KR102276547B1 - 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘과의 혼합물을 포함하고, 위내에서 신속히 붕해되는, 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 제조시 과립/펠렛의 코팅 공정 수행을 회피할 수 있으므로, 제조공정이 간단하여 생산 현장에서 용이하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 신속한 붕해를 나타냄으로써 약물의 신속한 흡수를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 탄산칼슘은 높은 제산력(산중화력)을 나타냄으로써, 신속한 pH 상승을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 탄산칼슘의 사용량을 최소화하여 제제의 크기를 줄일 수 있다.

Description

오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법{A pharmaceutical composition in a tablet form comprising omeprazole, esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a process for preparing the same}
본 발명은 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘과의 혼합물을 포함하고, 위내에서 신속히 붕해되는, 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
오메프라졸(omeprazole)은 화학명이 6-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole)로서, 프로톤 펌프 저해제(Ptoton Pump Inhibitor, PPI) 계열의 약물이다. 에스오메프라졸(esomeprazole 혹은 (S)-(-)-omeprazole)은 오메프라졸의 거울상 이성체이다. 오메프라졸 또는 에스오메프라졸은 마그네슘염 등의 염 형태로 임상에서 사용되며, 예를 들어 에스오메프라졸은 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물(esomeprazole magnesium trihydrate)의 형태로 사용된다. 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(삼수화물 등의 수화물 형태를 포함)은 위벽 세포에서 H+/K+-ATPase의 억제를 통해 산 분비를 억제하는 항궤양제로서 사용된다.
오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 위산분비 억제에 매우 뛰어난 효과를 보이지만, 수분, 열, 산에 매우 불안정한 약물로 알려져 있다. 특히 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 경구투여할 경우, 위산에 의해서 빠르게 분해되어 거의 흡수되지 않는 것으로 알려져 있다. 위액에 의한 약물분해를 막기 위하여, 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 장용 코팅 또는 장용 펠렛과 같은 제제기술을 사용하여 위액에 의한 약물의 분해를 최소화시킨 제제의 형태로 시판되고 있다(예를 들어, 넥시움정(Nexium Tab.) 20 mg, 40 mg, AstraZeneca).
한편, 장용 코팅, 장용 펠렛과 같은 기술의 제품을 경구투여할 경우, 약물이 위를 통과하여 장에서 방출됨으로써, 약효의 발현 시간이 현저히 늦어지는 단점이 있다. 이러한 단점을 해결하기 위하여, 오메프라졸 또는 에스오메프라졸과 같은 PPI 이외에 속효의 효과를 나타낼 수 있는 다른 약물들을 병용 처방하여 사용하거나 혹은 중탄산나트륨과 같은 제산제와의 복합제제가 개발된 바 있다.
이러한 복합제제의 예로서, 대한민국 특허등록 제10-2080023호는 에스오메프라졸 마그네슘염 및 탄산수소나트륨을 포함하는 정제에 있어서, 상기 에스오메프라졸 마그네슘염은 에스오메프라졸 중량 기준으로 20mg 또는 40mg을 포함하고, 상기 탄산수소나트륨은 800mg을 포함하고, 상기 에스오메프라졸 마그네슘염은 펠렛 또는 과립의 형태이며, 상기 펠렛 또는 과립은 탄산수소나트륨을 포함하지 않으며 코팅제로 코팅되는 것을 특징으로 하는 정제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-2006777호는 오메프라졸,　이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 코팅제로 폴리비닐알콜을 포함하고 제1층을 둘러싸는 제2층; 및 제산제로 탄산수소나트륨을 포함하고 제2층을 둘러싸는 제3층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2020-0023185호는 제제를 용액에서 용해시킬 때, 탄산수소나트륨이 오메프라졸, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 보다 먼저 용출되도록 설계된 약제학적 제제를 개시한 바 있다. 대한민국 특허등록 제10-2080023호, 대한민국 특허등록 제10-2006777호, 및 대한민국 특허공개 제10-2020-0023185호에 개시된 제제는 위산과 중탄산나트륨의 산염기 중화반응을 이용하여 위산을 중화시킨 후 에스오메프라졸을 방출하도록 설계된 제제이다.
그러나, 대한민국 특허등록 제10-2080023호, 대한민국 특허등록 제10-2006777호, 및 대한민국 특허공개 제10-2020-0023185호에 개시된 제제는 탄산수소나트륨을 상대적으로 고함량(800 mg)으로 함유하고 있어, 정제의 크기가 커지게 되어 노인 환자들의 복용이 어려울 수 있다. 또한, 중탄산나트륨은 위산과의 중화반을 통해 다량의 CO2 가스가 급속히 방출됨으로써, 위액의 역류 혹은 위점막 자극에 의한 위산분비 촉진(즉, 산 반동)이 발생할 수 있고, 나트륨의 과다 복용으로 인한 체내 전해질 불균형 및 고혈압, 심부전, 신부전 등과 같은 나트륨 복용으로 인한 부작용의 발생 우려가 있다. 특히, 대한민국 특허등록 제10-2080023호 및/또는 제10-2006777호에 개시된 제제는 탄산수소나트륨으로 인한 에스오메프라졸 마그네슘염의 안정성 저하의 문제를 해결하기 위하여, 펠렛 또는 과립의 제조후 이를 코팅제(예를 들어, 폴리비닐알콜)로 코팅하는 단계를 수행하여야 하므로, 제조공정이 복잡하여 생산 현장에서 적용이 곤란한 문제점이 있다.
본 발명자들은 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산수소나트륨을 함유하는 제제의 단점을 해결할 수 있는 제제, 특히 과립/펠렛의 코팅 공정 수행을 회피할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 다양한 배합적합성 평가를 수행하였으며, 놀랍게도 탄산칼슘을 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과 혼합하여 가혹 환경에서 안정성 시험을 수행하였을 때, 탄산수소나트륨과 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과의 혼합물에 비하여 유연물질의 발생이 현저하게 감소된다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명자들은 제산제로서 탄산칼슘을 사용할 경우, 종래의 제제(탄산수소나트륨과 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물을 함유하는 제제)에서 수행하여야 하는 과립/펠렛의 코팅 공정 수행을 회피할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은, 탄산수소나트륨 대신에 탄산칼슘을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 신속한 붕해를 나타냄으로써 약물의 신속한 흡수를 달성할 수 있다는 것을 발견하였으며; 또한, 탄산수소나트륨에 비하여 탄산칼슘이 높은 제산력(산중화력)을 나타냄으로써, 신속한 pH 상승을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 탄산칼슘의 사용량을 줄일 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘과의 혼합물을 포함하고, 위내에서 신속히 붕해되는, 정제 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 정제 형태의 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘과의 혼합물을 포함하고, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 30분 이내에 붕해되는, 정제 형태의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 계면활성제 및 결합제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계; (b) 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 탄산칼슘; 희석제; 및 붕해제의 혼합물을 제조하는 단계; (c) 단계(a)에서 제조된 결합액을 사용하여 단계(b)에서 제조된 혼합물을 과립화하는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 과립을 활택제 또는 활택제와 붕해제의 혼합물과 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
탄산칼슘과 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물)과의 혼합물이 탄산수소나트륨과 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과의 혼합물에 비하여, 유연물질의 발생을 현저하게 감소시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 제조시 과립/펠렛의 코팅 공정 수행을 회피할 수 있으므로, 제조공정이 간단하여 생산 현장에서 용이하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 신속한 붕해를 나타냄으로써, 약물의 신속한 흡수를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 탄산칼슘은 탄산수소나트륨에 비하여 높은 제산력(산중화력)을 나타냄으로써, 신속한 pH 상승을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 탄산칼슘의 사용량을 줄일 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 제제의 크기를 줄일 수 있고, CO2 가스 방출에 따른 산 반동을 최소화할 수 있으며, 나트륨의 과다 복용으로 인한 부작용의 발생을 근본적으로 회피할 수 있다.
본 발명은 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘과의 혼합물을 포함하고, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 30분 이내에 붕해되는, 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.
오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단위 정제당 10 ∼ 80 mg의 함량으로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 에스오메프라졸은 단위 정제당 20 mg 또는 40 mg의 함량으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물은 단위 정제당 22.3 mg 또는 44.5 mg의 함량으로 존재할 수 있다.
탄산칼슘과 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물)을 직접 혼합하여 제제화를 수행하더라도, 탄산수소나트륨과 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과의 혼합물에 비하여 유연물질의 발생을 현저하게 감소시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 '에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘과의 혼합물'이라 함은 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘이, 필요할 경우 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 직접 접촉을 통하여 혼합된 생성물(즉, 혼합물)을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 제조시 과립/펠렛의 코팅 공정 수행을 회피할 수 있으므로, 제조공정이 간단하여 생산 현장에서 용이하게 적용될 수 있다. 또한, 탄산칼슘을 함유하는 본 발명에 따른 약학 조성물은 신속한 붕해를 나타냄으로써, 약물의 신속한 흡수를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 탄산칼슘은 탄산수소나트륨에 비하여 높은 제산력(산중화력)을 나타냄으로써, 신속한 pH 상승을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 탄산칼슘의 사용량을 줄일 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 제제의 크기를 줄일 수 있고, CO2 가스 방출에 따른 산 반동을 최소화할 수 있으며, 나트륨의 과다 복용으로 인한 부작용의 발생을 근본적으로 회피할 수 있다. 탄산칼슘은 9∼16% 만이 칼슘으로 흡수되므로 체내 전해질 불균형 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 탄산칼슘은 단위 정제당 500 mg 이상의 함량으로 존재할 수 있다. 정제의 크기 감소 및 CO2 가스 방출에 따른 산 반동의 최소화를 위하여, 탄산칼슘은 단위 정제당 바람직하게는 500 ∼ 700 mg의 함량, 더욱 바람직하게는 약 600 mg의 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 및 인산수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머[폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer], 메글루민, 및 소르비탄(sorbitan)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 첨가제는 유당, 미결정셀룰로오스, 전호화 전분, 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 활택제 등의 첨가제들은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용될 수 있으며, 당업자는 이를 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 위내에서 신속히 붕해되며, 구체적으로는 pH 1.2의 수성 매질(예를 들어, 대한민국 약전에 수재된 붕해시험법의 제1액 또는 이의 물과의 혼합액)에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 30분 이내에 붕해된다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 20분 이내에 붕해된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 15분 이내에 붕해된다.
본 발명에 따른 정제 형태의 약학 조성물은 필요에 따라 통상의 코팅층, 예를 들어 필름코팅층을 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅층은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅액, 예를 들어 에탄올 수용액(예를 들어, 80% ∼ 95% 에탄올 수용액)에 오파드라이TM 03B62323, 수산화나트륨, 폴리에틸렌글리콜 6000, 탤크 등을 용해시켜 제조한 코팅액을 본 발명에 따라 얻어진 정제 상에 통상의 방법에 따라 분무코팅 및 건조하는 공정을 통하여 형성시킬 수 있다.
본 발명은 상기한 본 발명의 약학 조성물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 탄산칼슘, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여, 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 정제 제조공정을 통하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 본 발명은 (a) 계면활성제 및 결합제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계; (b) 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 탄산칼슘; 희석제; 및 붕해제의 혼합물을 제조하는 단계; (c) 단계(a)에서 제조된 결합액을 사용하여 단계(b)에서 제조된 혼합물을 과립화하는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 과립을 활택제 또는 활택제와 붕해제의 혼합물과 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법에 있어서, 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 탄산칼슘, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 활택제는 본 발명의 약학 조성물과 관련하여 언급한 바와 동일하다. 또한, 본 기술분야의 당업자는 단계(a) 및 단계(b)가 순차적으로 혹은 역으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
단계(a)의 결합액은 계면활성제 및 결합제를 에탄올 또는 에탄올 수용액(예를 들어, 80% ∼ 95% 에탄올 수용액)에 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
단계(b)의 혼합물은 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 탄산칼슘; 희석제; 및 붕해제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 붕해제는 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 붕해제 전량을 단계(b)의 혼합물 제조에 사용할 수 있다. 또한, 상기 붕해제는 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 붕해제 전량 중 일부를 단계(b)의 혼합물 제조에 사용하고, 나머지 붕해제를 단계(d)의 혼합 공정에서 사용할 수 있다. 이 경우, 단계(b) 및 단계(d)에서 사용되는 붕해제의 종류는 서로 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 단계(b)에서 사용되는 붕해제는 전분글리콜산나트륨 및 크로스포비돈의 혼합물이고, 단계(d)에서 사용되는 붕해제는 크로스포비돈일 수 있다. 바람직한 구현예어서, 단계(b)에서 사용되는 붕해제는 단위 정제(비코팅정, 즉 나정)당 전분글리콜산나트륨 0.5 ∼ 5 중량% 및 크로스포비돈 1.0 ∼ 10.0 중량%의 혼합물이고, 단계(d)에서 사용되는 붕해제는 크로스포비돈 0.5 ∼ 5.0 중량%일 수 있다.
단계(c)는 단계(a)에서 제조된 결합액을 사용하여 단계(b)에서 제조된 혼합물을 과립화함으로써 수행된다. 상기 과립화는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들어 습식과립화 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 과립화는 얻어진 습식 과립(wet granules)을 건조하는 공정을 포함한다. 상기 건조는 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 필요에 따라, 얻어진 건조 과립이 균일한 크기를 갖도록 정립(seiving)하는 공정을 추가로 수행할 수도 있다.
단계(d)는 단계(c)에서 얻어진 과립을 활택제 또는 활택제와 붕해제의 혼합물과 혼합한 후, 타정함으로써 수행된다. 상기 혼합 및 타정은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 노인 환자의 약물 순응도를 고려하여, 상기 타정은 약 12 X 6 mm ∼ 17 X 10mm 범위의 크기를 갖도록 타정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법은 필요에 따라 통상의 코팅층, 예를 들어 필름코팅층을 형성시키는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅층 형성 공정은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅액, 예를 들어, 에탄올 수용액(예를 들어, 80% ∼ 95% 에탄올 수용액)에 오파드라이TM 03B62323, 수산화나트륨, 폴리에틸렌글리콜 6000, 탤크 등을 용해시켜 제조한 코팅액을 단계(d)에서 얻어진 정제 상에 통상의 방법에 따라 분무코팅 및 건조하는 공정을 통하여 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 배합적합성 평가
에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과 탄산칼슘의 혼합물, 및 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과 탄산수소나트륨의 혼합물에 대한 배합적합성 평가를 수행하였다. 배합적합성 평가는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 및 각각의 혼합물을 기밀용기에 넣고, 가혹 환경(60℃, 상대습도 80%)에서 2주간 보관한 후, 초기(시험시작) 및 2주후의 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 및 총 유연물질을 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.
<HPLC 조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 302 nm)
- 컬럼: XTerraRP 8 4.6 X 150 mm, 3.5 μm 또는 이와 동등한 칼럼
- 컬럼 온도: 약 30 ℃
- 시료주입구 온도: 약 8 ℃
- 이동상 A : pH 9.0 인산염 완충액
- 이동상 B : 아세토니트릴과 메탄올을 85 : 15의 비율(v/v)로 혼합한 액
Figure 112020093867379-pat00001
- 유량: 1.0 mL/ 분
상기와 같이 분석한 에스오메프라졸의 함량 및 총 유연물질의 함량은 다음 표 1과 같다.
함량 (%)
에스오메프라졸 함량 총 유연물질
초기 2주후 초기 2주후
에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 102.90 87.32 RL 이하 4.78
에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물+ CaCO3 102.44 97.25 RL 이하 2.14
에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물+ NaHCO3 102.12 72.23 RL 이하 9.69
*RL: Reporting Limit
상기 표 1의 결과로부터, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과 탄산칼슘의 단순 혼합물은 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 단독 및 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과 탄산수소나트륨의 혼합물에 비하여 유연물질의 생성을 현저히 낮출 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 2: 제산력 평가
인체의 공복시 위액의 양은 약 70 mL로 알려져 있다(체내 위액 량: averaging 51-70 ml /M Feldman, Comparison of acid secretion rates measured by gastric aspiration and by in vivo intragastric titration in healthy human subjects, Gastroenterology, 76: 954-957, 1979). 약물 복용 시 섭취하는 물의 양은 통상 100 ∼ 200 ml이다. 따라서, 대한민국 약전에 수재된 인공위액 100 ml와 정제수 200 ml의 혼합액을 시험액으로 사용하여 탄산칼슘 및 탄산수소나트륨의 제산력을 평가하였다. 또한, 대표적인 제산제인 알마게이트(almagate)의 제산력을 함께 평가하였다. 구체적으로, 대한민국 약전에 수재된 인공위액 100 ml와 정제수 200 ml의 혼합액(총 300 ml)을 실온에서 250 rpm으로 교반하면서, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 및 알마게이트를 각각 300 ∼ 800 mg을 넣은 다음, 30분후에 각각의 pH를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
pH
300mg 500 mg 600 mg 700 mg 800 mg
NaHCO3 1.84 2.10 2.36 3.37 5.63
CaCO3 1.85 4.41 5.68 5.78 6.02
알마게이트 2.03 3.89 4.70 5.14 5.60
상기 표 2의 결과로부터, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 및 알마게이트 중 탄산칼슘의 현저히 높은 제산력을 나타냄을 알 수 있으며, 특히 탄산칼슘의 양이 500 mg 이상일 경우 탄산수소나트륨에 비하여 약 2배에 가까운 제산력을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 3: 탄산칼슘의 함량에 따른 pH 및 에스오메프라졸의 함량 평가
대한민국 약전에 수재된 인공위액 100 ml와 정제수 200 ml의 혼합액(총 300 ml)을 실온에서 250 rpm으로 교반하면서, 탄산칼슘(300 ∼ 700 mg) 및 에스오메프라졸(20 mg)을 넣은 다음, 30분후에 각각의 pH 및 에스오메프라졸의 함량을 측정하였다. 에스오메프라졸의 함량은 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과는 다음 표 3과 같다.
탄산칼슘(mg) pH 에스오메프라졸 함량(%) SD(%)
300 2.02 15.14 0.37
500 5.30 95.61 1.16
600 5.85 95.73 1.32
700 5.89 96.02 0.90
표 3의 시험결과로부터, 탄산칼슘을 500 mg 이상으로 사용하였을 때, pH 5.0 이상을 나타내었으며 주성분의 함량 또한 95% 이상으로 우수한 안정성을 나타내었다.
실시예 4: 에스오메프라졸을 함유하는 정제의 제조 및 평가
(1) 에스오메프라졸을 함유하는 정제의 제조
하기 표 4에 기재된 성분 및 함량에 따라 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 4에 기재된 함량은 단위 정제당 중량(mg)을 나타낸다. 구체적으로, 포비돈 K30과 폴리소르베이트 80을 에탄올에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 고속혼합기에 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물, 탄산칼슘, 희석제(무수 유당, 미결정셀룰로오스 및/또는 전호화 전분), 및 붕해제(전분글리콜산나트륨 및 크로스포비돈)을 넣고, 상기에서 제조한 결합액과 혼합하여 습식 과립을 제조하였다. 얻어진 습식 과립을 약 60℃에서 약 2시간 동안 건조한 후, 25 mesh 체를 사용하여 정립하였다. 얻어진 과립을 크로스포비돈, 활택제(푸마르산스테아릴나트륨 및 콜로이드성 이산화규소)와 균일하게 혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였다. 80% 에탄올 수용액에 오파드라이TM 03B62323, 수산화나트륨, 폴리에틸렌글리콜 6000, 및 탤크를 가하여 코팅액을 제조하였다. 코팅기에 상기에서 제조한 정제를 넣고 상기 코팅액을 분무 코팅하여 필름코팅된 정제(즉, 제제예 1 내지 4)를 제조하였다. 비교를 위하여, 제제예 5은 탄산칼슘을 사용하지 않고, 제제예 1과 동일한 방법에 따라 필름 코팅된 정제를 제조하였다.
성분 제제예(mg)
1 2 3 4 5
활성성분 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 22.3 44.5 22.3 44.5 22.3
제산제 탄산칼슘 600 600 600 600 -
희석제 무수 유당 100 100 - - 100
미결정셀룰로오스 - - 100 100 -
전호화 전분 15 15 15 15 15
붕해제 전분글리콜산나트륨 10 10 10 10 10
크로스포비돈(과립내) 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
크로스포비돈(과립외) 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
계면활성제 폴리소르베이트 80 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
결합제 포비돈 K30 20 20 20 20 20
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 6 6 6 6 6
콜로이드성 이산화규소 5 5 5 5 5
코팅제 오파드라이노란색
(03B62323)		 26 26 26 26 26
수산화나트륨 4 4 4 4 4
폴리에틸렌글리콜 6000 5 5 5 5 5
탤크 5 5 5 5 5
(2) 에스오메프라졸을 함유하는 정제의 평가
(2-1) 붕해시험
제제예 1 내지 5 및 상업적으로 판매되는 에스오메프라졸 장용코팅정(넥시움정(Nexium Tab.) 20 mg, AstraZeneca)에 대하여, 붕해시험법의 제1액(pH 1.2) 및 정제수에서 대한민국 약전에 따라 붕해시험을 수행하여 각각의 정제의 붕해시간을 측정하였다. 그 결과는 다음 표 5와 같다.
제제예 1 제제예 2 제제예 3 제제예 4 제제예 5 넥시움정
pH 1.2 3분 10초 3분 7초 3분 19초 3분 12초 5분 20초 붕해 안됨
정제수 3분 30초 3분 20초 3분 24초 3분 20초 5분 16초 5분 20초
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제예 1 내지 4는 5분 이내의 빠른 붕해 속도를 나타냈다. 이는 약물을 복용시 빠른 붕해가 일어남으로써 약물이 빠르게 흡수될 수 있음을 나타낸다. 시판되는 에스오메프라졸 장용코팅정은 pH 1.2 환경에서는 붕해가 일어나지 않았다.
(2-2) 위내 pH 변화 및 에스오메프라졸의 방출량 평가
약물이 경구투여 되었을 때 위내에서의 pH 변화 및 에스오메프라졸의 방출량을 실시예 3과 유사한 방법으로 평가하였다. 대한민국 약전에 수재된 인공위액 100 ml와 정제수 200 ml의 혼합액(총 300 ml)을 실온에서 250 rpm으로 교반하면서, 제제예 1 내지 3 및 상업적으로 판매되는 에스오메프라졸 장용코팅정(넥시움정(Nexium Tab.) 20 mg, AstraZeneca)를 각각 넣은 다음, 15분후 및 30분후에 각각의 pH를 측정하였으며, 30분후에 에스오메프라졸의 함량(즉, 방출량)을 측정하였다. 에스오메프라졸의 함량은 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과는 다음 표 6과 같다.
제제예 1 제제예 2 제제예 3 제제예 4 제제예 5 넥시움정
15분후의 pH 4.87 5.12 3.14 4.05 1.51 1.58
30분후의 pH 5.89 5.87 5.92 5.89 1.53 1.67
에스오메프라졸 함량
(30분후, %)		 78.9 79.1 74.51 78.1 21.32 0%
(붕해안됨)
상기 표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제예 1 내지 4의 정제는 시험액에서 매우 신속한 약물방출을 나타내며, pH를 빠르게 상승시켰다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 탄산칼슘이 위장 내 pH를 빠르게 올려, 에스오메프라졸이 위내에서 방출되더라도 분해되지 않고 위내에서 빠르게 흡수됨을 알 수 있다.
(3) 약물동태시험
제제예 1에서 얻어진 정제 및 넥시움정 20 mg(AstraZeneca)을 각각 건강한 지원자(각 군당 n=22, Crossover study)에게 공복시 1일 1회 7일간 경구투여한 후, 제제예 1의 정제 투여군 및 넥시움정 20 mg 투여군의 혈중농도 프로파일로부터 혈중 에스오메프라졸 혈중 농도의 곡선강하면적(AUC) 및 최고혈중농도 도달시간(Tmax)을 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 7과 같다.
제제예 1 넥시움정 20mg T/R ratio
AUCtau ss 2477.7 2648.2 0.9356
Tmax(Hr) 0.50 2.00 -
상기 표 7의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 정제는 장용정인 넥시움정과 비교하여, 체내흡수율은 동등하면서 빠르게 체내에 흡수되어 빠른시간에 최고혈중농도에 도달하였다. 따라서, 본 발명에 따라 얻어진 정제는 위에서 약물을 빠르게 방출하여 위액을 중화시키고, 에스오메프라졸을 빠르게 흡수시킴을 확인할 수 있다.
(4) 안정성 시험
제제예 1에서 얻어진 정제에 대하여 장기 보존 조건(25±2℃, 60RH±5 %, 9개월)에서의 안정성 시험 및 가속 보존 조건(40±2℃, 75RH±5 %, 6개월)에서의 안정성 시험을 수행하였다. 에스오메프라졸의 함량 및 총 유연물질의 함량은 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 상기 안정성 시험결과는 다음 표 8 및 표 9와 같다.
가속 보존 시험 (40±2℃, 75RH±5 %)
기준 초기 3개월 6개월
총 유연물질 함량 2.0 중량% 이하 0.15 % 0.17 % 0.23 %
에스오메프라졸 함량 90.0 ~ 110.0 중량% 102.07 % 100.40 % 101.15 %
장기 보존 시험(25±2℃, 60RH±5 %)
기준 초기 3개월 6개월 9개월
총 유연물질 함량 2.0 중량% 이하 0.15 % 0.15 % 0.18 % 0.20 %
에스오메프라졸 함량 90.0~110.0 중량% 102.07 % 100.96 % 101.57 % 100.56 %
표 8 및 표 9의 시험결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 정제는 가속 보존 조건에서 6개월간 및 장기 보존 조건에서 9개월간 보관한 결과, 에스오메프라졸의 함량이 일정하게 유지되었고, 총 유연물질도 기준 2.0% 이하로 충분히 적합하였다.

Claims (20)

  1. 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물과 탄산칼슘과의 혼합물을 포함하고,
    에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물이 단위 정제당 10 ∼ 80 mg의 함량으로 존재하고,
    탄산칼슘이 단위 정제당 500 ∼ 700 mg의 함량으로 존재하고,
    pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 30분 이내에 붕해되는, 정제 형태의 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 에스오메프라졸이 단위 정제당 20 mg 또는 40 mg의 함량으로 존재하는 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물이 단위 정제당 22.3 mg 또는 44.5 mg의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 탄산칼슘이 단위 정제당 600 mg의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 희석제가 유당, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 및 인산수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 계면활성제가 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체, 메글루민, 및 소르비탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 결합제가 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 첨가제가 유당, 미결정셀룰로오스, 전호화 전분, 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항, 제3항, 제4항, 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 20분 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항, 제3항, 제4항, 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 붕해시험에서 15분 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. (a) 계면활성제 및 결합제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계;
    (b) 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물; 탄산칼슘; 희석제; 및 붕해제의 혼합물을 제조하는 단계로서, 상기 혼합물이 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물을 단위 정제당 10 ∼ 80 mg의 함량으로 포함하고, 탄산칼슘을 단위 정제당 500 ∼ 700 mg의 함량으로 포함하는 단계;
    (c) 단계(a)에서 제조된 결합액을 사용하여 단계(b)에서 제조된 혼합물을 과립화하는 단계; 및
    (d) 단계(c)에서 얻어진 과립을 활택제 또는 활택제와 붕해제의 혼합물과 혼합한 후, 타정하는 단계
    를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서, 단계(b)의 혼합물이 에스오메프라졸을 단위 정제당 20 mg 또는 40 mg의 함량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 단계(b)의 혼합물이 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물을 단위 정제당 22.3 mg 또는 44.5 mg의 함량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제13항에 있어서, 단계(b)의 혼합물이 탄산칼슘을 600 mg의 함량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 희석제가 유당, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 및 인산수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 계면활성제가 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체, 메글루민, 및 소르비탄으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 결합제가 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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