CN103006607A

CN103006607A - 一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法

Info

Publication number: CN103006607A
Application number: CN2012104921514A
Authority: CN
Inventors: 杨亚军; 李娟�
Original assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Current assignee: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2012-11-28
Filing date: 2012-11-28
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2032-11-28
Also published as: CN103006607B

Abstract

本发明公开了一种兰索拉唑肠溶片，包括兰索拉唑作为活性成分，稳定剂、抗氧化剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和适量的粘合剂。本发明将兰索拉唑制成片剂用于治疗消化性溃疡，其特征在于处方中采用碱性稳定剂，在片剂内可形成一个弱碱性的微环境，阻断药物在其他辅料存在的条件下及酸性条件下的降解；在处方中加入抗氧化剂，阻断药物在空气中被氧化而降解，以此来保证药品的质量。在生产工艺中，通过采用将原料药和部分辅料微粉化，减小原料药粒径，提高药物的溶解度；通过包肠溶衣的工艺，避免药物在胃酸中降解，使药物靶向释放，从而提高生物利用度。通过对处方及工艺的优化，保障了药物在生产过程中的稳定性，提高了产品质量。

Description

一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兰索拉唑肠溶片的制备方法，具体涉及兰索拉唑的药物制剂、配方组成及制备方法。

背景技术

消化性溃疡是指胃肠道与胃液接触部位的慢性溃疡，发病率高，是消化系统常见的慢性病之一，其形成和发展与胃酸、胃蛋白酶的消化作用有密切关系。在人群中的患病率约占10％，可见于任何年龄，但以20～50岁为多，男性多于女性，二者之比约2～4∶1，随平均年龄增长老年患者比例有所增加。

兰索拉唑为第二代质子泵抑制剂，在体内通过作用于胃壁(泌酸)细胞的酸泵而减少胃酸的分泌。兰索拉唑本身并不直接抑制H⁺/K′-ATP酶，而是通过在胃壁细胞的细胞内小管的酸性环境中形成活性代谢物(包括AG-1812和AG-2000)起作用的。

兰索拉唑临床应用范围广，可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎，对H₂-受体阻断剂无效的酸相关性疾病、Zollinger-Ellison综合症(ZES)，均有显著疗效。

兰索拉唑难溶于水，且在酸性条件下不稳定，pH较低时极容易降解，容易被胃酸破坏，现有技术通常是在制剂过程中加入强碱提高其溶解度和稳定性，但是加入强碱后，在生产过程中会导致局部碱性过强而影响药物的稳定性，同时强碱对人体健康不利。

为了提高兰索拉唑药物的稳定性，研究人员将兰索拉唑药物与多种辅料进行混合，以期提高提高兰索拉唑药物的稳定性，但截至目前为止，都没有找到合适的辅料，如下表1中给出了兰索拉唑与常用辅料的配伍稳定性实验结果。

表1兰索拉唑与常用辅料的配伍稳定性实验结果

在已授权专利《一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法》(公开号：CN101229142)中，优选硬脂酸镁作为润滑剂，由于兰索拉唑在酸中不稳定且溶解度较低，硬脂酸镁为酸性疏水性润滑剂，将兰索拉唑与硬脂酸镁通过简单的物理混合后，在40℃下放置一周，考察兰索拉唑与常用辅料的配伍稳定性，试验结果表明，混合物料的外观性状发生变化，且兰索拉唑含量明显下降。通过对此专利药品稳定性的考察结果可知，兰索拉唑肠溶片加速试验6个月以及长期留样12个月时，有关物质已显著升高，对药品质量产生很大影响。

在已授权专利《一种稳定的兰索拉唑肠溶片及其制备方法》(公开号：CN101716159A)中，处方中用到了十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，在这种处方中硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠与兰索拉唑配伍稳定性较差，40℃下放置一周，兰索拉唑含量明显下降，且使用十二烷基硫酸钠主要起增溶作用，但是兰索拉唑为难溶性药物，使用SDS亦不能使药物完全释放，通过对此专利药品稳定性的考察结果可知，兰索拉唑肠溶片加速试验6个月以及长期留样12个月时，有关物质已显著升高，对药品质量产生很大影响。

如何提高兰索拉唑肠溶片的稳定性依然是研究人员的一个重点研究课题。

发明内容

根据文献报道，兰索拉唑原料药为难溶性药物，且兰索拉唑原料药在酸、湿、热、光照条件下均不稳定，故在处方、工艺筛选过程中，考虑将原料药微粉化以及在处方中加入合适的碱性辅料，以提高药物释放度，同时要考虑湿、热、酸及光对兰索拉唑的影响，在处方中应加入一定的保护剂，在制备工艺中要注意避光、湿、热，以保证产品的质量，使制剂稳定。

本发明通过在处方中选择合适的碱性辅料，在片剂内形成一个弱碱性的微环境，提高药物的释放度，同时也阻断药物在其他辅料存在的条件下及酸性环境中的降解；在处方中加入抗氧化剂，阻断药物在空气中被氧化而降解，以此来保证药品的稳定性质量。在生产工艺中，通过采用将原料药和部分辅料微粉化，提高药物的释放度；通过包肠溶衣的工艺，阻断药物在光照条件下的降解，保证药品在肠道释放，保证样品的稳定性，从而提高生物利用度。通过对处方及工艺的优化，保障了药物在生产过程中的稳定性，提高了产品质量。

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种兰索拉唑肠溶片剂处方组成，提高药物的释放度和药品稳定性，保证药品质量。

本发明提供了一种稳定的兰索拉唑肠溶片剂，其特征在于：以活性片芯组合物重量计，2％～10％的兰索拉唑作为活性成分，20％～60％的稳定剂，1％～7％的抗氧化剂，20％～40％的填充剂，5％～15％的崩解剂，0.5％～10％的润滑剂，适量的粘合剂。

优选，本发明提供的稳定的兰索拉唑肠溶片剂，其特征在于：以活性片芯组合物重量计，3％～7％的兰索拉唑作为活性成分，20％～60％的稳定剂，1％～7％的抗氧化剂，10％～60％的填充剂，5％～15％的崩解剂，0.5％～10％的润滑剂，适量的粘合剂。

稳定剂选自葡甲胺、氢氧化钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选葡甲胺及无水碳酸钠的组合物，葡甲胺及无水碳酸钠的重量比为5∶6～6∶5。

抗氧化剂选自无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选无水亚硫酸钠。

填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选微晶纤维素及甘露醇的组合物，更优选微晶纤维素与甘露醇的重量比为7∶2～2∶7。

崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选羧甲基淀粉钠。

润滑剂为硬脂酸镁、硬脂醇富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选硬脂醇富马酸钠。

粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、乙基纤维素、泊洛沙姆、淀粉中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选聚维酮及泊洛沙姆的组合物，更优选聚维酮与泊洛沙姆的重量比为3∶1～1∶3。

本发明提供的稳定的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于采用以下顺序的步骤制备：

(1)避光条件下，将兰索拉唑、稳定剂及抗氧化剂混合均匀，进行超微粉碎，控制其平均粒径在50μm以下；

(2)将粉碎后混合物与填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒、干燥；

(3)将上述干颗粒整理后，加入润滑剂，混合均匀，压片即得片芯；

(4)将片芯置包衣锅内，包隔离衣取出，于室温条件下晾干，备用；

(5)取包隔离衣的片芯，包肠衣取出，于室温条件下晾干，即得。

本发明所述的兰索拉唑肠溶片是一种用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的药物。

附图说明：

图1不同粒径兰索拉唑制备的肠溶片释放度测定结果。

具体实施方式：

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例以及附图仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

实施例一

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

1、称取处方量的聚维酮和泊洛沙姆，用无水乙醇溶解，配制成4％的聚维酮及8％泊洛沙姆无水乙醇溶液，作为粘合剂，备用；

2、避光条件下，称取处方量的兰索拉唑及葡甲胺、无水亚硫酸钠、无水碳酸钠，采用等量递加法混合均匀后，再用超微粉碎机进行粉碎后，备用；

3、称取处方量甘露醇、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠与2步混合粉末混合均匀，过40目筛，加粘合剂适量制软材，30目筛制粒，40℃干燥60min，取干颗粒，30目筛整粒，加入处方量硬脂醇富马酸钠，混合均匀，以9mm浅凹冲压片，片芯；

4、取片芯，于40～50℃条件下，包隔离衣，至增重2％-3％左右，取出，室温条件下晾干，备用；

5、取包隔离衣的片芯，于40～50℃条件下，包肠衣至增重5％～8％左右后，取出，于室温条件下晾干，即得。

实施例二

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

1、称取处方量聚维酮和泊洛沙姆，用无水乙醇溶解制成4％的聚维酮及8％泊洛沙姆无水乙醇溶液，作为粘合剂，备用；

2、避光条件下，称取处方量的兰索拉唑及葡甲胺、亚硫酸钠、无水碳酸钠，采用等量递加法进行混合均匀后，再用超微粉碎机进行粉碎后，备用；

3、称取处方量甘露醇、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠与2步混合粉末混合均匀，过40目筛，再加入粘合剂适量制软材，30目筛制粒，40℃干燥60min，取干颗粒，30目筛整粒，加入处方量硬脂醇富马酸钠，混合均匀，以9mm浅凹冲压片，片芯；

实施例三

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

2、避光条件下，称取处方量的兰索拉唑及葡甲胺、无水亚硫酸钠、碳酸钠，采用等量递加法进行混合均匀后，再用超微粉碎机进行粉碎后，备用；

3、称取处方量甘露醇、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠与2步混合粉末混合均匀，过40目筛，30目筛制粒，40℃干燥60min，取干颗粒，30目筛整粒，加入处方量硬脂醇富马酸钠，混合均匀，以9mm浅凹冲压片，即得片芯；

实施例四

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

3、称取处方量甘露醇、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠与2步混合粉末混合均匀，过40目筛，再加入粘合剂适量制软材，30目筛制粒，40℃干燥60min，取干颗粒，30目筛整粒，加入处方量硬脂醇富马酸钠，混合均匀，以9mm浅凹冲压片，即得片芯；

实施例五

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

1、称取聚维酮和泊洛沙姆，用无水乙醇溶解制成4％的聚维酮及8％泊洛沙姆无水乙醇溶液，作为粘合剂，备用；

3、称取处方量甘露醇、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠与2步混合粉末混合均匀，过40目筛，再加入粘合剂适量制软材，30目筛制粒，40℃干燥60min后，取干颗粒，30目筛整粒，加入处方量硬脂醇富马酸钠，混合均匀，以9mm浅凹冲压片，即得片芯；

实施例六

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

实施例七

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

实施例八

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

实施例九

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

对比例一

处方

肠溶衣层：由蓖麻油、聚丙烯酸树酯II号和可药用辅料组成

制备工艺：

1、称取处方量的兰索拉唑、微晶纤维素、羟丙纤维素粉碎过筛，与处方量淀粉混合均匀后，加入粘合剂乙醇适量制软材，制粒，干燥，16目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀后，压片，即得片芯。

2、取兰索拉唑片芯，于40～50℃条件下，包肠衣至增重5％～8％左右后，取出，于室温条件下晾干，即得。

对比例二

处方

隔离衣处方：

肠溶衣层处方：

制备工艺：

1、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，备用。

2、称取处方量兰索拉唑、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠，采用等量递加法混合均匀后，18目干法制粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀后，压片，即得片芯。

3、取片芯，于40～50℃条件下，包隔离衣，至增重3％-4％左右，取出，室温条件下晾干，备用；

4、取包隔离衣的片芯，于40～50℃条件下，包肠衣至增重13％～14％左右后，取出，于室温条件下晾干，即得。

对比例三

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

2、避光条件下，称取处方量的兰索拉唑及葡甲胺、无水碳酸钠，采用等量递加法混合均匀后，再用超微粉碎机粉碎后，备用；

对比例四

处方

粘合剂：

隔离衣处方：

肠衣处方：

制备工艺

2、避光条件下，称取处方量的兰索拉唑及无水亚硫酸钠，混合均匀，并用超微粉碎机粉碎，备用；

稳定性考察

取实施例样品和对比例样品进行稳定性的试验，检查其外观性状、含量、有关物质及释放度，并进行比较。

含量测定采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)进行测定，按外标法以峰面积计算即得。

有关物质检查采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)进行测定。

释放度检查照释放度测定法[中国药典2010年版二部附录X D第二法(2)]，采用溶出度测定法第一法装置，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时停转，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，随即移入预先热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml中，继续依法操作，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品15mg，置1000ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版附录IVA)，在284nm的波长处分别测定吸收度进行计算即得。

试验内容

实验内容包括影响因素试验、加速试验及长期试验，具体如下：

(1)影响因素试验：取实施例样品和对照例样品，分别于高温60℃、40℃、RH75％、RH92.5％和光照强度4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天相比较，试验结果见表2～表14。

表2实施例一自制片影响因素试验结果

表3实施例二自制片影响因素试验结果

表4实施例三自制片影响因素试验结果

表5实施例四自制片影响因素试验结果

表6实施例五自制片影响因素试验结果

表7实施例六自制片影响因素试验结果

表8实施例七自制片影响因素试验结果

表9实施例八自制片影响因素试验结果

表10实施例九自制片影响因素试验结果

表11对比例一自制片影响因素试验结果

表12对比例二自制片影响因素试验结果

表13对比例三自制片影响因素试验结果

表14对比例四自制片影响因素试验结果

(2)加速试验：取实施例样品和对照例样品，分别于市售包装，于40℃、RH75％条件下放置6个月，并分别于第1、2、3、6个月取样检定，结果与0天试验结果相比较，实验结果见表15、表16。

表15实施例自制片加速试验结果

表19对比例自制片加速试验结果

通过实施例与对比例影响因素试验、加速6月留样试验结果，实施例稳定性明显优于对比例组，且单一的使用葡甲胺、无水碳酸钠、亚硫酸钠其稳定效果明显劣于三者联合使用，同样也充分说明了本发明中稳定剂与抗氧剂联合使用的优势，本发明所制得的兰索拉唑肠溶片在提高稳定性方面的独特优越性。

由此可见，本发明所提供的兰索拉唑的药物组合及其制备方法较好的控制了光、热等不利于制剂质量的因素，并通过加入适当的稳定剂、抗氧化剂以及使用较好的制备工艺，有效的提高了制剂的稳定性，使本发明所制得的兰索拉唑肠溶片在稳定性上具有独特的优越性。且本发明所提供的兰索拉唑肠溶片稳定性良好，较好的提高了药品的质量，制备工艺简单易行，重复性好，质量可控，适用于工业化生产。

Claims

1.一种兰索拉唑肠溶片剂，其特征在于：以组合物重量计，其活性片芯组成重量为兰索拉唑2％～10％，稳定剂20％～60％，抗氧化剂1％～7％，填充剂10％～60％，崩解剂5％～15％，润滑剂0.5％～10％，粘合剂适量；优选地，所述活性成分兰索拉唑的含量为2％～10％，更优选为3％～7％。

2.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于：所述活性片芯中，稳定剂为葡甲胺、氢氧化钠、无水碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选葡甲胺及无水碳酸钠的组合物，更优选的葡甲胺与无水碳酸钠重量比为5∶6～6∶5，以活性片芯重量计，所述稳定剂的含量为30％～60％，其中优选45％～60％。

3.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于：所述活性片芯中，抗氧化剂为无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选无水亚硫酸钠，以活性片芯重量计，所述抗氧化剂的含量为1％～7％，其中优选2％～5％。

4.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于：所述活性片芯中，填充剂为微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选微晶纤维素及甘露醇的组合物，且其重量比为7∶2～2∶7，以活性片芯重量计，所述填充剂的含量为10％～60％，其中优选20％～40％。

5.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于：所述活性片芯中，崩解剂是羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选羧甲基淀粉钠，以活性片芯重量计，所述崩解剂的含量为5％～15％，其中优选5％～10％。

6.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于：所述活性片芯中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂醇富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选硬脂醇富马酸钠，以活性片芯重量计，所述润滑剂的含量为0.5％～10％，其中优选1％～5％。

7.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于：所述活性片芯中，粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮、乙基纤维素、泊洛沙姆、淀粉中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选聚维酮及泊洛沙姆的组合物，且其重量比为3∶1～1∶3，以粘合剂总重量计，所述粘合剂的含量为5％～15％。

8.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于：包括隔离层，所述隔离层的包衣液组成重量为隔离层包衣材料2％～15％，包衣溶剂85％～98％；优选地，还包括肠溶层，所述肠溶层包衣液组成重量为肠溶层包衣材料30％～70％，包衣溶剂30％～70％；更优选的所述的包衣溶剂为水、乙醇、丙酮或氯仿中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选水及乙醇尤其优选的所述隔离层包衣增重至2％～5％，其中优选2％～3％。特别优选的所述肠溶层包衣增重至3％～10％，其中优选5％～8％。

9.根据权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于：采用以下顺序的步骤制备：

(2)将粉碎后混合物与剩余填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒、干燥、整粒后，加入润滑剂，混合均匀，压片即得片芯；

(3)将片芯置包衣锅内，包隔离衣取出，于室温条件下晾干，备用；

(4)取包隔离衣的片芯，包肠衣取出，于室温条件下晾干，即得。

10.一种如权利要求书1所述的兰索拉唑肠溶片的用途，其特征在于：兰索拉唑肠溶片在治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的药物中的应用。