JP5412023B2 - ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 - Google Patents
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Description
(i)15.02,7.53,7.05,5.53,4.17,3.96,3.42,3.33Å、
(ii)16.00,12.65,7.98,7.51,6.35,5.09,4.99,4.92,4.82,4.21Å、
(iii)8.89,8.47,5.64,5.24,4.84,4.23,4.20,4.09,3.60,3.36Å、
(iv)16.35,8.17,6.81,5.78,4.93,4.50,4.25,4.08,3.65,3.36,3.02Åなどであってもよい。
(ii)16.00,12.65,7.98,7.51,6.35,5.09,4.99,4.92,4.82,4.21Åに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する、イソプロピルアルコールが溶媒和したナトリウム塩の結晶、(iii)8.89,8.47,5.64,5.24,4.84,4.23,4.20,4.09,3.60,3.36Åに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有するナトリウム塩の1水和物の結晶、
(iv)16.35,8.17,6.81,5.78,4.93,4.50,4.25,4.08,3.65,3.36,3.02Åに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有するカリウム塩の結晶などが挙げられる。
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールと、水酸化金属(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど)、金属アルコキシド(例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなどの金属C1-4アルコキシドなど)または金属アミド(ナトリウムアミド、カリウムアミドなど)とを反応させて、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールのナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩を得る。
上記の方法により得られた(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールのアルカリ金属塩(ナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩)と、アルカリ土類金属化合物(塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウムなどの塩化物や硫酸塩)とを反応させ、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールのアルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩)に変換してもよい。
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールを、アミンまたはアンモニアで処理した後、アルカリ土類金属化合物(塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウムなどの塩化物や硫酸塩など)を反応させ、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールのアルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩)を得る。
高速液体クロマトグラフィー条件;
カラム:CHIRALCEL OD(ダイセル化学工業(株)製)
移動層:ヘキサン/エタノール=90/10
流速:1.0ml/min
検出:UV285nm
その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。
d:ダブレット
t:トリプレット
q:クアルテット
m:マルチプレット
bs:ブロードシングレット
J:結合定数
参考例1
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール
窒素気流下、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]チオ]ベンズイミダゾール(4.5kg,12.7mol,水分1.89gを含む)、トルエン(22L)、水(25g,1.39mol,全水分量として1.49mol)および(+)−酒石酸ジエチル(0.958L,5.60mol)を混合した。窒素気流下、50〜60℃で混合物にチタニウム(IV)イソプロポキシド(0.747L,2.53mol)を添加し、同温度で30分間攪拌した。窒素気流下、室温で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン(0.733L,4.44mol)を加えた後、−5〜5℃でクメンヒドロペルオキシド(6.88L,含量82%,37.5mol)を加え、−5〜5℃で1.5時間攪拌し、反応液を得た。同反応液に、窒素気流下、30%チオ硫酸ナトリウム水溶液(17L)を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。分液し、得られた有機層に、水(4.5L)、ヘプタン(13.5L)、t−ブチルメチルエーテル(18L)およびヘプタン(27L)を順次加え、攪拌下、晶出させた。結晶を分離し、t−ブチルメチルエーテル−トルエン(t−ブチルメチルエーテル:トルエン=4:1)(4L)で洗浄した。攪拌下、同湿結晶のアセトン(20L)懸濁液を、アセトン(7L)および水(34L)の混液中に滴下し、ついで水(47L)を加えた。析出結晶を分離し、アセトン−水(アセトン:水=1:3)(4L)および水(12L)で洗浄した。同湿結晶を酢酸エチル(45L)および水(3L)に溶解後、分液した。有機層中の微量不溶物をろ去、ついでトリエチルアミン(0.2L)を添加した後、減圧下で液量が約7Lになるまで濃縮した。濃縮液にメタノール(2.3L)、約50℃の約12.5%アンモニア水(23L)および約50℃のt−ブチルメチルエーテル(22L)を加え、分液した。有機層に約12.5%アンモニア水(11L)を加え、分液した(本操作をもう一回繰り返した)。水層を合わせ、酢酸エチル(22L)を加え、冷却下で、酢酸を滴下し、pHを約8に調整した。分液し、水層を酢酸エチル(11L)で抽出した。有機層を合わせ、約20%食塩水(11L)で洗浄した。トリエチルアミン(0.2L)添加後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物にアセトン(5L)を加え、減圧濃縮した。濃縮物をアセトン(9L)に溶解させ、同液をアセトン(4.5L)および水(22.5L)混合液へ滴下し、ついで得られた混合液に水(18L)を滴下した。析出結晶を分離し、冷アセトン−水(アセトン:水=1:3)(3L)、水(12L)で順次洗浄した。同湿結晶を酢酸エチル(32L)に溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量が約14Lになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル(36L)および活性炭(270g)を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約14Lになるまで減圧濃縮した。約40℃でヘプタン(90L)を残留液物に滴下した。同温度で約30分間攪拌後、結晶を分離し、約40℃の酢酸エチル−ヘプタン(酢酸エチル:ヘプタン=1:8,6L)で洗浄した。乾燥し、表題化合物(3.4kg)を得た。該化合物のエナンチオマー過剰率は、100%eeであった。
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩の結晶
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(5.00g)のエタノール溶液(50mL)に氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(13.5mL)を加えた。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。エタノール(50mL)を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮した。再度エタノール(50mL)を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮した。得られた泡状物にジエチルエーテル(50mL)を加え、超音波処理した後、30分間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体をろ取し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄した。固体をジエチルエーテル(50mL)に懸濁し、30分間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体をろ取し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄した。再度固体をジエチルエーテル(50mL)に懸濁し、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体をろ取し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、減圧下60℃で乾燥し、3.70gの白色粉末を得た。
理論値(C16H13N3O2SF3Naとして):
C:49.11,H:3.35,N:10.74,S:8.19,F:14.56
分析値:C:48.80,H:3.51,N:10.62,S:8.34,F:14.29
原子吸光によるNa含量:6.0%(理論値:5.87%)
1H−NMR(DMSO−d6):2.21(3H,s),4.46(1H,d,J=13.0Hz),4.78(1H,d,J=13.0Hz),4.90(2H,q,J=8.8Hz),6.89−6.94(2H,m),7.08(1H,d,J=5.8Hz),7.45−7.51(2H,m),8.36(1H,d,J=5.8Hz)
IR(νcm-1):3400,1584,1474,1454,1377,1312,1265,1167,1113
[α]D=+107.9° (c=0.999%,MeOH)
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールナトリウム塩のイソプロピルアルコール溶媒和物結晶
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール(150.0g,0.41mol)にメタノール(225mL)を加えて溶解させ、20%水酸化ナトリウム水溶液(81g,0.41mol)を加えた。減圧下で濃縮した。残留物にイソプロピルアルコール(1500mL)を加えて溶解させた。室温下で約24時間攪拌した。析出結晶を分離し、イソプロピルアルコール(300mL)で洗浄した。減圧下40℃で乾燥し、表題結晶(142.0g)を得た。粉末X線回折のデータを[表2]に、粉末X線回折チャートを[図2]に示す。
理論値(C16H13N3O2SF3Na・C3H8O・1.5H2Oとして):
C:47.70,H:5.06,N:8.78,S:6.70,F:11.91
分析値:C:47.68,H:5.02,N:8.70,S:7.00,F:11.84
原子吸光によるNa含量:4.8%(理論値:4.80%)
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールナトリウム塩一水和物結晶
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール(50.0g,0.14mol)に、水酸化ナトリウム(5.4g,0.14mol)、水(100mL)およびメタノール(120mL)を加えて溶解させ、減圧下で濃縮した。水(20mL)を加えて晶出させ、氷冷下で約1時間攪拌した。析出結晶を分離し、水(100mL)で洗った。減圧下40℃で乾燥した。乾燥結晶にイソプロピルアルコール(158.3mL)および水(31.7mL)を加えて攪拌し、液量が約100mLになるまで濃縮した。イソプロピルアルコール(100mL)を加えて晶出させ、室温下で約1時間攪拌した。析出結晶を分離し、イソプロピルアルコール(100mL)で洗った。減圧下40℃で乾燥した。乾燥結晶に水(340mL)を加え、室温下で約3時間攪拌した。析出結晶を分離し、水(100mL)で洗った。減圧下40℃で乾燥し、表題結晶(20.0g)を得た。粉末X線回折のデータを[表3]に、粉末X線回折チャートを[図3]に示す。
理論値(C16H13N3O2SF3Na・H2Oとして):
C:46.94,H:3.69,N:10.26,S:7.83,F:13.92
分析値:C:47.04,H:3.67,N:10.27,S:7.75,F:13.93
原子吸光によるNa含量:5.6%(理論値:5.62%)
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールマグネシウム塩
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(1.11g,3.0mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、25%アンモニア水 (0.34mL,4.5mmol)、続いて硫酸マグネシウム七水和物(555mg,2.25mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。再びメタノール(10mL)に溶解させ、撹拌しながら水(10mL)を少しずつ滴下した。約4時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、水−メタノール(4:1)で洗浄、減圧下乾燥した。無色アモルファスの粗マグネシウム塩(747mg)を得た。この粗マグネシウム塩(720mg)にエタノール−エーテル(エタノール:エーテル=5:95,20mL)を加えた。超音波処理し、さらに約35℃に加熱した後、ろ取し、エーテルで洗浄した。同様の操作を繰り返した。得られた粉末状固体をエタノール(2mL)に溶解させ、撹拌しながらエーテル(40mL)を徐々に滴下した。一晩撹拌した後、析出した固体をろ取し、エーテルで洗浄した。減圧下60℃で乾燥し、表題化合物(430mg)をアモルファスとして得た。
理論値(C32H26N6O4S2F6Mg・4.5H2Oとして):
C:45.64,H:4.19,N:9.98
分析値:C:45.67,H:4.19,N:9.80
原子吸光によるMg含量:2.9%(理論値:2.89%)
水分含量測定結果:8.7%
実施例5
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールマグネシウム塩
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(5.0g,0.014mol)に8%マグネシウムエトキシド(6.5g,0.006mol)およびメタノール(5mL)を加えて溶解させた。減圧下で濃縮し、残留物にtert−ブチルメチルエーテル(100mL)を加えて晶出させた。析出固体を分離し、tert−ブチルメチルエーテル(10mL)で洗った。減圧下40℃で乾燥し、表題化合物(4.4g)をアモルファスとして得た。
理論値(C32H26N6O4S2F6Mg・1.5CH3OH・2.5H2Oとして):
C:47.11,H:4.37,N:9.84,S:7.51,F:13.35
分析値:C:47.21,H:4.40,N:9.79,S:7.58,F:13.21
原子吸光によるMg含量:2.8%(理論値:2.85%)
実施例6
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールカリウム塩の結晶
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(1.00g)のエタノール溶液(10mL)に氷冷下、10%水酸化カリウム水溶液(1.53mL)を加えた。減圧濃縮後、エタノール(10mL)を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮した。再度エタノール(10mL)を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮した。得られた泡状物にジエチルエーテル(10mL)を加え、超音波処理した後、静置して上澄液を除いた。再度ジエチルエーテル(10mL)を加え、超音波処理した後、静置して上澄液を除いた。残留物にジエチルエーテル(10mL)を加え、20分間攪拌した後、析出している固体をろ取し、ジエチルエーテル(10mL)で洗った。減圧下60℃で乾燥し、0.951gの白色粉末を得た。
理論値(C16H13N3O2SF3K・0.75H2Oとして):
C:45.65,H:3.47,N:9.98
分析値:C:45.83,H:3.71,N:9.97
原子吸光によるK含量:9.0%(理論値:9.29%)
1H−NMR(DMSO−d6):2.23(3H,s),4.42(1H,d,J=12.8Hz),4.82−4.95(3H,m),6.85−6.91(2H,m),7.06(1H,d,J=5.4Hz),7.43−7.48(2H,m),8.35(1H,d,J=5.4Hz)
実施例1で得たナトリウム塩の結晶約5mgを無色ガラス瓶にとり、密栓して、60℃で4週間保存して安定性を調べた。保存終了後の試料を移動相に溶かして濃度約0.2mg/mLの試験溶液25mLを調製した。この試験溶液を、イニシャル品(上記と同じ期間凍結保存した製品)を用いて調製した標準溶液とともに、下記のHPLC条件で分析し、得られたピーク面積から含量(残存率)を算出した。
検出波長 :紫外波長275nm
カラム :YMC Pro C18 4.6φ150mm
移動相 :水/アセトニトリル/トリエチルアミン(63:37:1)にリン酸を加えてpH7に調整した液
流速 :1.0mL/分
カラム温度:40℃
注入量 :10μL
下記組成のうち、実施例1のナトリウム塩、炭酸マグネシウム、白糖、コーンスターチおよび結晶セルロースをよく混合し、散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置(フロイント産業(株)製、CF−360)にノンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液(4%:W/V)を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし、球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を40℃で16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し12〜32メッシュの顆粒を得た。
ノンパレル 75mg
実施例1のナトリウム塩 15mg
炭酸マグネシウム 15mg
白糖 29mg
コーンスターチ 27mg
結晶セルロース 27mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2mg
水 (0.05ml)
計 190mg
製剤例2
製剤例1で得た顆粒に、下記組成の腸溶性コーティング液を流動噴霧乾燥機(大河原社製)中で給気温度50℃、顆粒温度40℃の条件でコーティングし、腸溶性顆粒を得た。得られた顆粒240mgをカプセル充填機(パークデービス社製)で2号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造した。
オイドラギットL−30D 104.7mg(固形成分 31.4mg)
タルク 9.6mg
ポリエチレングリコール6000 3.2mg
ツィーン80 1.6mg
酸化チタン 4.2mg
水 (220μl)
[腸溶性顆粒の組成]
製剤例1の顆粒 190mg
腸溶性皮膜 50mg
計 240mg
[カプセル剤の組成]
腸溶性顆粒 240mg
2号硬カプセル 65mg
計 305mg
Claims (10)
- (R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールのナトリウム塩またはカリウム塩の結晶。
- (R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールのナトリウム塩である請求項1記載の塩の結晶。
- X線回折スペクトルにおける回折ピークが、
(i)15.02,7.53,7.05,5.53,4.17,3.96,3.42,3.33Å、
(ii)16.00,12.65,7.98,7.51,6.35,5.09,4.99,4.92,4.82,4.21Å、または
(iii)8.89,8.47,5.64,5.24,4.84,4.23,4.20,4.09,3.60,3.36Å
である請求項1又は2記載の塩の結晶。
- (R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールのカリウム塩である請求項1記載の塩の結晶。
- X線回折スペクトルにおける回折ピークが、
(iv)16.35,8.17,6.81,5.78,4.93,4.50,4.25,4.08,3.65,3.36,3.02Å
である請求項1又は4記載の塩の結晶。
- 溶媒和している請求項1記載の塩の結晶。
- (R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールと、ナトリウムおよびカリウムから選択された金属化合物とを、モル当量比1:0.5〜2で、反応させて金属塩を形成し、この金属塩を結晶化に付し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの金属塩の結晶を製造する方法であって、前記金属化合物が、金属水酸化物、金属アルコキシド又は金属アミドであり、アルコール類、エーテル類および炭化水素類から選択される少なくとも一種の溶媒に前記金属塩が溶解した溶液を濃縮する工程を経て、アルコール類、エーテル類および炭化水素類から選択される少なくとも一種の溶媒に前記金属塩が溶解した溶液から晶析し、前記金属塩の結晶を製造する方法。
- 請求項1記載の塩の結晶を含有してなる医薬組成物。
- 消化性潰瘍;胃炎;逆流性食道炎;非潰瘍性消化不良NUD(Non Ulcer Dyspepsia);胃癌;胃MALTリンパ腫;上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍;手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍;又はヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患に対する予防・治療剤である請求項8記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための請求項1記載の塩の結晶の使用。
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