JP2023528014A - ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストの組合せ固体経口製剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、４０ｍｇのＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬を有する組合せ固体経口製剤を含む。また、固体経口製剤を作製するおよび使用する方法も、提供される。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０２０年５月２９日付で出願された米国仮出願第６３／０３２，４６９号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

分野
本開示は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストおよび１つまたは複数のホルモン補充薬の組合せ固体経口製剤に関する。そのような製剤は、ホルモン感受性状態の非外科的治療を提供する一方で、骨ミネラル密度減少などの、通常ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する副作用を軽減しまたは回避し得る。特に、本開示は、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素または対応する量のその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数のホルモン補充薬の組合せ経口製剤に関する。特定の製剤においては、１つまたは複数のホルモン補充薬は、エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、または両方を含む。

背景
子宮筋腫、子宮内膜症、腺筋症、多量の月経出血、または子宮筋腫、子宮内膜症、若しくは腺筋症に関連する疼痛などの、女性生殖器系のホルモン感受性疾患は、多くの女性にとっての生活の質に重大な影響を有し得る。これらの状態は、ホルモン感受性であるため、ＧｎＲＨアゴニスト（ＧｎＲＨ受容体アゴニスト）またはＧｎＲＨアンタゴニスト（ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト）を使用して、エストロゲンまたはプロゲステロンなどの、１つまたは複数のホルモンを調節することを含む治療方法に関心がある。１つまたは複数の症状を緩和する一方でまた、ホルモン抑制の重篤な副作用を回避する、エストロゲンおよびプロゲステロンのバランスを達成することは、困難である。例えば、エストラジオールレベルが特定の閾値より下に落ちた場合、骨塩密度（ＢＭＤ）減少が起こり得る。経時的な骨塩密度減少は、増加する骨折または骨粗しょう症などの重篤な悪影響に至り得る。同時のエストロゲン抑制なしにプロゲステロンを抑制することは、子宮内膜がんにとっての危険因子である、子宮内膜増殖症に至り得る。逆に、エストロゲンまたはプロゲステロンレベルが治療限界上限より上である場合、エストロゲンまたはプロゲステロン感受性の症状または障害が悪化し得る。これらのホルモン相互作用のバランシングは、ホルモン応答性婦人科状態が同じレベルのエストロゲンまたはプロゲステロンに全て応答するわけではないため、状態自体の感受性によってさらに複雑である。

本明細書においては化合物１とも呼ばれる、化合物Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩は、例えば、米国特許第７，３００，９３５号、８，０５８，２８０号、および１０，３５０，１７０号、並びに米国公開第２０２０－００００７３０号に記載されている。化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を使用する治療方法は、例えば、米国特許第８，７３５，４０１号、および第９，３４６，８２２号並びに米国公開第２０１９－０２６２３４６号に記載されている。

要約
本開示は、化合物１とも呼ばれる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、またはその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数のホルモン補充薬の、固定組合せ（固定用量処方、または組合せ固体経口製剤とも呼ばれる）の経口製剤を提供する。そのような薬剤の組合せの投与は、通常ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する有害な副作用を低下させ得る。ホルモン補充薬の例は、エストラジオール（Ｅ２）およびプロゲスチン酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）を含む。

一つの態様においては、本明細書においては、約１８％から２２％ｗ／ｗのＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩；約０．３％から０．７％ｗ／ｗのエストラジオール；約０．１％から０．４％ｗ／ｗの酢酸ノルエチンドロン；約２４％から２８％ｗ／ｗのマンニトール；約２％から６％ｗ／ｗの、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、およびこれらの組合せからなる群から選択されるデンプン；約０．５％から３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース；約０．５％から３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；約３８％から４２％ｗ／ｗのラクトース一水和物；並びに約１％および５％ｗ／ｗのフィルムコーティングを含む、組合せ固体経口製剤が、提供される。

いくつかの変形においては、組合せ固体経口製剤は、約４０ｍｇのＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩；約１ｍｇのエストラジオール；約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン；約５１ｍｇのマンニトール；約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム；約３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；約２ｍｇのステアリン酸マグネシウム；約７８ｍｇのラクトース一水和物；および約７ｍｇのフィルムコーティングを含む。

いくつかの変形においては、組合せ固体経口製剤は、デンプンを含み、ここで、該デンプンは、デンプングリコール酸ナトリウムである。他の変形においては、デンプンは、α化デンプンである。他の変形においては、デンプンは、デンプングリコール酸ナトリウムおよびα化デンプンの組合せである。いくつかの変形においては、組合せ固体経口製剤は、約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。いくつかの変形においては、組合せ固体経口製剤は、約２％から３％のデンプングリコール酸ナトリウムおよび約２％から３％のα化デンプンを含む。

組合せ固体経口製剤のいくつかの変形においては、組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するレルゴリクス分解物の量は、０．５％ｗ／ｗを超えない。いくつかの変形においては、組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するエストラジオール分解物の量は、１．４％ｗ／ｗを超えない。特定の変形においては、組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する酢酸ノルエチンドロン分解物の量は、１．４％ｗ／ｗを超えない。

一つの態様においては、組合せ固体経口製剤を調製する方法は、１つまたは複数のサブバッチを含む第１の造粒物を調製すること（ここで、各サブバッチは、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、デンプンの第１の画分、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む）；エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、デンプンの第２の画分、およびラクトース一水和物を含む第２の造粒物を調製すること；該第１の造粒物および該第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、最終ブレンドを形成すること；並びに該最終ブレンドをフィルムコーティングでコーティングすることを含む。

いくつかの変形においては、組合せ経口製剤を調製する方法は、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のブレンドを形成し、ここで、該最初のブレンドを、乾燥し、製粉して、サブバッチを製造し、１つまたは複数のサブバッチをブレンドして、第１の造粒物を製造すること；エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、ラクトース一水和物の第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のラクトースブレンドを形成し、ここで、該最初のラクトースブレンドを、乾燥し、製粉し、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分とブレンドして、第２の造粒物を製造すること；前記第１の造粒物を前記第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造し、ここで、該最終ブレンドを、圧縮すること；並びに該最終ブレンドを水性フィルムコーティング懸濁液でコーティングし、得られたコーティングされた最終ブレンドを乾燥して、組合せ固体経口製剤を形成することを含む。

組合せ経口製剤を調製する方法のいくつかの変形においては、第２の造粒物は、マンニトールを含まない。特定の変形においては、第１の造粒物は、２つのサブバッチを含む。

組合せ経口製剤を調製する方法のいくつかの変形においては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分を、４００～５００ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、７５～８０℃の温度で流動化する。

組合せ経口製剤を調製する方法のいくつかの変形においては、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、２５０～３５０ｇ／分の速度および２．５～４．５バールの目標噴霧圧力で噴霧する。

組合せ経口製剤を調製する方法の特定の変形においては、最初のブレンドを、測定される排気温度が少なくとも３７℃に達するまで乾燥し、３ｍｍスクリーンを備えたミルによって９３０±１００ｒｐｍのインペラー速度で製粉して、第１の造粒物を製造する。

組合せ経口製剤を調製する方法のいくつかの変形においては、ラクトース一水和物の第１の画分を、７５０～１０５０ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、３７～４３℃の温度で流動化する。

組合せ経口製剤を調製する方法のいくつかの変形においては、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、５５０～６５０ｇ／分の速度および５バールの目標噴霧圧力で噴霧する。

組合せ経口製剤を調製する方法の特定の変形においては、最初のラクトースブレンドを、測定される排気温度が少なくとも４６℃に達するまで乾燥し、０．５ｍｍスクリーンを備えたミルによって２５００±１２５ｒｐｍのインペラー速度で製粉する。

組合せ経口製剤を調製する方法のいくつかの変形においては、最初のラクトースブレンドを、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分と、１８０±１５回転でさらにブレンドする。

組合せ経口製剤を調製する方法のいくつかの変形においては、第１の造粒物および第２の造粒物を、それぞれ約５５％ｗ／ｗおよび約４５％ｗ／ｗの比で、７０～１７０回転でブレンドする。いくつかの変形においては、第１のおよび第２の造粒物のブレンドを、ステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造する。

いくつかの態様においては、組合せ固体経口製剤は、上記の方法のいずれかによって製造する。

本開示の他の目的および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

本開示の実施態様は、本開示の、全てではないがいくつかの実施態様を示す、添付の図面を参照して、以下に、より十分に説明する。同様の番号は、全体を通して同様の要素を指す。

図１は、ＦＤＡのガイドラインに従った、組合せ固体経口製剤と有効成分の同じ組合せの同時投与との間の生物学的同等性を示す。 図２は、ＥＭＡのガイドラインに従った、組合せ固体経口製剤と有効成分の同じ組合せの同時投与との間の生物学的同等性を示す。

詳細な説明
上で簡単に記載したように、子宮筋腫、子宮内膜症、腺筋症、多量の月経出血、または子宮筋腫、子宮内膜症、若しくは腺筋症に関連する疼痛などの女性生殖器系のホルモン感受性疾患を治療するために使用するとき、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬を、各投与時に組み合わせることが、治療にとって重要である。本明細書において記載する状態の効果的な治療は、困難である。条件のホルモン感受性を考慮すると、治療方法は、ホルモンレベル、特にエストロゲンおよびプロゲステロンレベルを抑制しようとする方法を含む。しかしながら、ホルモンレベルの抑制は、骨塩密度の減少並びにほてりおよび寝汗などの血管運動症状を含む、重篤な副作用を起こし得る。課題は、状態の、関連する症状を治療する一方で、同時にそのような副作用を最小限にするかまたは回避する方法を見出すことである。低エストロゲン状態の悪影響のないＧｎＲＨアンタゴニストの治療有効性は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬の両方の、単独でまたは不正確な比でのいずれかで不注意に摂取することのない、患者による一貫した正確な摂取を必要とする。すなわち、そのような最適な治療を確実にするために、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬の単一の組合せ処方の投与が、有益である。

本開示は、各活性剤（化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬）について、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、および他の活性剤の別々に投与される処方との生物学的同等性を達成する組合せ固体経口製剤を提供する。例えば、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、エストラジオール、および酢酸ノルエチンドロンを含有する組合せ固体経口製剤は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、エストラジオール／酢酸ノルエチンドロンの別個の処方の投与との生物学的同等性を達成する。別個の製剤の代わりの、組合せ固体経口製剤の投与は、典型的には、患者の投薬計画の遵守、従って有効性および安全性の両方に関する結果を改善する（例えば、経時的な骨塩密度減少および他の副作用を最小化する）。

さらに、本明細書において記載する組合せ固体経口製剤は、各有効成分の安定性を経時的に維持し、それによって適切な貯蔵寿命を提供する。当業者によって理解されるであろうように、薬学的処方における有効成分の経時安定性は、患者が各有効成分の正確な用量を受けることを確実にし、分解物の量を最小化するために重要である。これも当業者によって理解されるであろうように、活性剤を組み合わせるとき、一緒に処方したときに活性剤間の相互作用があるかどうか、また、ある活性剤との使用について許容される賦形剤が別の活性剤の安定性または生物学的利用能に悪影響を与え得るかどうかは、予測することができない。

本明細書において使用する化合物１は、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリ－イダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素である。化合物１は、レルゴリクスとしても知られている。化合物１は、以下に示す構造によって表される。

化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、および化合物１を含む医薬組成物は、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号 ９，３４６，８２２号、９，７５８，５２８号、１０，１５０，７７８号、１０，５４４，１６０号、１０，４６４，９４５号および８，７３５，４０１号並びに米国公開第２０２０－００００７３０号に記載されている方法によって製造することができる。

本開示を通して、開示する化合物１の量は、処方中に存在する化合物１の遊離形態の量を指す。本明細書において使用する用語「対応する量」は、処方または方法において列挙する化合物１の遊離形態の量を得るために必要とされる、化合物１の薬学的に許容される塩の量を指す。化合物１の薬学的に許容される塩の対応する量などの、化合物の塩の「対応する量」を計算する方法は、化合物の遊離形と塩形との間の分子量における違いを考慮して、当業者に明らかであろう。例えば、約４０ｍｇの化合物１は、約４２．３ｍｇの、化合物１の塩酸塩に相当するであろう。

化合物１の塩は、薬学的に許容される酸付加塩であり得る。そのような塩は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、馬尿酸等）との塩を含む。

化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬を組み合わせることは、成功裏に克服されなければ、製剤の実行可能性および有効性を軽減するであろう、いくつかの課題を提供する。例えば、処方要件は、該処方が、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬を別々に投与するときと生物学的に同等であるように、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬の両方の薬物動態を達成すること、並びに有効成分のそれぞれの安定性を経時的に達成することを含む。

本開示の組合せ固体経口製剤を達成するいくつかの方法があり、それらが、本開示の主題である。これらの製剤およびそれらを作製する方法を、以下で論じる。

組合せ固体経口製剤
錠剤の内容物均一性を確実にするために、賦形剤の組合せおよび処方タイプの慎重な選択が必要とされる。化合物１は、温度、および／または湿気に敏感であり、そのため、適切に処方しないと分解し得る。すなわち、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬を、経口製剤の構造中で組み合わせて、安定性およびその中の内容物均一性を維持し、なお本明細書において論じる望ましいＰＫパラメーター、および貯蔵寿命を確実にするための適切な安定性を達成することが、必要である。一つの態様においては、約１８％から２２％ｗ／ｗの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を含む、組合せ固体経口製剤が提供される。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約０．３％から０．７％ｗ／ｗのエストラジオールを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約０．１％から０．４％ｗ／ｗの酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約２４％から２８％ｗ／ｗのマンニトールを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約２％から６％ｗ／ｗのデンプンを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約０．５％から３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約０．５％から３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約３８％から４２％ｗ／ｗのラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約１％から５％ｗ／ｗのフィルムコーティングを含む。

賦形剤は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、エストラジオール、または酢酸ノルチンドロンではない、固体経口製剤の成分を指す。組合せ固体経口製剤は、錠剤であり得、該錠剤は、フィルムコーティングでコーティングし得る。

個々の賦形剤の質量は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬の量、並びに他の賦形剤の数および量を含むいくつかの要因に依存して変化するであろう。いくつかの実施態様においては、賦形剤は、約７０重量％から８０重量％の量で存在するであろう。本明細書において記載する製剤中の賦形剤は、マンニトール；デンプングリコール酸ナトリウムおよびα化デンプンから選択されるデンプン；ヒドロキシプロピルセルロース；ステアリン酸マグネシウム；およびラクトース一水和物を含む。

重量分率または重量パーセントは、混合物内の物質の、該混合物の総質量に対する比を指す。重量分率または重量パーセントは、例えば、ｗ／ｗ、％ｗ／ｗ、またはｗｔ％によって表し得る。

いくつかの実施態様においては、組成物において使用する賦形剤は、マンニトールである。いくつかの実施態様においては、マンニトールは、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を含有する第１の造粒物に加える。いくつかの実施態様においては、マンニトールは、他の賦形剤とともに存在する。

いくつかの実施態様においては、組成物において使用する賦形剤は、ラクトースである。本明細書において使用するラクトースは、無水ラクトース並びにラクトース一水和物などの、ラクトース水和物を含む。いくつかの実施態様においては、ラクトースは、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンを含有する第２の造粒物に加える。いくつかの実施態様においては、ラクトースは、他の賦形剤とともに存在する。本開示のいくつかの製剤においては、ラクトースを大部分の賦形剤として含有する製剤は、マンニトールを含有するものよりも、またはマンニトールが大部分の賦形剤である、ラクトースおよびマンニトールの混合物を含有するものよりも、熱および／または湿気に対してより安定である。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約１８％から２２％ｗ／ｗの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、約０．３％から０．７％ｗ／ｗのエストラジオール、約０．１％から０．４％ｗ／ｗの酢酸ノルエチンドロン、約２４％から２８％ｗ／ｗのマンニトール、約２％から６％ｗ／ｗのデンプン、約０．５％から３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、約０．５％から３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、約３８％から４２％ｗ／ｗのラクトース一水和物、および約１％から５％ｗ／ｗのフィルムコーティングを含む。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約１ｍｇのエストラジオールを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約５１ｍｇのマンニトールを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約７８ｍｇのラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約７ｍｇのフィルムコーティングを含む。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、約１ｍｇのエストラジオール、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン、約５１ｍｇのマンニトール、約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、約３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約７８ｍｇのラクトース一水和物、および約７ｍｇのフィルムコーティングを含む。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、デンプンを含む。いくつかの実施態様においては、デンプンは、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施態様においては、デンプンは、α化デンプンである。いくつかの実施態様においては、デンプンは、デンプングリコール酸ナトリウムおよびα化デンプンの組合せである。

いくつかの実施態様においては、固体経口製剤は、約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む。いくつかの実施態様においては、固体経口製剤は、デンプングリコール酸ナトリウムおよびα化デンプンの組合せを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約２％から３％のデンプングリコール酸ナトリウムおよび約２％から３％のα化デンプンを含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、約３～６ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムおよび約３～６ｍｇのα化デンプンを含む。

フィルムコーティングは、包装および保存中の物理的劣化を低下させ、飲み込みやすさを増加させ、製剤成分に関連するあらゆる不利な味を軽減し、錠剤に色を加えるのを助けるために使用し得る。フィルムコーティング成分は、１つまたは複数のフィルム形成剤、着色剤、顔料または酸化防止剤、風味マスキング剤または香味剤を含むが、これらに限定されない。

フィルム形成剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施態様においては、ＨＰＭＣは、ヒプロメロース２９１０である。いくつかの実施態様においては、フィルムコーティングは、最終の組合せ固体経口製剤の５ｗｔ％未満の量で存在する。いくつかの実施態様においては、フィルムコーティングは、最終の組合せ固体経口製剤の１ｗｔ％と５ｗｔ％との間の量で存在する。いくつかの実施態様においては、フィルムコーティングは、最終の組合せ固体経口製剤の１０ｍｇ未満の量で存在する。いくつかの実施態様においては、フィルムコーティングは、最終の組合せ固体経口製剤の１～１０ｍｇの間の量で存在する。いくつかの実施態様においては、フィルムコートは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標） Ｙｅｌｌｏｗなどの市販のフィルムコーティングシステムである。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、分解物を含む。いくつかの実施態様においては、分解物は、化合物１（レルゴリクス）分解物である。いくつかの実施態様においては、分解物は、エストラジオール分解物である。いくつかの実施態様においては、分解物は、酢酸ノルエチンドロン分解物である。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、化合物１分解物を含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する化合物１分解物の量が０．５％ｗ／ｗを超えない、組合せ固体経口製剤である。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する化合物１分解物の量が０．４％ｗ／ｗを超えない、組合せ固体経口製剤である。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、エストラジオール分解物を含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するエストラジオール分解物の量が１．４％ｗ／ｗを超えない、組合せ固体経口製剤である。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するエストラジオール分解物の量が１．３％ｗ／ｗを超えない組合せ固体経口製剤である。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、酢酸ノルエチンドロン分解物を含む。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する酢酸ノルエチンドロン分解物の量が１．４％ｗ／ｗを超えない、組合せ固体経口製剤である。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する酢酸ノルエチンドロン分解物の量が１．２％ｗ／ｗを超えない、組合せ固体経口製剤である。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する酢酸ノルエチンドロン分解物の量が１．０％ｗ／ｗを超えない、組合せ固体経口製剤である。いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤は、前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する酢酸ノルエチンドロン分解物の量が０．７％ｗ／ｗを超えない、組合せ固体経口製剤である。

上述のように、本開示のいくつかの製剤においては、ラクトースを大部分の賦形剤として含有する製剤は、大部分のマンニトールを含有する同様の処方よりも、またはマンニトールが大部分の賦形剤である、ラクトースおよびマンニトールの混合物を含有する同様のものよりも、熱および／または湿気に対してより安定である。例えば、本開示の同様のラクトースおよびマンニトール処方を比較すると、大部分のラクトースを含有する処方は、大部分のマンニトールを含有するものよりも６０℃および周囲相対湿度でより安定である。これらの条件下での薬物処方の安定性を試験する方法は、当技術分野においてよく知られており、本開示の実施例において記載している。

本開示の組合せ固体経口製剤は、上記で論じた全ての実施態様について、さまざまな他の有機または無機賦形剤を含み得ることが、理解されるべきである。また、他の医薬添加物を、本開示の組合せ固体経口製剤中に含めることができる。そのような添加物は、１つまたは複数の保存料、甘味料、および発泡性賦形剤を含むが、これらに限定されない。

本開示の特定の実施態様は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、エストラジオールおよびＮＥＴＡ、並びに賦形剤を含む、圧縮フィルムコーティング錠剤を提供する。フィルムコーティング錠剤は、約５％から８０％の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を含み得る。いくつかの実施態様においては、圧縮錠剤は、フィルムコーティング錠剤の総重量に基づいて、約２０％から５０％、の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を含み得る。いくつかの実施態様においては、圧縮錠剤は、フィルムコーティング錠剤の総重量に基づいて、約０．３～０．７％のエストラジオール、および０．１％～０．４％のＮＥＴＡまたはその塩を含み得る。

賦形剤の例は、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物を含む。

本開示の圧縮錠剤は、フィルムコーティングされている。フィルムコーティング濃度は、薬物量を補足するために約１０％まで変化させることができる。いくつかの実施態様においては、フィルムコーティングは、約１％から５％である。

甘味料は、苦味または金属味を包み隠すか、最小化するかまたは中和し得る。甘味料は、スクロースおよびソルビトールなどの天然甘味料を含むが、これらに限定されず、人工甘味料は、サッカリン、アスパルテーム、スクラロースおよびアセスルファム－Ｋを含む。

いくつかの実施態様においては、本明細書において記載する方法によって製造される組合せ固体経口製剤が提供される。

薬物動態
いくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩での治療のための有効な血漿レベルを達成するように処方する。いくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬の単一の組合せ固体経口製剤として食前に投与する４０ｍｇ処方は、用量投与後１時間で少なくとも約７．５６ｎｇ・時間／ｍｌの血漿濃度を提供する。いくつかの実施態様においては、それは、用量投与後１時間で約１６．２ｎｇ・時間／ｍｌの血漿濃度を提供する。いくつかの実施態様において、それは、用量投与後１時間で約２８ｎｇ・時間／ｍｌの血漿濃度を提供する。いくつかの実施態様においては、本明細書において記載する処方は、対象において、別々に同時投与するときの、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬と同じ平均薬物曝露を達成する。

いくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩は、対象における薬物動態学的および薬力学的効果の低い変動性を達成するように処方する。いくつかの実施態様においては、食前に経口摂取する、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の組合せ固体経口製剤は、対象における変動の影響をより受けにくい薬物動態学的および薬力学的効果を提供し、なお対象において本明細書において記載する他の実施態様と同じ平均薬物曝露を達成する。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤の投与は、食物非依存性であり、別々の組合せよりも対象における変動の影響をより受けにくい所望の薬物動態学的および薬力学的効果を提供する。

バイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）は、原薬をその溶解度および透過性に関して分類する。例えば、原薬は、最高用量強度が１～７のｐＨ範囲にわたって≦２５０ｍｌの水中に溶解するとき、溶解性が高いと見なされ、ヒトにおける吸収の程度が静脈内参照用量と比較して、投与用量の＞９０％であると決定されるとき、透過性が高いと見なされる。ＢＣＳ １化合物は、溶解性および透過性が高く、一方で、ＢＣＳ ４化合物は、溶解性および透過性が低い。ＢＣＳ ４化合物については、生物学的利用能並びに経口投与後の平均最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最大血漿濃度までの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）および血漿濃度対時間曲線下の平均面積（ＡＵＣ）などの、薬物動態（ＰＫ）プロファイルまたはパラメーターは、処方、選択した賦形剤のタイプおよび特定の賦形剤によって、正または負に影響を受け得る。固定組合せ経口製品の安全性および有効性は、これらのＰＫパラメーターが適切な範囲中にあるかどうかに依存する。化合物１は、ＢＣＳ ４化合物であり、従って、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を有する固定組合せ経口製品については、目標の薬物動態パラメーターを達成するために、賦形剤のタイプおよび詳細を慎重に選択しなければならない。

従って、４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬を有する組合せ固体経口製剤は、製剤の所望のＰＫプロファイルに悪影響を与えないであろう、胃腸管における可溶化の速度および透過性を達成するように処方すべきである。すなわち、本明細書において開示するように、本開示の組合せ固体経口製剤は、その所望のＰＫプロファイルを導き出すための、賦形剤、処方および製剤の選ばれた組合せを有するように設計し得る。

例えば、本開示の組合せ固体経口製剤が、４０ｍｇの量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬を有し、絶食状態で、例えば、食事の少なくとも２時間後および次の食事の少なくとも３０分以上前に経口投与されるとき、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩についての平均最大血漿濃度、すなわちＣ_ｍａｘは、５ｎｇ／ｍＬから３５ｎｇ／ｍＬの範囲にある。いくつかの実施態様においては、平均Ｃ_ｍａｘは、１０ｎｇ／ｍＬから３０ｎｇ／ｍＬの範囲にある。いくつかの実施態様においては、平均Ｃ_ｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬから２５ｎｇ／ｍＬの範囲にある。

さらに、本開示の組合せ固体経口製剤が、４０ｍｇの量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬を有し、絶食状態で、例えば、、食事の少なくとも２時間後および次の食事の３０分以上前に経口投与されるとき、化合物１についての０から２４時間の血漿対時間曲線下の平均濃度、すなわちＡＵＣ_０－２４は、５０から２００ｎｇ・時間／ｍＬの範囲に、または７５から１５０ｎｇ・時間／ｍＬの範囲にある。

患者が食事の前または後に組合せ固体経口製剤を摂取し得ることは、有利であり、これは、食事を摂取することが絶食状態と比較して平均血漿ＡＵＣに最小限の影響を有することを意味する。いくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の４０ｍｇの「食物非依存性処方」製剤を経口摂取し、絶食状態投与に対する摂食状態投与についての平均血漿ＡＵＣの比［平均血漿ＡＵＣ（摂食）／平均血漿ＡＵＣ（絶食）］は、０．９から１．１、０．９５から１．０５、または１である。いくつかの実施態様においては、平均血漿ＡＵＣ（摂食）／平均血漿ＡＵＣ（絶食）は、０．８から１．２５である。

いくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩のＰＫプロファイルは、食物摂取によって影響を受けない。他の実施態様においては、即時放出処方中の、４０ｍｇの量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬の摂食および絶食投与についての平均Ｃ_ｍａｘおよび平均血漿ＡＵＣ値における差は、ヒト研究において、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の用量応答（暴露応答）および／または薬物動態学的－薬力学的関係に基づいて、臨床的に有意であることが示されている。

特定量のエストラジオールおよびＮＥＴＡを含有する、４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびホルモン補充薬を有する組合せ固体経口製剤は、製剤を絶食状態で投与するときに、実施例２において記載する処方を有する４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の第１の経口用量および同じ特定量のエストラジオールおよびＮＥＴＡを含有する第２の別個のホルモン補充経口製剤の同時投与と生物学的に同等であるように、特別に処方する。

４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を有する組合せ固体経口製剤は、摂食状態で投与するとき、絶食状態で投与した同じ用量と比較したとき、平均Ｃ_ｍａｘにおける６０％低下および平均血漿ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}における４５％低下を示す。さらに、４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、およびＮＥＴＡを含有するホルモン補充薬を有する組合せ固体経口製剤は、製剤を摂食状態で投与するとき、実施例２において記載する処方を有する４０ｍｇの化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の第１の経口用量およびＮＥＴＡを含有する第２の別個のホルモン補充経口製剤の同時投与と生物学的に同等であるように、特別に処方する。

上記のように、食物摂取に関係なく投与することができる、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の組合せ固体経口製剤を有することは、有利であり得る。生物学的利用能に対する食物の影響の不在は、対数変換したデータに基づく、摂食治療と絶食治療との間の母集団幾何平均の比についての９０パーセント信頼区間が、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（適切なときはＡＵＣ_０－ｔ）および平均Ｃ_ｍａｘの両方について８０から１２５パーセントの同等限界中に含有される場合、または食物の影響の臨床的意義が有意でないことが示されているときに、確立される。

すなわち、いくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}またはＡＵＣ_０－ｔについて７０から１３５パーセント、または８０から１２５パーセントの同等限界中に含有される、対数変換したデータに基づく、摂食治療と絶食治療との間の母集団幾何平均の比についての９０パーセント信頼区間を有する、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の固体経口製剤が、提供される。

いくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の平均Ｃ_ｍａｘについて７０から１３５パーセント、およびまたは８０から１２５パーセントの同等限界中に含有される、対数変換したデータに基づく、摂食治療と絶食治療との間の母集団幾何平均の比についての９０パーセント信頼区間を有する、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の固体経口即時放出製剤が、提供される。

いくつかの実施態様においては、即時放出処方中にエストラジオールおよびＮＥＴＡを含有する、４０ｍｇの量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬を有する、組合せ固体経口製剤の実施態様は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}またはＡＵＣ_０－ｔについて７０から１３５パーセント、または８０から１２５パーセントの同等限界中に含有される、対数変換したデータに基づく、摂食治療と絶食治療との間の母集団幾何平均の比についての９０％信頼区間を有する。

いくつかの実施態様においては、即時放出製剤中に単独であるかまたはＮＥＴＡと組み合わせてであるかのエストラジオールを含有する、４０ｍｇの量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬を有する、組合せ固体経口製剤の実施態様は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の平均Ｃ_ｍａｘについて７０から１３５パーセント、または８０から１２５パーセントの同等限界中に含有される、対数変換したデータに基づく、摂食治療と絶食治療との間の母集団幾何平均の比についての９０％信頼区間を有する。

いくつかの実施態様においては、即時放出処方中にＮＥＴＡを含有する、４０ｍｇの量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬を有する、組合せ固体経口製剤の実施態様の摂食および絶食投与についての平均Ｃ_ｍａｘおよび平均ＡＵＣにおける差は、ヒト研究において、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の用量応答（暴露応答）および／または薬物動態学的－薬力学的関係に基づいて、臨床的に有意ではないことが示されている。

即時放出処方中に、４０ｍｇの量の化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬を有し、絶食状態で、すなわち、食事の少なくとも２時間後および次の食事の３０分以上前に経口投与する、本開示の組合せ固体経口製剤は、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩について、約３７時間と約４２時間との間の平均血漿Ｔ_１／２を有する。

組合せ固体経口製剤を調製する方法
別の態様においては：
ａ）Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、デンプンの第１の画分、ヒドロキシプロピルセルロース、および、任意に、ステアリン酸マグネシウムの第１の画分を含む第１の造粒物を調製すること；
ｂ）エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、デンプンの第２の画分、ラクトース一水和物および、任意に、ステアリン酸マグネシウムを含む第２の造粒物を調製すること（ここで、ステアリン酸マグネシウムの第１の画分を工程（ａ）において加えるとき、ステアリン酸マグネシウムの第２の画分を工程（ｂ）において加える）；並びに
ｃ）第１の造粒物および第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムを工程（ａ）または（ｂ）のいずれにおいても加えないとき、任意に、ステアリン酸マグネシウムをブレンドして、最終ブレンドを形成すること；並びに
ｄ）最終ブレンドをフィルムコーティングでコーティングすること
を含む、組合せ固体経口製剤を調製する方法が提供される。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤を調製する方法は：
ａ）ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、デンプンの第１の画分、および、任意に、ステアリン酸マグネシウムの第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のブレンドを形成し、ここで、該最初のブレンドを、乾燥し、製粉して、第１の造粒物を製造すること；
ｂ）エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、ラクトース一水和物の第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のラクトースブレンドを形成し、ここで、該最初のラクトースブレンドを、乾燥し、製粉し、ラクトース一水和物の第２の画分、デンプンの第２の画分、および、任意に、ステアリン酸マグネシウムとブレンドし、ここで、該ステアリン酸マグネシウムの第１の画分を工程（ａ）において加えるとき、ステアリン酸マグネシウムの第２の画分を工程（ｂ）において加えて、第２の造粒物を製造すること；
ｃ）前記第１の造粒物を前記第２の造粒物、および工程（ａ）または（ｂ）のいずれにおいてもステアリン酸マグネシウムを加えないとき、任意に、ステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造し、ここで、該最終ブレンドを圧縮すること；並びに
ｄ）該最終ブレンドを水性フィルムコーティング懸濁液でコーティングし、得られたコーティングされた最終ブレンドを乾燥して、組合せ固体経口製剤を形成すること
を含む。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤を調製する方法は：
ａ）１つまたは複数のサブバッチを含む第１の造粒物を調製すること（ここで、各サブバッチは、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、デンプンの第１の画分、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む）；
ｂ）エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、デンプンの第２の画分、およびラクトース一水和物を含む第２の造粒物を調製すること；並びに
ｃ）第１の造粒物および第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、最終ブレンドを形成すること；並びに
ｄ）最終ブレンドをフィルムコーティングでコーティングすること
を含む。

いくつかの実施態様においては、組合せ固体経口製剤を調製する方法は：
ａ）ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のブレンドを形成し、ここで、該最初のブレンドを、乾燥し、製粉して、サブバッチを製造し；１つまたは複数のサブバッチをブレンドして、第１の造粒物を製造すること；
ｂ）エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、ラクトース一水和物の第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のラクトースブレンドを形成し、ここで、該最初のラクトースブレンドを、乾燥し、製粉し、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分とブレンドして、第２の造粒物を製造すること；
ｃ）前記第１の造粒物を前記第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造し、ここで、該最終ブレンドを、圧縮すること；並びに
ｄ）該最終ブレンドを水性フィルムコーティング懸濁液でコーティングし、得られたコーティングされた最終ブレンドを乾燥して、組合せ固体経口製剤を形成すること
を含む。

いくつかの実施態様においては、第１の造粒物および第２の造粒物を、ステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを形成する。いくつかの実施態様においては、最終ブレンドを、例えば、最終ブレンドを圧縮し、乾燥した後に、フィルムコーティングでコーティングする。

いくつかの実施態様においては、第１の造粒物は、１つまたは複数のサブバッチを含み、ここで、各サブバッチは、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、デンプンの第１の画分、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む。上記実施態様のいくつかにおいては、第２の造粒物は、エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、デンプンの第２の画分、およびラクトースを含む。

いくつかの実施態様において、第１の造粒物は、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のブレンドを形成し、ここで、該最初のブレンドを、乾燥し、製粉して、サブバッチを製造することによって製造する。いくつかの実施態様においては、１つまたは複数のサブバッチを、ブレンドして、第１の造粒物を製造する。いくつかの実施態様においては、第１の造粒物は、１つのサブバッチのみを含む。いくつかの実施態様においては、第１の造粒物は、２つのサブバッチを含む。

いくつかの実施態様においては、第２の造粒物は、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、ラクトース一水和物の第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のラクトースブレンドを形成し、ここで、該最初のラクトースブレンドを、乾燥し、製粉し、ラクトース一水和物の第２の画分およびデンプンの第２の画分とブレンドすることによって製造する。

いくつかの実施態様においては、第１の造粒物および第２の造粒物をステアリン酸マグネシウムとブレンドすることが、最終ブレンドを製造する。いくつかの実施態様においては、最終ブレンドを、圧縮する。いくつかの実施態様においては、最終ブレンドを、当業者に知られているものおよび本明細書において記載するものなどの、水性フィルムコーティング懸濁液でコーティングする。いくつかの実施態様においては、コーティングされた最終ブレンドを、乾燥して、組合せ固体経口製剤を形成する。

いくつかの実施態様においては、第２の造粒物は、マンニトールを含まない。

いくつかの実施態様において、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分を、流動化する。上記実施態様のいくつかにおいては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分を、流動床造粒機中で流動化する。上記実施態様のいくつかにおいては、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分を、４００～５００ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、７５～８０℃の温度で流動化する。

いくつかの実施態様においては、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、噴霧する。上記実施態様のいくつかにおいては、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、２５０～３５０ｇ／分の速度および２．５～４．５バールの目標噴霧圧力で噴霧する。

いくつかの実施態様においては、最初のブレンドを、乾燥し、製粉して、最初の造粒物を製造する。上記実施態様のいくつかにおいては、最初のブレンドを、測定される排気温度が少なくとも３７℃に達するまで乾燥し、３ｍｍスクリーンを備えたミルによって９３０±１００ｒｐｍのインペラー速度で製粉して、第１の造粒物を製造する。

いくつかの実施態様においては、ラクトース一水和物の第１の画分を、流動化する。上記実施態様のいくつかにおいては、ラクトース一水和物の第１の画分を、流動床造粒機中で流動化する。上記実施態様のいくつかにおいては、ラクトース一水和物の第１の画分を、７５０～１０５０ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、３７～４３℃の温度で、流動化する。

いくつかの実施態様においては、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、噴霧する。上記実施態様のいくつかにおいては、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、５５０～６５０ｇ／分の速度および５バールの目標噴霧圧力で噴霧する。

いくつかの実施態様においては、最初のラクトースブレンドを、乾燥し、製粉する。上記実施態様のいくつかにおいては、最初のラクトースブレンドを、測定される排気温度が少なくとも４６℃に達するまで乾燥し、０．５ｍｍスクリーンを備えたミルによって２５００±１２５ｒｐｍのインペラー速度で製粉する。

いくつかの実施態様において、最初のラクトースブレンドを、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分と、さらにブレンドする。上記実施態様のいくつかにおいては、最初のラクトースブレンドを、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分と、１８０±１５回転でさらにブレンドする。

いくつかの実施態様においては、第１の造粒物および第２の造粒物を、ブレンドする。上記実施態様のいくつかにおいては、第１の造粒物および第２の造粒物を、それぞれ約５５％ｗ／ｗおよび約４５％ｗ／ｗの比で、７０～１７０回転でブレンドする。

造粒は、湿式造粒であり得る。湿式造粒は、例えば、Ｆｉｅｌｄｅｒ １０Ｌ高剪断造粒機ミキサー、低剪断、ドラムまたはパン造粒機、および流動床造粒機などの造粒機ミキサーを使用して行うことができる。造粒はまた、ローラー圧縮法を使用する乾式造粒（液体のない）を行うことによっても達成することができる。本開示に従って造粒および乾燥工程を行うための１つの技術は、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ２などの流動床造粒機／乾燥機を利用することである。サイジング（例えば、製粉）工程は、例えば、ＣｏｍｉｌまたはＦｉｔｚミルなどのミルを使用して、行うことができる。ブレンディング工程は、Ｖブレンダーまたはビンブレンダー中で行うことができる。錠剤を形成するための圧縮工程は、例えば、ベータプレス、シングルステーションＦ－プレス、または６－ステーションＫｏｒｓｈを含むさまざまなプレスを使用して、行うことができる。フィルムコーティングは、例えば、Ｇｌａｔｔ Ｃｏｌｕｍｎコーターまたは小型のＨｉ－ｃｏａｔｅｒ（９”１２”パン）中で実施することができる。

上記実施態様の全てについて、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を、その合成中に、結晶化工程中に意図的に制御して、より小さな化合物１粒子を製造することができる。そのような粒子は、固体経口製剤中の、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の溶解度および溶解速度を増強し得る。これらの同じ方針に沿って、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩を、ナノミリングまたは微粉化して、同様に表面積を増加させることができる。すなわち、これらの３つの方法のいずれか１つを、単独でまたは上記で論じた実施態様のいずれか１つと組み合わせて使用して、所望のＰＫプロファイルを達成することができる。化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩の結晶形は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国出願第６２／９１３，５６０号、米国出願第６２／９１３，６０６号、および米国特許第１０，４６４，９４５号に記載されている。

使用方法
本開示は、本明細書において記載する有効量の組合せ固体経口製剤、または該組合せ固体経口製剤を含む医薬組成物を投与して、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。

本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。ホルモン依存性状態は、性ホルモン依存性癌（例えば、子宮癌、乳癌、および卵巣癌）、性ホルモン依存性癌の骨転移、子宮筋腫（ｈｙｓｔｅｒｏｍｙｏｍａ）（子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ））、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、ほてり、子宮内膜症、腺筋症、多量の月経出血、およびこれらの状態に関連する症状を含み得る。そのような症状は、貧血、生理不順、斑点、炎症、疼痛、疲労、尿路閉塞、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質における低下、日常生活活動での困難、女性の性機能障害、およびうつを含み得る。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である。化合物１が治療に有用である追加の障害は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、米国特許第９，３４６，８２２号、ＷＯ２０１８０６０５０１、およびＷＯ２０１８０６０４６３に記載されている。化合物１を特徴とする第３相臨床試験からの結果は、ｈｔｔｐｓ：／／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ．ｍｙｏｖａｎｔ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ｍｙｏｖａｎｔ－ｓｃｉｅｎｃｅｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－８８－ｏｎｅ－ｙｅａｒ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｒａｔｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ／およびｈｔｔｐｓ：／／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ．ｍｙｏｖａｎｔ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ｍｙｏｖａｎｔ－ｓｃｉｅｎｃｅｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｒｅｓｕｌｔｓ－ｐｈａｓｅ－３－ｓｐｉｒｉｔ－２／で見出し得る。

本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、乳癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、卵巣癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する多量の月経出血である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する疼痛または他の症状である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症に関連する疼痛である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、腺筋症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、多量の月経出血である。

「患者」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物の例は、ヒト；チンパンジー、サル、ヒヒ、およびアカゲザルなどの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ウサギ、イヌ、およびネコ；並びにラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む哺乳類綱の任意のメンバーを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様においては、患者または対象は、ヒトである。

用語「有効量」または「治療有効量」は、本開示の１つまたは複数の結晶形若しくは医薬組成物に関連して使用するとき、所望の生物学的結果を提供するために十分な量の、該１つまたは複数の結晶形若しくは医薬組成物を指し得る。その結果は、障害の徴候、症状、若しくは原因の低下および／または軽減、あるいは生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用についての「有効量」は、障害における臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書において開示する１つまたは複数の組合せ固体経口製剤を含む医薬組成物の量であり得る。任意の個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定し得る。

本明細書において使用する用語「治療する」または「治療」またはそれらの同族語は、障害の発症の延期；および／または発症するであろう若しくは発症すると予想されるそのような症状の重症度を低下させることを示すことを意図する。すなわち、これらの用語は、既存の障害症状を改善すること；追加の症状を予防すること；症状の根底にある原因を改善する若しくは予防すること；障害を阻害すること、例えば、障害の発症を阻止すること；障害を緩和すること；障害の退行を引き起こすこと；障害によって引き起こされる症状を緩和すること；または障害の症状を停止する若しくは緩和することを含み得る。

この開示において使用する用語「投与される」、「投与」、または「投与する」は、本開示の１つまたは複数の組合せ固体経口製剤若しくは医薬組成物を対象に直接投与することのいずれかを指し得る。

本開示は、有効量の組合せ固体経口製剤を投与し、それによって、それを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。

本開示は、有効量の本開示の１つまたは複数の医薬組成物を投与し、それによって、それを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、本明細書において開示する１つまたは複数の組合せ固体経口製剤を含む１つまたは複数の医薬組成物を投与して、それによって、それを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示は、それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、本開示の１つ若しくは複数の組合せ固体経口製剤または本開示の１つ若しくは複数の医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ若しくは複数の医薬組成物は、本明細書において開示する１つまたは複数の組合せ固体経口製剤を含む。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本開示の１つまたは複数の組合せ固体経口製剤の使用を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための組合せ固体経口製剤の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本開示の１つまたは複数の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本明細書において開示する１つまたは複数の組合せ固体経口製剤を含む１つまたは複数の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本開示の１つまたは複数の組合せ固体経口製剤の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における組合せ固体経口製剤の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本開示の１つまたは複数の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本明細書において開示する１つまたは複数の組合せ固体経口製剤を含む１つまたは複数の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本明細書において開示する１つまたは複数の組合せ固体経口製剤を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本開示の１つまたは複数の組合せ固体経口製剤の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての組合せ固体経口製剤の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本開示の１つまたは複数の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本明細書において開示する１つまたは複数の組合せ固体経口製剤を含む１つまたは複数の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、組合せ固体経口製剤を含む、１つまたは複数の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。

本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の１つの医薬組成物のみを、該方法または使用において使用する。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の１つの組合せ固体経口製剤のみを、該方法または使用において使用する。

本明細書において言及する治療的使用について、投与する用量は、もちろん、用いる１つまたは複数の組合せ固体経口製剤若しくは医薬組成物、投与の様式、所望の治療および示される障害で変化するであろう。例えば、１つまたは複数の組合せ固体経口製剤若しくは医薬組成物を経口投与する場合、そのときは、本開示の該１つ若しくは複数の組合せ固体経口製剤の１日投与量は、体重１キログラムあたり約１．０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり約１０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。

組合せ固体経口製剤のいくつかの実施態様においては、化合物１、または対応する量のその薬学的に許容される塩およびホルモン補充薬は、１日１回（１日２回も可能であるが）、上記の賦形剤などの薬学的に許容される賦形剤で処方して、経口投与する。投与の方法は、慢性療法を導き出すために、少なくとも１４日、少なくとも２８日、または少なくとも４８週間の治療期間である。さらに、組合せ固体経口製剤は、持続放出プロファイル成分を含み得ることが想像される。

本開示の実施態様を、本明細書において記載し、その中で、本開示の実施態様の全てではないがいくつかを、論じる。実際、本開示は、多くの異なる形態で具現化し得、本明細書において記載する実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、この開示が、適用される法的要件を明確に満たすように、提供する。同様の番号は、全体を通して同様の要素を指す。

列挙する実施態様
実施態様Ｉ－１．
約１８％から２２％ｗ／ｗのＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩；
約０．３％から０．７％ｗ／ｗのエストラジオール；
約０．１％から０．４％ｗ／ｗの酢酸ノルエチンドロン；
約２４％から２８％ｗ／ｗのマンニトール；
約２％から６％ｗ／ｗの、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、およびこれらの組合せからなる群から選択されるデンプン；
約０．５％から３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース；
約０．５％から３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
約３８％から４２％ｗ／ｗのラクトース一水和物；並びに
約１％および５％ｗ／ｗのフィルムコーティング
を含む、組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－２．
約４０ｍｇのＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩；
約１ｍｇのエストラジオール；
約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン；
約５１ｍｇのマンニトール；
約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム；
約３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
約２ｍｇのステアリン酸マグネシウム；
約７８ｍｇのラクトース一水和物；および
約７ｍｇのフィルムコーティング
を含む、実施態様Ｉ－１の組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－３．デンプンがデンプングリコール酸ナトリウムである、実施態様Ｉ－１からＩ－２のいずれか１つの組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４．組合せ固体経口製剤が約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む、実施態様Ｉ－３の組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－５．デンプンがα化デンプンである、実施態様Ｉ－１からＩ－２のいずれか１つの組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－６．デンプンがデンプングリコール酸ナトリウムおよびα化デンプンの組合せである、実施態様Ｉ－１からＩ－２のいずれか１つの組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－７．約２％から３％のデンプングリコール酸ナトリウムおよび約２％から３％のα化デンプンを含む、実施態様Ｉ－６の組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－８．前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するレルゴリクス分解物の量が０．５％ｗ／ｗを超えない、実施態様Ｉ－１からＩ－７のいずれか１つの組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－９．前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するエストラジオール分解物の量が１．４％ｗ／ｗを超えない、実施態様Ｉ－１からＩ－８のいずれか１つの組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－１０．前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する酢酸ノルエチンドロン分解物の量が１．４％ｗ／ｗを超えない、実施態様Ｉ－１からＩ－９のいずれか１つの組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－１１．実施態様Ｉ－１からＩ－１０のいずれか１つの組合せ固体経口製剤を調製する方法であって、前記方法が：
ａ）１つまたは複数のサブバッチを含む第１の造粒物を調製すること（ここで、各サブバッチは、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、デンプンの第１の画分、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む）；
ｂ）エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、デンプンの第２の画分、およびラクトース一水和物を含む第２の造粒物を調製すること；
ｃ）該第１の造粒物および該第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、最終ブレンドを形成すること；並びに
ｄ）該最終ブレンドをフィルムコーティングでコーティングすること
を含む、方法。

実施態様Ｉ－１２．
ａ）ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のブレンドを形成し、ここで、該最初のブレンドを、乾燥し、製粉して、サブバッチを製造し；１つまたは複数のサブバッチをブレンドして、第１の造粒物を製造すること；
ｂ）エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、ラクトース一水和物の第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のラクトースブレンドを形成し、ここで、該最初のラクトースブレンドを、乾燥し、製粉し、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分とブレンドして、第２の造粒物を製造すること；
ｃ）前記第１の造粒物を前記第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造し、ここで、該最終ブレンドを、圧縮すること；並びに
ｄ）該最終ブレンドを水性フィルムコーティング懸濁液でコーティングし、得られたコーティングされた最終ブレンドを乾燥して、組合せ固体経口製剤を形成すること
を含む、実施態様Ｉ－１１の方法。

実施態様Ｉ－１３．第２の造粒物がマンニトールを含まない、実施態様Ｉ－１１またはＩ－１２のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－１４．第１の造粒物が２つのサブバッチを含む、実施態様Ｉ－１０からＩ－１３のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－１５．Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分を、４００～５００ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、７５～８０℃の温度で流動化する、実施態様ｉ－１１からＩ－１４のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－１６．ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、２５０～３５０ｇ／分の速度および２．５～４．５バールの目標噴霧圧力で噴霧する、実施態様Ｉ－１２からＩ－１５のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－１７．最初のブレンドを、測定される排気温度が少なくとも３７℃に達するまで乾燥し、３ｍｍスクリーンを備えたミルによって９３０±１００ｒｐｍのインペラー速度で製粉して、第１の造粒物を製造する、実施態様Ｉ－１２からＩ－１６のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－１８．ラクトース一水和物の第１の画分を、７５０～１０５０ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、３７～４３℃の温度で流動化する、実施態様Ｉ－１２からＩ－１７のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－１９．エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、５５０～６５０ｇ／分の速度および５バールの目標噴霧圧力で噴霧する、実施態様Ｉ－１２からＩ－１８のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－２０．最初のラクトースブレンドを、測定される排気温度が少なくとも４６℃に達するまで乾燥し、０．５ｍｍスクリーンを備えたミルによって２５００±１２５ｒｐｍのインペラー速度で製粉する、実施態様Ｉ－１２からＩ－１９のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－２１．最初のラクトースブレンドを、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分と、１８０±１５回転でさらにブレンドする、実施態様Ｉ－２０の方法。

実施態様Ｉ－２２．第１の造粒物および第２の造粒物を、それぞれ約５５％ｗ／ｗおよび約４５％ｗ／ｗの比で、７０～１７０回転でブレンドする、実施態様Ｉ－１１からＩ－２１のいずれかの方法。

実施態様Ｉ－２２ａ．第１のおよび第２の造粒物のブレンドを、ステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造する、実施態様２２の方法。

実施態様Ｉ－２３．実施態様Ｉ－１１からＩ－２２ａのいずれか１つの方法によって製造される、組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－２４．実施態様Ｉ－１からＩ－１０、またはＩ－２３のいずれか１つの組合せ固体経口製剤を対象に投与することを含む、それを必要とする該対象における障害を治療する方法。

実施態様Ｉ－２５．障害がホルモン依存性状態である、実施態様Ｉ－２４の方法。

実施態様Ｉ－２６．ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、子宮筋腫（ｈｙｓｔｅｒｏｍｙｏｍａ）、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、ほてり、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様Ｉ－２５の方法。

実施態様Ｉ－２７．ホルモン依存性状態が、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２６のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－２８．ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２７のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－２９．ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２７のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－３０．ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２７のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－３１．ホルモン依存性状態が子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２６のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－３２．ホルモン依存性状態が、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する多量の月経出血である、実施態様Ｉ－２５の方法。

実施態様Ｉ－３３．ホルモン依存性状態が、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する疼痛または他の症状である、実施態様Ｉ－２５の方法。

実施態様Ｉ－３４．ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２６のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－３５．ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２６のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－３６．ホルモン依存性状態が多量の月経出血である、実施態様Ｉ－２５からＩ－２６のいずれか１つの方法。

実施態様Ｉ－３７．それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、実施態様Ｉ－１からＩ－１０、またはＩ－２３のいずれか１つの組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－３８．障害がホルモン依存性状態である、実施態様Ｉ－３７の使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－３９．ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、子宮筋腫（ｈｙｓｔｅｒｏｍｙｏｍａ）、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、ほてり、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様Ｉ－３８の使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４０．ホルモン依存性状態が、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様Ｉ－３８からＩ－３９のいずれか１つの使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４１．ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様Ｉ－３７からＩ－３９のいずれか１つの使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４２．ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様Ｉ－３８からＩ－４０のいずれか１つの使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４３．ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様Ｉ－３８からＩ－４０のいずれか１つの使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４４．ホルモン依存性状態が子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）である、実施態様Ｉ－３８からＩ－３９のいずれか１つの使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４５．ホルモン依存性状態が、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する多量の月経出血である、実施態様Ｉ－３８の使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４６．ホルモン依存性状態が、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する疼痛または他の症状である、実施態様Ｉ－３８の使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４７．ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様Ｉ－３８からＩ－３９のいずれか１つの使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４８．ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様Ｉ－３８～Ｉ－３９のいずれか１つに記載の使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－４９．ホルモン依存性状態が多量の月経出血である、実施態様Ｉ－３８からＩ－３９のいずれか１つの使用のための組合せ固体経口製剤。

実施態様Ｉ－５０．障害を治療するための薬剤の製造における、実施態様Ｉ－１からＩ－１０、またはＩ－２３のいずれか１つの組合せ固体経口製剤の使用。

実施態様Ｉ－５１．障害を治療するための薬剤としての、実施態様Ｉ－１からＩ－１０、またはＩ－２３のいずれか１つの組合せ固体経口製剤の使用。

実施態様Ｉ－５２．障害がホルモン依存性状態である、実施態様Ｉ－５０からＩ－５１のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－５３．ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、子宮筋腫（ｈｙｓｔｅｒｏｍｙｏｍａ）、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、ほてり、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様Ｉ－５３の使用。

実施態様Ｉ－５４．ホルモン依存性状態が、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５３のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－５５．ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５４のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－５６．ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５４のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－５７．ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５４のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－５８．ホルモン依存性状態が子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５３のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－５９．ホルモン依存性状態が、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する多量の月経出血である、実施態様Ｉ－５２の使用。

実施態様Ｉ－６０．ホルモン依存性状態が子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ）に関連する疼痛または他の症状である、実施態様Ｉ－５２の使用。

実施態様Ｉ－６１．ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５３のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－６２．ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５３のいずれか１つの使用。

実施態様Ｉ－６３．ホルモン依存性状態が多量の月経出血である、実施態様Ｉ－５２からＩ－５３のいずれか１つの使用。

以下の非限定的な例は、本開示の態様を例示するために提供される。

実施例１
化合物１、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンの錠剤を、流動層造粒、製粉、ブレンディングおよび滑沢化、並びにその後の錠剤圧縮およびフィルムコーティングを含む湿式造粒法を使用して作製した。錠剤を圧縮するために使用する最終ブレンドは、一方が化合物１を含有し（第１の造粒物）、他方がＥ２およびＮＥＴＡを含有する（第２の造粒物）、２つの流動床造粒物（ＦＢＧ）、並びに賦形剤で構成されていた。

第１の造粒物（化合物１造粒物ブレンド；レルゴリクス造粒ブレンド）を、表１の工程Ｒ１～Ｒ４に従って調製した。脱気したヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）結合剤溶液を、工程Ｒ１に従って調製した。化合物１、マンニトール、およびデンプングリコール酸ナトリウムを、次いで流動床造粒機中で流動化し、ＨＰＣ溶液を噴霧し、得られた化合物１造粒物を、次いで乾燥した。造粒物を、次いで３ｍｍスクリーンを有する回転インペラースクリーニングミルを使用して製粉して（工程Ｒ３）、サブバッチを製造した。化合物１造粒物の第２のサブバッチを、同じ方法で調製し、２つのサブバッチを、次いで拡散ブレンダー中でブレンドした（工程Ｒ４）。

第２の造粒物ブレンド（エストラジオール／酢酸ノルエチンドロン造粒物ブレンド）を、表２の工程Ｅ１～Ｅ４に従って調製した。最初に、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンを、メタノール中に溶解した（工程Ｅ１）。ラクトース一水和物を、流動床造粒機中に入れた。粉末床を、流動床造粒機中で流動化し、工程Ｅ１からのエストラジオール／酢酸ノルエチンドロン溶液を、該粉末上に噴霧し、得られたＥ２／ＮＥＴＡ造粒物を、乾燥減量（ＬＯＤ）が＜２％ｗ／ｗであるまで乾燥した。造粒物を、次いで０．５ｍｍスクリーンを有するスクリーニングミルを使用して製粉し（工程Ｅ３）、ラクトース一水和物およびデンプングリコール酸ナトリウムと、拡散ブレンダー中でブレンドした（工程Ｅ４）。

最終の組合せ固体経口製剤を、表３の工程Ｃ１～Ｃ５に従って調製し、包装した。第１の造粒物（工程Ｒ４）および第２の造粒物ブレンド（工程Ｅ４）を、拡散ブレンダー中で混ぜ合わせた（工程Ｃ１）。ステアリン酸マグネシウムを、次いで１％ｗ／ｗで混合物に加え、滑沢化するようにブレンドして（工程Ｃ２）、最終ブレンドを製造した。この最終ブレンドを、次いで打錠機中で圧縮した（工程Ｃ３）。錠剤を、穴の開いたパンコーター中で予熱し、調製した精製水中のＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗの懸濁液を、４％（±１％）ｗ／ｗの錠剤重量増加が達成されるまで該錠剤上に噴霧し、その時点で該錠剤を乾燥して（工程Ｃ４）、最終の組合せ固体経口製剤を製造した。コーティングされた錠剤を、次いで充填剤を使用して包装し、誘導シールを使用して密封した。

表４は、実施例１の工程に従って調製した、化合物１／Ｅ２／ＮＥＴＡ組合せ固体経口製剤錠剤の処方を示し、各成分はｍｇ／錠剤で列記している。最終錠剤は、約１００ｍｇの化合物１（第１の）造粒物（工程Ｒ１－Ｒ４）、約８５ｍｇのＥ２／ＮＥＴＡ（第２の）造粒物（工程Ｅ１－Ｅ４）、および約７．４ｍｇのフィルムコーティング（工程Ｃ４）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ（第２の）造粒物混合物中に、さまざまな量の、ラクトースおよび微結晶性セルロース（ＭＣＣ、ｐＨ１０１またはｐＨ１０２）を含むがこれらに限定されない賦形剤を含有する代替の処方は、実施例１の方法または実施例１の方法と同様の方法によって調製し得る。これらの処方（実施例２～１０）は、量をｍｇ／最終錠剤で記載する、列記した成分を含有する。

Ｅ２／ＮＥＴＡ（第２の）造粒物混合物中に、さまざまな量の、マンニトールおよび微結晶性セルロース（ＭＣＣ、ｐＨ１０１またはｐＨ１０２）を含むがこれらに限定されない賦形剤を含有する代替の処方は、実施例１の方法または実施例１の方法と同様の方法によって調製し得る。これらの処方（実施例１１～１９）は、量をｍｇ／最終錠剤で記載する、列記した成分を含有する。

実施例２～１９において示す代替の処方は、実施例１の方法中に含まれるものよりも追加の賦形剤を含有し得るであろう。

実施例２
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、およびヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（７８．４ｍｇ／錠剤）、およびα化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）から構成される。

ステアリン酸マグネシウム（１．８５ｍｇ／錠剤）を、最終ブレンド中に加える。

実施例３
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（７８．４ｍｇ／錠剤）、α化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例４
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（７８．４ｍｇ／錠剤）、α化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例５
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（７８．４ｍｇ／錠剤）、α化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例６
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（７８．４ｍｇ／錠剤）、α化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例７
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（５２．９ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０２（２５．５ｍｇ／錠剤）、α化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例８
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（６９．９ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０２（８．５ｍｇ／錠剤）、α化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例９
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（６９．９ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０１（８．５ｍｇ／錠剤）、α化デンプン（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１０
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（６９．９ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０１（８．５ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１１
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、およびヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（７８．４ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）から構成される。

ステアリン酸マグネシウム（１．８５ｍｇ／錠剤）を、最終ブレンド中に加える。

実施例１２
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（７８．４ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１３
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（７８．４ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１４
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（７８．４ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１５
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（５２．９ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０２（２４．５７ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１．７８ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１６
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（６８．８８ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０２（８．５ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１．７８ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１７
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（６８．８８ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０１（８．５ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１．７８ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１８
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（６８．０３ｍｇ／錠剤）、ＭＣＣ ｐＨ１０１（８．５ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（２．７０ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例１９
代替の錠剤処方は、実施例１と同様の方法によって調製し得る。化合物１（レルゴリクス）造粒物は、化合物１（４０ｍｇ／錠剤）、マンニトール（５１ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（５ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）から構成される。

Ｅ２／ＮＥＴＡ造粒物は、Ｅ２（１ｍｇ／錠剤）、ＮＥＴＡ（０．５ｍｇ／錠剤）、ラクトース（８．５ｍｇ／錠剤）、マンニトール１００ＳＤ（６８．０３ｍｇ／錠剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（４．２５ｍｇ）／錠剤）、およびステアリン酸マグネシウム（０．８５ｍｇ／錠剤）から構成される。

実施例２０
この開示の処方は、さまざまな量のマンニトールおよび／またはラクトースを含み得る。表５は、２つのそのような処方を示す。処方ラクトースＶＸは、大量のラクトース（４２．３７％ｗ／ｗ）とともに少量の総マンニトール（２７．５７％ｗ／ｗ）を含有する。処方マンニトールＶＷは、マンニトール（６９．９４％ｗ／ｗ）のみを含有し、ラクトースは何ら含有しない。

ラクトースを含む処方は、ラクトースおよびマンニトールの両方を含有するもの、またはマンニトールのみを含有するものよりも、該処方を２週間から６ヶ月の期間にわたって保存したとき、より安定であった。表６は、ラクトースＶＸおよびマンニトールＶＷ処方を６０℃および周囲相対湿度で、密封して保存した、１つの安定性研究を示す。化合物１、Ｅ２、およびＮＥＴＡの分解を、さまざまな時点で分析し、各成分の標準作業溶液と対比した不純物％（ｗ／ｗ）として表６に記録した。例えば、化合物１の見出しの下の０．３７の値は、分解物（不純物）の総量が、化合物１の標準作業溶液と比較して、化合物１の最初の質量の０．３７％ｗ／ｗであることを意味する。

化合物１の分析用の処方のサンプル溶液を調製するために、１２個の錠剤を、秤量し、５０ｍＬのメスフラスコ中に移し、７ｍＬのＤ．Ｉ．水を加えた。錠剤を、錠剤の全てが完全に崩壊するまで、機械的シェーカー上で振とうした。１３ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬの希釈剤（６５：３５エタノール：水）を加え、溶液を２０分間超音波処理し、その後、平衡化し、希釈剤で希釈した。溶液を、混合し、０．２μｍ ＰＶＤＦシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液の最初の３ｍＬを捨てた。ろ液を、回収し、超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって分析した。

調製したサンプルを、１００％のｐＨ２．４リン酸緩衝液：アセトニトリル：テトラヒドロフラン（２１：２：２）で溶出する、ＵＰＬＣ上にかけた。化合物１は、２９０ｎｍで、約２６．１分の保持時間で検出した。

Ｅ２およびＮＥＴＡの分析用の処方のサンプル溶液を調製するために、１０個の錠剤を、秤量し、２５０ｍＬのメスフラスコ中に移し、希釈剤（０．０５Ｍリン酸塩溶液：アセトニトリル、４：１）を約８０％体積まで加えた。錠剤を、錠剤の全てが完全に崩壊するまで、機械的シェーカー上で振とうし、超音波処理した。溶液を０．４５μｍ ＰＶＤＦシリンジフィルターを通してろ過し、ろ液の最初の３ｍＬを捨てた。ろ液を、回収し、６．０ｍＬのろ液を２０ｍＬメスフラスコ中にピペットで移し、希釈剤で体積まで希釈することにより、さらに希釈した。混合サンプルを、次いで超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって分析した。調製したサンプルを、移動する溶液Ａ（水中の０．２％トリフルオロ酢酸）およびＢ（アセトニトリル中の０．２％トリフルオロ酢酸）で溶出する、ＵＰＬＣ上にかけた。勾配は、時間＝０分で８０％Ａおよび２０％Ｂから、時間＝３０分で１０％Ａおよび９０％Ｂまで傾斜をつけた。ＮＥＴＡは、２４０ｎｍで、約２３．２分の保持時間で検出し、Ｅ２は、２８０ｎｍで、約１８．５分の保持時間で検出した。

表６に示すように、マンニトールＶＷ中のＮＥＴＡ分解物の量は、６０℃での２週間だけの保存後に１．２５％に増加し、６ヶ月後に３．３％に達する。ラクトースＶＸにおいては、ＮＥＴＡ分解物の量は、６ヶ月後に０．６３％のみである。同様に、ラクトースＶＸおよびマンニトールＶＷについてのＥ２に対するＥ２分解物の相対量は、それぞれ１．２４％および１．５９％である。ラクトース処方の熱安定性は、従ってマンニトール処方のそれよりも好ましい。

実施例２１
生物学的同等性研究を、組合せ固体経口製剤（表４の）と化合物１およびアクチベラ（Ｅ２／ＮＥＴＡ）の同時投与との間で行った。

アクチベラは、１ｍｇのエストラジオールおよび０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンプラス賦形剤、０．５ｍｇのエストラジオールおよび０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンのいずれかを含有する経口投与用の錠剤である。

組合せ固体経口製剤の生物学的同等性研究は、健康な閉経後の女性における、組合せ固体経口製剤と４０ｍｇのレルゴリクス錠剤（Ｔ４Ｂ処方）およびアクチベラ（１ｍｇＥ２／０．５ｍｇＮＥＴＡ）の同時投与との間の生物学的同等性を実証するための、非盲検、無作為化、２つの治療、３つのシーケンス、３期間クロスオーバーおよび部分複製の、単回投与研究であった。研究デザインは、生物学的同等性研究に関するＦＤＡガイダンス文書（ＦＤＡ２０１９ｂ）に従っており、またＥＭＡの生物学的同等性調査に関するガイドラインにおける推奨事項を満たした。

研究参加者は、治療期間の間に１０日のウォッシュアウト間隔を有する３つの治療シーケンスの１つに無作為化した。各治療シーケンスは、各参加者が組合せ固体経口製剤錠剤を１回、並びにクロスオーバー方式でレルゴリクスおよびアクティベラの同時投与を２回受ける、部分複製デザインからなった。各治療期間の１日目に、研究参加者は、少なくとも１０時間の一晩の絶食後に２４０ｍＬの水とともに彼らの割り当てられた研究治療を受け、投与後約４時間絶食を続けた。水は、治験薬投与の前後１時間、制限した。血液サンプリングを、レルゴリクス血漿濃度の決定のために投与後１６８時間まで、並びにＮＥＴ血漿濃度および非結合Ｅ２、非結合Ｅ１および総Ｅ１血清濃度の決定のために投与後７２時間まで収集した。三重の血液サンプル（治験薬投与に対して－１．０、－０．５、および０時間時）を、ベースライン調整したＰＫパラメーターの計算を容易にするために、非結合Ｅ２並びに総および非結合Ｅ１血清濃度の決定のために、投与前に収集した。９０人の参加者を、以前に行った組合せ固体経口製剤の生体適合性研究からの薬物動態変動の推定に基づいて計画し、無作為化し（各治療シーケンスにおいてｎ＝３０）、そのうち８６人の参加者が研究を完了した。研究参加者の平均年齢は、５５．９歳であった。

組合せ固体経口製剤錠剤と、４０ｍｇの化合物１（レルゴリクス）錠剤およびアクチベラの同時投与との間の生物学的同等性評価について、化合物１（レルゴリクス）のＡＵＣ_０－∞およびＣ_ｍａｘ、ベースライン調整非結合Ｅ２、ベースライン調整総Ｅ１、およびＮＥＴを、主要エンドポイントとして事前に指定した。非調整の非結合Ｅ２、非調整の総Ｅ１、および非結合Ｅ１（ベースライン調整ありおよびなし）のＡＵＣ_０－∞およびＣ_ｍａｘを、完全のための副次的エンドポイントとして提供した。対数変換した薬物動態パラメーターを、そのパラメーターの参照内治療変動係数（ＣＶ_ＷＲ％）に依存して、ＡＢＥ法またはＲＳＡＢＥ法のいずれかによって分析した。ＡＢＥ法を使用して、受入れ基準としての、ＧＭＲ（組合せ固体経口製剤／化合物１（レルゴリクス）およびアクチベラの同時投与）についての９０％ＣＩについての（０．８０００、１．２５００）の限界で、非結合Ｅ２、総および非結合Ｅ１、並びにＮＥＴのＡＵＣ_０－∞およびＣ_ｍａｘを含む、低い参照内治療変動（ＣＶ_ＷＲ％＜３０％）を有する薬物動態パラメーターの生物学的同等性を評価した。Ｅ２およびＥ１のＡＵＣ_０－∞およびＣ_ｍａｘを、ベースライン調整の有無にかかわらず計算した。ＲＳＡＢＥ法を使用して、受入れ基準としての、ＧＭＲ（組合せ固体経口製剤錠剤／化合物１（レルゴリクス）およびアクチベラの同時投与）についての（０．８０００、１．２５００）の限界、並びにゼロ以下の参照スケール差についての９５％上限信頼限界で、化合物１（レルゴリクス）のＡＵＣ_０－∞およびＣ_ｍａｘを含む、高い参照内治療変動（ＣＶ_ＷＲ％≧３０％）を有する薬物動態パラメーターの生物学的同等性を評価した。

生物学的同等性研究の結果を、図１および表７に示す。「ＦＤＣ」ラベルは、組合せ固体経口製剤に対応する。

ＦＤＣ錠剤と４０ｍｇのレルゴリクス錠剤およびＥ２／ＮＥＴＡの同時投与との間の生物学的同等性は、ＦＤＡ（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ［ＣＤＥＲ］，Ｊａｎｕａｒｙ ２００１）およびＥＭＡ（例えば、生物学的同等性調査に関するガイドライン、２０１０年）の要件による、事前に指定した受入れ基準に基づいて立証した。１６個の主要および副次的エンドポイントの全てが、それぞれの統計的方法についての生物学的同等性受入れ基準を満たした。

ＦＤＣ錠剤の単回投与またはレルゴリクスおよびＥ２／ＮＥＴＡの同時投与は、一般に安全であり、十分に忍容性があった。１８件の報告された有害事象（１５人の参加者における）の全ては、重大度において軽度または中等度であり、性質において一過性であり、そのうち１２件（９人の参加者における）は、治験薬に関連していると考えられた。この研究においては、死亡または重篤な有害事象は何もなかった。１人の参加者は、重篤でない有害事象（歯の膿瘍）のために研究を中止した。

本明細書において使用する特定の略語の定義は：ＡＵＣ_０－∞＝時間ゼロから無限大に外挿した濃度－時間曲線下面積；Ｃ_ｍａｘ＝最大観測濃度；ＣＩ＝信頼区間；ＣＶ＝変動係数；Ｅ１＝エストロン；Ｅ２＝エストラジオール；ＦＤＡ＝食品医薬品局；ＦＤＣ＝固定用量組合せ；ＧＭＲ＝幾何平均比；ＮＥＴ＝ノルエチンドロン；ＲＳＡＢＥ＝参照スケール平均生物学的同等性（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ－ｓｃａｌｅｄ ａｖｅｒａｇｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）を含む。

実施例２２
エタノールを、第２の造粒物ブレンドにおいてメタノールの代わりに使用する、実施例１の方法と同様の方法によって代替の処方を作製する試みは、成功しなかった。表２を参照して、エタノールを、工程Ｅ１におけるメタノールの代わりに使用した。また、ＮＥＴＡのみを、Ｅ２／ＮＥＴＡの組合せの代わりに使用した。粉末床を流動化し、ＮＥＴＡ／エタノール溶液を該粉末上に噴霧した後、得られた造粒物は、容器の壁に付着した。造粒および排出後、収率は、８８．３％であった。物質はまた、塊状の堅さを有していた。ＮＥＴＡ含有量を、ＨＰＬＣによって測定した。結果は、１１．４％の標準偏差で、造粒した物質全体を通してＮＥＴＡの量における高い変動性を示した。

図１および図２において使用する略語：ＡＵＣ_０－∞＝時間ゼロから無限大に外挿した濃度－時間曲線下面積；Ｃ_ｍａｘ＝最大観測濃度；ＣＩ＝信頼区間；ＣＶ＝変動係数；Ｅ１＝エストロン；Ｅ２＝エストラジオール；ＦＤＡ＝食品医薬品局；ＦＤＣ＝固定用量組合せ；ＧＭＲ＝幾何平均比；ＮＥＴ＝ノルエチンドロン；ＲＳＡＢＥ＝参照スケール平均生物学的同等性。

図１および図２に関する注記：レルゴリクスのＡＵＣ_０－∞およびＣ_ｍａｘは、受入れ基準としての、ＧＭＲについての（０．８０００、１．２５００）の限界、並びにゼロ以下の参照スケール差についての９５％上限信頼限界で、ＲＳＡＢＥ法によって評価した。

Claims (24)

1. 約１８％から２２％ｗ／ｗのＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩；
   約０．３％から０．７％ｗ／ｗのエストラジオール；
   約０．１％から０．４％ｗ／ｗの酢酸ノルエチンドロン；
   約２４％から２８％ｗ／ｗのマンニトール；
   約２％から６％ｗ／ｗの、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、およびこれらの組合せからなる群から選択されるデンプン；
   約０．５％から３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース；
   約０．５％から３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；
   約３８％から４２％ｗ／ｗのラクトース一水和物；並びに
   約１％および５％ｗ／ｗのフィルムコーティング
   を含む、組合せ固体経口製剤。
2. 約４０ｍｇのＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩；
   約１ｍｇのエストラジオール；
   約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン；
   約５１ｍｇのマンニトール；
   約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム；
   約３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース；
   約２ｍｇのステアリン酸マグネシウム；
   約７８ｍｇのラクトース一水和物；および
   約７ｍｇのフィルムコーティング
   を含む、請求項１の組合せ固体経口製剤。
3. デンプンがデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項１～２のいずれか一項の組合せ固体経口製剤。
4. 組合せ固体経口製剤が約９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項３の組合せ固体経口製剤。
5. デンプンがα化デンプンである、請求項１～２のいずれか一項の組合せ固体経口製剤。
6. デンプンがデンプングリコール酸ナトリウムおよびα化デンプンの組合せである、請求項１～２のいずれか一項の組合せ固体経口製剤。
7. 約２％から３％のデンプングリコール酸ナトリウムおよび約２％から３％のα化デンプンを含む、請求項６の固体経口製剤の組合せ。
8. 前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するレルゴリクス分解物の量が０．５％ｗ／ｗを超えない、請求項１～７のいずれか一項の組合せ固体経口製剤。
9. 前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在するエストラジオール分解物の量が１．４％ｗ／ｗを超えない、請求項１～８のいずれか一項の組合せ固体経口製剤。
10. 前記組合せ固体経口製剤を６０℃および周囲相対湿度で、６ヶ月間保存した後に存在する酢酸ノルエチンドロン分解物の量が１．４％ｗ／ｗを超えない、請求項１～９のいずれか一項の組合せ固体経口製剤。
11. 請求項１～１０のいずれか一項の組合せ固体経口製剤を調製する方法であって、前記方法が：
    ａ）１つまたは複数のサブバッチを含む第１の造粒物を調製すること（ここで、各サブバッチは、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、デンプンの第１の画分、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む）；
    ｂ）エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、デンプンの第２の画分、およびラクトース一水和物を含む第２の造粒物を調製すること；
    ｃ）該第１の造粒物および該第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、最終ブレンドを形成すること；並びに
    ｄ）該最終ブレンドをフィルムコーティングでコーティングすること
    を含む、方法。
12. ａ）ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のブレンドを形成し、ここで、該最初のブレンドを、乾燥し、製粉して、サブバッチを製造し；１つまたは複数のサブバッチをブレンドして、第１の造粒物を製造すること；
    ｂ）エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、ラクトース一水和物の第１の画分の流動化混合物上に噴霧して、最初のラクトースブレンドを形成し、ここで、該最初のラクトースブレンドを、乾燥し、製粉し、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分とブレンドして、第２の造粒物を製造すること；
    ｃ）前記第１の造粒物を前記第２の造粒物、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造し、ここで、該最終ブレンドを、圧縮すること；並びに
    ｄ）該最終ブレンドを水性フィルムコーティング懸濁液でコーティングし、得られたコーティングされた最終ブレンドを乾燥して、組合せ固体経口製剤を形成すること
    を含む、請求項１１の方法。
13. 第２の造粒物がマンニトールを含まない、請求項１１または１２のいずれかの方法。
14. 第１の造粒物が２つのサブバッチを含む、請求項１０～１３のいずれかの方法。
15. Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素、または対応する量のその薬学的に許容される塩、マンニトール、およびデンプンの第１の画分を、４００～５００ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、７５～８０℃の温度で流動化する、請求項１１～１４のいずれかの方法。
16. ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を、２５０～３５０ｇ／分の速度および２．５～４．５バールの目標噴霧圧力で噴霧する、請求項１２～１５のいずれかの方法。
17. 最初のブレンドを、測定される排気温度が少なくとも３７℃に達するまで乾燥し、３ｍｍスクリーンを備えたミルによって９３０±１００ｒｐｍのインペラー速度で製粉して、第１の造粒物を製造する、請求項１２～１６のいずれかの方法。
18. ラクトース一水和物の第１の画分を、７５０～１０５０ｃｆｍの入口空気流を有する流動床造粒機中で、３７～４３℃の温度で流動化する、請求項１２～１７のいずれかの方法。
19. エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンのメタノール溶液を、５５０～６５０ｇ／分の速度および５バールの目標噴霧圧力で噴霧する、請求項１２～１８のいずれかの方法。
20. 最初のラクトースブレンドを、測定される排気温度が少なくとも４６℃に達するまで乾燥し、０．５ｍｍスクリーンを備えたミルによって２５００±１２５ｒｐｍのインペラー速度で製粉する、請求項１２～１９のいずれかの方法。
21. 最初のラクトースブレンドを、ラクトース一水和物の第２の画分、およびデンプンの第２の画分と、１８０±１５回転でさらにブレンドする、請求項２０の方法。
22. 第１の造粒物および第２の造粒物を、それぞれ約５５％ｗ／ｗおよび約４５％ｗ／ｗの比で、７０～１７０回転でブレンドする、請求項１１～２１のいずれかの方法。
23. 第１のおよび第２の造粒物のブレンドを、ステアリン酸マグネシウムとブレンドして、最終ブレンドを製造する、請求項２２の方法。
24. 請求項１１～２３のいずれか一項の方法によって製造される、組合せ固体経口製剤。

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