TWI447110B - 苯并咪唑化合物之結晶 - Google Patents

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TWI447110B TW098107510A TW98107510A TWI447110B TW I447110 B TWI447110 B TW I447110B TW 098107510 A TW098107510 A TW 098107510A TW 98107510 A TW98107510 A TW 98107510A TW I447110 B TWI447110 B TW I447110B
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Hideo Hashimoto
Tadashi Urai
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Takeda Pharmaceutical
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Description

苯并咪唑化合物之結晶
本發明係關於顯示抗潰瘍作用的苯并咪唑化合物(benzimidazole compound)之結晶。
具有抗潰瘍作用的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或其鹽記述於JP-A-61-50978等。
光學活性之(R )-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的無水或水合結晶記述於WO2004/083200、WO01/87874、WO02/44167等。
需要為安定的且吸收性優良的抗潰瘍藥物。
本發明人進行密集的研究且成功地製造2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之(R)異構物作為具有高安定性及高溶解度的結晶，且發現該結晶充分良好地作為藥劑。此外，已知習知的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之(R)異構物的無水結晶係經由結晶化製程而製造。本發明人已發現為結晶多形體的本發明之無水結晶可藉由經濟且方便的方法製造，該方法包括加熱已知的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之(R)異構物的溶劑合物結晶(包括水合結晶)或2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之非結晶形(R)異構物，而不需要經過一般的結晶化製程。基於此等發現，因而完成本發明。
因此，本發明係關於：
(1)(R )-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的結晶，其中，粉末X-射線繞射分析圖樣在晶面間距(d)為10.06±0.2、8.70±0.2、6.57±0.2、5.59±0.2及4.00±0.2埃(Angstrom)具有特徵峰、
(2)包含上述(1)之結晶的藥劑、
(3)上述(2)之藥劑，其為用於預防或治療消化性潰瘍、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、胃炎、糜爛性食道炎(erosive esophagitis)、症候性胃食道逆流疾病(症候性GERD(symptomatic GERD))、巴瑞特氏食道症(Barrett’s esophagus)、功能性-消化不良、胃癌、胃部MALT淋巴瘤、非類固醇抗發炎劑所導致的潰瘍或因術後壓力所致之酸過多或潰瘍的藥劑；或為因消化性潰瘍、急性壓力潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所致之上消化道出血的抑制劑、
(4)治療或預防消化性潰瘍、左-艾二氏症、胃炎、糜爛性食道炎、症候性胃食道逆流疾病(症候性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃部MALT淋巴瘤、非類固醇抗發炎劑所導致的潰瘍或因術後壓力所致之酸過多或潰瘍的方法；或抑制因消化性潰瘍、急性壓力潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所致之上消化道出血的方法，其包括投予有效量之上述(1)的結晶至哺乳動物、
(5)上述(1)的結晶的用途，係用於製造預防或治療消化性潰瘍、左-艾二氏症、胃炎、糜爛性食道炎、症候性胃食道逆流疾病(症候性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃部MALT淋巴瘤、非類固醇抗發炎劑所導致的潰瘍、或因術後壓力所致之酸過多或潰瘍的藥劑；或產生預防或治療因消化性潰瘍、急性壓力潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所致之上消化道出血之抑制劑、
(6)(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-IH-苯并咪唑之結晶的製造方法，其包括加熱非結晶形的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的溶劑合物結晶至不低於約71℃、等。
由於本發明之結晶具有優良的抗潰瘍活性、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護作用、抗幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )活性等，以及低毒性，其有用於作為醫藥產品。再者，由於本發明結晶具有高安定性及高溶解度，當口服投予時，與外消旋物及已知的光學異構物結晶相比，其達到優良的吸收性及快速表現作用。此外，當投予本發明結晶時，因為增加蛋白質結合比例等而使其似乎變得對代謝有抗性，故與外消旋物相比，其顯示較高的Cmax及較大的AUC，且顯示延長的作用持續期間。因此，以小劑量及具更少的副作用，結晶係有用於作為醫藥產品。再者，可僅藉由加熱2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的溶劑合物結晶(包括水合物結晶)或2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的非結晶形型態，不需要製造其(R)異構物之已知無水結晶所需要之結晶製程，即可獲得本發明結晶。因此，操作方便且可獲得經濟的生產。
本發明的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之結晶(以下有時簡稱為(R)-蘭索拉唑(lansoprazole))可為溶劑合物，諸如：水合物等，或可為非溶劑合物。
本文中，本發明之(R)-蘭索拉唑的鏡像光學純度(eanationeric excess)為例如不低於約80%ee、較佳不低於約90%ee。
“水合物”的例子包括0.5水合物至5.0水合物。在這些之中，為0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物、2.0水合物及2.5水合物。特佳為0.5水合物、1.0水合物及1.5水合物。
本發明之(R)-蘭索拉唑或其水合物可為氘化型態。
此外，除了水合物外，本發明之(R)-蘭索拉唑的結晶可為溶劑合物。
(R)-蘭索拉唑之溶劑合物結晶的例子包括醇類溶劑合物結晶，諸如：甲醇溶劑合物結晶、乙醇溶劑合物結晶等(較佳為C1-6 醇類溶劑合物結晶)、加入水及有機溶劑之有機溶劑水合物結晶(例如：醇類水合物結晶諸如：甲醇水合物、乙醇水合物等，較佳為C1-6 醇類水合物結晶)等。
可藉由非結晶形的(R)-蘭索拉唑或(R)-蘭索拉唑的溶劑合物結晶(包括水合物結晶，以下均同)的結晶轉換而產生本發明結晶。
結晶轉換為當溫度或壓力超過一定程度時結晶結構改變的現象。
結晶轉換的方法的例子包括以下描述的“從溶液結晶化”，以及例如：蒸散法(其中已知的結晶溶解於溶劑中，且過濾後，在大氣環境下蒸發溶劑)、漿液法(slurry method)(其中將已知的結晶加至溶劑，以使過量的固體仍留在其中以得到懸浮液，在大氣溫度或加熱下攪拌懸浮液且藉由過濾收集固體)以及諸如：減壓下乾燥、研粉、加壓、加熱等方法。
為獲得本發明結晶，上述方法中，包括加熱非結晶形的(R)-蘭索拉唑或(R)-蘭索拉唑之溶劑合物結晶的方法為特佳。
加熱方法不特別限定，且例如，使用加熱設備加熱非結晶形的(R)-蘭索拉唑或(R)-蘭索拉唑之溶劑合物結晶至約71℃或以上、較佳為約71℃至約140℃、更佳為約75℃至約120℃、特佳為約80℃至約110℃。
關於加熱設備，可使用例如：水浴、油浴、浸入式加熱器、覆套式加熱器、箱式乾燥器、過濾乾燥器、震動乾燥器、雙錐形乾燥器、諾塔混合器(Nauta mixer)、攪動式圓筒乾燥器、流化床乾燥器、氣動輸送乾燥器、紅外線乾燥器、微波乾燥器等。
可與加熱、加壓、減壓、大氣壓、氣流、紅外線照射、微波照射等一起利用。
上述“減壓”意指在低於大氣壓(較佳不超過約100mmHg、更佳約0至50mmHg)的環境下之配置。
為與加熱一起進行乾燥，可利用減壓或氣流，或可利用簡單加熱。特別地，包括於減壓下加熱以在加熱期間同時進行乾燥的方法，或包括單獨加熱的方法為較佳。
可藉由述於WO2004/035052或WO2004/083200的方法獲得上述非結晶形的(R)-蘭索拉唑。
特別地，可藉由將(R)-蘭索拉唑的濕結晶(較佳為水合物、更佳為0.5水合物或1.5水合物)維持於例如約50℃至約70℃，或加熱至例如約50℃至約70℃而製造。
上述(R)-蘭索拉唑的溶劑合物結晶之例子包括水合物結晶諸如：0.5水合物物至5.0水合物等(例如：0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物、2.0水合物、2.5水合物等)；醇類溶劑合物結晶諸如：甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物等；醇類水合物物結晶諸如：甲醇水合物、乙醇水合物等等。
關於溶劑合物結晶，水合物物結晶諸如：0.5水合物至5.0水合物等為較佳，且0.5水合物、1.0水合物及1.5水合物為特佳。
此外，(R)-蘭索拉唑及其水合物可呈氘化型態。
可根據WO2004/083200或WO01/87874製造(R)-蘭索拉唑之溶劑合物(例如：水合)的結晶。
關於結晶溶劑合物的方法，可利用本身已知的方法例如：從溶液結晶化、從蒸氣結晶化及從熔化型態結晶化。
“從溶液結晶化”的方法包括例如：濃縮法、緩慢冷卻法、反應法(擴散法、電解法)、水熱生長法、熔劑法等。欲使用之溶劑包括例如：芳族烴(例如：苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴(例如：二氯甲烷、氯仿等)、飽和烴(例如：己烷、庚烷、環己烷等)、醚類(例如：乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷等)、腈類(例如：乙腈等)、酮類(例如：丙酮等)、亞碸類(例如：二甲基亞碸等)、酸醯胺類(例如：N,N-二甲基甲醯胺等)、酯類(例如：乙酸乙酯等)、醇類(例如：甲醇、乙醇、異丙醇等)、水等。可單獨使用這些溶劑或以適當比例(例如：1：1至1：100)之二種或更多種的混合物使用這些溶劑。
例如：當欲獲得水合物結晶時，使用水、水及其他溶劑的混合物等；當欲獲得醇類溶劑合物結晶時，使用醇類或醇類與其他溶劑的混合物；以及當欲獲得醇類水合物結晶時，使用醇類與水的混合物或醇類、水與其他溶劑的混合物。
“從蒸氣結晶化”的方法包括例如：氣化法(封管法、氣流法)、氣相反應法、化學運送法等。
“從熔化型態結晶化”的方法包括例如：正常凍結法(上拉法、溫度梯度法、布立基曼法(Bridgman method))、帶熔法(區熔致勻法、浮動區法)、特殊生長法(VLS法、液相磊晶法)等。
為了分析所得之結晶，通常使用X-射線繞射結晶學分析。此外，亦可藉由機械方法、光學方法(例如：FT-Raman光譜、固態NMR光譜)等測定結晶方向性。
由上述分析方法所獲得之光譜的峰，因其性質不可避免地含有某些測量誤差。具落於誤差範圍內之光譜峰的結晶亦包含在本發明結晶中。例如：在粉末X-射線繞射之晶面間距(d)的“±0.2”意指可容忍的誤差。
由上述方法製造之本發明結晶為新穎的結晶，其藉由粉末X-射線繞射，顯示在晶面間距(d)為10.06±0.2、8.70±0.2、6.57±0.2、5.59±0.2及4.00±0.2埃具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖樣，且較佳為非溶劑合物(非水合物)之結晶。
本發明結晶較佳為顯示在晶面間距(d)為10.06±0.2、8.70±0.2、6.57±0.2、5.73±0.2、5.59±0.2、4.83±0.2、4.38±0.2、4.00±0.2、3.93±0.2及3.73±0.2埃具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖樣的結晶。
本發明結晶更佳為顯示在晶面間距(d)為9.95±0.2、8.65±0.2、6.54±0.2、5.56±0.2及3.98±0.2埃具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖樣的結晶。
本發明結晶更佳為顯示在晶面間距(d)為9.95±0.2、8.63±0.2、6.53±0.2、5.56±0.2及3.90±0.2埃具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖樣的結晶。
本發明結晶更佳為顯示在晶面間距(d)為10.04±0.2、8.72±0.2、6.58±0.2、5.60±0.2及3.99±0.2埃具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖樣的結晶。
本發明結晶更佳為顯示在晶面間距(d)為9.99±0.2、8.58±0.2、6.53±0.2、5.55±0. 2及3.98±0.2埃具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖樣的結晶。
本發明結晶更佳為顯示在晶面間距(d)為10.11±0.2、8.77±0.2、6.60±0.2、5.61±0.2及4.01±0.2埃具有特徵峰之X-射線粉末繞射圖樣的結晶。
因此，所得之本發明結晶有用於作為藥品，因其顯示優良的抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護作用、抗幽門螺旋桿菌作用等，以及低毒性。再者，由於本發明結晶具優良的安定性，可容易地操作且可經處理成具良好可再製性之固態醫藥組成物。此外，當口服投予本發明結晶時，因為其溶解特性及吸收性優良，作用迅速表現。而且，當投予本發明結晶時，因為增加蛋白質結合比例等而使其似乎變得對代謝有抗性，故其顯示較高的Cmax(最高血中濃度)及較大的AUC(濃度-時間曲線下之面積)，並顯示延長的作用持續期間。因此，以小劑量及具更少的副作用，結晶係有用於作為醫藥產品。再者，可僅藉由加熱2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的溶劑合物(包括水合物結晶)或非結晶形型態，不需要製造其(R)異構物之已知無水結晶所需要之結晶製程，即可獲得本發明結晶。因此，操作方便且可獲得經濟的生產。
本發明結晶有用於哺乳動物(例如：人類、猴子、羊、牛、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠等)以治療或預防消化性潰瘍(例如：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍等)；左-艾二氏症；胃炎；糜爛性食道炎；逆流食道炎諸如：糜爛性逆流食道炎等；症候性胃食道逆流疾病(症候性GERD)諸如：食道炎的非糜爛性逆流疾病或無胃食道逆流疾病等；巴瑞特氏食道症；功能性消化不良；胃癌(包括因介白素-1之基因多態性所導致增進介白素-1β製造相關之胃癌)；胃部MALT淋巴瘤；非類固醇抗發炎劑所導致的潰瘍或因術後壓力所致之酸過多或潰瘍；胃酸過多；因消化性潰瘍所致之上消化道出血、非類固醇抗發炎劑所導致的潰瘍或因術後壓力、急性壓力潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力(例如：因大手術所需之術後密集管理、以及腦血管疾患、頭部創傷、多重器官衰竭及大規模燙傷，各個都需要密集處理所導致之壓力)所致之潰瘍等；麻醉前投予、幽門螺旋桿菌的根除或根除協助等。
如本文所用，上述逆流食道炎及症候性胃食道逆流疾病(症候性GERD)有時共同簡稱為GERD。
本發明結晶為低毒性，且可依照一般已知的方法諸如以或與醫藥上可接受之載劑所調配之醫藥組成物的形式(例如：錠劑(包括糖衣錠劑及膜衣錠劑)、粉劑、顆粒劑、囊劑(包括軟囊劑)、口服崩解錠劑、口服崩解膜、液體、可注射製劑、栓劑、持續釋放製劑及貼片)安全地口服或非口服(例如：局部、直腸及靜脈內投予等)投予。
相對於整個組成物，本發明之醫藥組成物中結晶的含量為約0.01至100重量%。隨著投予個體、投予途徑、目標疾病等而異，例如，當作為抗潰瘍劑口服投予至成人(60kg)，以活性成分為基準計，其劑量通常約0.5至1,500mg/天，較佳約5至150mg/天。本發明結晶可每天投予一次或每天以2至3個部分投予。
可使用來製造本發明醫藥組成物的醫藥上可接受之載劑包括各種通常用作醫藥材料之有機或無機載劑物質，包括用於固態製劑的賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、水溶性聚合物及鹼性無機鹽；以及用於液態製劑的溶劑、助溶劑、懸浮劑、等滲透劑、緩衝劑及舒緩劑。如必要也可使用其他一般醫藥添加劑諸如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、酸味劑、發泡劑及調味劑。
此“賦形劑”包括例如：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸及氧化鈦。
此“潤滑劑”包括例如：硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石及硬脂酸。
此“結合劑”包括例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、α-澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠粉末、明膠、普魯蘭多醣(pullulan)及低取代羥丙基纖維素。
此“崩解劑”包括(1)交聯聚維酮(crosspovidone)、(2)稱作超級崩解劑之諸如：交聯羥甲纖維素鈉(FMC-Asahi Chemical)及羧甲基纖維素鈣(Gotoku Yakuhin)、(3)羧甲基澱粉鈉(例如：Matsutani Chemical之產品)、(4)低取代羥丙基纖維素(例如：Shin-Etsu Chemical之產品)、(5)玉米澱粉等。該“交聯聚維酮” 可為具有化學名稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚合物的任何經交聯之聚合物，包括聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)及1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚合物，且可例舉Colidon CL(BASF生產)、Polyplasdon XL(ISP生產)、Polyplasdon XL-10(ISP生產)及Polyplasdon INF-10(ISP生產)。
此“水溶性聚合物”包括例如：乙醇溶性水溶性聚合物[例如：纖維素衍生物諸如：羥丙基纖維素(以下亦稱作HPC)、聚乙烯吡咯啶酮]及乙醇不溶性水溶性聚合物[例如：纖維素衍生物諸如：羥丙基甲基纖維素(以下亦稱作HPMC)、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、古亞膠]。
此“鹼性無機鹽”包括例如：鈉、鉀、鎂及/或鈣的鹼性無機鹽。較佳為鎂及/或鈣的鹼性無機鹽。更佳為鎂的鹼性無機鹽。此鈉的鹼性無機鹽包括例如：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等。此鉀的鹼性無機鹽包括例如：碳酸鉀、碳酸氫鉀等。此鎂的鹼性無機鹽包括例如：重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、鋁矽酸鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg6 Al2 (OH)16 ‧CO3 ‧4H2 O]、氫氧化鋁鎂等。其中，較佳為重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。此鈣的鹼性無機鹽包括例如：沈澱碳酸鈣、氫氧化鈣等。
此“溶劑”包括例如：注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油及橄欖油。
此“助溶劑”包括例如：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉及檸檬酸鈉。
此“懸浮劑”包括例如：界面活性劑諸如：硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨、芐索氯銨(benzethonium chloride)及單硬脂酸甘油酯；及親水性聚合物諸如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素。
此“等滲透劑”包括例如：葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油及D-甘露醇。
此“緩衝劑”包括例如：磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液。
此“舒緩劑”包括例如：苯甲基醇。
此“防腐劑”包括例如：對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲基醇、苯乙醇、去氫乙酸及山梨酸。
此“抗氧化劑”包括例如：亞硫酸鹽、抗壞血酸及α-生育酚(α-tocopherol)。
此“著色劑”包括例如：食用色素諸如：食用色素黃色5號、食用色素紅色2號及食用色素藍色2號；及食用色澱色素及紅色氧化鐵。
此“甜味劑”包括例如：糖精鈉、甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhetinate)、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊(stevia)及索馬甜(thaumatin)。
此“酸味劑”包括例如：檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸及羥丁二酸。
此“發泡劑”包括例如：碳酸氫鈉。
此“調味劑”可為合成物質或天然產生物質，且包括例如：檸檬、萊姆、柳橙、薄荷腦及草莓。
可依照一般已知方法，藉由例如：在賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等存在下壓擠塑型本發明結晶，之後如需要為了製造口感、腸內溶解或持續釋放的目的，藉由一般已知方法塗覆本發明結晶而製備本發明結晶作為口服投予的製劑。對於腸內製劑，可藉由一般已知方法在腸內層及含藥物層之間提供中間層作為分隔兩層的目的。
用於製備本發明結晶作為口服崩解錠劑，可行的方法包括例如：其中以本發明結晶及鹼性無機鹽，塗佈含結晶纖維素及乳糖之核心，且進一步以含水溶性聚合物之塗佈層塗佈以獲得組成物，該組成物經含聚乙二醇的腸內塗佈層塗佈，進一步經含檸檬酸三乙酯之腸內塗佈層塗佈，又進一步經含聚乙二醇之腸內塗佈層塗佈，且仍又進一步經甘露醇塗佈以獲得細顆粒，該細顆粒與添加物混合且塑型之方法。上述“腸內塗佈層”包括例如：水性腸內聚合物物質諸如：纖維素乙酸酯酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酯、甲基丙烯酸共聚物[例如：Eudragit L30D-55(商品名；Rohm製造)、Colicoat MAE30DP(商品名；BASF製造)、Polykid PA30(商品名；San-yo Chemical製造)]、羧甲基乙基纖維素及蟲膠；持續釋放物質諸如：甲基丙烯酸聚合物[例如：Eudragit NE30D(商品名)、Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)等]；水溶性聚合物；塑化劑諸如：檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單酸甘油脂、三醋精及蓖麻油；以及其混合物。上述“添加物”包括例如：水溶性糖醇類(例如：山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原巴拉金糖(paratinose)、赤藻糖醇等)、結晶纖維素[例如：Ceolas KG 801、Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 301、Avicel PH 302、Avicel RC-591(結晶纖維素羧甲纖維素鈉)]、低取代羥丙基纖維素[例如：LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(Shin-Etsu Chemical)及其混合物]；亦可使用結合劑、酸味劑、發泡劑、甜味劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、安定劑、賦形劑、崩解。
本發明結晶較佳根據例如：WO2004/035020調配成固態劑型諸如：囊劑等。更具體地，較佳為包含下述之囊劑(i)其中R)-蘭索拉唑之釋放為經調控的錠劑、顆粒劑或細顆粒劑；該錠劑、顆粒劑或細顆粒劑包括含(R)-蘭索拉唑的核心粒，以及包括一種聚合性物質或兩種或更多種聚合性物質(具有不同釋放特性，係選自下列所組成之群組：羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯醇乙酸酯酞酸酯酯及蟲膠)的混合物之pH值依賴性溶解釋放經調控塗佈層；該聚合性物質在pH值範圍6.0至7.5為可溶，以及(ii)包括含(R)-蘭索拉唑之核心粒以及腸內塗佈(在pH值範圍不低於5.0、不低於6.0等溶解，從而釋出活性成分)的錠劑、顆粒劑或細顆粒劑等。
本發明結晶可與1至3種其他活性成分組合使用。
此“其他活性成分”包括例如：抗幽門螺旋桿菌活性物質、咪唑化合物、鉍鹽、喹喏酮(quinolone)化合物等。這些物質中，較佳為抗幽門螺旋桿菌作用物質、咪唑化合物等。
此“抗幽門螺旋桿菌作用物質”包括例如：抗生素盤尼西林類(例如：安莫西林(amoxicillin)、苯甲基盤尼西林、哌拉西林(piperacillin)、美西林(mecillinam)等)、抗生素西酚類(cefem)(例如：頭孢克肟(cefixime)、頭孢克洛(cefaclor)等)、抗生素巨環內酯類(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)等)、抗生素四環素類(例如：四環黴素、米諾環素(minocycline)、鏈黴素(streptomycin)等)、抗生素胺基醣苷類(例如：建它黴素(gentamicin)、阿米卡星(amikacin)等)、亞胺培南(imipenem)等。這些物質中，較佳為抗生素盤尼西林類、抗生素巨環內酯類等。此“咪唑化合物”包括例如：美剉噠唑(metronidazole)、咪可納唑(miconazole)等。此“鉍鹽”包括例如：乙酸鉍、檸檬酸鉍等。此“喹喏酮化合物”包括例如：氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciploxacin)等。
亦可依照一般已知方法組合使用此“其他活性成分”及本發明結晶作為製備成單一醫藥組成物[例如：錠劑、粉劑、顆粒劑、囊劑(包括軟囊劑)、液體、可注射製劑、栓劑、持續釋放製劑等]之混合物，且亦可製備成個別製劑並同時或在時間間隔下投予至相同個體。
實施例
以下藉由(但非限於)下列參考例、實施例及分析例更詳述本發明。
在以下參考例、實施例及分析例中，室溫係指約15℃至30℃。
以Bruker DPX-300(300MHz)，使用CDCl3 作為溶劑測量1 H-NMR，且顯示來自四甲基矽烷、作為內標準的化學偏移δ(ppm)。
以HORIBA FT-210測量IR。
以Hiranuma Sangyo Corporation Aquacounter AQU-7測量水含量。
以HPLC，使用對掌性管柱(管柱：Shinwa Kako ULTRON ES-Ph CD 6.0mmΦ×150mm、溫度：約25℃、移動相：0.02mol/L磷酸水溶液(pH 7.0)(*)/乙腈=3/2、流速：1.0mL/min、偵測波長：285nm)測量光學純度。
(＊)從磷酸氫二鈉12-水水溶液及磷酸二氫鉀水溶液製備。
以HPLC(管柱：Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120 5μm4.6mmΦ×250mm、溫度：約25℃、移動相：水/乙腈/三乙胺=50/50/1(以磷酸調整至pH7.0)、流速：1.0mL/min、偵測波長：285nm)測量化學純度。
以HPLC(YMC-Pack AQ-302 ODS 4.6mm i.d.×150mm、溫度：約25℃、移動相：(A)水(B)乙腈：水：三乙胺=160：40：1、梯度程序、偵測波長：285nm)測量殘留率。
以X-射線Powder Diffractometer Rigaku RINT2000(ultima+)測量粉末X-射線繞射。
以溫度上升率5℃/分鐘，27℃至180℃的範圍內且使用微差掃描熱量計(SEIKO DSC220C)測量微差掃描熱量測定(DSC)。
於油浴(RIKO MH-5D)中或使用箱式乾燥器(YAMATO DP41)進行加熱。
在本說明書中的其他符號代表如下。
s：單峰
d：二重峰
q：四重峰
m：多重峰
bs：寬單峰
J：耦合常數
參考例1 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物的製備
在氮氣下，混合2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(100g)、甲苯(500mL)、水(0.23mL)及(+)-酒石酸二乙酯(10.6mL)。在氮氣下，於50℃至60℃，將異丙氧化鈦(IV)(8.3mL)加至混合物，且在相同溫度攪拌混合物30分鐘。在氮氣下，於0℃至10℃，將二異丙基乙基胺(16.3mL)加至所得之混合物，於-10℃至10℃，將氫過氧化異丙苯(156.8mL、含量82%)加入，且在-10℃至10℃攪拌混合物4小時以獲得反應混合物。在氮氣下將25%硫代硫酸鈉水溶液(135g)加至1/2的反應混合物以分解殘留的氫過氧化異丙苯。濃縮混合物至230mL，在室溫將異丙醚(900mL)加至所得濃縮物，且在相同溫度攪拌混合物以使結晶沈澱。分離結晶且依序以異丙醚/正庚烷(1/1)(100mL)及自來水(100mL×2)洗滌(淡黃白色結晶，101.6g)。將總量的濕結晶溶解於丙酮(200mL)中，且攪拌混合物13分鐘。將丙酮溶液在17分鐘期間逐滴加至丙酮(75mL)及自來水(375mL)的混合物，且在15分鐘期間逐滴加入自來水(525mL)。冷卻至10℃或更低之後，攪拌混合物約2小時。過濾收集結晶，以冷的丙酮/自來水(1/5，100mL)洗滌，之後以自來水(100mL)洗滌以得到淡黃白色結晶(103.2g)的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物。
參考例2 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物的製備
將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(40g)溶解於丙酮(180mL)中。將活性碳(2.0g)加至溶液中，且攪拌混合物30分鐘。濾除活性碳，且以丙酮(20mL)洗滌殘質。在9分鐘期間將所得之母洗滌溶液逐滴加至丙酮(55mL)及純水(270mL)的混合物。之後，在18分鐘期間將純水(340mL)逐滴加入。將所得混合物冷卻至0℃至10℃，且攪拌約2.5小時。過濾收集結晶且以丙酮/純水(1/5，90mL)洗滌，之後以純水(90mL×2)洗滌(淡綠白色結晶，73.9g)。將總量的所得結晶溶解於丙酮(180mL)，且類似於上述的活性碳處理進行二次(分別使用2.0g的活性碳)。在5分鐘期間將所得之母洗滌溶液逐滴加至丙酮(55mL)及純水(270mL)的混合物，且在9分鐘期間逐滴加入純水(340mL)。冷卻所得之混合物至0℃至10℃且攪拌約2.5小時。過濾收集結晶且以丙酮/純水(1/5，90mL)洗滌，之後以純水(90mL×2)洗滌以得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物結晶(淡綠白色結晶，76.0g)。
參考例3 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑0.5水合物的製備
在氮氣下，混合2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(100g)、甲苯(400mL)、水(0.25mL)及(+)-酒石酸二乙酯(10.6mL)。在氮氣下，於50℃至60℃，將異丙氧化鈦(IV)(8.3mL)加至混合物，且在相同溫度下攪拌30分鐘。在氮氣下，於0℃至10℃，將二異丙基乙基胺(16.3mL)加至所得混合物，於-10℃至10℃，加入氫過氧化異丙苯(156.8mL，含量82%)，以及於-10℃至10℃，攪拌混合物3小時以獲得反應混合物。在氮氣下，將25%硫代硫酸鈉水溶液(393g)加至反應混合物以分解殘留氫過氧化異丙苯。在室溫，將二丁醚加至混合物(1.8L)，且在相同溫度攪拌以使結晶沈澱。將混合物冷卻至-10℃至0℃且攪拌。分離結晶且依序以冷卻至-10℃至0℃的丁醚(200mL)及自來水(200mL×2)洗滌(黃白色結晶，206.9g)。將濕結晶(205.9g)溶解於丙酮(398mL)，且攪拌混合物9分鐘。在10分鐘期間將丙酮溶液逐滴加至丙酮(149mL)及自來水(746mL)的混合物，且在20分鐘期間逐滴加入自來水(1045mL)。在室溫攪拌後，過濾收集結晶且以丙酮/自來水(1/5，199mL)洗滌，之後以自來水(199mL)洗滌以獲得淡黃白色結晶(181.4g)的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物。將濕結晶(180.4g)溶解於丙酮(396mL)，且攪拌混合物18分鐘。在10分鐘期間將丙酮溶液逐滴加至丙酮(148mL)及自來水(742mL)的混合物，且在20分鐘期間逐滴加入自來水(1039mL)。在室溫攪拌之後，過濾收集結晶且以丙酮/自來水(1/5，198mL)洗滌，之後以自來水(198mL×2)洗滌以獲得淡黃白色結晶(144.8g)的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物。於室溫減壓乾燥結晶(20g)以獲得淡黃白色結晶(14.2g)的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑0.5水合物。
參考例4
非結晶形的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑的製備
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(26g)溶解於丙酮(120mL)。在9分鐘期間將所得之溶液逐滴加至丙酮(35mL)及純水(175mL)的混合物。之後，在5分鐘期間將純水(221mL)逐滴加入。將所得之混合物冷卻至0℃至10℃，以及攪拌約1.5小時。過濾收集結晶且以冷卻至0℃至10℃之丙酮/純水(1/5，60mL)洗滌，之後以純水(60mL×2)洗滌(淡黃白色結晶，50.9g)。於65℃減壓乾燥所得之結晶(23.3g)約9.5小時以獲得非結晶形的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(淺褐白色非結晶形，11.5g)。
參考例5
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物的製備
在氮氣下，混合2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(43.2g)、甲苯(175mL)、水(72.6mg)及酒石酸(+)-二乙酯(4.6mL)。在氮氣下，於50℃至60℃，將異丙氧化鈦(IV)(3.6mL)加至混合物，且在相同溫度攪拌混合物30分鐘。在氮氣下，於15℃至25℃，將二異丙基乙基胺(7.0mL)加至所得之混合物，於-4℃至10℃，將氫過氧化異丙苯(65mL，含量82%)加入，以及於-4℃至10℃，攪拌混合物約4小時以獲得反應混合物。在氮氣下，將25%硫代硫酸鈉水溶液(170g)加至反應混合物以分解殘留之氫過氧化異丙苯。於室溫將丁醚(778mL)加至混合物，且在相同溫度攪拌混合物以使結晶沈澱。將混合物冷卻至0℃至10℃且攪拌，分離結晶且依序以冷卻至0℃至10℃之丁醚(86mL)及自來水(86mL×2)洗滌(黃白色結晶，72g)。將濕結晶溶解於丙酮(173mL)，且攪拌混合物約30分鐘。在10分鐘期間將丙酮溶液逐滴加至丙酮(65mL)及自來水(324mL)的混合物，之後在20分鐘期間將自來水(454mL)逐滴加入。於室溫攪拌之後，過濾收集結晶且以丙酮/自來水(1/5，86mL)洗滌，之後以自來水(43mL)洗滌以獲得淡黃白色結晶(87g)的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物。將濕結晶溶解於丙酮(173mL)，且攪拌混合物約30分鐘。在約10分鐘期間將丙酮溶液逐滴加至丙酮(65mL)及自來水(324mL)的混合物，之後於約20分鐘期間逐滴加入自來水(454mL)。於室溫攪拌之後，過濾收集結晶且以丙酮/自來水(1/5，86mL)洗滌，之後以自來水(43mL×2)洗滌以獲得淡黃白色結晶(59.8g)的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑1.5水合物。
實施例1
於90℃減壓乾燥參考例1所得之濕結晶(6.9g)1.5小時以獲得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(褐色結晶，2.9g)。1 H-NMR：2.23(3H,S),4.37(2H,q,J=7.8Hz),4.77(1H,d,J=13.7Hz),4.87(1H,d,J=13.7Hz),6.67(1H,d,J=5.7Hz),7.26-7.33(2H,m),7.45(1H,bs),7.78(1H,bs),8.34(1H,d,J=5.6Hz)
IR(νcm-1 )：3072,2968,1577,1475,1442,1311,1261,1167
水含量：0.39%
光學純度：99.9%ee
化學純度：97.9%(285nm，HPLC面積百分比值)
熔點(DSC)：148.9℃
實施例2
於100℃減壓乾燥參考例1所得之濕結晶(7.0g)約3小時以獲得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(黑褐色結晶，2.9g)。水含量：0.33%
化學純度：96.1%(285nm，HPLC面積百分比值)
實施例3
於90℃減壓乾燥參考例2所得之濕結晶(30.4g)約1.5小時以獲得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(褐色結晶，14.7g)。水含量：0.19%
化學純度：99.8%(285nm，HPLC面積百分比值)
實施例4
於外在溫度約80℃，將參考例3所得之濕結晶(30.4g)加熱約1.5小時以獲得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(褐色結晶，14.7g)。
水含量：0.19%
實施例5
於外在溫度約80℃，將參考例4所得之非結晶形(1.27g)加熱約2小時(淺褐色結晶，1.24g)。
實施例6
於約80℃減壓乾燥參考例5所得之濕結晶(25.2g)約3.5小時以獲得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]苯并咪唑(黑褐色結晶，20.7g)。
分析例1：安定性測試
將實施例6所得之結晶置於褐色玻璃瓶，於40℃保存2週，且在保存後測量結晶的殘留率(殘留率：100.7%)。
分析例2：溶解度測試
漸漸將pH值6.9的水溶液逐滴加至在實施例6所得之結晶(8.87mg)。當加入35mL的時間點時，結晶幾乎溶解(溶解度：0.25mg/mL)。
分析例3：溶解度測試
漸漸將pH值9.2的水溶液逐滴加至在實施例6所得之結晶(10.75mg)。當加入13.5mL的時間點時，結晶幾乎溶解(溶解度：0.80mg/mL)。
 產業利用性
由於本發明結晶具優良的抗潰瘍活性、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護作用、抗幽門螺旋桿菌活性等，且具有低毒性，其有用於作為醫藥產品。
本申請案係根據在日本申請的專利申請案第059342/2008號，其內容以引用方式併入此處。
第1圖為顯示參考例1結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第2圖為顯示參考例2結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第3圖為顯示參考例3結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第4圖為顯示非結晶形的參考例4的粉末X-射線繞射圖之一例。
第5圖為顯示參考例5結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第6圖為顯示實施例1結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第7圖為顯示實施例2結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第8圖為顯示實施例3結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第9圖為顯示實施例4結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第10圖為顯示實施例5結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
第11圖為顯示實施例6結晶的粉末X-射線繞射圖之一例。
該代表圖無元件符號及其所代表之意義。

Claims (5)

  1. 一種(R) -2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的結晶，其中，粉末X-射線繞射分析圖樣在晶面間距(d)為10.06±0.2、8.70±0.2、6.57±0.2、5.59±0.2及4.00±0.2埃(Angstrom)具有特徵峰。
  2. 一種藥劑，包括申請專利範圍第1項之結晶。
  3. 如申請專利範圍第2項之藥劑，其為用於預防或治療消化性潰瘍、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、胃炎、糜爛性食道炎(erosive esophagitis)、症候性胃食道逆流疾病(症候性GERD(symptomatic GERD))、巴瑞特氏食道症(Barrett’s esophagus)、功能性消化不良、胃癌、胃部MALT淋巴瘤、非類固醇抗發炎劑所導致的潰瘍或因術後壓力所致之酸過多或潰瘍的藥劑；或為因消化性潰瘍、急性壓力潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所致之上消化道出血的抑制劑。
  4. 一種申請專利範圍第1項之結晶的用途，其係用於製造預防或治療消化性潰瘍、左-艾二氏症、胃炎、糜爛性食道炎、症候性胃食道逆流疾病(症候性GERD)、巴瑞特氏食道症、功能性消化不良、胃癌、胃部MALT淋巴瘤、非類固醇抗發炎劑所導致的潰瘍、或因術後壓力所致之酸過多或潰瘍的藥劑；或用於製造預防或治療因消化性潰瘍、急性壓力潰瘍、出血性胃炎或侵入性壓力所 致之上消化道出血之抑制劑。
  5. 一種(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之結晶的製造方法，其包括加熱非結晶形的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的溶劑合物結晶至不低於71℃。
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