WO2002012225A1 - Sels de composé à base de benzimidazole et leurs applications - Google Patents

Sels de composé à base de benzimidazole et leurs applications Download PDF

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WO2002012225A1
WO2002012225A1 PCT/JP2001/006686 JP0106686W WO0212225A1 WO 2002012225 A1 WO2002012225 A1 WO 2002012225A1 JP 0106686 W JP0106686 W JP 0106686W WO 0212225 A1 WO0212225 A1 WO 0212225A1
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WO
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methyl
salt
benzimidazole
pyridinyl
sulfinyl
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PCT/JP2001/006686
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French (fr)
Inventor
Keiji Kamiyama
Hideo Hashimoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a salt of a benzimidazole compound having excellent pharmacological activity (for example, anti-ulcer action) and use thereof.
  • WO 94/279988 Japanese Translation of PCT International Publication No. 7-5099499 discloses an optically pure compound as an optically pure (+)-methoxy-2_ [ [(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfiel] Sodium, magnesium, lithium, potassium and calcium salts of 11H-benzimidazole (omeprazole) are disclosed.
  • WO 99/388513 discloses a method for treating ulcers and the like by administering optically pure (R) -lansoprazole or a pharmacologically acceptable salt thereof. However, no specific salt has been obtained.
  • WO 92/87716 discloses an optically enantiomerically pure pyridylmethylsulfinyl 1H-benzimidazole compound or a salt thereof, and a method for producing the same.
  • WO 96/25359 discloses that a thio compound is subjected to an oxidation reaction.
  • Pyridylmethylsulfinyl 1H-benzimidazole compounds (such as omebrazole-lansoprazole) described in these documents have relatively poor stability. It is also difficult to obtain high-purity optically active lansoprazole. However, these documents do not disclose a method for improving the stability and purity of optically active lansoprazole.
  • an object of the present invention is to provide a highly stable optically active lansoprazole and its use (for example, a pharmaceutical composition such as an anti-ulcer agent).
  • Another object of the present invention is to provide optically active lansoprazole with high purity and its use.
  • Still another object of the present invention is to provide an optically active lansoprazole which is more stable, has excellent solubility and absorbability, and its use. Disclosure of the invention
  • the present inventors have developed a specific compound of (R) _2-[[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethyl) _2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] 1-1H-benzimidazole.
  • a metal salt especially a salt in a crystalline form
  • the present inventors have further studied and completed the present invention.
  • the present invention relates to a sodium salt of (R) -2-[[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) -12-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -11H-benzimidazole , Lithium, magnesium, magnesium, calcium or barium salts.
  • the salt may be crystalline.
  • the salt of the present invention comprises (R) -2-[[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) —2— Pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1 1 H-benzimidazole sodium salt (especially crystalline), (R) 1 2— [[[3 _ methyl _ 4-1 (2,2,2 _ trifluoroethoxy) 1 2- Pyridinyl] methyl] sulfinyl] — 1 H-benzimidazole potassium salt (especially a crystal) may be used.
  • the salts of the present invention may be solvated.
  • the diffraction peak of the crystal in the X-ray diffraction spectrum is, for example,
  • (R) —2-[[[3-methyl-4_ (2,2,2-trifluoroethyl) -12-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole is used.
  • Sodium, lithium, lithium, magnesium, calcium, and barium to react with (R) —2 — [[[3_methyl—4— (2,2,2-trifur (Oloethoxy) 1 2 _ pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-Benzimidazole metal salt is produced.
  • (R) —2 [[[3-methyl—4— (2,2,2-trifluorotrifluoroethoxy) -12-pyridinyl] methyl] sulfiel] -1H—benzimidazole
  • the metal salt By subjecting the metal salt to crystallization, the crystalline form of (R) — 2— [[[3-Methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) —2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1 H—
  • a metal salt of benzimidazole can be obtained.
  • the present invention further discloses a pharmaceutical composition containing the salt.
  • This pharmaceutical composition comprises peptic ulcer; gastritis; reflux esophagitis; NUD (Non Ulcer Dyspepsia); gastric cancer; gastric MAL T lymphoma; upper gastrointestinal bleeding, ulcers caused by non-steroid anti-inflammatory drugs; It can be used as a prophylactic / therapeutic agent against hyperacidity and ulcer due to post-operative stress; or diseases caused by Helicobacter pylori.
  • the present invention further comprises administering the above salt to a human; peptic ulcer; gastritis; reflux esophagitis; NUD (Non Ulcer Dyspepsia); gastric cancer; gastric MAL T lymphoma; Also disclosed are methods of preventing or treating ulcers caused by inflammatory agents; hyperacidity and ulcers due to post-operative stress; or diseases caused by Helicobacter pylori, and the use of said salts for producing a pharmaceutical composition.
  • alkali metal sodium, lithium, and lithium metal
  • magnesium, calcium and barium magnesium, calcium and barium
  • alkaline earth metal compound alkaline earth metal compound
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 1.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystals of Example 2.
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 3.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction chart showing the crystal of Example 6.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The feature of the present invention is 2-[[[3-methyl-4_ (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benz Imidazole (hereafter simply called "lansoprazole”) Is an optically active (R) form, and (R) -lansoprazole forms a salt with a specific metal.
  • lansoprazole 2-[[[3-methyl-4_ (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benz Imidazole (hereafter simply called "lansoprazole”) Is an optically active (R) form, and (R) -lansoprazole forms a salt with a specific metal.
  • (R) — 2 _ [[[3-Methyl _ 4 _ (2,2,2-trifluoroethoxy) — 2 _ pyridinyl] methyl] sulfinyl] — 1 H-benzimidazole sodium salt, magnesium salt, Lithium, potassium, calcium or barium salts (hereinafter sometimes abbreviated as “salts of the present invention”) are optically pure.
  • the optical purity of (R) -enantiomer is 9
  • the form of the salt of the present invention is not particularly limited, and may be an oily substance, an amorphous substance, or a crystal.
  • the preferred salt form is crystalline. This crystal is characterized by a diffraction peak in the X-ray diffraction spectrum.
  • Examples of the salt in the form of crystals include a sodium salt and a potassium salt.
  • the lattice spacing (d) of powder X-ray diffraction is (i) 15.02, 7.53, 7.05, 5.53, 4. 17.7, 3.96, 3.42, 3.33
  • the salt of the present invention may be a solvate solvated with a solvent (water, organic solvent) or a non-solvate. That is, the salt of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the “hydrate” includes 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these hydrates, pentahydrate to trihydrate, for example, 0: pentahydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate, and 2.0 hydrate are preferred. New
  • the salt of the present invention may contain a low-toxic or non-toxic solvent, and may be solvated with the solvent as described above.
  • the "solvent" for example, an alcohol [e.g., methanol, ethanol, 1 _ propanol, 2-propanol C i_ 4 alkyl alcohol, such as (isopropyl alcohol), benzyl alcohol] and the like. Of these solvents, ethanol and 2-propanol are preferred.
  • the content of the “solvent” is about 0.5 to 5.0 moles, preferably about 0.5 to 2 moles (for example, about 0.5 to 1.0 moles) per mole of the salt of the present invention. ), More preferably about 1.0 mole.
  • the salt of the present invention can be produced by a method known per se, for example, the method described in WO 94/27988 or a method analogous thereto, for example, (R) —2 _ [[[ 3-Methyl-41- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl-1 H-benzimidazole, sodium, lithium, potassium, magnesium, calcium and
  • the salt of the present invention can be obtained by reacting with a metal compound selected from barium.
  • a metal compound selected from barium.
  • metal compound metal hydroxide, metal carbonate, metal bicarbonate, metal alkoxide, metal amide and the like can be used.
  • Preferred metal compounds are metal hydroxides (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and magnesium hydroxide), metal alkoxides (such as metal Ci- 4 alkoxide) and metal amides (such as sodium amide and potassium amide). ) It is. These metal compounds can be used alone or in combination of two or more. More specifically, the salt of the present invention has the following reaction; 3 can be manufactured.
  • the amount of the “metal hydroxide, metal alkoxide or metal amide” used is (R) — 2 — [[[3_methyl—4— (2,2,2-trifluoroethyl) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl ] -1 It is 0.1 mol to a large excess, preferably 0.5 to 2.0 mol (particularly 0.8 to 1.5 mol) per mol of 1 H-benzimidazole.
  • the amount of “metal hydroxide, metal alkoxide or metal amide” used is usually
  • Inert solvents include, for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), amides (eg, formamide, N, N-dimethyl) Formamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), ethers (eg, methyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, formic acid) Octylogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), and hydrocarbons (eg, n-hexane, 1,2-dichloroethane, etc.), and
  • water a mixed solvent of water and alcohol (for example, a mixed solvent of water and methanol, a mixed solvent of water and ethanol, and a mixed solvent of water and 2-propanol) are preferable.
  • An “inert solvent” is (R) —2-[[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazo Usually, it is used in an amount of 1 to 100 times, preferably 2 to 50 times the weight of the catalyst.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 80 ° C, preferably from 0 to 50 ° C, more preferably from 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 minute to 6 hours, preferably about 5 minutes to 3 hours, more preferably about 15 minutes to 1 hour.
  • the salt thus obtained can be isolated and purified from the reaction mixture by a separation method known per se (for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). Can be.
  • alkaline earth metal compounds "magnesium chloride, magnesium sulfate, calcium chloride, barium chloride, etc.” used is (R)-2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2_trifluoroethoxy) -2 -pyridinyl] methyl] sulfinyl] 0.1 mol to a large excess, preferably 0.5 mol to 1 mol of 1 H-benzimidazole alkali metal salt (sodium salt, lithium salt or potassium salt) 2.0 moles.
  • the amount of the alkaline earth metal compound used is (R) -2-1 [[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethyl) -2-pyridinyl] methyl] sulfiel] -1H
  • the amount is usually about 0.5 to 2 equivalents, preferably about 0.7 to 1.5 equivalents, and more preferably about 0.8 to 1.2 equivalents, per 1 mol of the benzimidazole alkali metal salt.
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the “inert solvent” include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, etc.), ketones (eg, acetone, methylethylketone, etc.), Trils (for example, acetonitrile, propionitrile, etc.), amides (for example, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), ethers (for example, getyl ether tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), sulfoxides (for example, For example, tyl sulfoxide, a polar solvent (for example, sulfolane, hexamyl phosphoramide, etc.), or a mixture of two or more thereof is used.
  • solvents for
  • “Inert solvent” is (R) — 2 -— [[[3-Methyl-4— (2,2,2-trifluoroethyl) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H—benz It is usually used in an amount of 1 to 100 times, preferably 2 to 50 times the weight of the alkali metal salt of imidazole (sodium salt, lithium salt or potassium salt).
  • the reaction temperature is usually from 110 to 80 ° C, preferably from 0 to 50 ° C (for example, from 10 to 50 ° C), and more preferably from 15 to 30 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 minute to 6 hours, preferably about 5 minutes to 3 hours, more preferably about 15 minutes to 1 hour.
  • the salt thus obtained can be isolated and purified from the reaction mixture by a separation method known per se (for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). .
  • (R) 1-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -12-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole is treated with an amine or ammonia. React with alkaline earth metal compounds (chloride or sulfate such as magnesium chloride, magnesium sulfate, chloride or barium chloride) and react with (R) —2 — [[[3-Methyl-4— (2 , 2,2-Trifluoroethoxy) —2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] 1H-benzimidazole to obtain alkaline earth metal salts (magnesium, calcium or barium salts).
  • alkaline earth metal salts magnesium, calcium or barium salts.
  • Examples of the amine include alkylamines (for example, mono-e-alkylamines such as ethylamine, propylamine, and isopropylamine). Emissions, Jechiruamin, dipropylamine, diisopropylamine ⁇ Min of any di C E - 6 Arukiruamin, Toryechiruamin, Toripuropirua Min, tri ci _ 6 alkylamino emissions such as Jie isopropyl E chill amine), cycloalkylamines (e.g., cyclohexane such Kishiruamin of which C 3 _ 8 cycloalkyl amines), ⁇ Li one triethanolamine (e.g., Anirin, N, etc. N- dimethyl ⁇ diphosphate), Ararukiruamin (such as base Njiruamin), heterocyclic Amin compounds (e.g., pyridine, Moruho Phosphorus and the like
  • the amount of “amine or ammonia” used is (R) _2 — [[[3-methyl-4_ (2,2,2-tritrifluoroethoxy) 1-2—pyridinyl] methyl] sulfinyl] 1-1H —0.1 mol to a large excess, preferably 0.5 to 2.0 mol (for example, 0.7 to 1.5 mol) per mol of benzimidazole.
  • the reaction of treating with amine or ammonia is usually carried out in an inert solvent.
  • the “inert solvent” include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), Tolyls (eg, acetonitrile, pionitrile, etc.), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), ethers (eg, For example, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc., sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), polar solvents (eg, sulfolane, hexamethylphosphoramide, etc.) or A mixture of two or more of these is used
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 80 ° C., preferably 0 to 50 ° C., and more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 minute to 6 hours, preferably about 5 minutes to 3 hours, more preferably about 15 minutes to 1 hour.
  • an alkaline earth metal compound magnesium chloride, magnesium sulfate, calcium chloride or barium chloride
  • the salt thus obtained can be isolated and purified from the reaction mixture by a separation method known per se (for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). .
  • (R) 1 2 [[[3-Methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethyl) 1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] _ 1 H—benzimidazole is, for example, 2 -— [[[ 3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof is subjected to optical resolution, 2-[[[3 —Methyl-41 (2,2,2-trifluoroethoxy) -12-pyridinyl] methyl] thio] -11H-benzimidazole can be produced by asymmetric oxidation.
  • the above-mentioned racemate can be prepared by a known method, for example, the method described in EP 174 726 (Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-50978), the method described in EP 327 0 It can be manufactured by a method according to them.
  • the method of optical resolution includes a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, a method using a microorganism or an enzyme, and the like.
  • a method known per se may be used for the asymmetric oxidation.
  • the “fractionated recrystallization method” includes racemic and optically active compounds [eg, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+) _ 1-phenethylamine, 1- (1-naphthyl) ethylamine, 1- (2-naphthyl) ethylamine, (1-1) 1-phenethylamine, cinchonine, quinidine, (1-) cinchonidine, brucine, etc.)
  • a method of obtaining a free optical isomer which is separated by a fractional recrystallization method or the like and optionally subjected to a neutralization step to obtain a free optical isomer.
  • the “chiral column method” includes a method in which a racemate or a salt thereof is applied to a column for separation of optical isomers (chiral column).
  • a racemate is added to a chiral column such as ⁇ I 0_0 VM ”(manufactured by Tosoichi Co., Ltd.) or“ CH I RAL Series ”(manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), and water, Buffer isol (for example, phosphate buffer), organic solvent (for example, hexane, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, triethylamine, etc.), or a mixture of these is used to develop optical isomers Is separated.
  • a separation method using a chiral column such as “CP—Chirasi 1-D e XCB” (manu)
  • a racemic compound and an optically active reagent are reacted (preferably, an optically active reagent is reacted at the 1-position of a benzimidazole group) to form a diastereomer mixture, and then a mixture of diastereomers is formed.
  • a diastereomer is formed by separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.), it is subjected to a chemical reaction (for example, acid hydrolysis reaction, basic hydrolysis reaction, hydrogenolysis reaction, etc.). Then, the optically active reagent site is cleaved to obtain the desired optical isomer.
  • Optically active reagents include, for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ ;—( trifluoromethyl) phenylacetic acid], (-) — optically active organic acids such as menthoxyacetic acid; (1R-endo ) — 2- (chloromethoxy) 1-1,3,3-trimethylbis [2.2.1] Optically active alkoxymethyl halides such as heptane.
  • the crystallization method includes a method known per se, for example, crystallization from a solution, crystallization from steam, and crystallization from a melt.
  • Examples of the method of “crystallization from a solution” include a concentration method, a cooling method, a reaction method (diffusion method, an electrolytic method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), and saturated hydrocarbons (eg, hexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane
  • Examples of the method of “crystallization from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, a gas flow method), a gas phase reaction method, and a chemical transport method.
  • Methods of “crystallization from the melt” include, for example, the normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, the Pridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), and special growth method (VLS method). And liquid phase epitaxy).
  • the crystallization of the salt of (R) -lansoprazole is generally carried out by heating to (1) about 50 to 120 ° C (preferably 70 to 100 ° C), and ( R)-Crystallization by cooling a solvent solution in which lansoprazole is dissolved (organic solvent solution of alcohols, ethers, hydrocarbons, etc.); (2) Crystallization by adding a poor solvent to a solvent solution (especially a concentrated solution) Analysis is used.
  • solvated crystals can also be obtained, and a mixture of (R) -lansoprazole and a solvent is heated to a high temperature. (For example, at the reflux temperature of the solvent) and then cooled, an anhydride crystal can be obtained.
  • a method of analyzing the obtained crystals a method of crystal analysis by X-ray diffraction is generally used. Further, as a method of determining the orientation of the crystal, a mechanical method or an optical method may be used.
  • the salt of the present invention has an excellent anti-ulcer effect, an inhibitory effect on gastric acid secretion, a protective effect on mucous membranes, an anti-Helicobacter pylori effect, etc., and has low toxicity, so that it is useful as a pharmaceutical. Moreover, not only can it be stored at room temperature for a long time with high purity and excellent stability, it can be easily handled and can be produced into a solid pharmaceutical composition with good reproducibility. In addition, when the salt of the present invention is orally administered, it is excellent in solubility and absorbability, and expresses its action quickly. When the salt of the present invention was administered, C ma (maximum blood concentration) was high, and AUC (area under the
  • the salt of the present invention is useful as a pharmaceutical having a small dose and having few side effects.
  • the crystals of the salt of the present invention have high purity and are more stable (see Experimental Example 1).
  • the handling in formulation is easy. It has features such as high operability.
  • not all compounds or salts thereof, including the salts of the present invention can be crystallized, but the salts of the present invention are salts obtained in the form of crystals for the first time.
  • the present inventors have found that these salts and crystals thereof have excellent pharmaceutical properties as described above.
  • the salt of the present invention can be used for peptic ulcers (eg, gastric ulcers) in mammals (eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, higgs, lions, tigers, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.).
  • mammals eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, higgs, lions, tigers, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.
  • the salt of the present invention has low toxicity, and can be used as it is or according to a method known per se, in a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable carrier, such as a solid preparation (tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets and the like). ), Powders, granules, capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, suppositories, etc.), liquids (including injections), ointments, patches, etc.
  • a pharmacologically acceptable carrier such as a solid preparation (tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets and the like). ), Powders, granules, capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, suppositories, etc.
  • liquids including injections
  • the pharmaceutical composition may be administered using a drug delivery system, for example, as a sustained release agent, a target agent and the like. That is, the salt of the present invention is advantageously used for producing a pharmaceutical composition for prevention and treatment of the above diseases, eradication of Helicobacter pylori, suppression of upper gastrointestinal bleeding, administration before anesthesia, and the like. Is done.
  • the content of the salt of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition '.
  • the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc.
  • the effective ingredient should be about 0.5 to 1 It is 500 mg / day, preferably about 5 to 150 mg / day.
  • the salt of the present invention may be administered once a day or divided into two or three times a day.
  • Pharmaceutically acceptable carriers that may be used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carriers commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients and lubricants for solid pharmaceuticals.
  • Lubricants binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweetening agents, sour agents, foaming agents, and fragrances can also be used.
  • excipient examples include lactose, saccharose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride, titanium oxide and the like.
  • lubricants examples include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, and stearic acid.
  • binder examples include cellulose derivatives (hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, crystalline cellulose, etc.), starch and the like. , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, gum arabic, gelatin, pullulan and the like.
  • Disintegrators include (1) crospovidone, (2) croscarmetic monosodium sodium (FMC—Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) and other disintegrants called super disintegrants, 3) Sodium lipoxymethyl starch (for example, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.); (4) Low-replacement hydroxypropylcellulose (for example, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); and (5) Corn starch.
  • Cross popidone has the chemical name of 1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer, including polyvinylpolypyrrolidone (PVPP) and those referred to as 1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymer. Any of cross-linked polymers may be used. Specific examples include Kollidone CL (B ASF), polyplasdone XL (manufactured by ISP), polyplasdone XL-10 (manufactured by ISP), polyplasdone INF-10 (manufactured by ISP), and the like.
  • water-soluble polymer examples include, for example, ethanol-soluble water-soluble high molecules [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polyvinylpyrrolidone, etc.], ethanol-insoluble Water-soluble polymer [for example, hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), methylcellulose, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose sodium, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, Guar gum etc.].
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • methylcellulose derivatives such as carboxymethylcellulose sodium, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, Guar gum etc.
  • basic inorganic salts include, for example, sodium, potassium, Ma Guneshiumu and / or calcium basic t preferably magnesium inorganic salts and / or calcium basic inorganic salts. More preferably, it is a basic inorganic salt of magnesium.
  • the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of magnesium for example, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, oxide magnesium ⁇ beam, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicofluoride, magnesium aluminate, synthetic Hidorotarusai preparative [M g 6 A 1 2 (OH)! 6 ⁇ CO 3 ⁇ 4H 20 ] and magnesium aluminum hydroxide, preferably, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
  • solvents include, for example, water for injection, alcohol (such as ethanol), ethylene glycol, propylene glycol, and macrogol. Fats and oils (sesame oil, corn oil, olive oil, etc.).
  • Examples of the “solubilizing agent” include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. No.
  • the “suspension agent” examples include stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, and sorbitan fatty acid Surfactants such as esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers (anionic, cationic, nonionic or amphoteric surfactants); for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Hydrophilicity such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose Molecule and the like.
  • isotonizing agent examples include glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, glycerin and the like.
  • buffer examples include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and borate.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol and the like.
  • preservative examples include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and salts thereof.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • colorant include food colors such as Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Blue No. 2, and the like; food lake dyes, red bengara and the like.
  • sweetener examples include sugars, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • Examples of the “acidulant” include cunic acid (citric anhydride), tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the “blowing agent” include baking soda.
  • the “flavor” may be any of synthetic and natural products, for example, lemon, lime, orange, menthol, strawberry and the like.
  • the salt of the present invention may be prepared according to a method known per se, for example, by adding an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant, compression-molding, and then, if necessary, masking taste, enteric or persistent.
  • enteric-coated preparations that can be made into oral dosage forms by coating in a manner known per se for enhancement, c is known per se for the purpose of separating both layers between the enteric layer and the drug-containing layer
  • the intermediate layer can also be provided by the method described above.
  • a core containing microcrystalline cellulose and lactose is coated with the salt of the present invention and, if necessary, a basic inorganic salt, and further a coating layer containing a water-soluble polymer.
  • a composition coating the resulting composition with an enteric coating layer containing polyethylene glycol, coating with an enteric coating layer containing triethyl citrate, and an intestine containing polyethylene dalicol.
  • enteric coating layer examples include, for example, cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropyl methylcellulose monosulfate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, (meth) acrylic acid copolymer Coupling [for example, Eudragit L30D-55 (trade name; manufactured by Reem), Kollicoat MAE30DP (brand name; manufactured by BASF), Polykid PA30 (trade name; Sanyo Kasei Co., Ltd.), aqueous enteric polymer bases such as lipoxymethylethyl cellulose, shellac, etc .; (meth) acrylic acid copolymer [for example, Eudragit NE30D (trade name), Sustained-release bases such as Eudragit RL30D (trade name) and Eudragit RS30D (trade name)]; water-soluble polymers; triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monoglyceride, Examples thereof include one or a mixture of two or more plasticizers
  • additives examples include water-soluble sugar alcohols (eg, sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified matter, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.), crystalline cellulose (eg, Theorus KG80) 1, Avicel 1111, Avicel ?? 1102, Avicel?
  • water-soluble sugar alcohols eg, sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified matter, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.
  • crystalline cellulose eg, Theorus KG80
  • the salt of the present invention may be used in combination with another active ingredient (for example, 1 to 3 kinds of active ingredients).
  • the “other active ingredient” examples include an anti-Helicobacter pylori active substance, an imidazole compound, a bismuth salt, and a quinolone compound. Of these, preferred are helicobacter pylori active substances, imidazole-based compounds, and the like.
  • anti-helicopter 'pylori active substance examples include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, etc.), cefem antibiotics (eg, cefixime, cefaclor, etc.).
  • Macrolide antibiotics eg, erythromycin, clarithromycin, etc.
  • tetracycline antibiotics eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.
  • aminoglycoside antibiotics eg, Gentamicin, amikacin, etc.
  • imidenem e.g., penicillin antibiotics and macrolide antibiotics are preferred.
  • examples of the "imidazole-based compound” include metronidazole, miconazole and the like.
  • Examples of the “bismuth salt” include bismuth acetate, bismuth citrate and the like.
  • examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, ciploxacin, and the like.
  • combination therapy of the salt of the present invention and a penicillin antibiotic for example, amoxicillin
  • a erythromycin antibiotic for example, clarithromycin
  • the “other active ingredient” and the salt of the present invention are mixed according to a method known per se, and one pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection, suppository) is prepared. Agents, sustained-release agents, etc.) and may be used in combination. Alternatively, each may be separately formulated and administered to the same subject at the same time or with a time lag. Industrial applicability
  • the salt of the present invention has excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, helicobacter pylori action, and low toxicity, and is therefore useful as a pharmaceutical. Moreover, not only can it be stored at room temperature for a long time with high purity and excellent stability, it can be easily handled and can be produced into a solid pharmaceutical composition with good reproducibility. In addition, when the salt of the present invention is orally administered, it is excellent in solubility and absorbability, and expresses its action quickly.
  • the salt of the present invention when the salt of the present invention was administered, C max (maximum blood concentration) was high, and AUC (ar ea unde rthe The concentration-time curve) increases, and the amount of protein binding increases, so that metabolism becomes difficult, and the duration of action is prolonged. Therefore, it is useful as a drug with a small dose and few side effects.
  • the crystals of the salt of the present invention have high purity, are more stable, have a high protein binding amount, have a long duration of action, and have high handleability and operability in formulation. It has the characteristics of Example
  • room temperature means about 15 to 30 ° C.
  • E 11 one NMR is, V arian G emini _ 2 0 0 measured using using a CD C 1 3 or DMS O-d 6 as the solvent, the chemical shift from internal tetramethylsilane standard [delta] (ppm) showed that.
  • IR was measured with SH I MAD ZUFTIR—820.
  • Optical rotation [a] D was measured at 20 ° C using a DIP-370 Digital Polarimeter (manufactured by JASCO).
  • the powder X-ray diffraction was measured using X-rayPowderDriffractotometerRigTakRINT2500 (u1traX18) No.PX-3.
  • the enantiomeric excess (% e e) was measured by high performance liquid chromatography using an optically active column under the following conditions.
  • Diisopropylethylamine (0.733 L, 4.44 mo 1) was added to the resulting mixture at room temperature under a nitrogen stream, and the mixture was added at -5 to 5 ° C.
  • Oxide (6.88 L, content 82%, 37.5 mol) was added, and the mixture was stirred at —5 to 5 ° C. for 1.5 hours to obtain a reaction solution.
  • a 30% aqueous sodium thiosulfate solution 17.
  • aqueous ammonia 11 L was added to the organic layer, and the layers were separated (this operation was repeated once). The aqueous layers were combined, ethyl acetate (22 L) was added, and acetic acid was added dropwise under cooling to adjust the pH to about 8. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (11 L). The organic layers were combined and washed with about 20% saline (11 L). After adding triethylamine (0.2 L), the organic layer was concentrated under reduced pressure. Acetone (5 L) was added to the concentrate, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Getyl ether (5 OmL) was added to the obtained foam, which was sonicated, and then heated to reflux for 30 minutes. After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration and washed with getyl ether (10 mL). The solid was suspended in getyl ether (5 OmL) and heated under reflux for 30 minutes. After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration and washed with geethyl ether (1 OmL). The solid was suspended again in ethyl ether (5 OmL) and heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration, washed with diethyl ether (1 OmL), and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain 3.7 Og of a white powder.
  • the obtained white powder (0.50 g) was suspended in a mixed solution of ethanol (0.5 mL) and toluene (5 OmL), and the mixture was heated and refluxed for 16 hours with a dehydration tube containing a molecular sieve. . After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration and washed twice with toluene (5 mL). The crystals were dried at 60 ° C under reduced pressure to give the title crystal (0.48 g).
  • the X-ray powder diffraction data is shown in [Table 1], and the X-ray powder diffraction chart is shown in [ Figure 1].
  • Getyl ether (10 mL) was added again, and the mixture was subjected to sonication and allowed to stand still to remove the supernatant.
  • Getyl ether (1 OmL) was added to the residue, and the mixture was stirred for 20 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with getyl ether (10 mL). It was dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain 0.951 g of white powder.
  • Example 2 Approximately 5 mg of the sodium salt crystals obtained in Example 1 were placed in a colorless glass bottle, sealed, and stored at 60 ° C for 4 weeks to examine the stability. The sample after storage was dissolved in a mobile phase to prepare 25 mL of a test solution having a concentration of about 0.2 mgZmL. This test solution was analyzed along with the standard solution prepared using the initial product (the product frozen and stored for the same period as above) under the following HP LC conditions, and the content (residual rate) was calculated from the obtained peak area. .
  • Detection wavelength UV wavelength 2 75 nm
  • Mobile phase A solution prepared by adding phosphoric acid to water / acetonitrile / triethylamine (63337: 1) to pH 7
  • Injection volume 10 L Storage sample Storage condition Property Content () Crystal of Example 1 Cryopreservation Almost white (100) Crystal of Example 1 60 ° C (airtight) 4 weeks Almost white 99.2 Table 5 As shown, it has a content of more than 99% even after storage at 60 ° C (airtight condition) for 4 weeks, and stable crystals of R (+)-lansoprazole sodium salt are used as pharmaceuticals It can be said that it is excellent.
  • the sodium salt of Example 1, magnesium carbonate, sucrose, corn starch and crystalline cellulose were well mixed to give a spray.
  • a non-pareil is placed in a centrifugal flow type coating granulator (CF-360, manufactured by Freund Corporation), and the above spraying agent is sprayed while spraying a hydroxypropyl cellulose solution (4%: WZV).
  • CF-360 centrifugal flow type coating granulator
  • a hydroxypropyl cellulose solution 4%: WZV
  • One step was performed to obtain spherical granules.
  • the obtained spherical granules were vacuum dried at 40 ° C. for 16 hours and sieved with a round sieve to obtain granules of 12 to 32 mesh.
  • Nonpareil 75 mg Sodium salt of Example 1 15 mg Magnesium carbonate 15 mg Sucrose 29 mg Corn starch 27 mg Microcrystalline cellulose 27 mg Hydroxypropyl cellulose 2 mg
  • the granules obtained in Formulation Example 1 were coated with an enteric coating solution having the following composition in a fluidized spray dryer (Okawara Co., Ltd.) at an air supply temperature of 50 ° C and a granule temperature of 40 ° C. Enteric granules were obtained. The resulting granules (240 mg) were filled into No. 2 hard capsules using a capsule filling machine (manufactured by Park Davis) to produce capsules.
  • a fluidized spray dryer Okawara Co., Ltd.
  • composition of enteric granules [Composition of enteric granules]

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Description

明 細 書 ベンズィミダゾ一ル化合物の塩およびその用途 技術分野
本発明は、 優れた薬理活性 （例えば、 抗潰瘍作用） を有するベン ズィミダゾ一ル化合物の塩およびその用途に関する。 背景技術
抗潰瘍作用を有する 2 _ [[[ 3—メチルー 4一 （ 2 , 2， 2—ト リフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルまたはその塩は、 特開昭 6 1— 5 0 9 7 8号公報などに報告されている。 '、
WO 94/2 7 9 8 8号公報 （特表平 7— 5 0 94 9 9号公報） には、 光学的に純粋な化合物として、 光学的に純粋な （+ ) —メト キシ— 2 _ [[(4—メトキシ— 3 , 5—ジメチル— 2—ピリジニル） メチル] スルフィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾール （オメプラゾ ール） のナトリウム、 マグネシウム、 リチウム、 カリウム、 カルシ ゥム塩が開示されている。
WO 9 9 /3 8 5 1 3号公報には、 光学的に純粋な （R) —ラン ソプラゾール又はその薬理的に許容される塩を投与し、 潰瘍などを 治療する方法が開示されているが、 具体的に塩は得られていない。
WO 9 2 / 8 7 1 6号公報には、 光学対掌体的に純粋なピリジル メチルスルフィ二ルー 1 H—べンズィミダゾール化合物又はその塩， 並びにその製造方法が開示されている。
WO 9 6 / 2 5 3 5号公報（米国特許第 5 9 4 8 7 8 9号明細書、 特表平 1 0— 5 042 9 0号公報） には、 チォ化合物を酸化反応に 付し、 光学活性なオメブラゾールなどのスルホキシド化合物を生成 させ、 所望により慣用の方法により塩に変換する製造方法が開示さ れている。
これらの文献に記載されているピリジルメチルスルフィ二ルー 1 H—べンズイミダゾール化合物 （オメブラゾールゃランソプラゾ一 ルなど） は比較的安定性に乏しい。 また、 純度の高い光学活性ラン ソプラゾールを得ることも困難である。 しかし、 これらの文献には、 光学活性なランソプラゾールの安定性や純度を向上させる方法につ いては開示されていない。
従って、 本発明の目的は、 安定性の高い光学活性ランソプラゾー ルおよびその用途 （例えば、 抗潰瘍剤などの医薬組成物） を提供す ることにある。
本発明の他の目的は、 純度の高い光学活性ランソプラゾールおよ びその用途を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、 より安定で溶解性および吸収性に優 れた光学活性ランソプラゾールおよびその用途を提供することにあ る。 発明の開示
本発明者らは、 （R) _ 2— [[[3—メチルー 4一 （ 2， 2 , 2— トリフルォロェトキシ） _ 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル] 一 1 H—べンズィミダゾールの特定の金属塩 （特に結晶形態の塩） を初めて合成し、 このような塩が、 予想外に優れた固体安定性、 抗 潰瘍作用を有し、 医薬として充分満足できることを初めて見出し、 これらの知見に基づいてさらに研究し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 （R) — 2— [[[3—メチルー 4一 （2， 2 , 2 —トリフルォロェトキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾールのナトリウム塩、 リチウム塩、 力リウ ム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩またはバリウム塩に関する。 この塩は結晶であってもよい。 例えば、 本発明の塩は、 （R) - 2 - [[[3—メチルー 4一 （ 2， 2 , 2—トリフルォロェトキシ） — 2— ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—べンズィミダゾールの ナトリウム塩 （特に結晶）、 (R) 一 2— [[[3 _メチル _ 4一 （2， 2 , 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル]メチル]スルフ ィニル] _ 1 H—ベンズイミダゾールのカリウム塩（特に結晶） など であってもよい。 さらに、 本発明の塩は溶媒和していてもよい。 結 晶の形態の塩において、 X線回折スぺクトルにおける結晶の回折ピ ークは、 例えば、
( i ) 1 5. 0 2， 7. 5 3 , 7. 0 5， 5. 5 3， 4. 1 7 , 3. 9 6， 3. 4 2， 3. 3 3人、
(ii) 1 6. 0 0 , 1 2. 6 5 , 7. 9 8， Ί . 5 1， 6. 3 5， 5. 0 9， 4. 9 9 , 4. 9 2 , 4. 8 2 , 4. 2 1 A、
(iii) 8. 8 9， 8. 4 7 , 5. 6 4， 5. 2 4， 4. 8 4, 4. 2 3， 4. 2 0， 4. 0 9， 3. 6 0 , 3. 3 6 A、
(iv) 1 6. 3 5， 8. 1 7 , 6. 8 1， 5 7 8， 4. 9 3， 4. 5 0， 4. 2 5， . 0 8， 3. 6 5， 3. 3 6 , 3. 0 2 Aなど であってもよい。
本発明の方法では、 （R) — 2— [[[3—メチルー 4 _ ( 2 , 2， 2—トリフルォロェトキシ） 一 2—ピリジニル]メチル]スルフィ二 ル] - 1 H—べンズィミダゾールと、 ナトリゥム、 リチウム、 力リウ ム、 マグネシウム、 カルシウムおよびバリウムから選択された金属 化合物とを反応させることにより、 （R) — 2— [[[3 _メチル— 4 — ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジニル]メチル] スルフィニル]— 1 H—べンズイミダゾ一ルの金属塩を製造する。こ の方法において、 （R) — 2— [[[3—メチル— 4— ( 2 , 2 , 2— トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル]メチル]スルフィエル] 一 1 H—ベンズィミダゾールの金属塩を結晶化に付すことにより、 結晶形の （R) — 2— [[[3—メチルー 4一 （2 , 2 , 2— トリフル ォロェトキシ）— 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—べ ンズィミダゾ一ルの金属塩を得ることができる。 本発明は、 さらに、 前記塩を含有する医薬組成物も開示する。 こ の医薬組成物は、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎； N U D (Non Ulcer Dyspepsia) ； 胃癌； 胃 MAL Tリンパ腫； 上部消化管出血、 非ステ ロイ ド系抗炎症剤に起因する潰瘍； 手術後ストレスによる胃酸過多 および潰瘍 ；又はへリコパクター · ピロリ菌に起因する疾患に対す る予防 ·治療剤として利用できる。
本発明には、 さらに、前記塩をヒトに投与し、 消化性潰瘍；胃炎； 逆流性食道炎； NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ； 胃癌； 胃 MAL T リンパ腫； 上部消化管出血、 非ステロイ ド系抗炎症剤に起因する潰 瘍； 手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍； 又はヘリコバクタ 一 · ピロリ菌に起因する疾患を予防又は治療する方法、 医薬組成物 を製造するための前記塩の使用も開示する。
なお、本明細書において、 「ナトリウム、リチウムおよび力リゥム」 およびこれらの金属化合物を、 それぞれ、 「アルカリ金属」 「アル力 リ金属化合物」 と総称する場合がある。 また、 「マグネシウム、 カル シゥムおよびバリウム」 およびこれらの金属化合物を、 それぞれ、 「アル力リ土類金属」 「アル力リ土類金属化合物」と総称する場合が ある。 図面の簡単な説明
図 1は実施例 1の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 2は実施例 2の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 3は実施例 3の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。
図 4は実施例 6の結晶を示す粉末 X線回折チヤ一トである。 発明を実施するための最良の形態 本発明の特色は、 2— [[[3—メチル— 4 _ ( 2 , 2 , 2—トリフ ルォロェトキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H— ベンズイミダゾール （以下、 単に 「ランソプラゾール」 と称する場 合がある） が光学活性な （R) 体であり、 かつ （R) —ランソプラ ゾ一ルが特定の金属との塩を形成している点にある。
本発明の （R) — 2 _ [[[3—メチル _ 4 _ ( 2 , 2， 2—トリフ ルォロエトキシ）— 2 _ピリジニル]メチル]スルフィニル]— 1 H— ベンズイミダゾールのナトリウム塩、 マグネシウム塩、 リチウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩またはバリウム塩 （以下、 「本発明の塩」 と略記することもある） は、 光学的に純粋であり、 例えば、 （R) — ェナンチォマ一の光学純度は、 9 0 %以上のェナンチォマ一過剰（ e . e -), 好ましくは 9 5 %以上ェナンチォマー過剰、 より好ましくは 9 9 %以上ェナンチォマ一過剰である。
本発明の塩の形態は、 特に制限されず、 油状物、 非晶、 結晶であ つてもよい。 好ましい塩の形態は結晶である。 この結晶は X線回折 スペクトルにおける回折ピークにより特徴付けられる。 前記結晶の 形態の塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などが例示できる。 結晶の形態の塩としては、具体的には、粉末 X線回折の格子間隔（d) が （ i ) 1 5. 0 2， 7. 5 3， 7. 0 5， 5. 5 3， 4. 1 7， 3. 9 6， 3. 42， 3. 3 3 Aに特徵的ピークが現れる粉末 X線 回折パターンを有するナトリウム塩の結晶、
(ii) 1 6. 0 0 , 1 2. 6 5， 7 - 9 8， 7. 5 1， 6. 3 5， 5. 0 9 , 4. 9 9 , 4. 9 2， 4. 8 2， 4. 2 1 Aに特徵的ピ ークが現れる粉末 X線回折パターンを有する、 ィソプロピルアルコ ールが溶媒和したナトリウム塩の結晶、
(iii) 8. 8 9， 8. 4 7 , 5. 64, 5. 24, 4. 8 4， 4. 2 3 , 4. 2 0 , 4. 0 9 , 3. 6 0， 3. 3 6 Aに特徴的ピ一ク が現れる粉末 X線回折パターンを有するナトリウム塩の 1水和物の 結晶、
(iv) 1 6. 3 5 , 8. 1 7 , 6. 8 1 , 5. 7 8 , 4. 9 3 , 4. 5 0 , 4. 2 5， 4. 0 8 , 3. 6 5 , 3. 3 6， 3. 0 2人に特 徵的ピークが現れる粉末 X線回折パターンを有するカリゥム塩の結 晶などが挙げられる。
本発明の塩は、 溶媒 （水、 有機溶媒） と溶媒和した溶媒和物であ つてもよく、 非溶媒和物であってもよい。 すなわち、 本発明の塩は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。
「水和物」 としては、 0. 5水和物ないし 5. 0水和物が挙げら れる。 この水和物のうち、 0. 5水和物ないし 3水和物、 例えば、 0 : 5水和物、 1. 0水和物、 1. 5水和物、 2. 0水和物が好ま しい。
本発明の塩は、 低毒性又は非毒性の溶媒を含んでいてもよく、 前 記のように溶媒と溶媒和していてもよい。 「溶媒」 としては、例えば、 アルコール [例えば、 メタノール、 エタノール、 1 _プロパノール、 2—プロパノール （イソプロピルアルコール） などの C i_4アルキ ルアルコール、 ベンジルアルコールなど] などが挙げられる。 これ らの溶媒のうち、 エタノール、 2—プロパノールが好ましい。
「溶媒」 の含有量は、 本発明の塩 1モルに対して、 約 0. 5ない し 5. 0モル、 好ましくは約 0. 5ないし 2モル （例えば、 約 0. 5ないし 1. 0モル）、 さらに好ましくは約 1. 0モルである。
本発明の塩は、 自体公知の方法、 例えば、 WO 94/2 7 9 8 8 号公報に記載の方法またはこれに準じる方法により製造することが でき、 例えば、 （R) — 2 _ [[[3—メチルー 4一 （2 , 2， 2—ト リフルォロェトキシ）一 2 _ピリジニル]メチル]スルフィ二ル]— 1 H—べンズイミダゾ一ルと、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム、 マ グネシゥム、 カルシウムおよびバリウムから選択された金属化合物 とを反応させることにより、 本発明の塩を得ることができる。 金属 化合物としては、 金属水酸化物、 金属炭酸塩、 金属炭酸水素塩、 金 属アルコキシド、 金属アミ ドなどが使用できる。 好ましい金属化合 物は、 金属水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 マグネシウムなど）、 金属アルコキシド （金属 C i— 4アルコキシドな ど） および金属アミ ド （ナトリウムアミ ド、 カリウムアミ ドなど） である。 これらの金属化合物は単独で又は二種以上組み合わせて使 用できる。 より具体的には、 本発明の塩は、 以下の反応；！〜 3によ り製造できる。
(反応 1 )
(R) 一 2— [[[3—メチル— 4一 （2， 2 , 2—トリフルォロェ. トキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]— 1 H—べンズィ ミダゾ一ルと、 水酸化金属 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化マ グネシゥム、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウムなど）、 金属アルコキシド （例えば、 ナトリウムエト キシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウムメ トキシド、 マグネシウムエトキシドなどの金属 Cェ— 4アルコキシド など） または金属アミ ド （ナトリウムアミ ド、 力リウムアミ.ドなど） とを反応させて、 （R) _ 2— [[[3—メチルー 4 _ (2， 2 , 2 - トリフルォロェトキシ） 一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル] — 1 H_ベンズイミダゾ一ルのナトリウム塩、 マグネシウム塩、 リ チウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩またはバリウム塩を得る。
「水酸化金属、 金属アルコキシドまたは金属アミ ド」 の使用量は、 (R) _ 2— [[[3 _メチル— 4— (2 , 2 , 2—トリフルォロエト キシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]― 1 H—べンズィミ ダゾ一ル 1モルに対し、 0. 1モルないし大過剰モル、 好ましくは 0. 5ないし 2. 0モル （特に 0. 8〜 1. 5モル） である。 「水酸 化金属、 金属アルコキシドまたは金属アミ ド」 の使用量は、 通常、
(R) 一 2— [[[3 _メチル— 4— (2 , 2 , 2—トリフルォロェ卜 キシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—ベンズィミ ダゾール 1モルに対して、 0. 5〜 2当量、 好ましくは 0. 7〜 1. 5当量、 さらに好ましくは 0. 8〜 1. 2当量程度である。
本反応は、 一般に無溶媒または不活性な溶媒中で行われる。 「不活 性な溶媒」 としては、 例えば、 水、 アルコール類 （例えば、 メ夕ノ ール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノ ールなど）、 ケ卜ン類（例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなど）、 二トリル類 （例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなど）、 ァ ミ ド類 （例えば、 ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ドなど）、 エーテル類 （例えば、 ジェチ ルェ一テル、 t e r t —ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルェ 一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなど）、 エステル類 （例え ば、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチルなど）、 八ロゲン化炭化水素類 （例えば， ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど）、 炭 化水素類 （例えば、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 ト ルェンなど）、スルホキシド類（例えば、 ジメチルスルホキシドなど）, 極性溶媒 （例えば、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ドなど） またはこれら二種以上の混合物などが用いられる。 これらの溶媒の 中でも、 水、 水とアルコールとの混合溶媒 （例えば、 水とメタノー ルとの混合溶媒、 水とエタノールとの混合溶媒、 水と 2—プロパノ ールとの混合溶媒） が好ましい。 「不活性な溶媒」 は、 （R ) — 2— [ [ [ 3—メチルー 4一 （ 2， 2， 2 —トリフルォロエトキシ） 一 2— ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—べンズイミダゾ一ルに 対し、 通常、 1ないし 1 0 0倍重量、 好ましくは 2〜 5 0倍重量用 いられる。
反応温度は、 通常、 一 1 0ないし 8 0 °C、 好ましくは 0ないし 5 0 °C、 さらに好ましくは 0ないし 3 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 約 1分ないし 6時間、 好ましくは約 5分〜 3時間、 さらに好ましく は約 1 5分ないし 1時間である。
かく して得られた塩は、 自体公知の分離手段 （例えば、 濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど） により、 反応混合物から単離、 精製することができる。
(反応 2 )
上記の方法により得られた （R ) — 2— [ [ [ 3—メチル— 4一 （ 2 : 2， 2— トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジニル] メチル] スル フィニル] — 1 H—べンズイミダゾ一ルのアルカリ金属塩 （ナトリ ゥム塩、 リチウム塩またはカリウム塩） と、 アルカリ土類金属化合 物 （塩化マグネシウム、 硫酸マグネシウム、 塩化カルシウムまたは 塩化バリウムなどの塩化物や硫酸塩） とを反応させ、 （R) - 2 - [[[3—メチル— 4— ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 2— ピリジニル] メチル] スルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール のアルカリ土類金属塩 （マグネシウム塩、 カルシウム塩またはバリ ゥム塩） に変換してもよい。
アルカリ土類金属化合物「塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、 塩化カルシウムおよび塩化バリウムなど」 の使用量は、 （R) — 2— [[[3ーメチル— 4一 ( 2， 2 , 2 _トリフルォロエトキシ) - 2 - ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル のアルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 リチウム塩またはカリウム塩） 1モルに対し、 0. 1モルないし大過剰、 好ましくは 0. 5ないし 2. 0モルである。 アルカリ土類金属化合物の使用量は、 （R) - 2 一 [[[3—メチル— 4一 （ 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ） — 2 —ピリジニル] メチル] スルフィエル] — 1 H—ベンズイミダゾー ルのアルカリ金属塩 1モルに対して、 通常、 0. 5〜2当量、 好ま しくは 0. 7〜 1. 5当量、 さらに好ましくは 0. 8〜1. 2当量 程度である。
本反応は、 通常、 不活性な溶媒中で行なわれる。 「不活性な溶媒」 としては、 例えば、 水、 アルコール類 （例えば、 メタノール、 エタ ノール、 1 一プロパノール、 2 _プロパノール、 ブタノールなど）、 ケトン類 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなど）、 二トリル 類（例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなど）、アミ ド類（例 えば、 ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジ メチルァセトアミ ドなど）、 エーテル類 （例えば、 ジェチルエーテル t e r t一ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォ キサン、 テトラヒドロフランなど）、 スルホキシド類 （例えば、 ジメ チルスルホキシドなど）、 極性溶媒 （例えば、 スルホラン、 へキサメ チルホスホルアミ ドなど） またはこれら二種以上の混合物などが用 いられる。 これらの溶媒の中でも、 水、 水とアルコールとの混合溶 媒 （水とエタノールとの混合溶媒、 水と 2—プロパノールとの混合 溶媒など） が好ましい。
「不活性な溶媒」 は、 （R) — 2— [[[3—メチルー 4— ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィ ニル] 一 1 H—べンズイミダゾールのアルカリ金属塩 （ナトリウム 塩、 リチウム塩またはカリウム塩） に対し、 通常、 1ないし 1 0 0 倍重量、 好ましくは 2〜 5 0倍重量用いられる。
反応温度は、 通常、 一 1 0ないし 8 0°C、 好ましくは 0ないし 5 0 °C (例えば、 1 0〜 5 0 °C )、 さらに好ましくは 1 5ないし 3 0 °C である。 反応時間は、 通常、 約 1分ないし 6時間、 好ましくは約 5 分ないし 3時間、 さらに好ましくは約 1 5分ないし 1時間である。 かくして得られた塩は、 自体公知の分離手段 （例えば、 濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィ一など） により、 反応混合物から単離、 精製することができる。
(反応 3 )
(R) 一 2— [[[3—メチルー 4— ( 2 , 2 , 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベン ズイミダゾールを、 ァミンまたはアンモニアで処理した後、 アル力 リ土類金属化合物 （塩化マグネシウム、 硫酸マグネシウム、 塩化力 ルシゥムまたは塩化バリウムなどの塩化物や硫酸塩など） を反応さ せ、 （R) — 2— [[[3—メチルー 4— (2 , 2 , 2—トリフルォロ エトキシ） — 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べ ンズイミダゾールのアルカリ土類金属塩 （マグネシウム塩、 カルシ ゥム塩またはバリウム塩） を得る。
ァミンとしては、 アルキルアミン類 （例えば、 ェチルァミン、 プ 口ピルアミン、 ィソプロピルアミンなどのモノ Cェ— eアルキルアミ ン、 ジェチルァミン、 ジプロピルアミン、 ジイソプロピルァミンな どのジ Cェ— 6アルキルァミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァ ミン、 ジィソプロピルェチルアミンなどのトリ c i _ 6アルキルアミ ンなど）、 シクロアルキルアミン （例えば、 シクロへキシルァミンな どの C 3 _ 8シクロアルキルアミンなど）、 ァリ一ルアミン （例えば、 ァニリン、 N , N—ジメチルァニリンなど）、 ァラルキルアミン (ベ ンジルァミンなど）、 複素環式ァミン類 （例えば、 ピリジン、 モルホ リンなど） などが例示できる。
「ァミンまたはアンモニア」 の使用量は、 （R ) _ 2 — [ [ [ 3—メ チルー 4 _ ( 2， 2， 2 — トリフルォロエトキシ） 一 2 —ピリジニ ル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ル 1モルに 対し、 0 . 1モルないし大過剰モル、 好ましくは 0 . 5ないし 2 . 0モル （例えば、 0 . 7ないし 1 . 5モル） である。
ァミンまたはアンモニアで処理する反応は、 通常、 不活性な溶媒 中で行なわれる。 「不活性な溶媒」 としては、 例えば、 水、 アルコー ル類 （例えば、 メタノール、 エタノール、 1 _プロパノール、 2 — プロパノール、 ブ夕ノールなど）、 ケトン類 （例えば、 アセトン、 メ チルェチルケトンなど）、 二トリル類 （例えば、 ァセトニトリル、 プ 口ピオ二トリルなど）、 アミ ド類 （例えば、 ホルムアミ ド、 N , N— ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ドなど）、 ェ一 テル類 （例えば、 ジェチルエーテル、 t e r t 一ブチルメチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン など）、 スルホキシド類 （例えば、 ジメチルスルホキシドなど）、 極 性溶媒 （例えば、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ドなど） またはこれら二種以上の混合物などが用いられる。
反応温度は、通常— 1 0ないし 8 0 °C、好ましくは 0ないし 5 0 °C さらに好ましくは 0ないし 3 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 約 1 分ないし 6時間、 好ましくは約 5分ないし 3時間、 さらに好ましく は約 1 5分ないし 1時間である。 ァミンまたはアンモニアで処理した後、 アル力リ土類金属化合物 (塩化マグネシウム、 硫酸マグネシウム、 塩化カルシウムまたは塩 化バリウム） との反応は、 上記 （反応 2) と同様に行えばよい。 かくして得られた塩は、 自体公知の分離手段 （例えば、 濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど） により、 反応混合物から単離、 精製することができる。
(R) 一 2— [[[3—メチルー 4一 （2 , 2 , 2—トリフルォロェ トキシ） 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] _ 1 H—ベン ズイミダゾ一ルは、 例えば、 2— [[[ 3—メチル— 4— (2 , 2 , 2—トリフルォロェトキシ) 一 2—ピリジニル] メチル] スルフィ ニル] ― 1 H—ベンズィミダゾ一ルまたはその塩を光学分割に付す 、 2 - [[[ 3—メチルー 4一 （ 2 , 2， 2 _トリフルォロェトキ シ） 一 2—ピリジニル] メチル] チォ] 一 1 H—ベンズイミダゾ一 ルを不斉酸化することにより製造することができる。 なお、 上記ラ セミ体は、 公知の方法、 例えば、 E P 1 7 4 7 2 6 (特開昭 6 1— 5 0 9 7 8号公報）， E P 3 0 2 7 2 0に記載の方法、 あるいはそれ らに準じた方法により製造することができる。
光学分割の方法としては、 自体公知の方法が挙げられ、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム法、 ジァステレオマ一法、 微生物又は 酵素を用いる方法などが用いられる。 不斉酸化には、 自体公知の方 法を用いてもよい。
「分別再結晶法」 としては、 ラセミ体と光学活性な化合物 [例え ば、 （+ ) —マンデル酸、 （一） 一マンデル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+ ) _ 1—フエネチルアミン、 1— ( 1—ナフチル） ェ チルァミン、 1— ( 2—ナフチル） ェチルァミン、 （一） 一 1—フエ ネチルァミン、 シンコニン、 キニジン、 （一） 一シンコニジン、 ブル シンなど） とで塩を形成させ、 これを分別再結晶法などによって分 離し、 所望により中和工程に付し、 フリーの光学異性体を得る方法 が挙げられる。 「キラルカラム法」 としては、 ラセミ体またはその塩を光学異性 体分離用カラム （キラルカラム） に付す方法が挙げられる。 例えば、 液体クロマトグラフィーの場合、 ΓΕΝΑΝΤ I 0_0 VM」 （トー ソ一 （株） 製） または 「CH I RALシリーズ」 (ダイセル化学工業 (株） 製） などのキラルカラムにラセミ体を添加し、 水、 緩衝液（例 えば、 リン酸緩衝液）、 有機溶媒 （例えば、 へキサン、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢 酸、 ジェチルァミン、 トリェチルァミンなど）、 またはこれらの混合 溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。 例えば、 ガスクロマトグラフィーの場合、 「C P— C h i r a s i 1 -D e X C B」 （ジ一エルサイセンス社製） などのキラルカラムを使用し て分離する方法が挙げられる。
「ジァステレオマー法」 としては、 ラセミ体および光学活性な試 薬を反応させ （好ましくは、 ベンズイミダゾール基の 1位に光学活 性な試薬を反応させ） てジァステレオマ一の混合物を生成させ、 次 いで通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィー法 など） により一方のジァステレオマ一を生成した後、 化学反応 （例 えば、 酸加水分解反応、 塩基性加水分解反応、 加水素分解反応など） に付して光学活性な試薬部位を切り離し、 目的とする光学異性体を 得る方法が挙げられる。 「光学活性な試薬」 としては、 例えば、 MT P A [ α—メトキシ— ο;— （トリフルォロメチル） フエニル酢酸]、 (-) —メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸； （ 1 R—エンド） — 2— （クロロメトキシ） 一 1 , 3 , 3— トリメチルビシク口 [ 2. 2. 1 ] ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライ ドなど が挙げられる。
かく して得られた塩を結晶化に付すことにより、 結晶の形態で (R) —ランソプラゾールの金属塩を得ることができる。 この結晶 化方法としては、 自体公知の方法が挙げられ、 例えば、 溶液からの 結晶化、 蒸気からの結晶化、 溶融体からの結晶化が挙げられる。 「溶液からの結晶化」 の方法としては、 例えば、 濃縮法、 除冷法、 反応法 （拡散法、 電解法）、 水熱育成法、 融剤法などが挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンなど）、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど）、 飽和炭化水素類 （例えば、 へ キサン、 ヘプタン、 シクロへキサンなど）、 エーテル類 （例えば、 ジ ェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど）、 二トリル類 （例えば、 ァセトニトリルなど）、 ケ トン類 （例えば、 アセトンなど）、 スルホキシド類 （例えば、 ジメチ ルスルホキシドなど）、 酸アミ ド類 （例えば、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ドなど）、 エステル類 （例え ば、 酢酸メチル、 酢酸ェチルなど）、 アルコール類 （例えば、 メタノ —ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノールなど）、 水 などが用いられる。 これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な 割合 （例えば、 容量比 1 ： 1ないし 1 ： 1 0 0 ) で混合して用いら れる。
「蒸気からの結晶化」 の方法としては、 例えば、 気化法 （封管法、 気流法）、 気相反応法、 化学輸送法などが挙げられる。
「溶融体からの結晶化」 の方法としては、 例えば、 ノルマルフリ —ジング法（引上げ法、温度傾斜法、 プリッジマン法）、帯溶融法（ゾ ーンレベリング法、 フロートゾーン法）、 特殊成長法 （V L S法、 液 相エピタキシー法） などが挙げられる。
なお、 （R ) —ランソプラゾールの塩の結晶化には、 一般的に、 ( 1 ) 5 0〜1 2 0 °C (好ましくは 7 0〜 1 0 0 °C ) 程度に加熱さ れ、 かつ （R ) —ランソプラゾールが溶解した溶媒溶液 （アルコー ル類、 エーテル類、 炭化水素類などの有機溶媒溶液） の冷却による 晶析、 （ 2 ) 溶媒溶液 （特に濃縮液） への貧溶媒の添加による晶析な どが利用される。 このような結晶化方法では、 溶媒和した結晶を得 ることもでき、 （R ) —ランソプラゾ一ルと溶媒との混合液を、 高温 (例えば、 溶媒の環流温度） で加熱処理して冷却すると、 無水物結 晶を得ることもできる。
得られた結晶の解析方法としては、 X線回折による結晶解析の方 法が一般的である。 さらに、 結晶の方位を決定する方法としては、 機械的な方法または光学的な方法なども挙げられる。
本発明の塩は、 優れた抗潰瘍作用、 胃酸分泌抑制作用、 粘膜保護 作用、 抗へリコパクター · ピロリ作用などを有し、 また毒性は低い ため、 医薬品として有用である。 しかも、 純度が高く、 安定性に優 れ、 長期にわたって室温で保存することができるだけでなく、 取り 扱いが容易になり、 再現性良く固体の医薬組成物に製造することが できる。 また、 本発明の塩を経口投与した場合、 溶解性、 吸収性に 優れ、 作用が速く発現する。 また、 本発明の塩を投与した場合、 C ma (最大血中濃度） は高く、 AUC (area under the
concentration-time curve) は大きくなり、 かつ蛋白結合量が高く なることなどにより代謝されにくくなり、 作用の持続時間が長くな る。 従って、 本発明の塩は、 投与量が少量で、 かつ副作用の少ない 医薬品として有用である。 とりわけ、 本発明の塩の結晶は、 純度が 高く、 より安定であり （実験例 1参照）、 また蛋白結合量が高くなり， 作用持続時間が長くなることに加えて、 製剤化での取扱い性， 操作 性が高いなどの特徴を有する。
なお、 結晶に関して、 一般に、 本発明の塩を含めて全ての化合物 又はその塩が結晶化できるとは限らないが、 本発明の塩は、 初めて 結晶の形態でも得られた塩であり、 本発明者らにより、 これらの塩 及びその結晶が、 上述のように、 医薬として優れた特性を有するこ とが見いだされたものである。
本発明の塩は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウス など） において、 消化性潰瘍 （例えば、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 吻 合部潰瘍、 ゾリンジャー，エリソン （Zollinger- Ellison) 症候群な ど）、 胃炎、 逆流性食道炎、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia)^ 胃癌 （ィ ン夕一ロイキン— 1の遺伝子多形によるィン夕一ロイキン一 1 /3の 産生促進に伴う胃癌を含む）、 胃 MALTリンパ腫、 へリコパク夕 一 · ピロリに起因する疾患、 消化性潰瘍、 急性ストレス潰瘍および 出血性胃炎による上部消化管出血、 侵襲ストレス （手術後に集中管 理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、 頭部外 傷、 多臓器不全、 広範囲熱傷から起こるストレス） による上部消化 管出血、 非ステロイ ド系抗炎症剤に起因する潰瘍などの治療および 予防にも有用である。 さらには、 ヘリコバクタ一 · ピロリの除菌、 上記上部消化管出血の抑制、 および手術後ストレスによる胃酸過多 および潰瘍の治療および予防、 麻酔前投与などにも有用である。 本発明の塩は、 毒性が低く、 そのままあるいは自体公知の方法に 従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、 固形剤 （錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ一ティング錠を含む）、 散剤、 顆 粒剤、 カプセル剤 （ソフトカプセルを含む）、 口腔内崩壊錠、 坐剤な ど）、 液剤 （注射剤を含む）、 軟膏剤、 貼布剤などの形態で、 経口的 または非経口的 （例えば、 局所、 直腸、 静脈投与など） に安全に投 与することができる。 医薬組成物は、 ドラッグデリバリ一システム を利用して、 例えば、 徐放剤、 ターゲット剤などとして投与しても よい。 すなわち、 本発明の塩は、 前記疾患の予防および治療、 ヘリ コバク夕一 · ピロリ除菌、 前記上部消化管出血の抑制、 麻酔前投与 などのための医薬組成物を製造するために有利に使用される。
本発明の医薬組成物において、 本発明の塩の含有量は、 組成物全 体の約 0. 0 1ないし 1 0 0重量％である'。 投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患などによっても異なるが、 例えば、 抗潰瘍剤とし て、 成人 （ 6 0 k g) に対し経口的に投与する場合、 有効成分とし て約 0. 5 ~ 1 5 0 0mg /日、 好ましくは約 5〜1 5 0mg /日 である。 本発明の塩は、 1 日 1回または 2〜 3回に分けて投与して もよい。 本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容さ れる担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担 体物質が挙げられ、 例えば固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合 剤、 崩壊剤、 水溶性高分子、 塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などが挙げら れる。 また、 必要に応じて、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘 味剤、 酸味剤、 発泡剤、 香料などの添加物を用いることもできる。
「賦形剤」 としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D —マンニトール、 デンプン、 コーンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 酸 化チタンなどが挙げられる。
「滑沢剤」 としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ショ 糖脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール、 タルク、 ステアリ ン 酸などが挙げられる。
「結合剤」 としては、 例えば、 セルロース誘導体 （ヒドロキシェ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ェチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 結晶 セルロースなど）、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルァ ルコール、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 プルランなどが挙げられる。
「崩壊剤」 としては、 （ 1 ) クロスポビドン、 （ 2 ) クロスカルメ 口一スナトリウム （F M C —旭化成）、 カルメロ一スカルシウム （五 徳薬品） などスーパ一崩壊剤と称される崩壊剤、 （ 3 ) 力ルポキシメ チルスターチナトリウム （例えば、 松谷化学 （株） 製）、 （4 ) 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース （例えば、 信越化学 （株） 製）、 ( 5 ) コーンスターチなどが挙げられる。 「クロスポピドン」 として は、 ポリビニルポリ ピロリ ドン （ P V P P )、 1 -ビニル— 2—ピロ リジノンホモポリマ一と称されているものも含め、 1 —ェテニル— 2—ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている 重合物のいずれであってもよく、具体例としては、 コリ ドン C L ( B AS F社製）、 ポリプラスドン XL ( I S P社製）、 ポリプラスドン XL - 1 0 ( I S P社製）、 ポリプラスドン I NF— 1 0 ( I S P社 製） などが例示できる。
「水溶性高分子」 としては、 例えば、 エタノール可溶性水溶性高 分子 [例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース （以下、 HP Cと記 載することがある） などのセルロース誘導体、 ポリビニルピロリ ド ンなど]、 エタノール不溶性水溶性高分子 [例えば、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース （以下、 H PMCと記載することがある）、 メ チルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリウムなどのセ ルロース誘導体、 ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリビニルアルコー ル、 アルギン酸ナトリウム、 グァ一ガムなど] などが挙げられる。
「塩基性無機塩」 としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マ グネシゥムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる t 好ましくはマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩 である。 さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。 ナ トリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 リン酸水素ニナトリウムなどが挙げられる。 カリ ゥムの塩基性無機塩としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素力 リウムなどが挙げられる。 マグネシウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 重質炭酸マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 酸化マグネシ ゥム、 水酸化マグネシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、 珪 酸マグネシウム、 アルミン酸マグネシウム、 合成ヒドロタルサイ ト [M g 6 A 1 2 (OH) ！ 6 · C O 3 · 4 H20] および水酸化アルミ ナ ' マグネシウム、 好ましくは、 重質炭酸マグネシウム、 炭酸マグ ネシゥム、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウムなどが挙げられ る。 該カルシウムの塩基性無機塩としては、 例えば、 沈降炭酸カル シゥム、 水酸化カルシウムなどが挙げられる。
「溶剤」 としては、 例えば、 注射用水、 アルコール （エタノール など）、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール. 油脂 （ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油など） などが挙げられ る。
「溶解補助剤」 としては、 例えば、 ポリエチレングリコ一ル、 プ ロピレングリコール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタ ノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァ ミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。
「懸濁化剤」 としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールアミ ン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシ チン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリ ン酸グリセリン、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル、 ポリオキシエチレン—ポリオキシプロピレンブロックコ ポリマーなどの界面活性剤 （ァニオン性、 カチオン性、 ノニオン性 又は両性界面活性剤）；例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニル ピロリ ドン、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセル ロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口一 ス、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げ られる。
「等張化剤」 としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、塩化ナトリゥム、 グリセリンなどが挙げられる。
「緩衝剤」 としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェ ン酸塩、 ホウ酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
「無痛化剤」 としては、 例えば、 ベンジルアルコールなどが挙げ られる。
「防腐剤」 としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸又はその塩などが挙げられる。
「抗酸化剤」 としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α 一トコフエロールなどが挙げられる。 「着色剤」 としては、 例えば、 食用黄色 5号、 食用赤色 2号、 食 用青色 2号などの食用色素； 食用レーキ色素、 ベンガラなどが挙げ られる。
「甘味剤」 としては、 例えば、 糖類、 サッカリンナトリウム、 グ リチルリチン二カリウム、 アスパルテーム、 ステビア、 ソーマチン などが挙げられる。
「酸味剤」 としては、 例えば、 クェン酸 （無水クェン酸）、 酒石酸、 リンゴ酸などが挙げられる。
「発泡剤」 としては、 例えば、 重曹などが挙げられる。
「香料」 としては、 合成物および天然物のいずれでもよく、 例え ば、 レモン、 ライム、 オレンジ、 メントール、 ストロベリーなどが 挙げられる。
本発明の塩は、 自体公知の方法に従い、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の向上のため自体公知の方 法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる c 腸溶性製剤とする場合、 腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を 目的として、 自体公知の方法により中間層を設けることもできる。 本発明の塩を口腔内崩壊錠とする場合、 例えば、 結晶セルロース および乳糖を含有する核を、 本発明の塩および必要により塩基性無 機塩で被覆し、 さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物 を生成し、 得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸 溶性被覆層で被覆し、 クェン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層 で被覆し、 ポリエチレンダリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆 し、 さらにマンニトールで被覆して細粒を生成し、 得られた細粒と 添加剤とを混合し、 成形する方法などが挙げられる。 上記 「腸溶性 被覆層」 としては、 例えば、 セルロースアセテートフタレート（C A P )、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、 ヒドロキシ メチルセルロースァセテ一トサクシネート、 （メタ）ァクリル酸共重 合体 [例えば、 オイ ドラギッ ト（Eudragit) L 3 0 D - 5 5 (商品名； レーム社製）、 コリコート MAE 3 0 D P (商品名； BAS F社製）、 ポリキッ ド PA 3 0 (商品名；三洋化成社製） など]、 力ルポキシメ チルェチルセルロース、 セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；（メ 夕） ァクリル酸共重合体 [例えば、 オイ ドラギッ ト NE 3 0 D (商 品名）、 オイ ドラギッ 卜 RL 3 0 D (商品名）、 オイ ドラギッ ト R S 3 0 D (商品名） など] などの徐放性基剤 ； 水溶性高分子 ； クェン 酸トリエチル、 ポリエチレングリコール、 ァセチル化モノグリセリ ド、 トリァセチン、 ヒマシ油などの可塑剤などの一種または二種以 上混合したものなどが挙げられる。 上記 「添加剤」 としては、 例え ば、 水溶性糖アルコール （例えば、 ソルビトール、 マンニトール、 マルチトール、 還元澱粉糖化物、 キシリ トール、 還元パラチノース、 エリスリ トールなど）、 結晶セルロース （例えば、 セォラス KG 8 0 1、ァビセル 11 1 0 1、ァビセル？？1 1 0 2、ァビセル？11 3 0 1、 アビセル PH 3 0 2、 アビセル R C— 5 9 1 (結晶セルロー ス ·カルメロースナトリウム） など）、 低置換度ヒ ドロキシプロピル セルロース (例えば、 L H - 2 2、 LH— 3 2、 LH— 2 3、 L H - 3 3 (信越化学 （株）） およびこれらの混合物など） などが用いら れ、 さらに結合.剤、 酸味料、 発泡剤、 甘味剤、 香料、 滑沢剤、 着色 剤、 安定化剤、 賦形剤、 崩壊剤なども用いられる。
本発明の塩は、 さらに他の活性成分 （例えば、 1ないし 3種の活 性成分） と併用してもよい。
「他の活性成分」 としては、 例えば、 抗ヘリコバクタ一 · ピロリ 活性物質、 イミダゾール系化合物、 ビスマス塩、 キノロン系化合物 などが挙げられる。 このうち、 杭へリコパクター · ピロリ活性物質、 ィミダゾ一ル系化合物などが好ましい。 「抗ヘリコパクター 'ピロリ 活性物質」 としては、 例えば、 ペニシリン系抗生物質 （例えば、 ァ モキシシリン、 ベンジルペニシリン、 ピぺラシリン、 メシリナムな ど）、 セフエム系抗生物質 （例えば、 セフィキシム、 セファクロルな ど）、 マクロライド系抗生物質 （例えば、 エリスロマイシン、 クラリ スロマイシンなどのエリス口マイシン系抗生物質）、テトラサイクリ ン系抗生物質 （例えば、 テトラサイクリン、 ミノサイクリン、 スト レブトマイシンなど）、 アミノグリコシド系抗生物質 （例えば、 ゲン タマイシン、 アミカシンなど）、 イミぺネムなどが挙げられる。 中で もぺニシリン系抗生物質、マクロライ ド系抗生物質などが好ましい。 「イミダゾ一ル系化合物」 としては、 例えば、 メ トロニダゾ一ル、 ミコナゾ一ルなどが挙げられる。 「ビスマス塩」 としては、例えば、 ビスマス酢酸塩、 ビスマスクェン酸塩などが挙げられる。「キノロン 系化合物」 としては、 例えば、 オフロキサシン、 シプロキサシンな どが挙げられる。 とりわけ、 ヘリコバクタ一 · ピロリ除菌のために は、 本発明の塩と、 ペニシリン系抗生物質 （例えば、 ァモキシシリ ンなど） 及び/又はエリスロマイシン系抗生物質 （例えば、 クラリ スロマイシンなど） との併用療法が好ましく用いられる。
「他の活性成分」 と本発明の塩とを自体公知の方法に従って混合 し、 ひとつの医薬組成物 （例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル 剤 (ソフトカプセルを含む）、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤など） 中 に製剤化して併用してもよく、 それぞれを別々に製剤化し、 同一対 象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。 産業上の利用可能性
本発明の塩は、 優れた抗潰瘍作用、 胃酸分泌抑制作用、 粘膜保護 作用、 杭へリコパクター · ピロリ作用などを有し、 また毒性は低い ため、 医薬品として有用である。 しかも、 純度が高く、 安定性に優 れ、 長期にわたって室温で保存することができるだけでなく、 取り 扱いが容易になり、 再現性良く固体の医薬組成物に製造することが できる。 また、 本発明の塩を経口投与した場合、 溶解性、 吸収性に 優れ、 作用が速く発現する。 また、 本発明の塩を投与した場合、 C m a x (最大血中濃度） は高く 、 A U C ( ar ea unde r t h e concentration-time curve) は大きくなり、 かつ蛋白結合量が高く なることなどにより代謝されにくくなり、 作用の持続時間が長くな る。 従って、 投与量が少量で、 かつ副作用の少ない医薬品として有 用である。 とりわけ、 本発明の塩の結晶は、 純度が高く、 より安定 であり、 また蛋白結合量が高くなり、 作用持続時間が長くなること に加えて、 製剤化での取扱い性， 操作性が高いなどの特徴を有する。 実施例
以下に、 参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明 するが、 これらは本発明を限定するものではない。
以下の参考例、 実施例において、 室温は、 約 1 5〜 3 0°Cを意味 する。
ェ11一 NMRは、 V a r i a n G e m i n i _ 2 0 0を用いて 測定し、 CD C 1 3または DMS O— d 6を溶媒として用い、 内部標 準のテトラメチルシランからのケミカルシフト δ (ppm) を示した。
I Rは、 SH I MAD Z U F T I R— 8 2 0 0で測定した。 旋光度 [ a] Dは、 D I P— 3 7 0 D i g i t a l p o l a r i me t e r (日本分光 （ J AS CO) 製） を用い、 2 0°Cで測定 した。
粉末 X線回折は、 X— r a y P owd e r D i f f r a c t o me t e r R i g a k u R I N T 2 5 0 0 ( u 1 t r a X 1 8 ) N o. P X— 3を用いて測定した。
鏡像体過剰率 （％ e e) は、 以下の条件の光学活性カラムを用い る高速液体クロマトグラフィ一により測定した。
高速液体ク口マトグラフィ一条件；
カラム ： CH I RAL C E L OD (ダイセル化学工業 （株） 製） 移動層 ： へキサン/エタノール = 9 0 / 1 0
流速 ： 1. Om l Zm i n
検出 ： U V 2 8 5 nm その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。
s ： シングレツ卜
d ： ダブレット
t ： トリプレット
q ： クァ レテツト
m： マルチプレツ ト
bs： ブロードシングレット
J ： 結合定数
参考例 1
(R) - 2 - [[[ 3—メチルー 4一 （2， 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズィミダ ゾ一ル
窒素気流下、 2— [[[ 3—メチルー 4一 (2 , 2 , 2—トリフル ォロエトキシ） _ 2—ピリジル] メチル] チォ] ベンズイミダゾー ル （4. 5 k g, 1 2. 7 m o 1 , 水分 1. 8 9 gを含む）、 トルェ ン （2 2 L)、 水 （2 5 g， 1. 3 9 m o 1 , 全水分量として 1. 4 9 m o 1 ) および （+ ) —酒石酸ジェチル （ 0. 9 5 8 L， 5. 6 0 mo 1 ) を混合した。 窒素気流下、 5 0〜 6 0 °Cで混合物にチタ ニゥム （IV) イソプロボキシド （0. 74 7 L, 2. 5 3 m o 1 ) を添加し、 同温度で 3 0分間攙拌した。 窒素気流下、 室温で、 得ら れた混合液にジイソプロピルェチルァミン （ 0. 7 3 3 L, 4. 4 4 m o 1 ).を加えた後、 _ 5〜 5 °Cでクメンヒドロペルォキシド（ 6. 8 8 L , 含量 8 2 %, 3 7. 5 m o 1 ) を加え、 — 5〜5 °Cで 1. 5時間攪拌し、 反応液を得た。 同反応液に、 窒素気流下、 3 0 %チ ォ硫酸ナトリゥム水溶液 （ 1 7 L) を加え、 残存するクメンヒドロ ペルォキシドを分解した。 分液し、 得られた有機層に、 水 （4. 5 L)、 ヘプタン （ 1 3. 5 L)、 t _ブチルメチルエーテル （ 1 8 L) およびヘプタン （ 2 7 L) を順次加え、 攪拌下、 晶出させた。 結晶 を分離し、 t一プチルメチルェ一テル一トルエン ( t 一プチルメチ ルエーテル： トルエン == 4 ： 1 ) ( 4 L) で洗浄した。 攪拌下、 同湿 結晶のアセトン （2 0 L) 懸濁液を、 アセトン （ 7 L) および水 （ 3 4 L) の混液中に滴下し、 ついで水 （4 7 L) を加えた。 析出結晶 を分離し、 アセトン一水 （アセトン：水 = 1 ： 3 ) ( 4 L) および水 ( 1 2 L) で洗浄した。 同湿結晶を酢酸ェチル （4 5 L) および水 ( 3 L) に溶解後、 分液した。 有機層中の微量不溶物をろ去、 つい でトリエチルァミン （ 0. 2 L) を添加した後、 減圧下で液量が約 7 Lになるまで濃縮した。濃縮液にメタノール（ 2. 3 L)、約 5 O t の約 1 2. 5 %アンモニア水 ( 2 3 L) および約 5 0 °Cの t 一プチ ルメチルエーテル （2 2 L) を加え、 分液した。 有機層に約 1 2. 5 %アンモニア水 （ 1 1 L) を加え、 分液した （本操作をもう一回 繰り返した）。 水層を合わせ、 酢酸ェチル （ 2 2 L) を加え、 冷却下 で、 酢酸を滴下し、 p Hを約 8に調整した。 分液し、 水層を酢酸ェ チル （ 1 1 L) で抽出した。 有機層を合わせ、 約 2 0 %食塩水 （ 1 1 L) で洗浄した。 トリェチルァミン （ 0. 2 L) 添加後、 有機層 を減圧濃縮した。 濃縮物にァセトン （ 5 L) を加え、 減圧濃縮した。 濃縮物をアセトン （ 9 L) に溶解させ、 同液をアセトン （4. 5 L) および水 （ 2 2. 5 L) 混合液へ滴下し、 ついで得られた混合液に 水 （ 1 8 L) を滴下した。 析出結晶を分離し、 冷アセトン一水 （ァ セトン ：水 = 1 ： 3 ) ( 3 L)、 水 （ 1 2 L) で順次洗浄した。 同湿 結晶を酢酸ェチル （ 3 2 L) に溶解した。 分離した水層を分液操作 により分離し、 得られた有機層を、 液量が約 1 4 Lになるまで減圧 濃縮した。 残留液に酢酸ェチル （ 3 6 L) および活性炭 （ 2 7 0 g) を加え、 攪拌した後、 活性炭をろ過により除去した。 ろ液を、 液量 が約 1 4 Lになるまで減圧濃縮した。約 4 0 °Cでヘプ夕ン（ 9 0 L) を残留液物に滴下した。 同温度で約 3 0分間攪拌後、結晶を分離し、 約 4 0 の酢酸ェチルーヘプ夕ン （酢酸ェチル：ヘプタン = 1 ： 8 , 6 L) で洗浄した。 乾燥し、 表題化合物 （ 3. 4 k g ) を得た。 該 化合物のェナンチォマー過剰率は、 1 0 0 % e eであった。 実施例 1
(R) - 2 - [[[3—メチルー 4一 ( 2 , 2 , 2—トリフルォロェ トキシ） — 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベン ズィミダゾールナトリゥム塩の結晶
(R) — 2— [[[3—メチル— 4一 （2， 2 , 2—トリフルォロェ トキシ） — 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベン ズィミダゾール （ 5. 0 0 g) のエタノール溶液 （ 5 0 mL) に氷 冷下、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 3. 5 mL) を加えた。 ろ 過後、 ろ液を減圧濃縮した。 エタノール （ 5 0mL) を加えて残渣 を溶かし、 減圧濃縮した。 再度エタノール （ 5 0mL) を加えて残 渣を溶かし、減圧濃縮した。得られた泡状物にジェチルエーテル（ 5 OmL) を加え、 超音波処理した後、 3 0分間加熱還流した。 室温 まで冷却後、 析出している固体をろ取し、 ジェチルエーテル （ 1 0 mL) で洗浄した。 固体をジェチルエーテル （ 5 OmL) に懸濁し、 3 0分間加熱還流した。 室温まで冷却後、 析出している固体をろ取 し、 ジェチルェ一テル （ 1 OmL) で洗浄した。 再度固体をジェチ ルエーテル （ 5 OmL) に懸濁し、 1時間加熱還流した。 室温まで 冷却後、 析出している固体をろ取し、 ジェチルェ一テル （ 1 OmL) で洗浄し、 減圧下 6 0°Cで乾燥し、 3. 7 O gの白色粉末を得た。 得られた白色粉末 （ 0. 5 0 g) を、 エタノール （ 0. 5mL) およびトルエン （ 5 OmL) 混合溶液に懸濁し、 モレキュラーシ一 ブの入った脱水管をつけて 1 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、 析出している固体をろ取し、 トルエン （ 5 mL) で 2回洗浄した。 減圧下、 6 0°Cで乾燥し、 表題の結晶 （ 0. 48 g) を得た。 粉末 X線回折のデータを [表 1 ] に、 粉末 X線回折チャートを [図 1 ] に示す。
元素分析
理論値 （C 16H13N302 S F 3N aとして） ：
C ： 4 9. 1 1 , H ： 3. 3 5 , N ： 1 0. 7 4, S ： 8. 1 9 , F : 1 . 5 6
分析値： C ： 4 8. 8 0 H ： 3. 5 N ： 1 0. 6 2， S 8. 3 4， F ： 1 4. 2 9
原子吸光による N a含量 ： 6. 0 % (理論値： 5. 8 7 %) ^-NMR (DM S 0 - d 6) ： 2. 2 1 ( 3 H, s ), 4. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 3. 0 H z ), 4. 7 8 ( 1 H, d , J = 1 3.
0 H z ), 4. 9 0 ( 2 H, q , J = 8. 8 H z ), 6. 8 9— 6. 9 4 ( 2 H, m), 7. 0 8 ( 1 H, d， J = 5. 8 H z ), 7. 4 5— 7. 5 1 ( 2 H， m)， 8. 3 6 ( 1 H, d， J = 5. 8 H z )
I R (リ c m_ 1) : 3 4 0 0 , 1 5 8 4, 1 4 7 4 , 1 4 5 4，
1 3 7 7 , 1 3 1 2 , 1 2 6 5 , 1 1 6 7 , 1 1 1 3
[a] D=+ 1 0 7. 9 ° ( c = 0. 9 9 9 %, M e OH)
表 1
Figure imgf000028_0001
実施例 2
(R) - 2 - [[[ 3—メチルー 4 - ( 2， 2， 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダ ゾールナトリゥム塩のィソプロピルアルコール溶媒和物結晶
(R) - 2 - [[[ 3—メチルー 4— ( 2 , 2 , 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニル] ベンズイミダ ゾール （ 1 5 0. 0 g , 0. 4 1 m o 1 ) にメタノ一ル （ 2 2 5 m L) を加えて溶解させ、 2 0 %水酸化ナトリウム水溶液 （ 8 1 g , 0. 4 1 mo 1 ) を加えた。 減圧下で濃縮した。 残留物にイソプロ ピルアルコール （ 1 5 0 0 mL) を加えて溶解させた。 室温下で約 2 4時間攪拌した。析出結晶を分離し、イソプロピルアルコール（ 3 0 OmL) で洗浄した。 減圧下 4 0 °Cで乾燥し、 表題結晶 （ 1 4 2. 0 g) を得た。 粉末 X線回折のデータを [表 2 ] に、 粉末 X線回折 チヤ一トを [図 2] に示す。
元素分析
理論値 （C 1 6H1 3N3〇2 S F 3N a C。HsO * 1. 5 H9〇と して） ：
C ： 4 7. 7 0 , H ： 5 0 6 , N 8. 7 8， S ： 6. 7 0 F ： 1 1. 9 1
分析値： C ： 4 7. 6 8 H ： 5. 0 2， N ： 8. 7 0， S ： 7. 0 0 , F ： 1 1. 8 4
原子吸光による N a含量 4 - 8 % (理論値 4. 8 0 %)
表 2
Figure imgf000029_0001
実施例 3
(R) - 2 - [[[ 3—メチルー 4一 （2， 2 , 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィニ .ル] ベンズイミダ ゾールナトリゥム塩一水和物結晶
(R) - 2 - [[[ 3—メチルー 4 _ ( 2 , 2 , 2—トリフルォロ エトキシ） 一 2—ピリジル] メチル] スルフィエル] ベンズイミダ ゾ一ル （ 5 0. 0 g , 0. 1 4 m o 1 ) に、 水酸化ナトリウム （ 5. 4 g , 0. 1 4mo 1 )、 水 （ 1 0 OmL) およびメタノール （ 1 2 OmL) を加えて溶解させ、 減圧下で濃縮した。 水 （ 2 OmL) を 加えて晶出させ、 氷冷下で約 1時間攪拌した。 析出結晶を分離し、 水 （ 1 0 OmL) で洗った。 減圧下 40 °Cで乾燥した。 乾燥結晶に イソプロピルアルコール （ 1 5 8. 3mL) および水 （3 1. 7 m L) を加えて攪拌し、 液量が約 1 0 OmLになるまで濃縮した。 ィ ソプロピルアルコール ( 1 0 OmL) を加えて晶出させ、 室温下で 約 1時間攪拌した。析出結晶を分離し、ィソプロピルアルコール（ 1 O OmL) で洗った。 減圧下 40 °Cで乾燥した。 乾燥結晶に水 （ 3 4 OmL) を加え、 室温下で約 3時間攪拌した。 析出結晶を分離し、 水 （ 1 0 OmL) で洗った。 減圧下 40 °Cで乾燥し、 表題結晶 （2 0. 0 g) を得た。 粉末 X線回折のデ一タを [表 3] に、 粉末 X線 回折チャートを [図 3] に示す。
元素分析
理論値 （C 16H13N302 S F 3N a · H20として） ：
C ： 46. 94, H ： 3. 6 9 , N ： 1 0. 2 6 , S 7. 8 3
F ： 1 3. 9 2
分析値 ： C ： 47. 0 4, H ： 3. 6 7 , N ： 1 0. 2 7， S 7. 7 5 , F ： 1 3. 9 3
原子吸光による N a含量 5. 6 % (理論値： 5. 62 %) 表 3
Figure imgf000031_0001
実施例 4
(R) — 2 _ [[[3—メチルー 4一 （2， 2 , 2—トリフルォロェ トキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィエル]— 1 H—べンズィ ミダゾールマグネシウム塩
(R) 一 2— [[[3—メチルー 4一 ( 2 , 2， 2—トリフルォロェ トキシ）— 2一ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—べンズィ ミダゾ一ル （ 1. 1 1 g , 3. 0 mm o 1 ) をメタノール （ 1 0m L) に溶解させ、 2 5 %アンモニア水 （ 0. 34mL， 4. 5 mm o 1 )、 続いて硫酸マグネシウム七水和物 （ 5 5 5 m g , 2. 2 5m mo 1 ) を加えた。 室温で一晩撹拌した後、 不溶物をろ別し、 減圧 濃縮した。 再びメタノール （ 1 O mL) に溶解させ、 撹拌しながら 水 （ 1 0mL) を少しずつ滴下した。 約 4時間撹拌した後、 析出し た固体をろ取し、 水一メタノール （4 ： 1 ) で洗浄、 減圧下乾燥し た。 無色アモルファスの粗マグネシウム塩 （ 7 47 mg) を得た。 この粗マグネシウム塩 （ 7 2 0 m g) にェ夕ノ一ルーェ一テル （ェ 夕ノール：エーテル = 5 : 9 5 , 2 OmL) を加えた。 超音波処理し. さらに約 3 5 °Cに加熱した後、 ろ取し、 エーテルで洗浄した。 同様 の操作を繰り返した。 得られた粉末状固体をエタノール （ 2m に 溶解させ、 撹拌しながらエーテル （4 OmL) を徐々に滴下した。 一 晚撹拌した後、 析出した固体をろ取し、 エーテルで洗浄した。 減圧 下 6 0°Cで乾燥し、 表題化合物 （43 0 mg) をアモルファスとし て得た。
元素分析
理論値 （C32H26N6〇4 S 2 F 6Mg · 4. 5 H2〇として） ： C ： 4 5. 64， H ： 4. 1 9， N ： 9. 9 8
分析値 ： C ： 4 5. 6 7 , H ： 4. 1 9， N ： 9. 8 0
原子吸光による M g含量： 2. 9 % (理論値： 2. 8 9 %) 水分含量測定結果： 8. 7 %
実施例 5
(R) _ 2— [[[3—メチル _ 4 _ ( 2 , 2 , 2—トリフルォロェ トキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]— 1 H—ベンズィ ミダゾ一ルマグネシウム塩
(R) — 2— [[[3—メチルー 4 _ ( 2 , 2 , 2—トリフルォロェ トキシ）一 2 _ピリジニル]メチル]スルフィニル]— 1 H—べンズィ ミダゾール （ 5. 0 g , 0. 0 1 4 m o 1 ) に 8 %マグネシウムェ トキシド （ 6. 5 g , 0. 0 0 6mo l ) およびメタノール （ 5m L) を加えて溶解させた。 減圧下で濃縮し、 残留物に t e r t—ブ チルメチルエーテル （ 1 0 OmL) を加えて晶出させた。 析出固体 を分離し、 t e r t—ブチルメチルエーテル （ 1 0 mL) で洗った。 減圧下 4 0 °Cで乾燥し、 表題化合物 （4. 4 g) をアモルファスと して得た。
元素分析
理論値 （C 32H26N6〇4 S 2 F 6M g ' l . 5 CH3OH · 2. 5 H 20として） ：
C ： 4 7. 1 1 , H ： 4. 3 7 , N ： 9. 84, S ： 7. 5 1， F ： 1 3. 3 5
分析値： C : 4 7. 2 1， H ： 4. 4 0， N ： 9. 7 9， S ： 7. 5 8 , F ： 1 3. 2 1 原子吸光による M g含量： 2. 8 % (理論値： 2. 8 5 %) 実施例 6
(R) 一 2— [[[3—メチルー 4一 （2， 2, 2—トリフルォロェ トキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—べンズィ ミダゾールカリゥム塩の結晶
(R) — 2— [[[3—メチルー 4一 （ 2, 2 , 2—トリフルォロェ トキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィエル]一 1 H—ベンズィ ミダゾ一ル （ 1. 0 0 g) のェタノ一ル溶液 （ 1 OmL) に氷冷下、 1 0 %水酸化力リウム水溶液 （ 1. 5 3mL) を加えた。 減圧濃縮 後、 エタノール （ 1 OmL) を加えて残渣を溶かし、 減圧濃縮した。 再度エタノール （ 1 OmL) を加えて残渣を溶かし、 減圧濃縮した。 得られた泡状物にジェチルエーテル （ 1 0mL) を加え、 超音波処 理した後、 静置して上澄液を除いた。 再度ジェチルエーテル （ 1 0 mL) を加え、 超音波処理した後、 静置して上澄液を除いた。 残留 物にジェチルエーテル （ 1 OmL) を加え、 2 0分間攪拌した後、 析出している固体をろ取し、 ジェチルェ一テル （ 1 0mL) で洗つ た。 減圧下 6 0 °Cで乾燥し、 0. 9 5 1 gの白色粉末を得た。
得られた白色粉末 （ 0. 4 3 g) を、 ジェチルェ一テル （ 1 5m L) に懸濁し、 1 4時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 ジェチル エーテルを除きトルエン （ 2 O mL) を加え、 1 0分間加熱還流し た。 室温まで冷却後、 トルエンを除き、 イソプロピルエーテル （2 OmL) を加え、 2 5分間加熱還流した。 室温まで冷却後、 イソプ 口ピルエーテルを除き、 トルエン （ 2 OmL) を加え、 3 5分間加 熱還流した。 室温まで冷却後、 析出している固体をろ取し、 ジェチ ルエーテルで洗った。 減圧下、 8 0°Cで乾燥し、 表題の結晶 （ 0. 2 1 8 g) を得た。 粉末 X線回折のデ一夕を [表 4] に、 粉末 X線 回折チャートを [図 4] に示す。
元素分析
理論値 （C 16H13N3〇2 S F 3K · 0. 7 5 H20として） ： C : 45. 6 5， H : 3. 4 7， N : 9. 9 8
分析値： C : 4 5. 8 3， H ： 3. 7 1 , N ： 9. 9 7
原子吸光による K含量： 9. 0 % (理論値： 9. 2 9 %)
XH -NMR (DMS O- d 6) ： 2. 2 3 (3 H, s )， 4. 4 2 ( 1 H， d， J = 1 2. 8 H z ), 4. 8 2— 4. 9 5 ( 3 H, m), 6. 8 5 - 6. 9 1 ( 2 H, m), 7. 0 6 ( 1 H, d , J - 5. 4 H z ), 7. 43 - 7. 48 ( 2 H, m), 8. 3 5 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z )
表 4
Figure imgf000034_0001
実験例 1
実施例 1で得たナトリゥム塩の結晶約 5 m gを無色ガラス瓶にと り、 密栓して、 6 0°Cで 4週間保存して安定性を調べた。 保存終了 後の試料を移動相に溶かして濃度約 0. 2 m gZmLの試験溶液 2 5mLを調製した。 この試験溶液を、 イニシャル品 （上記と同じ期 間凍結保存した製品） を用いて調製した標準溶液とともに、 下記の HP L C条件で分析し、 得られたピーク面積から含量 （残存率） を 算出した。
[HP L C分析条件]
検出波長 ：紫外波長 2 7 5 nm カラム ： YMC P r o C 1 8 4. 6 1 5 0 mm 移動相 ： 水/ァセトニトリル/卜リエチルァミン （ 6 3 3 7 : 1 ) にリン酸を加えて p H 7に調整した液
流速 ： 1. OmLZ分
カラム温度 ： 40 °C
注入量 ： 1 0 L 保存試料 保存条件 性状 含量 ( ) 実施例 1の結晶 凍結保存 殆ど白色 (1 0 0) 実施例 1の結晶 60 °C (気密） 4週間 殆ど白色 9 9. 2 表 5に示す通り、 6 0°C (気密条件）下で 4週間保存しても 9 9 % 以上の含量を有しており、 R ( + ) —ランソプラゾールナトリウム 塩の結晶が安定であり、 医薬品などとして用いるのに優れていると いえる。
製剤例 1
下記組成のうち、 実施例 1のナトリウム塩、 炭酸マグネシウム、 白糖、 コーンスターチおよび結晶セルロースをよく混合し、 散布剤 とした。 遠心流動型コ一ティ ング造粒装置 （フロイント産業 （株） 製、 C F— 3 6 0 ) にノンパレルを入れ、 ヒドロキシプロピルセル ロース溶液 （4 % : WZV) を噴霧しながら上記の散布剤をコ一テ イングし、 球形顆粒を得た。 得られた球形顆粒を 4 0°Cで 1 6時間 真空乾燥し、 丸篩で篩過し 1 2〜 3 2メッシュの顆粒を得た。
[顆粒 1 9 0 m g中の組成]
ノンパレル 7 5 m g 実施例 1のナトリウム塩 1 5mg 炭酸マグネシウム 1 5mg 白糖 2 9 m g コーンスターチ 2 7 m g 結晶セルロース 2 7 m g ヒドロキシプロピルセルロース 2 m g
Figure imgf000036_0001
計 1 9 0 m g 製剤例 2
製剤例 1で得た顆粒に、 下記組成の腸溶性コ一ティング液を流動 噴霧乾燥機 （大河原社製） 中で給気温度 5 0 °C、 顆粒温度 4 0°Cの 条件でコーティングし、 腸溶性顆粒を得た。 得られた顆粒 2 4 0 m gをカプセル充填機 （パークデービス社製） で 2号硬カプセルに充 填しカプセル剤を製造した。
[腸溶性コーティング液の組成]
オイ ドラギット L一 3 0 D 1 0 4. 7 m g
(固形成分 3 1. 4 m g ) タルク 9. 6 m g
ポリエチレングリコ一ル 6 0 0 0 3. 2 m g
ツイ一ン 8 0 1. 6 m g
酸化チタン 4. 2 m g
水 （2 2 0 [i I )
[腸溶性顆粒の組成]
製剤例 1の顆粒 1 9 0 m g
腸溶性皮膜 _ 5_ 0 m g
計 2 4 0 m g
'剤の組成]
腸溶性顆粒 2 4 0 m g
2号硬カプセル ― 6 5 m g
3 0 5 m g

Claims

請求の範囲
1. (R) 一 2— [[[3—メチルー 4— (2 , 2， 2—トリフル ォロェトキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィエル]一 1 H—べ ンズイミダゾ一ルのナトリウム塩、 リチウム塩、 カリウム塩、 マグ ネシゥム塩、 カルシウム塩またはバリウム塩。
2. 結晶である請求項 1記載の塩。
3. (R) _ 2— [[[3—メチルー 4— (2， 2， 2—トリフル ォロェトキシ）— 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—べ ンズィミダゾールのナトリウム塩である請求項 2記載の塩。
4. X線回折スぺクトルにおける回折ピークが、
( i ) 1 5. 0 2， 7. 5 3， 7. 0 5， 5. 5 3， 4. 1 7 , 3. 9 6， 3. 4 2 , 3. 3 3人、
(ii) 1 6. 0 0， 1 2. 6 5， 7. 9 8 : 7. 5 1， 6. 3 5， 5. 0 9， 4. 9 9， 4. 9 2 , 4. 8 2 : 4. 2 1 A、 または
(iii) 8. 8 9， 8. 4 7 , 5 64， 5 24, 4 - 8 4, 4. 2 3， 4. 2 0 , 4. 0 9 , 3. 6 0， 3 3 6 A
である請求項 2又は 3記載の塩。
5. (R) 一 2— [[[3—メチルー 4— (2 , 2 , 2—トリフル ォロェトキシ）— 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]— 1 H—ベ ンズィミダゾールのカリウム塩である請求項 2記載の塩。
6. X線回折スぺクトルにおける回折ピークが、
(iv) 1 6. 3 5， 8. 1 7 , 6. 8 1 , 5. 7 8， 4. 9 3 , 4. 5 0， 4. 2 5 , 4. 0 8 , 3. 6 5， 3. 3 6 , 3. 0 2 A である請求項 2又は 5記載の塩。
7. 溶媒和している請求項 1記載の塩。
8. (R) 一 2 _ [[[3—メチルー 4 - ( 2 ' 2 , 2—トリフル ォロェトキシ）— 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]— 1 H—ベ ンズイミダゾールと、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム、 マグネシ ゥム、 カルシウムおよびバリウムから選択された金属化合物とを反 応させることを特徴とする （R) — 2— [[[3 _メチル _ 4一 (2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル]メチル]スルフ ィニル]一 1 H—べンズィミダゾールの金属塩の製造方法。
9. (R) — 2— [[[3—メチル— 4 _ ( 2， 2 , 2—トリフル ォロェトキシ）— 2—ピリジニル]メチル]スルフィ二ル]— 1 H—べ ンズイミダゾールの金属塩を結晶化に付し、 結晶形の （R) - 2 - [[[3—メチルー 4一 ( 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 2— ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの 金属塩を得る請求項 8記載の製造方法。
1 0. 請求項 1記載の塩を含有してなる医薬組成物。
1 1. 消化性潰瘍； 胃炎；逆流性食道炎； NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ； 胃癌； 胃 MAL Tリンパ腫； 上部消化管出血、 非ステ ロイ ド系抗炎症剤に起因する潰瘍 ； 手術後ストレスによる胃酸過多 および潰瘍 ； 又はヘリコパクター · ピロリ菌に起因する疾患に対す る予防 ·治療剤である請求項 1 0記載の医薬組成物。
1 2. 請求項 1記載の塩をヒトに投与し、 消化性潰瘍； 胃炎； 逆 流性食道炎； NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ； 胃癌； 胃 MAL Tリ ンパ腫；上部消化管出血、非ステロイ ド系抗炎症剤に起因する潰瘍 ； 手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍 ； 又はへリコバク夕一 ' ピロリ菌に起因する疾患を予防又は治療する方法。
1 3. 医薬組成物を製造するための請求項 1記載の塩の使用。
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