WO2006132217A1 - ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶 - Google Patents

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Hideo Hashimoto
Tadashi Urai
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Definitions

  • the present invention relates to a salt crystal of a benzimidazole compound having an antiulcer action and the like.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 61-50978
  • the present invention provides:
  • a peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis, reflux esophagitis, Symptomatic GE RD, NUD, gastric cancer characterized by administering an effective amount of the crystal described in (1) above to a mammal , Gastric MALT lymphoma, treatment or prevention of gastric hyperacidity; Helicobacter pylori antibacterial method; or peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or method of suppressing upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress,
  • the present invention provides use of the crystal described in (1) above for producing an inhibitor of ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress.
  • the present invention 2-[[[[[3-Methyl-4- (2,2,2 trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfiel] 1H-benzimidazole salt crystals of the present invention (hereinafter referred to as “the present invention”). Is sometimes abbreviated as ⁇ crystals '') and has excellent anti-ulcer activity, gastric acid secretion inhibitory effect, mucosal protective action, anti-helicopacter pylori action, etc. It is. In addition, since it can be crystallized, it is easy to handle just by improving stability, and can be produced into a solid pharmaceutical composition with good reproducibility.
  • the improved stability makes it less susceptible to moisture, for example, a solid pharmaceutical composition can be stored at room temperature for a long time without a desiccant.
  • the time for dissolving or diluting with the solution or diluent at the time of use is as follows. Shortened and easy to handle.
  • an excellent drug can be provided because of its excellent absorbability and rapid onset of action.
  • FIG. 1 is an example of an infrared absorption spectrum chart of the sodium salt (amorphous) of lansoprazole obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 2 is an example of a powder X-ray diffraction chart of lansoprazole sodium salt (amorphous) obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 3 is an example of an infrared absorption spectrum chart of the crystals of lansoprazole sodium salt obtained in Example 1.
  • FIG. 4 is an example of a powder X-ray diffraction chart of crystals of lansoprazole sodium salt obtained in Example 1.
  • Examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt.
  • Examples of salts with organic bases include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, and the like. Is mentioned.
  • Examples thereof include salts with arginine, lysine and the like. In particular, sodium salt is preferred.
  • Benzimidazole salt crystals may be hydrated It may be a non-hydrate. Further, it may be a solvate or a non-solvate.
  • Examples of the “base” include inorganic bases, organic bases, basic amino acids and the like.
  • Examples of the inorganic base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and the like. And alkali metal hydrides.
  • Examples of the organic base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal carboxylates such as sodium acetate, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, “jetylamine, diisopropylethyl” Amines such as amin and triethylamine
  • Pyridines such as pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the crystallization method include crystallization from a solution, crystallization from a vapor, and crystallization from a melt.
  • Examples of the “solution force crystallizing” method include a concentration method, a cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like.
  • Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, Heptane, siku Mouth hexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl) Sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.),
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100).
  • ketones eg, acetone, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • the “vapor-powered crystal” method include a vaporization method (sealed tube method, air flow method). Gas phase reaction method, chemical transport method and the like.
  • Examples of the method of the “melting force crystallizing method” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS Method, liquid phase epitaxy method) and the like.
  • crystal analysis methods of the obtained crystals in addition to analysis methods such as melting point measurement, infrared absorption (IR), atomic absorption, etc., crystal analysis methods by X-ray diffraction are common.
  • the crystal force of the present invention obtained by force, for example, in the case of a sodium salt crystal, wave power of infrared absorption spectrum S 1584, 1266, 1182, 1025, near 742 cm _1 , for example, 15 84 ⁇ 8 , 1266 ⁇ 8, 1182 ⁇ 8, 1025 ⁇ 8, 742 ⁇ 8cm_1 .
  • the force that a characteristic peak of 3240 cm _1 appears as a stretching vibration of N ⁇ in a free body is not the sodium salt of the present invention.
  • the diffraction angle represented by 2 ⁇ of powder X-ray diffraction is around 5.64, 14.24, 20.96 °, for example 5.64 ⁇ 0.2, 14.24 ⁇ 0.2, 17.18 Characteristic peak force at ⁇ 0.2, 19.72 ⁇ 0.2, 20.50 ⁇ 0.2, 20.96 ⁇ 0.2, 21.40 ⁇ 0.2, 29.14 ⁇ 0.2 ° It has a powder X-ray diffraction pattern that appears.
  • the compound of the present invention is used for peptic ulcer (eg, gastric ulcer, postoperative stress) in mammals (eg, human, monkey, hidge, ushi, horse, inu, cat, usagi, rat, mouse, etc.) Gastric ulcers, duodenal ulcers, anastomotic ulcers, ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents); gastritis; erosive / non-erosive esophagitis; erosive / non-erosive reflux esophagitis Inflammation; non-erosive gastroesophageal reflux disease and other symptomatic gastroesophageal reflux disease (Symptomatic G astroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD), including gastroesophageal reflux disease without esophagitis); NUD (Non Ulcer Dyspepsia ); Gastric cancer (including gastric cancer associated with interleukin 1 j8 production promotion by interleukin 1 gene polymorph
  • GERD Symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a therapeutic and preventive agent for peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis, reflux esophagitis, Symptomatic GERD, NUD, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, gastric hyperacidity; It is useful as an agent (including sterilization aids); or an inhibitor of upper gastrointestinal bleeding due to an extinct ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or invasive stress.
  • the content of salt crystals of about 0.01 to 100% by weight of the total composition.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc., but for example, when administered orally to an adult (60 kg) as an anti-ulcer agent, about 0.5 to about 1500 mgZ day as an active ingredient, Preferably about 5 to about 150 mg Z days.
  • the compound of the present invention may be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the crystal of the present invention has low toxicity as it is or according to a method known per se, a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier, for example, a tablet (including a sugar-coated tablet and a film-coated tablet), Powders, granules, capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets It can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as a preparation such as solution, injection, suppository, sustained release agent, patch. In particular, it is suitably administered as an oral preparation such as a tablet, granule or capsule, or an injection.
  • the injection may be a liquid injection or a solid injection such as a lyophilized injection or a powder injection.
  • a solid injection can be dissolved or diluted with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients in solid formulations, Lubricants, binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mann-tol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous keyic acid, and acid-titanium.
  • lubricant examples include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, starch, polybutylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • the “disintegrant” includes (1) crospovidone, (2) disintegrants called super disintegrants such as croscarmellose sodium (FMC—Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical), (3) carboxymethyl Examples include starch sodium (eg, Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) low-substituted hydroxypropyl cellulose (eg, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and (5) corn starch.
  • the “crospovidone” includes 1-butyr-2-pyrrolidinone homopolymer and 1) chemical name, including polyburpolypyrrolidone (PVPP), and what is called 1-bul-2-pyrrolidinone homopolymer.
  • polymer that has a cross-linkage and has a cross-linkage examples include Kollidon CL (manufactured by BASF), Polyplastidone XL (manufactured by ISP), and Polyplastidone XL—10. (Made by ISP), polyplastidone INF-10 (made by ISP), etc.
  • water-soluble polymer examples include ethanol-soluble water-soluble polymers [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polyvinylpyrrolidone, etc.], ethanol-insoluble Water-soluble polymer [for example, hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), methylcellulose, cellulose derivatives such as ruboxymethylcellulose sodium, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum, etc.] Etc.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • methylcellulose methylcellulose
  • cellulose derivatives such as ruboxymethylcellulose sodium, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum, etc.
  • Etc examples of the “basic inorganic salt” include basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and Z or calcium. Preferred are basic inorganic salts of magnesium and Z or calcium.
  • the basic inorganic salt of magnesium is a basic inorganic salt of magnesium.
  • the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Examples of the basic inorganic salt of magnesium include heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium aluminate metasilicate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg Al (OH ) -CO ⁇ 4 ⁇ 0] and Hydroxy
  • Alumina preferably heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol,
  • Examples include D-manthol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethium chloride, and glyceryl monostearate.
  • Agents for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, etc. And hydrophilic polymers.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride salt, dalyserin, D-manntol and the like.
  • buffering agent examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol and the like.
  • preservative examples include noraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the “colorant” include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2; edible lake pigments and red peppers.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • sour agent examples include citrate (anhydrous citrate), tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the “foaming agent” include sodium bicarbonate.
  • any of a synthetic product and a natural product may be used, for example, lemon, lime, orange, menthol, strawberry and the like.
  • the crystal of the present invention is compression-molded according to a method known per se, for example, by adding a carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant, and then, if necessary, masking of taste,
  • a preparation for oral administration can be prepared by coating by a method known per se.
  • an intermediate layer can be provided between the enteric layer and the drug-containing layer by a method known per se for the purpose of separating both layers.
  • the crystal of the present invention is, for example, an orally disintegrating tablet
  • a core containing crystalline cellulose and lactose is coated with the compound of the present invention and, if necessary, a basic inorganic salt, and further contains a water-soluble polymer.
  • a composition is obtained by coating with a coating layer, and the resulting composition is made of polyethylene. Cover with a glycol-containing enteric coating layer, then with a triethyl citrate-containing enteric coating layer, then with a polyethylene glycol-containing enteric coating layer, and finally with mantle to coat the fine granules. It can be produced by a method of mixing and molding the obtained fine particles and additives.
  • enteric coating layer examples include cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethenoresolellose acetate succinate, and a methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit L30D-55.
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • hydroxymethenoresolellose acetate succinate examples of the “enteric coating layer”
  • methacrylic acid copolymer for example, Eudragit L30D-55.
  • additives examples include water-soluble sugar alcohols (eg, sorbitol, mannitol and maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.), crystalline cellulose (eg, Serus KG).
  • water-soluble sugar alcohols eg, sorbitol, mannitol and maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.
  • crystalline cellulose eg, Serus KG
  • the crystal of the present invention may be used in combination with one or more other active ingredients such as 1 to 3 active ingredients.
  • anti-helicopacter pylori active substances examples include anti-helicopacter pylori active substances, imidazole compounds, bismuth salts, quinolone compounds, and the like.
  • anti-helicopacter pylori active substance examples include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, etc.), cefme antibiotics Substances (eg, cefixime, cefaclor), macrolide antibiotics (eg, erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, Gentamicin, amikacin, etc.) and imipenem. Of these, penicillin antibiotics and macrolide antibiotics are preferred.
  • Examples of the "imidazole compound” include metrodazole, miconazole and the like.
  • bismuth salt examples include bismuth acetate, bismuth citrate and the like.
  • quinolone compound examples include ofloxacin, cyproxacin and the like.
  • the crystals of the present invention penicillin antibiotics (eg amoxicillin, etc.) and erythromycin antibiotics (eg , Clarithromycin and the like) are preferably used.
  • the “other active ingredient” and the crystal of the present invention are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection) , Suppositories, sustained-release preparations, etc.) may be formulated and used separately, and each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
  • a single pharmaceutical composition eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection
  • the crystal of the present invention is used as an injection, for example, it is usually substantially free from a non-aqueous solvent (or a water-soluble organic solvent) and dissolved or diluted with a solvent in which the medium is substantially water. It is possible. If necessary, a strong alkali may be added with a chelating agent.
  • the amount of dilution should be such that the pH during use is about 9 or more and 12 or less, and 2— [[[3-Methyl-4— (2,2,2-trifluoroethoxy) —2-Pyridyl] methyl ] Sulfier] — 1H-benzimidazole (hereinafter sometimes simply referred to as “bioactive ingredient”) When dissolved in 5 ml of saline or distilled water for injection in a salt containing 30 mg equivalent PH about 9-12, preferably about pH 10.4 to about 12.0.
  • the injection may further contain N-methyldalkamine in order to suppress the pH drop when the solution is made into an injection and stabilize the solubility.
  • the blending ratio of N-methyldalkamine is For example, it may be about 0.1 to about 1 mg per 1 mg of the physiologically active ingredient.
  • the injection may further contain a saccharide (for example, a sugar alcohol such as mannitol) for the purpose of shape stability when forming a solid preparation.
  • the blending ratio of the saccharide may be about 0.1 to about 20 mg to 1 mg of the physiologically active ingredient.
  • An injection containing such an ingredient is, for example, an injection containing a physiologically active ingredient, which can be dissolved or diluted in a solvent substantially free of a non-aqueous solvent. — May contain about 0.1 to about 0.8 mg of methyldalkamine and about 1 to about 10 mg of sugar alcohol.
  • the chelating agent When a chelating agent is used in combination with a physiologically active ingredient, the chelating agent may be formulated into an active ingredient, optionally together with other ingredients, and then supplied as a formulation. Separately, a chelating agent may be retained and used together as a spraying agent.
  • the chelating agent include edetic acid or a salt thereof or a derivative thereof, phosphoric acid or a salt thereof, citrate or a salt thereof, and these may be used alone or in combination of two or more. May be. In particular, edetic acid or its salt is preferred.
  • edetic acid or a salt thereof is used in a ratio by weight of about 0.03% strength to about 67%, preferably about 0.3% strength to about 33%, more preferably about 0.6% strength to about 6.7% based on the physiologically active ingredient.
  • a salt of edetic acid sodium, calcium, a salt obtained by mixing them, or the like can be preferably used. That is, sodium salts of edetic acid, calcium salts, salts of sodium and calcium (such as calcium disodium edetate) and the like are preferable.
  • edetic acid such as disodium edetate, tetrasodium edetate, and disodium calcium edetate are preferred.
  • edetate disodium is preferred.
  • edetic acid or a salt thereof can be used at a concentration of about 0.03% to about 67% by weight with respect to the physiologically active ingredient.
  • the injection is about 0.009 mg to about 20.1 when a chelating agent such as disodium edetate, tetrasodium edetate, or disodium calcium edetate is used alone or in combination with 30 mg of the physiologically active ingredient.
  • a chelating agent such as disodium edetate, tetrasodium edetate, or disodium calcium edetate is used alone or in combination with 30 mg of the physiologically active ingredient.
  • injectables containing mg, N-methyldalkamine in an amount of about 8 to about 24 mg, and mantol in an amount of about 50 to about 70 mg are preferred.
  • the injection of the present invention is a lyophilized preparation (lyophilized injection). May be. Chelates such as disodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium sodium edetate can be separated into separate containers!
  • a glass container and a plastic container can be used as the container.
  • injection is not limited to an injection solution in a final form, but is an injection solution precursor (for example, a liquid injection) that can be prepared using a solution at the time of use. (Concentrated or concentrated injection) or solid injection (such as lyophilized injection)).
  • Plastic containers include polyethylene, polypropylene, polyethylene, polypropylene copolymer, polychlorinated butyl, ethylene acetate butyl 'copolymer, ethylene' propylene 'copolymer, silicone, polybutadiene, thermoplastic elastomer, Teflon (registered trademark), Polyurethane, cyclic polyolefin or polyolefin can be used.
  • plastic containers include polyethylene, polypropylene, polyethylene, polypropylene copolymer, polychlorinated butyl, ethylene acetate butyl 'copolymer, ethylene' propylene 'copolymer, silicone, polybutadiene, thermoplastic elastomer, Teflon (registered trademark), Polyurethane, cyclic polyolefin or polyolefin can be used.
  • room temperature means about 15-30 ° C.
  • Vario EL was used for C, H, and N
  • ICS-1500 was used for S and F.
  • the melting point was measured using BUCHI Melting Point B-540 and indicated an uncorrected value.
  • Powder X-ray diffraction was measured using an X-ray Powder Dilfractometer Rigaku RINT Ultima +.
  • Atomic absorption was measured using a Shimadzu AA-6300 atomic absorption photometer.
  • Powder X-ray diffraction No particular peak observed! /.
  • FIG. 1 An example of the IR chart and powder X-ray diffraction chart of the obtained lansoprazole sodium salt (amorphous) is shown in FIG. 1 and FIG.
  • Amorphous lansoprazole sodium salt (20 g) obtained in Reference Example 1 was suspended in acetone (200 mL) at room temperature, heated to 40 ° C. and stirred. The mixture was slowly cooled to room temperature, stirred, cooled on ice, and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dried at 40 ° C. under reduced pressure, and 10.3 g of lansoprazole sodium salt was obtained as crystals.
  • FIG. 3 Examples of the IR chart and powder X-ray diffraction chart of the obtained lansoprazole sodium salt crystal are shown in FIG. 3 and FIG.
  • talc and (15) light anhydrous caustic anhydride are added to one batch of enteric granules (up to 5 batches can be mixed with the charge shown in Table 2 and up to 3 batches with the charge shown in Table 3). Use the machine to make mixed grains. Using a capsule filling machine, the mixed grains are filled into (16) gelatin capsule No. 1 and 30 mg capsules, and (17) gelatin capsule No. 3 into 15 mg capsules. [0028] [Table 1] Feeding amount— 1
  • Gelatin capsule 1 * 6 290, 000 580, 000 870.000 1, 180,000 i, 450, 000 () Gelatin capsule 3 * 7 580,000 _ ⁇ .160,000 1,740, 000 2,320, 000 2.900,000
  • composition t5iBg, 30sig capsule common
  • the 2-[[[[[3-methyl-4- (2, 2, 2 trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfiel] 1H-benzimidazole salt crystals of the present invention are superior in anti-ulcers. It has an action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-helicopactor, pylori action, etc., and it has low toxicity and is useful as a medicine.

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Abstract

　医薬品として有用な２－［［［３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－ピリジニル］メチル］スルフィニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾールの塩の結晶およびその用途。

Description

ベンズイミダゾールイ匕合物の塩の結晶
技術分野
[0001] 本発明は、抗潰瘍作用等を有するベンズイミダゾールイ匕合物の塩の結晶に関する 背景技術
[0002] 抗潰瘍作用を有する 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）—2 ピリジ -ル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール（ランソプラゾール）ま たはその塩は、抗潰瘍作用を有する化合物として特許文献 1等に報告されている。 特許文献 1：特開昭 61— 50978号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 毒性が低ぐ医薬としての安全性に優れる 2— [ [ [3—メチルー 4 (2, 2, 2 トリフ ルォロエトキシ） 2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール（ フリー体)の結晶は、有用な医薬品として医療現場で使用されている。しかしながら、 すでに実用化されている上記フリー体に比べ、より安定性が高ぐ取り扱いが容易な 2— [ [ [3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ-ル]メチル]ス ルフィ -ル] 1H—べンズイミダゾールの塩が結晶として得られることは知られてい ない。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフ ルォロエトキシ） 2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール の塩を結晶化することに成功し、それが予想外にも優れた安定性などを有して 、るこ とを知見し、本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、
(1) 2— [ [ [3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ-ル]メチ ル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの塩の結晶、 (2) 2— [ [ [3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ-ル]メチ ル]スルフィニル] - 1H—ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶である上記（1)記 載の結晶、
(3)波数力 1584、 1266、 1182、 1025、 742cm_1付近に赤外吸収スぺクトノレを 有する上記（2)記載の結晶、
(4)粉末 X線回折の 2 0で表される回折角度が 5. 64、 14. 24、 20. 96° 付近に 特徴的ピークが現れる粉末 X線回折パターンを有する上記（2)記載の結晶、
(5)上記（1)記載の結晶を含有してなる医薬組成物、
(6)消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食 道炎、 Symptomatic GERD、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ,胃癌、胃 MALTリンパ 腫、胃酸過多の治療および予防剤；抗へリコパクター ·ピロリ剤；または消化性潰瘍、 急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤 である上記（5)記載の医薬組成物、
(7)哺乳動物に対して、上記（1)記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする 消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、 Symptomatic GE RD、 NUD、胃癌、胃 MALTリンパ腫、胃酸過多の治療または予防方法;へリコパク ター'ピロリ抗菌法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲 ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、
(8)消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、 Symptomatic GERD、 NUD、胃癌、胃 MALTリンパ腫、胃酸過多の治療および予防剤;抗へリコ ノクタ一 ·ピロリ剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲 ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記（1)記載の結晶の使 用等を提供するものである。
発明の効果
本発明の 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル ]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの塩の結晶（以下、「本発明の結 晶」と略記することもある）は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作 用、抗へリコパクター 'ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用 である。しかも、これが結晶化できたことにより、安定性が向上するだけでなぐ取り扱 いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。
安定性が向上したことにより、湿気による影響が受けにくくなり、例えば乾燥剤なし でも固体の医薬組成物を常温で長期間保存し得る。
また、本発明の結晶はフリー体に比べて溶解度が高ぐ溶解性が速いため、例えば 注射剤として製剤化した場合には、用時に溶解液または希釈液で溶解または希釈す るための時間が短縮され、取り扱いも容易である。
さらに経口投与用製剤とした場合には、吸収性に優れ、また作用が速く発現するた め、優れた医薬品を提供できる。
図面の簡単な説明
[0007] [図 1]参考例 1で得たランソプラゾールのナトリウム塩（アモルファス）の赤外吸収スぺ タトルチャートの一例である。
[図 2]参考例 1で得たランソプラゾールのナトリウム塩 (アモルファス）の粉末 X線回折 チャートの一例である。
[図 3]実施例 1で得られたランソプラゾールナトリウム塩の結晶の赤外吸収スペクトル チャートの一例である。
[図 4]実施例 1で得たランソプラゾールナトリウム塩の結晶の粉末 X線回折チャートの 一例である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル] iH一べンズイミダゾールの塩の「塩」としては、例えば金属塩、有機 塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、生理学的に許容される塩が好ま しい。
金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム 塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。有機塩 基との塩としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ェタノ ールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N ージベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩として は、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。とりわけ、ナトリウム塩が好まし い。
2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの塩の結晶は、水和物であってもよぐ非 水和物であってもよい。また、溶媒和物であってもよぐ非溶媒和物であってもよい。
[0009] 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル] 1H べンズイミダゾールの塩の結晶は、 2— [ [ [3—メチルー 4 (2 , 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズ イミダゾールに対イオンとなる塩基を添加し結晶化する力、アモルファスである 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル]チォ]— 1H-ベンズイミダゾールの塩を結晶化させて得られる。
上記「塩基」としては、例えば無機塩基、有機塩基、塩基性アミノ酸などが挙げられ る。該無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕物類、水素化ナトリウム、水 素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、などが挙げられる。該有機塩基としては、 ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、酢酸ナト リウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、モル ホリン、」ジェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミンなどのアミン類
、ピリジン、ジメチルァミノピリジンなどのピリジン類が挙げられる。
[0010] 2— [ [ [3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル]— 1H ベンズイミダゾールの塩は、特開昭 61— 50978号公報、米国 特許 4, 628, 098等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
[0011] 結晶化の方法としては、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体か らの結晶化が挙げられる。
該「溶液力 の結晶ィ匕」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法 (拡散法、 電解法)、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、 芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲンィ匕炭化水素類（ 例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、飽和炭化水素類 (例、へキサン、ヘプタン、シク 口へキサン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類 (例、ァセトニトリル等）、ケトン類 (例、アセトン 等）、スルホキシド類 (例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類 (例、 N, N—ジメチル ホルムアミド等）、エステル類 (例、酢酸ェチル等）、アルコール類 (例、メタノール、ェ タノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あ るいは二種以上を適当な割合 (例、 1 : 1ないし 1 : 100)で混合して用いられる。溶媒 としては、ケトン類 (例、アセトン等)やエステル類 (例、酢酸ェチル等）が特に好ましい 該「蒸気力 の結晶ィ匕」の方法としては、例えば気化法 (封管法、気流法)、気相反 応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体力もの結晶ィ匕」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ 法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法 (ゾーンレべリング法、フロートゾーン法 )、特殊成長法 (VLS法、液相エピタキシー法)などが挙げられる。
得られた結晶の解析方法としては、融点測定、赤外吸収 (IR)、原子吸光などの分 析法のほか、 X線回折による結晶解析の方法が一般的である。
[0012] 力べして得られた本発明の結晶力 例えばナトリウム塩の結晶である場合には、赤 外吸収スペクトルの波数力 S 1584、 1266, 1182、 1025、 742cm_1付近、例えば 15 84±8、 1266±8、 1182±8、 1025±8、 742±8cm_1に現れる。フリー体で ίま N Ηの伸縮振動として、 3240cm_1の特徴的なピークが現れる力 本発明のナトリウム 塩では無い。
また、粉末 X線回折の 2 Θで表される回折角度が 5. 64、 14. 24、 20. 96° 付近、 例えば 5. 64±0. 2、 14. 24±0. 2、 17. 18±0. 2、 19. 72±0. 2、 20. 50±0. 2、 20. 96±0. 2、 21. 40±0. 2、 29. 14±0. 2° に特徴的ピーク力現れる粉末 X 線回折パターンを有する。
[0013] 本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、 ラット、マウス等）において、消化性潰瘍 (例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；胃炎;び らん性 ·非びらん性食道炎；びらん性 ·非びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道 炎；びらん性 ·非びらん性胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症 (Symptomatic G astroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD》、食道炎を伴わない胃食道逆 流症を含む）； NUD (Non Ulcer Dyspepsia)；胃癌（インターロイキン 1の遺伝子多 型によるインターロイキン 1 j8の産生促進に伴う胃癌を含む）；胃 MALTリンパ腫； ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger-Ellison)症候群；胃酸過多（例、手術後ストレスによる 胃酸過多ならびに潰瘍）；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ス トレス (手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害 、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷力 起こるストレス)等による上部消化管出血 等の治療および予防、麻酔前投与、へリコパクター 'ピロリ抗菌（除菌および除菌の補 助も含む)等に有用である。
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症（Symptomatic Gastroesopha geal Reflux Disease (Symptomatic GERD))を合わせて単に GERDと称する場合があ る。
したがって、本発明の医薬組成物は、消化性潰瘍、ゾリンジャー'エリソン症候群、 胃炎、逆流性食道炎、 Symptomatic GERD, NUD、胃癌、胃 MALTリンパ腫、胃酸 過多の治療および予防剤;抗へリコパクター 'ピロリ剤（除菌補助剤も含む）；または消 化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出 血の抑制剤等として有用である。
[0014] 本発明の医薬組成物中の、 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキ シ） 2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの塩の結晶の 含有量は、組成物全体の約 0. 01ないし 100重量％である。該投与量は、投与対象 、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（60kg)に 対し経口的に投与する場合、有効成分として約 0. 5〜約 1500mgZ日、好ましくは 約 5〜約 150mgZ日である。本発明化合物は、 1日 1回または 2〜3回に分けて投与 してちよい。
[0015] 本発明の結晶は、毒性が低ぐそのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学 的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤 (糖衣錠、フィルムコーテ イング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤 (ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠 、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的 (例 、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤 、カプセル剤等の経口剤、あるいは注射剤として好適に投与される。
注射剤は液状注射剤でもよぐ凍結乾燥注射剤や粉末注射剤などの固形状注射 剤でもよい。固形状注射剤は、非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解または希釈 可能である。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体として は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固 形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩； 液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が あげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味 剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マン-トール、でんぷん、コーンス ターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、酸ィ匕チタン等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム末、 ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、（1)クロスポビドン、 （2)クロスカルメロースナトリウム (FMC— 旭化成）、カルメロースカルシウム (五徳薬品）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、 ( 3)カルボキシメチルスターチナトリウム (例、松谷化学 (株)製）、（4)低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース (例、信越化学 (株)製）、（5)コーンスターチ等が挙げられる。 該「クロスポビドン」としては、ポリビュルポリピロリドン（PVPP)、 1—ビュル一 2—ピロ リジノンホモポリマーと称されているものも含め、 1—ェテュル一 2—ピロリジノンホモポ リマーと ヽぅ化学名を有し架橋されて ヽる重合物の 、ずれであってもよぐ具体例とし ては、コリドン CL (BASF社製）、ポリプラスドン XL (ISP社製）、ポリプラスドン XL— 1 0 (ISP社製）、ポリプラスドン INF— 10 (ISP社製)等である。 該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒ ドロキシプロピルセルロース（以下、 HPCと記載することがある）等のセルロース誘導 体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース（以下、 HPMCと記載することがある）、メチルセルロース、力 ルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム 、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グァーガム等〕等が挙げられる。 該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび Zま たはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび Zまた はカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩 である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト リウム、リン酸水素ニナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無 機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム 、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン 酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg Al (OH) -CO ·4Η 0〕および水酸ィ匕
6 2 16 3 2
アルミナ 'マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸ィ匕 マグネシウム、水酸ィ匕マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩と しては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸ィ匕カルシウム等が挙げられる。
該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ ール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
D—マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール 、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリ ゥム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトユウ ム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリ ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ シメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース等の 親水性高分子等が挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩ィ匕ナトリウム、ダリ セリン、 D—マン-トール等が挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液 等が挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、ノラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、 ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられ る。
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等 が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号等の食 用色素;食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ァス パルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クェン酸 (無水クェン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げ られる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよぐ例えば、レモン、ライム 、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
[0017] 本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤また は滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶 性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口 投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に 両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
[0018] 本発明の結晶を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび 乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆し、さら に水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレン グリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクェン酸トリェチル含有腸溶性被覆層 で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマン-ト ールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって 製造することができる。
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（CAP)、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチノレセノレロースアセテート サクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Eudragit) L30D- 55 ( 商品名；レーム社製）、コリコート MAE30DP (商品名； BASF社製）、ポリキッド PA3 0 (商品名；三洋化成社製)等〕、カルボキシメチルェチルセルロース、セラック等の水 系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット NE30D (商品 名）、オイドラギット RL30D (商品名）、オイドラギット RS30D (商品名）等〕等の徐放 性基剤；水溶性高分子;タエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ァセチルイ匕モノ グリセリド、トリァセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの 等力 なる層が挙げられる。
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール (例、ソルビトール、マン-ト ールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリス リトール等）、結晶セルロース（例、セォラス KG 801、アビセル PH 101、アビセル PH 102、アビセル PH 301、アビセル PH 302、アビセル RC— 591 (結晶セル口 ース 'カルメロースナトリウム）等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、 LH— 22、 LH— 32、 LH— 23、 LH— 33 (信越化学 (株））およびこれらの混合物等）等が 挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定ィ匕 剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
本発明の結晶は、さらに他の 1種以上、例えば 1ないし 3種の活性成分と併用しても よい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗へリコパクター 'ピロリ活性物質、イミダゾー ル系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
該「抗へリコパクター 'ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質 (例 、ァモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピぺラシリン、メシリナム等）、セフエム系抗生 物質 (例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質 (例、エリスロマイシ ン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質 (例、テトラサイクリン、ミノサイク リン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質 (例、ゲンタマイシン、アミカシ ン等）、イミぺネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗 生物質等が好ましい。
[0020] 該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロ-ダゾール、ミコナゾール等が挙 げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクェン酸塩等が挙げら れる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げ られる。
[0021] とりわけ、ヘリコノクタ一'ピロリ抗菌（除菌および除菌の補助も含む）のためには、 本発明の結晶と、ペニシリン系抗生物質 (例、ァモキシシリン等）およびエリスロマイシ ン系抗生物質 (例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。
該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの 医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液 剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよぐそれぞれを別々に製 剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
[0022] 本発明の結晶を例えば注射剤とする場合には、通常、非水溶媒 (または水溶性有 機溶媒)を実質的に含まず、媒体が実質的に水である溶媒で溶解または希釈可能で ある。必要により強アルカリゃキレート剤を加えてもよい。
希釈量は、用時の pHが約 9以上 12以下になる量とし、 2— [ [ [3—メチル—4— (2 , 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズ イミダゾール (以下、単に生理活性成分と略称する場合がある） 30mg相当を含有す る塩に対して生理食塩水または注射用蒸留水を 5mlの割合で用いて溶解したとき、 p H約 9〜 12程度、好ましくは pH約 10.4〜約 12.0程度となることが好まし 、。
[0023] 注射剤は、さらに注射液にした際の pH低下を抑え、溶解性をより安定化する等の ために N—メチルダルカミンを含有してもよい。 N—メチルダルカミンの配合割合は、 例えば生理活性成分 lmgに対し、約 0.1〜約 lmg程度であってもよい。注射剤は、 さらに固形製剤にする場合の形状安定ィ匕等のために糖類 (例えば、マン-トールな どの糖アルコールなど）を含有してもよい。糖類の配合割合は、生理活性成分 lmgに 対し、約 0.1〜約 20mgであってもよい。このような成分を含む注射剤は、例えば、生 理活性成分を含み、非水溶媒を実質的に含まない溶媒でも溶解または希釈可能な 注射剤であって、生理活性成分 lmgに対して、 N—メチルダルカミン約 0.1〜約 0.8 mg、糖アルコール約 1〜約 10mgを含んでいてもよい。
生理活性成分にキレート剤を組み合わせて用いる場合には、キレート剤を活性成 分に、必要によりその他の成分とともに予め配合して製剤化し、供給してもよぐまた 活性成分を含有する製剤とは別にキレート剤を保持し、使用時に両者を合わせて注 射剤としてもよい。キレート剤としては、例えば、ェデト酸またはその塩またはその誘 導体、リン酸またはその塩、クェン酸またはその塩などが挙げられ、これらを単独で用 いても、又二種以上を混合して用いてもよい。とりわけェデト酸またはその塩が好まし い。例えば、ェデト酸またはその塩を、生理活性成分に対して、重量比で約 0.03% 力も約 67%、好ましくは約 0.3%力も約 33%、さらに好ましくは約 0.6%力も約 6.7% の比率で含有する注射剤の場合、プラスチック容器に充填した場合でも、不溶性微 粒子が形成されない高品質な注射剤を提供することができる。ェデト酸の塩としては 、ナトリウムやカルシウムやそれらを混合した塩等が好ましく使用できる。すなわち、ェ デト酸のナトリウム塩、カルシウム塩、ナトリウムとカルシウムの塩（ェデト酸カルシウム ニナトリウム等)等が好ましい塩として挙げられる。特に、ェデト酸ニナトリウム、ェデト 酸四ナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウムなどのェデト酸のナトリウム塩が好ま しい。とりわけェデト酸ニナトリウムが好ましい。通常、ェデト酸またはその塩は、生理 活性成分に対して、重量比で約 0.03%から約 67%の濃度で使用できる。
注射剤は、例えば、生理活性成分 30mgに対して、ェデト酸ニナトリウムや、ェデト 酸四ナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウムなどのキレート剤をそれぞれ単独で、 または組み合わせた場合に約 0.009mg〜約 20.1mg、N—メチルダルカミンを約 8 〜約 24mg、およびマン-トールを約 50〜約 70mgの割合で含む注射剤を含有する 注射剤が好ましい。本発明の注射剤は、凍結乾燥製剤 (凍結乾燥した注射剤)であ つてもよい。ェデト酸ニナトリウムや、ェデト酸四ナトリウム、ェデト酸カルシウムニナト リウムなどのキレート剤が別の容器に分けられて 、てもよ!/、。
凍結乾燥製剤であっても、注射用水 (注射用蒸留水)、電解質液 (生理食塩水など
)などを含む輸液、栄養輸液などカゝら選択された少なくとも 1つの液体または溶媒によ り溶解可能であり容易に注射液を調製でき、その容器もガラス容器およびプラスチッ ク容器が使用できる。
なお、本明細書において、「注射剤」とは、最終の形態での注射液に限らず、用時 に溶解液を用いて最終注射液を調製可能な注射液前駆体 (例えば、液状注射剤 ( 濃厚または濃縮注射剤)または固形状注射剤 (凍結乾燥注射剤など) )をも含む意味 に用いる。
注射剤の容器としては、ガラス容器、プラスチック容器など素材を問わず幅広い容 器が使用できる。プラスチック容器としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレ ン.ポリプロピレンコポリマー、ポリ塩化ビュル、エチレン酢酸ビュル'コポリマー、ェチ レン'プロピレン'コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマ一、テフ口 ン (登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフインまたはポリオレフインが使用できる。 以下に、参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは 本発明を限定するものではない。
以下の参考例、実施例において、室温は、約 15〜30°Cを意味する。
元素分析は C、 H、 Nについては Vario ELを用い、 S、 Fについては ICS— 1500を 用いて測定した。
融点は、 BUCHI Melting Point B— 540を用いて測定し、補正していない数値を示 した。
IRiま、 FT-IR Thermoelectron Nicolet 4700で ¾J定した。
粉末 X線回折は、 X-ray Powder Dilfractometer Rigaku RINT Ultima+を用いて測定 した。
原子吸光 (Na)は島津 AA— 6300原子吸光光度計を用いて測定した。
'H-NMR^, BURKER DPX300を用いて測定し、 DMSO— dを溶媒として用い
6
、内部標準のテトラメチルシラン力ものケミカルシフト δ (ppm)を示した。 その他の本明細書中で記号は以下の意味を示す。
S:シングレット
d:ダブレット
m:マルチプレット
J：結合定数
参考例 1
[0025] 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）ナトリウム塩（ァモルフ ァス）の合成
2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル] 1H ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）（ 110.8g)をエタノー ル（400mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（315mL)、水（50mL)の混液に室温で 溶解し、濃縮乾固した。室温で一晩減圧乾燥し、ランソプラゾールのナトリウム塩（11 9g)をアモルファスとして得た。
粉末 X線回折：特にピークを認めな!/、。
得られたランソプラゾールナトリウム塩 (アモルファス）の IRチャート、粉末 X線回折 チャートの一例を図 1および図 2に示す。
実施例 1
[0026] 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル] 1H—べンズイミダゾール（ランソプラゾール）ナトリウム塩の結晶の 合成
参考例 1で得られたアモルファスのランソプラゾールのナトリウム塩（20g)をアセトン (200mL)に室温で懸濁し、 40°Cに過熱して攪拌した。室温にゆっくり冷却し、ー晚 攪拌した後、氷冷して結晶を濾取した。得られた結晶を 40°Cで減圧乾燥した後、ラン ソプラゾールのナトリゥム塩を結晶として 10.3g得た。
元素分析：
理論値 C:49.11, H:3.35, N: 10.74, S:8.19, F: 14.56, 0:818, Na:5.87
分析値 C: 48.90, H:3.33, N: 10.70, S:8.05, F: 14.65 融点 :251°C (分解）
IR( v cm"1) : 1584, 1266, 1182, 1025, 742.
粉末 X線回折（2 θ ° )： 5.64, 14.24, 17.18, 19.72, 20.50, 20.96, 21.40, 29.14° 原子吸光 (Na) : 6.1% (理論値 5.9%)
1H-NMR: 2.26 (3H, s), 4.42 (1H, d, J=12.8Hz), 4.84—4.93 (4H, m), 6.83—6.88 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=5.7Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=5.6Hz).
得られたランソプラゾールナトリウム塩結晶の IRチャート、粉末 X線回折チャートの 一例を図 3および図 4に示す。
製剤参考例 1
2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）ナトリウム塩の結晶を含 むカプセル剤の製造
表 1の仕込み量 1または表 2の仕込み量- 2で、以下に示す方法に従って製造し、 表 3に示す処方のカプセル剤を得る。
(1) 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル ]スルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）ナトリウム塩の結晶お よび (3)力も (6)の成分をよく混合して散布剤とする。遠心流動型コーティング造粒装 置中に、（2)ノンパレルを入れ、（7)ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し た水溶液をスプレーしながら、上記の散布剤をコーティングする。該球状顆粒を 40°C で 16〜18時間真空乾燥し、篩（500 /ζ πι、 1190 /z m)で篩過して主薬粒を得る。主 薬粒の 2バッチをフローコ一ターに入れ、（8)メタアクリル酸コポリマー LD〜（ 12)ポリ ソルベート 80を精製水に懸濁させた懸濁液をコーティングする。このコーティング粒 に（13)タルクを加えて、篩（600 /ζ πι、 1420 m)で篩過し、 42°Cで 16〜18時間真 空乾燥して腸溶性粒を得る。腸溶性粒 1バッチ (表 2の仕込み量では 5バッチまで混 合可能、表 3の仕込み量では 3バッチまで混合可能）に（14)タルクおよび（15)軽質 無水ケィ酸を加えてタンブラ一混合機を用い、混合粒とする。混合粒をカプセル充填 機により、（16)ゼラチンカプセル 1号に充填して 30mgカプセル、（17)ゼラチンカプ セル 3号に充填して 15mgカプセルとする。 [0028] [表 1」 仕込み量— 1
¾成— ISmg, fflg力—ヲ¾ル:
(1) 化合物 A *1 4.481 kg *2
(2) 白糖 ·でんぷん球状顆粒 （ノンバレル） 15.950 kg
(3) 炭酸マグネシウム 3.345
(4) 精製白糖 8.931
(5) トウモロコシでんぶん 5.436
(6) 低瑭換度ヒドロキシプロピルセルロ一ス 5.974
(?) ヒドロキシプロピルセル ス 0.203
精製水 {10.297L) w ' ' 43.500kg
ί腸溶性粒〕
主薬粒 87.000 kg
(8) メタアクリル酸コポリマ一 LD 13.5807 kg *3,
(9) タルク 4.0803 kg *4
{10) マクロゴール 6000 1.339S kg U
(11) 酸化チタン 1.3398 kg *4
(12) ポリソルベー卜 80 0.690 kg *4
精製水 (95.004L) U
(13) タルク 0.116 kg 小計 107.068 kg
[混台粒〕 *5
膦溶性粒 107.068 kg 214.136 kg 321.204 kg 428.272 kg 535.340 kg U タルク 0.058 kg 0.116 kg 0.174 kg 0.232 kg 0.290 kg U5)軽質無水ケィ酸 0.174 kg ― 0.348 kg _ 0.522 kg ― 0.696 ks _ 0.S70 kg 小計 107.300 kg 214.600 kg 32i.900 kg 429.200 kg 536.500 kg
〔カプセル剤〕
溜合粒 107.300 kg 214.600 kg 32i.90O kg 429.200 kg 536.500 kg
U6)ゼラチンカプセル 1号 *6 290, 000 580, 000 870.000 1, 180,000 i, 450, 000 ( )ゼラチンカプセル 3号 *7 580,000 _ ί.160,000 1,740, 000 2,320, 000 2.900,000
*1: 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2 , 2. 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリジニル] メチ ル） スルフィニル] — 1 Η—ベンズイミダゾ一ル （ランソブラゾール） ナトリウム塩の結晶
3¾増し仕込み
固形分量
5¾增し仕込み
腸溶性粒の i〜5パッチの混合が可能
30Eg力プセルとして充填する場合の力プセル数
15ffig力プセルとして充填する場合の力プセル数
[0029] [表 2]
仕込み量一 2
組成 t5iBg, 30sigカプセル共通
〔主薬粒〕
(1) 化合物 A *i 8.953 kg
(2) 白糖■でんぷん球状頼粒 （ノンパレル） 24.750 kg
(3) 炭酸マグネシウム 5.191 kg *2
(4) 精製白糖 13.860 kg n
） トウモロコシでんぷん 8.436 kg n
(B) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 9.270 kg
(7) ヒドロキシプロピルセルロース 0.315 kg
精製水 (15.43SL)
小計 67.500kg
[腸溶性粒〕
菓 fet 135.000 kg
(8) メタアクリル酸コポリマー LD 21.0757 kg *3, *5
(9) タルク 6.832 kg *4
(10) マクロゴール 6000 2.079 kg *4
(11) 酸化チタン 2.079 kg *4
(12) ポリソルべ一ト 80 0.945 kg U
精製水 (98.910L) *4
C13) タルク 0.180 kg
小計 166.140 kg ί混合粒〕 *5
腸溶性粒 166.140 kg 332.280 kg 498.420 kg
(M)タルク 0.090 kg 0. ]80 kg 0.270 kg
(IS)軽質無水ケィ酸 0.270 kg 0.540 kg 0.810 kg
小計 166.500 kg 333.000 kg 499.500 kg
〔カプセル剤〕
混合粒 166.500 kg 333.000 kg 499.500 kg
(16)ゼラチンカプセル 1号 *6 450,000 900,000 1,350,000
(17)ゼラチンカプセル 3号 *7 900,000 1,800.000 2,700,000
*1: 2— [ [ [3—メチル一4— (2, 2, 2—トリフルォ αエトキシ） — 2—ピリジニル j メチ ル] スルフィエル〗 — 1H—ベンズイミダゾ一ル （ランソプラゾール） ナトリウム の結晶
*2: 3 増し仕込み
*3: 固形分量
*4: 59S増し仕込み
*5: 臈溶性粒の 1〜3パッチの混合が可能
*6: 30呢カプセルとして充填する場合のカプセル数
*7: 1 Sagカブセルとして充填する場合のカプセル数 3]
1カプセル当りの処方
組成 15rogカブセル 30mgカブセル
(主薬粒〕
(1) 化合物 A *! 15-Qiitg
(2) 白糖 ·でんぶん球状顆粒 （ノンパレル） Ostg 110, Omg
(Ϊ) 炭酸マグネシウム , li-2fitg 22,4mg
(4) 精製白糖 29.9m
(5) トウモロコシでんぷん 18.2ig 36, 4rag
(6) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20. Qm 40. Omg
(7) ヒドロキシプロピルセルロース 0.7ig L4aig
小計 150-OEig 300. Oig
〔腸溶性粒〕
ISO.Oisg 300. Omg
(8) メタアクリル酸コポリマ一 L 44. Smg
(9) タルク 6.7sig 1 .4mg
(10) マク ゴール 6000 2.2ig 4,4rag
(11) 酸化チタン 2. Img 4. mg
(Ϊ2) ポリソルペート 80 !, O^i 2-Onig
(13) タルク 0. Zig 0.4ig
小計 184.6ig 亂 2ffig
〔混合粒]
腸溶性粒 184.6aig 369, 2mg
(14)タルク 0. ling 0.2 g
(15)軽質無水ケィ酸
小計 185. Omg 370. Omg
〔カブセル剤〕
混合粒 185, Omg 370. Omg
(16)ゼラチンカプセル 3号 - 79,0^g
(Π)ゼラチンカプセル 3号 50. Omg - 小計 23^0iB 449. Oig
*1: 2— I [ [ 3—メチルー 4一 ( 2, 2, 2™トリフルォロエトキシ》 — 2—ピリジニル] メチ ル〕 スルフィニル] — 1 H—ペンズイミダゾ一ル （ランソプラゾ一ル） ナトリウム塩の結晶 産業上の利用可能性
本発明の 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル ]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの塩の結晶は、優れた抗潰瘍作 用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗へリコパクター，ピロリ作用等を有し、また 毒性は低いため、医薬品として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 2— [ [ [3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[2] 波数力 1584、 1266、 1182、 1025、 742cm_1付近に赤外吸収スぺク卜ノレを有す る請求項 1記載の結晶。
[3] 粉末 X線回折の 2 Θで表される回折角度が 5. 64、 14. 24、 20. 96° 付近に特徴 的ピークが現れる粉末 X線回折パターンを有する請求項 1記載の結晶。
[4] 請求項 1記載の結晶を含有してなる医薬組成物。
[5] 消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道 炎、 Symptomatic GERD、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃 MALTリンパ腫、 胃酸過多の治療および予防剤;抗へリコパクター 'ピロリ剤;または消化性潰瘍、急性 ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤であ る請求項 4記載の医薬組成物。
[6] 哺乳動物に対して、請求項 1記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする消化 性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、 Symptomatic GERD、 NUD、胃癌、胃 MALTリンパ腫、胃酸過多の治療または予防方法;へリコパクター · ピロリ抗菌法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレ スによる上部消化管出血の抑制方法。
[7] 消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎、 Symptomatic G ERD、 NUD、胃癌、胃 MALTリンパ腫、胃酸過多の治療および予防剤;抗ヘリコバ クタ一'ピロリ剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲スト レスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項 1記載の結晶の使用。
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