CZ295067B6 - Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny - Google Patents

Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ295067B6
CZ295067B6 CZ19983398A CZ339898A CZ295067B6 CZ 295067 B6 CZ295067 B6 CZ 295067B6 CZ 19983398 A CZ19983398 A CZ 19983398A CZ 339898 A CZ339898 A CZ 339898A CZ 295067 B6 CZ295067 B6 CZ 295067B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
magnesium
alkyl
methoxy
preparation
sulfinyl
Prior art date
Application number
CZ19983398A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ339898A3 (cs
Inventor
Jan-Ake Högberg
Panagiotis Ioannidis
Anders Mattson
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20402358&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ295067(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ339898A3 publication Critical patent/CZ339898A3/cs
Publication of CZ295067B6 publication Critical patent/CZ295067B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán nový způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny obsahující imidazolovou část, obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se substituovaná heterocyklická sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se slabou bází mající hodnotu pKa od 7 do 12 a zdrojem hořčíku. Báze a zdroj hořčíku jsou vybrány tak, aby jejich zbytky byly v průběhu reakce snadno odstraněny. Připravené sloučeniny nacházejí použití v lékařství jako inhibitory protonové pumpy nebo inhibitory H.sup.+.n.K.sup.+.n.ATPázy.ŕ

Description

Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy hořečnatých solí substituovaných sulfinylheterocyklických sloučenin obsahujících imidazolovou část. Uvedeno přesněji, předložený vynález se týká přípravy hořečnatých solí substituovaných benzimidazolů, jako je hořečnatá sůl omeprazolu, a jejichž jednotlivých enantiomerů.
Dosavadní stav techniky
Substituované benzimidazoly, jako jsou například sloučeniny s generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol, mají vlastnosti, které činí sloučeniny vhodnými jako inhibitory sekrece žaludečních kyselin. Tato třída sloučenin je známa jako inhibitory protonové pumpy nebo inhibitory H+K+ATPázy. Existuje řada patentů a patentových přihlášek, které popisují inhibitory protonové pumpy a způsoby jejich přípravy.
V průmyslu existuje obecná potřeba vyrábět farmaceuticky aktivní sloučeniny postupy, které poskytují výrobky s vlastnostmi, díky nimž jsou vhodné pro farmaceutické prostředky; aby se s nimi dalo snadno manipulovat v celém rozsahu výroby, a aby měly dobrou stabilitu při skladování.
WO 95/01977 popisuje novou hořečnatou sůl omeprazolu s konkrétním stupněm krystalinity, pro který je výrobek vhodný pro farmaceutické prostředky. Nový výrobek je připraven postupem obsahujícím následující kroky: reakci omeprazolu s alkoxidem hořečnatým; oddělení anorganických solí z reakční směsi; krystalizací hořečnaté soli omeprazolu a izolaci produktu. Alkoxid hořečnatý vzniká z kovového hořčíku, který vyžaduje speciální zpracovatelské podmínky. Použití alkoxidu hořečnatého při postupu vnáší možné potíže při tvorbě relativně nerozpustných hořečnatých solí, jako je hydroxid hořečnatý. Filtrace tohoto hydroxidu hořečnatého je komplikovaná vzhledem ke gelovatění a extrémně malé velikosti částic. Dřívější postup je poměrně komplikovaný, citlivý na vodu a vyžaduje speciální podmínky. Dřívější postup má rovněž velké požadavky na vybavení ve formě tří reakčních nádob a separátoru. Existuje tudíž požadavek na účinnější postup, jehož výsledkem by byla kratší výrobní doba, menší reakční zařízení a poskytnutí větších výtěžků na objem.
Předložený vynález poskytuje zlepšení oproti postupu popsanému ve WO 95/01977 pro přípravu hořečnatých solí omeprazolu a jiných substituovaných benzimidazolů. Způsob přípravy konkrétních solí z jednotlivých enantiomerů omeprazolu, jako jsou hořečnaté soli, a způsob jejich přípravy, jsou popsány v EP 94917244.9.
Jak je diskutováno ve WO 95/01783, jsou hořečnaté soli inhibitorů protonových pump, jako je hořečnatá sůl omeprazolu, zejména vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků, jako jsou tablety.
Hořečnaté soli jsou stabilní, mohou být snadno purifikovány krystalizací, a jsou snadno manipulovatelné při farmaceutických výrobách a postupech.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy hořečnatá soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny obsahující imidazolovou část, obecného vzorce I
O
II
Ar—X—S—< JI ; Z (I),
I
H kde
Z je
nebo nebo nebo
přičemž
N uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaný R7 až R10 může být případně nahrazen atomem dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodku, alkylu, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované fluorem, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenu, fenylalkylu a fenylalkoxyskupiny; přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být větvené nebo lineární nebo obsahují cyklické alkylové skupiny;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu a aralkylu;
R6 je vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl a alkoxyskupina;
-2CZ 295067 B6
R7 a Rio jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, oxazolylu, trifluoralkylu;
Rii je vodík nebo tvoří alkylenový řetězec dohromady sR3 a
R12 a R13 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, halogenu, alkylu nebo alkoxyskupiny, přičemž alkoxyskupiny mohou být větvené nebo přímé Ci-Cs-řetězce a alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahují cyklické alkylové skupiny;
jehož podstata spočívá v tom, že se substituovaná sulfínylheterocyklická sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se slabou bází mající hodnotu pKa od 7 do 12, zvolenou z nižších alkylaminů, di(nižší alkyl)aminů, tri(nižší alkyl)aminů a amoniaku, a zdrojem hořčíku, zvoleným z octanu hořečnatého, dusičnanu hořečnatého, síranu hořečnatého, uhličitanů hořečnatých a chloridu hořečnatého.
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá vtom, že slabou bází je amoniak.
Jiné výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že zdroj hořčíku je síran hořečnatý.
Ještě jiné výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá vtom, že se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla, účelně za přítomnosti vodného organického rozpouštědla.
Další výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se slabá báze a zdroj hořčíku nechají reagovat za vzniku amonné soli, která se může odstranit v průběhu uvedeného postupu filtrací.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-di-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo pro přípravu hořečnaté soli (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Předložený vynález poskytuje nový způsob přípravy hořečnatých solí substituovaných sulfinylheterocyklů obsahujících imidazolovou část a zejména derivátů substituovaného benzimidazolu. Výsledkem postupu je vysoký výtěžek na objem, menší požadavky na vybavení, menší spotřebu času, přijatelnost vzhledem k okolnímu prostředí a větší ekonomická účinnost, než u postupů popsaných ve výše zmíněných dokumentech. Podle nového postupu se hořečnatá sůl substituované sulfínylheterocyklické sloučeniny, obsahující imidazolovou část, se slabou bází, přednostně aminem nebo amoniakem, a zdroje, hořčíku, jako je organická nebo anorganická hořečnatá sůl nebo kombinace takových solí. Novým postupem podle předloženého vynálezu se vyvaruje vzniku hydroxidu hořečnatého, například při přípravě hořečnaté soli omeprazolu.
Obdobně lze také postup použít při přípravě jiných solí substituovaných sulfinylheterocyklických sloučenin obsahujících imidazolovou část, například vícemocných solí, jako jsou vápenaté soli.
-3 CZ 295067 B6
Výhodně je substituovanou sulfínylheterocyklickou sloučeninu obsahující imidazolovou část, připravenou novým postupem, hořečnatá sůl vzorce Γ:
Ri až Rn mají význam definovaný výše v souvislosti se vzorcem I.
Nejvýhodněji sloučeniny připravené novým postupem jsou sloučeniny vzorců la až lh
-4CZ 295067 B6
Mg2+
Mg2+ db) (Ic) (Id)
(Ie)
Mg2+
Substituovaná sulfínylheterocyklická sloučenina vzorce I se smísí se slabou bází a zdrojem hořčíku, popřípadě za přítomnosti organického rozpouštědla. Po ukončení reakce se směs čistí, 5 pokud je to nutné. Přednostně se produkt vysráží z filtrátu, podle potřeby přidáním příslušného rozpouštědla, například vody nebo acetonu, které umožní vysrážení produktu. Další výhodou, při použití vody, je zvýšení rozpustnosti anorganických solí a z toho vyplývající menší množství nečistot ve formě anorganických solí v získaném produktu. Získaný produkt může být dále zpracován rekrystalizací.
-6CZ 295067 B6
Nový postup podle předloženého vynálezu lze příkladně znázornit následujícím reakčním schématem, které ukazuje reakci mezi substituovaným benzimidazolem HA a slabou bází B za přítomnosti zdroje hořčíku MgnX„.
2m
Ve výše uvedeném vzorci je HA substituovaný benzimidazol, H označuje nejkyselejší proton uvedené sloučeniny, B je slabá báze a X je protiion k Mg2+ ve zdroji hořčíku MgmXn.
Báze použitá při reakci nesmí být toxická, nebo může mít pouze nízký toxikologický účinek. Přednostně musí jít o slabou bázi, aby se minimalizovalo během reakce srážení špatně rozpustných anorganických hořečnatých solí, jako hydroxid hořečnatý. Taková sraženina, například hydroxid hořečnatý, se normálně během postupu a ve výsledném produktu špatně odstraňuje. Termínem slabá báze se míní báze, která má pKa nižší než alkoxidy a hydroxidy, ale vyšší než substituované sulfínylheterocyklické sloučeniny při předloženém vynálezu, výhodně pKa od 7 do 12. Výhodně je slabou bází organický amin nebo amoniak. Vzhledem k aspektům životního prostředí musí být přednostně bází zůstávající ve zbytku, ve formě amonných solí, které se snadno izolují, například filtrací nebo odstředěním, aby se minimalizoval únik znečišťujících látek na bázi dusíku, jako je amoniak.
Zdrojem hořčíku může být organická stejně jako anorganická hořečnatá sůl, jako je octan hořečnatý, dusičnan hořečnatý, síran hořečnatý, uhličitany hořečnaté a chlorid hořečnatý, výhodně síran hořečnatý.
Pokud se v reakci použije rozpouštědlo, výhodně je to rozpouštědlo, které může být použito během celého postupu. Takovým rozpouštědlem je výhodně alkohol, například methanol.
Postup není citlivý na teplotu a může probíhat při teplotě místnosti. Samozřejmě teplotní průběh a doba mohou být upraveny s ohledem na kvalitu a výtěžek získaného produktu.
Nový postup podle předloženého vynálezu lze například znázornit v obecnějších termínech na výrobě hořečnatých solí omeprazolu.
Hořečnatá sůl omeprazolu může být vytvořena v souladu s vynálezem zpracováním hmotnostního množství omeprazolu s hmotnostními množstvími vodného amoniaku a síranu hořečnatého v methanolu.
Pořadí vnášení různých reaktantů není pro vyráběný produkt rozhodující. Specifické pořadí může být upřednostňováno s ohledem na zařízení aktuálně v továrně používané.
Teplota může být od -10 °C až do +50 °C, a výhodně je mezi 0 °C a teplotou místnosti. Po ukončení reakce jsou získané anorganické hořečnaté soli odděleny ve vhodném zařízení, jako je odstředivka nebo tlakový filtr.
Teplota čirého roztoku je nastavena na -10 °C až +40 °C, výhodně 10 °C až 35 °C. Roztok může být naočkován krystaly hořečnaté soli omeprazolu a k zahájení srážení se přidá určité množství vody. Obsah vody není rozhodující, ale může být roven nebo menší než objem roztoku; výhodně je menší.
Vytvořený krystalický produkt se oddělí z matečné kapaliny (filtrátu) například odstředěním nebo filtrací. Jiné vhodné postupy mohou být použity pro oddělení produktu. Vyrobený krystalický produkt se promyje vodným methanolem a suší se za sníženého tlaku a zahřívání.
-7 CZ 295067 B6
Způsob podle předloženého vynálezů je podrobněji popsán v následujících příkladech, které nejsou uvažovány jako omezení rozsahu vynálezu. Symbolem MeOH je označován methanol; symbol Mg(OAc)2 označuje hořečnatou sůl kyseliny octové.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinylJlH-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfmyl]-lH-benzimodazol (31,6 kg, 91,6 mmol) spolu s vodným roztokem NH3 (7,4 kg, 107 mmol) se přidá do methanolu (212 litrů). Do získané směsi se přidá při teplotě místnosti MgSO4 x 7 H2O (17,6 kg, 69,9 mol). Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se vyčeří a přidá se voda (91 litrů). Směs se udržuje při míchání, aby produkt krystalizoval. Získaný produkt se odstředí a promyje se směsí MeOH/voda.
Produkt se suší za sníženého tlaku při 40 °C. Výtěžek: 71 %. (Obsah Mg: nalezeno 3,47 %, teoreticky vypočteno 3,41 %).
Procenta krystalinity získaného produktu se měří difrakcí rentgenového záření (XRD) v prášku, jak je uvedeno dále: Tenká vrstva rozetřeného vzorku se nanese na rozříznutý křemíkový monokrystal s držáky nulového pozadí, který během měření rotuje. K získání difraktogramu od 1 nebo 2° 2Θ do alespoň 35° se použije Cu Ka ozařování a konstantní nebo automatický antirozptylovač a divergenční štěrbiny.
% krystalinity se vypočítají podle vzorce % krystalinity = 100 x C / (A+C) kde
C je plocha píků v difraktogramu („krystalická plocha“),
A je plocha mezi píky a pozadím („amorfní plocha“).
Výpočet plochy se provádí mezi 4 a 33° 20. Nejnižší hodnota intenzity nalezená v tomto intervalu je vyrobená jako konstantní pozadí a odečtena od plochy A. Pokud se použije konstantních štěrbin, zvýšení pozadí při malých úhlech v důsledku vlivu primárního paprsku se také odečte od plochy A.
Krystalinita byla stanovena na 80 ± 5 % (interval výpočtu 4 až 33°).
Příklad 2
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]1 H-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfmyl]-lH-benzimidazol (25 g,
72,4 mmol) spolu s isopropylaminem (7,4 ml, 86,9 mmol) se přidá do methanolu (100 ml).
-8CZ 295067 B6
Do získané směsi se přidá MgSO4 x 7 H2O (8,85 g, 35,9 mmol) při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se vyčeří a voda (100 ml) se přidává po kapkách. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (50 ml, 1:1). Produkt se suší při sníženém tlaku přes noc. Výtěžek: 95 %. (Obsah hořčíku: 3,41 %; teoreticky vypočteno 3,41 %).
Příklad 3
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinylJ1 H-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (25 g,
72,4 mmol) spolu s isopropylaminem (7,4 ml, 86,9 mmol) se přidá do methanolu (100 ml). Do získané směsi se přidá Mg(OAc)2 x 4 H2O (9,34 g, 43,6 mmol) při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se vyčeří a voda (100 ml) se přidává po kapkách. Získaný produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (50 ml, 1:1). Produkt se suší při sníženém tlaku přes noc. Výtěžek: 92%. (Obsah hořčíku: 3,42 %; teoreticky vypočteno 3,41 %).
Příklad 4
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]-sulfmyl]1 H-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (25 g,
72,4 mmol) spolu s isopropylaminem (7,4 ml, 86,9 mmol) se přidá do methanolu (100 ml). Do směsi se přidá Mg(NO3)2 x 6 H2O (11,2 g, 43,7 mmol) při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se anorganické soli odstraní filtrací. Do filtrátu se přidá voda, směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem (10 ml). Voda (100 ml) se přidává do spojených organických vrstev po kapkách. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (50 ml, 1:1). Produkt se suší přes noc. Výtěžek: 89 %. (Obsah hořčíku: 3,39 %; teoreticky vypočteno 3,41 %).
Příklad 5
Příprava hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]1 H-benzimidazolu
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (1,0 g,
2,9 mmol) spolu s diethylaminem (0,35 ml, 3,4 mmol) se přidá do methanolu (9 ml). Do získané směsi se přidá MgCl2 (142 mg, 1,5 mmol) v methanolu (2 ml) při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá voda (6,5 ml). Získaný produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (20 ml, 1:1), Výtěžek: 76 %. (Obsah hořčíku: 3,38 %; teoreticky vypočteno 3,41 %).
Příklad 6
Příprava hořečnaté soli (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]1 H-benzimidazolu (-)-5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (20 g,
57,9 mmol) spolu s NH3 (7,5 ml, 100,2 mmol) se přidá do methanolu (80 ml). Do získané směsi
-9CZ 295067 B6 se přidá MgSO4 x 7 H2O (11,4 g, 45,3 mmol) při teplotě místnosti. Do získané směsi se přidá MgSO4 x 7 H2O (11,4 g, 45,3 mmol) při teplotě místnosti. Směs se vyčeří. Během intenzivního míchání se přidává po kapkách voda (8 ml). Další část vody (72 ml) se přidává po kapkách po 75 minut. Směs se míchá dalších 50 minut, aby se produkt vysrážel. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (2 ml, 1:1). Produkt se suší při sníženém tlaku při 35 °C přes noc. Výtěžek: 61 %. (Obsah hořčíku: 3,40 %; teoreticky vypočteno 3,41 %).
Příklad 7
Příprava hořečnaté soli 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lHbenzimidazolu
5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (1 Og,
28,9 mmol) spolu s isopropylaminem (1,71 g, 28,9 mmol) se přidá do methanolu (40 ml). Do získané směsi se přidá MgCl2 (1,35 g, 14 mmol) při teplotě místnosti. Přebytek aminu se odpaří. Směs se vyčeří a po kapkách se přidává voda (56,5 ml). Směs se ochladí na teplotu 20 °C, produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (20 ml, 3:1). Získaný produkt se suší při sníženém tlaku při teplotě 50 °C přes noc. Výtěžek: 86%. (Obsah hořčíku: 3,42 %; teoreticky vypočteno 3,41 %).
Příklad 8
Příprava hořečnaté soli 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazolu
5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (690 g, 1,97 mmol) spolu s vodným NH3 (140 ml, 2,17 mol) se přidá do methanolu (2,4 litrů). Do získané směsi se přidá MgCl2 (105,2 g, 1,08 mol) v methanolu (940 ml). Směs se vyčeří a během intenzivního míchání se přidává voda (350 ml). Přidá se další část vody (3,15 litrů) a směs se míchá přes noc. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí MeOH/voda (1 litr, 4:1). Výtěžek: 91 %. (Obsah hořčíku: 3,46 %; teoreticky vypočteno 3,41 %.
Příklad 9
Příprava hořečnaté soli (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (-)-5-Methoxy-2-[ [(4-methoxy-3,5-dimethy l-2-pyridyl)-methyl] sulfíny 1]—1 H-benzimidazol (10,6 g, 29 mmol) spolu svodným amoniakem (3,8ml 25%, 50 mmol) se přidá do methanolu (40 ml). Do roztoku se přidá MgSO4 x 7 H2O (5,7 g, 23 mmol). Po míchání během 10 minut se směs zfiltruje a filtrát se zředí methanolem (60 ml). Přidá se aceton (150 ml) a roztok se za míchání naočkuje krystaly. Po 14 hodinách se produkt izoluje filtrací a krystaly se promyjí methanolem/acetonem (50 ml). Produkt se suší přes noc. Výtěžek: 41 %. (Obsah hořčíku: nalezeno 3,33 %; vypočteno pro (Ci2H18N3O3S)2Mg 3,41 %).
Příklad 10
Příprava hořečnaté soli 5-difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lHbenzimidazolu
5-Difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (11,1 g, 29 mmol) spolu s vodným amoniakem (3,8 ml 25 %, 50 mmol) se přidá do methanolu (60 ml).
- 10CZ 295067 B6
Do roztoku se přidá MgSO4 x 7 H20 (5,7 g, 23 mmol). Po míchání během 3 minut se směs zfiltruje. Do filtrátu se za míchání přidává po kapkách voda (40 ml). Po 30 minutách se produkt izoluje filtrací a krystaly se promyjí methanolem/vodou (25 ml). Produkt se suší při sníženém tlaku. Výtěžek: 67 %. (Obsah hořčíku: nalezeno 3,07 %; vypočteno pro (C]6H]4N3O4S2)2Mg 3,08 %).
V současnosti je nejlepší typem provádění vynálezu postup popsaný v příkladu 1.

Claims (8)

1. Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny obsahující imidazolovou část, obecného vzorce I ω, kde nebo nebo nebo přičemž
N uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaný R7 až Rio může být případně nahrazen atomem dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
-11 CZ 295067 B6
Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované fluorem, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny,piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenu, fenylalkylu a fenylalkoxyskupiny; přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být větvené nebo lineární nebo obsahují cyklické alkylové skupiny;
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu a aralkylu;
R6 je vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl a alkoxyskupina;
R7 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, oxazolylu, trifluoralkylu;
Ru je vodík nebo tvoří alkylenový řetězec dohromady sR3 a
Ri2 a R]3 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, halogenu, alkylu nebo alkoxyskupiny, přičemž alkoxyskupiny mohou být větvené nebo přímé Ci-C9-řetězce a alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahují cyklické alkylové skupiny;
vyznačující se tím, že se substituovaná sulflnylheterocyklická sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se slabou bází mající hodnotu pKa od 7 do 12, zvolenou z nižších alkylaminů, di(nižší alkyljaminů, tri(nižší alkyljaminů a amoniaku, a zdrojem hořčíku, zvolený zoctanu hořečnatého, dusičnanu hořečnatého, síranu hořečnatého, uhličitanů hořečnatých a chloridu hořečnatého.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že slabou bází je amoniak.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zdrojem hořčíku je síran hořečnatý.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti vodného organického rozpouštědla.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se slabá báze a zdroj hořčíku nechají reagovat za vzniku amonné soli, která se může odstranit v průběhu uvedeného postupu filtrací.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu hořečnaté soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu hořečnaté soli (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu.
CZ19983398A 1996-04-26 1997-04-22 Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny CZ295067B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601598A SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1996-04-26 Nytt förfarande

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ339898A3 CZ339898A3 (cs) 1999-03-17
CZ295067B6 true CZ295067B6 (cs) 2005-05-18

Family

ID=20402358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983398A CZ295067B6 (cs) 1996-04-26 1997-04-22 Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6124464A (cs)
EP (1) EP0897386B1 (cs)
JP (1) JP4233115B2 (cs)
KR (1) KR100468331B1 (cs)
CN (1) CN1100776C (cs)
AR (1) AR006640A1 (cs)
AT (1) ATE222904T1 (cs)
BR (1) BR9708829A (cs)
CA (1) CA2251636C (cs)
CZ (1) CZ295067B6 (cs)
DE (1) DE69714987T2 (cs)
DK (1) DK0897386T3 (cs)
DZ (1) DZ2209A1 (cs)
EE (1) EE03485B1 (cs)
EG (1) EG23874A (cs)
ES (1) ES2180981T3 (cs)
HK (1) HK1016978A1 (cs)
HR (1) HRP970210B1 (cs)
HU (1) HUP9901798A3 (cs)
ID (1) ID16685A (cs)
IL (1) IL126716A (cs)
IS (1) IS1984B (cs)
MA (1) MA24143A1 (cs)
MY (1) MY119011A (cs)
NO (1) NO318850B1 (cs)
NZ (1) NZ332154A (cs)
PL (1) PL188824B1 (cs)
PT (1) PT897386E (cs)
RS (1) RS49718B (cs)
RU (1) RU2163238C2 (cs)
SA (1) SA97170759B1 (cs)
SE (1) SE508669C2 (cs)
SI (1) SI0897386T1 (cs)
SK (1) SK282752B6 (cs)
TN (1) TNSN97068A1 (cs)
TR (1) TR199802156T2 (cs)
TW (1) TW420676B (cs)
UA (1) UA51699C2 (cs)
WO (1) WO1997041114A1 (cs)
ZA (1) ZA973153B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
IL142629A0 (en) * 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
CA2290893C (en) * 1999-11-16 2007-05-01 Bernard Charles Sherman Magnesium omeprazole
CA2775616C (en) * 2000-08-04 2013-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
CA2474246C (en) * 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
DE10234617B4 (de) * 2002-07-29 2013-04-04 Nycomed Gmbh Neues Salz von (S)-Pantoprazol
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
EA200500673A1 (ru) * 2002-10-22 2005-12-29 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе
WO2004046134A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation
CA2510849A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
CN1777598A (zh) * 2003-02-28 2006-05-24 兰贝克赛实验室有限公司 S－奥美拉唑的多晶型物
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2005012289A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel salt of (r) - pantoprazole
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
SE0302382D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
ITMI20031813A1 (it) * 2003-09-23 2005-03-24 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procedimento per la preparazione di pantoprazolo e suoi sali.
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US20060141054A1 (en) * 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
US8779175B2 (en) * 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US7799937B2 (en) 2004-10-25 2010-09-21 Synthonics, Inc. Metal coordinated compositions
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) * 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
WO2007146341A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt
EP1947099A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
CA2678702A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
US8106210B2 (en) * 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
CN103467453A (zh) * 2013-09-13 2013-12-25 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 一种奥美拉唑镁原料药制备方法
CN106397399A (zh) * 2015-07-29 2017-02-15 陕西合成药业股份有限公司 一种泮托拉唑镁的精制方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
FI864138A (fi) * 1985-10-16 1987-04-17 Fisons Plc Heterocykliska blandningar.
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i

Also Published As

Publication number Publication date
DE69714987D1 (de) 2002-10-02
HUP9901798A2 (hu) 2000-04-28
CN1216989A (zh) 1999-05-19
CZ339898A3 (cs) 1999-03-17
HUP9901798A3 (en) 2003-02-28
EG23874A (en) 2007-11-27
NO984903L (no) 1998-10-21
WO1997041114A1 (en) 1997-11-06
NO318850B1 (no) 2005-05-18
EP0897386B1 (en) 2002-08-28
EE03485B1 (et) 2001-08-15
CN1100776C (zh) 2003-02-05
BR9708829A (pt) 1999-08-03
RU2163238C2 (ru) 2001-02-20
DZ2209A1 (fr) 2002-12-03
SK282752B6 (sk) 2002-12-03
NO984903D0 (no) 1998-10-21
TNSN97068A1 (fr) 1999-12-31
JP4233115B2 (ja) 2009-03-04
AR006640A1 (es) 1999-09-08
IL126716A0 (en) 1999-08-17
IS1984B (is) 2005-02-15
MY119011A (en) 2005-03-31
KR20000065018A (ko) 2000-11-06
ATE222904T1 (de) 2002-09-15
US6124464A (en) 2000-09-26
IS4872A (is) 1998-10-19
ZA973153B (en) 1997-10-27
YU44898A (sh) 1999-07-28
HRP970210A2 (en) 1998-04-30
PT897386E (pt) 2002-12-31
CA2251636A1 (en) 1997-11-06
SI0897386T1 (en) 2002-12-31
HRP970210B1 (en) 2002-06-30
SA97170759B1 (ar) 2006-09-25
TR199802156T2 (xx) 1999-02-22
SE9601598D0 (sv) 1996-04-26
DE69714987T2 (de) 2003-04-30
UA51699C2 (uk) 2002-12-16
EP0897386A1 (en) 1999-02-24
SE9601598L (sv) 1997-10-27
SK140798A3 (en) 1999-04-13
AU711345B2 (en) 1999-10-14
NZ332154A (en) 2002-03-01
IL126716A (en) 2003-10-31
RS49718B (sr) 2007-12-31
EE9800363A (et) 1999-04-15
MA24143A1 (fr) 1997-12-31
KR100468331B1 (ko) 2005-03-16
PL188824B1 (pl) 2005-04-29
HK1016978A1 (en) 1999-11-12
DK0897386T3 (da) 2002-10-28
PL329683A1 (en) 1999-04-12
AU2719397A (en) 1997-11-19
ES2180981T3 (es) 2003-02-16
CA2251636C (en) 2001-04-10
SE508669C2 (sv) 1998-10-26
ID16685A (id) 1997-10-30
JP2000509067A (ja) 2000-07-18
TW420676B (en) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295067B6 (cs) Způsob přípravy hořečnaté soli substituované sulfinylheterocyklické sloučeniny
KR100580987B1 (ko) 오메프라졸 나트륨염
CA2749579C (en) 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and use thereof as a medicament
WO2010039885A2 (en) Crystalline forms of dexlansoprazole
WO2006131338A2 (en) Crystalline solvate of omeprazole sodium
US7638634B2 (en) Amorphous esomeprazole hydrate
EP1598347A1 (en) Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof
AU711345C (en) Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
MXPA98008790A (en) Process for the preparation of a magnesium salt of a heterocicle of sulfinyl sustitu
WO2005082888A1 (en) Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
EP1485373A1 (en) Method of stabilizing lansoprazole
CZ21598A3 (cs) Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
WO2009074997A2 (en) A novel process for the preparation of crystalline magnesium salt of (s)-omeprazole di hydrate
WO2004087688A1 (en) Novel crystalline forms of gatifloxacin

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120422