DE60123800T2

DE60123800T2 - Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung

Info

Publication number: DE60123800T2
Application number: DE2001623800
Authority: DE
Inventors: Keiji Ibaraki-shi KAMIYAMA; Hideo Kobe-shi HASHIMOTO
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2021-08-04
Also published as: JP5412023B2; US20130281704A1; EP1306375A1; CA2417311C; JP2002114779A; EP1306375A4; EP1306375B1; US20070254924A1; CA2775616A1; US8809542B2; US7271182B2; CA2775616C; DE60123800D1; ATE342263T1; AU2001276721A1; CA2417311A1; US20030181487A1; WO2002012225A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein kristallines Salz einer Benzimidazolverbindung mit einer ausgezeichneten pharmazeutischen Aktivität (z. B. einer Antiulkuswirkung) und seine Anwendung.
STAND DER TECHNIK
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder ein Salz davon mit einer Antiulkuswirkung wird in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 50978/1986 (JP-A-61 50 978) und so weiter mitgeteilt.
Die WO94/27988 (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 509499/1995 (JP-A-7-509 499)) offenbart als optisch reine Verbindungen Natrium-, Magnesium-, Lithium-, Kalium- und Calciumsalze von (+)-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Omeprazol), die optisch rein sind.
Die WO99/38513 offenbart ein Verfahren zum Behandeln von Ulzera usw., das das Verabreichen optisch reinen (R)-Lansoprazols oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt. Diese Literatur offenbart jedoch nicht, wie das Salz herzustellen ist.
Die WO92/8716 offenbart eine Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolverbindung, die enantiomerenrein ist, oder ein Salz davon und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Die WO96/2535 (USP 5 948 789, offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 504290/1998 (JP-A-10 504 290)) offenbart ein Herstellungsverfahren, das das Unterziehen einer Thioverbindung einer Oxidationsreaktion zum Bilden einer optisch aktiven Sulfoxidverbindung wie etwa Omeprazol und gewünschtenfalls das Umwandeln der Sulfoxidverbindung in ein Salz davon durch ein herkömmliches Verfahren umfaßt.
Die WO96/02535 offenbart ein Verfahren zur enantioselektiven Synthese einzelner Enantiomeren von Omeprazol oder seiner Alkalisalze, anderer optisch reiner, substituierter 2-(2-Pyridinylmethylsulfinyl)-1H-benzimidazole sowie anderer, strukturell verwandter Sulfoxide oder ihrer Alkalisalze und die Verwendung der enantiomeren Produkte als Pharmazeutika.
Die WO99/27917 offenbart ein Arzneimittel, das Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol, insbesondere das Natriumsalz von Omeprazol und das 1,5-Hydrat von Pansoprazol mit einem Überzug aus einem einen magensaftresistenten, neutralisierten Film bildenden Mittel.
Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolverbindungen (z. B. Omeprazol, Lansoprazol) sind in der Stabilität verhältnismäßig schlechter. Es ist weiterhin schwierig, optisch aktives Lansoprazol mit hoher Reinheit bereitzustellen. Diese Literatur offenbart jedoch kein Verfahren zum Verbessern der Stabilität und Reinheit optisch aktiven Lansoprazols.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen optisch aktiven Lansoprazols mit hoher Stabilität und seiner Anwendung (z. B. eine pharmazeutische Zusammensetzung wie etwa ein Antiulkusmittel).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen optisch aktiven Lansoprazols mit hoher Reinheit und seiner Anwendung.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen optisch aktiven Lansoprazols, das eine verbesserte Stabilität aufweist und in der Löslichkeit und Absorbierbarkeit ausgezeichnet ist, und seiner Anwendung.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung unternahmen eingehende Forschungen und fanden schließlich, daß spezielle kristalline Metallsalze von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol zum ersten Mal synthetisiert werden können und daß ein derartiges Salz unerwarteterweise eine ausgezeichnete Stabilität als Feststoff und eine Antiulkuswirkung aufweist und zufriedenstellend als Pharmazeutikum dient. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage der vorstehenden Befunde erreicht.
Das heißt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein kristallines Natriumsalz, ein kristallines Lithiumsalz, ein kristallines Kaliumsalz, ein kristallines Magnesiumsalz oder ein kristallines Calciumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol. Weiter kann das Salz der vorliegenden Erfindung solvatisiert sein. Bei dem kristallinen Salz kann das Röntgenbeugungsspektrum des Kristalls zum Beispiel die folgenden Beugungspeaks aufweisen:

(i) 15.02, 7.53, 7.05, 5.53, 4.17, 3.96, 3.42, 3.33 Å,
(ii) 16.00, 12.65, 7.98, 7.51, 6.35, 5.09, 4.99, 4.92, 4.82, 4.21 Å,
(iii) 8.89, 8.47, 5.64, 5.24, 4.84, 4.23, 4.20, 4.09, 3.60, 3.36 Å oder
(iv) 16.35, 8.17, 6.81, 5.78, 4.93, 4.50, 4.25, 4.08, 3.65, 3.36, 3.02 Å.

Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird ein kristallines Metallsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol durch Umsetzen von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol mit einer Verbindung eines aus der aus Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium und Calcium bestehenden Gruppe ausgewählten Metall hergestellt. Bei dem Verfahren kann durch Unterziehen des Metallsalzes von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol der Kristallisation ein Metallsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol in kristalliner Form erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung offenbart weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das vorstehend angeführte kristalline Salz umfaßt. Die pharmazeuti sche Zusammensetzung wird als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für Verdauungssystemgeschwür, Gastritis, Refluxösophagitis, NUD (nichtulzeröse Dyspepsie), Magenkrebs, Magen-MALT-Lymphom, Hämorrhagie des oberen Gastrointestinaltrakts, Geschwür, verursacht durch ein nicht steroidales Antirheumatikum, Hyperazidität und Geschwür aufgrund von postoperativem Streß oder Krankheiten aufgrund von Helicobacter pylori benützt.
Die vorliegende Erfindung offenbart weiterhin die Verwendung des vorstehend angeführten kristallinen Salzes zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Verdauungssystemgeschwür, Gastritis, Refluxösophagitis, NUD (nichtulzeröse Dyspepsie), Magenkrebs, Magen-MALT-Lymphom, Hämorrhagie des oberen Gastrointestinaltrakts, Geschwür, verursacht durch ein nicht steroidales Antirheumatikum, Hyperazidität und Geschwür aufgrund von postoperativem Streß oder Krankheiten aufgrund von Helicobacter pylori.
Im übrigen werden in der Beschreibung „Natrium, Lithium und Kalium" und Metallverbindungen davon manchmal als „Alkalimetalle" beziehungsweise „Alkalimetallverbindungen" bezeichnet. Weiterhin werden „Magnesium und Calcium" und Metallverbindungen davon manchmal als „Erdalkalimetalle" beziehungsweise „Erdalkalimetallverbindungen" bezeichnet.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist die graphische Darstellung der Röntgenpulverbeugungsanalyse des Kristalls aus Beispiel 1.
2 ist die graphische Darstellung der Röntgenpulverbeugungsanalyse des Kristalls aus Beispiel 2.
3 ist die graphische Darstellung der Röntgenpulverbeugungsanalyse des Kristalls aus Beispiel 3.
4 ist die graphische Darstellung der Röntgenpulverbeugungsanalyse des Kristalls aus Beispiel 6.
BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
Die Merkmale der vorliegenden Erfindung liegen darin, daß 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (hierin nachstehend manchmal einfach als „Lansoprazol" bezeichnet) eine optisch aktive (R)-Form ist und daß (R)-Lansoprazol ein Salz mit einem speziellen Metall bildet.
Das kristalline Natriumsalz, kristalline Magnesiumsalz, kristalline Lithiumsalz, kristalline Kaliumsalz oder kristalline Calciumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol der vorliegenden Erfindung (hierin nachstehend manchmal einfach als „Salz der vorliegenden Erfindung" bezeichnet) ist optisch rein und die optische Reinheit des (R)-Enantiomers ist zum Beispiel nicht kleiner als 90% Enantiomerenüberschuß (e. e.), vorzugsweise nicht kleiner als 95% Enantiomerenüberschuß und bevorzugter nicht kleiner als 99% Enantiomerenüberschuß.
Der Kristall wird durch die Beugungspeaks des Röntgenbeugungsspektrums identifiziert. Als kristallines Salz einer Kristallform können ein kristallines Natriumsalz, ein kristallines Kaliumsalz und dergleichen angeführt werden. Konkret können als kristallines Salz

(i) ein Kristall eines Natriumsalzes, dessen Röntgenpulverbeugungsanalysenmuster charakteristische Peaks bei den Gitterabständen (d) 15,02, 7,53, 7,05, 5,53, 4,17, 3,96, 3,42, 3,33 Å aufweist,
(ii) ein Kristall eines mit Isopropylalkohol solvatisierten Natriumsalzes, dessen Röntgenpulverbeugungsanalysenmuster charakteristische Peaks bei den Gitterabständen (d) 16,00, 12,65, 7,98, 7,51, 6,35, 5,09, 4,99, 4,92, 4,82, 4,21 Å aufweist,
(iii) ein Kristall eines Monohydrats eines Natriumsalzes, dessen Röntgenpulverbeugungsanalysenmuster charakteristische Peaks bei den Gitterabständen (d) 8,89, 8,47, 5,64, 5,24, 4,84, 4,23, 4,20, 4,09, 3,60, 3,36 Å aufweist,
(iv) ein Kristall eines Kaliumsalzes, dessen Röntgenpulverbeugungsanalysenmuster charakteristische Peaks bei den Gitterabständen (d) 16,35, 8,17, 6,81, 5,78, 4,93, 4,50, 4,25, 4,08, 3,65, 3,36, 3,02 Å aufweist, angeführt werden.

Das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung kann ein Solvat mit einem Lösungsmittel (Wasser, organische Lösungsmittel) oder kann kein Solvat sein. Das heißt, das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung kann ein Hydrat oder nicht sein (oder kann kein Hydrat sein).
Das „Hydrat" schließt ein 0,5-Hydrat bis 5,0-Hydrat ein. Neben anderen sind ein 0,5-Hydrat bis 3,0-Hydrat, zum Beispiel 0,5-Hydrat, 1,0-Hydrat, 1,5-Hydrat und 2,0-Hydrat bevorzugt.
Das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung kann ein wenig toxisches oder nichttoxisches Lösungsmittel enthalten und kann mit einem vorstehend angeführten Lösungsmittel solvatisiert sein. Das „Lösungsmittel" schließt zum Beispiel Alkohole [z. B. C_1-4-Alkylalkohole wie etwa Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol (Isopropylalkohol), Benzylalkohol] ein. Unter diesen sind Ethanol und 2-Propanol bevorzugt.
Der Gehalt des „Lösungsmittels" ist etwa 0,5 bis 5,0 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2 Mol (z. B. etwa 0,5 bis 1,0 Mol) und bevorzugter etwa 1,0 Mol bezogen auf 1 Mol Salz der vorliegenden Erfindung.
Das Salz der vorliegenden Erfindung kann durch an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel die in der WO94/27988 beschriebene oder dazu analoge Verfahren hergestellt werden. Das Salz der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Umsetzen von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol mit einer Verbindung eines aus der aus Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium und Calcium bestehenden Gruppe ausgewählten Metalls erhalten werden. Als Metallverbindung können Metallhydroxide, Metallcarbonate, Metallhydrogencarbonate, Metallalkoxide, Metallamide und dergleichen angeführt werden. Die bevorzugte Metallverbindung schließt Metallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid), Metallalkoxide (z. B. Metall-C_1-4-alkoxide) und Metallamide (z. B. Natriumamid, Kaliumamid) ein. Diese Metallverbindungen können allein oder in Kombination verwendet werden. Genauer kann das Salz der vorliegenden Erfindung durch die folgenden Reaktionen 1 bis 3 hergestellt werden.
(Reaktion 1)
Das Natriumsalz, Magnesiumsalz, Lithiumsalz, Kaliumsalz oder Calciumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol wird durch Umsetzen von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol mit einem Metallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid), einem Metallalkoxid (z. B. ein Metall-C_1-4-alkoxid wie etwa Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumethoxid) oder einem Metallamid (z. B. Natriumamid, Kaliumamid) erhalten.
Die Menge des „Metallhydroxids, Metallalkoxids oder Metallamids" ist 0,1 Mol bis zu einem großen molaren Überschuß und vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Mol (insbesondere 0,8 bis 1,5 Mol) bezogen auf 1 Mol (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol. Die Menge des „Metallhydroxids, Metallalkoxids oder Metallamids" ist üblicherweise etwa 0,5 bis 2 Äquivalent, vorzugsweise etwa 0,7 bis 1,5 Äquivalent und bevorzugter etwa 0,8 bis 1,2 Äquivalent bezogen auf 1 Mol (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.
Diese Reaktion wird üblicherweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als „inertes Lösungsmittel" können zum Beispiel Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril), Amide (z. B. Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid), Ether (z. B. Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran), Ester (z. B. Ethylformiat, Ethylacetat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan), Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), polare Lösungsmittel (z. B. Sulfolan, Hexamethylphosphoramid) und Lösungsmittelgemische zweier oder mehrerer Arten davon verwendet werden. Darunter sind Wasser und ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Alkohol (z. B. ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol, ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Ethanol oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und 2-Propanol) bevorzugt. Das „inerte Lösungsmittel" wird üblicherweise in einer Menge von 1- bis 100fachen Gewicht und vorzugsweise etwa 2- bis 50fachen Gewicht bezogen auf (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –10 bis 80°C, vorzugsweise etwa 0 bis 50°C und bevorzugter etwa 0 bis 30°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Minute bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 3 Stunden und bevorzugter etwa 15 Minuten bis 1 Stunde.
Das so erhaltene Salz kann durch an sich bekannte Trennmittel (z. B. Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Rückverteilung, Chromatographie) aus einem Reaktionsgemisch getrennt und gereinigt werden.
(Reaktion 2)
Das Alkalimetallsalz (Natrium-, Lithium- oder Kaliumsalz) von durch ein vorstehend beschriebenes Verfahren erhaltenem (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol kann durch Umsetzen des Alkalimetallsalzes mit einer Erdalkalimetallverbindung (ein Chlorid oder ein Sulfat wie etwa Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat oder Calciumchlorid) in ein Erdalkalimetallsalz (Magnesium oder Calcium) von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol umgewandelt werden.
Die Menge der Erdalkalimetallverbindung „Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Calciumchlorid und dergleichen" ist 0,1 Mol bis zu einem großen molaren Überschuß und vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Mol bezogen auf 1 Mol Alkalimetallsalz (Natrium-, Lithium- oder Kaliumsalz) von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol. Die Menge der Erdalkalimetallverbindung ist üblicherweise etwa 0,5 bis 2 Äquivalent, vorzugsweise etwa 0,7 bis 1,5 Äquivalent und bevorzugter etwa 0,8 bis 1,2 Äquivalent bezogen auf 1 Mol Alkalimetallsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.
Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als „inertes Lösungsmittel" können zum Beispiel Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril), Amide (z. B. Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid), Ether (z. B. Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), polare Lösungsmittel (z. B. Sulfolan, Hexamethylphosphoramid) und Lösungsmittelgemische zweier oder mehrerer Arten davon verwendet werden. Darunter sind Wasser und ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Alkohol (z. B. ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Ethanol, ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und 2-Propanol) bevorzugt.
Das „inerte Lösungsmittel" wird üblicherweise in einer Menge vom 1- bis 100fachen Gewicht und vorzugsweise etwa 2- bis 50fachen Gewicht bezogen auf das Alkalimetallsalz (Natrium-, Lithium- oder Kaliumsalz) von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol verwendet.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –10 bis 80°C, vorzugsweise 0 bis 50°C (z. B. 10 bis 50°C) und bevorzugter 15 bis 30°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Minute bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 3 Stunden und bevorzugter etwa 15 Minuten bis 1 Stunde.
Das auf die vorangehende Weise erhaltene Salz kann durch an sich bekannte Trennmittel (z. B. Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Rückverteilung, Chromatographie) aus einem Reaktionsgemisch getrennt und gereinigt werden.
(Reaktion 3)
Ein Erdalkalimetallsalz (Magnesium- oder Calciumsalz) von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol kann durch Behandeln von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol mit einem Amin oder Ammoniak und Umsetzen des behandelten Produkts mit einer Erdalkalimetallverbindung (ein Chlorid oder ein Sulfat wie etwa Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Calcium chlorid) erhalten werden.
Als Amin können Alkylamine (z. B. Mono-C_1-6-alkylamine wie etwa Ethylamin, Propylamin und Isopropylamin, Di-C_1-6-alkylamine wie etwa Diethylamin, Dipropylamin und Diisopropylamin, Tri-C_1-6-alkylamine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin und Diisopropylethylamin), Cycloalkylamine (z. B. C_3-8-Cycloalkylamine wie etwa Cyclohexylamin), Arylamine (z. B. Anilin, N,N-Dimethylanilin), Aralkylamine (z. B. Benzylamin), heterocyclische Amine (z. B. Pyridin, Morpholin) und dergleichen angeführt werden.
Die Menge des „Amins oder Ammoniaks" ist 0,1 Mol bis zu einem großen molaren Überschuß und vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Mol (z. B. 0,7 bis 1,5 Mol) bezogen auf 1 Mol (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.
Diese Reaktion der Behandlung mit einem Amin oder Ammoniak wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als „inertes Lösungsmittel" können zum Beispiel Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril), Amide (z. B. Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid), Ether (z. B. Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), polare Lösungsmittel (z. B. Sulfolan, Hexamethylphosphoramid) und Lösungsmittelgemische zweier oder mehrerer Arten davon verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –10 bis 80°C, vorzugsweise 0 bis 50°C und bevorzugter 0 bis 30°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Minute bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 3 Stunden, bevorzugter etwa 15 Minuten bis 1 Stunde.
Nach der Behandlung mit einem Amin oder Ammoniak kann die Reaktion mit einer Erdalkalimetallverbindung (z. B. Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat oder Calciumchlorid) auf zu der vorstehenden (Reaktion 2) ähnliche Weise durchgeführt werden.
Das auf die vorangehende Weise erhaltene Salz kann durch an sich bekannte Trennmittel (z. B. Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Rückverteilung, Chromatographie) aus einem Reaktionsgemisch getrennt und gereinigt werden.
(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol kann zum Beispiel durch Unterziehen von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon einer optischen Spaltung oder durch Unterziehen von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol einer asymmetrische Oxidation hergestellt werden. Im übrigen kann der racemische Körper durch bekannte Verfahren, zum Beispiel in der EP-174 726 (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 50978/1986 (JP-A-61 50978)) und EP-302720 beschriebene Verfahren oder dazu analoge Verfahren hergestellt werden.
Verfahren der optischen Trennung schließen an sich bekannte Verfahren zum Beispiel ein Verfahren der fraktionierenden Umkristallisation, ein Verfahren mit einer chiralen Säule, ein Diastereomerenverfahren und ein Verfahren unter Verwenden eines Mikroorganismus oder eines Enzyms und so weiter ein. Die asymmetrische Oxidation kann an sich bekannte Verfahren einschließen.
Das „Verfahren der fraktionierenden Kristallisation" schließt ein Verfahren ein, bei dem ein Salz eines Racemats mit einer optisch aktiven Verbindung [z. B. (+)-Mandelsäure, (–)-Mandelsäure, (+)-Weinsäure, (–)-Weinsäure, (+)-1-Phenethylamin, 1-(1-Naphthyl)ethylamin, 1-(2-Naphthyl)ethylamin, (–)-1-Phenethylamin, Cinchonin, Chinidin, (–)-Cinchonidin, Brucin usw.)] gebildet wird, das Salz durch fraktionierende Kristallisation usw. getrennt wird und gewünschtenfalls einem Neutralisierungsschritt unter Ergeben eines freien optischen Isomers unterzogen wird.
Das „Verfahren mit einer chiralen Säule" schließt ein Verfahren ein, bei dem ein Racemat oder ein Salz davon auf eine Säule zur optischen Isomerentrennung (chirale Säule) aufgebracht wird. Im Fall der Flüssigkeitschromatographie werden zum Beispiel optische Isomeren durch Zugabe eines Racemats zu einer chiralen Säule wie etwa der ENANTIO-OVM-(hergestellt durch Tosoh Corporation) oder CHIRAL-Serie (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd.) und Entwickeln des Racemats in Wasser, einem Puffer (z. B. Phosphatpuffer), einem organischen Lösungsmittel (z. B. Hexan, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Acetonitril, Trifluoressigsäure, Diethylamin, Triethylamin usw.) oder einem Lösungsmittelgemisch davon getrennt. Im Fall der Gaschromatographie wird zum Beispiel eine chirale Säule wie etwa CP-Chirasil-DeX CB (Hergestellt durch GL Science Inc.) zum Trennen optischer Isomeren verwendet.
Das „Diastereomerenverfahren" schließt ein Verfahren ein, bei dem ein Racemat und ein optisch aktives Reagenz unter Ergeben eines Diastereomerengemisches umgesetzt werden (vorzugsweise wird ein optisch aktives Reagenz mit der 1-Stellung der Benzimidazolgruppe umgesetzt), anschließend wird das Gemisch einem herkömmlichen Trennmittel (z. B. fraktionierende Umkristallisation, Chromatographie usw.) unter Bilden eines Diastereomers unterzogen und das Diastereomer wird einer chemischen Reaktion (z. B. Säurehydrolysereaktion, Basenhydrolysereaktion, Hydrogenolysereaktion usw.) zum Abtrennen der Struktureinheit des optisch aktiven Reagenzes vom Reaktionsprodukt unterzogen, wodurch das gewünschte optische Isomer erhalten wird. Das „optisch aktive Reagenz" schließt zum Beispiel optisch aktive organische Säuren wie etwa MTPA [α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure] und (–)-Menthoxyessigsäure und optisch aktive Alkoxymethylhalogenide wie etwa (1R-endo)-2-(Chlormethoxy)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan usw. ein.
Durch Unterziehen des so erhaltenen Salzes einer Kristallisation kann das Metallsalz von (R)-Lansoprazol in Kristallform erhalten werden. Das Kristallisationsverfahren schließt an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel ein Kristallisationsverfahren aus einer Lösung, ein Kristallisationsverfahren aus einem Dampf und eine Kristallisation aus einer geschmolzenen Form ein.
Verfahren der „Kristallisation aus einer Lösung" schließen zum Beispiel ein Konzentrationsverfahren, ein Verfahren des langsamen Abkühlens, ein Reaktionsverfahren (Diffusionsverfahren, Elektrolyseverfahren), ein Verfahren des hydrothermalen Wachstums, ein Verfahren mit einem Fließmittel und so weiter ein. Zu verwendende Lösungsmittel schließen zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlor methan, Chloroform usw.), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan usw.), Ether (z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Nitrile (z. B. Acetonitril usw.), Ketone (z. B. Aceton usw.), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid usw.), Säureamide (z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid usw.), Ester (z. B. Methylacetat, Ethylacetat usw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol usw.), Wasser und so weiter ein. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch zweier oder mehrerer Arten in geeigneten Verhältnissen (z. B. 1:1 bis 1:100 (Volumenverhältnis)) verwendet werden.
Verfahren der „Kristallisation aus einem Dampf" schließen zum Beispiel ein Vergasungsverfahren (Verfahren im geschlossenen Rohr, Verfahren im Gasstrom), ein Gasphasenreaktionsverfahren, ein chemisches Transportverfahren und so weiter ein.
Verfahren der „Kristallisation aus einer geschmolzenen Form" schließen zum Beispiel ein normales Gefrierverfahren (Ziehverfahren, Temperaturgradientverfahren, Bridgman-Verfahren), ein Zonenschmelzverfahren (Zonenausgleichverfahren, Fließzonenverfahren), ein spezielles Wachstumsverfahren (VLS-Verfahren, Flüssigphasenepitaxieverfahren) und so weiter ein.
Im übrigen wird die Kristallisation des Salzes von (R)-Lansoprazol üblicherweise durch die Anwendung (1) einer Kristallisation aufgrund des Abkühlens einer Lösung in einem auf 50 bis 120°C (vorzugsweise etwa 70 bis 100°C) erhitzten Lösungsmittel (Lösung in einem organischen Lösungsmittel wie etwa einem Alkohol, einem Ether und einem Kohlenwasserstoff), in dem (R)-Lansoprazol gelöst ist, oder (2) einer Kristallisation aufgrund der Zugabe eines schlechten Lösungsmittels in die Lösung in einem Lösungsmittel (insbesondere konzentrierte Flüssigkeit) durchgeführt. Nach einem derartigen Kristallisationsverfahren kann auch ein solvatisierter Kristall erhalten werden und ein absoluter Kristall kann auch durch Wärmebehandlung eines (R)-Lansoprazol und ein Lösungsmittel enthaltenden Lösungsgemisches auf eine hohe Temperatur (z. B. Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) und Abkühlen erhalten werden.
Zum Analysieren des sich ergebenden Kristalls wird gemeinhin die Röntgenbeu gungskristallographieanalyse verwendet. Außerdem kann die Kristallorientierung auch durch ein mechanisches Verfahren, ein optisches Verfahren usw. bestimmt werden.
Das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung ist wegen der ausgezeichneten Antiulkuswirkung des kristallinen Salzes, der die Magensäureausscheidung hemmenden Wirkung, Schleimhautschutzwirkung, Wirkung gegen Helicobacter pylori usw. und der niedrigen Toxizität des Salzes als Pharmazeutikum brauchbar. Weiterhin weist das kristalline Salz eine hohe Reinheit und eine ausgezeichnete Stabilität auf und kann über einen langen Zeitraum bei Raumtemperatur gelagert werden und stellt außerdem dessen einfache Handhabung sicher. Als Ergebnis kann eine feste pharmazeutische Zusammensetzung aus dem kristallinen Salz mit einer vorteilhaften Reduzierbarkeit erhalten werden. Außerdem weist das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung beim oralen Verabreichen eine ausgezeichnete Löslichkeit und Absorbierbarkeit auf und zeigt rascher eine Wirkung oder eine Wirksamkeit derselben. Wenn weiterhin das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, werden Cmax (maximale Blutkonzentration) und AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) erhöht und das kristalline Salz neigt dazu, wegen einer erhöhten Proteinbindungsrate, die die Wirkungs- oder Wirksamkeitsdauer verlängern, unter Schwierigkeiten verstoffwechselt zu werden. Das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung ist daher als Pharmazeutikum mit niedrigen Dosen und geringem Auftreten nachteiliger Reaktionen brauchbar. Insbesondere ist der Salzkristall der vorliegenden Erfindung hochrein und weist eine verbesserte Stabilität (siehe Versuchsbeispiel 1) auf. Weiter stellt der Salzkristall der vorliegenden Erfindung eine erhöhte Proteinbindungsrate und verlängerte Wirksamkeitsdauer bereit und ist außerdem bei der Handhabbarkeit und Einsatzfähigkeit bei der Herstellung eines Pharmazeutikums vorteilhaft.
Im Übrigen können in Bezug auf den Kristall nicht alle Verbindungen und Salze einschließlich des Salzes der vorliegenden Erfindung kristallisiert werden, aber das Salz der vorliegenden Erfindung ist zum ersten Mal in Form eines Kristalls erhalten worden und die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden, daß das Salz und der Kristall daraus wie vorstehend beschrieben ausgezeichnete Eigenschaften als Pharmazeutikum aufweist.
Das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung ist auch bei Säugern (z. B. Menschen, Säuger, die keine Menschen sind wie etwa Affen, Schafe, Rinder, Pferde, Hunde, Katzen, Kaninchen, Ratten, Mäuse usw.) zur Behandlung und Prophylaxe (oder Verhütung) von Verdauungssystemgeschwür (Ulcus pepticum) (z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Magengeschwür, Zollinger-Ellison-Syndrom usw.), Gastritis, Refluxösophagitis, NUD (nichtulzeröse Dyspepsie), Magenkrebs (einschließlich Magenkrebs, der von einer erhöhten Produktion von Interleukin-1β aufgrund eines genetischen Polymorphismus von Interleukin-1 begleitet ist), Magen-MALT-Lymphom, einer Krankheit aufgrund von Helicobacter pylori, Hämorrhagie des oberen Gastrointestinaltrakts aufgrund eines Verdauungssystemgeschwürs, akutem Streßulkus und hämorrhagischer Gastritis; Hämorrhagie des oberen Gastrointestinaltrakts aufgrund von invasivem Streß (Streß nach einer größeren Operation, die eine Intensivbehandlung nach der Operation notwendig macht, und durch eine Hirngefäßstörung, Kopftrauma, mehrfaches Organversagen und ausgedehnte Verbrennung, die eine Intensivbehandlung notwendig machen) und durch ein nicht steroidales entzündungshemmendes Mittel verursachtes Geschwür brauchbar. Weiter ist das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung auch bei der Ausrottung von Helicobacter pylori, Suppression einer Hämorrhagie des oberen Gastrointestinaltrakts, Behandlung und Prophylaxe von Hyperazidität und Geschwür aufgrund von postoperativem Streß, präanesthetischer Verabreichung usw. brauchbar.
Das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung ist von niedriger Toxizität und kann sicher oral oder nicht oral (z. B. topische, rektale und intravenöse Verabreichung usw.) als solches oder in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, die mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger, z. B. Feststoffe (Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), oral zerfallende Tabletten, Suppositorien), Flüssigkeiten (einschließlich injizierbarer Zubereitungen), Salben, Kataplasmen oder dergleichen gemäß einem gemeinhin bekannten Verfahren formuliert wurden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch als Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung oder Targets (zielgerichtete Mittel) durch Verwenden eines Wirkstoffzuführungssystems verabreicht werden. Das heißt, das Salz der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung der vorstehenden Krankheit, Ausrottung von Helicobacter pylori, Suppression der vorstehenden oberen gastrointestinalen Hämorrhagie, präanesthetischen Verabreichung usw. verwendet.
Der Gehalt des kristallinen Salzes der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist etwa 0,01 bis 100 Gew.-% bezogen auf die gesamte oder ganze Zusammensetzung. In Abhängigkeit vom Empfänger der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, der Zielkrankheit usw. ist die Dosis des kristallinen Salzes als aktiver Bestandteil etwa 0,5 bis 1500 mg/Tag und vorzugsweise etwa 5 bis 150 mg/Tag, zum Beispiel wenn das kristalline Salz oral als Antiulkusmittel an einen erwachsenen Menschen (60 kg) verabreicht wird. Das kristalline Salz der vorliegenden Erfindung kann einmal täglich oder in 2 bis 3 verteilten Dosen täglich verabreicht werden.
Pharmakologisch annehmbare Träger, die zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen verschiedene organische oder anorganische Trägersubstanzen ein, die als pharmazeutische Materialien in allgemeinem Gebrauch sind, wobei Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, wasserlösliche Polymeren und basische anorganische Salze für feste Zubereitungen und Lösungsmittel, Lösungshilfen, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer und schmerzlindernde oder schmerzstillende Mittel für flüssige Zubereitungen eingeschlossen sind. Andere gewöhnliche pharmazeutische Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel, Süßstoffe, Säuerungsmittel, blasenbildende Mittel und Aromastoffe können bei Bedarf ebenfalls verwendet werden.
Die „Arzneimittelträger" schließen zum Beispiel Lactose, Sucrose, D-Mannit, eine Stärke, eine Maisstärke, eine kristalline Cellulose, ein leichtes Kieselsäureanhydrid und Titanoxid ein.
Die „Gleitmittel" schließen zum Beispiel Magnesiumstearat, einen Sucrosefettsäureester, ein Polyethylenglykol, Talk und Stearinsäure ein.
Die „Bindemittel" schließen zum Beispiel Cellulosederivate (eine Hydroxyethylcellulose, eine Hydroxypropylcellulose, eine Hydroxypropylmethylcellulose, eine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, eine Ethylcellulose, ein Carboxymethylcellulosenatrium, eine kristalline Cellulose usw.), eine Stärke, ein Polyvinylpyrrolidon, einen Polyvinylalkohol, ein Gummiarabicumpulver, eine Gelatine, ein Pullulan und dergleichen ein.
Die „Zerfallhilfsmittel" schließen (1) ein vernetztes Povidon, (2) ein sogenanntes Superzerfallhilfsmittel wie etwa vernetztes Carmellosenatrium (FMC-Asahi Chemical) und Carmellosecalcium (Gotoku Chemical Company Ltd.), (3) ein Carboxymethylstärkenatrium (z. B. ein Produkt von Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), (4) eine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (z. B. ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), (5) eine Maisstärke und so weiter ein. Das „vernetzte Povidon" kann jedes vernetzte Polymer mit dem chemischen Namen 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer einschließlich eines Polyvinylpyrrolidons (PVPP) und eines 1-Vinyl-2-pyrrolidinonhomopolymers sein und wird durch Colidon CL (durch BASF hergestellt), Polyplasdon XL (durch ISP hergestellt), Polyplasdon XL-10 (durch ISP hergestellt) und Polyplasdon INF-10 (durch ISP hergestellt) veranschaulicht.
Die „wasserlöslichen Polymeren" schließen zum Beispiel ethanollösliche und wasserlösliche Polymere [z. B. Cellulosederivate wie etwa Hydroxypropylcellulose (hierin nachstehend auch als HPC bezeichnet), ein Polyvinylpyrrolidon] und ethanolunlösliche und wasserlösliche Polymere [z. B. Cellulosederivate wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose (hierin nachstehend auch als HPMC bezeichnet), eine Methylcellulose und ein Carboxymethylcellulosenatrium, ein Natriumpolyacrylat, ein Polyvinylalkohol, ein Natriumalginat, ein Guargummi] ein.
Die „basischen anorganischen Salze" schließen zum Beispiel basische anorganische Salze von Natrium, Kalium, Magnesium und/oder Calcium ein. Bevorzugt sind basische anorganische Salze von Magnesium und/oder Calcium. Bevorzugter sind basische anorganische Magnesiumsalze. Die basischen anorganischen Natriumsalze schließen zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat usw. ein. Die basischen anorganischen Kaliumsalze schließen zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw. ein. Die basischen anorganischen Magnesiumsalze schließen zum Beispiel schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiummetasilikataluminat, Magnesiumsilikat, Magnesiumaluminat, synthetischen Hydrotalcit [Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4H₂O], Aluminiumoxidhydroxidmagnesium und so weiter ein. Neben anderen ist schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid usw. bevorzugt. Die basischen anorganischen Salze von Calcium schließen zum Beispiel gefälltes Calciumcarbonat, Calciumhydroxid usw. ein.
Die „Lösungsmittel" schließen zum Beispiel Wasser zur Injektion, Alkohole (z. B. Ethanol), Ethylenglykol, Propylenglykol, Macrogol, Fette und Öle (z. B. ein Sesamöl, ein Maisöl und ein Olivenöl) ein.
Die „Lösungshilfen" schließen zum Beispiel ein Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein.
Die „Suspendiermittel" schließen zum Beispiel Tenside (anionische, kationische, nichtionische oder amphotere Tenside) wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Monostearylglycerin, einen Polyoxyethylenglycerinfettsäureester, einen Sorbitanfettsäureester, einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, ein Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopolymer und hydrophile Polymere wie etwa einen Polyvinylalkohol, ein Polyvinylpyrrolidon, ein Carboxymethylcellulosenatrium, eine Methylcellulose, eine Hydroxymethylcellulose, eine Hydroxyethylcellulose und eine Hydroxypropylcellulose ein.
Die „Isotoniemittel" schließen zum Beispiel Glucose, D-Sorbit, D-Mannit, Natriumchlorid, Glycerin und dergleichen ein.
Die „Puffer" schließen zum Beispiel Pufferlösungen aus Phosphaten, Acetaten, Carbonaten, Citraten, Boraten oder dergleichen ein.
Die „schmerzlindernden Mittel" schließen zum Beispiel Benzylalkohol und dergleichen ein.
Die „Konservierungsmittel" schließen zum Beispiel p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure oder Salze davon ein.
Die „Antioxidantien" schließen zum Beispiel Sulfite, Ascorbinsäure und α-Tocopherol ein.
Die „Farbmittel" schließen zum Beispiel Lebensmittelfarben wie etwa Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2 und Food Color Blue No. 2 und Lebensmittelbeizenfarbstoffe, Kolkothar und dergleichen ein.
Die „Süßstoffe" schließen zum Beispiel Zucker, Saccharinnatrium, Dikaliumglycyrrhizinat, Aspartam, Stevia, Thaumatin und dergleichen ein.
Die „Säuerungsmittel" schließen zum Beispiel Citronensäure (Citronensäureanhydrid), Weinsäure und Äpfelsäure ein.
Die „blasenbildenden Mittel" schließen zum Beispiel Natriumbicarbonat ein.
Die „Aromastoffe" können synthetische Substanzen oder natürlich vorkommende Substanzen sein und schließen zum Beispiel Zitrone, Limone, Orange, Menthol und Stachelbeere ein.
Das Salz der vorliegenden Erfindung kann als Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß an sich bekannter Verfahren, zum Beispiel durch Formpressen oder Ausformen eines Gemisches, das das Salz, einen Arzneimittelträger, ein Zerfallhilfsmittel, ein Bindemittel, ein Gleitmittel oder dergleichen enthält, und nachfolgend nötigenfalls Beschichten des sich ergebenden Produkts durch an sich bekannte Verfahren zum Zweck der Geschmacksüberdeckung, dem Auflösen im Darm oder der verzögerten Freisetzung zubereitet werden. Zu einer magensaftresistenten Zubereitung kann durch ein gemeinhin bekanntes Verfahren eine Zwischenschicht zwischen der magensaftresistenten Schicht und der wirkstoffhaltigen Schicht zum Zweck der Trennung der beiden Schichten vorgesehen werden.
Zum Zubereiten des Salzes der vorliegenden Erfindung als oral zerfallende Tablette steht zum Beispiel das folgende Verfahren zur Verfügung, wobei
ein eine kristalline Cellulose und Lactose enthaltender Kern mit dem Salz der vorliegenden Erfindung und nötigenfalls einem basischen anorganischen Salz überzogen wird und weiter mit einer ein wasserlösliches Polymer enthaltenden Überzugsschicht unter Bilden einer Zusammensetzung überzogen wird,
die Zusammensetzung mit einer ein Polyethylenglykol enthaltenden, magensaftresistenten Überzugsschicht überzogen wird, weiter mit einer Triethylcitrat enthaltenden, magensaftresistenten Überzugsschicht überzogen wird, noch weiter mit einer ein Polyethylenglykol enthaltenden magensaftresistenten Überzugsschicht überzogen wird und noch weiter mit Mannit unter Bilden eines feinen Granulats überzogen wird, und
das feine Granulat zum Ausformen oder Formgießen mit Additiven gemischt wird. Die vorstehend angeführte „magensaftresistente Überzugsschicht" schließt zum Beispiel wäßrige, magensaftresistente Polymersubstrate wie etwa ein Celluloseacetatphthalat (CAP), ein Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ein Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, (Meth)Acrylsäurecopolymere [z. B. Eudragit L3055 (Handelsname; hergestellt durch Rohm), Colicoat MAE30DP (Handelsname; hergestellt durch BASF), Polykid PA30 (Handelsname; hergestellt durch 5an-yo Chemical)], eine Carboxymethylethylcellulose und einen Schellack; Substrate mit verzögerter Freisetzung wie etwa (Meth)Acrylsäurecopolymere [z. B. Eudragit NE30D (Handelsname), Eudragit RL30D (Handelsname), Eudragit RS30D (Handelsname) usw.]; wasserlösliche Polymeren; Weichmacher wie etwa Triethylcitrat, ein Polyethylenglykol, ein acetyliertes Monoglycerid, ein Triacetin und ein Rizinusöl und Gemische davon ein. Das vorstehend angeführte „Additiv" schließt zum Beispiel wasserlösliche Zuckeralkohole (z. B. Sorbit, Mannit, Multit, reduzierte Stärkesaccharide, Xylit, reduzierte Paratinose, Erythrit usw.), kristalline Cellulosen [z. B. Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (ein kristallines Cellulosecarmellosenatrium)] und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulosen [z. B. LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) und Gemische davon] ein und Bindemittel, Säuerungsmittel, blasenbildende Mittel, Süßstoffe, Aromastoffe, Gleitmittel, Farbmittel, Stabilisatoren, Arzneimittelträger, Zerfallhilfsmittel usw. werden ebenfalls verwendet.
Das Salz der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Bestandteilen (z. B. 1 bis 3 anderen aktiven Bestandteilen) verwendet werden.
Die „anderen aktiven Bestandteile" schließen zum Beispiel Substanzen mit einer Wirkung gegen Helicobacter pylori, Verbindungen der Imidazolreihe, Bismutsalze, Verbindungen der Chinolonreihe und so weiter ein. Von diesen Substanzen sind Substanzen mit einer Wirkung gegen Helicobacter pylori, Verbindungen der Imidazolreihe usw. bevorzugt. Die „Substanzen mit einer Wirkung gegen Helicobacter pylori" schließen zum Beispiel antibiotische Penicilline (z. B. Amoxicillin, Benzylpenicillin, Piperacillin, Mecillinam usw.), antibiotische Cefems (z. B. Cefixim, Cefaclor usw.) antibiotische Macrolide (z. B. antibiotische Erythromycine wie etwa Erythromycin, Clarithromycin usw.), antibiotische Tetracycline (z. B. Tetracyclin, Minocyclin, Streptomycin usw.), antibiotische Aminoglykoside (z. B. Gentamicin, Amikacin usw.), Imipenem und so weiter ein. Von diesen Substanzen sind antibiotische Penicilline, antibiotische Makrolide usw. bevorzugt. Die „Verbindungen der Imidazolreihe" schließen zum Beispiel Metronidazol, Miconazol usw. ein. Die „Bismutsalze" schließen zum Beispiel Bismutacetat, Bismutcitrat usw. ein. Die „Verbindungen der Chinolonreihe" schließen zum Beispiel Ofloxacin, Ciploxacin usw. ein. Es ist insbesondere zur Ausrottung von Helicobacter pylori bevorzugt, daß das Salz der vorliegenden Erfindung in Kombination mit antibiotischen Penicillinen (z. B. Amoxicillin) und/oder antibiotischen Erythromycinen (z. B. Clarithromycin verwendet wird.
Die „anderen aktiven Bestandteile" und das Salz der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination als Gemisch verwendet werden, das gemäß an sich bekannten Verfahren als einzelne pharmazeutische Zusammensetzung [z. B. Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Flüssigkeiten, injizierbare Zubereitungen, Suppositorien, Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung usw.] zubereitet wurde, und können auch als getrennte Zubereitungen zubereitet und demselben Patienten gleichzeitig oder in zeitlichem Abstand verabreicht werden.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Das Salz der vorliegenden Erfindung ist als Pharmazeutikum brauchbar, da das Salz bei der Antiulkuswirkung, der Hemmwirkung auf die Magensäureausscheidung, der Schleimhautschutzwirkung, der Wirkung gegen Helicobacter pylori usw. ausgezeichnet ist, da das Salz eine niedrige Toxizität aufweist. Weiterhin weist das Salz eine hohe Reinheit und eine ausgezeichnete Stabilität auf und dessen Lagerung bei Raumtemperatur ist über einen langen Zeitraum sichergestellt und außerdem ist dessen Handhabung erleichtert und als Ergebnis stellt das Salz die Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung mit vorteilhafter Reproduzierbarkeit sicher. Beim oralen Verabreichen ist das Salz der vorliegenden Erfindung außerdem von ausgezeichneter Löslichkeit und Absorbierbarkeit und eine Wirkung oder Wirksamkeit davon zeigen sich rasch. Wenn das Salz der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, werden weiterhin Cmax (maximale Blutkonzentration) und AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) erhöht und das Salz neigt dazu, wegen einer erhöhten Proteinbindungsrate, die die Wirkungsdauer oder Wirksamkeit verlängert, unter Schwierigkeiten metabolisiert zu werden. Das Salz der vorliegenden Erfindung ist daher als Pharmazeutikum in niedriger Dosis und geringem Auftreten nachteiliger Reaktionen brauchbar. Insbesondere stellt der Salzkristall der vorliegenden Erfindung eine hohe Reinheit, eine verbesserte Stabilität und eine erhöhte Proteinbindungsrate und verlängerte Wirksamkeitsdauer sicher und ist außerdem bei der Handhabbarkeit und Einsatzfähigkeit bei der Herstellung eines Pharmazeutikums vorteilhaft.
Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele sind dazu bestimmt, diese Erfindung genauer zu beschreiben und sollten keinesfalls als den Erfindungsumfang definierend ausgelegt werden.
Bei den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen bezeichnet der Ausdruck „Raumtemperatur" etwa 15 bis 30°C.
¹H-NMR-Spektrem wurden mit CDC13 oder DMSO-d₆ als Lösungsmittel mittels eines Varian Gemini-200 bestimmt; die Daten sind als chemische Verschiebung 6 (ppm) vom internen Standard Tetramethylsilan dargestellt.
Das IR wurde mittels eines SHIMADZU FTIR-8200 bestimmt.
Die optische Drehung [α]_D wurde bei 20°C mittels eines Polarimeters DIP 370 Digital (hergestellt von JASCO) bestimmt.
Die Röntgenpulverbeugung wurde mittels eines Röntgenpulverbeugungsmeßgeräts Rigaku RINT2500 (ultraXl8) Nr. PX-3 bestimmt.
Die optische Reinheit (% ee) wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwenden einer chiralen Säule unter den folgenden Bedingungen bestimmt.
Bedingungen der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie:
Säule: CHIRALCEL OD (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd.)
mobile Phase: Hexan/Ethanol = 90/10
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Nachweiswellenlänge: UV 285 nm
Die anderen hierin verwendeten Symbole weisen die folgenden Definitionen auf:

s:: Singulett
d:: Dublett
t:: Triplett
q:: Quartett
m:: Multiplett
bs:: breites Singulett
J:: Kopplungskonstante

Bezugsbeispiel 1
(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol In einem Stickstoffstrom wurden 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol (4,5 kg, 12,7 Mol, 1,89 g Wassergehalt), Toluol (22 l), Wasser (25 g, 1,39 Mol, 1,49 Mol Gesamtwassergehalt) und (+)-Diethyltartrat (0,958 l, 5,60 Mol) gemischt. In einem Stickstoffstrom wurde dem Gemisch bei 50 bis 60°C Titan(IV)-isopropoxid (0,747 l, 2,53 Mol) zugesetzt und 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Im Stickstoffstrom wurde dem sich ergebenden Flüssigkeitsgemisch Diisopropylethylamin (0,733 l, 4,44 Mol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Es wurde weiter Cumolhydroperoxid (6,88 l, Gehalt 82%, 37,5 Mol) bei –5 bis 5°C zugesetzt und unter Erhalten eines flüssigen Reaktionsgemischs 1,5 Stunden bei –5 bis 5°C gerührt. In einem Stickstoffstrom wurde der Reaktionsflüssigkeit 30%ige Natriumthiosulfatlösung (17 l) zum Zersetzen restlichen Cumolhydroperoxids zugesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde phasengetrennt und Wasser (4,5 l), Heptan (13,5 l), t-Butylmethylether (18 l) und Heptan (27 l) wurden der sich ergebenden organischen Phase nacheinander zugesetzt und das Gemisch wurde der Kristallisation unter Rühren unterzogen. Die sich ergebenden Kristalle wurden abgetrennt und mit t-Butylmethylether-Toluol (t-Butylmethylether:Toluol = 4:1) (4 l) gewaschen. Unter Rühren wurde eine Acetonsuspension (20 l) der feuchten Kristalle tropfenweise einem Flüssigkeitsgemisch aus Aceton (7 l) und Wasser (34 l) zugesetzt und anschließend wurde Wasser (47 l) hinzugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und mit Aceton-Wasser (Aceton:Wasser = 1:3) (4 l) und mit Wasser (12 l) gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden zum Phasentrennen in Ethylacetat (45 l) und Wasser (3 l) gelöst. Eine geringe Menge unlösliches Material (ungelöstes Material) in der organischen Phase wurde abfiltriert und anschließend wurde der organischen Phase Triethylamin (0,2 l) zugesetzt und es wurde unter verringertem Druck eingeengt, bis das Flüssigkeitsvolumen der organischen Phase etwa 7 l betrug. Dem sich ergebenden Kondensat wurde Methanol (2,3 l), etwa 12,5%iger wäßriger Ammoniak (23 l) bei etwa 50°C und t-Butylmethylmethylether (22 l) bei etwa 50°C zum Phasentrennen zugesetzt. Der sich ergebenden organischen Phase wurde etwa 12,5%iger wäßriger Ammoniak (11 l) zum Phasentrennen zugesetzt (der Arbeitsschritt wurde einmal wiederholt). Die wäßrigen Phasen wurden miteinander vereinigt, es wurde Ethylacetat (22 l) hinzugefügt und unter Kühlen wurde zum Einstellen des pH auf etwa 8 tropfenweise Essigsäure zugefügt. Die sich ergebende Flüssigkeit wurde phasengetrennt und die sich ergebende wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (11 l) extrahiert. Die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt und mit etwa 20%iger Kochsalzlösung (11 l) gewaschen. Nach dem Zufügen von Triethylamin (0,2 l) wurde die organische Phase unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Aceton (5 l) zugesetzt und unter verringertem Druck eingeengt. Das sich ergebende Konzentrat wurde in Aceton (9 l) gelöst, das sich ergebende Gemisch wur de tropfenweise einem Flüssigkeitsgemisch aus Aceton (4,5 l) und Wasser (22,5 l) zugesetzt und anschließend wurde tropfenweise Wasser (18 l) hinzugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und nacheinander mit kaltem Aceton-Wasser (Aceton:Wasser = 1:3) (3 l) und Wasser (12 l) gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden in Ethylacetat (32 l) gelöst. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde durch einen Trennungsarbeitsschritt abgetrennt und die sich ergebende organische Phase wurde unter verringertem Druck eingeengt, bis das Flüssigkeitsvolumen etwa 14 l betrug. Dem Rückstand wurde Ethylacetat (36 l) und Aktivkohle (270 g) zugesetzt und nach dem Rühren wurde die Aktivkohle abfiltriert. Das sich ergebende Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, bis das Flüssigkeitsvolumen etwa 14 l war. Dem Konzentrat wurde tropfenweise Heptan (90 l) bei etwa 40°C zugesetzt. Nach etwa 30 Minuten Rühren bei derselben Temperatur wurden die sich ergebenden Kristalle abgetrennt und mit Ethylacetat-Heptan (Ethylacetat:Heptan = 1:8, 6 l) bei etwa 40°C gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung (3,4 kg) erhalten. Der Enantiomerenüberschußwert der Verbindung war 100% ee.
Beispiel 1
Kristalle des Natriumsalzes von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol
Einer Ethanollösung (50 ml) von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (5,00 g) wurde 1H wäßrige Natriumhydroxidlösung (13,5 ml) unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zufügen von Ethanol (50 ml) gelöst und die sich ergebende Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zufügen von Ethanol (50 ml) wiederholt gelöst und die sich ergebende Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem sich ergebenden schaumigen Material wurde Diethylether (50 ml) zugefügt und anschließend wurde das sich ergebende Gemisch einer Ultraschallbehandlung unterzogen und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und der sich ergebende Feststoff wurde mit Diethylether (10 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Diethylether (50 ml) suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Suspension auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff filtriert und mit Diethylether (10 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Diethylether (50 ml) erneut suspendiert und die Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der sich ergebenden Suspension auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff filtriert, mit Diethylether (10 ml) gewaschen und bei 60°C unter verringertem Druck und Erhalten von 3,70 g weißem Pulver getrocknet.
Das sich ergebende weiße Pulver (0,50 g) wurde in einem Lösungsgemisch aus Ethanol (0,5 ml) und Toluol (50 ml) suspendiert und die Suspension wurde unter Verwenden eines Reaktors, der mit einem mit Molekularsieb beschickten Rohr zur Dehydratisierung ausgestattet war, 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des sich ergebenden Gemischs auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff filtriert und zweimal mit Toluol (5 ml) gewaschen. Nach Trocknen bei 60°C unter verringertem Druck wurde die Titelverbindung (0,48 g) erhalten. Die Röntgenpulverbeugungsdaten sind in Tabelle 1 dargestellt und die Graphik der Röntgenpulverbeugung ist in 1 dargestellt.
Elementaranalyse

Berechnet (als C₁₆H₁₃N₃O₂SF₃Na): C: 49.11, H: 3.35, N: 10.74, S: 8.19, F: 14.56
Gefunden: C: 48.80, H: 3.51, N: 10.62, S: 8.34, F: 14.29
Na-Gehalt durch Atomabsorptionsspektrometrie: 6,0% (berechnet: 5,87%) ¹H-NMR(DMSO-d₆): 2.21(3H, s), 4.46(1H, d, J = 13.0 Hz), 4.78(1H, d, J = 13.0 Hz), 4.90(2H, q, J = 8.8 Hz), 6.89–6.94(2H, m), 7.08(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45–7.51(2H, m), 8.36(1H, d, J = 5.8 Hz) IR(vcm^-1): 3400, 1584, 1474, 1454, 1377, 1312, 1265, 1167, 1113
[α]_D = +107,9°(c = 0,999%, MeOH)

Tabelle 1
Beispiel 2
Mit Isopropylalkohol solvatisierte Kristalle des Natriumsalzes von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol
(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol (150,0 g, 0,41 Mol) wurde Methanol (225 ml) zum Lösen zugesetzt und es wurde 20%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (81 g, 0,41 Mol) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Isopropylalkohol (1500 ml) zum Lösen zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und mit Isopropylalkohol (300 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40°C unter verringertem Druck wurden die Titelkristalle (142,0 g) erhalten. Die Daten der Röntgenpulverbeugung sind in Tabelle 2 dargestellt und die Graphik der Röntgenpulverbeugung ist in 2 dargestellt.
Elementaranalyse

Berechnet (als C₁₆H₁₃N₃O₂SF₃Na·C₃H₈O·1.5H₂O) C: 47.70, H 5.06, N: 8.78, S: 6.70, F: 11.91
Gefunden: C: 47.68, H: 5.02, N: 8.70, S: 7.00, F: 11.84
Na-Gehalt durch Atomabsorptionsspektrometrie: 4,8% (berechnet: 4,80%)

Tabelle 2
Beispiel 3
Kristalle des Natriumsalzes von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol-monohydrat
(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazol (50,0 g, 0,14 Mol) wurde Natriumhydroxid (5,4 g, 0,14 Mol), Wasser (100 ml) und Methanol (120 ml) zum Lösen zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Wasser (20 ml) zum Kristallisiere-n zugesetzt und das sich Ergebende wurde etwa 1 Stunde unter Kühlen mit Eis gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden unter verringertem Druck bei 40°C getrocknet. Den getrockneten Kristallen wurde Isopropylalkohol (158,3 ml) und Wasser (31,7 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt und eingeengt, bis das Flüssigkeitsvolumen auf etwa 100 ml verringert war. Zum Kristallisieren wurde Isopropylalkohol (100 ml) zugesetzt und das sich Ergebende wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und mit Isopropylalkohol (100 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden bei 40°C unter verringertem Druck getrocknet. Den getrockneten Kristallen wurde Wasser (340 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und mit Wasser (100 ml) gewa schen. Nach dem Trocknen bei 40°C unter verringertem Druck wurden die Titelkristalle (20,0 g) erhalten. Die Daten der Röntgenpulverbeugung sind in Tabelle 3 dargestellt und die Graphik der Röntgenpulverbeugung ist in 3 dargestellt.
Elementaranalyse

Berechnet (als C₁₆H₁₃N₃O₂SF₃Na·H₂O): C: 46.94, H 3.69, N: 10.26, S: 7.83, F: 13.92
Gefunden: C: 47.04, H: 3.67, N: 10.27, S: 7.75, F: 13.93
Na-Gehalt durch Atomabsorptionsspektrometrie: 5,6% (berechnet: 5,62%)

Tabelle 3
Beispiel 4
Magnesiumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol
(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1,11 g, 3,0 mMol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und 25%iger wäßriger Ammoniak (0,34 ml, 4,5 mMol) und anschließend Magnesiumsulfatheptahydrat (555 mg, 2,25 mMol) wurden hinzugesetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde ein unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (10 ml) gelöst und Wasser (10 ml) wurde langsam tropfenweise unter Rühren hinzugesetzt. Nach etwa 4 Stunden Rühren wurde der ausgefallene Feststoff filtriert, mit Wasser-Methanol (4:1) gewaschen und unter Erhalten des rohen Magnesiumsalzes in Form eines farblosen amorphen Materials (747 mg) unter verringertem Druck getrocknet. Dem rohen Magnesiumsalz (720 mg) wurde Ethanol-Ether (Ethanol:Ether = 5:95, 20 ml) hinzugesetzt. Nach der Ultraschallbehandlung des Gemisches und dem nachfolgenden Erhitzen des Gemisches auf etwa 35°C wurde das Salz filtriert und mit Ether gewaschen. Derselbe Arbeitsvorgang wurde wiederholt. Das sich ergebende feste Pulver wurde in Ethanol (2 ml) gelöst und Ether (40 ml) wurde allmählich tropfenweise unter Rühren hinzugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurde der ausgefallene Feststoff filtriert und mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen des Feststoffs bei 60°C unter verringertem Druck wurde die Titelverbindung (430 mg) als amorphes Material erhalten.
Elementaranalyse

Berechnet (als C₃₂H₂₆N₆O₄S₂F₆Mg·4,5H₂O): C: 45.64, H 4.19, N: 9.98
Gefunden: C: 45.67, H: 4.19, N: 9.80
Mg-Gehalt durch Atomabsorptionsspektrometrie: 2,9% (berechnet: 2,89%)
Ermitteltes Ergebnis des Wassergehalts: 8,7%

Beispiel 5
Magnesiumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol
(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (5,0 g, 0,014 mMol) wurde 8% Magnesiumethoxid (6,5 g, 0,006 Mol) und Methanol (5 ml) zum Lösen zugefügt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurde tert-Butylmethylether (100 ml) zum Kristallisieren zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt und mit tert-Butylmethylether (10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40°C unter verringertem Druck wurde die Titelverbindung (4,4 g) als amorphes Mate rial erhalten.
Elementaranalyse

Berechnet (als C₃₂H₂₆N₆O₄S₂F₆Mg·1.5CH₃OH·2.5H₂O): C: 47.11, H 4.37, N: 9.84, S: 7.51. F: 13.35
Gefunden: C: 47.21, H: 4.40, N: 9.79, S: 7.58, F: 13.21
Mg-Gehalt durch Atomabsorptionsspektrometrie: 2,8% (berechnet: 2,85%)

Beispiel 6
Kristalle des Kaliumsalzes von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol
Einer Ethanollösung (10 ml) von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (1,00 g) wurde 10%ige wäßrige Kaliumhydroxidlösung (1,53 ml) unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Nach dem Einengen des Gemisches unter verringertem Druck wurde der Rückstand durch Hinzufügen von Ethanol (10 ml) gelöst und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusetzen von Ethanol (10 ml) wiederholt gelöst und das sich ergebende Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dem sich ergebenden schaumigen Material wurde Diethylether (10 ml) zugesetzt und nach der Ultraschallbehandlung ließ man das Gemisch stehen und der Überstand wurde abgetrennt. Weiterer Diethylether (10 ml) wurde dem sich ergebenden ausgefallenen Rückstand zugesetzt und nach der Ultraschallbehandlung ließ man das sich ergebende Gemisch stehen und der Überstand wurde entfernt. Dem Rückstand wurde Diethylether (10 ml) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Anschließend wurde der ausgefallene Feststoff filtriert und mit Diethylether (10 ml) gewaschen. Der sich ergebende Feststoff wurde bei 60°C unter verringertem Druck unter Ergeben von 0,951 g weißem Pulver getrocknet.
Das sich ergebende weiße Pulver (0,43 g) wurde in Diethylether (15 ml) suspendiert und die Suspension wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen des sich ergebenden Gemischs auf Raumtemperatur wurde der Diethylether entfernt und dem Rückstand wurde Toluol (20 ml) zugesetzt und nachfolgend wurde das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Toluol entfernt, dem Rückstand wurde Isopropylether zugesetzt und das Gemisch wurde 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Isopropylether entfernt und dem Rückstand wurde Toluol (20 ml) zugesetzt und nachfolgend wurde das Gemisch 35 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff filtriert und mit Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 80°C unter verringertem Druck wurde die Titelverbindung (0,218 g) erhalten. Die Daten der Röntgenpulverbeugung sind in Tabelle 4 dargestellt und die Graphik der Röntgenpulverbeugung ist in 4 dargestellt.
Elementaranalyse

Berechnet (als C₁₆H₁₃N₃O₂SF₃K·0.75H₂O): C: 45.65, H 3.47, N: 9.98
Gefunden: C: 45.83, H: 3.71, N: 9.97
K-Gehalt durch Atomabsorptionsspektrometrie: 9,0% (berechnet: 9,29%) ¹H-NMR(DMSO-d₆): 2.23(3H, s), 4.42(1H, d, J = 12.8 Hz), 4.82–4.95(3H, m), 6.85–6.91(2H, m), 7.06(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.43–7.48(2H, m), 8.35(1H, d, J = 5.4 Hz)

Tabelle 4
Versuchsbeispiel 1
Die Kristalle des in Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes (etwa 5 mg) wurden in eine farblose Glasflasche eingetragen, die Flasche wurde durch einen Stopfen hermetisch verschlossen und die Stabilität der Kristalle während 4 Wochen Lagerung bei 60°C wurde untersucht. 25 ml einer Probe (Konzentration: etwa 0,2 mg/ml) wurden durch Lösen der Probe nach Abschluß der Lagerung in mobiler Phase hergestellt. Die Probenlösung wurde zusammen mit einer unter Verwenden des anfänglichen Ansatzes (eine unter denselben Bedingungen aufbewahrte Probe) hergestellten Standardlösung unter den nachstehend dargestellten HPLC-Bedingungen analysiert und der Gehalt (restlicher Prozentsatz) wurde aus der erhaltenen Peakfläche berechnet.
[HPLC-analytische Bedingungen]

Nachweiswellenlänge: UV 275 nm
Säule: YMC Pro C18, 4,6ϕ 150 mm
Mobile Phase: durch Hinzufügen von Phosphorsäure zu Wasser/Acetonitril/Triethylamin (63:37:1) unter Einstellen auf pH 7 hergestellte Flüssigkeit
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Säulentemperatur: 40°C
Probeninjektionsvolumen: 10 μl

Tabelle 5
Wie aus Tabelle 5 offensichtlich ist, behielten die Kristalle einen 99% überschreitenden Gehalt, als die Probe 4 Wochen bei 60°C (luftdicht) aufbewahrt wurde. Dieser Befund zeigt, daß die Kristalle aus dem Natriumsalz von (R)(+)-Lansoprazol stabil und zur Verwendung als Pharmazeutikum usw. geeignet ist.
Herstellungsbeispiel 1

Unter den folgenden Bestandteilen wurden das Natriumsalz des Beispiels 1, Magnesiumcarbonat, Saccharose, Maisstärke und kristalline Cellulose unter Erhalten eines Stäubepulvers gründlich zusammengemischt. Nonpareils wurden auf einen Zentrifugenwirbelschichtgranulator (CF-360, hergestellt durch Freund Inc.) aufgebracht und anschließend wurde das Stäubepulver aufgetragen, während eine Hydroxypropylcelluloselösung (4%; Gew./Gew.) unter Ergeben eines kugelförmigen Granulats aufgesprüht wurde. Das kugelförmige Granulat wurde im Vakuum bei 40°C 16 Stunden getrocknet und anschließend durch ein Rundsieb unter Ergeben eines Granulats mit 12 bis 32 Mesh geführt. [Formulierung in 190 mg Granulat]

Nonpareil	75 mg
Natriumsalz des Beispiels 1	15 mg
Magnesiumcarbonat	15 mg
Saccharose	29 mg
Maisstärke	27 mg
kristalline Cellulose	27 mg
Hydroxypropylcellulose	2 mg
Wasser	(0,05 ml)
Summe	190 mg

Herstellungsbeispiel 2
Ein magensaftresistentes Granulat wurde durch Überziehen des in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Granulats mit einem magensaftresistenten Überzugsmittel mit einer nachstehend dargestellten Formulierung mittels eines Wirbelschichtgranulators (hergestellt durch Okawara) unter solchen Bedingungen hergestellt, daß die Einlaßlufttemperatur 50°C war und die Granulattemperatur 40°C war. Eine Hartkapsel Nr. 2 wurde mit dem so erhaltenen magensaftresistenten Granulat in einer Menge von 240 mg je Kapsel mittels einer Kapselfüllmaschine (hergestellt durch Parke-Davis) gefüllt. [Formulierung eines magensaftresistenten Überzugsmittels]

Eudragit L-30D 104,7 mg (31,4 mg Feststoffe)

Talk 9,6 mg Polyethylenglykol 6000 3,2 mg

Tween 80 1,6 mg

Titanoxid 4,2 mg

Wasser (220 μl)

[Formulierung eines magensaftresistenten Granulats]

Granulat des Herstellungsbeispiels 1 190 mg

magensaftresistente Beschichtung 50 mg

Summe 240 mg

[Formulierung einer Kapsel]

magensaftresistentes Granulat 240 mg

Hartkapsel Nr. 2 65 mg

Summe 305 mg

Claims

Kristallines Natriumsalz, kristallines Lithiumsalz, kristallines Kaliumsalz, kristallines Magnesiumsalz, kristallines Calciumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.
Salz nach Anspruch 1, das ein Natriumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist.
Salz nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Röntgenbeugungsspektrum des Salzes die folgenden Beugunsgspeaks aufweist: (i) 15,02, 7,53, 7,05, 5,53, 4,17, 3,96, 3,42, 3,33 Å, (ii) 16,00, 12,65, 7,98, 7,51, 6,35, 5,09, 4,99, 4,92, 4,82, 4,21 Å oder (iii) 8,89, 8,47, 5,64, 5,24, 4,84, 4,23, 4,20, 4,09, 3,60, 3,35 Å.
Salz nach Anspruch 1, das ein Kaliumsalz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist.
Salz nach Anspruch 1 oder 4, wobei das Röntgenbeugungsspektrum des Salzes die folgenden Beugungspeaks aufweist: (iv) 16,35, 8,17, 6,81, 5,78, 4,93, 4,50, 4,25, 4,08, 3,65, 3,36, 3,02 Å.
Salz nach Anspruch 1, das solvatisiert ist.
Verfahren zur Herstellung eines Metallsalzes von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfonyl]-1H-benzimidazol in kristalliner Form, umfassend das Umsetzen von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol mit einer Verbindung eines Metalls, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium und Calcium, und das Unterziehen der erhaltenen Substanz von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H- benzimidazol der Kristallisierung zur Bildung eines Metallsalzes von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol in kristalliner Form.
Pharmazeutisehe Zusammensetzung, die ein Salz nach Anspruch 1 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für ein Verdauungssystemgeschwür, Gastritis, Refluxösophagitis, NUD (nichtulzeröse Dyspepsie), Magenkrebs, Magen-MALT-Lymphom, Hämorrhagie des oberen Gastrointestinaltraktes, Geschwür, verursacht durch ein nicht steroidales Antirheumatikum, Hyperazidität und Geschwür aufgrund von postoperativem Streß oder Krankheiten aufgrund von Helicobacter pylori ist.
Verwendung eines Salzes nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.