SE508669C2 - Nytt förfarande - Google Patents

Nytt förfarande

Info

Publication number
SE508669C2
SE508669C2 SE9601598A SE9601598A SE508669C2 SE 508669 C2 SE508669 C2 SE 508669C2 SE 9601598 A SE9601598 A SE 9601598A SE 9601598 A SE9601598 A SE 9601598A SE 508669 C2 SE508669 C2 SE 508669C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
magnesium
process according
methoxy
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
SE9601598A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9601598L (sv
SE9601598D0 (sv
Inventor
Jan-Aake Hoegberg
Panagiotis Ioannidis
Anders Mattson
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20402358&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE508669(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Priority to SE9601598A priority Critical patent/SE508669C2/sv
Publication of SE9601598D0 publication Critical patent/SE9601598D0/sv
Priority to SA97170759A priority patent/SA97170759B1/ar
Priority to ARP970101488A priority patent/AR006640A1/es
Priority to ZA9703153A priority patent/ZA973153B/xx
Priority to TW086104766A priority patent/TW420676B/zh
Priority to TNTNSN97068A priority patent/TNSN97068A1/fr
Priority to MA24558A priority patent/MA24143A1/fr
Priority to DZ970056A priority patent/DZ2209A1/fr
Priority to HR970210A priority patent/HRP970210B1/xx
Priority to IL12671697A priority patent/IL126716A/xx
Priority to EP97921045A priority patent/EP0897386B1/en
Priority to AU27193/97A priority patent/AU711345C/en
Priority to HU9901798A priority patent/HUP9901798A3/hu
Priority to US08/860,825 priority patent/US6124464A/en
Priority to PT97921045T priority patent/PT897386E/pt
Priority to BR9708829A priority patent/BR9708829A/pt
Priority to JP53879697A priority patent/JP4233115B2/ja
Priority to SK1407-98A priority patent/SK282752B6/sk
Priority to RU98121016/04A priority patent/RU2163238C2/ru
Priority to DK97921045T priority patent/DK0897386T3/da
Priority to NZ332154A priority patent/NZ332154A/en
Priority to TR1998/02156T priority patent/TR199802156T2/xx
Priority to CA002251636A priority patent/CA2251636C/en
Priority to EE9800363A priority patent/EE03485B1/xx
Priority to IDP971342A priority patent/ID16685A/id
Priority to CZ19983398A priority patent/CZ295067B6/cs
Priority to DE69714987T priority patent/DE69714987T2/de
Priority to EG32297A priority patent/EG23874A/xx
Priority to SI9730402T priority patent/SI0897386T1/xx
Priority to PL97329683A priority patent/PL188824B1/pl
Priority to KR10-1998-0708556A priority patent/KR100468331B1/ko
Priority to PCT/SE1997/000674 priority patent/WO1997041114A1/en
Priority to ES97921045T priority patent/ES2180981T3/es
Priority to AT97921045T priority patent/ATE222904T1/de
Priority to CN97194114A priority patent/CN1100776C/zh
Priority to UA98105319A priority patent/UA51699C2/uk
Priority to MYPI97001748A priority patent/MY119011A/en
Publication of SE9601598L publication Critical patent/SE9601598L/sv
Priority to YUP-448/98A priority patent/RS49718B/sr
Priority to IS4872A priority patent/IS1984B/is
Priority to NO19984903A priority patent/NO318850B1/no
Publication of SE508669C2 publication Critical patent/SE508669C2/sv
Priority to HK99102051A priority patent/HK1016978A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Description

508 669 betingelser. Förfarandet kräver också mycket utrustning i form av tre stycken reaktionskärl och en separator. Det finns ett behov av ett mer effektivt förfarande vilket resulterar i kortare tillverkningstid, som kräver mindre reaktionsutrustning och som ger ett högre utbyte per volymsenhet.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller förbättringar över förfarandet beskrivit i WO 95/01977 vid framställning av magnesiumsalter av omeprazol och andra substituerade bensimidazoler. Framställning av vissa salter av de enskilda enantiomema av omeprazol, såsom magnesiumsalter, och förfarande för framställning därav beskrivs i EP 9491 7244.9.
Såsom diskuteras i WO 95/01783 är magnesiumsalter av protonpumpshärnmare, såsom magnesiumsaltet av omeprazol, speciellt lärnpliga för tillverkning av farmaceutiska beredningar, såsom tabletter. Magnesiumsaltema är stabila, de kan lätt renas genom kristallisation, och är enkla att handha i farmaceutiska förfaranden.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett nytt förfarande för framställning av magnesiumsalter av substituerade sulfinylheterocykliska föreningar innehållande en imidazolenhet och speciellt av substituerade bensimidazolderivat. Förfarandet ger ett högt utbyte per volymsenhet, kräver mindre utrustning, är mindre tidskrävande, är mer miljövänligt samt är ekonomiskt mer effektivt än förfaranden beskrivna i de ovan nämnda patentansökningarna. Enligt det nya förfarandet framställs magnesiumsalt av en substituerad sulfinylheterocyklisk förening innehållande en imidazolenhet genom att reagera den substituerade sulfinylheterocykliska föreningen innehållande en imidazolenhet med en svag bas, företrädesvis en amin eller ammoniak, samt en magnesiumkälla, såsom ett organiskt eller oorganiskt magnesiumsalt eller en kombination av sådana salter. Genom det nya förfarandet undviks bildande av magnesiumhydroxid, t ex vid framställning av magnesiumsalt av omeprazol. 508 669 Altemativt kan förfarandet även användas till att framställa andra salter av en substituerad sulñnylheterocyklisk förening innehållande en imidazolenhet, t ex flervärda salter såsom kalciumsalter.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett nytt förfarande för framställning av magnesiumsalt av en substituerad sulfinylheterocyklisk förening innehållande en imidazolenhet med följande formel I. o Il N Hey-x-s-(f l Z N H 1 vari Hfitl Rz 84 R R N 1 | \ 3 ener \R5 N RIG Z är RÖ R? / s 508 669 4 och X är R11 H -C|I-- eller R12 R1o vari N inuti bensimidazolenhetens bensenring betyder att en av kolatomema som är substituerade med Ró-Rg, alternativt kan vara utbytt mot en kväveatom utan några substituenter; RI, R; och R3 är lika eller olika och valda från väte, alkyl, alkyltio, alkoxi alternativt substituerad med fluor, alkoxialkoxi, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl och fenylalkoxi; R4 och R5 är lika eller olika och valda från väte, alkyl och aralkyl; R'6 är väte, halogen, trifluonnetyl, alkyl och alkoxy; R6-R9 är lika eller olika och valda från väte, alkyl, alkoxi, halogen, haloalkoxi, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl, eller intilliggande grupper R6-R9 bildar ringstrukturer som kan vara ytterligare substituerade; Rw är väte eller bildar en alkylenkedja med R3, och RH och Ru är lika eller olika och valda från väte, halogen eller alkyl och alkoxigrupper, alkoxigmpper och enheter därav kan vara grenade eller raka Cl-Cg-kedjor eller innefatta cykliska alkylgrupper, tex cykloalkylalkyl. 508 669 Företrädesvis är den substituerade sulfinylheterocykliska föreningen innehållande en imidazolenhet framställd enligt det nya förfarandet ett magnesiumsalt av formeln I”.
Re R1o O N R7 N R / a H RQ s vari Arär Rz Ti R1 \ Ra N Rs i , eller N 11 och Rl-Rm är såsom definierats ovan i samband med formel I.
Mest föredragna föreningar framställda enlí gt det nya förfarandet är någon av föreningar Ia as till Ih. 508 669 ocH3 _ cH2-<] _ / 0 (Ib) / | CH? N F M92+ \ N Wsx/ Û N _ _ _ 2 OCH-s (IC) / ocHs \ | (R N coocH3 Mg2+ N cfiz-s-(f N cH3 ' 2 cHzcFs (m) / cHs | (R N Mg” ~N cHz-s-(f D N ocHzcfizcHzocHs cH3 CHs \ S sus 669% (16) Mgz* Mg2+ Mg2+ Mg2+ (If) (lg) (111) 508 669 Den substituerade sulñnylheterocykliska föreningen med Formeln I blandas/reageras med en svag bas och reaktionen utförs i närvaro av en magnesiumkälla och altemativt i närvaro av ett organiskt lösningsmedel. Efter att reaktionen är firllständig, klargörs blandningen om så behövs. Produkten fälls ut från filtratet, alternativt genom tillsats av lärnpligt lösningsmedel, t ex vatten eller aceton, vilket underlättar utfállningen av produkten. Som ytterligare en fördel ökar lösligheten av de oorganiska saltema när vatten används vilket resulterar i mindre föroreningar i form av oorganiska salter i den erhållna produkten. Den erhållna produkten kan ytterligare behandlas med omkristallisation.
Det nya förfarande enligt föreliggande uppfinning kan exempliñeras med följ ande reaktionsschema som visar en reaktion mellan en substituerad bensimidazol (HA) och en svag bas (B) i närvaro av en magnesiumkälla (MgmXn). 1 -(Mg»-X”~) zHA +2B-'"__-:+MgAZ + âßifßyz-nï- Xi I formeln ovan, betecknar HA en substituerad bensimidazol, H betecknar den mest sura protonen i nämnda förening, B betecknar en svag bas och X är motjon till Mg2+ i magnesiumkällan (MgmXn).
Basen som används i reaktionen får ej vara toxisk eller bör bara ha en låg toxicitet. Den skall företrädesvis vara en svag bas för att under reaktionssekvensen, minimera utfállning av oorganiska magnesiumsalter, såsom magnesiumhydroxid, med låg löslighet. Sådan utfallning, av t ex magnesiurnhydroxid, är normalt svårt att ta bort under förfarandet och i den slutgiltiga produkten. Med uttrycket svag bas avses en bas inom samma pKa-intervall som substratet och med ett högre pKa-värde än substratet. Mer föredragen är den svaga basen en organisk amin eller ammoniak. Med hänsyn till miljöaspekten skall basen företrädesvis vara en som resulterar i rester, i formen av ammoniumsalter, som lätt kan isoleras för att minimera utsläppet av kvävebaserade föroreningar. 508 669 Magnesiumkällan kan vara ett organisk såväl som ett oorganisk magnesiumsalt, såsom magnesiumacetat, magnesiurnnitrat, magnesiumsulfat, magnesiumkarbonat och magnesiumklorid, företrädesvis magnesiumsulfat.
Om ett lösningsmedel används i reaktionen skall det företrädesvis vara ett som kan användas genomgåemde i hela förfarandet. Ett sådant lösningsmedel är företrädesvis en alkohol, t ex metanol.
Förfarandet är ej temperaturkänsli gt och kan utföras vid rumstemperatur. Naturligtvis måste processtemperaturen och tiden justeras med avseende till kvaliteten och utbytet av den erhållna produkten.
Det nya förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan exempliñeras i mer allmänna termer genom framställning av magnesiumsalt av omeprazol.
Magnesiumsalt av omeprazol framställs genom att behandla en uppvägd mängd omeprazol med uppvägda mängder av vattenhaltig arnmoniak och magnesiumsulfat i metanol.
Satsningsordningen av de olika reaktanterna är ej avgörande för den framställda produkten.
En speciell satsningsordning kan till slut föredras beroende på den utrustning som används i fabriken.
Temperaturen justeras till mellan -l0°C och +50°C och företrädesvis till en temperatur mellan 0°C och rumstemperatur. Efter reaktionens slut, filtreras de bildade oorganiska magnesiumsaltema bort med lämplig utrustning, såsom Centrifug eller tryckfilter.
Temperaturen hos den klara lösningen justeras till mellan -1 0°C och + 40°C, företrädesvis -3 5°C. Lösningen kan ympas med kristaller av magnesiumsalt av omeprazol och en mängd vatten tillsätts till att starta utfällningen. Vattenmängden är inte avgörande men kan vara lika med eller mindre än lösningens volym, företrädesvis det senare. 508 669 Den bildade kristallina produkten separeras från moderluten (filtratet), t ex genom centrifugering eller ñltrering. Annan lämplig utrustning kan användas. Den bildade kristallina produkten tvättas med vattenhaltig metanol och torkas under reducerat tryck och värme.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning beskrivs mer detaljerat i de följ ande exemplen, som är ej avsedda att begränsa uppfinningens skyddsomfång.
Exem el Exempel 1. Framställning av magnesiumsalt av 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]- l fi-bensimidazol.
-Metoxi-Z[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-Z-pyridinyhmetyl]sulfinyl]-lIi-bensimidazol (3 1,6 kg, 91,6 mol) sattes tillsammans med vattenhaltig NH3 (7,4 kg, 107 mol) till metanol (212 1).
Till den erhållna blandningen sattes MgSO4 x 7 H20 (l7,6 kg 69,9 mol) vid rumstemperatur. Efter fullständig reaktion filtrerades de oorganiska salterna bort. Vatten sattes till ñltratet, lösningen klamade och vatten (91 l) sattes till. Blandningen hölls under omrömin g For att kri stallisera produkten. Den erhållna produkten centrifugerades och tvättades med en blandning bestående av MeOH/vatten. Produkten torkades under reducerat tryck vid 40°C.
Utbyte: 7l9b. (Mg-innehåll: funnet 3,47%, teoretiskt beräknat: 3,41%).
Den procentuella kristalliniteten hos den erhållna produkten mättes genom pulverröntgen- diffraktion (XRD) såsom beskrivs nedan: Ett tunt lager av det pulvriserade provet smetades ut på en specialskuren enkristall av kisel, vilken sedan roterades under mätningen. Cu Kor-strålning samt konstanta eller automatiska 508 669 11 divergens- och antiscatterspalter användes för att upptaga ett diffraktogram ifrån en 26- vinkel på 1 eller 2°till minst 35°.
Den procentuella kristalliniteten beräknades med formeln % kristallinitet = 100*C / (A + C) C= topparnas area i diffraktogrammet (“den kristallina arean”), A= arean mellan topparna och bakgrunden (“den amorfa arean”), Ytberäkningarna utfördes med en ZG-vinkel mellan 4 och 33°. Det lägsta intensitetsvärdet inom detta intervall valdes som den konstanta bakgrunden och subtraherades bort från arean A. När konstanta slits användes subtraherades den ökande bakgrunden vid låga vinklar, på grund av påverkan från den primära strålen, bort från arean A.
Kristalliniteten som uppmättes var 80 i 5% (beräkningsintervall 4 - 33°).
Exempel 2. Frarnställning av magnesiumsalt av 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lfi-bensimidazol.
-Metoxi-2 [[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]- l E-bensimidazol (25 g, 72,4 mmol) sattes tillsammans med isopropylamin (7,4 ml, 86,9 mmol) till metanol (100 ml), Til] den erhållna blandningen tillsattes MgSO4 x 7 H20 (8,85 g, 35,9 mmol) vid rumstemperatur. Efter fullständig reaktion filtrerades de oorganiska saltema bort. Vatten sattes till filtratet, blandningen klarnade och vatten (100 ml) sattes till droppvis. Produkten filtrerades av och tvättades med en blandning av MeOH/vatten (50 ml, 1:1). Produkten torkades under reducerat tryck över natt. Utbyte: 95%. (Mg-innehåll: 3,41; teoretiskt beräknat: 3,41). 508 669 12 Exempel 3. Frarnställning av magnesiumsalt av 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]sulñnyl]- 1 ll-bensimidazol.
-Metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)mety1]sulfinyl]-lfi-bensimidazol (25 g, 72,4 mmol) sattes tillsammans med isopropylamin (7,4 ml, 86,9 mmol) till metanol (100 ml). Till den erhållna blandningen sattes MgOAcz x 4 H20 (9,34 g, 43,6 mmol) vid rumstemperatur. Eñer fullständig reaktion ñltrerades oorganiska salter bort. Vatten sattes till filtratet, blandningen klamade och vatten (100 ml) sattes till droppvis. Den erhållna produkten filtrerades av och tvättades med en blandning bestående av MeOH/vatten (50 ml, lzl). Produkten torkades under reducerat tryck över natt. Utbyte: 92%.
(Magnesiuminnehåll: 3,42; teoretiskt beräknat: 3,41).
Exempel 4. F ramställning av magnesiumsalt av 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]su1ñnyl]-lll-bensimidazol.
-Metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulñnyl]-lg-bensimidazol (25 g, 72,4 mmol) sattes tillsammans med isopropylamin (7,4 ml, 86,9 mmol) till metanol (100 ml). Till blandningen sattes Mg(NO3)2 x 6 H20 (11,2 g, 43,7 mmol) vid rumstemperatur.
Eñer fullständig reaktion filtrerades de oorganiska salterna bort. Vatten sattes till filtratet, blandningen filtrerades och filterkakan tvättades med metanol (10 ml). Vatten (100 ml) tillsattes droppvis till de sammanslagna organiska faserna. Produkten filtrerades av och tvättades med en blandning bestående av MeOH/vatten (50 ml, 1:1). Produkten torkades över natt. Utbyte: 89%. (Magnesiuminnehåll: 3,39; teoretiskt beräknat: 3,41).
Exempel 5. Framställning av magnesiumsalt av 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]sulñnyl]-lll-bensimidazol.
-Metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulñnyl]- lfi-bensimidazol (1,0 g, 2,9 mmol) sattes tillsammans med dietylamin (0,35 ml, 3,4 mmol) till metanol (9 ml). Till den erhållna blandningen sattes MgClz (142 mg, 1,5 mmol) i metanol (2 ml) vid 508 669 13 rumstemperatur. Vatten (6,5 ml) tillsattes droppvis. Den erhållna produkten filtrerades av och tvättades med en blandning bestående av MeOH/vatten (20 ml, 1:1). Utbyte: 76%.
(Magnesiuminnehåll: 3,38; teoretiskt beräknat: 3,41).
Exempel 6. Framställning av magnesiumsalt av (-)-5-fluor-2[[(4-cyklopropylmetoxi-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]- lfi-bensimidazol. (-)-5-Fluor-2[[(4-cyklopropylmetoxi-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]- lE-bensimidazol (20 g, 57,9 mmol) sattes tillsammans med NH3 (7,5 ml, 100,2 mmol) till metanol (80 ml). Till blandningen sattes MgSO4 x 7 H20 (11,4 g, 45,3 mmol) vid rumstemperatur. Blandningen klamade. Vatten (8 ml) tillsattes droppvis under snabb omrörning. Ytterligare en portion vatten (72 ml) tillsattes droppvis under 75 minuter. Blandningen omrördes under 50 minuter medan produkten föll. Produkten filtrerades av och tvättades med en blandning bestående av MeOH/vatten (2 ml, 1:1). Produkten torkades under reducerat tryck vid 35°C under natt. Utbyte: 61%. (Magnesiuminnehåll: 3,40; teoretiskt beräknat 3,41).
Exempel 7. Framställning av magnesiumsalt av 5-fluor-2[[(4-cyklopropylmetoxi-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]- lfi-bensimidazol.
-Fluor-2[[(4-cyklopropylmetoxi-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1fi-bensimidazol (10 g, 28,9 mmol) sattes tillsammans med isopropylamin (1,71 g, 28,9 mmol) till metanol (40 ml). Till den erhållna blandningen sattes MgClz (l_.35 g, l4 mmol) vid rumstemperatur.
Aminöverskott dunstades in. Blandningen klamade och vatten (56,5 ml) tillsattes droppvis.
Blandningen kyldes till 20°C och produkten filtrerades av och tvättades med en blandning bestående av MeOH/vatten (20 ml, 3: 1). Den erhållna produkten torkades under reducerat tryck vid 50°C under natt. Utbyte: 86%. (Magnesiuminnehåll: 3,42; teoretiskt beräknad: 3,41). 508 669 14 Exempel 8. Frarnställning av magnesiumsalt av 5-fluor-2[[(4-cyklopropylmetoxi-2- pyridinyl)metyl] sulñnyl]- lfi-bensimidazol.
-Fluor-2[[(4-cyklopropylmetoxi-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lfl-bensimidazol (690 g, 1,97 mol) sattes tillsammans med vattenhaltig NH3 (140 ml, 2,17 mol) till metanol (2,4 1).
Till den erhållna blandningen sattes MgClz (105,2 g, 1,08 mol) i metanol (940 ml).
Blandningen klamade och vatten (350 ml) tillsattes under snabb omröming. Ytterligare en portion av vatten (3,15 1) tillsattes och blandningen ornrördes under natt. Produkten ñltrerades av och tvättades med en blandning bestående av MeOH/vatten (1 1, 4:1). Utbyte: 91%. (Magnesiuminnehåll: 3,46; teoretiskt beräknat: 3,41).
Exempel 9. Framställning av magnesiumsalt av (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]- 1 E-bensimidazol. (-)-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3 ,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl]- 1 g-bensimidazol (l 0,6 g, 29 mmol) sattes tillsammans med vattenhaltig ammoniak (3,8 ml 25%, 50 mmol) till metanol (40 ml). Till lösningen sattes MgSO4 x 7 H20 (5,7 g, 23 mmol). Efier omröming under 10 minuter filtrerades blandningen och ñltratet späddes med metanol (60 ml).
Aceton (150 ml) tillsattes och lösningen ympades med kristaller under omrörning. Efier 14 timmar isolerades produkten genom filtrering och kristallema tvättades med metanol/aceton (50 ml). Produkten torkades över natt. Utbyte: 41%. (Magnesiuminnehåll: funnet 3,33°/0, befäkflat (C17H18N3O3S)2Mg Exempel 10. Framställning av magnesiumsalt av 5-difluonnetoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lli-bensimidazol.
-Difluonnetoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lfi-bensimidazol (1 1,1 g, 29 mmol) sattes tillsammans med vattenhaltig ammoniak (3,8 ml 25%, 50 mmol) till metanol (60 ml). Till lösningen sattes MgSO4 x 7 H20 (5,7 g, 23 mmol). Efier omröming under tre minuter filtrerades blandningen. Vatten (40 ml) tillsattes droppvis till ñltratet 508 669 under omröming. Efter 30 minuter isolerades produkten genom filtrering och kristallema tvättades med metanol/vatten (25 ml). Produkten torkades under reducerat tryck. Utbyte: 67%. Magnesiuminnehåll: funnet 3,07%, beräknat för (C16H14N3O4S)2Mg 3,08%).
Bästa sätt att utöva uppfinningen för närvarande är genom förfarandet beskrivit i exempel 1.

Claims (10)

508 669 ,& PATENTKRAV
1. Förfarande för framställning av magnesiumsalt av en substituerad sulñnylheterocyklisk förening innehållande en imidazolenhet, såsom föreningar med fonnel I O n /N Het1-x-s-< I Z N I H 1 vari HCI] Rz 34 R] \ R3 N \ RS | eller / N R'6 Z är RS R v / S @ Ra ener _ Rs och X är Ru H - c - ener RH vari I* sne 669 N inuti bensimidazolenhetens bensenring betyder att en av kolatomema som är substituerade med Ró-Rg, altemativt kan vara utbytt mot en kväveatom utan några substituenter; RI , Rz och R3 är lika eller olika och valda från väte, alkyl, alkyltio, alkoxi altemativt substituerad med fluor, alkoxialkoxi, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl och fenylalkoxi; R4 och R5 är lika eller olika och valda från väte, alkyl och aralkyl; R”6 är väte, halogen, trifluorrnetyl, alkyl och alkoxy; R6-R9 är lika eller olika och valda från väte, alkyl, alkoxi, halogen, haloalkoxi, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl, eller intilliggande grupper Ró- Rg bildar ringstrukturer som kan vara ytterligare substituerade; RW är väte eller bildar en alkylenkedja med R3, och RH och Ru är lika eller olika och valda från väte, halogen eller alkyl och alkoxigrupper, alkoxi grupper och enheter därav kan vara grenade eller raka Cl-Cg- kedjor eller innefatta cykliska alkylgmpper, t ex cykloalkylalkyl; kännetecknat av att den substituerade sulfinylheterocykliska föreningen med formel I blandas/reageras med en svag bas och att reaktionen utförs i närvaro av en magnesiumkälla.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att den svaga basen är vald från gruppen organiska aminer och ammoniak. 508 669 IS”
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att den svaga basen är ammoniak.
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att magnesiumkällan är vald från gruppen organiska och oorganiska magnesiumsalter.
5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att magnesiurnkällan är vald firân gruppen magnesiumacetat, magnesiumnitrat, magnesiumsulfat, magnesiumkarbonat, och magnesiumklorid, företrädesvis magnesiumsulfat.
6. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att reaktionen utförs i närvaro av ett lösningsmedel.
7. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att reaktionen utförs i närvaro av ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel.
8. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att basen och magnesiumkällan är valda för att ge ett arnmoniumsalt som lätt kan avlägsnas under förfarandet.
9. Förfarande enligt något av patentkraven 1-8, kännetecknat av att magnesiumsaltet av föreningen 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1E- bensimidazol framställs.
10. Förfarande enligt något av patentkraven 1-8, kännetecknat av att magnesiumsaltet av föreningen (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lg-bensimidazol framställs.
SE9601598A 1996-04-26 1996-04-26 Nytt förfarande SE508669C2 (sv)

Priority Applications (41)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601598A SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1996-04-26 Nytt förfarande
SA97170759A SA97170759B1 (ar) 1996-04-26 1997-03-29 عملية لتحضير ملح ماغنيسيوم لمركب سلفنيل حلقي غير متجانس sulfinyl heterocyclic به استبدال
ARP970101488A AR006640A1 (es) 1996-04-26 1997-04-14 Procedimiento para la preparacion de una sal de magnesio de un sulfinil-heterociclo substituido
ZA9703153A ZA973153B (en) 1996-04-26 1997-04-14 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle.
TW086104766A TW420676B (en) 1996-04-26 1997-04-14 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
TNTNSN97068A TNSN97068A1 (fr) 1996-04-26 1997-04-15 Procede pour la preparation d'un sel de magnesium d'un heterocycle sulfinyle substitue
MA24558A MA24143A1 (fr) 1996-04-26 1997-04-17 Procede pour la preparation d'un sel de magnesium d'un heterocycle sulfinyle substitue.
DZ970056A DZ2209A1 (fr) 1996-04-26 1997-04-20 Procédé pour la préparation d'un sel de magnésium d'un hétérocycle sulfinyle substitué.
HR970210A HRP970210B1 (en) 1996-04-26 1997-04-21 Process for the preparation of magnesium salt of a substituted sulphinil heterocycle
CN97194114A CN1100776C (zh) 1996-04-26 1997-04-22 制备取代亚磺酰基杂环镁盐的方法
UA98105319A UA51699C2 (uk) 1996-04-26 1997-04-22 Спосіб одержання магнієвої солі заміщеного сульфінілом гетероциклу
DK97921045T DK0897386T3 (da) 1996-04-26 1997-04-22 Fremgangsmåde til fremstilling af et magnesiumsalt af en substitueret sulfinylheterocyklus
DE69714987T DE69714987T2 (de) 1996-04-26 1997-04-22 Verfahren zur herstellung des magnesiumsalzes eines substituierten sulphinylheterozyklus
AU27193/97A AU711345C (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
HU9901798A HUP9901798A3 (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
US08/860,825 US6124464A (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulfinyl heterocycle
PT97921045T PT897386E (pt) 1996-04-26 1997-04-22 Processo para a preparacao de um sal de magnesio de um heterociclo substituido com sulfinilo
BR9708829A BR9708829A (pt) 1996-04-26 1997-04-22 Processo para a preparação de um sal de magnesio de um composto heterociclico sulfinil substituido contendo uma porção imidazol sal de magnesio e composição farmaceutica
JP53879697A JP4233115B2 (ja) 1996-04-26 1997-04-22 置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩の製造法
SK1407-98A SK282752B6 (sk) 1996-04-26 1997-04-22 Spôsob prípravy horečnatej soli substituovanej sulfinylovej heterocyklickej zlúčeniny
RU98121016/04A RU2163238C2 (ru) 1996-04-26 1997-04-22 Способ получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения
IL12671697A IL126716A (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
NZ332154A NZ332154A (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the production of a magnesium salt of a substituted sulphinyl benzimidazole
TR1998/02156T TR199802156T2 (xx) 1996-04-26 1997-04-22 �kameli s�lfinil heteroksiklilin magnezyum tuzunun haz�rlanmas� i�lemi.
CA002251636A CA2251636C (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
EE9800363A EE03485B1 (et) 1996-04-26 1997-04-22 Protsess asendatud sulfinüülheterotsükli magneesiumisoola valmistamiseks
IDP971342A ID16685A (id) 1996-04-26 1997-04-22 Proses pembuatan garam magnesium sulfinil heterolingkar tersubstitusi
CZ19983398A CZ295067B6 (cs) 1996-04-26 1997-04-22 Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny
EP97921045A EP0897386B1 (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
EG32297A EG23874A (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt ofa substituted sulphinyle heterocycle
SI9730402T SI0897386T1 (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
PL97329683A PL188824B1 (pl) 1996-04-26 1997-04-22 Sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionychzwiązków sulfinyloheterocyklicznych
KR10-1998-0708556A KR100468331B1 (ko) 1996-04-26 1997-04-22 치환된술피닐헤테로사이클의마그네슘염의제조방법
PCT/SE1997/000674 WO1997041114A1 (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
ES97921045T ES2180981T3 (es) 1996-04-26 1997-04-22 Procedimiento para la preparacion de una sal de magnesio de un heterociclo de sulfinilo sustituido.
AT97921045T ATE222904T1 (de) 1996-04-26 1997-04-22 Verfahren zur herstellung des magnesiumsalzes eines substituierten sulphinylheterozyklus
MYPI97001748A MY119011A (en) 1996-04-26 1997-04-23 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
YUP-448/98A RS49718B (sr) 1996-04-26 1998-10-14 Postupak dobijanja magnezijumove soli supstituisanog heterocikličnog sulfinila
IS4872A IS1984B (is) 1996-04-26 1998-10-19 Aðferð til að framleiða magnesíumsalt af útskiptum súlfínýl-heteróhring
NO19984903A NO318850B1 (no) 1996-04-26 1998-10-21 Fremgangsmate for fremstilling av et magnesiumsalt av en substituert sulfinylheterocyklisk forbindelse
HK99102051A HK1016978A1 (en) 1996-04-26 1999-05-07 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601598A SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1996-04-26 Nytt förfarande

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9601598D0 SE9601598D0 (sv) 1996-04-26
SE9601598L SE9601598L (sv) 1997-10-27
SE508669C2 true SE508669C2 (sv) 1998-10-26

Family

ID=20402358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9601598A SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1996-04-26 Nytt förfarande

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6124464A (sv)
EP (1) EP0897386B1 (sv)
JP (1) JP4233115B2 (sv)
KR (1) KR100468331B1 (sv)
CN (1) CN1100776C (sv)
AR (1) AR006640A1 (sv)
AT (1) ATE222904T1 (sv)
BR (1) BR9708829A (sv)
CA (1) CA2251636C (sv)
CZ (1) CZ295067B6 (sv)
DE (1) DE69714987T2 (sv)
DK (1) DK0897386T3 (sv)
DZ (1) DZ2209A1 (sv)
EE (1) EE03485B1 (sv)
EG (1) EG23874A (sv)
ES (1) ES2180981T3 (sv)
HK (1) HK1016978A1 (sv)
HR (1) HRP970210B1 (sv)
HU (1) HUP9901798A3 (sv)
ID (1) ID16685A (sv)
IL (1) IL126716A (sv)
IS (1) IS1984B (sv)
MA (1) MA24143A1 (sv)
MY (1) MY119011A (sv)
NO (1) NO318850B1 (sv)
NZ (1) NZ332154A (sv)
PL (1) PL188824B1 (sv)
PT (1) PT897386E (sv)
RS (1) RS49718B (sv)
RU (1) RU2163238C2 (sv)
SA (1) SA97170759B1 (sv)
SE (1) SE508669C2 (sv)
SI (1) SI0897386T1 (sv)
SK (1) SK282752B6 (sv)
TN (1) TNSN97068A1 (sv)
TR (1) TR199802156T2 (sv)
TW (1) TW420676B (sv)
UA (1) UA51699C2 (sv)
WO (1) WO1997041114A1 (sv)
ZA (1) ZA973153B (sv)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
NZ511169A (en) * 1998-11-18 2003-06-30 Astrazeneca Ab Process for making substituted sulphinyl heterocycles containing an imidazole moiety
CA2290893C (en) 1999-11-16 2007-05-01 Bernard Charles Sherman Magnesium omeprazole
DE60123800T2 (de) * 2000-08-04 2007-10-11 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
ES2286408T3 (es) * 2002-03-05 2007-12-01 Astrazeneca Ab Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol.
DE10234617B4 (de) * 2002-07-29 2013-04-04 Nycomed Gmbh Neues Salz von (S)-Pantoprazol
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
WO2004037253A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of esomeprazole salts
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
AU2003303240A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Eva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
BRPI0407906A (pt) * 2003-02-28 2006-02-14 Ranbaxy Lab Ltd polimorfos de s-omeprazol
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2005012289A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel salt of (r) - pantoprazole
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
ITMI20031813A1 (it) * 2003-09-23 2005-03-24 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procedimento per la preparazione di pantoprazolo e suoi sali.
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ES2246149B1 (es) 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US8779175B2 (en) * 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US20060141054A1 (en) 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
US7799937B2 (en) 2004-10-25 2010-09-21 Synthonics, Inc. Metal coordinated compositions
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
EP1954691A2 (en) 2006-06-12 2008-08-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt
EP1947099A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
EP2186807B1 (en) 2007-02-21 2015-01-07 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2009047775A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
CN103467453A (zh) * 2013-09-13 2013-12-25 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 一种奥美拉唑镁原料药制备方法
CN106397399A (zh) * 2015-07-29 2017-02-15 陕西合成药业股份有限公司 一种泮托拉唑镁的精制方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
US4851419A (en) * 1985-10-16 1989-07-25 Fisons Plc Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
PL180395B1 (pl) * 1994-07-08 2001-01-31 Astra Ab Doustna farmaceutyczna tabletkowana postac dawkowania oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901798A2 (hu) 2000-04-28
JP2000509067A (ja) 2000-07-18
PL329683A1 (en) 1999-04-12
SK140798A3 (en) 1999-04-13
NO984903L (no) 1998-10-21
MA24143A1 (fr) 1997-12-31
CN1100776C (zh) 2003-02-05
IS4872A (is) 1998-10-19
NO318850B1 (no) 2005-05-18
IL126716A (en) 2003-10-31
CZ295067B6 (cs) 2005-05-18
US6124464A (en) 2000-09-26
HRP970210A2 (en) 1998-04-30
TR199802156T2 (xx) 1999-02-22
PL188824B1 (pl) 2005-04-29
RS49718B (sr) 2007-12-31
NO984903D0 (no) 1998-10-21
CA2251636C (en) 2001-04-10
RU2163238C2 (ru) 2001-02-20
EG23874A (en) 2007-11-27
AU711345B2 (en) 1999-10-14
SE9601598L (sv) 1997-10-27
PT897386E (pt) 2002-12-31
SK282752B6 (sk) 2002-12-03
DE69714987T2 (de) 2003-04-30
HK1016978A1 (en) 1999-11-12
TW420676B (en) 2001-02-01
CN1216989A (zh) 1999-05-19
SI0897386T1 (en) 2002-12-31
DK0897386T3 (da) 2002-10-28
AU2719397A (en) 1997-11-19
NZ332154A (en) 2002-03-01
EE03485B1 (et) 2001-08-15
KR100468331B1 (ko) 2005-03-16
ATE222904T1 (de) 2002-09-15
SE9601598D0 (sv) 1996-04-26
CA2251636A1 (en) 1997-11-06
ES2180981T3 (es) 2003-02-16
DZ2209A1 (fr) 2002-12-03
AR006640A1 (es) 1999-09-08
ZA973153B (en) 1997-10-27
JP4233115B2 (ja) 2009-03-04
SA97170759B1 (ar) 2006-09-25
UA51699C2 (uk) 2002-12-16
YU44898A (sh) 1999-07-28
EP0897386A1 (en) 1999-02-24
HRP970210B1 (en) 2002-06-30
WO1997041114A1 (en) 1997-11-06
IL126716A0 (en) 1999-08-17
IS1984B (is) 2005-02-15
HUP9901798A3 (en) 2003-02-28
CZ339898A3 (cs) 1999-03-17
KR20000065018A (ko) 2000-11-06
EP0897386B1 (en) 2002-08-28
DE69714987D1 (de) 2002-10-02
TNSN97068A1 (fr) 1999-12-31
EE9800363A (et) 1999-04-15
MY119011A (en) 2005-03-31
BR9708829A (pt) 1999-08-03
ID16685A (id) 1997-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE508669C2 (sv) Nytt förfarande
US7589211B2 (en) Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
EP0874853A1 (en) Process for preparation of cefdinir
EP4046687A1 (en) Method for producing centanafadine
CA2504796A1 (en) Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof
CA2436265A1 (en) 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same
AU711345C (en) Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
JPWO2004026860A1 (ja) 結晶析出方法
HRP20010767A2 (en) PROCESS FOR PREPARING [S-(R*, S*)]-&lt;F128M&gt;b&lt;F255D&gt;-[[[1-[1-OXO-3-(4-PIPERIDINYL)PROPYL]-3-PIPERIDINYL]CARBONYL]AMINO]-3-PYRIDINEPROPANOIC ACID AND DERIVATIVES
MXPA98008790A (en) Process for the preparation of a magnesium salt of a heterocicle of sulfinyl sustitu
SE469894B (sv) Mellanprodukter för framställning av 5-etyl-4-(2-fenoxietyl)- 2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on och förfarande för deras framställning
SU464110A3 (ru) Способ получени производных оксиндола или их солей
WO2002060442A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
Moiseev et al. Investigations of 2, 3′-biquinolyl. 7. Thiolation of 1-alkyl-3-(2-quinolyl) quinolinium halides
EP3187494A1 (en) Process for the preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate
NO122700B (sv)
EP2235026A1 (en) Novel process for making (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid form a

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed