TW201446286A - 抗病毒化合物之固態分散調製劑 - Google Patents

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Dimitrios Stefanidis
Vahid Zia
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Abstract

本發明揭示包含具有下式之化合物之固態分散劑：□其中該化合物係分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基材內，且另外其中該化合物係實質上非晶性。本發明亦揭示包含該化合物之醫藥組成物及使用該化合物之方法。

Description

抗病毒化合物之固態分散調製劑 相關申請案的交互參照
本申請案依據35 U.S.C.§119(e)之規定主張於2013年1月31日提出之美國臨時申請案第61/759,310號及2013年8月27日提出之美國臨時申請案第61/870,721號之權益，二案皆以參照方式整體納入此處。
本發明有關抗病毒化合物之固態分散調製劑。
C型肝炎是一種肝臟的慢性病毒性疾病，其以肝疾病為特徵。雖然以肝臟為目標之藥物被廣泛使用且顯示具有療效，但藥物之毒性及其他副作用限制彼等之使用。C型肝炎病毒(HCV)抑制劑可用來限制HCV感染的建立及進行，也可用於HCV之診斷試驗。
雷迪帕偉(ledipasvir)(GS-5885)具有化學名稱(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基胺基-3- 甲基-丁醯基)-5-氮雜-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-茀-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-胺甲酸甲酯，已知係有效的抗HCV劑，例如WO 2010/132601及美國專利第7,964,580號所述。然而，具有改善藥動特性之雷迪帕偉之固態分散調製劑在過去仍無所悉。
雷迪帕偉具有化學名稱(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-5-氮雜-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-茀-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-胺甲酸甲酯，係已顯示抗基因型(1a及1b)HCV感染之有效抗HCV活性的HCV NS5A抑制劑。雷迪帕偉具有下列化學式：
雷迪帕偉之非晶性固態分散劑調製劑顯示優於其他雷迪帕偉調製劑之非預期的好處。例如，該非晶性固態分散劑顯示增加生物可利用性、減少或消除食物效應、減少與抑酸治療之不良的藥物交互作用、減少不同病患族群間之變異性、及改善在較高劑量下之劑量線性度。
本揭示內容之態樣關於包含雷迪帕偉之固態 分散劑，其中雷迪帕偉係分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基材內，且另外其中該雷迪帕偉係實質上非晶性。
本揭示內容之其他態樣關於包含該固態分散 劑及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑。本揭示內容亦提供製造該固態分散劑之方法及使用彼等以治療C型肝炎病毒之方法。
圖1顯示雷迪帕偉調製劑之溶離曲線的比 較：使用習用調製劑之雷迪帕偉的非晶游離鹼；於習用調製劑中採用雷迪帕偉的晶性D-酒石酸鹽之10mg錠劑；於習用調製劑中採用雷迪帕偉的晶性D-酒石酸鹽之10mg錠劑；及採用雷迪帕偉之非晶固態分散劑之30mg錠劑，其包含1：1之藥物：聚合物比例之共聚維酮。
圖2係以1：1之藥物：聚合物比例包含共聚維 酮之雷迪帕偉的固態分散劑調製劑之XRPD模式。如XRPD所示，該固態分散劑係呈非晶狀態。
圖3係以1：1之藥物：聚合物比例包含共聚維 酮之雷迪帕偉的固態分散劑之調幅式示差掃描量熱法(DSC)曲線。該固態分散劑之玻璃轉變溫度為約140℃。
圖4顯示以1：1之藥物：聚合物比例包含共聚 維酮之雷迪帕偉之固態分散劑調製劑之固態核磁共振(SS-NMR)固態特徵。
圖5係以1：1之藥物：聚合物比例包含共聚維酮之雷迪帕偉的固態分散劑之傅氏轉換拉曼光譜。
本發明之詳細說明 1. 定義
本說明書中所使用之下列文字及用語通常意圖具有如下所述之意義，除非該文字或用語所使用之上下文中另外說明。
如本文中所使用，在定量量測之上下文中使用之用語「約」係指該所示之量±10%。例如，「約2：8」將表示1.8-2.2：7.2-8.8。
用語「非晶」係指其中該材料在分子層面缺乏長程有序之狀態，且依溫度而定可顯示固態或液態之物理性質。通常該材料不會產生獨特的X光繞射圖，且雖然展現固態性質，其更正式地被描述為液態。當加熱時發生固態性質轉變成液態性質，其特徵為通常為二級之狀態改變(玻璃轉變)。
用語「晶性」係指固態相，其中該材料在分子層面具有規律次序之內部結構且產生有定義波峰之獨特X光繞射圖。該材料加熱足夠時亦將顯示液態性質，但從固態轉變至液態之特徵為通常為一級之相變(熔點)。
本文中所使用之用語「實質上非晶」係意圖 表示存在於組成物中超過50%、或超過55%、或超過60%、或超過65%、或超過70%、或超過75%、或超過80%、或超過85%、或超過90%、或超過95%、或超過99%之化合物係呈非晶形式。「實質上非晶」亦可指具有不超過約20%結晶度、或不超過約10%結晶度、或不超過約5%結晶度、或不超過約2%結晶度的材料。
本文中所使用之用語「聚合物基材」係經定 義以表示包含一或多種聚合物之組成物，其中該活性劑係分散或包括於該基材內。
用語「固態分散劑」係指一或多種活性劑分 散於藉由各式方法製備之固態聚合物基材中，該等方法包括噴霧乾燥、熔化(融合)、溶劑或熔化-溶劑(melting-solvent)法。
本文中所使用之用語「非晶固態分散劑」係 指包含非晶活性劑及聚合物之穩定固態分散劑。所謂「非晶活性劑」，係指該非晶固態分散劑包含實質上呈非晶固態形式之活性劑。
用語「醫藥上可接受」代表該材料不具有會 造成合理謹慎的執業醫師在考慮待治療之疾病或病況及個別投予途徑後，避免投予該材料給病患之性質。例如，通常會要求該材料為實質上無菌以供如注射用。
用語「載劑」係指助流劑、稀釋劑、佐劑、 賦形劑或載體(vehicle)，這些載劑係與該化合物一起投 予。載劑之實例係於本文中描述且亦見於“Remington's Pharmaceutical Sciences”by E.W.Martin。
用語「聚合物」係指由重複結構單元組成之 化學化合物或化合物之混合物，該重複結構單元係經聚合製程產生。可用於本發明之適當聚合物係經詳細描述。
用語「醫藥上可接受之聚合物」係指不具有 會造成合理謹慎的執業醫師在考慮待治療之疾病或病況及個別投予途徑後，避免投予該材料給病患之性質的聚合物。
用語「稀釋劑」係指在給藥前用於稀釋該受 到關注之化合物的化學化合物。稀釋劑亦可用於穩定化合物。稀釋劑之非限制性實例包括澱粉、糖類、雙醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木醣醇、山梨醇、氫化麥芽糖(Maltitol)、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、單水乳糖、磷酸氫鈣、纖維素、可壓縮糖、無水磷酸氫鈣、甘露醇、微晶纖維素及磷酸鈣。
在本文中所使用之用語「結合劑」係關於任 何醫藥上可接受之膜，其可用於將載劑之活性及惰性成分結合在一起以維持黏性及離散部分。結合劑之非限制性實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮及乙基纖維素。
用語「崩解劑」係指一種當添加至固態製劑 時有助於其投予後分解或崩散且允許活性成分盡可能有效 釋放以達快速溶解之材料。崩解劑之非限制性實例包括玉米澱粉、澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、羧甲澱粉鈉、聚維酮、預糊化澱粉及藻酸。
用語「潤滑劑」係指被添加至粉劑摻合物以 防止緊實粉體在製錠或包封製程中黏附至儀器設備之賦形劑。其有助於錠劑自模具脫出，且可增進粉劑流動。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、矽石、脂肪、或滑石；及助溶劑，如脂肪酸包括月桂酸、油酸及C8/C10脂肪酸。
用語「膜衣」係指在底物(例如錠劑)表面 上之一層均勻薄膜。膜衣特別適用於保護活性成分免於受到光分解。膜衣之非限制性實例包括聚乙烯醇基底、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及醋酸鄰苯二甲酸纖維素膜衣。
本文中所使用之用語「助流劑」係意圖代表 用於錠劑及膠囊調製劑以在錠劑壓製過程中改善流動性質且產生防結塊效應之劑。助流劑之非限制性實例包括膠體二氧化矽、滑石、發煙二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及皂土。
用語「治療有效量」係指當投予至需要該治 療之哺乳動物時足以有效治療(如下定義)之量。治療有效量將隨被治療之個體、該個體之體重、年齡、疾病病況 之嚴重程度、投予方式等類似條件而異，其可由該領域具通常知識者所輕易決定。
用語「治療」就疾病或病況而言，包括預防 該疾病或病況發生、抑制該疾病或病況、消除該疾病或病況及/或緩解該疾病或病況之一或多種症狀。
本文中所使用之用語「重量%」係指以包含某 成分之組成物的總重為基礎之該成分的重量。例如，若成分A係以50重量%之量存在於100mg組成物中，成分A係以50mg之量存在。
2. 雷迪帕偉之固態分散劑
如本文所述之固態分散劑顯示增加生物可利用性、減少或消除食物效應、減少與抑酸治療之不良的藥物交互作用、減少不同病患族群間之變異性、及改善在較高劑量下之劑量線性度。
雷迪帕偉之固態分散劑包含實質上呈非晶狀態之化合物，該化合物分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基材內。該固態分散劑之起始材料可為各種形式之雷迪帕偉，包括晶性形式、非晶形式、彼等之鹽、溶劑合物及游離鹼。例如，可使用雷迪帕偉之D-酒石酸鹽、無水晶性游離鹼、非晶游離鹼、溶劑合物或去溶劑合物。雷迪帕偉之溶劑合物包括例如該些於美國2013/0324496(參照納入本文)中所述者，例如，單丙酮溶劑合物、二丙酮溶劑合物、乙酸乙酯溶劑合物、乙酸異 丙酯溶劑合物、乙酸甲酯溶劑合物、甲酸乙酯溶劑合物、乙腈溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、甲乙基酮溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、甲乙基酮溶劑合物、及甲基三級丁基醚溶劑合物。考慮使用之特定起始材料係單丙酮溶劑合物、二丙酮溶劑合物、無水晶性游離鹼、D-酒石酸鹽、無水晶姓游離鹼及非晶游離鹼。這些形式係於美國專利公開號2013/0324496中特徵化及描述。
在利用聚合物分散之後，該固態分散劑係呈 非晶形式。圖2至5顯示包含雷迪帕偉之非晶固態分散劑之特徵。如圖2之XRPD所示，該固態分散劑係呈非晶狀態，且該包含1：1藥物：共聚物比例之雷迪帕偉共聚維酮之固態分散劑之玻璃轉變溫度係約140℃，如圖3所示。 包含2：1或1：1藥物：共聚物比例之雷迪帕偉與其他聚合物(包括羥丙基甲基纖維素、共聚維酮及聚維酮)之非晶固態分散劑，導致單一玻璃轉變溫度140至173℃，該等溫度比下游製程、運輸/配送及儲存的溫度高出至少100℃。此溫度上的巨大差異顯著減少雷迪帕偉在調製劑基材中再結晶的可能性。包含剛提到之聚合物之固態分散劑係儲存於40℃/75%RH之開放條件下至多4周，且該分散劑之物理穩定性係利用DSC及XRPD測定。無論聚合物之種類，所有雷迪帕偉：聚合物2：1分散劑維持非晶而無表觀相變或再結晶。
在一實施態樣中，雷迪帕偉之固態分散劑所 使用之聚合物係親水性。親水性聚合物之非限制性實例包 括多醣、多肽、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素及羥丙基纖維素)、聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、火綿膠(pyroxylin)、聚氧乙烯、聚乙烯醇及甲基丙烯酸共聚物。
在另一實施態樣中，該聚合物係非離子性。 非離子性聚合物在篩選溶解度實驗中具有好處。非離子性聚合物的非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、聚維酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、火綿膠、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚乙烯己內酯-聚乙烯乙酯-聚乙二醇。
在另一實施態樣中，該聚合物係離子性。離 子性聚合物之實例包括醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素及甲基丙烯酸共聚物。
在多種聚合物存在下進行雷迪帕偉的溶解度 篩選實驗，該等聚合物包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮及共聚維酮。雷迪帕偉的水溶解度係於0.1%重量比聚合物存在下，在pH 2及pH 5下測定。羥丙基甲基纖維素、聚維酮及共聚維酮增加雷迪帕偉之溶解度。在pH 5下，雷迪帕偉之水溶解度在羥丙基甲基纖維素、聚維酮及共聚維酮存在下增加3、4及10倍。因此，在一實施態樣中，該聚合物係選自羥丙基甲基纖維素、聚 維酮及共聚維酮。
在其他實施態樣中，該聚合物係選自羥丙基 甲基纖維素、共聚維酮及聚維酮。羥丙基甲基纖維素及共聚維酮固態分散劑皆顯示適當安定性及物理特徵。如實施例4中之表5所示，當以2：1雷迪帕偉：聚合物比例製備時，以共聚維酮為基底之分散劑所增加之生物可利用性高於以等效物羥丙基甲基纖維素為基底之調製劑(F分別為30%及22%)。因此在特定實施態樣中，該聚合物係共聚維酮。
在某些實施態樣中，雷迪帕偉與聚合物之重 量比係約5：1至約1：5。在本揭示內容中，雷迪帕偉與聚合物之比例可以API：聚合物或藥物：聚合物表示。在其他實施態樣中，雷迪帕偉與聚合物之重量比係約5：1至約1：4、或約5：1至約1：3、或約5：1至約1：2、或約2：1至約1：2、或約2：1至約1：1。在特定實施態樣中，雷迪帕偉與聚合物之重量比係約1：1。在另一實施態樣中，雷迪帕偉與聚合物之重量比係約2：1。在其他實施態樣中，雷迪帕偉與聚合物之重量比係約5：1、1：4、1：3或1：2。增加聚合物之組分至1：1之比例在某些情況中可導致增加生物可利用性。例如，實施例4之表5顯示，1：1比例之雷迪帕偉：共聚維酮在經法莫替丁(famotidine)預處理之犬中導致增加生物可利用性(F=35%)。
3. 供經口遞送之醫藥組成物
根據本揭示內容提供之雷迪帕偉之固態分散 劑通常係經口投予。本揭示內容因此提供包含固態分散劑之醫藥組成物，該固態分散劑包含如此處所述之雷迪帕偉及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑，包括但不限於惰性固態稀釋劑及填料、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增進劑、助溶劑、崩解劑、潤滑劑、黏結劑、助流劑、佐劑及彼等之組合。該等組成物係以醫藥領域廣為周知之方式製備(見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.))。
該活性成分(即，雷迪帕偉之固態分散劑) 可以治療有效量存在於該醫藥組成物中。在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含約1%至約80%重量比之雷迪帕偉之固態分散劑。在其他實施態樣中，該組成物包含約5%至約75%重量比、或約5%至約60%重量比、或約5%至約55%重量比、或約5%至約50%重量比、或約5%至約45%重量比、或約5%至約40%重量比、或約5%至約35%重量比、或約5%至約30%重量比、或約5%至約25%重量比、或約5%至約20%重量比、或約10%至約75%重量比、或約10%至約60%重量比、或約10%至約55%重量比、或約10%至約50%重量比、或約10%至約45%重量比、或約10%至約40%重量比、或約10%至約35%重量比、或約10%至約30%重量比、或約10%至約25%重量比、或約 10%至約20%重量比、或約20%至約40%重量比之雷迪帕偉之固態分散劑。在特定實施態樣中，該醫藥組成物包含約18%重量比之雷迪帕偉之固態分散劑。在其他特定實施態樣中，該醫藥組成物包含約30%之雷迪帕偉之固態分散劑。在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含約5%重量比、約10%重量比、約20%重量比、約25%重量比、約30%重量比、約35%重量比、約40%重量比、或約45%重量比之雷迪帕偉之固態分散劑。
雷迪帕偉可以治療有效量存在於該醫藥組成 物中。在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含約1%至約50%重量比之雷迪帕偉。在其他實施態樣中，該組成物包含約1%至約40%重量比、或約1%至約30%重量比、或約5%至約25%重量比、或約10%至約20%重量比、或約13%至約17%重量比之雷迪帕偉。在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含約5%重量比、約7%重量比、約10%重量比、約12%重量比、約18%重量比、約20%重量比、約25%重量比、約30%重量比、約35%重量比、約40%重量比、約45%重量比、或約50%重量比之雷迪帕偉。在特定實施態樣中，該醫藥組成物包含約15%重量比之雷迪帕偉。
在一實施態樣中，該醫藥組成物包含約15至 約30%重量比之固態分散劑，該固態分散劑包含分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基材內之實質上非晶性之雷迪帕偉，其中雷迪帕偉與聚合物之重量比係約 2：1至約1：2。
該醫藥組成物可以單次或多次劑量經口投 予。投予可以是經由膠囊、錠劑或類似物。在一實施態樣中，該化合物係呈錠劑之形式。在另一實施態樣中，該錠劑係壓錠。在製備包括本文所述之固態分散劑之醫藥組成物時，該活性成分通常係經賦形劑稀釋及/或被包封於該等可呈膠囊、錠劑、小袋、紙或其他容器之形式的載劑之內。當該賦形劑作為稀釋劑時，其可呈固態、半固態或液體材料之形式(如上所述)，以作為該活性成分之載體、載劑或介質。
該醫藥組成物可經調製供立即釋放或持續釋 放。「持續釋放調製劑」係一種經設計以在一段延長之時間期間內緩慢地在體內釋放治療劑之調製劑，然而「立即釋放調製劑」係一種經設計以在縮短之時間期間內快速地在體內釋放治療劑之調製劑。在一些情況中，立即釋放調製劑可能經包覆以使該治療劑僅在到達體內所欲目標(例如胃部)時才被釋放。在特定實施態樣中，該醫藥組成物係經調製供立即釋放。
該醫藥組成物可另包含醫藥賦形劑，例如稀釋劑、黏結劑、填料、助流劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑及彼等之組合。適當賦形劑之一些實例係於本文中敘述。當該醫藥組成物係經調製為錠劑時，該錠劑可為未經包覆或可藉由已知技術(包括微膠囊化)加以包覆，以延遲在消化道中之崩解及吸收，藉以在一段較長之時間內提供持 續作用。舉例來說，可單獨使用時間延長材料諸如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯或與蠟一起使用。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含乳糖 單水合物，其量為約10至約50%重量比、或約10至約40%重量比、或約10至約30%重量比、或約25至約35%重量比。在特定實施態樣中，該乳糖單水合物係以約10%重量比、約15%重量比、約20%重量比、約25%重量比、或約30%重量比存在。在其他特定實施態樣中，該乳糖單水合物係為約16.5%重量比或約27.5%重量比之量。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含微晶 纖維素，其量為約10至約50%重量比、或約10至約45%重量比、或約10至約30%重量比、或約10至約25%重量比、或約10至約20%重量比、或約20至約40%重量比、或約25至約35%重量比。在特定實施態樣中，該微晶纖維素係以約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約30%、或約34%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%重量比之量存在。在其他特定實施態樣中，該微晶纖維素係為約18%重量比之量。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含交聯 羧甲基纖維素鈉，其量為約1至約20%重量比、或約1至約15%重量比、或約1至約10%重量比、或約1至約8%重量比、或約2至約8%重量比。在特定實施態樣中，該交聯羧甲基纖維素鈉係以約1%、或約3%、或約5%、或約8%、或約10%、或約13%、或約15%重量比之量存 在。在其他特定實施態樣中，該交聯羧甲基纖維素鈉係以約8.3%重量比之量存在。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含膠體 二氧化矽，其量為約0.5至約5%重量比、或約0.5至約4.5%重量比、或約0.5至約4%重量比、或約1.0至約2.0%重量比。在特定實施態樣中，該膠體二氧化矽係以約0.5%重量比、0.75%重量比、1%重量比、1.25%重量比、1.5%重量比、或2%重量比之量存在。在其他特定實施態樣中，該膠體二氧化矽係以約1.7%重量比之量存在。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含硬脂 酸鎂，其量為約0.1至約3%重量比、或約0.1至約2.5%重量比、或約0.5至約3%重量比、或約0.5至約2.5%重量比、或約0.5至約2%重量比、或約0.5%至約1.5%重量比、或約2至約3%重量比。在特定實施態樣中，該硬脂酸鎂係以約0.5%、或約1%、或約2%、或約2.5%、或約3%重量比之量存在。在其他特定實施態樣中，該硬脂酸鎂係為約1.5%重量比之量。
在一實施態樣中，該醫藥組成物包含：a)約15至約30%重量比之固態分散劑，該固態分散劑包含分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基材內之實質上非晶性之雷迪帕偉，其中雷迪帕偉與聚合物之重量比係約2：1至約1：2，b)約10至約40%重量比之乳糖單水合物，c)約10至約40%重量比之微晶纖維素， d)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉，e)約0.5至約5%重量比之膠體二氧化矽，及f)約0.1至約10%重量比之硬脂酸鎂。
在一些實施態樣中，該組成物係經調製為單位劑量型或醫藥劑量型。用語「單位劑量型」或「醫藥劑量型」係指適用於人個體及其他哺乳動物作為單一劑量的物理分離單位(例如錠劑或膠囊)，各單位包含經計算以產生該所欲治療效應之預先決定量之活性材料以及適當之醫藥賦形劑。該化合物通常以醫藥有效量投予。在一些實施態樣中，各劑量單位包含3mg至2g之雷迪帕偉。在其他實施態樣中，該醫藥劑量型包含約3至約360mg、或約10至約200mg、或約10至約50mg、或約20至約40mg、或約25至約35mg、或約40至約140mg、或約50至約130mg、或約60至約120mg、或約70至約110mg、或約80至約100mg。在特定實施態樣中，該醫藥劑量型包含約40、或約45、或約50、或約55、或約60、或約70、或約80、或約100、或約120、或約140、或約160、或約180、或約200、或約220mg之雷迪帕偉。在其他特定實施態樣中，該醫藥劑量型包含約90mg之雷迪帕偉。在又其他特定實施態樣中，該醫藥劑量型包含約30mg之雷迪帕偉。然而將了解的是，實際投予之該化合物之量通常將由醫師考慮相關情況決定，包括待治療之狀況、選擇之投予途徑、投予之實際化合物及其相對活性、 個別病患之年齡、體重及反應、病患症狀之嚴重性及該類似情況。
在一實施態樣中，該醫藥組成物或替代性地 該醫藥劑量型包含約90mg之經調製為固態分散劑(包含聚合物：雷迪帕偉之比例為1：1)之雷迪帕偉，且其中該固態分散劑之量為約30%重量比、乳糖單水合物之量為約10至約40%重量比、微晶纖維素之量為約10至約40%重量比、交聯羧甲基纖維素鈉之量為約1至約10%重量比、膠體二氧化矽之量為約0.5至約5.0%重量比及硬脂酸鎂之量為約0.1至約10%重量比。
在另一實施態樣中，該醫藥組成物或者該醫 藥劑量型包含約30mg之經調製為固態分散劑(包含聚合物：雷迪帕偉之比例為1：1)之雷迪帕偉，且其中該固態分散劑之量為約30%重量比、乳糖單水合物之量為約10至約40%重量比、微晶纖維素之量為約10至約40%重量比、交聯羧甲基纖維素鈉之量為約1至約10%重量比、膠體二氧化矽之量為約0.5至約5.0%重量比及硬脂酸鎂之量為約0.1至約10%重量比。
本揭示內容之錠劑或丸劑可經包覆或以其他 方式複合以提供具有延長作用之優點的劑量型或抵抗胃之酸性條件。錠劑亦可經調製為如前述之用於立即釋放。在某些實施態樣中，該錠劑包含膜衣。雷迪帕偉固態分散劑之膜衣係用於限制光降解。適當之膜衣係藉由例行篩選市售製劑加以選擇。在一實施態樣中，該膜衣係聚乙烯醇基 底衣。
在一實施態樣中，該錠劑包含：a)約10至約40%重量比之雷迪帕偉之固態分散劑、b)約10至約40%重量比之乳糖單水合物、c)約10至約40%重量比之微晶纖維素、d)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉、e)約0.5至約5.0%重量比之膠體二氧化矽、f)約0.1至約10%重量比之硬脂酸鎂及g)選擇性地膜衣。
4. 製備雷迪帕偉之固態分散劑之方法
本發明亦提供製備包含雷迪帕偉之固態分散劑之方法。該領域中廣為周知之用於製備固態分散體的各式技術包括但不限於熱熔擠出、噴霧乾燥、冷凍乾燥及溶液蒸發。
熱熔擠出係將化合物包埋於熱塑性載劑中之製程。混合物係於上升之溫度及壓力下處理，其使該化合物分散於分子層面之基材中以形成固態溶液。擠出材料可經進一步處理成各種劑量型，包括膠囊、錠劑及經黏膜系統。
在溶液蒸發方法中，該固態分散劑之製備可藉由將化合物溶解於適當液體溶劑中，然後將該溶液直接併入聚合物之熔體中，接著使其蒸發直到剩下透明、不含溶劑之膜。該膜經進一步乾燥至固定重量。
在冷凍乾燥技術中，該化合物及載劑可共同溶解於相同溶劑中、經冷凍且經昇華以獲得冷凍乾燥分子 分散體。
在噴霧乾燥之固態分散劑中，該固態分散劑 之製備可藉由：a)使該化合物與聚合物於溶劑中混合以提供進料溶液；及b)噴霧乾燥該進料溶液以提供該固態分散劑。
雷迪帕偉之噴霧乾燥固態分散劑相對於其他 調製方法(如濕式及乾式造粒調製劑)提供改善之體內及體外表現及可製造性/規模可擴充性，例如改善溶解速率/可溶性及安定性。雷迪帕偉可以游離鹼、D-酒石酸鹽、結晶丙酮溶劑合物或其他本文所述之溶劑合物提供。
用於固態分散劑之聚合物的選擇係基於該化 合物於該溶液中之安定性及物理特徵。羥丙基甲基纖維素及共聚維酮固態分散劑皆顯示適當安定性及物理特徵。因此，在一些實施態樣中，該固態分散劑所使用之聚合物係選自羥丙基甲基纖維素及共聚維酮。另外，當以2：1API：聚合物比例噴霧乾燥時，以共聚維酮為基底之分散劑所增加之生物可利用性高於以等效物羥丙基甲基纖維素為基底之調製劑(F分別為30%及22%)。以共聚維酮為基底之調製劑的生物可利用性，係進一步藉由增加聚合物之組分至1：1比例予以增強，導致在經法莫替丁(famotidine)預處理之犬中生物可利用性達35%。當製備該固體分散劑時，本發明之特定實施態樣提供2：1雷迪帕偉：聚合物比例。當製備該固體分散劑時，其他實施態樣提供1：1雷迪帕偉：聚合物比例。在另一特定實施態樣 中，所使用之聚合物係共聚維酮。以1：1雷迪帕偉：聚合物比例使用共聚維酮以較低變異性提供改善之生物可利用性。這些結果顯示於實施例4中之表5。
在該化合物與該聚合物混合之後，該混合物接著可被溶解於溶劑之中。根據藥物及/或聚合物性質例如溶解性、玻璃轉變溫度、黏性及分子量選擇適當溶劑，係屬該領域之技術範圍之內。可接受之溶劑包括但不限於水、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯化溶劑、乙醇、二氯甲烷及甲醇。在一實施態樣中，該溶劑係選自乙醇、二氯甲烷及甲醇。在其他實施態樣中，該溶劑係乙醇或甲醇。在特定實施態樣中，該溶劑係乙醇。
在該化合物及聚合物混合物經溶劑溶解後，該混合物接著可經噴霧乾燥。噴霧乾燥係廣為周知之製程，其中液體進料經分散成液滴進入乾燥室，連同加熱製程氣流以協助溶劑移除及產生粉末製品。適當之噴霧乾燥參數係該領域所知，且該領域之技藝人士知曉如何選擇用於噴霧乾燥之適當參數。目標進料濃度通常約為10至約50%，目標約為20%，且黏性約15至約80厘泊(cP)。噴霧乾燥設備之入口溫度通常約50-190℃，而出口溫度約30-90℃。二個流體噴嘴及液壓噴嘴可被用於噴霧乾燥化合物I。該二個流體噴嘴氣流可為約1-10kg/hr，該液壓噴嘴流可為約15-300kg/hr，且該室氣流可為約25-2500kg/hr。經噴霧乾燥之材料通常具有小於80μm之粒徑(D90)。在一些情況中，若希望進一步減少該粒子大 小，可使用研磨步驟。關於噴霧乾燥方法及其他用於形成非晶分散體之技術的進一步敘述係提供於美國專利第6,763,607號及美國專利公開號2006-0189633，各案整體以參照方式納入本文。
以乙醇為溶劑噴霧乾燥在廣泛範圍之噴霧乾 燥出口溫度(30-90℃)導致高產率(88、90、92%)，而無材料堆積於噴霧乾燥室，自DCM噴霧乾燥獲得之產率為60%、78%及44%。另外，雷迪帕偉在乙醇進料溶液中顯示良好化學安定性。
5. 使用方法
本文所述之雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑係以每日劑量經口投予至感染C型肝炎病毒(HCV)之病患。在一實施態樣中，該病患係人。
在一實施態樣中，該每日劑量係90mg或30mg，以錠劑之形式投予。在一相關實施態樣中，該錠劑包含：a)約10至約40%重量比之雷迪帕偉之固態分散劑、b)約10至約40%重量比之乳糖單水合物、c)約10至約40%重量比之微晶纖維素、d)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉、e)約0.5至約5.0%重量比之膠體二氧化矽、f)約0.1至約10%重量比之硬脂酸鎂及g)選擇性地膜衣。
在一實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之固 態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可有效治療基因型1 HCV感染個體、基因型2 HCV感染個體、基因型3 HCV感染個體、基因型4 HCV感染個體、基因型5 HCV感染個體及/或基因型6 HCV感染個體中之一或多者。在一實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可有效治療基因型1 HCV感染個體，包括基因型1a及/或基因型1b。在另一實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可有效治療基因型2 HCV感染個體，包括基因型2a、基因型2b、基因型2c及/或基因型2d。在另一實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可有效治療基因型3 HCV感染個體，包括基因型3a、基因型3b、基因型3c、基因型3d、基因型3e及/或基因型3f。在另一實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可有效治療基因型4 HCV感染個體，包括基因型4a、基因型4b、基因型4c、基因型4d、基因型4e、基因型4f、基因型4g、基因型4h、基因型4i及/或基因型4j。在另一實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可有效治療基因型5 HCV感染個體，包括基因型5a。在另一實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可有效治療基因型6 HCV感染個體，包括基因型6a。
在一些實施態樣中，本文所述之雷迪帕偉之 固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型或錠劑係經單獨投予或與一或多種用於治療HCV之治療劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑及/或HCV NS5B聚合酶之抑制劑)組合投予約24周、約16周或約12周或更短。在其他實施態樣中，雷迪帕偉之固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型或錠劑係經單獨投予或與一或多種用於治療HCV之治療劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑或HCV NS5B聚合酶之抑制劑)組合投予約24周或更短、約22周或更短、約20周或更短、約18周或更短、約16周或更短、約12周或更短、約10周或更短、約8周或更短、約6周或更短、或約4周或更短。該固態分散劑、醫藥組成物、醫藥劑量型及錠劑可經投予每天一次、每天二次、每二天一次、每周二次、每周三次、每周四次或每周五次。
在其他實施態樣中，持續病毒反應在約24 周、約20周、約16周、12周、約10周、約8周、約6周、或約4周、或約4個月、或約5個月、或約6個月、或約1年、或約2年達成。
實施例
在下列實施例及全部揭示內容中，本文所使用之縮寫具有如下之個別意義：
實施例1：合成非晶雷迪帕偉
用於製備各種形式之雷迪帕偉之方法可見於美國專利公開號2013/0324740及2013/0324496。二者皆以參照方式併入本文。以下為一種用於分離雷迪帕偉之非晶游離鹼之方法。
將雷迪帕偉丙酮溶劑合物(191.4g)與乙腈(1356g)組合於一反應容器中，並混合內容物直到形成溶液。將此雷迪帕偉乙腈溶液緩慢添加至另一包含劇烈攪動之水(7870g)的反應容器中。於約23℃攪動內容物約30分鐘。過濾該內容物，在約40-45℃下乾燥直到達到穩定重量以得到雷迪帕偉非晶固體(146.4g，82%產率)。
實施例2：雷迪帕偉之非晶固態分散劑
為了製備雷迪帕偉之固態分散劑，雷迪帕偉之丙酮溶劑合物、D-酒石酸鹽或非晶游離鹼皆可被使用。本文所述之雷迪帕偉之其他溶劑合物亦可被使用。由於在有機溶劑及賦形劑中之高溶解度，以及分離雷迪帕偉游離鹼結晶丙酮溶劑合物之能力，此形式係用於雷迪帕偉之非晶固態分散劑。
噴霧乾燥固態分散劑之方法相較於其他調製方法達成最為所欲之特徵，包括：改善體內及體外表現及可製造性/規模可擴充性。
噴霧乾燥之進料溶液係藉由將雷迪帕偉丙酮溶劑合物及聚合物溶解於該進料溶劑中製備。使用激烈混合或均質化以避免該組成物結塊。
測試不同的聚合物以找出該固態分散劑之較佳特徵。非離子性例如羥丙基甲基纖維素及共聚維酮固態分散劑皆顯示適當安定性及物理特徵。
首先就溶解度、安定性及黏性方面評估該進料溶液之適當溶劑。乙醇、甲醇及二氯甲烷(DCM)皆顯示優異的溶解度(雷迪帕偉溶解度>500mg/mL)。評估以乙醇及DCM為基底之進料原液之製備難易度，並在不同的入口及出口溫度下噴霧乾燥以評估該噴霧乾燥製程之穩固性(robustness)。兩種溶劑皆能快速溶解雷迪帕偉及共聚維酮。
以乙醇為溶劑噴霧乾燥在廣泛的噴霧乾燥出口溫度範圍下(49-70℃)導致高產率(88、90、92%)，且不會有材料堆積在噴霧乾燥室。自DCM噴霧乾燥導致60%、78%及44%之產率。整體而言，雷迪帕偉與共聚維酮以1：1比例存在之雷迪帕偉固態分散劑(50%重量比)在乙醇進料溶液中顯示良好的化學安定性。
10%雷迪帕偉丙酮溶劑合物及10%共聚維酮之乙醇溶液係利用均質化製備。以30%固含量之雷迪帕偉及 共聚維酮之乙醇溶液測量的黏性很低(~65cP)。
噴霧乾燥係利用Anhydro MS35噴霧乾燥機進行。表1顯示以100g-4000g總進料溶液評估之噴霧乾燥製程參數。粒子大小資料顯示夠大的粒子大小(平均粒徑10-14μm)，使用較高噴霧速率或較大直徑噴嘴受到極小影響。不調節噴嘴氣流以增加粒徑。
有機揮發雜質包括噴霧乾燥溶劑乙醇及來自雷迪帕偉丙酮溶劑合物之殘餘丙酮，係於托盤烤箱60℃、以室內空氣吹洗之二次乾燥期間快速移除。乾燥失重(LOD)按比例較慢且是由水造成，此稍後由Karl Fischer滴定證實。
乾燥6小時以將殘餘乙醇減少至0.5%重量比 之ICH準則以下。完成乾燥時乙醇含量為0.08%重量比，殘餘丙酮為0.002%，顯示二次乾燥過程可適當移除殘餘溶劑。
實施例3：錠劑製備及調製
以下提供使用該包含雷迪帕偉之非晶固態分散劑以製備錠劑之例示方法。該包含雷迪帕偉之非晶固態分散劑係與賦形劑摻合並經研磨以促進混合及摻合一致性。需要進行製程中研磨步驟，以使存在於藥物物質中之相對小但硬之凝聚物去凝聚。為了限制藥物物質之任何損失，雷迪帕偉藥物物質係在經由圓錐篩磨機研磨前，以024R網篩及尖端速度23.7m/s與所有粒內賦形劑摻合。研磨後目視觀察不到藥物物質凝聚。在研磨步驟後，雷迪帕偉粉末摻合物(0.4%重量比)達到摻合一致性。在潤滑之前進行二次摻合，隨後進行滾壓及利用線上震動研磨機研磨。該低強度終粉末摻合物再次顯示適當一致性。此製程導致具有滿意流動特徵及壓縮特性之粉末摻合物。該粉末摻合物在滾壓及利用震動研磨機研磨之前與潤滑劑摻合。該顆粒劑接著與潤滑劑混合，然後進行錠劑壓製。所形成之核錠的總重為250mg。該錠劑重量係維持於不同劑量強度，利用乳糖含量隨雷迪帕偉含量之改變而補償。
圖1顯示固態分散劑錠劑之溶解，並與習用之非晶游離鹼及D-酒石酸鹽錠劑之溶解比較。該固態分散劑錠劑之化學安定性係顯示於表2。如上所述，該非晶 固態分散劑錠劑相較於非晶游離鹼習用調製劑及結晶鹽習用調製劑顯示改善之溶解。
提供以膜衣包覆雷迪帕偉非晶固態分散劑錠 劑以減少光降解。錠劑被包覆至目標5%增重。該膜衣物質被換成聚乙烯醇基底衣。例示性錠劑調製劑係提供於表3。
實施例4：包含雷迪帕偉之組成物的生物可利用性
為了研究雷迪帕偉之藥物動力學，製備包含於習用調製劑中之非晶游離鹼或結晶D-酒石酸鹽之不同調製劑，或使用不同比例之多種聚合物的雷迪帕偉之非晶固態分散劑。
1. 雷迪帕偉之劑量選擇
所有投予3mg之雷迪帕偉之組別的最大中位HCV RNA log10減少為3或更高。Emax PK/PD模型顯示，投予30mg劑量後所達到的暴露在基因型1a HCV感染個體中提供>95%的最大抗病毒反應。亦觀察到30mg 或更高劑量之雷迪帕偉可能提供對一些藥物相關突變株的作用範圍，低於30mg之劑量無法提供這些作用範圍，根據對於因應暴露於雷迪帕偉所長出之NS5A突變株的分析。因此，選擇30mg及90mg的雷迪帕偉作為用於本文所述之調製劑的劑量。
其他試驗指出，當雷迪帕偉與其他治療劑組 合投予時，30mg劑量之爆發(BT)率(達到vRVR後HCV RNA>定量下限(LLOQ)之病患數量/達到vRVR之病患總數)(BT=33%，11/33；30mg雷迪帕偉)高於90mg劑量(BT=12%，9/74；90mg雷迪帕偉)。因此，90mg劑量之雷迪帕偉可能授予較大之抗病毒作用範圍，可防止病毒爆發。
2. 生物可利用性試驗
進行一系列活體實驗，以評估固態分散劑調製劑相對於習用調製劑之潛在好處，同時藉由識別最有利的聚合物種類及該分散劑內相對之聚合物濃度，以最佳化該固態分散劑。
在經五肽胃泌素(pentagastrin)預處理之犬模型中，包含游離鹼非晶形式之調製劑(4%重量比，10mg非晶游離鹼錠劑)及包含雷迪帕偉之D-酒石酸鹽之調製劑(5.85%重量比，10mg D-酒石酸鹽錠劑)達到相等之生物可利用性，如表4所示。五肽胃泌素係合成性多肽，其刺激胃酸、胃蛋白酶及內生性因子之分泌。
由於這些調製劑顯示類似之PK特性，且D-酒石酸鹽之分離特性優於游離鹼非晶形式，因此選擇D-酒石酸鹽調製劑與非晶固態分散劑組成物比較。在這些試驗中，使用包含雷迪帕偉之D-酒石酸鹽之30mg錠劑與包含雷迪帕偉之非晶固態分散劑之30mg或90mg錠劑。選定之包含雷迪帕偉固態分散劑之立即釋放雷迪帕偉錠劑之犬藥動學結果係顯示於表5。
在五肽胃泌素預處理之動物中，注意到暴露大約增加40%且變異性減少2倍。更重要的是，在法莫替丁預處理動物中，觀察到生物可利用性相較於D-酒石酸鹽錠劑調製劑增加至多3.5倍。
當以2：1 API：聚合物比例噴霧乾燥時，以共聚維酮為基底之分散劑所增加之生物可利用性高於以等效物羥丙基甲基纖維素為基底之調製劑(F分別為30%及22%)。以共聚維酮為基底之調製劑的生物可利用性，係 進一步藉由增加聚合物之組分至1：1比例予以增強，導致在經法莫替丁(famotidine)預處理之犬中生物可利用性達35%。
由於改善在活體內表現及可接受的安定性及物理性質，因此選擇雷迪帕偉：共聚維酮之1：1混合物作為噴霧乾燥材料。
3. 結論
包含非晶固態分散劑之調製劑證實具有優於包含非晶游離鹼或D-酒石酸鹽之調製劑的優點。觀察到非晶游離鹼調製劑之生物可利用性類似於D-酒石酸鹽調製劑。其他資料顯示當雷迪帕偉與胃酸抑制劑一起投予時生物可利用性減少，表示雷迪帕偉之游離鹼非晶及D-酒石酸鹽調製劑之不量的藥物交互作用。具有親水性聚合物之使用噴霧乾燥的固態分散劑被識別為具有可接受之安定性、物理特徵及活體內表現。快速崩解錠劑係利用乾造粒製程及常用的賦形劑開發。比較包含D-酒石酸鹽之調製劑與包含非晶固態分散劑之調製劑的生物可利用性試驗，顯示改善之生物醫藥表現且克服許多見於D-酒石酸鹽調製劑之與抑酸療法之不良藥物交互作用。
實施例5：減少食物對雷迪帕偉固態分散劑之影響
雷迪帕偉之習用調製劑已顯示具有不良的食物效應。表6摘列在空腹及進食狀態下，單次投予雷迪帕 偉30mg後雷迪帕偉之PK參數。雷迪帕偉之PK性質因食物之存在而改變。特別是，高脂食物似乎延緩雷迪帕偉吸收、延長Tmax(中位Tmax為8小時)及減少雷迪帕偉血漿暴露量(平均Cmax、AUClast及AUCinf分別各減少約45%)。
表7顯示各主要PK參數之GLSM比例(雷迪帕偉30mg習用調製劑於空腹狀態下/雷迪帕偉30mg於進食狀態下)。
觀察到與空腹或進食狀態下投予無關之類似 的雷迪帕偉中位半衰期(空腹狀態下t1/2為39.82小時，進食狀態下為36.83小時)，顯示食物藉由減少雷迪帕偉之溶解/溶離速率及/或吸收以減少雷迪帕偉習用調製劑之生物可利用性。
有趣的是，經調製為固態分散劑之雷迪帕偉 與索非布偉(sofosbuvir)(另一種抗HCV劑)之組合沒有不良的食物效應。這些結果顯示於表8。
在空腹或進食狀態下投予雷迪帕偉達到類似 的雷迪帕偉血漿暴露量(AUC及Cmax)。%GMR及相關的90% CI(空腹/進食處理)係在70-143%之等效界限內。因此，索非布偉與雷迪帕偉之組合(作為固態分散劑)可無需考慮食物投予。設想到消除食物效應至少部分可歸因於將雷迪帕偉調製成固態分散劑。
應了解的是，雖然本發明已藉由較佳之實施 態樣及可任選之特徵予以具體揭示，但在本文所揭示之在其中體現之本發明之修飾、改善及變化可由該領域之技藝人士進行，且該等修飾、改善及變化被認為屬於本發明之範圍內。本文提供之材料、方法及實施例係代表性之較佳實施態樣，其為例示性且不應被視為對本發明之範圍之限制。
本發明已於本文中廣泛及籠統地說明。各種 屬於該一般揭示內容範圍內之較窄種類及次屬分群亦形成本發明之部分。此包括對本發明之一般說明，其以前提或負面限制自該屬中移除任何主題，不論該刪除之材料是否 具體陳列於本文中。
此外，當本發明之特徵或態樣係以馬庫西群組之用語描述時，該領域之技藝人士將了解本發明亦藉此以該馬庫西群組之任何個別成員或成員子群之用語描述。
所有本文提及之公開資料、專利申請案、專利及其他參考文獻係明確地以參照方法整體納入，如同各者個別以參照方式納入。若發生衝突，以本說明書(包括定義)為主。

Claims (42)

  1. 一種包含具有下式之化合物之固態分散劑： 其中該化合物係分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基材內，且另外其中該化合物係實質上非晶性。
  2. 如申請專利範圍第1項之固態分散劑，其中該聚合物係親水性。
  3. 如申請專利範圍第1項之固態分散劑，其中該聚合物係非離子性聚合物。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之固態分散劑，其中該聚合物係選自羥丙基甲基纖維素、共聚維酮(copovidone)或聚維酮(povidone)。
  5. 如申請專利範圍第4項之固態分散劑，其中該聚合物係共聚維酮。
  6. 如申請專利範圍第1項之固態分散劑，其中該聚合物係離子性聚合物。
  7. 如申請專利範圍第6項之固態分散劑，其中該離子性聚合物係選自醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固態分散劑，其中該化合物與聚合物之重量比係約5：1至約1：5。
  9. 如申請專利範圍第8項之固態分散劑，其中該化合物與聚合物之重量比係約2：1至約1：2。
  10. 如申請專利範圍第9項之固態分散劑，其中該化合物與聚合物之重量比係約1：1。
  11. 如申請專利範圍第9項之固態分散劑，其中該化合物與聚合物之重量比係約2：1。
  12. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項之固態分散劑及醫藥上可接受之載劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其包含約5%至約75%重量比之該固態分散劑。
  14. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其包含約20%至約40%重量比之該固態分散劑。
  15. 如申請專利範圍第12至14項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物係經調製供立即釋放。
  16. 如申請專利範圍第12至15項中任一項之醫藥組成物，其另包含一或多種稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑及任何彼等之組合。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該稀釋劑係乳糖單水合物且係以約10至約30%重量比之量存在。
  18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該崩解劑係微晶纖維素且係以約10至約40%重量比之量存在。
  19. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該 崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉且係以約1至約10%重量比之量存在。
  20. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該助流劑係膠體二氧化矽且係以約0.5至約5%重量比之量存在。
  21. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂且係以約0.1至約10%重量比之量存在。
  22. 如申請專利範圍第12至21項中任一項之醫藥組成物，其包含約30%重量比之該固態分散劑。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其另包含：a)約10至約40%重量比之乳糖單水合物，b)約10至約40%重量比之微晶纖維素，b)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉，d)約0.5至約5%重量比之膠體二氧化矽，及e)約0.1至約10%重量比之硬脂酸鎂。
  24. 一種醫藥劑量型，其包含如申請專利範圍第12至23項中任一項之醫藥組成物，其中該劑量型包含約3至約360mg之該化合物。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥劑量型，其中該劑量型包含約10至約100mg之該化合物。
  26. 如申請專利範圍第25項之醫藥劑量型，其中該劑量型包含約90mg之該化合物。
  27. 如申請專利範圍第25項之醫藥劑量型，其中該劑量型包含約30mg之該化合物。
  28. 一種錠劑，其包含如申請專利範圍第24至27項中任一項之醫藥劑量型。
  29. 如申請專利範圍第28項之錠劑，其另包含膜衣。
  30. 如申請專利範圍第29項之錠劑，其中該膜衣係聚乙烯醇基底衣。
  31. 如申請專利範圍第27至30項中任一項之錠劑，其包含約10至約40%重量比之該固態分散劑。
  32. 如申請專利範圍第31項之錠劑，其包含約30%重量比之該固態分散劑。
  33. 如申請專利範圍第27至32項中任一項之錠劑，其包含約50至約130mg之雷迪帕偉(ledipasvir)。
  34. 如申請專利範圍第33項之錠劑，其包含約90mg之雷迪帕偉。
  35. 如申請專利範圍第33項之錠劑，其包含約30mg之雷迪帕偉。
  36. 如申請專利範圍第31至35項中任一項之錠劑，其另包含：a)約10至約40%重量比之乳糖單水合物，b)約10至約40%重量比之微晶纖維素，b)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉，d)約0.5至約5%重量比之膠體二氧化矽，及 e)約0.1至約10%重量比之硬脂酸鎂。
  37. 如申請專利範圍第36項之錠劑，其另包含膜衣。
  38. 一種治療有治療需要之人病患之C型肝炎之方法，該方法包含對該病患投予治療有效量之如申請專利範圍第1至11項中任一項之固態分散劑、如申請專利範圍第12至23項中任一項之醫藥組成物、如申請專利範圍第23至27項中任一項之醫藥劑量型或如申請專利範圍第28至37項中任一項之錠劑。
  39. 一種製造如申請專利範圍第1項之固態分散劑之方法，該方法包含：a)混合雷迪帕偉與聚合物於溶劑中以提供進料溶液；b)噴霧乾燥該進料溶液以提供該固態分散劑。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中雷迪帕偉係以游離鹼、鹽或溶劑合物提供。
  41. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該溶劑係選自乙醇、甲醇或二氯甲烷。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該溶劑係乙醇。
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