KR102206104B1

KR102206104B1 - 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형

Info

Publication number: KR102206104B1
Application number: KR1020140040182A
Authority: KR
Inventors: 김용일; 권용진; 윤영수; 이승엽; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2021-01-22
Also published as: KR20150115334A; WO2015152680A1

Abstract

본 발명은 실로도신; 안정화제로서 알칼리 무기염류; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 과립물에 관한 것으로서, 본 발명은 실로도신을 특정 안정화제와 조합하여 과립물을 제조함으로써 실로도신의 안정성을 개선할 수 있고, 실로도신과 다른 부형제와의 반응으로 인한 안정성 저하를 개선할 수 있음을 보여주는바, 본 발명의 실로도신을 포함하는 과립물은 실로도신의 안정성에 구애받지 않고 다양한 용출 특성을 갖는 조성물 또는 제형을 개발하는데 사용될 수 있고, 환자의 치료에 있어 실로도신의 분해물질로 인한 부작용을 감소시켜 보다 안전한 전립선 비대증 치료제로 사용될 수 있다.

Description

실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 {GRANULE COMPRISING SILODOSIN, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND FORMULATION COMPRISING THE SAME}

본 발명은 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 특정한 안정화제를 사용하여 우수한 보관 안정성을 나타내는, 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형에 관한 것이다.

전립선 비대증은 고령 남성에서 발생빈도가 높은 질환이며, 60대 남성의 70%가 상기 질환으로 인해 고통받고 있다. 최근 고령화가 가속화됨에 따라, 전립선 비대증 환자의 수가 급증하고 있으며, 이의 치료요법에 대한 관심 역시 증가하고 있는 추세이다. 전립선 비대증에 대한 주요한 치료 방법은 약물요법 및 수술요법이다. 수술요법으로는 개복적출술, 경요도적 전립선절제술(TUR-P), 고온도 치료법, 레이저 요법, 스텐트 유치법 등이 알려져 있고 약물요법으로는 α1 아드레날린 수용체 차단약, 항안드로겐약, 한방약 등이 알려져 있다.

특히, α1 아드레날린 수용체 길항제 중 하나인 실로도신(silodosin)은 하기 화학식 1의 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드로 표시되는 화합물로서, 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용에 의해 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도내압을 저하시키고, 또한 α1 아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 등을 치료하는데 매우 유용하게 사용된다.

[화학식 1]

실로도신은 현재 전세계적으로 유리에프(Urief^®), 트루패스(Thrupas^®), 라파플로(Rapaflo^®), 실로딕스(Silodyx^®) 등의 다양한 상품명으로 판매되고 있다.

하지만, 실로도신은 약학적 제형 내의 다양한 부형제들과 반응하여 여러 유연물질을 생성하기 쉽고, 특히 유당과 반응하여 용출특성을 저하시킨다고 알려져 있다. 구체적으로, 특허 제10-1072909호는 실로도신이 유당을 포함하는 다양한 약학적 부형제와 반응하여 유연물질을 생성시킨다는 것을 개시하고 있고, 이러한 안정성 저하를 개선하기 위해 사용될 수 있는 부형제로서 D-만니톨을 개시하고 있다. 하지만, D-만니톨을 사용하더라도 일부 분해물의 생성은 피할 수 없어, 실로도신의 안정성을 개선하기 위한 새로운 조성물의 개발이 요구된다.

본 발명자들은 실로도신의 안정성을 개선하기 위해 연구하던 중, 특정한 안정화제를 사용하여 과립물을 제조함으로써 실로도신의 보관 안정성, 용출률 및 생체이용률을 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

대한민국 등록특허 제10-1072909호

따라서, 본 발명의 목적은 실로도신의 안정성이 개선된 새로운 제제를 제공하는 것이다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 (a) 실로도신; (b) 안정화제로서 알칼리 무기염류; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 과립물을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 과립물 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 과립물 또는 상기 약학적 조성물을 이용하여 제조된 약학적 제형을 제공한다.

본 발명은 실로도신을 특정 안정화제와 조합하여 과립물을 제조함으로써 실로도신의 안정성을 개선할 수 있고, 실로도신과 다른 부형제와의 반응으로 인한 안정성 저하를 개선할 수 있음을 보여주는바, 본 발명의 실로도신을 포함하는 과립물은 실로도신의 안정성에 구애받지 않고 다양한 용출 특성을 갖는 조성물 또는 제형을 개발하는데 사용될 수 있고, 환자의 치료에 있어 실로도신의 분해물질로 인한 부작용을 감소시켜 보다 안전한 전립선 비대증 치료제로 사용될 수 있다.

도 1은 안정화제 종류에 따른 실로도신의 안정성(유연물질 I의 생성량)을 나타낸 그래프이다.
도 2는 안정화제 종류에 따른 실로도신의 안정성(총 유연물질의 생성량)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 안정화제 함량에 따른 실로도신의 안정성(유연물질 I의 생성량)을 나타낸 그래프이다.
도 4는 안정화제 함량에 따른 실로도신의 안정성(총 유연물질의 생성량)을 나타낸 그래프이다.
도 5는 안정화제 함량에 따른 실로도신의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 6은 다양한 부형제와 안정화제의 조합에 따른 실로도신의 안정성(유연물질 I의 생성량)을 나타낸 그래프이다.
도 7은 다양한 부형제와 안정화제의 조합에 따른 실로도신의 안정성(총 유연물질의 생성량)을 나타낸 그래프이다.
도 8은 부형제 종류에 따른 실로도신의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 9는 제조방법 차이에 따른 실로도신의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 10은 제조방법 차이에 따른 실로도신의 약물동태 비교 그래프이다.

본 발명은 (a) 실로도신; (b) 안정화제로서 알칼리 무기염류; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 과립물을 제공한다.

본 발명은 안정화제로서 알칼리 무기염류를 사용하여 과립물을 제조함으로써 실로도신의 안정성을 개선하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 안정화제로서 알칼리 무기염류를 사용하여 과립물을 제조함으로써 과립물 제조시 사용되는 다양한 약학적 부형제와 실로도신 간의 상호반응을 최소화하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 과립물에 활성성분으로서 사용되는 실로도신은, 화학식 1의 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드로 표시되는 화합물로서, 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용에 의해 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도내압을 저하시키고, 또한 α1 아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 등을 치료하는데 매우 유용하게 사용된다.

상기 실로도신은 성인을 기준으로 1일 투여량은 1 내지 16 mg으로, 1일 당 1mg, 2mg, 4mg, 8mg 또는 16 mg의 양으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 과립물에 안정화제로 사용되는 알칼리 무기염류는, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 또는 리튬의 산화물, 수산화물, 탄산화물 및 인산화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 알칼리 무기염류는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 산화물, 수산화물, 탄산화물 및 인산화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 알칼리 무기염류는 탄산칼슘(CaCO₃), 탄산마그네슘(MgCO₃), 탄산수소나트륨(NaHCO₃) 또는 이의 혼합물일 수 있다.

실로도신의 안정성 측면에서, 상기 안정화제는 실로도신 1 중량부에 대해 0.05 내지 33 중량부의 양으로, 바람직하게는 실로도신 1 중량부에 대해 0.1 내지 10 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 안정화제가 전술한 하한 범위보다 적으면 목적하는 실로도신의 안정성 효과를 달성할 수 없으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 실로도신의 용출률이 저하되는 문제가 있다.

상기 안정화제는 종래 약물의 안정성을 개선한다고 알려진 항산화제(예를 들어, 부틸레이트 하이드록시안니솔(BHA) 또는 부틸레이트 하이드록시톨루엔(BHT)) 또는 기타 안정화제(예를 들어, 메글루민)에 비해 실로도신의 안정성을 현저히 개선할 수 있다.

본 발명에 따른 과립물에 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 가소제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

희석제는 셀룰로오스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘포스페이트, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 희석제는 과립물 총 중량을 기준으로 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 안정적인 붕해를 나타내는 성분일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 붕해제는 과립물 총 중량을 기준으로 1 내지 70 중량%, 바람직하게는 2 내지 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

가소제는 폴리옥시알킬렌(예컨대, BASF Pluronics, UCC Carboxaxes, PEGs), 에테르 캡핑된 폴리옥시알킬렌, 예컨대 폴이옥시에틸렌 라오릴 에테르, 에스테르 캡핑된 폴리옥시알킬렌, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트, 포스파티드, 알킬 아민, 글리세린, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 라우릴 설페이트, 아릴(C₆-C₁₀) 설페이트 염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가소제는 과립물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

활택제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨, 이산화규소(SiO₂) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 활택제는 과립물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 과립물은 제약 분야에 널리 알려진 과립화 공정, 예컨대 건식 과립화 공정 또는 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 과립물은 혼합 과립기 또는 유동층 과립기를 이용한 습식 과립화 공정에 의해 제조된다. 통상, 제약 분야에서 습식 과립화 공정이 건식 과립화 공정에 비해 약물의 안정성 측면에서 더 취약한 것으로 알려져 있지만, 본 발명에 따른 과립물은 습식 과립화 공정에 의해 제조되었음에도 불구하고, 전술한 안정화제의 작용으로 우수한 약물의 안정성, 용출률 및 생체이용률을 나타낸다.

본 발명은 또한 전술한 과립물 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 첨가제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제 또는 활택제일 수 있다. 희석제, 붕해제 및 활택제는 전술한 바와 같으며, 습윤제는 폴리옥시알킬렌(예컨대, BASF Pluronics, UCC Carboxaxes, PEGs), 에테르 캡핑된 폴리옥시알킬렌, 예컨대 폴이옥시에틸렌 라오릴 에테르, 에스테르 캡핑된 폴리옥시알킬렌, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트, 포스파티드, 알킬 아민, 글리세린, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 라우릴 설페이트, 아릴(C₆-C₁₀) 설페이트 염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 습윤제는 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄 규산칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트(마그네슘 알루미늄실리케이트)와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 결합제는 조성물 총 중량을 기준으로 0.3 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

나아가, 본 발명은 전술한 과립물 또는 전술한 약학적 조성물을 이용하여 제조된 약학적 제형을 제공한다. 본 발명의 약학적 제형은 정제 또는 캡슐제와 같은 경구투여용 제형일 수 있다.

예를 들어, 정제의 경우, 전술한 과립물 또는 약학적 조성물을 통상적인 로터리 타정기 등을 이용한 타정 공정을 통해 정제로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 차광 코팅 공정을 통해 코팅된 정제로 제조할 수 있다.

또한, 캡슐제의 경우, 전술한 과립물 또는 약학적 조성물을 통상적인 캡슐 충진기를 이용하여 캡슐에 충진함으로써 캡슐제로 제조할 수 있다. 상기 캡슐은 HPMC, 젤라틴 등으로 제조된 경질 캡슐인 것이 바람직하다.

상기 캡슐제의 경우, 문헌[Modern pharmaceutics, 1989, 470page generalconsideration in the Design of Hard Gelatin Capsule Formulation]에 개시된 다양한 부형제, 즉 활택제로서 스테아르산 마그네슘, 및 스테아르산 마그네슘의 소수성 성질에 의한 용출 저하 효과를 방지하기 위한 계면활성제(예를 들어, 소디움 라우릴 설페이트(SLS))가 사용될 수 있다.

한편, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 전술한 과립물을 제조하는 방법을 제공한다:

(a) 실로도신과, 안정화제로서 알칼리 무기염류, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 건식 과립화 공정 또는 습식 과립화 공정에 의해 과립물을 제조하는 단계.

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 약학적 조성물 또는 약학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다:

(a) 실로도신과, 안정화제로서 알칼리 무기염류, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 건식 과립화 공정 또는 습식 과립화 공정에 의해 과립물을 제조하는 단계; 및

(b) 단계 (a)의 과립물에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 제형화하는 단계.

이하 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 3: 안정화제를 포함하는 실로도신 제형의 제조

하기 표 1의 조성에 따라, 습식과립법에 의해 실로도신을 포함하는 과립을 제조한 후, 이를 캡슐에 충진하여 캡슐 제형을 제조하였다.

구체적으로, 활성성분으로서 실로도신(동우신테크(주), 한국), 부형제로서 유당, 붕해제로서 전호화전분, 및 안정화제로서 각각 탄산칼슘(CaCO₃), 탄산마그네슘(MgCO₃) 또는 탄산수소나트륨(NaHCO₃)을 고속 믹서(High Speed Mixer; 세종, 한국; Agitator 126±10 rpm, Chopper 3000±300 rpm, 연합시간 2±1분)로 혼합하였다. 상기 혼합물을 유동층 건조기(급기온도 50±10℃)를 이용하여 수분함량이 2.0±0.5%가 되도록 건조한 다음, 활택제로서 소디움 스테아릴 푸마레이트(pruv^®) 및 계면활성제로서 소디움 라우릴 설페이트(SLS)를 첨가한 후, 컬럼 블렌더(Column Blender)로 후혼합하여 과립을 수득하였다. 이후, 상기 실로도신 함유 과립을 캡슐충진기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 3호 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐 제형을 제조하였다.

비교예 1 내지 4: 안정화제를 달리한 실로도신 제형의 제조

하기 표 1의 조성에 따라, 실시예 1에 사용된 안정화제 대신에 항산화제인 부틸레이트 하이드록시안니솔(BHA) 또는 부틸레이트 하이드록시톨루엔(BHT), 또는 기타 안정화제인 메글루민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 비교예 1 내지 3의 캡슐 제형을 제조하였다. 한편, 비교예 4의 경우 안정화제 또는 항산화제를 사용하지 않고 캡슐 제형을 제조하였다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
실로도신	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
유당	130.0	130.0	130.0	130.0	130.0	130.0	130.0
전호화전분	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0
탄산칼슘	2.0	-	-	-	-	-	-
탄산마그네슘	-	2.0	-	-	-	-	-
탄산수소나트륨	-	-	2.0	-	-	-	-
BHA	-	-	-	2.0	-	-	-
BHT	-	-	-	-	2.0	-	-
메글루민	-	-	-	-	-	2.0	-
Pruv	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8
SLS	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
총량(mg)	174.0	174.0	174.0	174.0	174.0	174.0	174.0

실험예 1: 안정화제 종류에 따른 제형의 보관 안정성

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4의 제형을 HDPE 병에 밀봉하여 각각 60℃의 조건 하에서 보관한 뒤, 1, 2 및 4주째에 하기와 같이 생성된 유연물질의 양을 측정하였다.

<분석방법>

실로도신 표준품 약 50 mg을 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 메탄올로 표선까지 맞췄다. 이 액 1 mL을 정확하게 취한 후, 메탄올로 최종 부피를 100 mL로 맞춘 다음, 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하여 표준액으로 하였다. 별도로, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4의 캡슐로부터 실로도신으로써 50 mg에 해당하는 내용물을 취한 후, 메탄올로 최종 부피를 100 mL로 맞춘 다음, 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다.

상기 표준액 및 검액 10 μL를 대상으로, 하기 조건 하에 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.

- 검출기: 자외선흡광광도계 (측정파장: 225 nm)

- 컬럼: 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 컬럼 (25 cm×4.6 mm, 5 μm) 또는 이와 유사한 컬럼

- 유속: 실로도신의 피크 유지시간이 약 12-15 분이 되도록 조절

- 컬럼온도: 40℃

- 이동상: A : 인산이수소나트륨 이수화물(NaH₂PO₄·2H₂O) 3.9 g을 DW 1000 mL에 녹인 후, 묽은 인산 (1→10)으로 pH 3.4가 되도록 조정; B : 아세토니트릴

- 이동상 조건

상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4의 제형으로부터 생성된 유연물질의 양(유연물질 I 및 총유연물질)을 하기 표 2 및 도 1, 2에 나타내었다.

		실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
유연물질 I	초기	0	0	0	0	0.02	0.03	0.02
	1주	0.08	0.11	0.23	0.24	0.52	0.31	0.53
	2주	0.18	0.32	0.35	0.41	0.8	0.58	0.76
	4주	0.69	0.89	0.90	1.32	1.93	1.52	2.4
총 유연물질	초기	0	0	0	0	0.02	0.03	0.03
	1주	0.1	0.19	0.28	0.9	0.83	0.44	1.21
	2주	0.21	0.33	0.46	1.2	1.76	0.73	1.82
	4주	0.88	0.98	0.98	2.07	2.44	1.92	3.07

상기 표 2 및 도 1, 2에서 보는 바와 같이, 주성분 피크면적 대비하여 RRT(상대피크 유지 시간) 1.34에서 나타나는 유연물질의 피크를 초기, 1, 2 및 4주의 시간순서로 확인해 보면, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 무기염류를 안정화제로 사용한 실시예 1 내지 3의 제형의 경우 안정화제나 항산화제를 전혀 사용하지 않은 비교예 4에 비해, 유연물질의 양이 현저히 적은 것으로 나타났다. 또한, 실시예 1 내지 3의 제형은 BHA, BHT, 또는 메글루민을 사용한 비교예 1 내지 3의 제형에 비해서도 유연물질의 양이 상당히 적었다. 상기 결과는 알칼리 무기염류(예컨대, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 또는 탄산수소나트륨)를 안정화제로 사용함으로써 실로도신의 안정성을 개선할 수 있음을 보여준다. 특히, 알칼리 무기염류 중에서도 탄산칼슘이 안정화제로서 가장 바람직하였다.

실시예 4 내지 9: 안정화제의 함량을 달리한 실로도신 제형의 제조

안정화제의 함량에 따른 안정성을 비교하기 위하여, 하기 표 3의 조성에 따라 다양한 함량의 탄산칼슘을 포함하는 캡슐 제형을 제조하였다. 상기 캡슐은 실시예 1 내지 3에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9
실로도신	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
유당	131.9	131.6	122.0	92.0	52.0	0.0
전호화전분	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0
탄산칼슘	0.1	0.4	10.0	40.0	80.0	132.0
Pruv	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8
SLS	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
총량(mg)	174.0	174.0	174.0	174.0	174.0	174.0
실로도신 1 중량부에 대한 안정화제의 함량 (중량부)	0.025	0.1	2.5	10	20	33

실험예 2 : 안정화제 함량에 따른 제형의 보관 안정성

실시예 4 내지 9의 캡슐 제형을 대상으로, 실험예 1과 동일한 방식으로 생성된 유연물질의 양을 측정하였다. 상기 결과를 하기 표 4 및 도 3, 4에 나타내었다.

		실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9
유연물질 I	초기	0	0	0	0	0	0
	1주	0.45	0.09	0.08	0.05	0.03	0.02
	2주	0.68	0.18	0.17	0.16	0.14	0.09
	4주	1.56	0.72	0.59	0.57	0.49	0.38
총 유연물질	초기	0.02	0	0	0	0	0
	1주	1.09	0.13	0.1	0.06	0.05	0.03
	2주	1.57	0.28	0.2	0.11	0.23	0.18
	4주	2.74	0.92	0.79	0.73	0.65	0.46

상기 표 4 및 도 3, 4의 결과를 실험예 1의 결과와 비교해보면, 알칼리 무기염류를 안정화제로서 포함하는 본 발명의 캡슐 제형(실시예 4 내지 9)은 상기 안정화제를 포함하지 않는 캡슐 제형(비교예 1 내지 4)에 비해 보관 안정성이 매우 우수함을 확인할 수 있었다.

특히, 안정화제의 함량이 높아질수록 유연물질의 양이 감소하는 것으로 나타났는데, 이는 충분한 양의 안정화제를 사용하는 것이 제품의 안정성 측면에서 바람직하다는 것을 보여준다.

다만, 안정화제를 실로도신 1 중량부에 대하여 0.025 중량부의 양으로 포함하는 실시예 4의 제형의 경우 안정화제를 0.1 중량부 이상의 양으로 포함하는 실시예 5 내지 9에 비해 유연물질의 발생이 많았다. 이는 실로도신을 포함하는 제형의 안정성 효과를 극대화하기 위해서는 안정화제를 실로도신 1 중량부 대비 0.1 중량부 이상 사용하는 것이 바람직하다는 것을 보여준다.

실험예 3: 안정화제 함량에 따른 실로도신의 용출 시험

실시예 4 내지 9의 캡슐 제형을 대상으로, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL 0.1N 염산 용액에서 50 rpm으로 용출 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 5 및 도 5에 나타내었다.

시험관내 방출
	5분	10분	15분	30분
실시예 4	49.2%	90.0%	92.5%	97.5%
실시예 5	47.4%	89.2%	91.9%	96.9%
실시예 6	44.8%	87.5%	90.7%	95.3%
실시예 7	42.0%	83.5%	88.1%	90.6%
실시예 8	20.3%	45.1%	49.0%	50.3%
실시예 9	10.5%	19.5%	20.1%	21.3%

상기 표 5 및 도 5에서 보는 바와 같이, 실로도신 1 중량부에 대해 안정화제를 20 중량부 및 33 중량부의 양으로 포함하는 실시예 8 및 9의 제형의 경우, 안정화제를 10 중량부 이하로 포함하는 제형에 비해 용출률이 떨어지는 것으로 나타났다. 상기 결과는 실로도신의 용출률 면에서 안정화제를 10 중량부 이하로 사용하는 것이 바람직하다는 것을 보여준다.

실시예 10 내지 13: 다양한 부형제 및 안정화제를 포함하는 실로도신 제형의 제조

실로도신은 다양한 부형제와 반응하여 여러 분해물질을 생성한다고 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 안정화제가 실로도신과 다양한 부형제와의 반응을 억제할 수 있는지 살펴보기 위해, 하기 표 6의 조성과 같이 다양한 부형제를 사용하여 캡슐 제형을 제조하였다. 상기 캡슐은 실시예 1 내지 3에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

비교예 5 내지 8: 안정화제를 포함하지 않는 실로도신 제형의 제조

하기 표 6의 조성에 따라, 실시예 10 내지 13에서 안정화제를 사용하지 않는 것을 제외하고, 실시예 10 내지 13에 기재된 과정을 반복하여 비교예 5 내지 8의 캡슐 제형을 제조하였다.

	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8
실로도신	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
탄산칼슘	2.0	2.0	2.0	2.0	-	-	-	-
D-만니톨	130.0	-	-	-	130.0	-	-	-
자일리톨	-	130.0	-	-	-	130.0	-	-
소르비톨	-	-	130.0	-	-	-	130.0	-
아비셀	-	-	-	130.0	-	-	-	130.0
전호화전분	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0
Pruv	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8
SLS	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
총량	174.0	174.0	174.0	174.0	172.0	1720	172.0	172.0

실험예 4 : 다양한 부형제 및 안정화제의 조합에 따른 제형의 보관 안정성

실시예 10 내지 13 및 비교예 5 내지 8의 캡슐 제형을 대상으로, 실험예 1과 동일한 방식으로 생성된 유연물질의 양을 측정하였다. 상기 결과를 하기 표 7 및 도 6, 7에 나타내었다.

		실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8
유연물질 I	초기	0	0.01	0.01	0.02	0.02	0	0.01	0.03
	1주	0.07	0.13	0.13	0.2	0.21	0.28	0.036	0.99
	2주	0.29	0.36	0.34	0.45	0.64	0.78	0.92	2.36
	4주	0.83	0.89	0.81	0.92	1.23	1.83	1.79	6.7
총 유연물질	초기	0	0.01	0.01	0.02	0.2	0	0.01	0.03
	1주	0.13	0.16	0.17	0.22	0.34	0.42	0.44	1.41
	2주	0.39	0.42	0.41	0.49	0.85	1.01	1.12	2.82
	4주	0.92	1	1.07	1.2	1.75	1.93	1.98	7.16

상기 표 7 및 도 6, 7에서 보는 바와 같이, 부형제의 종류에 따라 유연물질의 발생량에 약간의 차이가 있었으나, 안정화제로서 알칼리 무기염류를 사용한 실시예 10 내지 13의 제형은 안정화제를 사용하지 않은 비교예 5 내지 8의 제형에 비해 안정성이 현저히 우수한 것으로 확인되었다. 상기 결과는 본 발명의 안정화제가 실로도신과 다양한 부형제 간의 반응을 억제하여 실로도신의 안정성을 개선할 수 있음을 보여준다.

실험예 5: 부형제 종류에 따른 실로도신의 용출 시험

부형제의 종류에 따른 실로도신의 용출률을 비교하기 위해, 다양한 부형제를 사용하여 제조된 실시예 10 내지 13의 캡슐 제형을 대상으로, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL 0.1N 염산 용액에서 50 rpm으로 용출 시험을 수행하였다. 상기 결과를 하기 표 8 및 도 8에 나타내었다. 도 8의 경우, 비교를 위해 실시예 1의 용출률과 함께 도식화하였다.

시험관내 방출
	5분	10분	15분	30분
실시예 10	40.2%	84.8%	91.9%	97.4%
실시예 11	43.7%	89.2%	94.2%	98.7%
실시예 12	49.1%	90.4%	93.5%	98.8%
실시예 13	44.0%	85.6%	93.9%	97.9%

상기 표 8 및 도 8에서 보는 바와 같이, 습식과립법에 의해 제형을 제조하는 경우 다양한 부형제를 사용하더라도 우수한 용출률을 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다.

비교예 9: 상이한 제조방법에 의한 실로도신 제형의 제조

실시예 1과 동일한 조성에 따라 캡슐 제형을 제조하되, 과립화 없이 혼합물을 캡슐에 직접 충전하여 캡슐 제형을 제조하였다.

실험예 6: 제조방법에 따른 실로도신의 용출 시험

실시예 1 및 비교예 9에서 각각 제조방법을 달리하여 제조된 캡슐 제형을 대상으로, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL 0.1N 염산 용액에서 50 rpm으로 용출 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 9 및 도 9에 나타내었다.

시험관내 방출
	5분	10분	15분	30분
실시예 1	48.7%	88.2%	92.3%	97.2%
비교예 9	23.4%	46.2%	51.4%	55.2%

상기 표 9 및 도 9에서 보는 바와 같이, 습식과립법에 의해 제조된 과립을 포함하는 실시예 1의 제형이 과립화하지 않은 비교예 9의 제형에 비해 용출률이 훨씬 더 우수한 것으로 나타났다. 상기 결과는 습식과립법에 의해 제조된 과립이 용출률 측면에서 바람직하다는 것을 보여준다.

실험예 7: 실로도신 약물동태 비교

수컷 랫트(Sprague-Dawley,미국 Sprague-Dawley사)(n=4)를 두 군으로 나눈 다음, 이중맹검법으로 제1군에는 실시예 1의 캡슐을 투여하고, 제2군에는 비교예 9의 캡슐을 투여하였다. 이후, 혈액 중 약물 농도를 분석한 뒤, 시간에 따른 약물의 농도를 이용하여 Phoenix^®사의 WinNonlin^® 프로그램을 사용, 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter) 결과를 각각 하기 표 10에 나타내었다. 상기 결과를 하기 표 10 및 도 10에 나타내었다.

	실로도신
파라미터	실시예 1	비교예 9
AUC₀ _-12(ng·hr/mL)	42.7 ± 7.6	26.8 ± 8.4
C_max(ng/mL)	30.2 ± 4.1	13.7 ± 3.7
T_max(hr)	0.6 ± 0.1	0.8 ± 0.2

표 10 및 도 10에서 보는 바와 같이, 습식과립법에 의해 제조된 과립을 포함하는 실시예 1의 캡슐은 과립화하지 않은 비교예 9의 캡슐에 비해 C_max 및 AUC가 약 2배 이상 높은 것으로 나타났다. 따라서, 실로도신을 습식과립화함으로써 안정성을 개선함과 동시에 특정 장기내의 약물농도를 최대화시켜 약물의 생체이용률을 증가시키고, 이에 따라 약물의 치료효과를 극대화할 수 있을 것으로 판단된다.

Claims

(a) 실로도신; (b) 안정화제로서 알칼리 무기염류; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 과립물.
제1항에 있어서, 상기 알칼리 무기염류가 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 또는 리튬의 산화물, 수산화물, 탄산화물 및 인산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 과립물.
제1항에 있어서, 상기 알칼리 무기염류가 탄산칼슘(CaCO₃), 탄산마그네슘(MgCO₃), 탄산수소나트륨(NaHCO₃) 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 과립물.
제1항에 있어서, 상기 알칼리 무기염류가 실로도신 1 중량부에 대해서 0.05 내지 33 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 과립물.
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 희석제, 붕해제, 가소제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 과립물.
제1항에 있어서, 상기 과립물이 습식 과립화 공정에 의해 제조된 것을 특징으로 하는, 과립물.
제1항의 과립물 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제 또는 활택제인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 과립물 또는 제7항 및 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이용하여 제조된 약학적 제형.
제9항에 있어서, 상기 약학적 제형이 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는, 약학적 제형.