JP6981088B2

JP6981088B2 - 経口固形製剤

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Publication number: JP6981088B2
Application number: JP2017153478A
Authority: JP
Inventors: 譲介大島; 雄太小林; 駿佑道家; 尭彬城
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2017-01-27
Filing date: 2017-08-08
Publication date: 2021-12-15
Anticipated expiration: 2037-08-08
Also published as: JP2018123115A

Description

本発明は、経口固形製剤に関し、より詳細には、シロドシンを安定的に含有する経口固形製剤に関する。

シロドシンは、α_１アドレナリン受容体遮断薬である。例えば、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として使用される場合、下部尿路組織である前立腺、尿道、膀胱三角部におけるα１Ａ受容体サブタイプに選択的に結合し、膀胱頸、尿道、前立腺などの平滑筋を弛緩させることにより、尿道内圧の上昇を抑制して排尿を容易にするように作用する。

しかし、シロドシンの製造には、従来多段階の合成プロセスが必要であった。このため、例えば特許文献１〜３では、新たな合成中間体を通じて、当該シロドシンの製造効率を改善させるための提案が行われている。

一方、シロドシンについては、化合物自体が光や高温に対する安定性が不充分である点も指摘されている。

そこで、シドロシンの安定性を製剤中で向上させるためのいくつかの提案が行われている。例えば、特許文献４は、シロドシンとシクロデキストリンとの包接化合物を調製し、これを製剤化することを記載している。さらに、特許文献５は、シロドシンを、ヒドロキシプロピルセルロース以外の結合剤（例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）とともに混合かつ造粒することを記載している。

しかし、これらの技術によってもなお、各製剤中でシロドシンの安定性は充分に保持されているとは言い難い。特に製造直後から所定の保存期間にわたって製剤中のシロドシンの分解を抑制し、製剤の品質を安定的に保持し得る技術開発が所望されている。

特表２０１３−５０４５６３号公報特開２０１５−１５１３９５号公報特開２０１６−２３１８６号公報特表２０１３−５２９６６３号公報特開２０１６−１３８０７３号公報

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、製造直後からの長期間にわたって有効成分であるシロドシンの分解を抑制し、かつ製剤の品質を安定的に保持し得る経口固形製剤を提供することにある。

本発明は、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩とアルカリ化剤とを含有する、経口固形製剤であって、
該シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、該製剤の重量を基準として０．５重量％から５重量％であり、そして
該アルカリ化剤の含有量が、該製剤の重量を基準として０．１重量％から２０重量％である、経口固形製剤である。

１つの実施形態では、上記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩は、非包接体の形態で含有されている。

１つの実施形態では、上記アルカリ化剤は、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩、リンゴ酸アルカリ金属塩、リンゴ酸アルカリ土類金属塩、コハク酸アルカリ金属塩、コハク酸アルカリ土類金属塩、酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩、ピロリン酸アルカリ金属塩、ピロリン酸アルカリ土類金属塩、安息香酸アルカリ金属塩、安息香酸アルカリ土類金属塩、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩、酒石酸アルカリ金属塩、酒石酸アルカリ土類金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ土類金属塩、グルタミン酸アルカリ金属塩、グルタミン酸アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ糖、およびそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の経口固形製剤はさらに結合剤を含有し、該結合剤は、２０℃での２％水溶液中１ｍＰａ・ｓから１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。

１つの実施形態では、本発明の経口固形製剤はさらに結合剤を含有し、該結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、および寒天からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。

１つの実施形態では、本発明の経口固形製剤はさらに賦形剤を含有する。

１つの実施形態では、コア粒子と、該コア粒子を包囲する中間層と、該中間層を包囲するコーティング層とを備える、複数の積層粒子を含有し、
該積層粒子は、該中間層内に上記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩および上記アルカリ化剤を含有する。

本発明はまた、経口固形製剤の製造方法であって、
アルカリ化剤にシロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を添加かつ混合する工程を包含し、
該シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、該製剤の重量を基準として０．５重量％から５重量％であり、そして
該アルカリ化剤の含有量が、該製剤の重量を基準として０．１重量％から２０重量％である、方法である。

１つの実施形態では、上記添加かつ混合する工程は、上記アルカリ化剤および上記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩とともに賦形剤を添加かつ混合することにより行われる。

さらなる実施形態では、上記添加かつ混合する工程は、上記アルカリ化剤と上記賦形剤との予備混合物に、上記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を添加しかつ混合することにより行われる。

本発明によれば、類縁物質の発生が抑制されるため、経口固形製剤自体の品質を長期間にわたって維持することができる。また、このような経口固形製剤を比較的簡易な工程を経て製造することができる。これにより、長期保管と大量生産との両立が可能である。

以下、本発明について詳述する。

（経口固形製剤）
本発明の経口固形製剤は、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩とアルカリ化剤とを含有する。

本明細書中に用いられる用語「経口固形製剤」は、水なしまたは少量の水によって口腔を通じて投与される固形の医薬製剤を包含して言う。経口固形製剤の例としては、圧縮成型などの方法により一定の形に成形した固形製剤である錠剤や、当該錠剤のうち、口腔内で崩壊するように調製された錠剤である口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が挙げられる。

本発明の経口固形製剤を構成するシドロシンは、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの一般名であり、以下の化学式：

で表されるインドリン誘導体である。シドロシンは、α_１アドレナリン受容体遮断薬として、前立腺に局在するレセプターを遮断して、膀胱類、尿道および前立腺の平滑筋を弛緩させ排尿を容易にする機能を有することが知られている。これにより、例えば、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として使用され得る。また、シロドシンは男性用避妊薬としての使用も提案されている。本発明において、シロドシンは、水和物、エタノール和物などの医薬品として許容される他の溶媒との溶媒和物であってもよい。

さらに、本発明の経口固形製剤を構成するシドロシンの薬学的に許容し得る塩は、上記シドロシンに対して薬学的に許容され得る任意の形態の塩であり、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩などの無機酸塩；およびクエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩などの有機酸塩；が挙げられる。塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニウム塩などの無機塩基塩；およびトリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩などの有機塩基塩；が挙げられる。

本発明の経口固形製剤において、上記シドロシンまたはその薬学に的に許容し得る塩の含有量は、経口固形製剤の重量を基準として０．５重量％〜５重量％、好ましくは０．６重量％〜４重量％、より好ましくは０．８重量％〜３重量％である。

なお、本発明においては、シドロシンまたはその薬学に的に許容し得る塩は、後述する賦形剤等によって包接されていない形態（すなわち、非包接体の形態）で含有されていることが好ましい。

本発明の経口固形製剤を構成するアルカリ化剤は、薬学的に許容し得る、無機系および／または有機系の任意のアルカリ化剤を包含する。当該アルカリ化剤の例としては、炭酸塩、重炭酸塩、アンモニア塩、塩基性アミノ酸、およびそれらの水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。あるいは、当該アルカリ化剤が無機系のアルカリ化剤で構成される場合、当該無機系アルカリ化剤の例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、またはバリウム塩のようなアルカリ土類金属塩；およびそれらの水和物：ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明におけるアルカリ化剤の具体的な例としては、必ずしも限定されないが、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩、リンゴ酸アルカリ金属塩、リンゴ酸アルカリ土類金属塩、コハク酸アルカリ金属塩、コハク酸アルカリ土類金属塩、酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩、ピロリン酸アルカリ金属塩、ピロリン酸アルカリ土類金属塩、安息香酸アルカリ金属塩、安息香酸アルカリ土類金属塩、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩、酒石酸アルカリ金属塩、酒石酸アルカリ土類金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ土類金属塩、グルタミン酸アルカリ金属塩、グルタミン酸アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ糖、およびそれらの水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。本発明におけるアルカリ化剤のさらに具体的な例としては、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、およびそれらの水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の経口固形製剤において、上記アルカリ化剤の含有量は、経口固形製剤の重量を基準として、例えば０．１重量％〜２０重量％である。製剤中に含まれるアルカリ化剤の含有量が０．１重量％を下回ると、製剤に含まれる薬剤成分（すなわち、シドロシンまたはその薬学に的に許容し得る塩）の安定性を長期にわたって保持することが困難となる。製剤中に含まれるアルカリ化剤の含有量が２０重量％を上回ると、製剤に含まれる当該薬剤成分の安定性に変化は見られず、むしろ多くのアルカリ化剤を使用するのみであり、生産性に欠けることとなる。上記アルカリ化剤の好ましい含有量は、本発明の経口固形製剤におけるシドロシンの含有量、アルカリ化剤の種類、賦形剤の種類および含有量等によって変動し得るため、必ずしも限定されず、当該含有量の下限および上限の各例の組合せから生じる種々の範囲から任意に選択され得る。このようなアルカリ化剤の含有量の範囲を構成し得る当該アルカリ化剤の含有量の下限の例としては、経口固形製剤の重量を基準として０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．５重量％以上、および１重量％以上が挙げられる。そして、アルカリ化剤の含有量の範囲を構成し得る当該アルカリ化剤の含有量の上限の例としては、経口固形製剤の重量を基準として２０重量％以下、１０重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、および４重量％以下が挙げられる。

本発明における賦形剤は、経口固形製剤中で、例えば、上記シドロシンまたはその薬学に的に許容し得る塩およびアルカリ化剤とともに混合された状態で存在する。なお、本発明の経口固形製剤では、上記シドロシンまたはその薬学に的に許容し得る塩、およびアルカリ化剤によって素錠を構成していてもよく、あるいはこれらが有核錠となって、さらに後述するコーティング剤によってコーティング層が形成されていてもよい。

本発明の経口固形製剤はまた、賦形剤を含有していてもよい。

本発明を構成し得る賦形剤としては、特に限定されず、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい賦形剤の例としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、およびデンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

本発明における上記賦形剤の含有量は、必ずしも限定されないが、経口固形製剤の重量を基準として、好ましくは０．１重量％〜９９．４重量％、より好ましくは１重量％〜９０重量％である。本発明では、賦形剤の含有量が上記範囲を満足することにより、薬剤成分であるシドロシンまたはその薬学的に許容し得る塩自体が有する薬学的効果や機能（例えば、α_１アドレナリン受容体遮断薬としての機能）を適切に保持するとともに、当該薬剤成分の製剤中での安定性を高めることができる。

本発明の経口固形製剤はまた、結合剤を含有していてもよい。

１つの実施形態では、本発明の経口固形製剤を構成し得る結合剤は、２０℃で２％水溶液中、好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜１０ｍＰａ、より好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ・ｓの粘度を有する。当該２０℃で２％水溶液中の粘度は、例えば日本薬局方に従って測定され得る。このような粘度範囲を満足する結合剤を含有することにより、製剤に含まれる薬剤成分（すなわち、シドロシンまたはその薬学的に許容し得る塩）の溶出性が向上し、水の存在下で当該薬剤成分がより早期に溶出可能となる。

本発明において、上記結合剤は、好ましくは薬学的に許容され得る多糖類系の化合物（例えば、セルロース系化合物、アガロース系化合物およびアガロペクチン系化合物）である。１つの実施形態では、当該多糖類系の化合物は、好ましくは１０，０００〜６２０，０００、より好ましくは１０，０００〜１４０，０００、さらにより好ましくは１０，０００〜１００，０００、あるいは約４０，０００の平均重量分子量（Ｍｗ）を有するものが選択され得る。結合剤の具体的な例としては、必ずしも限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、および寒天、ならびにそれらの組合せが挙げられる。本発明においては、経口固形製剤の溶出性を高めることができ、かつ入手が容易であると理由から、ヒドロキシプロピルセルロースが好適に選択され得る。

さらに、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが選択される場合、当該ヒドロキシプロピルセルロースとしては２０℃で２％水溶液中の粘度が、例えば２ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ、２ｍＰａ・ｓ〜２．９ｍＰａ、３ｍＰａ・ｓ〜５．９ｍＰａのいずれかの範囲を満たすものが選択され得る。このような粘度範囲を満たすヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、日本曹達株式会社によりＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬなどの商品名で市販されている。

本発明における上記結合剤の好ましい含有量は、本発明の経口固形製剤におけるシドロシンの含有量、およびアルカリ化剤の種類等によって変動し得るため、必ずしも限定されず、当該含有量の下限および上限の各例の組合せから生じる種々の範囲から任意に選択され得る。このような結合剤の含有量の範囲を構成し得る当該結合剤の含有量の下限の例としては、経口固形製剤の重量を基準として０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．３重量％以上、１．５重量％以上および２．５重量％以上が挙げられる。そして、結合剤の含有量の範囲を構成し得る当該結合剤の含有量の上限の例としては、経口固形製剤の重量を基準として２０重量％以下、１０重量％以下、７重量％以下、５重量％以下、２．５重量％以下および１．５重量％以下が挙げられる。本発明では、結合剤の含有量が上記下限および上限の組合せから構成され得る範囲を満足することにより、薬剤成分であるシドロシンまたはその薬学に的に許容し得る塩の溶出性をより一層高めることができる。

本発明の経口固形製剤はさらに、薬学的に許容され得る任意の他の添加剤を含有していてもよい。このような他の添加剤の例としては、崩壊剤、流動化剤、着色剤、矯味剤、滑沢剤、および香料、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

着色剤としては、特に限定されないが、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、および食用黄色５号、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

矯味剤としては、特に限定されず、例えば、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、およびスクラロース、ならびにその組合せが挙げられる。

滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、およびタルク、それらの組合せが挙げられる。

香料としては、特に限定されず、例えば、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、およびｌ−メントール、それらの組合せが挙げられる。

本発明の経口固形製剤における他の添加剤の含有量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。

さらに、本発明の経口固形製剤は、上記内容成分（すなわち、シドロシンまたはその薬学的に許容し得る塩、およびアルカリ化剤、ならびに必要に応じて添加され得る賦形剤、結合剤および他の添加剤）を直接打錠した素錠（裸錠）の剤形を有していてもよい。

あるいは、本発明の経口固形製剤は、上記内容成分（すなわち、シドロシンまたはその薬学的に許容し得る塩、およびアルカリ化剤、ならびに必要に応じて添加され得る賦形剤、結合剤および他の添加剤）が有核錠を構成し、当該有核錠がコーティング剤によって被覆され、コーティング層が形成されたコーティング錠の剤形を有していてもよい。

本発明における上記コーティング錠の一例について説明する。

このようなコーティング錠の剤形でなる経口固形製剤は、例えば、コア粒子と、該コア粒子を包囲する中間層と、該中間層を包囲するコーティング層とを備える、複数の積層粒子を含有するものであってもよい。ここで、コア粒子には上記賦形剤、他の添加剤等が含有されている。中間層には、上記シドロシンまたはその薬学的に許容し得る塩、およびアルカリ化剤が含有されており、必要に応じて上記結合剤および／または他の添加剤も含有されていてもよい。コーティング層には、コーティング剤が含有されており、必要に応じて上記他の添加剤も含有されていてもよい。

上記コーティング層を構成するコーティング剤としては、特に限定されず、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、糖（例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、およびトレハロースならびにそれらの組み合わせ）、糖アルコール（例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトール、ならびにそれらの組み合わせ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、黄色三二酸化鉄および酸化チタン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、エチルセルロース、およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ならびにそれらの組み合わせが好ましい。本発明におけるコーティング剤の含有量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。

本発明の経口固形製剤が上記コーティング錠の剤形を有する場合、当該コーティング錠を構成するコーティング層は、上記内容成分を構成する有核錠（例えば、上記コア粒子を包囲する中間層）の全面を覆っていることが好ましい。また、コーティング層の厚みは本発明の経口固形製剤の全面にわたってほぼ均一であることが好ましい。本発明を構成し得るコーティング層の厚みは特に限定されず、当業者によって適切な厚みが設定され得る。

本発明の経口固形製剤は任意の形状を有し得る。例えば、本発明の経口固形製剤が口腔内崩壊錠である場合、当該口腔内崩壊錠の形状の例としては、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、およびキャプレット状が挙げられる。本発明の経口固形製剤の大きさは、小型である方が好ましく、直径は、例えば５ｍｍ〜１２ｍｍ程度であり、厚みは、例えば２ｍｍ〜５ｍｍ程度である。質量は、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ程度である。硬度は、特に限定されないが、例えば、４０Ｎ〜１００Ｎ程度に設定され得る。本発明の経口固形製剤が口腔内崩壊錠である場合、崩壊に要する時間は、特に限定されず、例えば、水なしで服用した場合、口腔内において１０秒〜６０秒程度で崩壊する時間に設定されたものが好ましい。

（経口固形製剤の製造方法）
まず、本発明の経口固形製剤の製造方法として、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する素錠の製造方法の一例について説明する。

本発明の製造方法では、アルカリ化剤に、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩が添加かつ混合される。

上記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩の添加かつ混合において、１つの実施形態では、所定含有量となるように各々計量された、アルカリ化剤と、賦形剤と、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩とが一緒または任意の順番で添加された後、当業者に周知の混合手段によって、例えば略均一になるまで混合される。当該混合の際に、上記結合剤および他の添加剤が混合物中に添加されてもよい。

１つの実施形態では、上記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩の添加かつ混合には、アルカリ化剤および賦形剤、ならびに必要に応じて上記結合剤および他の添加剤が、当業者に周知の混合手段によって（例えば、略均一となるように）予め混合して得た予備混合物が用いられてもよい。この場合、予備混合物に当該シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩が添加され、かつ当業者に周知の混合手段によって、例えば略均一になるまで混合され得る。

本発明に用いられるシロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩は、アルカリ化剤と混合する前に、例えば、上記結合剤等の存在下で混合すると、それだけで分解し、類縁物質が発生するおそれがある。そのため、上記のように、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩とアルカリ化剤とは、できる限り同じタイミングで添加かつ混合するか、あるいはアルカリ化剤と他の成分（賦形剤、結合剤および他の添加剤）を予備混合物として先に調製し、その後、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を当該予備混合物に添加かつ混合することにより、このような混合段階での類縁物質の生成を抑制することが好ましい。

次いで、上記により得られた混合物は、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより打錠される。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有するように調節して行うことが好ましい。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整され得る。打錠圧は、好ましくは２０ｋｇ／ｃｍ^２〜２０００ｋｇ／ｃｍ^２、より好ましくは１００ｋｇ／ｃｍ^２〜１０００ｋｇ／ｃｍ^２である。これにより素錠が製造され得る。

次に、本発明の経口固形製剤の製造方法として、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有するコーティング錠の製造方法の一例について説明する。

本発明の経口固形製剤がコーティング錠の剤形に製造される場合、上記にて得られた素錠に、当業者に公知の手段によって上記コーティング剤を付与（例えば、スプレーまたは分散）される。これにより、当該素錠が有核錠となり、その周囲にコーティング層が形成されたコーティング錠が製造される。

さらに、本発明の経口固形製剤の製造方法として、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有するコーティング錠の製造方法の他の例について説明する。

上記アルカリ化剤とシロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩との添加かつ混合にあたり、まず、上記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩とアルカリ化剤とが水に添加かつ混合され、さらに必要に応じて他の添加剤が添加かつ混合されることにより、１つの懸濁液（レイアリング液が調製される。これを所定の粒径を有するコア粒子に付与（例えば、噴霧、塗布、または含浸）することにより、コア粒子の外周に中間層が形成される。その後、当該中間層に対して、上記コーティング剤を含有するコーティング液を付与（例えば、噴霧、塗布、または含浸）することにより積層粒子が形成される。

なお、本発明において、上記コーティング液には、溶媒として、水、アルコールまたはアルコールと水との混合物が使用される。コーティング錠（口腔内崩壊錠）における、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩に起因する固有の不快味（苦味）を効果的に低減することができる点から、コーティング液を構成する溶媒としては、アルコールまたはアルコールと水との混合物を使用することが好ましい。このような溶媒を構成するアルコールの例としては、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。さらに、当該溶媒におけるアルコール濃度は好ましくは３０％（ｗ／ｗ）以上、より好ましくは５０％（ｗ／ｗ）以上である。コーティング液を構成する溶媒がこのようなアルコール濃度を有していることにより、コーティング液内でのコーティング剤の溶解性が一層向上するとともに、コーティング液をコア粒子を包囲する中間層に付与した際に、より均質なコーティングが可能となる。これにより、中間層に含まれるシドロシンまたはその薬学的に許容し得る塩に起因する不快味を抑制するとともに、保存期間にわたる製剤中のシロドシンの分解を一層抑制することができる。

得られた積層粒子は、必要に応じて上記他の添加剤ともに所定のサイズとなるように混合かつ打錠される。これにより、コーティング錠（口腔内崩壊錠）が製造される。

このようにして、本発明の経口固形製剤を製造することができる。

得られた経口固形製剤は、当該分野において公知の手段を用いて容器に封入される。容器に封入した後、本発明の経口固形製剤は、使用まで適切な保管条件にて保存される。

本発明の経口固形製剤によれば、経時安定性に優れ、保管中の分解による類縁物質の発生を抑制することができる。このため、仮に大量生産を通じて得た製品の一部を在庫保管したとしても、その品質を長期にわたって保持し得る。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
シドロシン２重量部、トウモロコシデンプン１６重量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製ＨＰＣ−ＳＳＬ；２０℃で２％水溶液中の粘度が２ｍＰａ・ｓ〜２．９ｍＰａ）２．５重量部、沈降炭酸カルシウム１重量部、およびステアリン酸マグネシウム１重量部を乳鉢で充分練り合わせた後、Ｄ−マンニトール（フェロメット社製ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１００ＳＤ）７７．５重量部を添加してさらに充分練り合わせて、打錠用の混合物を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｅ１）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本実施例における処方を表１に示す。

（比較例１）
沈降炭酸カルシウムを含有せず、かつＤ−マンニトールの使用量を７８．５重量部に変更したこと以外は、実施例１と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｃ１）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本比較例における処方を表１に示す。

（試験例１：類縁物質の増加量の測定）
実施例１および比較例１で得られたシドロシンの素錠（Ｅ１）および（Ｃ１）について、以下の条件ＡおよびＢでのシドロシン由来の類縁物質の増加率を測定した。

（条件Ａ）
実施例１および比較例１で得られたシドロシンの素錠（Ｅ１）および（Ｃ１）について、製造直後の当該錠剤中に含まれるシドロシンに由来する全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量（％）を、各素錠の液体クロマトグラフィーの検出結果から、シドロシンのピーク面積に対する各類縁物質のピーク面積の割合（％）として算出した。得られた結果を表２に示す。

（条件Ｂ）
実施例１および比較例１で得られたシドロシンの素錠（Ｅ１）および（Ｃ１）について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を４０℃かつ７５％ＲＨの条件にて２週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるシドロシンに由来する全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量（％）を、上記条件Ａと同様にして測定した。さらに、条件Ａの結果と比較して類縁物質の増加分（増加量）を算出した。得られた結果を表２に示す。

表２に示すように、実施例１で得られた素錠（Ｅ１）は、比較例１で得られた素錠（Ｃ１）と比較して、製造直後の段階から、シドロシンに由来する類線物質の含有量が低く抑えられていた。さらに、実施例１の素錠（Ｅ１）は、２週間の保管期間を経ても、比較例１の素錠（Ｃ１）よりも類縁物質の増加分が１／４程度に抑えられていた。このことから、アルカリ化剤として使用した沈降炭酸カルシウムが、製剤中のシドロシンの類縁物質の発生を抑制し、製剤自体の保存安定性を向上させていることがわかる。

（実施例２）
シドロシン２重量部、トウモロコシデンプン１６重量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製ＨＰＣ−ＳＬ；２０℃で２％水溶液中の粘度が３ｍＰａ・ｓ〜５．９ｍＰａ）２．５重量部、炭酸カリウム１重量部、およびステアリン酸マグネシウム１重量部を乳鉢で充分練り合わせた後、Ｄ−マンニトール（メルク社製パーテック１００Ｍ）７７．５重量部を添加してさらに充分練り合わせて、打錠用の混合物を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｅ２）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本実施例における処方を表３に示す。

（実施例３）
炭酸カリウムの代わりに炭酸マグネシウム０．２重量部を使用し、Ｄ−マンニトールの使用量を７８．３重量部に変更したこと以外は、実施例２と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｅ３）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本実施例における処方を表３に示す。

（実施例４）
炭酸カリウムの代わりに炭酸マグネシウム１重量部を使用し、Ｄ−マンニトールの使用量を７７．５重量部に変更したこと以外は、実施例２と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｅ４）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本実施例における処方を表３に示す。

（実施例５）
炭酸カリウムの代わりに炭酸マグネシウム４重量を使用し、Ｄ−マンニトールの使用量を７４．５重量部に変更したこと以外は、実施例２と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｅ５）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本実施例における処方を表３に示す。

（実施例６）
炭酸カリウムの代わりに炭酸カルシウム１重量部を使用したこと以外は、実施例２と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｅ６）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本実施例における処方を表３に示す。

（実施例７）
炭酸カリウムの代わりにメグルミン１重量部を使用したこと以外は、実施例２と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｅ６）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本実施例における処方を表３に示す。

（比較例２）
炭酸カリウムを含有せず、ヒドロキシプロピルセルロースとして日本曹達（株）製ＨＰＣ−ＳＬの代わりに、日本曹達（株）製ＨＰＣ−ＳＳＬ（２０℃で２％水溶液中の粘度が２ｍＰａ・ｓ〜２．９ｍＰａ）を使用し、かつＤ−マンニトールの使用量を７８．５重量部に変更したこと以外は、実施例２と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｃ２）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本比較例における処方を表３に示す。

（比較例３）
炭酸カリウムを含有せず、かつＤ−マンニトールの使用量を７８．５重量部に変更したこと以外は、実施例２と同様にして打錠用の混合物を得、錠剤径６．５ｍｍ、錠質量１００ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠（Ｃ３）（シドロシン２ｍｇ錠）を得た。本比較例における処方を表３に示す。

（試験例２：類縁物質の増加量の測定）
実施例２〜７、ならびに比較例２および３で得られたシドロシンの素錠（Ｅ２）〜（Ｅ７）、ならびに（Ｃ２）および（Ｃ３)について、以下の条件Ｃ〜Ｅでのシドロシン由来の類縁物質の増加率を測定した。

（条件Ｃ）
実施例２〜７、ならびに比較例２および３で得られたシドロシンの素錠（Ｅ２）〜（Ｅ７）ならびに（Ｃ２）および（Ｃ３)について、製造直後の当該錠剤中に含まれるシドロシンに由来する全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量（％）を、各素錠の液体クロマトグラフィーの検出結果から、シドロシンのピーク面積に対する各類縁物質のピーク面積の割合（％）として算出した。得られた結果を表４に示す。

（条件Ｄ）
実施例２〜７、ならびに比較例２および３で得られたシドロシンの素錠（Ｅ２）〜（Ｅ７）、ならびに（Ｃ２）および（Ｃ３）について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を６０℃かつ７５％ＲＨの条件にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるシドロシンに由来する全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量（％）を、上記条件Ｃと同様にして測定した。さらに、条件Ｃの結果と比較して類縁物質の増加分（増加量）を算出した。得られた結果を表４に示す。

（条件Ｅ）
実施例２〜７、ならびに比較例２および３で得られたシドロシンの素錠（Ｅ２）〜（Ｅ７）、ならびに（Ｃ２）および（Ｃ３）について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を６０℃かつ７５％ＲＨの条件にて２週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるシドロシンに由来する全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量（％）を、上記条件Ｃと同様にして測定した。さらに、条件Ｃの結果と比較して類縁物質の増加分（増加量）を算出した。得られた結果を表４に示す。

表４に示すように、比較例２および３で得られた素錠（Ｃ２）および（Ｃ３）は、製造直後から１週間保管および２週間保管した際の類縁物質の含有量が略比例的に増加した。これに対し、実施例２〜７で得られたシドロシンの素錠（Ｅ２）〜（Ｅ７）は、比較例２および３の素錠（Ｃ２）および（Ｃ３）と比較して、当該１週間保管後および２週間保管後の両方において類縁物質の含有量が低い値を示しており、これら期間の保管において類縁物質の増加が抑制されていたことがわかる。

なお、上記実施例２〜７の素錠（Ｅ２）〜（Ｅ７）と比較例２の素錠（Ｃ２）とでは、使用した結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）の製品種類が異なっていたが、これらの相違が上記所定期間の保管後の類縁物質の含有量および増加分に影響するものではない。この点については、当該比較例２の素錠（Ｃ２）と、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）の製品種類を実施例２〜７のものと同一にした素錠（Ｃ３）との比較により明らかである。

このように、上記実施例２〜７の素錠（Ｅ２）〜（Ｅ７）と比較例２の素錠（Ｃ２）との比較において、仮に使用した結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）の製品種類が異なっていたとしても、これらの相違が上記所定期間の保管後の類縁物質の含有量および増加分に影響するものではない。むしろ、このような影響は、素錠に表４に示すようなアルカリ化剤が含有されていたか否かによって変動することがわかる。

（実施例８）
部分α化デンプン（旭化成株式会社製ＰＣＳ（登録商標））１４８重量部およびタルク１０重量部を、流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製ＭＰ−０１）を用いて混合し、コア粒子を作成した。次いで、シロドシン２０重量部、およびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＳＬ）１．４重量部を精製水に添加した懸濁液（１）（レイアリング液）を調製し、上記コア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、コア粒子の周囲に中間層を形成した。

次に、ラウリル硫酸ナトリウム１．４重量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ）１４重量部、タルク７重量部、三二酸化鉄０．０３重量部、および黄色三二酸化鉄０．１５重量部を精製水に添加して溶液（２）（コーティング液）を調製し、これを上記中間層で包囲されたコア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、マスキング粒子（コーティング層で包囲された粒子）を得た。

上記マスキング粒子２０．２重量部、Ｄ−マンニトール３９．８２重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＫＧ−８０２）２２重量部、トウモロコシデンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、三二酸化鉄０．０１７重量、黄色三二酸化鉄０．０８５重量部、スクラロース５重量部、クエン酸ナトリウム水和物２重量部、およびステアリン酸マグネシウム１重量部となるように混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤（Ｅ８）を得た。得られた錠剤（Ｅ８）の組成を表５に示す。

（実施例９）
実施例８で調製した溶液（２）の代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム１．４重量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ）１４重量部、タルク７重量部、三二酸化鉄０．０３重量部、黄色三二酸化鉄０．１５重量部、およびクエン酸ナトリウム水和物２．５重量部を精製水に添加して溶液（２）を調製し、これを実施例８で作製した中間層で包囲されたコア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、マスキング粒子を得た。

上記マスキング粒子２０．４５重量部、Ｄ−マンニトール３９．８２重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＫＧ−８０２）２２重量部、トウモロコシデンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、三二酸化鉄０．０１７重量、黄色三二酸化鉄０．０８５重量部、スクラロース５重量部、クエン酸ナトリウム水和物１．７５重量部、およびステアリン酸マグネシウム１重量部となるように混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤（Ｅ９）を得た。得られた錠剤（Ｅ９）の組成を表５に示す。

（実施例１０）
実施例８で調製した懸濁液（１）の代わりに、シロドシン２０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＳＬ）１．４重量部、およびクエン酸ナトリウム水溶液０．２５重量部を精製水に添加した懸濁液（１）を調製し、これを実施例８で作製したコア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、当該コア粒子の周囲に中間層を形成した。この中間層で包囲されたコア粒子を用いたこと以外は、実施例８と同様にしてマスキング粒子を得た。

上記マスキング粒子２０．４５重量部、Ｄ−マンニトール３９．８２重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＫＧ−８０２）２２重量部、トウモロコシデンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、三二酸化鉄０．０１７重量、黄色三二酸化鉄０．０８５重量部、スクラロース５重量部、クエン酸ナトリウム水和物１．７５重量部、およびステアリン酸マグネシウム１重量部となるように混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤（Ｅ１０）を得た。得られた錠剤（Ｅ１０）の組成を表５に示す。

（試験例３：類縁物質の測定）
実施例８から１０で得られた錠剤（Ｅ８）〜（Ｅ１０)について、試験例２の条件Ｄと同様にしてアルミニウム箔で包装した包装体を作成し、６０℃かつ７５％ＲＨの条件にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるシドロシンに由来する全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量（％）を、上記試験例２の条件Ｃと同様にして測定した。得られた結果を表６に示す。

表６に示すように、実施例８から１０で得られた錠剤（Ｅ８）〜（Ｅ１０）はいずれも、１週間保管後において類縁物質の含有量が低い値を示しており、当該期間の保管において類縁物質の増加が抑制されていたことがわかる。また、アルカリ化剤であるクエン酸ナトリウム水和物の全量を後末添加剤として添加した実施例８の錠剤（Ｅ８）よりも、クエン酸ナトリウム水和物の一部をレイアリング液（懸濁液（１））またはコーティング液（溶液（２））に添加して塗布し、かつ残りを後末添加剤として添加した実施例９および１０の錠剤（Ｅ９）および（Ｅ１０）の方が、上記のような熱苛酷条件において優れた熱安定性を有していたことがわかる。

（実施例１１）
Ｄ−マンニトール１４８重量部およびタルク１０重量部を、流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製ＭＰ−０１）を用いて混合し、コア粒子を作成した。次いで、シロドシン２０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＳＬ）１．４重量部、およびクエン酸ナトリウム水和物５重量部を精製水に添加した懸濁液（１）（レイアリング液）を調製し、上記コア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、コア粒子の周囲に中間層を形成した。

次に、ラウリル硫酸ナトリウム２．８重量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ）１４重量部、タルク７重量部、三二酸化鉄０．０３重量部、および黄色三二酸化鉄０．１５重量部を精製水に添加して溶液（２）（コーティング液）を調製し、これを上記中間層で包囲されたコア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、マスキング粒子（コーティング層で包囲された粒子）を得た。

上記マスキング粒子２０．８４重量部、Ｄ−マンニトール４０．１８重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＫＧ−８０２）２４重量部、トウモロコシデンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、三二酸化鉄０．０１７重量、黄色三二酸化鉄０．０８５重量部、スクラロース４重量部、およびステアリン酸マグネシウム１重量部となるように混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤（Ｅ１１）を得た。得られた錠剤（Ｅ１１）の組成を表７に示す。

（実施例１２）
コア粒子におけるＤ−マンニトールの含有量を１４３重量部に変更し、かつ懸濁液（１）に含まれるクエン酸ナトリウム水和物の含有量を１０重量部に変更したこと以外は、実施例１１と同様にしてコア粒子の周囲に中間層を形成し、さらに実施例１１と同様にしてマスキング粒子および打錠用混合物を得、そしてこの打錠用混合物を、ロータリー打錠機を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤（Ｅ１２）を得た。得られた錠剤（Ｅ１２）の組成を表７に示す。

（実施例１３）
コア粒子におけるＤ−マンニトールの含有量を１４３重量部に変更し、そして懸濁液（１）に含まれるクエン酸ナトリウム水和物の含有量を１０重量部に変更しかつ懸濁液（１）の溶媒を精製水に代えて、５０％（ｗ／ｗ）のエタノール濃度を有するエタノールと精製水との混合物に変更したこと以外は、実施例１１と同様にしてコア粒子の周囲に中間層を形成し、さらに実施例１１と同様にしてマスキング粒子および打錠用混合物を得、そしてこの打錠用混合物を、ロータリー打錠機を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤（Ｅ１３）を得た。得られた錠剤（Ｅ１３）の組成を表７に示す。

（試験例４：不快味の判定）
実施例１１から１３で得られた錠剤（Ｅ１１）〜（Ｅ１３）について、当該技術分野における専門家４名がそれぞれ口腔内で完全に崩壊したと感じるまで（約１５〜２０秒間）保持した際のシドロシンに起因する苦味（不快味）の有無を以下の６段階の基準に基づいて評価し、多数決による評価を本判定の結果とした。

実施例１１から１３で得られた錠剤（Ｅ１１）〜（Ｅ１３）に対する不快味の判定結果を表９に示す。

表７および表９に示すように、実施例１１から１３で得られた錠剤（Ｅ１１）〜（Ｅ１３）のうち、実施例１１の錠剤（Ｅ１１）と比較して、実施例１２の錠剤（Ｅ１２）は、レイアリング液（懸濁液（１））に含まれるアルカリ化剤（クエン酸ナトリウム水和物）の含有量を２倍に増加させたことにより、シドロシンに起因する不快味が低減されていたことがわかる。また、実施例１１の錠剤（Ｅ１１）および実施例１２の錠剤（Ｅ１２）のそれぞれと比較して、実施例１３の錠剤（Ｅ１３）は、レイアリング液（懸濁液（１））に含まれるアルカリ化剤（クエン酸ナトリウム水和物）の含有量を２倍に増加させたこと、およびコーティング液（溶液（２））の溶媒を、精製水からエタノールと精製水との混合物に変更することにより、シドロシンに起因する不快味がより一層低減されていたことがわかる。

（試験例５：溶出性試験）
実施例１１から１３で得られた錠剤（Ｅ１１）〜（Ｅ１３）について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によるシロドシンの溶出性試験を行った。試験液として水９００ｍＬおよび溶出試験液第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、それぞれパドル回転数５０ｒｐｍにて、３０分間の溶出率（％）の経時変化を５分毎に測定した。得られた結果を表１０および１１に示す。

表１０に示すように、実施例１１から１３で得られた錠剤（Ｅ１１）〜（Ｅ１３）は、水中では、試験開始後５分間でも多くて８２％程度の溶出性を示しているに過ぎず、これらの錠剤を口腔内に投与した際には直ちにシドロシンが溶出することは抑えられ得ることがわかる。なお、コーティング液（溶液（２））の溶媒に、エタノールと精製水との混合物を用いた実施例１３の錠剤（Ｅ１３）では、実施例１１および１２で得られた錠剤（Ｅ１１）および（Ｅ１２）と比較して、水中でのシドロシンの溶出は試験開始後５分間を経過しても、シロドシンの溶出が著しく抑えられていた。

これに対し、表１１に示すように、実施例１１から１３で得られた錠剤（Ｅ１１）〜（Ｅ１３）は、ｐＨ６．８の水溶液中では、試験開始後１５分間でも９０％以上の溶出性を示しており、これらの錠剤はいずれも腸溶性の点において良好であったことがわかる。

本発明によれば、経時安定性に優れ、長期間の保存に対しても類縁物質の発生を抑える固形製剤を得ることができる。このため、たとえ一度に大量生産を行ったとしても、薬効成分として含有されるシロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を充分に保持したまま、長期にわたって保管することが可能である。このことから、患者に対して安定供給が可能な製剤として有用である。

Claims

コア粒子と、該コア粒子を包囲する中間層と、該中間層を包囲するコーティング層とを備える、複数の積層粒子を含有し、
該中間層が、シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩とアルカリ化剤とを含有する、口腔内崩壊錠であって、
該シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、該口腔内崩壊錠の重量を基準として０．５重量％から５重量％であり、そして
該アルカリ化剤の含有量が、該口腔内崩壊錠の重量を基準として０．１重量％から２０重量％である、口腔内崩壊錠。
前記シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩が、非包接体の形態で含有されている、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
前記アルカリ化剤が、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩、リンゴ酸アルカリ金属塩、リンゴ酸アルカリ土類金属塩、コハク酸アルカリ金属塩、コハク酸アルカリ土類金属塩、酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩、ピロリン酸アルカリ金属塩、ピロリン酸アルカリ土類金属塩、安息香酸アルカリ金属塩、安息香酸アルカリ土類金属塩、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩、酒石酸アルカリ金属塩、酒石酸アルカリ土類金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ土類金属塩、グルタミン酸アルカリ金属塩、グルタミン酸アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ糖、およびそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
さらに結合剤を含有し、該結合剤が、２０℃での２％水溶液中１ｍＰａ・ｓから１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１から３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
さらに結合剤を含有し、該結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、および寒天からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
前記アルカリ化剤の含有量が、前記口腔内崩壊錠の重量を基準として０．５重量％から２０重量％である、請求項１から５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
口腔内崩壊錠の製造方法であって、
アルカリ化剤およびシロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩を含むレイアリング液を調製する工程、
該レイアリング液をコア粒子に付与して該コア粒子の外周に中間層を形成する工程、ならびに
該中間層にコーティング液を付与して積層粒子を形成する工程を包含し、
該シロドシンまたはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、該口腔内崩壊錠の重量を基準として０．５重量％から５重量％であり、そして
該アルカリ化剤の含有量が、該口腔内崩壊錠の重量を基準として０．１重量％から２０重量％である、方法。
前記コーティング液を構成する溶媒が、アルコールと水との混合物である、請求項７に記載の方法。