CN104447695A

CN104447695A - 一种苯并咪唑化合物的水合物

Info

Publication number: CN104447695A
Application number: CN201410655576.1A
Authority: CN
Inventors: 李奎; 胡来月; 黄少锋
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2013-11-22
Filing date: 2014-11-17
Publication date: 2015-03-25

Abstract

本发明公开一种右兰索拉唑四水合物，其结构如式(II)所示，所述右兰索拉唑四水合物其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99°位置的一处或多处有峰；其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。

Description

一种苯并咪唑化合物的水合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯并咪唑化合物的水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物制备治疗非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎药物中的应用。

背景技术

右兰索拉唑是由日本武田公司研发并上市的用于治疗胃食管反流的药物。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。

右兰索拉唑，其化学名为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑，结构式如式(I)所示:

右兰索拉唑有多种晶型，如PCT申请WO 2000078745，WO 2009113696,WO 2009088857，WO 2010039885或中国专利申请CN 201110243031等公开了众多不同的晶型。但上述的晶型各有其缺点如稳定性差，溶解度低，杂质多等，为了得到更有效的晶型，本发明对右兰索拉唑的结晶行为进行进一步研究，发现了右兰索拉唑新的水合物。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物，其结构如式(II)所示(以下称右兰索拉唑四水合物)，

本发明第二方面提供一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的方法。

本发明第三方面提供一种包含(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的药物组合物。

本发明第四方面提供(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物在制造治疗胃溃炀、非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎等药物中的应用。

术语定义

术语“晶型”是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其它晶型，其他晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01。

术语“基本上不含有一种或多种其它晶型”是指其它晶型的含量在总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。

术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。

当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2theta(2θ)或衍射峰的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-1个单位，大约+/-0.8个单位，大约+/-0.5个单位，大约+/-0.3个单位或大约+/-0.1个单位，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。

所述晶型的热重量分析(TGA)曲线可以有实验误差，在一台机器和另一台机器之间或者一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5wt％，或小于等于4wt％，或小于等于3wt％，或小于等于2wt％，因此所述通过TGA曲线计算失去水分重量的数值不能视为绝对的。

术语“室温”是指温度在大约18℃至大约30℃，或大约20℃至24℃，或大约20℃。

在本发明上下文中，当使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

发明详述

本发明第一方面提供一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑大约四水合物，其结构如式(II)所示(以下称右兰索拉唑大约四水合物)，

在一些实施例中，所述右兰索拉唑四水合物是基本上纯净的；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06位置有峰；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99位置的一处或多处有峰；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99、11.19、22.56、10.37位置的一处或多处有峰；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99、11.19、22.56、10.37、9.11、9.66、12.39、12.75、17.48、18.20、22.88、26.45位置的一处或多处有峰；

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为13.06的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。

本发明所述右兰索拉唑四水合物的水分含量在总重量中的比例在大约15.53％wt至大约16.74wt％(重量百分比)之间。

本发明所述的右兰索拉唑水合物的水分含量由卡尔费休法(Karl Fischer)测定，或者通过热重分析测定。在另一些实施例中，热重量分析(TGA)测定在大约25℃至大约149.8℃之间失重约16.74wt％，在一些实施例中，右兰索拉唑水合物的热重量分析(TGA)曲线基本上如图2所示，在另一些实施例中，热重量分析(TGA)测定在大约20℃至大约78.17℃之间失重约15.62wt％，在一些实施例中，右兰索拉唑水合物的热重量分析(TGA)曲线基本上如图3所示。

本发明所提供的右兰索拉唑四水合物，杂质含量低，在不同相对湿度(RH)如75％或92％条件下，水分保持恒定，稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

本发明第二方面提供一种制备右兰索拉唑大约四水合物的方法，其包括：将右兰索拉唑溶于脂肪胺水溶液与酮类溶剂混合液中，降温至10℃以下，加入pH调节剂调节pH值，析晶。

所述的右兰索拉唑可以是任意形态的，如PCT申请WO 2000078745，WO 2009113696,WO 2009088857，WO 2010039885或中国专利申请CN 201110243031制备得到的各种晶型或无定型。

在一些实施例中，所述任意形态的右兰索拉唑可以是溶解在有机溶剂中，采用脂肪胺水溶液萃取数次，合并水相，往水相中加入酮类溶剂，降温至10℃以下，加入pH调节剂调节pH值，析晶。

所述脂肪胺水溶液的溶质脂肪胺为甲胺、一丙胺、2-丙烯胺、叔丁胺、癸胺、二甲胺、二丙胺、环丙胺、二异丁胺、十二胺、三甲胺、三丙胺、正丁胺、己胺、十六胺、一乙胺、异丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、十八胺、二乙胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、二硬脂胺、三乙胺、1,2-二甲基丙胺、仲丁胺、三辛胺、1,5-二甲基己胺、乙二胺、1,2-丙二胺、1,4-丁二胺、1,10-癸二胺，二乙胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、或以上胺类化合物的组合，在某些实施例中为二乙胺。

所述脂肪胺水溶液的体积浓度为大约5.0％至大约15.0％，在某些实施例中为大约10％，在另一些实施例中为大约8％；在一些实施例中，相对于每克的右兰索拉唑，所述脂肪胺水溶液的的体积为大约5ml至大约50ml。

所述的酮类溶剂为丙酮、丁酮、环己酮、或其组合，在一些实施例中，所述的酮类溶剂为丙酮。

所述脂肪胺水溶液与酮类溶剂的体积比(V/V)为大约5:1至大约9:1，在一些实施例中，脂肪胺水溶液与酮类溶剂的体积比(V/V)为大约6:1，在另一些实施例中，脂肪胺水溶液与酮类溶剂的体积比(V/V)为大约7:1，在某些实施例中，脂肪胺水溶液与酮类溶剂的体积比(V/V)为大约8:1。

所述调节pH值是指将pH值调节至大约8.0至大约11.0，在一些实施例中pH值为大约9.0至大约10.5，在某些实施例中pH值为大约9.5。

所述pH调节剂为有机酸、无机酸、中和剂或缓冲剂，在一些实施例中，所述的pH调节剂是柠檬酸、乙酸、乳酸、己二酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、盐酸、或这些酸的组合，在某些实施例中，所述的pH调节剂是乙酸。

在一些实施例中，右兰索拉唑四水合物的制备方法，其包括：将右兰索拉唑溶于二乙胺水溶液中，加入丙酮，降温至10℃以下，加入醋酸调节pH值至大约9.5，搅拌12小时后抽滤，40℃下真空干燥即得右兰索拉唑四水合物。

本发明第三方面提供包含右兰索拉唑四水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的右兰索拉唑四水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(右兰索拉唑四水合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％至30％(重量)。

本发明第四方面提供右兰索拉唑四水合物在制造治疗胃溃炀、非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎等药物中的应用。

附图说明

图1示(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的X-射线粉末衍射图。

图2示实施例3中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物热重量分析(TGA)曲线图。

图3示实施例4中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物热重量分析(TGA)曲线图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，g表示克，ml表示毫升。

参考实施例1

采用中国专利CN01808706.X公开的方法制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑

在氮保护气流下，将2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(900克、2.55摩尔、含有80mg的水)、甲苯(4500毫升)、水(5.4克)和(+)-酒石酸二乙酯(192毫升、1.12摩尔)混合，混合物在50-56℃揽拌30分钟。在氮保护气流下，加入异丙醇钛(IV)(149毫升、0.505摩尔)，混合物在53-56℃下搅拌1小时。在氮保护气流下，冷却混合物至室温，将二异丙基乙胺(147毫升、0.844摩尔)加入得到的混合物中，然后在-5℃至5℃加入氢过氧化枯烯(1380毫升、含量82％、7.70摩尔)。混合物在-5℃至5℃搅拌下反应2小时。反应完毕后将得到的反应混合物中加入30％硫代硫酸钠水溶液(3420毫升)以分解残余的氢过氧化枯烯。在分解以后，将庚烷(9000毫升)加入到得到的有机层形成固体，分离固体制得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑。

实施例1 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的制备

2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-硫基]苯并咪唑(1.6kg)(采用WO98/21201公开的方法制备)投入反应釜中，加入甲苯升至内温110℃，分水器回流，完毕。反应体系降温至65℃时加入L-(+)酒石酸二乙酯(1.40kg)，再加入水(70ml)，搅拌0.5小时后加入钛酸异丙酯(0.9kg)，大约0.5小时后降至15℃加入二异丙基乙基胺(0.4kg)，搅拌0.5小时后将反应体系降温至0℃，缓慢滴加氢过氧化枯烯(CHP)(1.53kg)，控温0℃进行反应。反应完毕后，加入25％硫代硫酸钠溶液(3L)淬灭反应，搅拌、静置、分液；分液后水相继续用甲苯洗涤。合并甲苯层，用8％二乙胺水溶液(8L)萃取3次，合并水相，加入丙酮(5L)，调节温度至0-5℃，用10％醋酸调节平pH至10.2，搅拌析晶，过滤，干燥，所得固体经X射线粉末衍射仪检测，其X-射线粉末衍射图如图1所示，产率88.2％。

实施例2 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的制备

将10g的右兰索拉唑加入500ml 10％二乙胺水溶液中，然后再加入83ml丙酮，将所得的混合溶液降温至约为0℃，用10％醋酸水溶液调节至表一所示的pH值，析出晶体，继续在0℃下搅拌12小时，抽滤，40℃下真空干燥，分别采用卡尔费休法(Karl Fischer，KF)和TGA检测不同pH值制备得到的右兰索拉唑水合物的水分含量。

表一：不同pH值对应的水分含量

NO.	温度(℃)	pH值	KF	TGA
					1	0	8.2	16.379	16.24
2	0	8.5	16.171	16.53
					3	0	8.8	15.46	15.32
4	0	9.1	16.28	16.38
					5	-5℃	9.3	16.51	16.74
6	0	9.5	16.26	16.32
					7	0	9.7	16.03	16.24
8	-10℃	9.9	15.76	15.53
					9	0	10.2	16.447	16.55

10

0

10.5

16.325

16.41

实施例3 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的制备

室温下，将10g的右兰索拉唑加入500ml 10％二乙胺水溶液中，再加入100ml丙酮，冷却所得的混合溶液至10℃，用10％醋酸水溶液调节pH值至大约9.5，析出晶体，继续在10℃下搅拌12小时，抽滤，40℃下真空干燥，所得固体经X射线粉末衍射仪检测，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99位置有峰，显示为右兰索拉唑四水合物。

实施例4 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的制备

室温下，将10g的右兰索拉唑加入500ml 10％二乙胺水溶液中，再加入71.4ml丙酮，然后降温至0℃，用10％醋酸水溶液调节pH值至大约9.7，析出晶体，继续在0℃下搅拌12小时，抽滤，40℃下真空干燥，所得固体经X射线粉末衍射仪检测，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99位置有峰，显示为右兰索拉唑四水合物。

实施例5 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的制备

室温下，将10g的右兰索拉唑加入500ml 10％二乙胺水溶液中，再加入62.5ml丙酮，然后降温至5℃，用10％醋酸水溶液调节pH值至大约9.86，析出晶体，继续在5℃下搅拌12小时，抽滤，40℃下真空干燥，所得固体经X射线粉末衍射仪检测，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99位置有峰，显示为右兰索拉唑四水合物。

实施例6 (R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的制备

室温下，将10g的右兰索拉唑加入500ml 10％二乙胺水溶液中，再加入55.5ml丙酮，然后降温至0℃，用10％醋酸水溶液调节pH值至大约9.46，析出晶体，继续在0℃下搅拌12小时，抽滤，40℃下真空干燥，所得固体经X射线粉末衍射仪检测，其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99位置有峰，显示为右兰索拉唑四水合物。

实施例7 右兰索拉唑四水合物的稳定性实验

30℃条件下，考察不同湿度下水分含量的稳定性：将样品平铺于称量瓶中，置于湿度分别为92％、75％的干燥器中，其结果如表二所示：

表二：

备注：“—”表示该物质小于0.01％或者不存在。

结果表明:在30℃，不同相对湿度(RH)条件(75％，92％)下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

主要杂质的结构：

实施例8 仪器的参数及测试步骤

1.热重分析仪TGA的主要仪器参数：

仪器型号：TA Q500

样品盘：铂

气体氛围：N2(60mL/min)

升温程序：室温至300℃，10℃/min。

样品制备和操作：

空坩埚去皮，取约10mg样品于去皮空坩埚内，铺匀即可。热重分析(TGA)曲线:

在TA Q500仪器上收集TGA热重分析图。称重样品放入铂样品盘，以每分钟10℃从室温升温到350℃，在氮气流下分析样品。

2.水分测定仪

试剂试液：卡尔·费休试剂、无水甲醇；

应用仪器：水分测定仪(Metrhm 890 Titrando)、称量舟、十万分之一电子天平，万分之一电子天平；

操作方法：

卡尔费休试液滴定度标定：用10μL微量注射器取约10mg水，精密称重，待仪器平衡后，然后打开滴定杯上的加样孔活塞，加入水，输入注入的水的重量，开始标定卡尔费休试液，测定结束后记录仪器上显示的滴定度，平行标定三份，三次结果的RSD≤1.0％。取三次结果的平均值作为卡尔费休试液的滴定度。

供试品水分含量测定：按照卡尔·费休法测定，往滴定杯中加无水甲醇适量，淹没电极(约30ml)，待仪器平衡后，取供试品约0.1g，精密称定，加入滴定杯中，照水分测定法测定。

测定结果：平行测定2份，取2份平行测定结果的平均值作为测定结果。

3.pH计参数：

仪器型号：台湾衡欣AZ AZ8601 pH酸碱度计(RS232)

量程范围：

PH：0.00～14.00

温度:-5～+80℃

mV:-499～+499mv

准确度：

±0.02PH/±0.3℃/±0.2mV；

操作环境：

0-80％RH,0-50℃。

4.X-射线粉末衍射仪

仪器型号：PANalytical Empyrean

样品架：零背景样品架

X-射线光管：Cu靶/Kα/

电压/电流：45kV/40mA

发散狭缝：自动/辐射长度：10mm

防散射狭缝：发射1°/接收6.6mm

扫描模式：连续扫描

扫描范围：2θ：3°～40°

扫描步长：0.0167°

扫描速度：10s/步。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims

1.一种右兰索拉唑四水合物，其结构如式(II)所示，

所述右兰索拉唑四水合物其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99°位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99、11.19、22.56、10.37°位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.06、20.76、19.37、13.66、25.99、11.19、22.56、10.37、9.11、9.66、12.39、12.75、17.48、18.20、22.88、26.45°位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为13.06°的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％或者为100％。

2.如权利要求1所述的右兰索拉唑四水合物，其热重量分析(TGA)曲线在大约25℃至大约149.8℃之间失重约16.74wt％，或者其热重量分析(TGA)曲线基本上如图2所示。

3.如权利要求1所述的右兰索拉唑四水合物，其热重量分析(TGA)曲线在大约20℃至大约78.17℃之间失重约15.62wt％，或者其热重量分析(TGA)曲线基本上如图3所示。

4.一种制备权利要求1-3任一所述右兰索拉唑四水合物的方法，其包括：将右兰索拉唑溶于脂肪胺水溶液与酮类溶剂混合液中，降温至10℃以下，加入pH调节剂调节pH值，析晶。

5.根据权利要求4所述的制备方法，所述脂肪胺水溶液的溶质脂肪胺为甲胺、一丙胺、2-丙烯胺、叔丁胺、癸胺、二甲胺、二丙胺、环丙胺、二异丁胺、十二胺、三甲胺、三丙胺、正丁胺、己胺、十六胺、一乙胺、异丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、十八胺、二乙胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、二硬脂胺、三乙胺、1,2-二甲基丙胺、仲丁胺、三辛胺、1,5-二甲基己胺、乙二胺、1,2-丙二胺、1,4-丁二胺、1,10-癸二胺，二乙胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、或以上胺类化合物的组合。

6.根据权利要求5所述的制备方法，所述脂肪胺水溶液的的体积浓度为大约5.0％至大约15.0％或者为大约10％。

7.根据权利要求4所述的制备方法，所述脂肪胺水溶液与酮类溶剂的体积比(V/V)为大约5:1至大约9:1，或者为大约6:1，或者为大约7:1，或者为大约8:1。

8.根据权利要求4所述的制备方法，所述调节pH值是指将pH值调节至大约8.0至大约11.0。

9.根据权利要求8所述的制备方法，所述pH值为大约9.0至大约10.5。

10.根据权利要求4所述的制备方法，其包括：将右兰索拉唑溶于二乙胺水溶液中，加入丙酮，降温至10℃以下，加入醋酸调节pH值至大约9.5，搅拌12小时后抽滤，40℃下真空干燥即得右兰索拉唑四水合物。