CN103845734A

CN103845734A - 埃索美拉唑药物组合物及其制剂

Info

Publication number: CN103845734A
Application number: CN201410103162.8A
Authority: CN
Inventors: 关屹; 闫冬
Original assignee: LIAONING MILLION BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: LIAONING MILLION BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-03-20
Filing date: 2014-03-20
Publication date: 2014-06-11

Abstract

本发明提供了一种耐酸性更强的埃索美拉唑药物组合物及其制剂，包括埃索美拉唑，一种或多种抗酸剂和常用药用辅料。所述埃索美拉唑包括埃索美拉唑盐尤其是埃索美拉唑镁盐和埃索美拉唑锂盐，抗酸剂包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝等。本发明埃索美拉唑药物组合物制剂采用内加法和外加法加入抗酸剂，优选的制备方法中所述抗酸剂在内加和外加中的重量份比例为2：3，使抗酸剂发挥双重功效，降低了酸中和剂的用量，抗酸效果更好。

Description

埃索美拉唑药物组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种埃索美拉唑药物组合物及其制剂，属于医药技术领域。

背景技术

质子泵抑制剂（PPIs）是近年来临床广泛应用、抑酸作用最强的一类药物。已被认为是治疗胃相关疾病的最有效的药物，近年发展较快。质子泵抑制剂为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收后进入壁细胞的分泌小管，在管腔的酸性环境下，与H⁺结合进一步形成活性产物，与质子泵抑制剂不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。PPIs作用于壁细胞分泌胃酸的最后步骤，是目前作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。

埃索美拉唑，是奥美拉唑的S-旋光异构体，具有代谢优势，较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学性质，半衰期延长至2小时以上，因此药效更高而持久，抑酸能力更强于奥美拉唑和兰索拉唑。

埃索美拉唑的游离碱，熔点低，制备困难，且稳定性差，在25℃/60%RH条件下存储两个月，其总杂质含量增加到1%左右，酸性条件和碱性条件下皆不稳定，因此，通常使用的埃索美拉唑一般为其碱性盐，如钠盐、镁盐、钙盐、锌盐。

市场上出售的质子泵抑制剂一般为肠溶包衣制剂，如埃索美拉唑锶肠溶胶囊，埃索美拉唑钠肠溶片，埃索美拉唑镁肠溶片（商品名耐信），埃索美拉唑镁肠溶胶囊等。避免质子泵抑制剂在胃酸中破坏，肠溶包衣在保护活性成分的同时也使得质子泵抑制剂的抑酸作用被推迟，不利于及时治疗和解除患者痛苦。

中国专利CN 102078616A 公开了一种埃索美拉唑碳酸氢钠组合物，其中埃索美拉唑镁盐20-40mg，碳酸氢钠1100-1680mg以及其他辅料成分结合于一种固定单位剂型，该组合物起效较快，但耐酸性较弱，影响埃索美拉唑在酸中的溶出。

发明内容

本发明解决的技术问题：提供一种耐酸性更强的埃索美拉唑组合物及其制剂的制备方法。

本发明提供的埃索美拉唑药物组合物，包括埃索美拉唑20-40重量份、抗酸剂300-1000重量份和其他药用辅料，所述埃索美拉唑包括埃索美拉唑游离碱、埃索美拉唑盐及对应的水合物中任意形式。

优选的本发明所述埃索美拉唑盐选自埃索美拉唑钾盐、埃索美拉唑钠盐、埃索美拉唑锂盐、埃索美拉唑镁盐、埃索美拉唑钙盐。

进一步优选的本发明所述的埃索美拉唑盐为埃索美拉唑锂盐和镁盐。

最优选的本发明所述的埃索美拉唑盐为埃索美拉唑锂盐。

优选的本发明所述抗酸剂为400-650重量份。

本发明所述抗酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝中的一种或多种。

优选的本发明所述抗酸剂为碳酸氢钾和/或氧化镁。

另外优选的本发明所述抗酸剂为碳酸氢钠和/或镁碳酸铝。

另一组优选的所述抗酸剂为碳酸氢钠和/或氢氧化镁。

为获得埃索美拉唑钠盐，可将奥美拉唑进行拆分获得的埃索美拉唑化合物用NaNH₂的非水介质中处理，结晶获得；埃索美拉唑的锂盐，可将旋光纯的钠盐用无机锂盐的水溶液或有机溶剂中处理，沉淀获得。

本发明提供的埃索美拉唑药物组合物制剂主要为胃溶型制剂，药物在胃中即可溶解，直达病灶，可快速发挥作用。为防止药物在酸性环境中降解破坏，在组合物中加入抗酸剂，抗酸剂为弱碱性无机盐，口服后能中和胃酸，升高胃内pH值，增加质子泵抑制剂的稳定性。

进一步，本发明提供的埃索美拉唑药物组合物制剂主要为胶囊剂、片剂、颗粒剂。

本发明提供的药物组合物，埃索美拉唑含量为20-40重量份（以质量计算，下同），抗酸剂含量为300-1000重量份，优选为400-650重量份。

在一种优选的实施方案中，埃索美拉唑20重量份，碳酸氢钾250-300重量份，氧化镁160-180重量份；

或者埃索美拉唑40重量份，碳酸氢钾300-330重量份，氧化镁200-220重量份。

在又一种优选的实施方案中，埃索美拉唑20重量份，碳酸氢钠260-280重量份，镁碳酸铝300-320重量份；

或者埃索美拉唑40重量份，碳酸氢钠280-320重量份，镁碳酸铝320-330重量份。

另一种实施方案中，埃索美拉唑20重量份，碳酸氢钠500-700重量份，氢氧化镁200重量份。

本发明所述埃索美拉唑药物组合物用于一般的固体制剂，其所用辅料还可能包含填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂等。填充剂，如：淀粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素等。润滑剂，硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。粘合剂，包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。

进一步，本发明还提供埃索美拉唑药物组合物制备方法，制备方法如下：

将原辅料分别粉碎、过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与一部分抗酸剂混合均匀，少许粘合剂整粒；加入剩余抗酸剂和其它辅料，制粒，整粒，干燥后，制成相应剂型，如压制片剂或装入胶囊。

优选的制备方法中所述抗酸剂在内加和外加中的重量份比例为2：3。

与现有技术相比，本发明提供的埃索美拉唑药物组合物及其制剂，具有更好的耐酸性：

（1）本发明提供的埃索美拉唑药物组合物，包括埃索美拉唑20-40重量份、抗酸剂300-1000重量份，比现有技术的埃索美拉唑药物组合物耐酸性更强，所提供的埃索美拉唑盐，尤其是埃索美拉唑锂盐和镁盐，相比于埃索美拉唑钠盐具有更好的酸碱稳定性。

（2）本发明制备埃索美拉唑药物组合物的方法，采用内加法和外加法（简称内外加法）混入抗酸剂，使抗酸剂发挥双重功效，当外层酸中和剂溶解，胃内pH迅速升高至接近中性，为主药埃索美拉唑的释放提供稳定的酸碱环境，一段时间后，内层主药和另一部分酸中和剂一同释放，再次提供保护，内外加法比单纯地将主药与酸中和剂直接混合，酸中和效果更好，可以降低酸中和剂的用量，使得抗酸效果更好，药物耐酸力值更高。。

附图说明

图1是比格犬口服受试制剂和参比制剂后埃索美拉唑锂的血药浓度-时间曲线图；

图2是比格犬口服受试制剂和参比制剂后埃索美拉唑镁的血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

以下实施例用于进一步补充说明书，不以任何方式限制说明书

实施例1

埃索美拉唑锂胶囊

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与一部分碳酸氢钾混合均匀，制粒，再与剩余碳酸氢钾、氧化镁、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，干燥后装入空胶囊壳中。

实施例2

埃索美拉唑锂胶囊

制备方法同实施例1

实施例3

埃索美拉唑镁胶囊

制备方法同实施例1

实施例4

埃索美拉唑镁胶囊

制备方法同实施例1

实施例5

埃索美拉唑锂片剂

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑锂与一部分碳酸氢钾、十二烷基硫酸钠混合均匀，再与剩余碳酸氢钾、氧化镁、CMC-Na混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，加入硬脂酸镁压片。

实施例6

埃索美拉唑锂颗粒

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与一部分碳酸镁铝、十二烷基硫酸钠混合均匀，再与剩余碳酸镁铝、碳酸氢钠、CMC-Na混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，干燥，整粒，装袋。

实施例7

埃索美拉唑镁颗粒剂

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与一部分氧化镁、十二烷基硫酸钠混合均匀，再与剩余氧化镁、碳酸氢钾、CMC-Na、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，干燥，整粒，装袋。

实施例8

埃索美拉唑锂胶囊

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与150g碳酸氢钾混合均匀，制粒，再与剩余碳酸氢钾、氧化镁、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，干燥后装入空胶囊壳中。

实施例9

埃索美拉唑锂胶囊

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与400g碳酸氢钾混合均匀，制粒，再与剩余碳酸氢钾、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，干燥后装入空胶囊壳中。

实施例10

埃索美拉唑锂胶囊

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与300g碳酸氢钾混合均匀，制粒，再与剩余碳酸氢钾、氧化镁、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，干燥后装入空胶囊壳中。

实施例11

埃索美拉唑镁胶囊

取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与320g碳酸氢钠混合均匀，制粒，再与剩余碳酸氢钠、氢氧化镁、硬脂酸镁混合均匀，加入羧甲淀粉钠，制粒，整粒，干燥后装入空胶囊壳中。

实验例1 埃索美拉唑盐的酸碱稳定性

按照上述组方和实施例1制备方法，分别选取埃索美拉唑锂盐、钠盐和镁盐，制备成胶囊颗粒，在不同酸碱条件下pH2.5、4.5、6.5，进行溶解测试，以固定频率进行搅拌，零时间为含量100%，一段时间后，取各溶出液进行含量测定，计算百分比，考察各盐在酸中稳定性，结果见表1。

表1 埃索美拉唑锂盐、镁盐、钠盐在不同pH下溶出含量（%）

从以上结果，埃索美拉唑钠盐、镁盐和锂盐在酸中溶出行为相似，在偏中性pH条件下溶出度高。在三种pH条件下，埃索美拉唑钠盐略低于镁盐，镁盐低于埃索美拉唑锂盐，可见，锂盐的酸中稳定性更好，镁盐次之。

实验例2 酸中和剂加入方式有益性考察

本发明埃索美拉唑药物组合物，处方中降低了酸中和剂的用量，采用内外加法将主药埃索美拉唑和酸中和剂混合，使得抗酸效果更好，药物耐酸力值更高。

为了考察内外加法这种酸中和剂加入方式的有益性，做一组对比试验。

取实施例1-4制备的一组埃索美拉唑胶囊制剂（分别为组方1-4），另按照相同组方，采用抗酸剂和主药直接混合加入方式，另制备一组埃索美拉唑胶囊（对比1-4），考察耐酸指数，验证内外加法加入方式的有益性。

照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法）装置，以0.02mol/L盐酸溶液250ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取滤液，加流动相稀释作为供试品溶液；另精密称取埃索美拉唑标准品至相同浓度，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，测定主药含量，所得结果为耐酸力。

耐酸力（%）＝ A样×W对×供试品稀释倍数×对照品含量 ×100/（A对×对照品稀释倍数×标示量）

具体结果见表2。

表2 酸中和剂不同加入方式对耐酸力的影响

从以上数据能够看出，采用内外加法制得的产品相比较于直接混合方式，制剂耐酸力明显提高，有益性显著。

实验例3 耐酸力比较

将本发明实施例1-4的埃索美拉唑胶囊进行耐酸力测试，即在酸中的溶出含量，与现有技术进行比较。

按照中国专利CN 102078616 A实施例1处方和制备方法，制备成埃索美拉唑碳酸氢钠胶囊，为对照组；

另，取市售肠溶胶囊（阿斯利康公司，埃索美拉唑镁肠溶胶囊剂20mg）按照相同操作，测定耐酸力，结果见表3。

表3 耐酸力测定比较结果

以上可以看出，本发明实施例1-4药物制剂在酸中释放度均高于80%，明显优于市售和对照。

实验例4 药效试验

检验埃索美拉唑系列药物对小鼠水应激致胃溃疡模型的作用

一、试验药物：自制埃索美拉唑锂胶囊

空白1：生理盐水；

空白2：除主药埃索美拉唑锂以外组分按照相同制备方法所得药物颗粒；

对照1：奥美拉唑肠溶胶囊

实验方法：昆明种小鼠雌、雄各半，50只，随机分为5组，连续给药3天，试验组分高低两个剂量，水应激前，小鼠禁食不禁水24 h。末次给药后1h，将小鼠四肢固定于鼠板上，垂直浸入19±1℃水中，浸入深度至剑突水平。24 h后小鼠颈椎脱位处死。打开腹腔，结扎贲门和幽门并经胃壁向胃腔内注入1%的甲醛液1ml，将胃取出浸入1%甲醛液中，2h后沿胃大弯剖开,数胃部出现的溃疡点数目。试验结果见表4。

表4 埃索美拉唑药物对小鼠水应激致胃溃疡模型的作用（

±SD，n=10）

Figure 2014101031628100002DEST_PATH_IMAGE031

*P<0.05，**P<0.01与空白1比较

实验结论：受试药物埃索美拉唑锂胶囊对小鼠水应激致胃溃疡模型的作用明显优于空白组，和阳性对照药奥美拉唑肠溶胶囊。

二、试验药物：自制埃索美拉唑镁胶囊

空白1：生理盐水；

空白2：除主药埃索美拉唑镁以外组分按照相同制备方法所得药物颗粒；

对照1：奥美拉唑肠溶胶囊

方法同上，具体结果见表5。

表5 四种药物对小鼠水应激致胃溃疡模型的作用（±SD，n=10）

*P<0.05，**P<0.01与空白1组比较

实验结论：受试药物埃索美拉唑镁胶囊对小鼠水应激致胃溃疡模型的作用明显优于空白组和，略优于阳性对照药奥美拉唑肠溶胶囊。

实验例5 药动学试验

本试验的目的是以埃索美拉唑系列胶囊为受试制剂，与国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片（商品名：耐信）进行比格犬体内的药代动力学研究，比较两种药物在比格犬体内的生物利用度。

受试制剂1（T₁）：埃索美拉唑锂胃溶胶囊，规格： 20 mg/粒。(按照实施例1制备)

受试制剂2（T₂）：埃索美拉唑镁胃溶胶囊，规格： 20 mg/粒。(按照实施例11制备)

参比制剂（R）：埃索美拉唑镁肠溶片（商品名：耐信），规格：20 mg/片。

试验方法：选取比格犬6例，分为甲、乙两组，甲组3例，乙组3例。于给药前禁食过夜至少12小时后，甲组于试验第1天晨空腹给予受试制剂1粒，乙组于试验第1天晨空腹给予参比制剂1片，注意确保全部药物被服用。服药2小时以后方可按需饮水，服药后4小时、10小时统一进标准餐。服药3天后（试验第4天）甲、乙两组交叉服药。

注意：试验药物必须整个吞服，不得咀嚼、压碎或打开胶囊。

采用开放双周期双交叉试验设计。

服用受试制剂组：分别于试验第1天和试验第4天服药前及服药后0.17（10分钟）、0.25（15分钟）、0.33（20分钟）、0.42（25分钟）、0.5（30分钟）、0.58（35分钟）、0.75（45分钟）、1.00、1.50、2.00、3.00、4.00、8.00小时采集静脉血，总计采集14个点（每点采血2.0ml，普通避光），离心前冰浴保存，每一采血点血样采集后立即于4 ℃下离心；

服用参比制剂组：分别于试验第1天和试验第4天服药前及服药后0.50（30分钟）、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、6.00、8.00、12.00小时采集静脉血，总计采集14个点（每点采血2.0 ml，普通避光），离心前冰浴保存，每一采血点血样采集后立即于4 ℃下离心；

测定比格犬口服受试制剂及参比制剂后血浆中埃索美拉唑的浓度。

评价指标:研究中将对下列药动学参数进行测定或计算：Tmax 、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、CL、Vd、MRT0-t、MRT0-∞、Kel、F等。具体结果见表6、表7，绘制成血药浓度-时间曲线图，结果见图1和图2。

表6 比格犬口服埃索美拉唑锂胶囊（受试制剂1）后的药动学参数

表7 比格犬口服埃索美拉唑镁胶囊（受试制剂2）后的药动学参数

从图表中，可以看出，在与市售奥美拉唑肠溶胶囊的药动学试验比较中，本发明提供的埃索美拉唑系列药物较参比制剂达峰快，Cmax略高或相近，AUC0-t、AUC0-∞ 及生物利用度相近，略优。

虽然本发明已经通过上述具体实施例对其进行了详细阐述，但是，本专业普通技术人员应该明白，在此基础上所做出的未超出权利要求保护范围的任何形式和细节的变化，均属于本发明所要保护的范围。

Claims

1.一种埃索美拉唑药物组合物，包括埃索美拉唑20-40重量份、抗酸剂300-1000重量份和其他药用辅料，所述埃索美拉唑包括埃索美拉唑游离碱、埃索美拉唑盐及对应的水合物中任意形式。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑药物组合物，其特征在于：所述埃索美拉唑盐为埃索美拉唑锂盐和镁盐。

3.根据权利要求1或2所述的埃索美拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为400-650重量份。

4.根据权利要求1至3任一所述的埃索美拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的埃索美拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为碳酸氢钾和/或氧化镁。

6.根据权利要求4所述埃索美拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为碳酸氢钠和/或镁碳酸铝。

7.根据权利要求4所述埃索美拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为碳酸氢钠和/或氢氧化镁。

8.根据权利要求1至7任一所述的埃索美拉唑药物组合物，所述组合物的制剂形式选自胶囊剂、片剂、颗粒剂。

9.制备权利要求1-8任一所述的埃索美拉唑药物组合物的方法，其特征在于：所述抗酸剂采用内加法和外加法加入形式，将主药埃索美拉唑与一部分抗酸剂混合制粒，制成的颗粒再与剩余抗酸剂及其他辅料混合制粒。

10.根据权利要求9所述制备埃索美拉唑药物组合物的方法，其特征在于：所述抗酸剂在内加和外加中的重量份比例为2：3。