JP6997718B2 - 新規共結晶 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月28日出願の米国仮出願62/314,339号に基づく優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ-カルボリンとニコチンアミドまたはイソニコチンアミドのある新規共結晶形態、そのような共結晶の製造、その医薬組成物および、例えば、5-HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD1/D2受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態の処置におけるその使用に関する。
1-(4-フルオロ-フェニル)-4-((6bR,10aS)-3-メチル-2,3,6b,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-8-イル)-ブタン-1-オン(4-((6bR,10aS)-3-メチル-2,3,6b,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-8(7H)-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノンまたはITI-007と称されることもある)は、次の構造を有する。
ITI-007の塩類製造の困難性に鑑み、該化合物が共結晶を形成できるか否かを探索することを決定した。24個の可能性のある共結晶形成剤および多様な溶媒および結晶化条件を使用する、広範な共結晶スクリーニングを実施した。ニコチンアミドおよびイソニコチンアミドとの、2つの異なるITI-007遊離塩基共結晶が発見された。両共結晶ともメタノール中のスラリー実験により得た。
本発明は、詳細な記載および添付する図面からより完全に理解される。図面は次のとおりである。
好ましい実施態様の次の記載は本質的に単なる例示であり、本発明、その適用または使用を限定する意図は決してない。
1.1. 共結晶がITI-007とニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される第二化合物の間である、共結晶1。
1.2. 乾燥結晶形態の共結晶1または1.1。
1.3. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、10wt.%未満、好ましくは約5wt.%未満、より好ましくは約2wt.%未満、なお好ましくは約1wt.%未満、なお好ましくは約0.1%未満、最も好ましくは約0.01wt.%未満である、共結晶1.2。
1.4. 遊離塩基形態のITI-007とニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される第二化合物の混合物から、例えば、メタノールまたはエタノールを含む、例えば有機溶媒中で、結晶化させたときであって、該溶媒は共結晶を提供するために除去され;例えば、ここで、ITI-007および第二化合物が約1:1のモル比であり、溶媒がメタノールまたはエタノールである、前記共結晶の何れか。
1.5. 第二化合物がニコチンアミドであり、共結晶がメタノールから結晶化される、共結晶1.4。
1.6. 第二化合物がニコチンアミドであり、共結晶がエタノールから結晶化される、共結晶1.4。
1.7. 第二化合物がイソニコチンアミドであり、共結晶がメタノールから結晶化される、共結晶1.4。
1.8. ITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
1.9. ITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶であり、DSC分析が約150℃で吸熱事象を示し;例えばDSC/TGA分析がT開始=136.7℃、Tピーク=149.5℃およびΔE=-38.1J/gの吸熱事象を示す、前記共結晶の何れか。
1.10. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のd-スペーシングおよび/または角度(2シータ)値に対応するX線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8有する、例えば、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも0.1の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、少なくともピーク5および6を含む、ITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか:
1.12. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約7.89、11.51、15.68、20.83、23.09、23.55、25.62、31.56、34.92および36.73からなる群から選択される角度(2シータ)値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有するITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶であり、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記共結晶の何れか。
1.13. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約11.19、7.68、5.65、4.26、3.85、3.78、3.48、2.83、2.57および2.45からなる群から選択されるd-スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有するITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶であり、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記共結晶の何れか。
1.14. 1.12および1.13に提供する角度(2シータ)値および/またはd-スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
1.15. 実施態様1.10の表に提供する相対的角度(2シータ)値を有するX線粉末回折粉末を有するITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶であって、ここで、値は±0.2°までシフトしている、例えば、値は±0.2°までで実質的に均一にシフトしている、前記共結晶の何れか。
1.16. ITI-007遊離塩基-ニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
1.17. DSC分析が約150℃で吸熱事象を示すITI-007遊離塩基-ニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
1.18. 図2の上部パターンに対応するX線粉末回折パターン、例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成した、図2の上部パターンに対応するX線粉末回折パターンを有するITI-007遊離塩基-ニコチンアミド共結晶である、前記共結晶の何れか。
1.19. ITI-007が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素:プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも2x、例えば少なくとも10x高い;例えば、WO2015/154025(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ITI-007のメチル化窒素部分に隣接するおよび/またはカルボニル部分に隣接する-CH2-が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで-CHD-または-CD2-の形態であるおよび/またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでCD3-である、例えば、前記共結晶1の形態の何れかである、前記共結晶の何れか。
1.20. 1.1~1.19に記載した特徴の組み合わせを示す、前記共結晶1の形態の何れか。
(a)1-(4-フルオロ-フェニル)-4-((6bR,10aS)-3-メチル-2,3,6b,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-8-イル)-ブタン-1-オン(ITI-007)遊離塩基とニコチンアミドおよびイソニコチンアミドから選択される第二化合物を、例えば、メタノールを含む、例えば、有機溶媒と共に合わせ;例えば、ここで、ITI-007および第二化合物が約1:1のモル比であり、溶媒がメタノールであり;そして
(b)溶媒を除去し、こうして形成された共結晶を回収する、例えば、上記共結晶1~1.20の何れかの共結晶を回収する
ことを含む。
X線粉末回折(XRPD):X線粉末回折試験は、Bragg-Brentano型Bruker AXS D2 PHASER、装置#1549/#2353を使用して実施する。装置は、30kV、10mAのCuアノード;サンプルステージ標準回転;Κβ-フィルター(0.5%Ni)による単色化を使用する。スリット:固定発散スリット1.0mm(=0.61°)、一次軸ソーラースリット2.5°、二次軸ソーラースリット2.5°。検出器:受容スリット5°検出器開口を備えた直線的検出器LYNXEYE。標準サンプルホルダー((510)シリコンウェーハに0.1mm腔)は、背景シグナルに最小寄与を有する。測定条件:走査範囲5~45°2θ、サンプル回転5rpm、0.5秒/ステップ、0.010°/ステップ、3.0mm検出器スリット;および全測定条件を装置制御ファイルに記録する。システム適性として、コランダムサンプルA26-B26-S(NIST標準)を毎日測定する。データ回収に使用するソフトウェアはDiffrac.Commander v2.0.26である。データ分析はDiffrac.Eva v1.4を使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
種々の溶媒への遊離塩基の溶解度を評価し、溶解度範囲の結果に基づき、適当な溶媒を共結晶スクリーニングに選択する。共結晶形成は、分子の水素結合およびスタッキングに基づき、共形成剤選択は活性基に基づくことを意味する。粉砕は共結晶を形成する方法であるが、遊離塩基自体が油/粘性固体であり、それ故に、この方法に適さない。遊離塩基およびカウンターイオンを、塩形成と同様、共結晶を形成させる機会を与えるために一定濃度で溶液に添加する。我々は、共結晶形成の最適比を見つけるための、最良の方法が、共形成剤の飽和溶液の遊離塩基の飽和溶液への添加であることを発見した。
イソニコチンアミドは、メタノールおよび酢酸エチルの混合物中のスラリー化により、ITI-007遊離塩基と共結晶を形成する可能性があり、それぞれ赤色/褐色および黄色固体として出現する。メタノール中のイソニコチンアミドを使用する実験のTGA-DSC分析は2つの吸熱事象、Tピーク=145℃およびTピーク=185℃を示す。両吸熱事象は遊離塩基または共形成剤に対応せず、ITI-007遊離塩基-イソニコチンアミド共結晶が形成されることを意味する。HPLCおよび1H-NMR分析は、遊離塩基および共形成剤の両方が存在することを示す。酢酸エチル中のイソニコチンアミドを使用して、しかしながら、共結晶は生じず、TGA/DSC分析で吸熱事象は存在しない。
メタノール中のニコチンアミドとのスラリー実験について、固体が形成され、それについて、TGA-DSCはTピーク=120℃の吸熱事象を示す。この事象は、遊離塩基(Tピーク=120.9℃)の吸熱事象に類似し、それ故に、HPLCおよび1H-NMR分析を実施する。HPLCは、遊離塩基および共形成剤の両方が存在することを示し、また1H-NMRも両方の存在を示し、遊離塩基-ニコチンアミド共結晶が形成されたことを意味する。物質のXRPD分析を図2に示し、そこでの、上部スペクトルは共結晶のものであり、下部スペクトルは対照として提供するニコチンアミド結晶のものである。
Claims (10)
- 1-(4-フルオロ-フェニル)-4-((6bR,10aS)-3-メチル-2,3,6b,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-8-イル)-ブタン-1-オン(ITI-007)および第二化合物の共結晶であって、ここで、第二化合物がイソニコチンアミドおよびニコチンアミドから選択される、共結晶。
- ITI-007遊離塩基とイソニコチンアミドの共結晶である、請求項1に記載の共結晶。
- ITI-007遊離塩基とニコチンアミドの共結晶である、請求項1に記載の共結晶。
- 共結晶が乾燥結晶形態である、請求項1~3の何れかに記載の共結晶。
- 共結晶が均一結晶形態である、ITI-007の非晶質形態がない、請求項1~4の何れかに記載の共結晶。
- 請求項1、2、3、4または5に記載の共結晶を製造する方法であって、
(a)1-(4-フルオロ-フェニル)-4-((6bR,10aS)-3-メチル-2,3,6b,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-8-イル)-ブタン-1-オン(ITI-007)遊離塩基とイソニコチンアミドおよびニコチンアミドから選択される第二化合物を有機溶媒中で合わせ、そして
(b)溶媒を除去し、こうして形成された共結晶を回収する
ことを含む、方法。 - 遊離または塩形態の1-(4-フルオロ-フェニル)-4-((6bR,10aS)-3-メチル-2,3,6b,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-8-イル)-ブタン-1-オン(ITI-007)を精製する方法であって、粗製ITI-007とイソニコチンアミドおよびニコチンアミドから選択される第二化合物を有機溶媒中で合わせ、溶媒を除去し、こうして形成された共結晶を回収し、所望により共結晶をITI-007遊離塩基に戻すかまたは所望の塩形態に変換することを含む、方法。
- 請求項1~5の何れかに記載の共結晶を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物。
- 5-HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD1/D2受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態の予防または処置に使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 持続放出用注射可能デポーの形態である、請求項8または9に記載の医薬組成物。
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