TW201639575A - 固形製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種固形製劑，該固形製劑中之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒□基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲及其鹽的安定性經改善；以及一種固形製劑中之該化合物的安定化方法。 本發明係關於一種含有25質量%以上之該化合物之錠劑；一種固形製劑，其係含有(1)該化合物、以及(2)選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質；一種錠劑中之該化合物的安定化方法，其係摻合25質量%以上之該化合物；一種該化合物的安定化方法，其中，在含有該化合物之固形製劑中，摻合選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質。

Description

固形製劑
本發明係關於固形製劑(例如錠劑)中之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(在本說明書中亦稱為化合物A)及其鹽的安定性經改善之固形製劑、以及固形製劑中之化合物A及其鹽的安定化方法。
在專利文獻1中，已揭示包含化合物A及其鹽之通式所示之化合物及其鹽係具有優異的促性腺激素釋放激素拮抗作用，可用作例如激素依賴性疾病之預防或治療劑，亦同時揭示該化合物之製造法。
在專利文獻2中，已揭示經口吸收性經改善之包含上述通式所示之化合物及其鹽之製劑，其特徵為摻合有機酸。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2004/067535
[專利文獻2]WO2010/026993
在化合物A及其鹽單獨呈固體狀態時，對於溫度、濕度等係呈安定，但本發明人等發現，在將化合物A或其鹽以摻合有其他成分之製劑配方進行固形製劑化(例如錠劑化)之情況，會有化合物A或其鹽的分解物經日增加之問題。
本發明之目的為解決該種屬於新見解的問題，即，本發明之目的為提供固形製劑(例如錠劑)中之化合物A及其鹽的安定性經改善之固形製劑、以及固形製劑中之化合物A及其鹽的安定化方法。
本發明人等為了解決上述課題而進行深入檢討之結果，發現藉由將錠劑中之化合物A或其鹽的含量設成25質量%以上，錠劑中之化合物A及其鹽的經日分解係受到抑制，換言之，錠劑中之化合物A及其鹽係經安定化。
此外，本發明人等為了解決上述課題而進行深入檢討之結果，發現藉由在固形製劑(例如錠劑)中摻合選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質，固形製劑中之化合物A及其鹽的經日分解係受到抑制，換言之，固形製劑中之化合物A及其鹽係經安定化。
本發明人等係基於上述見解進一步進行深入檢討而完 成本發明。
即，本發明係提供下述者。
[1]一種錠劑，其係含有25質量%以上之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽。
[2]如上述[1]所記載之錠劑，其係摻合平均粒徑為60至500μm的D-甘露糖醇粒。
[3]如上述[1]所記載之錠劑，其係摻合平均粒徑為60至250μm的D-甘露糖醇粒。
[4]一種錠劑中之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽的安定化方法，其係摻合25質量%以上之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽。
[5]如上述[4]所記載之安定化方法，其係進一步摻合平均粒徑為60至500μm的D-甘露糖醇粒。
[6]如上述[4]所記載之安定化方法，其係進一步摻合平均粒徑為60至250μm的D-甘露糖醇粒。
[7]一種固形製劑，其係含有：(1)N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽、以及(2)選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質。
[8]如上述[7]所記載之固形製劑，其中，低熔點油脂狀物質為聚乙二醇。
[9]如上述[7]所記載之固形製劑，其中，低熔點油脂狀物質為平均分子量約6000至約120000的聚乙二醇。
[10]一種N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽的安定化方法，其係在含有N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽之固形製劑中，摻合選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質。
[11]如上述[10]所記載之安定化方法，其中，低熔點油脂狀物質為聚乙二醇。
[12]如上述[10]所記載之安定化方法，其中，低熔點油脂狀物質為平均分子量約6000至約120000的聚乙二醇。
根據本發明，可提供固形製劑(例如錠劑)中之化合物A及其鹽的安定性經改善之固形製劑、以及固形製劑中之化合物A及其鹽的安定化方法。
以下，對本發明詳細地進行說明。
作為化合物A之鹽者，較佳為生理學上可容許之酸加成鹽。作為此種鹽者，可使用例如與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)之鹽、或與有機酸(例如甲酸、醋酸、三氟醋酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸)之鹽等。
1.以高含量含有化合物A或其鹽之錠劑
作為一態樣，本發明係關於以高含量含有化合物A或其鹽之錠劑，具體而言，係關於含有25質量%以上(較佳為35質量%以上，更佳為40質量%以上)之化合物A或其鹽之錠劑(以下，有時簡稱為本發明之錠劑)。
在本發明之錠劑中，化合物A或其鹽的含量係例如為80質量%以下(較佳為75質量%以下)。
本發明之錠劑係藉由以25質量%以上(較佳為35質量%以上，更佳為40質量%以上)含有化合物A或其鹽，而可相較於以低含量(例如未達25質量%)含有化合物A或其鹽之錠劑而言，改善錠劑中之化合物A及其鹽的安定性。此外，本發明之錠劑係藉由以高含量含有化合物A或其鹽，而能夠達成錠劑的小型化，進而亦可期待提升患者的服用順從性之效果。
本發明人等發現，藉由在含有化合物A或 其鹽之錠劑中，摻合平均粒徑為60至500μm(更佳為60至250μm，再佳為70至200μm，特佳為80至150μm)的D-甘露糖醇粒作為賦形劑，可獲得以高含量(例如25質量%以上，較佳為30質量%以上，更佳為35質量%以上，再佳為40質量%以上)含有化合物A或其鹽之錠劑。在本說明書中，平均粒徑係一般被稱作中值粒徑者，其係相當於粉體粒子的累積分佈(體積分佈)之50%之值。此外，平均粒徑可使用粒子雷射繞射式粒度分佈測定裝置(HELOS system及RODOS分散單元，Sympatech公司)將分散壓設為2.0bar而進行測定。
平均粒徑為上述範圍的D-甘露糖醇粒可藉由本身公知的方法進行製造，並無特別限定，例如可藉由噴佈乾燥製法進行製造。作為平均粒徑為上述範圍的D-甘露糖醇粒者，亦可使用市售品(例如PEARLITOL 100SD、PEARLITOL 200SD、PEARLITOL 300DC、PEARLITOL 400DC，皆為Roquette公司)。作為上述D-甘露糖醇粒者，較佳為平均粒徑為75至150μm的D-甘露糖醇粒(例如PEARLITOL 100SD)。
在本發明之錠劑中，D-甘露糖醇粒的含量較佳為10至75質量%，更佳為12至70質量%，再佳為15至65質量%，再更佳為15至60質量%。
本發明之錠劑亦可進一步含有在製劑領域中慣用的添加劑。作為該添加劑者，可列舉例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、pH調整劑、界面活性 劑、甜味料、香料、包衣(coating)基劑、包衣添加劑。此等添加劑在沒有特別述及之前提下，係使用在製劑領域中慣用的量。
作為賦形劑，可列舉例如甘露糖醇(例如D-甘露糖醇{例如PEARLITOL 50C(商品名)；Roquette公司})；結晶纖維素；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、有孔澱粉等澱粉類；無水磷酸鈣；沉降碳酸鈣；矽酸鈣，較佳為D-甘露糖醇、結晶纖維素。
在本發明之錠劑中，賦形劑的含量較佳為10至75質量%，更佳為20至65質量%。
作為本發明中之賦形劑者，較佳為D-甘露糖醇粒或甘露糖醇(例如D-甘露糖醇)，更佳為D-甘露糖醇粒。此外，D-甘露糖醇及D-甘露糖醇粒係單獨使用或併用皆可。
在本發明中使用上述D-甘露糖醇粒作為賦形劑之情況，賦形劑的總量只要是上述範圍即可。
在本發明中使用上述甘露糖醇作為賦形劑之情況，賦形劑的總量較佳為10至75質量%，更佳為12至70質量%，再佳為15至65質量%，再更佳為15至60質量%。
作為黏合劑者，可列舉例如結晶纖維素[例如結晶纖維素{例如Ceolus KG-802(等級：KG-802)(商品名)；Ceolus PH-302(等級：PH-302)(商品名)；旭化成Chemicals(股)}、結晶纖維素(粒)、結晶纖維素(微粒子)]、 羥丙基纖維素[例如等級：L、SL、SSL(商品名)；日本曹達(股)]、羥丙基甲基纖維素[例如Hypromellose 2910，TC-5(等級：MW、E、EW、R、RW)(商品名)；信越化學(股)]、聚維酮(povidone)(聚乙烯吡咯啶酮)、共聚維酮，較佳為羥丙基纖維素。
在本發明之錠劑中，黏合劑的含量較佳為0.5至20質量%，更佳為1至10質量%。
作為崩解劑者，可列舉例如玉米澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol)、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基澱粉、澱粉甘醇酸鈉、偏矽酸鋁酸鎂，較佳為交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉甘醇酸鈉。
在本發明之錠劑中，崩解劑的含量較佳為1至20質量%，更佳為2至10質量%。
作為潤滑劑者，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醯富馬酸鈉，較佳為硬脂酸鎂。
在本發明之錠劑中，潤滑劑的含量較佳為0.1至5質量%，更佳為0.2至3質量%。
作為著色劑者，可列舉例如食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素、食用色澱色素、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵。
作為pH調整劑者，可列舉例如檸檬酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、富馬酸或 其鹽、醋酸或其鹽、胺基酸或其鹽。
作為界面活性劑者，可列舉例如月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
作為甜味料者，可列舉例如阿斯巴甜(Aspartame)(商品名)、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、蔗糖素、索馬甜(Thaumatin)、糖精鈉、甘草酸二鉀。
作為香料者，可列舉例如薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草醛。
作為包衣基劑者，可列舉例如糖包衣基劑、水溶性膜包衣基劑、腸溶性膜包衣基劑、緩釋性膜包衣基劑。
作為糖包衣基劑者，可列舉例如白糖，亦可併用選自滑石、沉降碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭多醣(pullulan)、棕櫚蠟等之1種或2種以上。
作為水溶性膜包衣基劑者，可列舉例如羥丙基纖維素[例如等級：L、SL、SL-T、SSL(商品名)；日本曹達(股)]、羥丙基甲基纖維素[例如Hypromellose 2910，TC-5(等級：MW、E、EW、R、RW)(商品名)；信越化學(股)]、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等纖維素系高分子；聚乙烯縮醛二乙基胺基醋酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯啶酮等合成高分子；普魯蘭多醣等多醣類。
作為腸溶性膜包衣基劑者，可列舉例如羥 丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸酞酸纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等丙烯酸系高分子；蟲膠等天然物。
作為緩釋性膜包衣基劑者，可列舉例如乙基纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]等丙烯酸系高分子。
作為包衣添加劑者，可列舉氧化鈦等遮光劑；滑石等流動化劑；三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵等著色劑；聚乙二醇(例如Macrogol 6000)、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨糖醇酯類等可塑劑；檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等有機酸。
上述添加劑亦可依適宜的比例混合使用2種以上。
本發明之錠劑亦可以改善服用性、製劑強度等為目的，而進行膜包衣。作為膜包衣所使用之包衣基劑及包衣添加劑者，可列舉例如作為前述添加劑所例示者。
在本發明之錠劑係經膜包衣之情況，膜包衣層係相對於該錠劑100質量份而言，通常以1至10質量份，較佳為2至6質量份之比例形成。
在本發明之錠劑為膜包衣錠之情況，實施膜包衣前之裸錠中之化合物A或其鹽及添加劑的含量較佳為前述之範 圍。
本發明之錠劑較佳為含有化合物A或其鹽、賦形劑(例如D-甘露糖醇粒、D-甘露糖醇，較佳為D-甘露糖醇粒)、崩解劑(例如澱粉甘醇酸鈉)、黏合劑(例如羥丙基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，且化合物A或其鹽的含量為25質量%以上(較佳為30質量%以上，更佳為35質量%以上，再佳為40質量%以上)之錠劑。
此外，本發明之錠劑較佳為含有化合物A或其鹽、賦形劑(例如D-甘露糖醇粒)、崩解劑(例如澱粉甘醇酸鈉)、黏合劑(例如羥丙基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)之錠劑(裸錠)以包衣基劑(例如羥丙基甲基纖維素)及包衣添加劑(例如氧化鈦、三氧化二鐵)進行包衣而成之膜包衣錠，且其係化合物A或其鹽的含量相對於裸錠而言為25質量%以上(較佳為30質量%以上，更佳為35質量%以上，再佳為40質量%以上)之錠劑。
此外，本發明之錠劑較佳係進一步含有選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質。在本發明之錠劑中摻合低熔點油脂狀物質之情況，其含量等係與後述於「2.含有化合物A或其鹽及低熔點油脂狀物質之固形製劑」者相同。
本發明之錠劑係藉由將造粒、混合、打錠(壓縮成形)、包衣等操作進行適當地組合而製造。
造粒係例如使用攪拌造粒機、流動造粒機、乾式造粒機等造粒機而施行。
混合係例如使用V型混合機、滾筒(tumbler)混合機等混合機而施行。
打錠(壓縮成形)係例如藉由使用單發錠劑機、旋轉式打錠機進行打錠而施行。
此外，包衣係例如使用膜包衣裝置而施行。此處，作為包衣基劑者，可列舉作為前述添加劑所例示者。
上述之包衣基劑亦可依適宜的比例混合使用其中2種以上。此外，在進行包衣時，亦可使用包衣添加劑。
本發明之錠劑可依照例如以下製造步驟進行製造。以下製造步驟中之各原料係以使最終獲得之錠劑中之含量成為前述量之方式使用。
1)將化合物A或其鹽、賦形劑(例如D-甘露糖醇粒、D-甘露糖醇、結晶纖維素，較佳為D-甘露糖醇粒)視需要與其他添加劑(例如崩解劑(例如澱粉甘醇酸鈉))一起混合，一面對該混合物噴佈由將黏合劑(例如羥丙基纖維素)溶解或分散於溶媒或分散媒(例如水)中而成之液一面進行造粒，予以乾燥，依需要進行整粒，而獲得造粒末(或整粒末)。
2)在所獲得之造粒末(或整粒末)中視需要加入添加劑(例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂))，進行混合而作成打錠用顆粒。
3)將此顆粒進行打錠而獲得裸錠。
4)對所獲得之裸錠依期望噴佈膜包衣液，獲得膜包衣錠。
此外，本發明係關於以下化合物A或其鹽的安定化方法。
作為一態樣，本發明係關於錠劑中之化合物A或其鹽 的安定化方法(以下，有時簡稱為本發明之方法)，其係摻合25質量%以上(較佳為30質量%以上，更佳為40質量%以上)之化合物A或其鹽。
本說明書中，摻合與含有係表示相同意義，例如，在錠劑中摻合25質量%以上之化合物A或其鹽係意味著使錠劑中含有25質量%以上之化合物A或其鹽。
在本發明之方法中，較佳係進一步摻合(1)平均粒徑為60至500μm(較佳為60至250μm，更佳為70至200μm，特佳為80至150μm)的D-甘露糖醇粒、或(2)平均粒徑為30至60μm的D-甘露糖醇(例如PEARLITOL 50C(商品名)；Roquette公司)，更佳係摻合上述D-甘露糖醇粒。D-甘露糖醇及D-甘露糖醇粒係單獨使用或併用皆可。
本發明之方法中之錠劑的調製係以與上述之本發明之錠劑的調製相同的態樣施行。例如，D-甘露糖醇粒或D-甘露糖醇的摻合量係以在本發明之錠劑中所述之量為基準。
本發明之方法亦可包含確認安定化效果之步驟(例如測定錠劑中之化合物A或其鹽之分解生成物(U-2)的含量之步驟等)。測定分解生成物的含量之步驟可依例如後述試驗例1為基準而施行。
2.含有化合物A或其鹽及低熔點油脂狀物質之固形製劑
作為其他態樣，本發明係關於含有(1)化合物A或其鹽、以及(2)選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙 酯之低熔點油脂狀物質之固形製劑(以下，有時簡稱為本發明之固形製劑)。
在本發明之固形製劑中，化合物A或其鹽的含量較佳為4質量%以上且未達100質量%，更佳為4至80質量%，再佳為18至50質量%。
本發明之固形製劑可藉由含有選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質，而改善固形製劑中之化合物A及其鹽的安定性。此等低熔點油脂狀物質係單獨使用或併用二種以上皆可。
在本發明之固形製劑中，選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質的含量係例如為0.1至10質量%。
上述含量之較佳範圍係依固形製劑中所添加之低熔點油脂狀物質的種類而有所不同，例如，在上述低熔點油脂狀物質為聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)之情況，係例如為0.1至4.0質量%(較佳為0.2至2.0質量%，更佳為0.2至1.7質量%，再佳為0.2至0.4質量%)。此外，在上述低熔點油脂狀物質為單硬脂酸甘油酯或檸檬酸三乙酯之情況，係例如為0.1至10質量%(較佳為1.0至4.0質量%)。
在本發明中，作為低熔點油脂狀物質者，特佳為聚乙二醇。
作為聚乙二醇者，較佳為平均分子量200至7000000(較佳為約6000至約120000，更佳為約8000至約100000)的聚乙二醇(例如聚乙二醇400(日本藥局方)、聚乙二醇6000(日 本藥局方)、POLYOX WSR N-10(商品名)、POLYOX WSR N-205(商品名)、POLYOX WSR N-12K(商品名)、POLYOX WSR 303(商品名)，較佳為POLYOX WSR N-10(商品名)、聚乙二醇6000，更佳為聚乙二醇6000)。此處，聚乙二醇係指通式H(OCH2CH2)nOH(式中，n表示自然數)所示之化合物的總稱(另外，n為2000以上的化合物有時亦稱為聚環氧乙烷)。
此處，聚乙二醇6000在日本藥局方中亦稱為Macrogol 6000(其平均分子量一般而言為7300至9300)。此外，聚乙二醇6000在NF(NATIONAL FORMULARY)中稱為polyethylene glycol 8000。
在本說明書中，聚乙二醇的說明中之「平均分子量」係意味「數量平均分子量」。
此等低熔點油脂狀物質係以固體狀或液狀添加至有效成分(化合物A或其鹽)中。本發明較適合應用於藉由成型(造粒、加壓成型等)所製造之固形製劑(顆粒劑、錠劑等，較佳為錠劑)。
本發明之固形製劑通常係藉由將上述之低熔點油脂狀物質摻合至有效成分(化合物A或其鹽)中後進行成型而製造。
摻合係藉由一般在製劑中所使用之摻合方法，例如混合、捏和、過篩、攪拌等而施行。例如，可將低熔點油脂狀物質直接添加至有效成分中並進行混合，亦可進一步加入溶媒並進行混合，並依常法進行捏和、造粒、乾燥。
此外，亦可將低熔點油脂狀物質溶解於適當的溶媒中後，與有效成分進行混合並依常法進行捏和、造粒、乾燥。亦可進一步將含有低熔點油脂狀物質之液及含有有效成分之液分別噴覆至賦形劑等粉末。
作為上述之適當的溶媒者，係使用不會對有效成分造成不良影響之溶媒，例如水、二甲基甲醯胺、丙酮、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯乙烷。
摻合結束後，可藉由使用公知的加壓成型手段而製造錠劑。惟，加壓成型係指在加壓下進行壓縮而作成所期望的形態，最一般而言係例如打錠等。
本發明之固形製劑亦可進一步含有在製劑領域中慣用的添加劑。作為該添加劑者，可列舉例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、pH調整劑、界面活性劑、甜味料、香料、包衣基劑、包衣添加劑等。此等添加劑在沒有特別述及之前提下，係使用在製劑領域中慣用的量。
此等添加劑可例示與針對上述之本發明之錠劑所例示者相同者。
在本發明之固形製劑中，作為賦形劑者，較佳為D-甘露糖醇、D-甘露糖醇粒、結晶纖維素，更佳為D-甘露糖醇、結晶纖維素。賦形劑的含量較佳為10至70質量%，更佳為16至64質量%。
在本發明之固形製劑中，作為黏合劑者，較佳為羥丙基纖維素。黏合劑的含量較佳為0.5至20質量%，更佳為 1至10質量%。
在本發明之固形製劑中，作為崩解劑者，較佳為交聯羧甲基纖維素鈉。崩解劑的含量較佳為1至20質量%，更佳為2至10質量%。
在本發明之固形製劑中，作為潤滑劑者，較佳為硬脂酸鎂。潤滑劑的含量較佳為0.1至3質量%，更佳為0.2至2質量%。
本發明之固形製劑亦可以改善服用性、製劑強度等為目的，而進行膜包衣。作為膜包衣所使用之包衣基劑及包衣添加劑者，可列舉例如作為前述添加劑所例示者。
在本發明之固形製劑係經膜包衣之情況，膜包衣層係相對於該固形製劑100質量份而言，通常以1至10質量份，較佳為2至6質量份之比例形成。
在本發明之固形製劑為膜包衣錠之情況，實施膜包衣前之裸錠中之化合物A或其鹽、低熔點油脂狀物質及添加劑的含量較佳為前述之範圍。
本發明之固形製劑較佳為含有化合物A或其鹽；選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質；賦形劑(例如D-甘露糖醇、結晶纖維素)；崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；黏合劑(例如羥丙基纖維素)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂)之錠劑。
此外，本發明之固形製劑較佳為含有化合物A或其鹽；選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低 熔點油脂狀物質；賦形劑(例如D-甘露糖醇、結晶纖維素)；崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；黏合劑(例如羥丙基纖維素)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂)之錠劑(裸錠)以包衣基劑(例如羥丙基甲基纖維素)及包衣添加劑(例如氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵)進行包衣而成之膜包衣錠。
本發明之固形製劑係藉由將造粒、混合、打錠(壓縮成形)、包衣等操作進行適當地組合而製造。造粒、混合、打錠(壓縮成形)、包衣可依針對上述之本發明之錠劑所例示之方法、步驟為基準而施行。
本發明之固形製劑可依照例如以下製造步驟進行製造。以下製造步驟中之各原料係以使最終獲得之固形製劑中之含量成為前述量之方式使用。
1)將化合物A或其鹽、賦形劑(例如D-甘露糖醇、結晶纖維素)視需要與其他添加劑一起混合，一面對該混合物噴佈由將黏合劑(例如羥丙基纖維素)、以及選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質溶解或分散於溶媒或分散媒(例如水)中而成之液一面進行造粒，予以乾燥，依需要進行整粒，而獲得造粒末(或整粒末)。
2)在所獲得之造粒末(或整粒末)中視需要加入添加劑(例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉))，進行混合而作成打錠用顆粒。
3)將此顆粒進行打錠而獲得裸錠。
4)對所獲得之裸錠依期望噴佈膜包衣液，獲得膜包衣錠。
上述之本發明之錠劑及本發明之固形製劑 (以下，亦將此等總稱為本發明之固形製劑)係呈低毒性且可對哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、貓、犬、牛、馬、猴、人類)經口安全地投予。
本發明之固形製劑係有用於例如激素依賴性疾病(例如前列腺癌)等的預防或治療。
本發明之固形製劑的投予量係依症狀的程度；投予對象的年齡、性別、體重、感受性差異；投予的時期、間隔等而有所不同，在達成本發明之目的之前提下，並無特別限定。例如，在用於前述激素依賴性疾病(例如前列腺癌)的治療之情況，就經口劑而言，哺乳動物(例如人類)每1kg體重，可將以化合物A游離體換算約0.01至30mg，較佳為約0.02至10mg，更佳為0.1至10mg，最佳為0.5至10mg分成1天1至4次而投予。
本發明之固形製劑較佳為錠劑，其尺寸係依錠劑的形狀(例如圓形、膠囊形、長橢圓形等)而有所不同，只要是患者易於服用的尺寸即可。
作為本發明之固形製劑者，可列舉例如就化合物A(游離體)而言，1錠中含有40至120mg，較佳為80mg或120mg之化合物A或其鹽之錠劑。
在本發明之固形製劑中，化合物A或其鹽亦可與1種以上其他種類的藥劑進行組合使用。
此外，本發明之固形製劑較佳係含有D-甘露糖醇粒作為賦形劑。本發明之固形製劑中之D-甘露糖醇粒的含量等係與在「1.以高含量含有化合物A或其鹽之錠 劑」中所詳述者相同。
作為其他態樣，本發明係關於化合物A或其鹽的安定化方法，其係在含有化合物A或其鹽之固形製劑中，摻合選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質。
各成分的摻合順序並無特別限定，如前述般，例如，可將低熔點油脂狀物質直接添加至有效成分(化合物A或其鹽)中並進行混合，亦可進一步加入溶媒並進行混合，並依常法進行捏和、造粒、乾燥；亦可將低熔點油脂狀物質溶解於適當的溶媒中後，與有效成分均勻地進行混合並依常法進行捏和、造粒、乾燥；或者，亦可將含有低熔點油脂狀物質之液及含有有效成分之液分別噴覆至賦形劑等粉末。摻合結束後，可藉由使用公知的加壓成型手段而製造錠劑。
具體而言，例如，在固形製劑為錠劑之情況，係藉由一面對化合物A或其鹽噴佈由將低熔點油脂狀物質溶解或分散於溶媒或分散媒(例如水)中而成之液一面進行造粒，予以乾燥，獲得造粒末，並將所獲得之造粒末進行打錠，而獲得錠劑。
該方法中之固形製劑的調製係以與上述之本發明之固形製劑的調製相同的態樣施行。例如，選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質的摻合量係以在本發明之固形製劑中所述之量為基準。
該方法亦可包含確認安定化效果之步驟(例如測定固 形製劑中之化合物A或其鹽之分解生成物(U-2)的含量之步驟等)。測定分解生成物的含量之步驟可例如以後述試驗例1為基準而施行。
〔實施例〕
以下，基於實施例、比較例、參考例、試驗例，更詳細地說明本發明，但本發明不受此等所限定。
以下實施例、比較例、參考例、試驗例中所使用之D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C(商品名)，ROQUETTE公司製)、D-甘露糖醇粒(PEARLITOL 100SD(商品名)、PEARLITOL 200SD(商品名)、PEARLITOL 300DC(商品名)或PEARLITOL 400DC(商品名)，皆為ROQUETTE公司製)、結晶纖維素(Ceolus PH-101或KG-802(商品名)，旭化成Chemicals公司製)、羥丙基纖維素(HPC-L(商品名)，日本曹達公司製)、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol(商品名)，FMC公司製)、澱粉甘醇酸鈉(Primojel(商品名)，DMV公司製)、硬脂酸鎂(硬脂酸鎂(商品名)，太平化學產業公司製)、聚山梨糖醇酯80(Polysorbate 80(商品名)，三洋化成工業股份有限公司製)、羥丙基甲基纖維素2910(TC-5(商品名)，信越化學工業股份有限公司製)(以下，有時簡稱為羥丙基甲基纖維素(hypromellose))、聚乙二醇6000(Macrogol 6000(商品名)，三洋化成工業股份有限公司製)、氧化鈦(氧化鈦(商品名)，Freund產業股份有限公司製)、單硬脂酸甘油酯(理研VITAMIN公司製)(本說明書中，有時稱為GMS)係使用第十五改正日本藥局方適合品，三氧化二鐵(三氧化二鐵(商品 名)，LCW公司製)、檸檬酸三乙酯(Citroflex 2(商品名)，CBC股份有限公司製)係使用醫藥品添加物規格2003適合品，偏矽酸鋁酸鎂(Neusilin FL2(商品名)，富士化學工業股份有限公司製)係使用日本藥局方外醫藥品規格2002適合品，聚乙二醇400(聚乙二醇400(商品名)，和光純藥公司製)係使用試藥等級品，POLYOX(POLYOX WSR N-10(商品名)、POLYOX WSR N-205(商品名)、POLYOX WSR N-12K(商品名)、POLYOX WSR 303(商品名)，皆為Dow chemical公司製)係使用National Formulary等級品。
[比較例1]
以表1-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(LAB-1，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並進行袋混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(小型打錠機，菊水製作所)，以6.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠110mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(DRC-200，Powrex(股))中，噴覆表1-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約114.0mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[比較例2]
以表2-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(FD-5S，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。將造粒末使用整粒機(Power Mill P-3，昭和化學機械工作所(股))進行整粒，獲得整粒末。在所獲得之 整粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並以混合機(滾筒15L，昭和化學機械工作所(股))進行混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(Correct 12HUK，菊水製作所)，以13.0×7.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠440mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Driacoater DRC500，Powrex(股))中，噴覆表2-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約456.0mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[參考例1]
以表3-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(FD-5S，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。將造粒末使用整粒機(Power Mill P-3，昭和化學機械工作所(股))進行整粒，獲得整粒末。在所獲得之整粒末中加入結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並以混合機(滾筒15L，昭和化學機械工作所(股))進行混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(Correct 12HUK，菊水製作所)，以8.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠220mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Driacoater DRC500，Powrex(股))中，噴覆表3-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約228.0mg的膜包衣錠。
[實施例1]
以表4-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(FD-5S，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。將造粒末使用整粒機(Power Mill P-3，昭和 化學機械工作所(股))進行整粒，獲得整粒末。在所獲得之整粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並以混合機(滾筒15L，昭和化學機械工作所(股))進行混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(Correct 12HUK，菊水製作所)，以9.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Driacoater DRC500，Powrex(股))中，噴覆表4-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290.2mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例2]
以表5-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(FD-5S，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇粒(PEARLITOL 100SD，Roquette公司)及澱粉甘醇酸鈉進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。將造粒末使用整粒機(Power Mill P-3，昭和化學機械工作所(股))進行整粒，獲得整粒末。在所獲得之整粒末中加入硬脂酸鎂並以混合機(滾筒15L，昭和化學機械工作所(股))進行混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(Correct 12HUK，菊水製作所)，以8.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠200mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Driacoater DRC500，Powrex(股))中，噴覆表5-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約208mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例3]
以表6-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(LAB-1，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇粒(PEARLITOL 100SD，Roquette公司)、偏矽酸鋁酸鎂及澱粉甘醇酸鈉進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入硬脂酸鎂並進行袋混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(小型打錠機， 菊水製作所)，以6.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠110mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Driacoater DRC500，Powrex(股))中，噴覆表6-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約114.0mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例4]
以表7-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並進行袋混合，獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Freund產業，HC-LABO-20)中，噴覆表7-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例5]
以表8所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素及聚乙二醇6000之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂，進行袋混合，獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Freund產業，HC-LABO-20)中，噴覆前述之表7-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例6]
以表9所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈由使單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)(以下，稱為GMS)分散於羥丙基纖維素水溶液中而成之分散液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂，進行袋混合，獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Freund產業，HC-LABO-20)中， 噴覆前述之表7-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例7]
以表10所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素及聚乙二醇400之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂，進行袋混合，獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Freund產業，HC-LABO-20)中，噴覆前述之表7-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例8]
以表11所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素及檸檬酸三乙酯之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並進行袋混合，獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠 機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Freund產業，HC-LABO-20)中，噴覆前述之表7-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[實施例9]
以表12所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈由使GMS分散於羥丙基纖維素水溶液中而成之分散液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。藉由在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並進行袋 混合而獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Freund產業，HC-LABO-20)中，噴覆前述之表7-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[試驗例1]
針對比較例1、2、實施例1至3、5、7至9所獲得之膜包衣錠，分別調查化合物A之分解生成物(U-2(6-(4-胺基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基胺基甲基-3-(6-甲氧基嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)：相對保持時間約19分鐘)及總分解生成物量。分解生成物的測定係將 錠劑以0.05mol/L磷酸鈉緩衝液(pH 2.0)/乙腈混液(4：1)進行萃取並藉由HPLC法施行。將HPLC之試驗條件示於下。
(HPLC之試驗條件)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
管柱：Intersil ODS-4，3μm，4.6mm i.d.×15cm(GL Sciences股份有限公司)
管柱溫度：40℃附近的一定溫度
移動相A：0.05mol/L磷酸鈉緩衝液(pH 2.0)/乙腈混液(4：1)
移動相B：乙腈/0.05mol/L磷酸鈉緩衝液(pH 2.0)(3：2)
移動相之送液：將移動相A及移動相B之混合比控制成如表13。
(試驗結果1)
針對比較例1、2、實施例1至3之膜包衣錠，測定保 存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表14。
藉由增加錠劑中之化合物A的含有率，總分解生成物及分解生成物U-2的產生係受到抑制。
(試驗結果2)
針對實施例5之膜包衣錠，測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表15。
藉由添加低熔點油脂狀物質，總分解生成物及分解生成物U-2的產生係受到抑制。尤其，在未添加低熔點油脂狀物質時顯著增加之分解生成物U-2的產生係顯著受到抑制。
(試驗結果3)
針對實施例7至9之膜包衣錠，測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表16。
藉由添加不同的低熔點油脂狀物質，總分解生成物及分解生成物U-2的產生係受到抑制。尤其，在未添加低熔點油脂狀物質時顯著增加之分解生成物U-2的產生係顯著受到抑制。
[實施例10至12]
依照表17之配方，將化合物A、D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette公司)、羥丙基纖維素、澱粉甘醇酸鈉及硬脂酸鎂進行瓶混合，獲得打錠用混合粉末。將此混合粉末藉由桌上錠劑成型機(HANDTAB200，市橋精機(股))，以9.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠300mg的裸錠。將所獲得之裸錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[試驗例2]
針對實施例10至12之裸錠，使用試驗例1之試驗法測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表18。
藉由將錠劑中之化合物A的含有率設為26.7%以上，總分解生成物及分解生成物U-2的產生係受到抑制。
[參考例2及3]
依照表19之配方，將化合物A、D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette公司)、羥丙基纖維素、澱粉甘醇酸鈉及硬脂酸鎂進行瓶混合，獲得打錠用混合粉末。將此混合粉末藉由桌上錠劑成型機(HANDTAB200，市橋精機(股))，以9.0mm的杵進行打錠。
在化合物A的含有率各自為1.7%及6.7%之參考例2及3中，無法獲得就製劑而言具有充分的硬度之錠劑。
[比較例3、實施例13至15]
依照表20之配方，將化合物A、D-甘露糖醇粒(PEARLITOL 100SD，Roquette公司)、羥丙基纖維素、澱粉甘醇酸鈉及硬脂酸鎂進行瓶混合，獲得打錠用混合粉末。將此混合粉末藉由桌上錠劑成型機(HANDTAB200，市橋精機(股))，以9.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠300mg的裸錠。將所獲得之裸錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[試驗例3]
針對比較例3、實施例13至15之裸錠，使用試驗例1之試驗法測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表21。
藉由使用D-甘露糖醇粒(PEARLITOL 100SD，Roquette公司)，且將錠劑中之化合物A的含有率設為26.7%以上，總分解生成物及分解生成物U-2的產生係受到抑制。
[實施例16至18]
以表22所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之實施例16至18之裸錠。
即，將化合物A、D-甘露糖醇粒、羥丙基纖維素、澱粉甘醇酸鈉及硬脂酸鎂進行瓶混合，獲得打錠用混合粉末。將此混合粉末藉由桌上錠劑成型機(HANDTAB200，市橋精機(股))，以9.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠300mg的裸錠。將所獲得之裸錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60 ℃條件下保存2週。
[試驗例4]
針對實施例16至18之裸錠，使用試驗例1之試驗法測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表23。將針對上述之實施例10及13之裸錠之經日安定性試驗結果一併示於表23。
在使用具有各種平均粒徑之甘露糖醇粒，且將錠劑中之化合物A的含有率設為26.7%之情況，使用平均粒徑60至250μm的甘露糖醇粒之情況中總分解生成物及分解生成物U-2的產生係極度受到抑制。
[實施例19至21]
以表24所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之實施例19至21之裸錠。
即，將化合物A、D-甘露糖醇粒、羥丙基纖維素、澱粉甘醇酸鈉及硬脂酸鎂進行瓶混合，獲得打錠用混合粉末。將此混合粉末藉由桌上錠劑成型機(HANDTAB200，市橋精機(股))，以9.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠300mg的裸錠。將所獲得之裸錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[試驗例5]
針對實施例19至21之裸錠，測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表25。將針對上述之實施例11及14之裸錠之經日安定性試驗結果一併示於表25。
在使用具有各種粒徑之甘露糖醇粒，且將錠劑中之化合物A的含有率設為40.0%之情況，使用平均粒徑60至250μm的甘露糖醇粒之情況中總分解生成物及分解生成物U-2的產生係極度受到抑制。
[實施例22]
以表26-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(FD-5S，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇粒(PEARLITOL 100SD，Roquette公司)、及澱粉甘醇酸鈉進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。將造粒末使用整粒機(Power Mill P-3，昭和化學機械工作所(股))進行整粒，獲得整粒末。在所獲得之整粒末中加入硬脂酸鎂並以混合機(滾筒15L，昭和化學機械工作所(股))進行混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(小型打錠機，菊水製作所)，以6.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠100mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Driacoater DRC200，Powrex(股))中，噴覆表26-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約104.0mg的膜包衣錠。
[實施例23]
以表27所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(FD-5S，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇粒(PEARLITOL 100SD，Roquette公司)、及澱粉甘醇酸鈉進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。將造粒末使用整粒機(Power Mill P-3，昭和化學機械工作所(股))進行整粒，獲得整粒末。在所獲得之整粒末中加入硬脂酸鎂並以混合機(滾筒15L，昭和化學機械工作所(股))進行混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(小型打錠機，菊水製作所)，以7.0mm的杵進行打錠，獲得每1錠125mg的裸錠。
[實施例24至29]
以表28-1及28-2所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之實施例24至29之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素及聚乙二醇6000之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂，進行袋混合，獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Freund產業，HC-LABO-20)中，噴覆前述之表7-2所示之組成比的膜包衣液，獲得每1錠約290mg的實施例24至29之膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[試驗例6]
針對實施例24至29之膜包衣錠，以試驗例1所記載之方法測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表29。此外，針對上述之實施例4之膜包衣錠，以相同的方法測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表29。將針對上述之實施例5之膜包衣錠之經日安定性試驗結果一併示於表29。
在將屬於低熔點油脂狀物質的PEG(尤其，PEG 6000)相對於裸錠之含有率設為0.2至1.7重量%(較佳為0.2至0.4重量%)之錠劑中，總分解生成物及分解生成物U-2的產生係明顯受到抑制。
[參考例4、實施例30至34]
以表30-1及30-2所示之組成比依下列方式製造含有 化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(MP-01，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。在所獲得之造粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、及實施例30至34中具有各種平均分子量之聚乙二醇(具體而言，聚乙二醇6000(平均分子量：7300至9300)、POLYOX WSR N-10(平均分子量：100000)、POLYOX WSR N-205(平均分子量：600000)、POLYOX WSR N-12K(平均分子量：1000000)、POLYOX WSR 303(平均分子量：7000000))，進行袋混合，獲得混合末。將混合末使用旋轉打錠機(菊水製作所製，小型打錠機)，以9mm的杵進行打錠，獲得每1錠280mg(參考例4)、284.8mg(實施例30至34)之裸錠。
將所獲得之裸錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[試驗例7]
針對表30-1及30-2所獲得之裸錠，測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表31。
在含有PEG之錠劑中，源自化合物A之總分解生成物及分解生成物U-2的產生係受到抑制。尤其是在包含平均分子量7300至9300、或100000的PEG之錠劑中，總分解生成物及分解生成物U-2的產生係明顯受到抑制。
[實施例35]
以表32-1所示之組成比依下列方式製造含有化合物A之裸錠。
即，藉由在流動層造粒乾燥機(FD-5S，Powrex(股))中，將化合物A、D-甘露糖醇、及結晶纖維素進行預熱混合，噴佈溶解有羥丙基纖維素及聚乙二醇6000之水溶液，接著以同機進行乾燥而獲得造粒末。將造粒末使用整粒機(Power Mill P-3，昭和化學機械工作所(股))進行整粒，獲得整粒末。在所獲得之整粒末中加入交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂並以混合機(滾筒15L，昭和化學機械工作所(股))進行混合，獲得混合末。將混合末藉由旋轉打錠機(AQUARIUS，菊水製作所)，以12.0×8.4mm的杵進行打錠，獲得每1錠420mg的裸錠。
將裸錠放入膜包衣機(Driacoater DRC500，Powrex(股))中，噴覆表32-2所示之組成比的膜包衣液後，以微量的棕櫚蠟進行包衣(每1錠0.012mg)，獲得每1錠約435mg的膜包衣錠。將所獲得之膜包衣錠放入玻璃瓶中，予以密栓並在60℃條件下保存2週。
[試驗例8]
針對實施例35之膜包衣錠，測定保存前及於60℃保存2週後之分解生成物，將總分解生成物及U-2之結果示於表33。
由本試驗之結果，可知即便在將裸錠總量設為420mg之情況，藉由將低熔點油脂狀物質(尤其，聚乙二醇)添加至裸錠中，總分解生成物及分解生成物U-2的產生亦受到抑制。
本申請案係以在日本申請之特願2015-037462為基礎，其內容係全部包含在本說明書中。

Claims (12)

  1. 一種錠劑，其係含有25質量%以上之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其係摻合平均粒徑為60至500μm的D-甘露糖醇粒。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其係摻合平均粒徑為60至250μm的D-甘露糖醇粒。
  4. 一種錠劑中之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽的安定化方法，其係摻合25質量%以上之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之安定化方法，其係進一步摻合平均粒徑為60至500μm的D-甘露糖醇粒。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之安定化方法，其係進一步摻合平均粒徑為60至250μm的D-甘露糖醇粒。
  7. 一種固形製劑，其係含有：(1)N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽、以及 (2)選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之固形製劑，其中，低熔點油脂狀物質為聚乙二醇。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之固形製劑，其中，低熔點油脂狀物質為平均分子量約6000至約120000的聚乙二醇。
  10. 一種N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽的安定化方法，其係在含有N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-嗒基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或其鹽之固形製劑中，摻合選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯及檸檬酸三乙酯之低熔點油脂狀物質。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之安定化方法，其中，低熔點油脂狀物質為聚乙二醇。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之安定化方法，其中，低熔點油脂狀物質為平均分子量約6000至約120000的聚乙二醇。
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