CN101716176A - 一种注射用右兰索拉唑及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种注射用右兰索拉唑及其制备方法，该药物包含活性成分右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物以及赋形剂和pH调节剂、抗氧剂。制备方法为：原辅料加水溶解，调节pH，加入活性炭脱色，再用滤膜过滤，分装，冻干即得。临床用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺杆菌、zollinger-ellison综合症等。可以避免右兰索拉唑口服在胃酸中被破坏，并达到迅速起效和提高生物利用度的目的。

Description

一种注射用右兰索拉唑及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种质子泵抑制剂类药物及其制备方法，更具体的说是一种注射用右兰索拉唑及其制备方法。

背景技术

右兰索拉唑(dexlansoprazole)的化学结构为：

化学名为：(+)-2-[(R)-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

右兰索拉唑是继埃索美拉唑(Esomeprazole)后开发的又一个光学纯质子泵抑制剂类(proton pump inhibitors，PPIs)抗溃疡药。口服制剂于2009年初由日本武田制药厂上市，本品属于取代苯并咪唑类的抑制胃酸分泌的药物，为消旋兰索拉唑的光学纯药物，它作用于胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶。使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管言、左-艾(Zollinger-Ellison)综合症的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。目前国外临床应用的为右兰索拉唑固体口服制剂。

右兰索拉唑属于拉唑类PPIs抗溃疡药，右兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。因而右兰索拉唑在偏酸性的稀释剂中不稳定，制成口服制剂后，药物吸收需经过药物崩解释放过程，且由于胃中胃酸导致右兰索拉唑破坏分解，而降低药物起效速度和生物利用度。同时临床上中大手术，如胃癌、肠癌、肝、脾、胰腺癌、颅脑手术等复杂的外科手术都需要注射给药，以预防应激状态(肠胃应激)导致胃粘膜损害、应激性溃疡。而对于消化性溃疡出血，吻合口溃疡出血，因这些患者不能进食，又有广泛的胃粘连病变，故更适合用于注射剂。

发明内容

为了使右兰索拉唑治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管疾病、胃幽门螺杆菌、zollinger-ellison综合症等的功能充分发挥，应当选择和研究更有利于药品有效成分吸收利用并加快药品有效成分吸收利用的剂型。

从药理、药代动力学角度分析，通过肌肉或静脉注射用药，既能避免右兰索拉唑口服在胃酸中被破坏，又能使右兰左拉做迅速被血液吸收或直接进入血液，提高右兰索拉唑的血药浓度和缩短达峰时间，迅速被人体利用，可以达到迅速起效和提高生物利用度的目的。但由于右兰索拉唑本身性质不稳定，容易在酸性环境中破坏，其水溶液性质也非常不稳定。由于以上因素的影响，给该类药物注射用制剂的配方研究和加工制备带来了很大的困难，到目前为止，未有报道将右兰索拉唑加工制成注射用制剂并用于胃溃疡等胃酸性疾病治疗的报道。

右兰索拉唑溶解性能差，对于难溶性药物，常常使用增溶剂如吐温80等以增加药物溶解性，由于吐温80静脉注射时存在一定的溶血性而安全性不高。同时右兰索拉唑其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。因而按照通常方法，右兰索拉唑在制备冻干粉针时存在稳定性差的缺点。

为了使右兰索拉唑在使用后能达到迅速起效和提高生物利用度的目的，本发明提供了一种新的含有右兰索拉唑的制剂，它以右兰索拉唑或右兰索拉唑水结晶物或右兰索拉唑盐为活性组分，添加适量的辅剂加工制成，可用于肌肉注射和静脉注射。该制剂具有安全性高、质量稳定，该制备方法简单可控，适用于工业化生产。

本发明目的之一在于提供一种供注射用的右兰索拉唑制剂，优选该制剂为冻干粉剂。

本发明的另一目的在于提供一种注射用右兰索拉唑制剂组合物的配方和制备方法。

本发明所述的注射用右兰索拉唑的制剂组合物的活性成分为：游离右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物，光学纯度不低于97.5％，右兰索拉唑水结晶物比例为0.5～5∶1。

本发明所述的注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下，所述比例为该物质的质量含量：

活性成分：右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物

辅剂包括：赋形剂

pH调节剂

抗氧化剂

上述配方各组分的用量范围为：

活性成分：1％～90％，  优选5～75％

赋形剂：  1％～90％，  优选15～85％

pH调节剂：调节pH值为8.5～12.5所需用量

抗氧化剂：0％～20％，  优选0％～15％

其中比例为该物质在所述制剂中的质量含量。

在本发明进一步的实施方案中，所述右兰索拉唑盐为碱土金属盐或者有机碱盐，进一步优选所述右兰索拉唑盐为碱土金属盐。

在本发明的另一实施方案中，所述右兰索拉唑水结晶物为右兰索拉唑与水形成的复合物，其中右兰索拉唑与结晶水的摩尔比例为0.5～5∶1。

在本发明的另一方面，优选赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡甲胺、山梨醇、葡聚糖、聚乙二醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖和碱性氨基酸。另外，优选使用pH调节剂将本发明的制剂的pH值调节至8.5～12.5；优选所述调节剂选自氢氧化钠/钾、磷酸氢二钠/钾、枸橼酸钠/钾、醋酸钠/钾、酒石酸钠/钾、乳酸钠/钾和盐酸，优选其中的碱性pH调节剂。另外，优选抗氧化剂选自亚硫酸钠/钾、亚硫酸氢钠/钾、焦亚硫酸钠/钾、硫代硫酸钠/钾、盐酸半胱氨酸和维生素C中的一种或多种。

一种前面所述注射用注射用右兰索拉唑的制备方法，所述制备方法为：

(1)配液：将活性组分、赋形剂、抗氧化剂，加入配液缸中，加注射用水搅拌至全部溶解，用pH调节剂调节pH为8.5～12.5，补加注射用水；

(2)脱色：向配好的药液中加入活性炭，搅拌15～45分钟，过滤脱炭，然后滤液再用微空滤膜精滤，滤液测pH值、含量、分装半加塞；搅拌时间优选15～30分钟；

(3)冻干

a、预冻：将分装的药液以0.5～2.5℃/分钟速度度降温至-52℃～-30℃，保温冷冻2.5～7小时，降温速度优选0.5～2.0℃/分钟；

b、升华：将预冻好的药液抽真空，然后在5～10小时内缓慢升温至-25℃～-15℃，保温0.5～4h，再继续升温至2-8℃，保温时间优选1～4h；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在2-6h内匀速升温至10～45℃，保温干燥2～8小时，检测合格后包装入库。

上述制备方法中，步骤(2)所述活性炭用量为溶液体积的0.01～1.50％，活性用量优选0.01～0.80％(W/V，g/100ml)。

由于右兰索拉唑在酸性环境或有水存在的情况下不稳定，容易造成分解变质和药效损失。本发明注射用右兰索拉唑制剂组合物配方的关键是控制好右兰索拉唑与pH调节剂相互间的用量比例、右兰索拉唑与赋形剂用量比例以及控制该制剂冻干品的残留水分。

其中赋形剂关系着样品的外观性状，经冻干后样品应为块状物，质地疏松均匀、细腻、无塌陷、无挂瓶现象、不萎缩、易复溶。赋形剂种类和数量不同，则使用量不同，其可以由本领域技术人员轻易确定。

对赋形剂的要求为：(1)无抗原活性，无毒性。(2)干燥后复水性好。(3)在冻干和贮藏期间对产品有保护作用，不与药性成分发生化学反引，不影响活性成分活性。(4)不干扰制品的检测。(5)其崩解温度应尽量高。根据以上原则和右兰索拉唑质量标准，选用常用甘露醇、乳糖、葡甲胺、山梨醇、葡聚糖、聚乙二醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖等一种或多种。常常以冻干后样品的外观、复溶性和稳定性作为指标选择赋形剂。

优选赋形剂选用甘露醇、葡甲胺、山梨醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠、聚乙二醇等一种或多种，此时产品外观为白色块状物、质地疏松、均匀、细腻、无塌陷、无挂瓶现象。

根据实施例1～11可知，赋形剂用量为1～90％，外观性状符合规定。

活性成分根据各处方赋形剂和抗氧化剂的种类与用量确定抗氧剂的用量。当使用碱性氨基酸作为赋形剂时，抗氧化剂用量增大，实施例1～11显示抗氧剂最大用量在20％时，能保证活性成分和赋形剂基本稳定，而选用乳糖、右旋糖酐、葡甲胺等赋形剂时，抗氧化剂用量可以减少，当使用甘露醇和葡甲胺为赋形剂时，可不使用抗氧化剂。因此抗氧化剂用量范围为0～20％。

根据活性成分的性质，右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物在pH值为8.5～12.5范围内稳定，因此，基于原料药的溶解性和人体的耐受性影响因素，将本品的pH值确定为8.5～12.5。

本发明所提供的注射用右兰索拉唑及其制备方法具有如下优势：

(1)本发明所提供的注射用右兰索拉唑提供一种供注射用的右兰索拉唑制剂以用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺杆菌、zollinger-ellison综合症。可以避免右兰索拉唑口服在胃酸中被破坏，并达到迅速起效和提高生物利用度的目的。

(2)本发明所提供的注射用右兰索拉唑所用活性成分、赋形剂、pH调节剂和抗氧化剂用量范围，可使本品稳定性、产品外观饱满，具有更好的溶解性能。

(3)本发明所提供的注射用右兰索拉唑制备方法采取迅速将药液温度降低至预冻温度，并将分阶段升温，使得产品含水量更低，提高了产品的质量，同时也增加了升华效率，最大程度降低了能耗。

(4)本发明所提供的注射用右兰索拉唑质量稳定，使用方便，利于贮运，其制备方法简单易于工业化生产。

附图说明

图1注射用右兰索拉唑制备流程图

具体实施方法

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(21.43％)      右兰索拉唑60g

赋形剂(78.57％)        葡甲胺20g

                       甘露醇200g

pH调节剂(氢氧化钠)     pH10～12

抗氧剂(0％)            无

将右兰索拉唑、葡甲胺和甘露醇加入配液灌中，加入2500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH10～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.01％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌45分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按0.8℃/分钟速度降温至-52℃，保温冷冻2.5小时，打开真空阀门抽真空，然后在10小时内均匀缓慢升温至-20℃，保温干燥2.5小时，再在继续升温至8℃，然后将药液在3小时内均匀升温至35℃，保温干燥3.5小时，检测合格后包装入库。

实施例2

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(30％)        右兰索拉唑30g

赋形剂(70％)          葡甲胺10g

                      甘露醇60g

pH调节剂(氢氧化钠)    调节pH10～12

抗氧剂(0％)：         无

将右兰索拉唑、葡甲胺和甘露醇加入配液灌中，加入2500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH10～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.5％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻5小时，打开真空阀门抽真空，然后在5小时内均匀缓慢升温至-15℃，保温干燥2.5小时，再继续升温至4℃，然后将药液在2小时内均匀升温至40℃，保温干燥4小时，检测合格后包装入库。

实施例3

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(12.45％)      右兰索拉唑15g

赋形剂(87.14％)        葡甲胺5g

                       右旋糖酐100g

pH调节剂(氢氧化钠)     调节pH8.5～11

抗氧剂(0.41％)         焦亚硫酸钠0.5g

将右兰索拉唑、葡甲胺、右旋糖酐和焦亚硫酸钠加入配液灌中，加入1200ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH8.5～11，补加注射用水至1500ml，向配好的药液中加入1.0％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌25分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-52℃，保温冷冻7小时，打开真空阀门抽真空，然后在10小时内均匀缓慢升温至-25℃，保温干燥1.5小时，再继续升温至2℃，然后将药液在6小时内均匀升温至45℃，保温干燥2小时，检测合格后包装入库。

实施例4

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(21.43％)       右兰索拉唑钠15g

赋形剂(71.43％)         山梨醇50g

pH调节剂(枸橼酸钠)      调节pH8.5～10

抗氧剂(7.14％)          硫代硫酸钠5g

将右兰索拉唑钠、山梨醇和硫代硫酸钠加入配液灌中，加入1000ml注射用水搅拌至全溶，加入枸橼酸钠调节pH8.5～10，补加注射用水至1500ml，向配好的药液中加入1.2％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌45分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按0.5℃/分钟速度降温至-30℃，保温冷冻7小时，打开真空阀门抽真空，然后在10小时内均匀缓慢升温至-15℃，保温干燥0.5小时后，再继续升温至2℃，最后在2h内升温至10℃，保温干燥8小时，检测合格后包装入库。

实施例5

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(25.00％)        右兰索拉唑镁20g

赋形剂(62.50％)          葡萄糖50g

pH调节剂(氢氧化钠)       调节pH10～12.5

抗氧剂(12.50％)          硫酸钠10g

将右兰索拉唑镁、葡萄糖和亚硫酸钠加入配液灌中，加1500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH10～12.5，补加注射用水至2000ml，向配好的药液中加入1.1％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌25分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.4℃/分钟速度降温至-35℃，保温冷冻4小时，打开真空阀门抽真空，然后在8小时内均匀缓慢升温至-20℃，保温干燥3小时后，程序升温至2℃，再在4小时内升温至40℃，保温干燥4小时，检测合格后包装入库。

实施例6

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(10.81％)        右兰索拉唑一水合物20g

赋形剂(83.78％)          葡甲胺5g

                         甘露醇150g

pH调节剂(乳酸钠)         调节pH9～12.5

抗氧剂(5.41％)        盐酸半胱氨酸：10g

将右兰索拉唑一水合物、葡甲胺、甘露醇和盐酸半胱氨酸加入配液灌中，加入1500ml注射用水搅拌至全溶，加入乳酸钠调节pH9～12.5，补加注射用水至2000ml，向配好的药液中加入0.5％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按0.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空，然后在6小时内均匀缓慢升温至-20℃，保温干燥4小时后，程序升温至3℃，再在6小时内匀速升温温度至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

实施例7

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(74.07％)        右兰索拉唑30g

赋形剂(24.69％)          葡甲胺10g

pH调节剂(氢氧化钠)       调节pH9～12.5

抗氧剂(1.23％)           焦亚硫酸钾0.5g

将右兰索拉唑、葡甲胺和焦亚硫酸钾加入配液灌中，加入2500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH9～12.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.5％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按2.5℃/分钟速度降温至-50℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空，然后在7小时内均匀缓慢升温至-25℃，保温冷冻3小时，再程序升温至4℃，再在8小时内匀速升温温度至45℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

实施例8

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(54.55％)        右兰索拉唑30g

赋形剂(27.27％)          精氨酸15g

pH调节剂(氢氧化钾)     调节pH10～12.5

抗氧剂(18.18％)        焦亚硫酸钾10g

将右兰索拉唑、精氨酸和焦亚硫酸钾加入配液灌中，加入2500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钾调节pH10～12.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.5％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.2℃/分钟速度降温至-52℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空，然后在7小时内均匀缓慢升温至-25℃，保温冷冻3小时，再程序升温至4℃，再在8小时内匀速升温温度至45℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。

实施例9

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(17.45％)    右兰索拉唑10g

赋形剂(70.18％)      赖氨酸40g

pH调节剂(氢氧化钠)   调节pH10～12.5

抗氧剂(12.28％)      焦亚硫酸钠7g

将右兰索拉唑、赖氨酸和焦亚硫酸钠加入配液灌中，加入2500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH10～12.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.5％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.0℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时，打开真空阀门抽真空，然后在6小时内均匀缓慢升温至-20℃，保温冷冻4小时，再程序升温至8℃，再在3小时内匀速升温温度至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。

实施例10

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(30.00％)        右兰索拉唑30g

赋形剂(65.00％)         组氨酸45g

                        氯化钠10g

                        聚乙二醇10g

pH调节剂(氢氧化钠)      调节pH10～12.5

抗氧剂(5.00％)          焦亚硫酸钠5g

将右兰索拉唑、组氨酸、氯化钠、聚乙二醇和焦亚硫酸钠加入配液灌中，加入2500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH10～12.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.5％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按2.5℃/分钟速度降温至-52℃，保温冷冻4小时，打开真空阀门抽真空，然后在6小时内均匀缓慢升温至-20℃，保温冷冻3小时，再程序升温至4℃，再在6小时内匀速升温温度至45℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

实施例11

注射用右兰索拉唑的制剂组合物的配方如下：

活性成分(30％)          右兰索拉唑30g

赋形剂(70％)            葡甲胺10g

                        甘露醇60g

pH调节剂(氢氧化钠)      pH值调节

抗氧剂(0％)：           无

将右兰索拉唑、葡甲胺和甘露醇加入配液灌中，加入2500ml注射用水搅拌至全溶，加入氢氧化钠调节pH值，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.5％(W/V，g/100ml)药用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液测定pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻5小时，打开真空阀门抽真空，然后在5小时内均匀缓慢升温至-15℃，保温干燥2.5小时，再继续升温至4℃，然后将药液在2小时内均匀升温至40℃，保温干燥4小时，检测合格后包装入库。

为验证本发明所述注射用右兰索拉唑冻干粉针处方及其制备方法的合理性，发明人曾进行大量试验，现列举部分如下：

试验例1pH值范围确定

根据活性成分的性质，设计不同碱度样品进行稳定性考察，根据中国药典2005年版附录XI XC项下规定，选定稳定性研究的考察内容。对实施例11在不同pH值下制得的固体制剂分别进行了加速试验，考察项目包括性状、溶液澄清度与颜色、碱度、标示量、有关物质及含量等。研究结果见表1、表2、表3、表4。

表1注射用兰索拉唑加速试验稳定性研究(0月，40℃±2℃、相对湿度75％±5％)

表2注射用兰索拉唑加速试验稳定性研究(1月，40℃±2℃、相对湿度75％±5％)

表3注射用兰索拉唑加速试验稳定性研究(2月，40℃±2℃、相对湿度75％±5％)

表4注射用兰索拉唑加速试验稳定性研究(3月，40℃±2℃、相对湿度75％±5％)

上述结果表明，右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物在pH值为8.5～12.5范围内稳定，有关物质和含量均无明显变化；而样品在pH大于12.5或者小于8.5，则样品稳定性差，含量降低，有关物质增大。基于药品的稳定性研究和人体的耐受性影响因素，将本品的碱度定为pH值8.5～12.5。

试验例2活性炭用量的选择

按照实施例1称取处方量的活性成分加注射用水，搅拌至全部溶解，用pH调节剂调节pH为10～12，分别选用不同量的注射用活性炭(0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1.0％、1.5％，W/V)，搅拌15分钟，过滤脱炭使药液澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，考察活性炭对热源、药物含量的影响，试验结果见表5。

表5活性炭对主药的吸附情况

活性炭用量	0	0.01％	0.05％	0.1％	0.5％	1.0％	1.5％
								含量％	100.52	100.16	100.09	100.16	99.98	100.41	100.06
澄明度	不符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
								热源	不符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

结果表明，活性炭用量范围为0.01～1.5％时对右兰索拉唑基本不吸附，且澄明度和热源均符合规定。因此活性炭用量范围规定为0.01～1.5％。

试验例3冻干条件的研究

按照实施例1进行溶液的配制，并根据冻干过程设计了多种冷冻干燥条件进行试验选择，不同冻干结果见表6和7。

表6冻干工艺

表7不同冷冻干燥条件的结果

序号	评价结果
		1	成形性好，水分含量低(2.1％)，复溶性理想
2	成形性好，水分含量低(1.3％)，复溶性理想
		3	成形性好，水分含量低(1.9％)，复溶性理想
4	成形性好，水分含量低(0.9％)，复溶性理想

由上述结果可知：序号1～4均能产生较好的冻干产品。

试验例4冻干前后有关质量指标比较试验

为了确认药品的质量，取基本考察项目合格的样品比较了冻干前后一些理化指标。按照实施例1-4制备注射用右兰索拉唑，以冻干前后制剂pH值、有关物质、含量、异构体等各项指标在冻干前后的变化，结果见表8。

表8冻干前后比较试验

结果表明：样品pH值、有关物质、含量和异构体均无明显变化，故冻干工艺不影响本品质量。

试验例5稳定性研究

根据中国药典2005年版附录XI XC项下规定，选定稳定性研究的考察内容。对实施例1-4制的的固体分别进行了加速试验和长期试验，考察项目包括性状、酸度、澄明度、有关物质及含量等。

将实施例1-4制的的固体按拟上市包装在加速条件(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)和长期稳定性条件(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)放置6个月，加速试验和长期稳定性试验显示，样品经过试验后仍为白色或类白色疏松块状物或粉末、pH均在范围内，样品溶解后，澄清透明，有关物质在加速和长期试验后，未产生新的杂质，杂质量也未增加，药品含量也未降低。

Claims (9)

1.一种含有右兰索拉唑的注射用制剂，其特征在于，所述制剂包括以下组分，(1)活性成分：右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物，组成比例为：1％～90％

(2)辅剂：赋形剂，组成比例为1％～90％

pH调节剂，调节pH为8.5～12.5所需的量

抗氧化剂，组成比例为0％～20％

其中比例为该物质在所述制剂中的质量含量。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物为消旋体兰索拉唑的光学纯度物质，光学纯度不低于97.5％。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述右兰索拉唑盐为碱土金属盐或者有机碱盐。

4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述右兰索拉唑水结晶物为右兰索拉唑与水形成的复合物，其中右兰索拉唑与结晶水的摩尔比例为0.5～5∶1。

5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡甲胺、山梨醇、葡聚糖、聚乙二醇、右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖和碱性氨基酸。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，pH调节剂选自氢氧化钠/钾、磷酸氢二钠/钾、枸橼酸钠/钾、醋酸钠/钾、酒石酸钠/钾、乳酸钠/钾和盐酸。

7.根据权利要求1的制剂，其特征在于，抗氧化剂选自亚硫酸钠/钾、亚硫酸氢钠/钾、焦亚硫酸钠/钾、硫代硫酸钠/钾、盐酸半胱氨酸和维生素C中的一种或多种。

8.一种制备根据权利要求1～7任一项所述的制剂的方法，所述方法包括：

(1)配液：将所需量的活性组分、赋形剂、抗氧化剂，加入配液缸中，加注射用水搅拌至全部溶解，用pH调节剂调节pH至8.5～12.5，补加注射用水；

(2)脱色：向配好的药液中加入活性炭，搅拌15～45分钟，过滤脱炭，然后滤液再用微空滤膜精滤，滤液测pH值、含量、分装半加塞；

(3)冻干

a、预冻：将分装的药液以0.5～2.5℃/分钟速度降温至-52℃～-30℃，保温冷冻2.5～7小时，

b、升华：将预冻好的药液抽真空，然后在5～10小时内缓慢升温至-25℃～-15℃，保温0.5～4h，再继续升温至2-8℃，

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在2-6h内匀速升温至10～45℃，保温干燥2～8小时，检测合格后包装入库。

9.根据权利要求书8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述活性炭用量为溶液体积的0.01～1.50％。

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