KR20130095751A

KR20130095751A - 4-[-2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1h-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 하이드로클로라이드 무정형 고체 형태

Info

Publication number: KR20130095751A
Application number: KR1020137006090A
Authority: KR
Inventors: 호르디 베네뜨 부크홀츠; 라우라 뿌이그 페르난데즈
Original assignee: 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date: 2010-08-09
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2013-08-28
Also published as: RU2013110313A; CO6670586A2; JP2013533298A; US9428462B2; CN103052626B; BR112013002651A2; US20130150575A1; MX2013001559A; JP5899214B2; CA2807855A1; EP2603495B1; HK1186468A1; MA34512B1; AU2011288550A1; WO2012019984A1; ES2543429T3; PT2603495E; CN103052626A; SG187745A1; MX341711B

Abstract

본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린(P027)의 하이드로클로라이드 염의 낮은 정도의 결정도 또는 실질적으로 무정형을 가지는 고체 형태 및 그 제조 공정에 관한 것이다.

Description

4-[-2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 하이드로클로라이드 무정형 고체 형태 {4-[-2-[[5-METHYL-1-(2-(NAPHTALENYL)-1H-PYRAZOL-3-YL]OXY]ETHYL]MORPHOLINE HYDROCHLORIDE AMORPHOUS SOLID FORMS}

본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린(P027)의 하이드로클로라이드 염의 낮은 정도의 결정도를 가진 고체 형태 및, 실질적으로 무정형인 형태 및 그 제조 공정에 관한 것이다.

새로운 약제에 대한 검색은 단백질의 구조 및 타겟(target) 질병과 관련된 다른 생체분자를 더 많이 이해하면서 최근에 크게 도움이 되었다. 이러한 단백질의 한가지 중요한 종류는 시그마(σ) 리셉터(sigma(σ) receptor)이며, 이는 오피오이드의 불쾌감, 환각유발 및 강심약(cardiac stimulant) 효과와 관련있을 수 있는 중추신경계(CNS)의 세포표면리셉터이다. 생물학 및 시그마 리셉터 작용의 연구에서, 시그마 리셉터 리간드는 헌팅턴 무도병 또는 투렛 증후군 및 파킨슨병과 관련된 긴장이상 및 지발성 운동장애(tardive dyskinesia), 및 운동장애(motor disturbance)와 같은 정신병 및 운동장애의 치료에 도움이 될 수 있다는 것이 증거로 나타났다(Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 알려진 시그마 리셉터 리간드 림카졸은 임상적으로 정신병의 치료에 효과를 보이는 것으로 보고되었다(Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neurophychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합위치는 (+)SKF 10047, (+)시클라조신, 및 (+)펜타조신과 같이 어떠한 아편제 벤조모르판의 우회전성 이성질체에 대하여, 그리고 또는 할로페리돌과 같이 몇가지 기면발작에 대하여 우선적 친화력을 가지고 있다.

시그마 리셉터는 적어도 두가지 특수형을 가지고 있으며, 이것은 약리공동활성(pharmacoactive) 약물의 입체선택성 이성질체에 의해 구별될 수도 있다. SKF 10047은 시그마 1(σ-1) 위치에 대하여 나노분자 친화력을 가지고 있으며, 시그마 2(σ-2) 위치에 대해 마이크로몰 친화력을 가지고 있다. 할로페리돌은 두 특수형 모두에 대해 비슷한 친화력을 가지고 있다. 비록 프로게스테론이 두 특수형 중 하나인 것으로 제시되어 왔지만 내생의 시그마 리간드(endogenous sigma ligand)는 알려져있지 않다. 가능한 시그마-위치-중재 약물 효과는 글루타메이트 리셉터 기능, 신경 전달 물질 반응, 신경 보호, 행동, 및 인식의 조절을 포함한다(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol . Sci ., 1992, 13:85-86). 대부분의 연구는 시그마 결합 위치(리셉터)가 신호전달 캐스캐이드의 세포막(plasmalemmal)요소인 것을 암시했다. 선택적 시그마 리간드가 되기 위해 보고된 약물은 항정신병 약물로써 평가되어 왔다(Hanner, M. et al. Proc . Natl . Acad . Sci ., 1996, 93:8072-8077). CNS, 면역 및 내분비 시스템에서 시그마 리셉터의 존재는 세 시스템 사이의 연결로써 제공할 수 있는 가능성을 제시한다.

시그마 리셉터의 작용물질 또는 대항물질의 잠재적 치료상 적용을 고려하여, 선택적 리간드를 찾기 위한 많은 노력이 지시되었다. 따라서, 선행기술에 다른 시그마 리셉터 리간드가 공개되어 있다. 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린은 촉망되는 시그마 리셉터 리간드 중 하나이다. 상기 화합물 및 그 합성은 공개되었으며, WO2006/021462에 청구되어 있다.

4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린은 매우 선택적인 시그마-1(σ-1) 리셉터 대항물질이다. 이것은 만성 및 급성 통증, 그리고 특히 신경병적 통증의 치료 및 예방에 대해서 강한 진통 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 분자량이 337.42 uma이다. 상기 화합물의 구조적 화학식은 다음과 같다 :

약학적 화합물의 고체상태 물리적 성질은 상기 화합물이 고체 형태에서 얻어지는 상황에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 고체상태 물리적 성질은 약학적 산물을 가공하는 동안 화합물이 용이하게 다뤄지는데 영향을 미치는 분쇄된 고체의 분산성을 포함한다. 또다른 중요한 약학적 화합물의 고체상태 성질은 수성 유동체(aqueous fluid)에서의 용해속도이다. 환자의 위액 내 활성 성분의 용해속도는 경구투여되는 활성 요소가 혈액에 도달할 수 있는 속도에서 상한선(upper limit)을 정하기 때문에 치료적 결과를 가질 수 있다. 화합물의 고체상태 형태는 그것의 용해성, 생물학적 이용 가능성, 컴팩션(compaction)상의 행동, 안정성, 또는 그의 정전기적 성질에 또한 영향을 미칠 수 있다.

다형성(polymorphism)은 고체상태에서 하나의 결정체 또는 무정형 형태 그 이상을 취하기 위한 몇가지 분자 및 분자 착물의 특성이다. 보통, 다형성은 그 구조를 변화하거나 다른 분자 사이 및 분자내 상호작용, 특히 다른 다형체의 결정 격자에서 다른 원자 배열에 반영되는 수소결합을 형성하기 위한 물질분자의 능력에 의해 야기된다. 따라서, 다형체는 다형체 군(family)에서 다른 형태와 비교하여 뚜렷하게 유리한 및/또는 불리한 물리적 특성을 가지면서, 동일한 분자 화학식을 공유하는 분명한 고체이다.

약학적 화합물의 새로운 결정성 다형성 또는 무정형 형태들의 발견은 제형(formulation) 과학자들이 예를 들면 표적이 된 방출 프로파일 또는 다른 요구되는 특성들을 가지는 약물의 약학적 복용형태를 설계할 수 있는 물질들의 목록을 확대한다는 점에서, 약학적 산물의 물리적 또는 성능 특성들을 향상시키 위한 기회를 제공한다.

4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 (P027)의 하이드로클로라이드 염의 다형체 단계(phase) I 및 그 합성은, 2010년 2월 4일에 제출된 공동 계류중인 출원 EP10382025.4에서 게시 및 주장되었다. 상기 다형체 단계 I은 유리한 생산, 처리, 저장 및 치료적 특성을 제공하면서, 양호한 흐름 및 용해특성과 함께 시간 경과에 따라 매우 안정되는 것을 발견했다.

P027 화합물의 다른 고체 형태들은 현재 출원과 동시에 제출되고 공개되지 않은 공동 계류중인 EP10382226.8에 기술되어 있다.

그럼에도 불구하고, P027의 약학적 개발을 실행시키고 그 잠재력(potential)을 표출하기 위하여 당해 기술분야에서 이러한 활성 약학적 성분의 더 나은 제형의 제조를 용이하게 할 수 있는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 추가적 고체 형태가 필요하다. 그러한 점에서, 상기 화합물의 대체가능한 형태학적 형태들은 광범위한 다른 특성을 가질 수 있으며, 다른 형태들의 중간체(예를 들어, 상기 언급된 매우 안정한 형태 I)가 되거나 그 자체로 이러한 활성 약학적 성분의 더 나은 제형을 제공할 수 있다. 따라서 약학적 사용을 위해 바람직한 특성들을 갖는 형태들을 찾는 것이 중요하다.

본 발명의 발명자는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린(P027)의 하이드로클로라이드 염의 새로운 고체 형태들이 상기 언급한 목표 중 하나 또는 그 이상을 성취할 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하고 증명하였다. 여기서 기술된 P027의 새로운 무정형 형태는 시간에 따라 안정되고, 양호한 흐름 및 용해 특성을 가지고 있으며, 특히 P027의 결정체 형태 I와 같이 다른 형태들에 대한 중간체로써 유용할 수 있다. 게다가, 그들은 다른 절차 및 조건을 통해 얻어질 수 있다.

따라서, 본 발명은 P027의 실질적으로 무정형인 형태들 및 낮은 정도의 결정도를 가지는 P027의 형태들 모두 뿐만 아니라, 그 제조에 대한 여러가지 공정들에 관한 것이다.

한가지 구체예에서, 본 발명은 약 10%이하, 약 20%이하 또는 약 30%이하에서 결정도 정도를 가지는 4-[-2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로클로라이드 염의 고체 형태를 겨냥한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린(P027)의 하이드로클로라이드 염의 실질적으로 무정형인 형태를 겨냥한 것이다.

바람직하게, 상기 P027의 무정형 형태는 하기와 같은 특유의 피크(characteristic peak)를 나타내는 FTIR 스펙트럼을 가진다 : 약 3421, 3137, 3054, 2959, 2859, 2540, 2447, 1632, 1600, 1557, 1509, 1487, 1442, 1372, 1305, 1290, 1256, 1236, 1199, 1169, 1130, 1100, 1046, 1013, 982, 933, 917, 861, 819 및 748cm^-1.

무정형의 또는 낮은 결정도를 가지는 P027의 고체 형태 제조는 본 발명의 추가적인 구체예에 나타난다. 이러한 P027의 고체 형태들은 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하는 용매 증발에 의해 얻어질 수 있다.

P027의 고체 형태들은 하기에 의해 폴리머 유도된 결정화들에서 또한 얻어질 수 있다 :

- 용매 증발;

- 안티솔벤트 추가; 또는

- 뜨거운(hot) 포화된 용액으로부터의 결정화.

바람직하게, 상기 공정에서 사용된 용매는 물, 아세토니트릴, 이소프로파놀, 메탄올 또는 물을 포함하는 혼합물들이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 실질적으로 무정형인 형태를 포함하는, 낮은 정도의 결정도를 가진 P027 고체 형태의 단계 I 형태처럼 더욱 안정한 다형성 형태로의 변환을 포함한다.

본 발명의 추가의 구체예는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로클로라이드 염의 상기 언급된 고체 형태들을 포함하는 약학적 조성물들을 포함한다.

이러한 측면 및 그의 바람직한 구체예는 추가적으로 청구항들에서 또한 정의되었다.

도 1: 실시예 1에서 제조된 P027의 무정형 단계의 표준 PXRD 패턴.
도 2: 실시예 1에서 제조된 P027의 무정형 단계의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 3: 실시예 1에서 제조된 P027의 무정형 단계의 DSC 및 TGA 분석.
도 4: 실시예 1에서 제조된 P027의 무정형 단계의 FTIR 분석.

본 발명의 발명자는 유리한 생산, 처리, 저장 및 치료적 특성을 제공하는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로클로라이드 염의 새로운 형태, 구체적으로는 무정형 형태를 발견했다. 새로운 P027 화합물 무정형 형태는 시간이 지나면서 안정하고 양호한 흐름(flow) 및 용해특성을 가지며, 안정한 조성물들 및 양호한 약학적 특성들을 제공하여 제형화되고 투여될 수 있다. 추가적으로, P027의 무정형 형태는 P027의 결정체 단계 I 형태처럼 다른 형태를 얻기 위해 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "대략"은 지정된 값, 바람직하게는 지정된 값의 10퍼센트 내에서 약간의 변동을 의미한다. 그럼에도 불구하고, 용어 "대략"은 예를 들어, 사용된 실험적 기법에 따라 더 높은 변동 허용오차를 의미할 수 있다. 지정된 값의 상기 변동은 당업자에 의해 이해되며, 본 발명의 문맥 안에 있다. 나아가, 더 간결한 설명을 제공하기 위하여, 주어진 명세서에서의 양적 표현 중 일부는 용어 "대략"에 한정되지 않는다. 용어 "대략"이 명확하게 사용되든 안되든, 주어진 명세서의 모든 양은 실제로 주어진 값에 관한 것으로 여겨지며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 측정 상태로 인한 동등 및 근사치를 포함하는 당해 기술의 평균 기술을 토대로 하여 적정하게 추론될 수 있는 앞서 언급한 주어진 값에 대한 근사치에 관한 것으로 여겨진다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, "실온(room temperature)" 또는 그 약자 "rt"는 평균 20 내지 25℃로 이해된다. 수득된 P027 무정형 형태는 분말 X선회절(PXRD), 양성자 핵자기 공명법(¹H-NMR), 시차주사 열량계(DSC), 열무게 분석(TGA) 및 푸리에-변형 적외선 분광학으로 특징지어진다. 본 발명은 그 특성을 사용한 기술과 관계 없이, P027 무정형 형태 그 자체에 대한 하나의 측면을 겨냥한 것이다. 그러므로, 여기에서 제공된 상기 기술 및 결과는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니라, 동일한 특성을 제공한다. 여기서 기술된 안내 및 결과들을 고려하여, 당업자는 이용 가능한 기술들을 사용하여 무정형 단계의 화합물 4-[-2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 하이드로클로라이드(P027)를 비교하고 특징지을 수 있을 것이다.

앞서 언급한 것처럼, 본 발명은 P027의 실질적으로 무정형인 형태들 및 낮은 정도의 결정도를 가진 P027의 형태들을 포함한다. 낮은 정도의 결정도는 대략 10% 아래, 대략 20% 아래, 또는 대략 30% 아래의 결정도인 것을 포함한다. 결정도의 정도는 하기와 같이 분말 X선회절(XRD)과 함께 WO97/41114에 기술된 방법에 따라 계산될 수 있다: 분말로 된 샘플의 얇은 층은 측정하는 동안 회전되는 컷 실리콘 단결정 제로 백그라운드 홀더(cut silicon single crystal zero background holder) 상에 발라진다. Cu Kα 방사선 및 변함없는 자동적인 반물질(antiscatter) 및 발산 슬릿(divergence slit)은 1 또는 2°2θ 내지 적어도 35°의 디프락토그램(diffractogram)을 얻기 위해 사용된다. 상기 % 결정도는 다음 공식으로 계산된다:

% 결정도 = 100*C/(A+C)

C=디프락토그램(diffractogram)에서 피크(peak)로부터 영역("결정체 영역")

A=피크(peak) 및 백그라운드(background) 사이의 영역("무정형 영역")

상기 표현 "실질적으로 무정형인 형태"는 PXRD 패턴에서 피크(peak)를 보이지 않는 형태, 즉, 대략 0%와 동일한 결정도 정도를 가진 형태를 나타낸다.

화합물 P027의 고체 샘플 제조는 40개의 용매(표 1)세트 내에서 수행된다. 용매들은 넓은 범위의 특성을 포함하기 위한 목표로 이전 경험에 따라 선택된다.

결정화 스크리닝을 계획하기 위하여, P027의 용해도는 다음의 방법론(표 2)을 사용하여 표 1 용매들 세트의 실온 상에서 결정된다: 산출된 샘플 10mg은 실온에서, 상응하는 용매 0.2mL내에 현탁되었으며, 상기 고체가 완전히 용해되거나 또는 최대 8mL까지 용매의 연속적 추가(초반 0.2mL 및 최종 0.5mL)가 수행되었다. 또는 각각의 용매 추가 후에, 상기 현탁액(suspension)은 10에서 15분동안 강력하게 교반되며, 고체가 완벽하게 용해되었는지 확인하기 위해 시각적으로 검사되었다. 용해도 범위는 표 2에 나열되어 있다.

P027이 용해되지 않는 용매들은 안티솔벤트(antisolvent)로서 사용된다(예를 들어, 용해도 <1.2 mg/mL인 용매들). 예를 들어, n-헵탄(HEP) 및 디이소프로필 에테르(DIE)는 안티솔벤트로서 사용된다. 다른 용매들은 검출된 다른 결정화 전략에서 용해시키는 용액으로 사용된다.

가장 넓은 결정화가 가능한 범위를 보장하기 위하여, 여러가지 결정화 방법론이 표 1에 기재된 용매들을 사용하여 쓰여졌다. 열역학적으로 안정한 단계를 얻도록 지시된 절차뿐만 아니라 동역학적으로 안정한 단계를 얻도록 지향된 절차가 사용되었다. 게다가, 용매가 매개된 절차 뿐만 아니라 용매가 없는(solvent free) 결정화 절차가 분석된다. 본 발명에서 사용된 결정화 절차에 대한 리스트는 하기와 같다:

- 실온에서 두가지 속도에서의 용매 증발

- 다른 온도에서 용매 증발:-21, 4 및 60℃

- 두가지 냉각속도에서의 뜨거운 포화된 용액으로부터의 결정화

- 수화물 제조를 목적으로 하는 결정화

- 안티솔벤트의 첨가에 의한 결정화

- 안티솔벤트의 확산에 의한 결정화

- 분쇄(grinding) 실험

- 압력 실험

- 슬러리 실험

본 발명의 하나의 구체예에서, 낮은 결정도 또는 실질적으로 무정형을 갖는 새로운 P027 고체 형태는 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물에서 P027 화합물을 용해하고, 그 후 무정형 형태를 수득하기 위해 용매 또는 용매들의 혼합물을 증발시킴으로써 수득된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 용매는 물, 물 및 극성 용매의 혼합물, 또는 극성 용매이다. 더욱 바람직하게, 용매는 물, 아세토니트릴, 이소프로판올, 메탄올 또는 아세토니트릴-물, 이소프로판올-물 또는 메탄올-물의 혼합물과 같은 물을 포함하는 혼합물에서 선택된다. 더욱 바람직하게, 용매는 물 또는 아세토니트릴-물, 이소프로판올-물 또는 메탄올-물의 혼합물이다.

본 공정의 한가지 변형에 따르면, 상기 P027 화합물은 대략 실온(약 20 내지 약 25℃) 또는 그 이상, 예를 들면 대략 실온 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 용해될 수 있다. 본 공정의 또다른 변형에서, 상기 P027 무정형 형태는 용매가 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 증발될 때 수득될 수 있다. 마찬가지로, 상기 용매는 대략 실온 또는 그 이상의 온도에서 알맞게 증발될 수 있다.

추가적으로 표준 결정화 절차를 위해, 새로운 방법론이 새로운 고체들의 결정화를 유도하기 위해 적용한 폴리머들을 적용하는데 사용되었다. 상기 문헌에 기재된 것처럼, 폴리머의 사용은 새로운 결정체 단계의 형성을 촉진할 수 있다(M. Lang et al. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14834; C. Price et al. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 5512.). 더욱이 폴리머의 존재는 더 큰 단결정의 형성을 지원하고 용매 화합물의 형성을 안정화시킬 수 있다. 일련의 폴리머들(표 3 참조)은 P027 용액에 촉매량으로 추가되며, 하기의 방법론을 사용하여 결정화된다:

- 실온에서 용매 증발

- 안티솔벤트 추가에 의한 결정화

- 뜨거운 포화된 용액으로부터 결정화

- 분쇄 실험

폴리머에 관하여 본 명세서에서 사용된 것처럼, "촉매량"은 화합물 P027에 관하여 폴리머의 아화학량론 양을 나타낸다; 바람직하게는 화합물 P027의 양의 25% wt 이하: 특정한 구체예에서, "촉매량"은 화합물 P027의 20% wt 이하를 나타낸다. 더욱 특정한 구체예에서, "촉매량"은 화합물 P027의 10% wt 이하를 나타낸다.

폴리머를 사용한 결정화 실험에서, 상기 용매는 폴리머를 제외한 실험을 위해 상기 언급된 리스트로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 폴리머를 사용할 때, 용매는 물, 물 및 극성 용매의 혼합물, 또는 극성 용매이다. 더욱 바람직하게, 상기 용매는 물, 아세토니트릴, 이소프로판올, 메탄올 또는 아세토니트릴-물, 이소프로판올-물 또는 메탄올-물의 혼합물처럼 물을 포함하는 혼합물로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 용매는 물 또는 메탄올이다.

용매 증발에 의하여 또는 안티솔벤트 추가에 의한 폴리머를 사용하는 결정화 실험에서, 상기 P027 화합물은 대략 실온(약 20 내지 약 25℃) 또는 그 이상, 예컨데, 대략 실온 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 용해될 수 있다. 그 후, 상기 용매는 대략 실온 또는 그 이상에서 알맞게 증발될 수 있다.

뜨거운 포화된 용액으로부터의 폴리머를 사용하는 결정화 실험에서, 상기 온도는 사용된 용매에 의존할 수 있다. 예를 들어, 물에 대해 약 100℃의 온도가 적당하다.

상이한 결정화 방법론들을 사용하여 수득된 모든 고체들은 PXRD로 특징지어지며 수득된 다른 PXRD 패턴들에 따라 분류된다. 수행된 추가적인 분석들이 또한 고체들의 분류에 대하여 고려된다(실험 부분 참조).

수득된 무정형 단계의 표준 PXRD 패턴은 도 1에 나타나 있다. 예상대로, 피크(peak)가 발견되지 않았다. PXRD는 또한 무정형 단계의 안정성을 평가하기 위해 사용된다.

추가로, 수득된 무정형 형태의 여러가지 샘플은 상기 염의 안정성을 체크하기 위하여 ¹H NMR로 분석된다(도 2는 무정형 단계의 ¹H NMR 스펙트럼이다). 화학적 변화 및 ¹H NMR 신호의 통합은 모든 샘플에 대해 일치하며, HCl의 손실 또는 샘플의 분해에 대한 신호는 관찰되지 않았다.

무정형 형태 샘플들의 DSC 분석은 10℃/분의 가열속도로 수행된다. DSC 분석은 105℃의 시작(onset) 및 83 Jg^-1 엔탈피를 가지는 폭넓은 발열성 피크(peak)를 나타내며, 이것은 아마도 상기 샘플의 재결정화와 함께 겹치는 물의 손실 때문이며, 194℃의 시작(onset) 및 95 Jg^-1 엔탈피를 가지는 뾰족한 흡열성 피크를 나타내며, 이것은 분해에 따르는 단계 I의 융합 때문이다(도 3 참조).

무정형 형태 샘플의 TGA 분석은 40 및 140℃ 사이에서 무게 손실 2.4%를 보여준다. 샘플 융해(melting)에서의 분해는 190℃보다 훨씬 더 높은 온도에서 관찰되었다(도 3 참조).

P027 무정형의 FTIR 스펙트럼은 강한 피크(peak)를 나타낸다: 약 3421, 3137, 3054, 2959, 2859, 2540, 2447, 1632, 1600, 1557, 1509, 1487, 1442, 1372, 1305, 1290, 1256, 1236, 1199, 1169, 1130, 1100, 1046, 1013, 982, 933, 917, 861, 819 및 748 cm-1(도 4 참조).

본 발명의 또다른 추가 구체예는 실질적으로 무정형인 형태를 포함하는 낮은 정도의 결정도를 가진 P027 고체 형태의 단계 I 형태처럼 더욱 안정한 다형 형태로의 변환을 포함한다.

나아가 본 발명의 구체예는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로클로라이드 염의 상기 언급된 고체형태로 이루어진 약학적 조성물을 포함한다.

일반적인 용어 안에서 기술된 본 발명은 도면으로 표현되는 다음의 실시예들을 참조하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 이들 실시예는 실례로서 제시된 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예들

4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 하이드로 클로라이드 무정형 형태의 특징화에 사용된 장비.

a) 분말 X선 회절 분석(PXRD)

조작되지 않은 샘플 약 20mg이 폴리아세테이트 두 포일(two foil)을 사용하여 표준 샘플 홀더에 준비되었다.

분말 회절 패턴들은 전파 기하학(transmission geometry)에서의 Cu_K _α-방사선을 사용하여 D8 어드벤스 시리즈 2Theta/Theta 분말 회절 시스템(D8 Advance Series 2Theta/Theta powder diffraction system)에서 얻어진다(파장:1.54060Å). 상기 시스템은 VANTEC-1 단일 광자 계측 PSD, 게르마늄 모노크로메이터, 90 포지션 자동 교환식 샘플 스테이지(ninety positions auto changer sample stage), 고정된 발산슬릿 및 레이디얼 솔러(radial soller)로 장비를 갖췄다. 사용된 프로그램: DIFFRAC plus XRD Commander V.2.5.1를 이용한 데이터 수집 및 EVA V.12.0를 이용한 평가.

b) 양성자 핵자기 공명법(¹H NMR)

양성자 핵자기 공명 분석법들은 ATM을 가지는 z-기울기 5mm BBO(Broadband Observe) 탐침(z-gradient 5mm BBO(Broadband Observe) probe) 및 자동 BACS-120 오토샘플러(autosampler)로 장비를 갖춘 Bruker Avance 400 Ultrashield NMR 분광계에서 중수소화된 클로로포름에 기록되었다. 스펙트럼들은 중수소화된 용매 0.6mL 내에 샘플 2-10mg를 용해하여 얻어졌다.

c) 시차 주사 열량 분석(DSC)

표준 DSC 분석은 Mettler Toledo DSC822e에 기록된다. 1-2mg의 샘플은 핀홀 리드(pinhole lid)를 가지는 40μL 알루미늄 도가니 내로 가중되며(weighted), 10℃/분으로 30 내지 300℃, 질소(50 mL/min) 하에서 가열된다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe에서 수행된다.

d) 열무게 분석(TGA)

열무게 분석은 Mettler Toledo SDTA851e에 기록된다. 3-4mg의 샘플들은 핀홀 리드(pinhole lid)를 가진 개방된 40μL 알루미늄 도가니에 가중되며(마이크로스케일 MX5, Mettler를 사용하여), 질소(80 mL/min) 하에서 30 내지 500℃ 사이, 10℃/분으로 가열된다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe에서 수행된다.

e) 푸리에 변형 적외선 분석(FTIR)

FTIR 스펙트럼은 MKII 골든게이트 단일반사 ATR 시스템(MKII golden gate single reflection ATR system), 자극원(excitation source)으로서 중적외선 광원(mid-infrared source), 및 DTGS 검출기로 장비를 갖춘 Bruker Tensor 27을 사용하여 기록된다. 스펙트럼들은 4cm^-1의 해상도에서 32개의 스캔으로 얻어진다. 상기 분석을 수행하기 위하여 샘플 제조는 요구되지 않는다.

실시예 1

P027 무정형 형태의 제조 및 특징화

화합물 P027 0.2g은 실온에서 물 4.8mL에 용해된다. 상기 결과로 얻어진 용액은 60℃에서 패트리 접시에 증발되도록 남겨진다. 상기 결과로 얻어진 고형화된 기름 및 수득된 고체는 PXRD, ¹H NMR, DSC, TGA, FTIR 및 KF로 분석된다.

P027 무정형 형태는 또한 물을 포함하는 용매 혼합물과 함께 준비된다. 상기 용액은 60℃에서 용매/물 혼합물 0.2ml 안의 화합물 P027 20mg으로부터 준비된다. 사용된 용매들의 비율 및 결정화 시간은 각각 다음과 같다:

- 1개월 동안 아세토니트릴/H₂0 75/25;

- 1개월 동안 이소프로판올/H₂0 25/75; 및

- 1개월 동안 메탄올/H₂0 50/50 및 25/75.

K.F. 분석:3.6±0.1%(이론상으로 3.04%).

P027 무정형 형태의 특성은 다음과 같다(도 2-4):

¹ H NMR (400 MHz , CDCL ₃ ):δ 2.35(s, 3H), 3.04-3.13(m, 2H), 3.46-3.50(m,2H), 3.56(d, J = 12Hz, 2H), 3.97(dd, J = 13 Hz, J = 3Hz, 1H), 4.27-4.34(m, 2H), 4.79-4.82(m, 2H), 5.73(s, 1H), 7.49-7.57(m, 3H), 7.80-7.92(m, 4H) ppm.

DSC (10 ℃/분): DSC 분석은 105℃ 시작(onset) 및 83Jg^-1 엔탈피를 가지는 폭넓은 발열성 피크를 나타내며, 이것은 아마도 상기 샘플의 재결정화와 함께 겹치는 물의 손실 때문이며, 194℃ 시작(onset) 및 95Jg^-1 엔탈피를 가지는 뾰족한 흡열성 피크를 나타내며, 이것은 분해에 따르는 단계 I의 융합 때문이다.

TGA (10 ℃/분): 40 및 140℃ 사이 범위에서의 무게 손실 2.4% 및 융해(melting)에서의 분해에 상응하는 약 190℃ 주변에서 시작하는 무게 손실.

FTIR ( ATR ): 3421, 3137, 3054, 2959, 2859, 2540, 2447, 1632, 1600, 1557, 1509, 1487, 1442, 1372, 1305, 1290, 1256, 1236, 1199, 1169, 1130, 1100, 1046, 1013, 982, 933, 917, 861, 819 및 748 cm^-1.

무정형 단계의 스케일-업(scale-up)은 100, 200, 300 및 500mg의 화합물을 사용하여 더 높은 온도에서 P027의 물 속 용액의 증발에 의해 수행된다. 각 경우에서 얻어진 결과는 표 4에 수집되어 있다.

스케일-업(scale-up)에서, 상기 실험들은 100, 200 및 300mg 규모에서 수행하였고, 무정형 단계를 주었다.

실시예 2

수득된 P027 무정형 형태의 안정성 평가

무정형 단계의 안정성을 테스트하고, 그 안정성을 조사하기 위하여, 무정형 단계의 다른 부분들은 다른 온도에서 4시간동안 건조된다(표 5). 일단 상기 샘플들이 건조되고 나면, 고체는 PXRD로 분석된다. 4시간동안 60℃까지의 온도에서 수행되는 건조 실험에서, 무정형 단계가 회복된다. 60℃ 이상의 온도에서, 무정형 단계는 결정체 단계로 약간 변환 되었고, 명확하게 확인되지 않았다. 100℃ 이상의 온도에서 4시간 동안 건조시킨 후에, 무정형 단계는 단계 I로 명확하게 변환되었다.

두번째 구체예에서, 무정형 단계의 다른 부분은 상이한 시간들(4,8,16 및 24 시간;표 6) 동안 실온, 40℃ 및 60℃에서 진공 상태(5-7 mbar) 하에서 건조된다. 일단 샘플이 건조되고 나서, 고체는 PXRD로 분석된다. 실온에서, 진공 하에서 수행된 실험에서, 무정형 단계는 건조 후에 변하지 않는다. 40℃에서 수행된 실험에서, 무정형 단계는 16시간 후에 결정화되기 시작했다. 60℃에서 수행된 실험에서, 무정형 단계는 8시간 후에 결정화되기 시작했으며, 단계 I은 16시간 후에 명확하게 확인될 수 있었다.

실시예 3

수득된 무정형 형태에 대한 촉매량의 폴리머를 사용하는 결정화 스크리닝

폴리머 선택

P027의 새로운 결정체 형태 형성을 유도하는 것을 목표로, 촉매량의 폴리머가 결정화 실험에 추가된다. 상기 사용된 폴리머들은 표 3에 나열되어 있다.

실온에서 용매 증발

P027(20-25mg)의 샘플들은 실온에서 상응하는 용매의 최소량으로 용해되며, 소량의 폴리머(4-5mg)는 상응하는 용액에 추가된다(표 7 및 8). 상기 결과로 얻어진 용액 또는 현탁액은 개방된 유리병에서 증발되도록 실온 상태에서 남겨진다. 모든 고체 샘플은 PXRD로 분석된다.

안티솔벤트 추가에 의한 결정화

디이소프로필 에테르(DIE)는 안티솔벤트의 추가에 의한 결정화 실험을 위해 안티솔벤트로서 선택된다. 상응하는 폴리머(5-6mg)와 함께 P027의 샘플(20-25mg)은 실온에서 용해하는 용매의 최소량에 용해되며, 안티솔벤트는 강한 교반 하에서 추가된다(표 9). 안티솔벤트 추가 이후 고체들이 수득된 이후, 그들은 원심분리로 분리된다. 그렇지 않다면, 상기 용액은 실온에서 증발되도록 남겨진다. 수득된 고체는 PXRD로 분석된다.

뜨거운 포화된 용액으로부터의 결정화

P027의 샘플(20-30mg) 및 그에 상응하는 폴리머(4-5mg)는 포화된 용액을 수득하기 위해 고온에서 최소량의 상응하는 용매에 용해되며, 실온에서 천천히 냉각된다(표 10). 실온에서 냉각된 후 고체가 수득된 이후, 그들은 원심분리로 분리된다. 그렇지 않다면, 상기 용액들은 실온에서 건조될 때 까지 증발을 위해 남겨진다. 수득된 모든 상기 고체는 PXRD에 분석된다.

Claims

30% 이하의 결정도를 가지는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로클로라이드 염의 고체 형태.
제 1항에 있어서,
상기 고체형태는 실질적으로 무정형인 고체 형태.
제 2항에 있어서,
약 3421, 3137, 3054, 2959, 2859, 2540, 2447, 1632, 1600, 1557, 1509, 1487, 1442, 1372, 1305, 1290, 1256, 1236, 1199, 1169, 1130, 1100, 1046, 1013, 982, 933, 917, 861, 819 및 748 cm^-1에서 특징적인 피크들을 나타내는 FTIR 스펙트럼을 가지는 고체 형태.
하기를 포함하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에서 정의된 고체 형태의 제조 공정:
a) 상기 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로 클로라이드 염을 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키는 단계, 및
b) 상기 용매 또는 용매들을 증발시키는 단계.
제 4항에 있어서,
상기 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 하이드로클로라이드는 약 실온 내지 120℃ 범위의 온도에서 용해되는 제조 공정.
제 4항에 있어서,
상기 용매는 약 실온 또는 그 이상의 온도에서 증발되는 제조 공정.
하기를 포함하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에서 정의된 고체 형태의 제조 공정:
- a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로클로라이드 염을 촉매량의 폴리머 존재 하에서 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키는 단계로서, 상기 폴리머는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(아크릴산), 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠), 폴리비닐클로라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리설폰으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 및 b) 상기 용매 또는 용매들을 증발시키는 단계;
- a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 하이드로클로라이드 염을 촉매량의 폴리머 존재 하에서 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키는 단계로서, 상기 폴리머는 폴리(아크릴산), 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠), 폴리비닐클로라이드, 폴리(비닐 알콜), 및 폴리아크릴아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 및 b) 안티솔벤트로서 디이소프로필 에테르를 추가하는 단계;
- 촉매량의 폴리머 존재 하에서 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물의 뜨거운 포화된 용액으로부터 결정화하는 단계로서, 상기 폴리머는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 나일론 6/6, 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠), 폴리비닐클로라이드, 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리아크릴아미드, 폴리설폰 또는 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제 4항 또는 제 7항에 있어서,
상기 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물은 물, 아세토니트릴, 이소프로판올, 메탄올, 아세토니트릴-물, 이소프로판올-물 및 메탄올-물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조공정.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에서 정의된 고체 형태의 결정체 형태 단계 I을 제조하기 위한 용도.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에서 정의된 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물.