CN114514018A - 包括质子泵抑制剂和抗酸剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一方面提供一种药物组合物和使用其的药物复合制剂，所述药物组合物包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；和选自氢氧化镁、氧化镁或其混合物的抗酸剂作为活性成分。

Description

包括质子泵抑制剂和抗酸剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种包括质子泵抑制剂和抗酸剂的药物组合物，更具体地涉及一种无需肠溶包衣即可防止质子泵抑制剂在胃中降解并提高稳定性的药物组合物。
背景技术
质子泵抑制剂是一种通过抑制胃壁细胞(parietal cell)的质子泵(H+/K+-ATPase)来抑制盐酸产生并减弱消化系统内的酸强度的药物，在消化不良、胃食管反流病、喉咽反流病或消化性溃疡病等中显示出其药效。尤其，苯并咪唑类化合物或其盐用作具有质子泵抑制作用的消化性溃疡的治疗剂，例如，奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑等。
然而，这些质子泵抑制剂具有在酸性条件下容易分解或变形的问题。例如，由于兰索拉唑难溶于水，对酸非常不稳定，因此在作为酸性溶液的胃液中很容易分解而不表现出预期的药理作用。另外，埃索美拉唑的问题在于游离碱基本身的物理性质和储存稳定性不好，特别是酸性和中性环境中的稳定性明显低于碱性环境中的稳定性，埃索美拉唑镁盐的药物稳定性也受添加剂和制备方法的影响很大，特别是酸性环境中的稳定性不好。
作为用于提高苯并咪唑类质子泵抑制剂稳定性的剂型，研究了肠溶性制剂等，其通过引入肠溶性包衣层来防止药物在胃中暴露于胃酸而被分解，并在肠中溶出而被吸收。例如，韩国公开专利第10-2008-0005575号提出了一种通过对肠溶性高分子进行包衣和稳定化处理以提高苯并咪唑类质子泵抑制剂的稳定性的方法。
然而，当以这种方式制备药物时，需要相对大量的肠溶性高分子或过量的添加剂，并且当肠溶包衣层发生损失时，其缺点在于，容易与胃酸接触，无法防止分解，药效起效延迟。因此，需要开发一种可以提高质子泵抑制剂在胃酸环境中的稳定性并提供快速起效的药效的制剂。
发明内容
技术问题
本发明的一方面提供一种药物组合物，其作为可以防止质子泵抑制剂在胃中分解，提高稳定性，表现出快速的药效，并降低制剂中所含添加剂的含量的制剂，包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；和选自氢氧化镁、氧化镁或其混合物的抗酸剂。
本发明的另一方面提供一种药物复合制剂，其包括：包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的第一层；和
包括氢氧化镁、氧化镁或其混合物的第二层。
技术方案
本发明的一方面提供一种药物组合物，其包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；和选自氢氧化镁、氧化镁或其混合物的抗酸剂作为活性成分。
本发明的另一方面提供一种药物复合制剂，
其包括：包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的第一层；和
包括氢氧化镁、氧化镁或其混合物的第二层。
有益效果
根据本发明的一方面的药物组合物可以提高质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的稳定性，并表现出快速起效的药效(缩短达到Tmax的时间)。另外，与市售的含有质子泵抑制剂的肠溶制剂不同，即使没有肠溶包衣，抗酸剂也可以中和胃酸以防止质子泵抑制剂的分解，质子泵抑制剂在体内的吸收速度快，药效迅速发挥，可以提供表现出与市售的肠溶制剂等效的血药浓度曲线下面积(AUC)的制剂。
此外，根据本发明一方面的药物组合物包括可以减少制剂中添加的含量的抗酸剂，从而可以最大限度地减少副作用，如由抗酸剂引起的酸反弹(acid rebound)、由胃肠道气体引起的腹胀和咽气症等，并且可以最大限度地减少制剂的总重量，从而增加患者服药的便利性。
附图说明
图1为在根据实施例1和实施例5与比较例1和比较例3的制剂中埃索美拉唑的溶出率(％)随溶出时间(分钟)变化的曲线图。
图2为在根据实施例4和实施例6与比较例2和比较例4的制剂中埃索美拉唑的溶出率(％)随溶出时间(分钟)变化的曲线图。
图3为在根据实施例1至实施例4与比较例5至比较例6的制剂中埃索美拉唑的溶出率(％)随溶出时间(分钟)变化的曲线图。
图4为在根据实施例5至实施例7与比较例7至比较例8的制剂中埃索美拉唑的溶出率(％)随溶出时间(分钟)变化的曲线图。
图5为在根据实施例4和实施例7至实施例9的制剂中埃索美拉唑或兰索拉唑的溶出率(％)随溶出时间(分钟)变化的曲线图。
图6为在根据实施例2和实施例4与比较例9的制剂中将埃索美拉唑的药动学参数的评价结果显示为血浆浓度(ng/mL)的曲线图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明。
除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语均以本发明相关领域中的普通技术人员通常理解的含义相同地使用。另外，尽管本说明书中描述了优选的方法或试料，但与此相似或等同的方法或试料也包括在本发明的范围内。本说明书中作为参考文献记载的所有刊物的内容整体作为参考并入本说明书。
本发明的一方面提供一种药物组合物，其包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；和选自氢氧化镁、氧化镁或其混合物的抗酸剂作为活性成分。
如本文所用，术语“质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)”是指作为H+-K+ATP-ase(质子泵)的阻碍剂(抑制剂)具有药理活性的任何药物，包括已知的PPI抑制药物盐、酯、酰胺、对映异构体、异构体、互变异构体、前药、衍生物等。体内胃酸分泌的最后阶段为将H+-K+ATP-ase(质子泵)释放到胃腔和将K离子转运到胃腔，质子泵抑制剂通过抑制该泵来强烈抑制胃酸分泌。
在一具体实施例中，所述质子泵抑制剂选自埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑及其组合中的任一种。埃索美拉唑(Esomeprazole，(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-3H-苯并咪唑)是指在奥美拉唑(Omeprazole)的两种光学异构体中已知具有优异安全性和有效性的(S)-光学异构体。兰索拉唑(Lansoprazole,2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-1,3-苯并二唑)以商品名兰斯顿(Lanston)销售。
所述质子泵抑制剂的药学上可接受的盐为本领域可常规使用的任何药学上可接受的盐，例如可以使用如镁(Mg)盐、锶(Sr)盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐等的金属盐或铵盐，但不限于此。
在一具体实施例中，所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐可以为埃索美拉唑镁盐或兰索拉唑。
另外，所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐可以以无水物或水合物，例如一水合物、二水合物或三水合物的形式使用。例如，可以提供埃索美拉唑镁三水合物。
如本文所用，术语“抗酸剂(antacid或antacid agent)”是指可以减轻酸分泌过多的典型的胃灼痛(或胃灼热(pyrosis))的化合物。另外，抗酸剂是指直接通过缓冲胃黏膜的pH值以防止胃酸过多和胃食管反流，或通过例如抑制胃(stomach)酸分泌来间接起作用的药物。例如，抗酸剂包括在胃水平间接抑制酸分泌或通过胃酸的中和作用直接减轻上述所有症状的物质。在一具体实施例中，所述抗酸剂可以为氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钾或其混合物，优选为氢氧化镁、氧化镁或其混合物。
当质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐作为质子泵抑制剂的含量为1重量份时，所述药物组合物的抗酸剂含量可以为约4重量份或更多、约5重量份或更多、约5.5重量份或更多、约6重量份或更多、约6.25重量份或更多或约6.5重量份或更多。当质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐作为质子泵抑制剂的含量为1重量份时，所述药物组合物中抗酸剂的含量可以为约25重量份或更少、约20重量份或更少、约18重量份或更少、约17.5重量份或更少、约15重量份或更少、约13重量份或更少、约12.5重量份或更少、约12重量份或更少、约11.5重量份或更少或约10重量份或更少。
所述药物组合物中抗酸剂可以包括在具有基于所述质子泵抑制剂的1重量份的值作为上限或下限的范围内。
例如，当质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐作为质子泵抑制剂的含量为1重量份时，所述抗酸剂的含量可以为约5重量份至25重量份、约5重量份至20重量份、约5重量份至17.5重量份、约6.25重量份至约20重量份、约5重量份至15重量份、约5重量份至12.5重量份、约6重量份至12重量份、约6.25重量份至11.5重量份或约6.25重量份至12.5重量份。
当质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐作为质子泵抑制剂的含量为1重量份时，根据一具体实施例的药物组合物可以包括约6.25重量份或更多的氢氧化镁。当质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐作为质子泵抑制剂的含量为1重量份时，根据一具体实施例的药物组合物可以包括约5重量份或更多的氧化镁。
当埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为埃索美拉唑的含量为1重量份、或兰索拉唑或其药学上可接受的载体作为兰索拉唑的含量为1重量份时，根据一具体实施例的药物组合物中抗酸剂的含量可以为约5重量份至25重量份、约5重量份至20重量份、约5重量份至17.5重量份、约6.25重量份至约20重量份、约4.5重量份至15重量份、约5重量份至15重量份、约6重量份至13重量份或约6.25重量份至12.5重量份。在一具体实施例中，所述抗酸剂可以为氢氧化镁、氧化镁或其混合物。
当埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为埃索美拉唑的含量为1重量份时，根据一具体实施例的药物组合物中氢氧化镁的含量可以为约5重量份至25重量份、约5重量份至20重量份、约5重量份至17.5重量份、约6.25重量份至约25重量份、约6.25重量份至约20重量份、约5重量份至13重量份、约6重量份至12.5重量份或约6.25重量份至12.5重量份。
当埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为埃索美拉唑的含量为1重量份时，根据一具体实施例的药物组合物中氧化镁的含量可以为约4重量份至25重量份、约5重量份至20重量份、约5重量份至17.5重量份、约5重量份至约15重量份、约4重量份至13重量份、约4.9重量份至12重量份或约5重量份至10重量份。
当兰索拉唑或其药学上可接受的盐作为兰索拉唑的含量为1重量份时，根据一具体实施例的药物组合物中氢氧化镁的含量可以为约5重量份至25重量份、约5重量份至20重量份、约5重量份至17.5重量份、约6.25重量份至约20重量份、约5.0重量份至13重量份、约6重量份至12.5重量份或约6.25重量份至12.5重量份。
当兰索拉唑或其药学上可接受的盐作为兰索拉唑的含量为1重量份时，根据一具体实施例的药物组合物中氧化镁的含量可以为约4重量份至25重量份、约5重量份至20重量份、约5重量份至17.5重量份、约5重量份至约15重量份、约4重量份至13重量份、约4.9重量份至12重量份或约5重量份至10重量份。
基于制剂的总重量，根据一具体实施例的药物组合物中质子泵抑制剂或药学上可接受的盐的含量可以为约1％至30％、约1％至20％或约1％至10％。
基于制剂的总重量，根据一具体实施例的药物组合物中抗酸剂的含量可以为约1％至70％、约10％至68％、约10％至67％或约20％至65％，所述抗酸剂选自氢氧化镁、氧化镁或其混合物。
基于埃索美拉唑的重量，根据一具体实施例的药物组合物可以包括：约20mg至约40mg的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐；和
约250mg或更多的氢氧化镁或约200mg或更多的氧化镁。
基于埃索美拉唑的重量，根据一具体实施例的药物组合物可以包括：约20mg至约40mg的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐；和
约250mg至约500mg的氢氧化镁或约200mg至约400mg的氧化镁。
通过以满足上述范围的量包括抗酸剂，不仅可以防止质子泵抑制剂或药学上可接受的盐在胃酸环境中分解以提高稳定性，而且可以表现出与市售的肠溶性制剂等效的AUC，同时可以表现出快速起效的药效(缩短达到Tmax的时间)。另外，可以通过减少制剂的总重量来增加给药的便利性。
根据一具体实施例的药物组合物还可以包括稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂或其组合。
所述稀释剂用于增加制剂的体积，并且可以为选自微晶纤维素、乳糖、糊精、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖类及其混合物中的至少一种，但不限于此。基于制剂的总重量，所述稀释剂的含量可以为1％至50％、约10％至40％、约20％至30％或约20％至45％。
所述结合剂可以为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉及其混合物中的至少一种，但不限于此。基于制剂的总重量，所述结合剂的含量可为约0.05％至20％、约0.1％至10％或约1.0％至5.0％。
所述崩解剂用于通过吸收水分来促进制剂的崩解以提高药物的溶出，其可以为选自交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预糊化淀粉、海藻酸、海藻酸钠及其混合物中的至少一种，但不限于此。基于制剂的总重量，所述崩解剂的含量可为约0.05％至20％、约0.1％至10.0％或约1.0％至5.0％。
所述润滑剂为一种成分，其通过提高粉粒状物料的流动性来增加对压片机下部的模具(die)的填充性，并且通过减少粉粒状物料之间和粉粒状物料与压片机上部的冲头(punch)-模具(die)之间的摩擦来使片剂容易压缩和释放，可以为选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、氢化油、白蜡、二氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇(Macrogol)4000和6000、肉豆蔻酸异丙酯、磷酸氢钙、滑石和其混合物中的至少一种，但不限于此。基于制剂的总重量，所述润滑剂的含量可为约0.01％至10.0％、约0.05％至5.0％、约0.1％至2.0％或约0.1％至1.0％。
进一步地，可以包括适当量的本领域常规使用的任何药物添加剂。例如，还可以包括一种或多种选自表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、调味剂、着色剂、增溶剂、pH调节剂、包衣剂及其任意组合的添加剂，但不限于此。
根据一具体实施例的药物组合物可以不包括肠溶包衣剂。在不含肠溶包衣剂的状态下，所述药物组合物可以防止质子泵抑制剂在胃中分解并提高稳定性。
本发明的另一方面提供一种药物复合制剂，
其包括：包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的第一层；和
包括氢氧化镁、氧化镁或其混合物的第二层。
在根据一具体实施例的药物复合制剂中，第一层或第二层还可以包括选自稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂或其组合中的添加剂。
当埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为埃索美拉唑的含量为1重量份、或兰索拉唑或其药学上可接受的盐作为兰索拉唑的含量为1重量份时，所述药物复合制剂中氢氧化镁的含量可以为约6.25重量份或更多。
当埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为埃索美拉唑的含量为1重量份、或兰索拉唑或其药学上可接受的盐作为兰索拉唑的含量为1重量份时，所述药物复合制剂中氧化镁的含量可以为约5重量份或更多。
在根据一具体实施例的药物复合制剂中，基于第一层的总重量，所述第一层中质子泵抑制剂的含量可以为约1％至50％、约1％至45％或约1％至40％；
稀释剂的含量可以为约1％至70％、约1％至50％、约1％至49％或约1％至48％；
结合剂的含量可以为约0.05％至10％、约0.1％至7％或约1％至5％；
崩解剂的含量可以为约0.01％至10％、约0.05％至5％或约0.5％至5％；
润滑剂的含量可以为约0.01％至10％、约0.05％至6％或约0.5％至5％。
在根据一具体实施例的药物复合制剂中，基于第二层的总重量，所述第二层中抗酸剂的含量可以为约1％至80％、约10％至75％、约30％至75％或约30％至70％，所述抗酸剂选自氢氧化镁、氧化镁或其混合物；
稀释剂的含量可以为约1％至50％、约10％至40％或约15％至40％；
结合剂的含量可以为约0.1％至10％、约0.5％至7％或约1％至5％；
崩解剂的含量可以为约0.1％至10％、约0.5％至5％或约1％至5％；
润滑剂的含量可以为约0.01％至10％、约0.05％至5％或约0.5％至2％。
所述稀释剂、结合剂、崩解剂或润滑剂的类型与药物组合物中的描述相同。在根据一具体实施例的药物复合制剂中，第一层或第二层还可以包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠或其组合。
所述药物复合制剂可以为多层片剂，例如双层片剂、三层片剂，或片包片(Tab-in-Tab)剂，或胶囊剂。
在一具体实施例中，所述复合制剂可以为双层片剂。所述根据一具体实施例的双层片剂由第一层和第二层组成，所述第一层包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐，所述第二层包括氢氧化镁、氧化镁或其混合物。
在所述双层片剂中，由于作为抗酸剂的氢氧化镁、氧化镁或其混合物被快速释放以增加胃中的pH，因此质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐在升高的pH环境中释放，从而可以防止包括埃索美拉唑和兰索拉唑在内的质子泵抑制剂的降解。
与此相反，对在同一层中包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐和氢氧化镁、氧化镁或其混合物的单层片剂而言，由于质子泵抑制剂在胃中的pH充分升高之前释放，因此不能充分防止包括埃索美拉唑和兰索拉唑在内的质子泵抑制剂的降解。
所述药物复合制剂可以为用聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物包衣的片剂或胶囊剂。
所述复合制剂可以不包括肠溶包衣层。在不含肠溶包衣层的状态下，所述复合制剂可以防止质子泵抑制剂在胃中分解并提高稳定性。
对双层片剂而言，在制备第一颗粒层和第二颗粒层后，可以使用多层压片机制成双层片剂以制备双层片剂。或者，在第一颗粒层用常规的单次压片机压制成内芯片并进行薄膜包衣后，将该内芯片作为芯层，将第二层作为外层，然后可以使用片包片压片机压制成片包片。或者，在对第一颗粒层进行薄膜包衣后，用胶囊填充机将胶囊与第二层一起填充，即可制备胶囊剂。根据一具体实施例的药物复合制剂可以为双层片剂的形式。
根据美国药典(USP)溶出试验项目的第二法桨法，当所述药物复合制剂在pH1.3至2.0溶液中以转速75rpm、37±0.5℃的条件溶出测试时，质子泵抑制剂在60分钟内的溶出率可以大于或等于55％。所述pH1.3至2.0的溶液可以为0.1N盐酸溶液。在一具体实施例中，根据美国药典(USP)溶出试验项目的第二法桨法，当所述药物复合制剂在0.1N氯化氢150mL和纯净水450mL的混合液中以转速75rpm、37±0.5℃的条件用两种复合制剂(复合制剂为片剂时，其为2片)进行测试时，质子泵抑制剂在60分钟内的溶出率可以大于或等于55％。
在本说明书中，使用术语“至”表示的数值范围包括将术语“至”之前和之后记载的数值分别表示为下限和上限的范围。术语“约(about)”或“大约(approximately)”等是指所提到的值可能会有所不同。例如，所述值可以变为10％、5％、2％或1％。例如，“约5(about5)”意味着包括4.5和5.5之间、4.75和5.25之间、或4.9和5.1之间、或4.95和5.05之间的任何值。
术语“具有”、“可以具有”、“包括”或“可以包括”是指相应特征(例如，述制或成分等的组件)的存在，并且不排除附加特征的存在。
下面，将通过以下实施例更详细地描述本发明。然而，下面实施例仅是为了描述本发明，而本发明的范围不限于此。
[实施例]
实施例1至实施例4：包括埃索美拉唑和氢氧化镁的双层片剂的制备
根据下表1所示的组成，制备了含有埃索美拉唑和氢氧化镁抗酸剂作为活性成分的双层片剂。
具体地，将埃索美拉唑与微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)、交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)和羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose)混合10分钟。向其中加入作为润滑剂的硬脂富马酸钠(Sodium stearyl fumarate)并混合5分钟以制备用于上层部的最终混合物。
将氢氧化镁与微晶纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。将结果物在5MPa的液压、5rpm的进料速度(feeder speed)和1rpm的滚筒速度(roller speed)的条件下使用碾压机(TF-1-A60，Freund vector)压制成薄片，然后通过0.8mm筛孔尺寸的筛子过筛，并将其与作为润滑剂的硬脂富马酸钠混合5分钟，制成下层部的最终混合部。
使用上层部最终混合粉末和下层部最终混合粉末，用压片机(Autotab-200TR，ichihashi seiki)制备15kp双层片剂。
根据实施例1至实施例4的药物复合制剂的具体组成如下表1所示。
[表1]
Figure BDA0003593702610000101
实施例5至实施例7：包括埃索美拉唑和氧化镁的双层片剂的制备
根据下表2所示的组成，制备了含有埃索美拉唑和氧化镁抗酸剂作为活性成分的双层片剂。将实施例5至实施例7的双层片剂按照与实施例1相同的方法制备，根据实施例5至实施例7的药物复合制剂的具体组成如下表2所示。
[表2]
Figure BDA0003593702610000111
实施例8至实施例9：包括兰索拉唑和氢氧化镁或氧化镁的双层片剂的制备
根据下表3所示的组成，制备了含有兰索拉唑和氢氧化镁抗酸剂或氧化镁抗酸剂作为活性成分的双层片剂。将实施例8至实施例9的双层片剂按照与实施例1相同的方法制备，根据实施例8至实施例9的药物复合制剂的具体组成如下表3所示。
[表3]
Figure BDA0003593702610000121
比较例1至比较例4：包括埃索美拉唑和碳酸氢钠或碳酸钙的双层片剂的制备
根据下表4所示的组成，制备了含有埃索美拉唑和碳酸氢钠抗酸剂或碳酸钙抗酸剂作为活性成分的双层片剂。将比较例1至比较例4的双层片剂按照与实施例1相同的方法制备，根据比较例1至比较例4的药物复合制剂的具体组成如下表4所示。
[表4]
Figure BDA0003593702610000122
比较例5至比较例8：包括埃索美拉唑和氢氧化镁或氧化镁的双层片剂的制备
通过根据下表5所示的组成改变抗酸剂的含量，制备了含有埃索美拉唑和氢氧化镁抗酸剂或氧化镁抗酸剂作为活性成分的双层片剂。将比较例5至比较例8的双层片剂按照与实施例1相同的方法制备，根据比较例5至比较例8的药物复合制剂的具体组成如下表5所示。
[表5]
Figure BDA0003593702610000131
比较例9：市售肠溶性制剂
市售的肠溶性制剂Nexium Tab40 mg(作为埃索美拉唑的40mg)用作比较例9。
试验例
试验例1：溶出试验
在下列溶出条件和分析条件下，测量实施例1至实施例9和比较例1至比较例8的埃索美拉唑的溶出率，其结果如图1至图5所示。
<溶出条件>
溶出液：取2片(作为埃索美拉唑的80mg)，并在0.1N氯化氢(HCl)150mL和纯净水450mL的混合液中进行测试。
仪器：美国药典(USP)第二法桨法，75±2rpm
温度：37±0.5℃
溶出时间：5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟(将收集的溶出液通过0.45μm滤膜后，立即与0.25M的氢氧化钠(NaOH)按5：1比例混合，作为样品溶液)
-分析条件-
色谱柱：Inertsil ODS-3V 150mm×4.6mm，5μm(柱温：25℃)
流动相：乙腈：磷酸盐缓冲液(pH7.3)：水＝350:500:150
(对于磷酸盐缓冲液(pH7.3)，将10.5mL的1mol/L磷酸二氢钠和60.0mL的0.5mol/L磷酸氢二钠混合，然后加水至1L。)
检测器：紫外吸收光谱仪(测量波长302nm)
流速：1.0mL/min
进样量：20μL
柱温：45℃
图1和图2为根据抗酸剂类型的埃索美拉唑的溶出结果。在作为溶出液的0.1N氯化氢和纯净水的混合物中，0.1N氯化氢起到胃中存在的胃液的作用，而纯净水起到服用药物时一起吸收的水的作用，这用于确认人类服用时可在低pH值下分解的PPI(Proton pumpinhibitor)，例如埃索美拉唑的分解程度和抗酸剂的抗酸能力。
图1的实施例1和实施例5分别包括氢氧化镁500mg(12.5重量份/1重量份埃索美拉唑)和氧化镁400mg(10重量份/1重量份埃索美拉唑)，比较例1和比较例3分别包括碳酸氢钠800mg(20重量份/1重量份埃索美拉唑)和碳酸钙600mg(15重量份/1重量份埃索美拉唑)。由于实施例1和实施例5的溶出率更高，因此可以判断为与碳酸氢钠和碳酸钙相比，氢氧化镁和氧化镁具有更大的埃索美拉唑的分解防止效果和抗酸效果。
图2的实施例4和实施例6和比较例2和比较例4分别包括氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙250mg(6.25重量份/1重量份的埃索美拉唑)。当根据相同量的抗酸剂的类型进行比较时，确认了实施例4和实施例6的氢氧化镁和氧化镁的埃索美拉唑的防止分解效果和抗酸效果大，如图2的结果所示。另外，当使用氢氧化镁或氧化镁作为抗酸剂时，可以使片剂质量小于碳酸氢钠和碳酸钙，从而可以为患者提供更好的给药便利。
图3显示了埃索美拉唑根据氢氧化镁量的溶出结果。随着氢氧化镁量的减少，埃索美拉唑在60分钟内的溶出率降低，在实施例4和比较例5之间的比较中，当氢氧化镁的量小于250mg时，已确认抗酸效果不充分，埃索美拉唑的溶出偏差增大，溶出率下降，溶出率随时间降低。因此，当氢氧化镁用作抗酸剂时，可以确定约250mg或更多的量是有效的。
图4显示了埃索美拉唑根据氧化镁量的溶出结果。随着氧化镁量的减少，埃索美拉唑在60分钟内的溶出率降低，在实施例7和比较例7之间的比较中，当氧化镁的量小于200mg时，已确认抗酸效果不充分，埃索美拉唑的溶出偏差增大，溶出率下降，溶出率随时间降低。因此，当氧化镁用作抗酸剂时，可以确定约200mg或更多的量是有效的。
图5显示了通过将确认包括埃索美拉唑和氢氧化镁或氧化镁的复合制剂中具有足量的抗酸效果的氢氧化镁250mg或氧化镁200mg与作为除埃索美拉唑以外的PPI药物的兰索拉唑40mg混合来制备的复合制剂的溶出结果。当使用与埃索美拉唑一样广泛用作PPI类药物的兰索拉唑时，其溶出速度比埃索美拉唑更快，但最终溶出率与埃索美拉唑相似。因此可以确定，无论PPI类药物如何，只要使用250mg或更多的氢氧化镁和200mg或更多的氧化镁，就可以保障抗酸能力。
试验例2：埃索美拉唑的药动学评价
对于实施例2和实施例4以及比较例9的组合物，将埃索美拉唑的药动学参数在比格犬中进行了评估。随机交叉研究了12只比格犬，结果如下表6和图6所示。图6以线性刻度记录了埃索美拉唑(ng/ml)与时间(hr)的算术平均血浆浓度的关系。
[表6]
Figure BDA0003593702610000151
如表6和图6所示，当将实施例2和实施例4与作为市售肠溶制剂的比较例9(NexiumTab 40mg)进行比较时，确认了Tmax较快，AUC处于相同水平。通常，已知质子泵抑制剂的胃酸分泌抑制效果与吸收量(AUC)成正比，而不是与Cmax或血液浓度曲线图的形状成正比(JNeurogastroenterol Motil,Vol.19No.1January,2013)。因此，实施例2和实施例4表现出与市售肠溶制剂相同的功效，而且从快速达到Tmax可以看出，显示药效起效快。另外，含有250mg氢氧化镁的实施例4在试验例1的溶出条件下60分钟内的溶出率为约56％，从而对在试验例1的试验条件下具有约55％或更高水平的溶出率的制剂而言，已确认AUC将与市售肠溶制剂Nexium Tab相当。
上面以本发明的优选实施例为主进行了说明。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的基本特征的情况下，可以以修改的形式实现本发明。因此，所公开的实施例应仅在描述性意义上考虑，而不是出于限制的目的。本发明的范围是在权利要求书中而不是在前面的描述中示出的，并且该范围内的所有差异将被解释为包括在本发明中。

Claims (15)

1.一种药物组合物，其包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；和选自氢氧化镁、氧化镁或其混合物的抗酸剂作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，质子泵抑制剂为选自埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑及其组合中的任一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，当质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐作为质子泵抑制剂的含量为1重量份时，氢氧化镁的含量为6.25重量份或更多。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，当质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐作为质子泵抑制剂的含量为1重量份时，氧化镁的含量为5重量份或更多。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为埃索美拉唑镁盐或兰索拉唑。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，当埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为埃索美拉唑的含量为1重量份时，氢氧化镁的含量为6.25重量份至25重量份。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，当埃索美拉唑或其药学上可接受的盐作为埃索美拉唑的含量为1重量份时，氧化镁的含量为5重量份至15重量份。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，基于埃索美拉唑的重量，其包括：20mg至40mg的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐；和
250mg至500mg的氢氧化镁或200mg至400mg的氧化镁。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，还包括：稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂或其组合。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，不包括肠溶包衣剂。
11.一种药物复合制剂，其包括：包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的第一层；和
包括氢氧化镁、氧化镁或其混合物的第二层。
12.根据权利要求11所述的药物复合制剂，其中，第一层或第二层还包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠或其组合。
13.根据权利要求11所述的药物复合制剂，其中，所述复合制剂为双层片剂。
14.根据权利要求11所述的药物复合制剂，其中，所述复合制剂不包括肠溶包衣层。
15.根据权利要求11所述的药物复合制剂，其中，根据美国药典溶出试验项目的第二法桨法，当所述复合制剂在0.1N氯化氢150mL和纯净水450mL的混合液中以转速75rpm、37±0.5℃的条件用两种复合制剂进行测试时，质子泵抑制剂在60分钟内的溶出率大于或等于55％。
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