JP2013533298A - 4−[−2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1h−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩の固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
− 溶媒蒸発;
− 貧溶媒添加;または
− 熱飽和溶液からの結晶化
によりポリマーの結晶化を誘導することで得ることもできる。
% 結晶度=100×C/(A+C)
C=回折図におけるピークからの面積(「結晶面積」)、
A=ピークとバックグラウンドとの間の面積(「非晶質面積」)
− 室温で2種類の速度での溶媒蒸発
− 異なる温度(−21℃、4℃および60℃)での溶媒蒸発
− 2種類の冷却速度での熱飽和溶液からの結晶化
− 水和物の調製を目的とする結晶化
− 貧溶媒の添加による結晶化
− 貧溶媒の拡散による結晶化
− 粉砕実験
− 加圧実験
− スラリー実験
− 室温での溶媒蒸発
− 貧溶媒添加による結晶化
− 熱飽和溶液からの結晶化
− 粉砕実験
a)粉末X線回折分析(PXRD)
約20mgの未処理サンプルを2枚のポリアセテート箔を用いて標準サンプルホルダーに準備した。
プロトン核磁気共鳴分析は、ATM付きz−勾配5mmBBO(ブロードバンド観察)プローブおよび自動BACS−120オートサンプラーを備えた、Bruker Avance 400ウルトラシールドNMR分光計にて重水素化クロロホルム(CDCl3)中で記録した。0.6mLの重水素化溶媒中に2〜10mgのサンプルを溶解させてスペクトルを得た。
標準DSC分析は、Mettler Toledo DSC822eにて記録した。1〜2mgのサンプルを、ピンホール蓋付きの40μLアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下(50mL/分)、10℃/分で、30℃から300℃まで昇温した。データ収集および評価はソフトウェアSTAReを用いて行った。
熱重量分析は、Mettler Toledo SDTA851eにて記録した。3〜4mgのサンプルを、ピンホール蓋付きの開口40μLアルミニウムるつぼ中に秤量し(マイクロスケールMX5(Mettler)を用いて)、窒素下(80mL/分)、10℃/分で、30℃から500℃の間で昇温した。データ収集および評価はソフトウェアSTAReを用いて行った。
FTIRペクトルは、MKII金ゲート単一反射ATRシステム、励起源として中間赤外線源、およびDTGS検出器を備えた、Bruker Tensor27を用いて記録した。スペクトルは4cm−1の解像度にて32回のスキャンで得た。分析を行うのにサンプル調製は必要なかった。
P027の非晶質形態の調製および特性決定
0.2gの化合物P027を室温で4.8mLの水に溶解した。得られた溶液を60℃でペトリ皿中に放置して蒸発させた。得られた凝固油および得られた固体を、PXRD、1H NMR、DSC、TGA、FTIRおよびKFによって分析した。
− アセトニトリル/H2Oが75/25で、1か月間;
− イソプロパノール/H2Oが25/75で、1か月間;および
− メタノール/H2Oが50/50および25/75で、1か月間。
得られたP027の非晶質形態の安定性評価
非晶質相の安定性を試験し、その安定性を調べるために、非晶質相の種々の部分を様々な温度で4時間乾燥させた(表5)。サンプルが乾燥したところで、固体をPXRDによって分析した。最大60℃までの温度で4時間行った乾燥実験において、非晶質相を回収した。60℃を超える温度では、非晶質相はわすかに結晶相に変換し、明確には同定されなかった。100℃よりも高い温度で4時間乾燥後、非晶質相は明確に相Iに変換した。
非晶質形態を得るための触媒量のポリマーを用いる結晶化スクリーニング
ポリマーの選択
P027の新規結晶形態の形成を誘導する目的で、触媒量のポリマーを結晶化実験に添加した。用いたポリマーを表3に列挙する。
P027のサンプル(20〜25mg)を室温で最小量の対応する溶媒に溶解し、少量のポリマー(4〜5mg)を対応する溶液に添加した(表7および8)。得られた溶液または懸濁液を室温で開口バイアル中に放置して蒸発させた。すべての固体サンプルをPXRDによって分析した。
ジイソプロピルエーテル(DIE)を貧溶媒の添加による結晶化実験のための貧溶媒として選択した。P027(20〜25mg)のサンプルおよび対応するポリマー(5〜6mg)を最小量の溶解溶媒中に室温で溶解し、激しく攪拌しながら貧溶媒を添加した(表9)。貧溶媒添加後に固体が得られた場合、これらの固体を遠心分離によって分離した。固体が得られなければ、溶液を室温に放置して蒸発させた。得られた固体をPXRDによって分析した。
P027(20〜30mg)のサンプルおよび対応するポリマー(4〜5mg)を最小量の対応する溶媒中に高温で溶解し、飽和溶液を得て、室温までゆっくり冷却した(表10)。室温で冷却後に固体が得られた場合、これらの固体を遠心分離によって分離した。固体が得られなければ、溶液を室温に放置して乾燥するまで蒸発させた。得られたすべての固体をPXRDによって分析した。
Claims (10)
- 30%未満の結晶化度を有する、4−[2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩の固体形態物。
- 実質的に非晶質である、請求項1に記載の固体形態物。
- 特性ピークを示すFTIRスペクトルをおおよそ3421、3137、3054、2959、2859、2540、2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819および748cm−1に有する、請求項2に記載の固体形態物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の固体形態物の調製方法であって:
a)4−[2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩を適切な溶媒または溶媒混合物中に溶解する工程と、
b)溶媒または溶媒混合物を蒸発させる工程とを含んでなる、方法。 - 4−[2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩をおおよそ室温から120℃の範囲の温度で溶解させる、請求項4に記載の方法。
- 溶媒をおおよそ室温またはそれよりも高い温度で蒸発させる、請求項4に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の固体形態物の調製方法であって:
− a)4−[2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(スチレン−コ−ジビニルベンゼン)、ポリ塩化ビニル、ポリアクリルアミド、ポリスルホンからなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中に溶解する工程;およびb)溶媒または溶媒混合物を蒸発させる工程;
− a)4−[2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1H−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩を、ポリ(アクリル酸)、ポリ(スチレン−コ−ジビニルベンゼン)、ポリ塩化ビニル、ポリ(ビニルアルコール)およびポリアクリルアミドからなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中に溶解する工程;およびb)貧溶媒としてジイソプロピルエーテルを添加する工程;または
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナイロン6/6、ポリ(スチレン−コ−ジビニルベンゼン)、ポリ塩化ビニル、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミド(Polyacrilamide)、ポリスルホンまたはポリ(メタクリル酸メチル)からなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物の熱飽和溶液からの結晶化工程を含んでなる方法。 - 適切な溶媒または溶媒混合物が、水、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリル−水、イソプロパノール−水、およびメタノール−水からなる群から選択されるものである、請求項4または7に記載の方法。
- 結晶形態相Iを調製するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の固体形態物の使用。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の固体形態を含んでなる医薬組成物。
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