TW201511780A - 抗病毒化合物之固體分散調合物 - Google Patents

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Erik Mogalian
Reza Oliyai
Dimitrios Stefanidis
Vahid Zia
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Gilead Pharmasset Llc
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Abstract

本發明揭示包含具有下式之化合物之固體分散劑： □ 其中該化合物係分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基質內，且另外其中該化合物係實質上非晶質。本發明亦揭示包含該化合物之醫藥組成物及使用該化合物之方法。

Description

抗病毒化合物之固體分散調合物 相關申請案的交互參照
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)之規定主張於2013年8月27日提出之美國臨時申請案第61/870,703號之權益，該案以引用方式整體併入本文。
本發明係關於抗病毒化合物之固體分散調合物。
C型肝炎是一種肝臟的慢性病毒性疾病，其以肝疾病為特徵。雖然以肝臟為目標之藥物被廣泛使用且顯示具有療效，但藥物之毒性及其他副作用限制彼等之使用。C型肝炎病毒(HCV)抑制劑可用來限制HCV感染的建立及進行，也可用於HCV之診斷試驗。
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異色烯[4',3'：6,7]萘 并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯，在本文中定名為化合物I，係已知為有效的抗HCV劑(WO 2013/075029及美國專利第8,575,135號)。
化合物I係HCV NS5A抑制劑，其顯示有效的抗基因型1至6 HCV感染之抗HCV活性。化合物I具有下列化學式：
本揭示內容之態樣關於包含化合物I之固體分散劑，其中化合物I係分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基質內，且另外其中該化合物I係實質上非晶質。
本揭示內容之其他態樣關於包含該固體分散劑及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑。本揭示內容亦提供製造該固體分散劑之方法及使用彼等以治療C型肝炎病毒之方法。
所預期的是本文中所揭示之固體分散劑當與投予習用調合物之化合物I比較時，將顯示增加生物可利 用性、消除或減少食物效應、減少與抑酸治療之不良的藥物-藥物交互作用、減少不同病患族群之差異性及/或增進較高劑量之劑量線性中之一或多者。
圖1顯示空腹狀態模擬腸流體(FaSSIF)對非晶游離鹼及固體分散劑調合物之溶離。
圖2顯示FaSSIF對酸化固體分散劑調合物(1：1化合物I「原位鹽」：共聚維酮)之溶離。
本發明之詳細說明 1. 定義
本說明書中所使用之下列文字及用語通常意圖具有如下所述之意義，除非該文字或用語所使用之上下文中另外說明。
如本文中所使用，在定量量測之上下文中使用之用語「約」係指該所示之量±10%。例如，「約2：8」將表示1.8-2.2：7.2-8.8。
用語「非晶」係指其中該材料在分子層面缺乏長程有序之狀態，且依溫度而定可顯示固態或液態之物理性質。通常該材料不會產生獨特的X光繞射圖，且雖然展現固態性質，其更正式地被描述為液態。當加熱時發生固態性質轉變成液態性質，其特徵為通常為二級之狀態改 變(玻璃轉化)。
用語「晶質」係指固態相，其中該材料在分子層面具有規律次序之內部結構且產生有定義波峰之獨特X光繞射圖。該材料加熱足夠時亦將顯示液態性質，但從固態轉變至液態之特徵為通常為一級之相變(熔點)。
本文中所使用之用語「實質上非晶」係意圖表示存在於組成物中超過50%、或超過55%、或超過60%、或超過65%、或超過70%、或超過75%、或超過80%、或超過85%、或超過90%、或超過95%、或超過99%之化合物係呈非晶形式。「實質上非晶」亦可指具有不超過約20%結晶度、或不超過約10%結晶度、或不超過約5%結晶度、或不超過約2%結晶度的材料。
本文中所使用之用語「聚合物基質」係經定義以表示包含一或多種聚合物之組成物，其中該活性劑係分散或包括於該基質內。
用語「固體分散劑」係指一或多種活性劑分散於藉由各式方法製備之固態聚合物基質中，該等方法包括噴霧乾燥、熔化(融合)、溶劑或熔化-溶劑(melting-solvent)法。
本文中所使用之用語「非晶固體分散劑」係指包含非晶活性劑及聚合物之穩定固體分散劑。所謂「非晶活性劑」，係指該非晶固體分散劑包含實質上呈非晶固態形式之活性劑。
用語「醫藥上可接受」代表該材料不具有會 造成合理謹慎的執業醫師在考慮待治療之疾病或病況及個別投予途徑後，避免投予該材料給病患之性質。例如，通常會要求該材料為實質上無菌以供如注射用。
用語「載劑」係指助流劑、稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體(vehicle)，這些載劑係與該化合物一起投予。載劑之實例係於本文中描述且亦見於E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”。
用語「聚合物」係指由重複結構單元組成之化學化合物或化合物之混合物，該重複結構單元係經聚合製程產生。可用於本發明之適當聚合物係經詳細描述。
用語「醫藥上可接受之聚合物」係指不具有會造成合理謹慎的執業醫師在考慮待治療之疾病或病況及個別投予途徑後，避免投予該材料給病患之性質的聚合物。
用語「稀釋劑」係指在給藥前用於稀釋該受到關注之化合物的化學化合物。稀釋劑亦可用於穩定化合物。稀釋劑之非限制性實例包括澱粉、糖類、雙醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木醣醇、山梨醇、氫化麥芽糖(Maltitol)、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、單水乳糖、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、無水磷酸氫二鈣、甘露醇、微晶纖維素及磷酸三鈣。
在本文中所使用之用語「結合劑」係關於任何醫藥上可接受之膜，其可用於將載劑之活性及惰性成分 結合在一起以維持黏性及離散部分。結合劑之非限制性實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮及乙基纖維素。
用語「崩解劑」係指一種當添加至固態製劑時有助於其投予後分解或崩散且允許活性成分盡可能有效釋放以達快速溶解之材料。崩解劑之非限制性實例包括玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、羧甲澱粉鈉、聚維酮、預糊化澱粉及藻酸。
用語「潤滑劑」係指被添加至粉劑摻合物以防止緊實粉體在製錠或包封製程中黏附至儀器設備之賦形劑。其有助於錠劑自模具脫出，且可增進粉劑流動。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、矽石、脂肪、或滑石；及助溶劑，如脂肪酸包括月桂酸、油酸及C8/C10脂肪酸。
用語「膜衣」係指在底物(例如錠劑)表面上之一層均勻薄膜。膜衣特別適用於保護活性成分免於受到光分解。膜衣之非限制性實例包括聚乙烯醇基底、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及醋酸鄰苯二甲酸纖維素膜衣。
本文中所使用之用語「助流劑」係意圖代表用於錠劑及膠囊調合物以在錠劑壓製過程中改善流動性質且產生防結塊效應之劑。助流劑之非限制性實例包括膠體二氧化矽、滑石、發煙二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及皂 土。
用語「治療有效量」係指當投予至需要該治療之哺乳動物時足以有效治療(如下定義)之量。治療有效量將隨被治療之個體、該個體之體重、年齡、疾病病況之嚴重程度、投予方式等類似條件而異，其可由該領域具通常知識者所輕易決定。
用語「治療」就疾病或病況而言，包括預防該疾病或病況發生、抑制該疾病或病況、消除該疾病或病況及/或緩解該疾病或病況之一或多種症狀。
本文中所使用之用語「重量%」係指以包含某成分之組成物的總重為基礎之該成分的重量。例如，若成分A係以50重量%之量存在於100mg組成物中，成分A係以50mg之量存在。
2. 化合物I之固體分散劑
化合物I之固體分散劑包含實質上呈非晶形式之化合物，該化合物分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基質內。該固體分散劑之起始材料可為各種形式之化合物I，包括晶質形式、非晶形式、彼等之鹽、溶劑合物及/或游離鹼。在利用聚合物分散之後，該固體分散劑係呈非晶形式。
在一實施態樣中，化合物I之固體分散劑所使用之聚合物係親水性。親水性聚合物之非限制性實例包括多醣、多肽、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素及羥丙基纖維素)、聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、火綿膠(pyroxylin)、聚氧乙烯、聚乙烯醇及甲基丙烯酸共聚物。
在另一實施態樣中，該聚合物係非離子性。非離子性聚合物在篩選溶解度實驗中顯示好處。非離子性聚合物的非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、聚維酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、火綿膠、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚乙烯己內酯-聚乙烯乙酯-聚乙二醇(Soluplus®)。
在另一實施態樣中，該聚合物係離子性。離子性聚合物之實例包括醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素及甲基丙烯酸共聚物。
在其他實施態樣中，該聚合物係選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、聚維酮及聚乙烯己內醯胺-聚乙烯乙酯-聚乙二醇(Soluplus®)所組成的群組。共聚維酮及聚乙烯己內酯-聚乙烯乙酯-聚乙二醇(Soluplus®)固體分散劑皆顯示適當安定性及物理特徵。在特定實施態樣中，該聚合物係共聚維酮。在另一特定實施態樣中，該聚合物係聚乙烯己內酯-聚乙烯乙酯-聚乙二醇(Soluplus®)。
在某些實施態樣中，化合物I對聚合物之重 量比係約5：1至約1：5。在其他實施態樣中，化合物I對聚合物之重量比係約5：1至約1：4、或約5：1至約1：3、或約5：1至約1：2、或約2：1至約1：2、或約2：1至約1：1。在特定實施態樣中，化合物I對聚合物之重量比係約1：1。在另一實施態樣中，化合物I對聚合物之重量比係約1：2。在其他實施態樣中，化合物I對聚合物之重量比係約5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：5、1：4、1：3或1：2。
3. 供經口遞送之醫藥組成物
根據本揭示內容提供之化合物I之固體分散劑通常係經口投予。本揭示內容因此提供包含固體分散劑之醫藥組成物，該固體分散劑包含如此處所述之化合物I及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑，包括但不限於惰性固態稀釋劑及填料、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增進劑、助溶劑、崩解劑、潤滑劑、黏結劑、助流劑、佐劑及彼等之組合。該等組成物係以醫藥領域廣為周知之方式製備(見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.))。
化合物I之固體分散劑可以治療有效量存在於該醫藥組成物中。在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含約1%至約80%重量比之化合物I之固體分散劑。在其他實施態樣中，該組成物包含約1%至約40%重量比、或 約2%至約35%重量比、或約3%至約35%重量比、或約3.3%至約33%重量比、或約5%至約75%重量比、或約5%至約60%重量比、或約5%至約55%重量比、或約5%至約50%重量比、或約5%至約45%重量比、或約5%至約40%重量比、或約5%至約35%重量比、或約5%至約30%重量比、或約5%至約25%重量比、或約5%至約20%重量比、或約10%至約75%重量比、或約10%至約60%重量比、或約10%至約55%重量比、或約10%至約50%重量比、或約10%至約45%重量比、或約10%至約40%重量比、或約10%至約35%重量比、或約10%至約30%重量比、或約10%至約25%重量比、或約10%至約20%重量比、或約20至約40%重量比之化合物I之固體分散劑。在特定實施態樣中，該醫藥組成物包含約18%重量比之化合物I之固體分散劑。在其他特定實施態樣中，該醫藥組成物包含約30%之化合物I之固體分散劑。在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含約3.3%重量比、約5%重量比、約10%重量比、約20%重量比、約25%重量比、約30%重量比、約33%重量比、約35%重量比、約40%重量比、或約45%重量比之化合物I之固體分散劑。在一實施態樣中，該醫藥組成物包含約25%重量比之化合物I之固體分散劑。
化合物I可以治療有效量存在於該醫藥組成物中。在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含約1%至約50%重量比之化合物I。在其他實施態樣中，該組成物包含約1%至約40%重量比、或約1%至約35%重量比、或約 1%至約25%重量比、或約1%至約20%重量比、或約1%至約17%重量比、或約1%至約3%重量比、或約15%至約20%重量比之化合物I。在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含約1%重量比、1.7%重量比、2%重量比、5%重量比、約7%重量比、約10%重量比、約12%重量比、約15%重量比、約16.7%重量比、約17%重量比、約20%重量比、約25%重量比、約30%重量比、約35%重量比、約40%重量比、約45%重量比、或約50%重量比之化合物I。在特定實施態樣中，該醫藥組成物包含約2%重量比之化合物I。在另一特定實施態樣中，該醫藥組成物包含約17%重量比之化合物I。
在一實施態樣中，該醫藥組成物包含約15至約30%重量比之固體分散劑，該固體分散劑包含分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基質內之化合物I，其中化合物I與聚合物之重量比係約2：1至約1：2，或約1：1。
該醫藥組成物可以單次或多次劑量經口投予。投予可以是經由膠囊、錠劑或類似物。在一實施態樣中，該化合物係呈錠劑之形式。在另一實施態樣中，該錠劑係壓錠。在製備包括本文所述之固體分散劑之醫藥組成物時，該固體分散劑通常係經賦形劑稀釋及/或被包封於該等可呈膠囊、錠劑、小袋、紙或其他容器之形式的載劑之內。當該賦形劑作為稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料之形式(如上所述)，以作為該固體分散劑之載 體、載劑或介質。
該醫藥組成物可經調製為立即釋放或持續釋放。「持續釋放調合物」係一種經設計以在一段延長之時間期間內緩慢地在體內釋放治療劑之調合物，然而「立即釋放調合物」係一種經設計以在縮短之時間期間內快速地在體內釋放治療劑之調合物。在一些情況中，立即釋放調合物可能經包覆以使該治療劑僅在到達體內所欲目標(例如胃部)時才被釋放。在特定實施態樣中，該醫藥組成物係經調製為立即釋放。
該醫藥組成物可另包含醫藥賦形劑，例如稀釋劑、黏結劑、填料、助流劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑及彼等之組合。適當賦形劑之一些實例係於本文中敘述。當該醫藥組成物係經調製為錠劑時，該錠劑可為未經包覆或可藉由已知技術(包括微膠囊化)加以包覆，以延遲在消化道中之崩解及吸收，藉以在一段較長之時間內提供持續作用。舉例來說，可使用時間延長材料，例如單獨使用之單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯，或與蠟一起使用之單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含乳糖單水合物，其量為約0至約60%重量比、或約10至約60%重量比、或約20至約50%重量比、或約30至約40%重量比。在特定實施態樣中，該乳糖單水合物係以約20%重量比、約25%重量比、約30%重量比、約35%重量比、或約40%重量比存在。在其他特定實施態樣中，該乳糖單 水合物係為約35%重量比之量。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含微晶纖維素，其量為約10至約70%重量比、或約20至約60%重量比、或約25至約55%重量比、或約20至約30%重量比、或約50至約60%重量比。在特定實施態樣中，該微晶纖維素係以約10%、或約15%、或約20%、或約25%、或約26%、或約30%、或約35%、或約40%、或約45%、或約50%、或約55%重量比、或約56%重量比、或約60%重量比、或約65%重量比之量存在。在其他特定實施態樣中，該微晶纖維素係為約26%重量比或約56%重量比之量。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含交聯羧甲基纖維素鈉，其量為約1至約20%重量比、或約1至約15%重量比、或約1至約10%重量比、或約1至約8%重量比、或約2至約8%重量比。在特定實施態樣中，該交聯羧甲基纖維素鈉係以約1%、或約3%、或約5%、或約8%、或約10%、或約13%、或約15%重量比之量存在。在其他特定實施態樣中，該交聯羧甲基纖維素鈉係以約5%重量比之量存在。
在其他實施態樣中，該醫藥組成物包含硬脂酸鎂，其量為約0.1至約5%重量比、或約0.1至約3%重量比、或約0.5至約3%重量比、或約0.5至約2.5%重量比、或約0.5至約2%重量比、或約0.5%至約1.5%重量比、或約2至約3%重量比。在特定實施態樣中，該硬脂 酸鎂係以約0.5%、或約1%、或約2%、或約2.5%、或約3%重量比之量存在。在其他特定實施態樣中，該硬脂酸鎂係為約1%重量比之量。
在一些實施態樣中，該組成物係經調製為單位劑型或醫藥劑型。用語「單位劑型」或「醫藥劑型」係指適用於人個體及其他哺乳動物作為單一劑量的物理分離單位(例如錠劑或膠囊)，各單位包含經計算以產生該所欲治療效應之預先決定量之活性材料以及適當之醫藥賦形劑。該化合物通常以醫藥有效量投予。在一些實施態樣中，各劑型單位包含3mg至2g之化合物I。在其他實施態樣中，該醫藥劑型包含約3至約500mg、或約5至約450mg、或約5至約400mg、或約5至約350mg、或約5至約300mg、或約5至約250mg、或約5至約200mg、或約5至約150mg。在特定實施態樣中，該醫藥劑型包含約5mg、或約10mg、或約15mg、或約20mg、或約25mg、或約30mg、或約40mg、或約50mg、或約100mg、或約125mg、或約150mg、或約200mg、或約400mg、或約450mg、或約500mg、或約550mg、或約600mg之化合物I。在其他特定實施態樣中，該醫藥劑型包含約5mg之化合物I。在其他特定實施態樣中，該醫藥劑型包含約25mg之化合物I。在又其他特定實施態樣中，該醫藥劑型包含約50mg之化合物I。在仍其他特定實施態樣中，該醫藥劑型包含約100mg之化合物I。然而將了解的是，實際投予之該化合物之量通常將由醫師考慮 相關情況決定，包括待治療之狀況、選擇之投予途徑、投予之實際化合物及其相對活性、個別病患之年齡、體重及反應、病患症狀之嚴重性及該類似情況。
在一實施態樣中，該醫藥組成物或替代性地該醫藥劑型包含約5mg之經調製為固體分散劑(包含聚合物：化合物I之比例為1：1)之化合物I，且其中該固體分散劑之量為約3.3%重量比、乳糖單水合物之量為約25至約45%重量比、微晶纖維素之量為約40至約65%重量比、交聯羧甲基纖維素鈉之量為約1至約10%重量比及硬脂酸鎂之量為約0.1至約5%重量比。在一實施態樣中，該聚合物係共聚維酮。
在另一實施態樣中，該醫藥組成物或替代性地該醫藥劑型包含約25mg、約50mg或約100mg之經調製為固體分散劑(包含聚合物：化合物I之比例為1：1)之化合物I，且其中該固體分散劑之量為約33%重量比、乳糖單水合物之量為約25至約45%重量比、微晶纖維素之量為約10至約40%重量比、交聯羧甲基纖維素鈉之量為約1至約10%重量比及硬脂酸鎂之量為約0.1至約5%重量比。在一實施態樣中，該聚合物係共聚維酮。
本揭示內容之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式複合以提供具有延長作用之優點的劑型或抵抗胃之酸性條件。錠劑亦可經調製為如前述之用於立即釋放。在某些實施態樣中，該錠劑包含膜衣。化合物I固體分散劑之膜衣係用於限制光降解。適當之膜衣係藉由例行篩選市售 製劑加以選擇。在一實施態樣中，該膜衣係聚乙烯醇基底衣。
在一實施態樣中，該錠劑包含：a)約1至約40%重量比之化合物I之固體分散劑、b)約10至約50%重量比之乳糖單水合物、c)約10至約60%重量比之微晶纖維素、d)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉、e)約0.1至約10%重量比之硬脂酸鎂及f)選擇性地膜衣。
4. 製備化合物I之固體分散劑之方法
本發明亦提供製備包含化合物I之固體分散劑之方法。該領域中廣為周知之用於製備固體分散劑的各式技術包括但不限於熱熔擠出、噴霧乾燥、冷凍乾燥及溶液蒸發。
熱熔擠出係將化合物包埋於熱塑性載劑中之製程。混合物係於上升之溫度及壓力下處理，其使該化合物分散於分子層面之基質中以形成固體溶液。擠出材料可經進一步處理成各種劑型，包括膠囊、錠劑及經黏膜系統。
在溶液蒸發方法中，該固體分散劑之製備可藉由將化合物溶解於適當液體溶劑中，然後將該溶液直接併入聚合物之熔體中，接著使其蒸發直到剩下透明、不含溶劑之膜。該膜經進一步乾燥至固定重量。
在冷凍乾燥技術中，該化合物及載劑可共同 溶解於相同溶劑中、經冷凍且經昇華以獲得冷凍乾燥分子分散體。
在噴霧乾燥之固體分散劑中，該固體分散劑之製備可藉由：a)使該化合物與聚合物於溶劑中混合以提供進料溶液；及b)噴霧乾燥該進料溶液以提供該固體分散劑。
化合物I之噴霧乾燥固體分散劑相對於其他調合方法(如濕式及乾式造粒調合物)提供改善之體內及體外表現及可製造性/規模可擴充性。
用於固體分散劑之聚合物的選擇係基於該化合物於該溶液中之安定性及物理特徵。Soluplus®及共聚維酮固體分散劑皆顯示適當安定性及物理特徵。因此，在一些實施態樣中，該固體分散劑所使用之聚合物係選自Soluplus®及共聚維酮。當製備該固體分散劑時，本發明之特定實施態樣提供1：2化合物I：聚合物比例。當製備該固體分散劑時，其他實施態樣提供1：1化合物I：聚合物比例。在一特定實施態樣中，所使用之聚合物係Soluplus®。在另一特定實施態樣中，所使用之聚合物係共聚維酮。
在該化合物與該聚合物混合之後，該混合物接著可被溶解於溶劑之中。根據藥物及/或聚合物性質例如溶解性、玻璃轉變溫度、黏性及分子量選擇適當溶劑，係屬該領域之技術範圍之內。可接受之溶劑包括但不限於水、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯化溶劑、乙醇、二氯 甲烷及甲醇。在一實施態樣中，該溶劑係選自由乙醇、二氯甲烷及甲醇所組成之群組。在其他實施態樣中，該溶劑係乙醇或甲醇。在特定實施態樣中，該溶劑係乙醇。
在該化合物及聚合物混合物經溶劑溶解後，該混合物接著可經噴霧乾燥。噴霧乾燥係廣為周知之製程，其中液體進料經分散成液滴進入乾燥室，連同加熱製程氣流以協助溶劑移除及產生粉末製品。適當之噴霧乾燥參數係該領域所知，且該領域之技藝人士知曉如何選擇用於噴霧乾燥之適當參數。目標進料濃度通常約為10至約50%，目標約為20%，且黏性約1至300cP、或約1至80cP、或約4至60cP。噴霧乾燥設備之入口溫度通常約50-190℃，而出口溫度約30-90℃。二個流體噴嘴及液壓噴嘴可被用於噴霧乾燥化合物I。該二個流體噴嘴氣流可為約1-100kg/hr，該液壓噴嘴流可為約15-300kg/hr，且該室氣流可為約25-2500kg/hr。噴霧乾燥材料通常具有小於約200μm之粒子大小(D90)，或小於約120μm、或約70至約80μm、或在一些情況中小於約25μm。在一些情況中，若希望進一步減少該粒子大小，可使用研磨步驟。關於噴霧乾燥方法及其他用於形成非晶分散劑之技術的進一步敘述係提供於美國專利第6,763,607號及美國專利公開號2006-0189633，各案整體以參照方式納入本文。
以乙醇為溶劑噴霧乾燥在廣泛的噴霧乾燥出口溫度範圍中導致高產率，且不會有材料堆積在噴霧乾燥室。另外，化合物I在乙醇進料溶液中顯示良好化學安定 性。
5. 使用方法
本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型或錠劑係以每日劑量經口投予至感染C型肝炎病毒(HCV)之病患。在一實施態樣中，該病患係人。在一實施態樣中，該每日劑量係5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、300mg、400mg、450mg或600mg，以錠劑之形式投予。在一相關實施態樣中，該錠劑包含：a)約1至約40%重量比之化合物I之固體分散劑、b)約0至約50%重量比之乳糖單水合物、c)約10至約60%重量比之微晶纖維素、d)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉、e)約0.1至約10%重量比之硬脂酸鎂及f)選擇性地膜衣。
在一實施態樣中，本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑可有效治療基因型1 HCV感染個體、基因型2 HCV感染個體、基因型3 HCV感染個體、基因型4 HCV感染個體、基因型5 HCV感染個體及/或基因型6 HCV感染個體中之一或多者。在一實施態樣中，本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑可有效治療基因型1 HCV感染個體，包括基因型1a及/或基因型1b。在另一實施態樣中，本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑可有效治療基因型2 HCV感染個體，包 括基因型2a、基因型2b、基因型2c及/或基因型2d。在另一實施態樣中，本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑可有效治療基因型3 HCV感染個體，包括基因型3a、基因型3b、基因型3c、基因型3d、基因型3e及/或基因型3f。在另一實施態樣中，本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑可有效治療基因型4 HCV感染個體，包括基因型4a、基因型4b、基因型4c、基因型4d、基因型4e、基因型4f、基因型4g、基因型4h、基因型4i及/或基因型4j。在另一實施態樣中，本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑可有效治療基因型5 HCV感染個體，包括基因型5a。在另一實施態樣中，本文所述之化合物I之固體分散劑、醫藥組成物、醫藥劑型及錠劑可有效治療基因型6 HCV感染個體，包括基因型6a。
在一些實施態樣中，本文所述之化合物I之醫藥組成物、醫藥劑型或錠劑係經單獨投予或與一或多種用於治療HCV之治療劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑或HCV NS5B聚合酶之抑制劑)組合投予約24周、約16周或約12周或更短。在其他實施態樣中，化合物I之醫藥組成物、醫藥劑型或錠劑係經單獨投予或與一或多種用於治療HCV之治療劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑或HCV NS5B聚合酶之抑制劑)組合投予約24周或更短、約22周或更短、約20周或更短、約18周或更短、約16 周或更短、約12周或更短、約10周或更短、約8周或更短、約6周或更短、或約4周或更短。該醫藥組成物、醫藥劑型或錠劑可經投予每天一次、每天二次、每二天一次、每周二次、每周三次、每周四次或每周五次。
在其他實施態樣中，持續病毒反應在約24周、約20周、約16周、約12周、約10周、約8周、約6周、或約4周、或約4個月、或約5個月、或約6個月、或約1年、或約2年達成。
實施例
在下列實施例及全部揭示內容中，本文所使用之縮寫具有如下之個別意義：
實施例1：化合物I之固體分散劑
為了製備化合物I之固體分散劑，化合物I之溶劑合物、鹽或游離鹼皆可被使用。
噴霧乾燥之進料溶液係藉由將化合物I及聚合物溶解於該進料溶劑中製備。在某些情況中，可使用激烈混合或均質化以避免該組成物結塊。
測試不同的聚合物以找出該固體分散劑之較佳特徵。非離子性例如Soluplus®及共聚維酮固體分散劑皆顯示適當安定性及物理特徵。
首先就溶解度、安定性及黏性方面評估該進料溶液之適當溶劑。乙醇、甲醇、丙酮及二氯甲烷(DCM)皆顯示優異的溶解度。評估以乙醇及甲醇為基底之進料原液之製備難易度，並在不同的入口及出口溫度下噴霧乾燥以評估該噴霧乾燥製程之穩固性(robustness)。兩種溶劑皆能快速溶解化合物I及共聚維酮。
以乙醇為溶劑噴霧乾燥在廣泛的噴霧乾燥出口溫度範圍下導致高產率，且不會有材料堆積在噴霧乾燥室。整體而言，化合物I與共聚維酮以1：1比例存在之化合物I固體分散劑在乙醇進料溶液中顯示良好的化學安定性。
10%化合物I及10%共聚維酮之乙醇溶液係利用均質化製備。化合物I：共聚維酮之乙醇溶液之黏性為低。
噴霧乾燥係利用市售噴霧乾燥機進行(例如 Anhydro、Buchi或Niro噴霧乾燥機)。
有機揮發性雜質包括噴霧乾燥溶劑乙醇，可在托盤烤箱60℃、以室內空氣吹洗或經由雙錐乾燥機二次乾燥期間快速移除。乾燥失重可由水造成，此可藉由Karl Fischer滴定證實。乾燥6小時以將殘餘乙醇減少至0.5%重量比之ICH準則以下。
實施例2：錠劑製備及調合
下列提供使用包含化合物I之固體分散劑製備錠劑之例示方法。該包含化合物I之固體分散劑係與賦形劑摻合並經研磨以促進混合及摻合一致性。
可能使用製程中研磨步驟，以使存在於藥物物質中之相對小但硬之凝聚物去凝聚。為了限制藥物物質之任何損失，化合物I可在經由圓錐篩磨機研磨前，以例如094R網篩及尖端速度6m/s與所有粒內賦形劑摻合。在以硬脂酸鎂潤滑之前可進行二次摻合，隨後進行滾壓及利用線上震動研磨機研磨。此製程導致具有滿意流動特徵及壓縮特性之粉末摻合物。
該顆粒劑接著與潤滑劑混合，然後進行錠劑壓製。該25mg、50mg及100mg錠劑係藉由產製不同質量之核錠，自顆粒製備。該5mg錠劑係自不同的顆粒製備，該顆粒包含較低重量組分之化合物I固體分散劑，其藉由增加微晶纖維素之重量組分補償。
提供以膜衣包覆化合物I固體分散劑錠劑以 減少光降解。錠劑被包覆至目標3%增重。該膜衣物質係聚乙烯醇基底衣。例示性錠劑調合物係提供於表1A及表1B。
實施例3：包含化合物I之組成物的生物可利用性
化合物I係C型肝炎病毒非結構性5A(HCV NS5A)蛋白之新穎、有效、特定抑制劑。為了研究化合物I之藥物動力學，製備不同的調合物。
化合物I調合物係如上述製備，以1：1質量比組合化合物I非晶游離鹼與共聚維酮，所有皆溶解於乙醇並噴霧乾燥以產生化合物I固體分散劑。該化合物I固體分散劑接著與各種賦形劑於乾造粒製程中混合，以產生在包裝前經包覆膜衣之錠劑。
5mg、25mg、50mg及100mg錠劑調合物係 根據表1A及1B製備。
在單次或多次口服劑量之化合物I之後，最大血漿濃度發生在1.50及3.25小時之間(中位Tmax)。化合物I在5至450mg之劑量範圍內展現非線性PK。暴露量(以AUC及Cmax評估)之增加大於5至50mg之劑量等比性且小於50至450mg之劑量等比性。和化合物I之半衰期一致，觀察到隨時間增加之適度累積。在多次每天一次大於5mg之化合物I劑量後，投藥後24小時之化合物I的平均血漿濃度高於化合物針對基因型1至6 HCV複製子之抑制病毒複製50%之蛋白調整濃度(EC50)。見表2A。
食物減緩經調合為固體分散劑之化合物I的吸收速率，而不顯著影響生物可利用性。隨輕食早餐投予化合物I分別導致AUC及Cmax增加25%及35%。隨高脂/高卡路里早餐投予化合物I分別導致AUC及Cmax降低14%及25%。兩種進食類型的AUC之GLSM比例及相關90% CI(進食/空腹處理)係包含於70%至143%之PK等效界限內。兩種進食類型的Cmax之90% CI皆不包含在70%至143%界限內。見表2B。
實施例4：溶離試驗
數種「原位鹽」係藉由將化合物I非晶游離鹼與共聚維酮溶解在有機溶劑及水之混合物中加以製備。各式酸化劑(硫酸、順丁烯二酸、檸檬酸、醋酸及MSA)係經添加以在噴霧乾燥分散劑中產生「原位鹽」。
該化合物I錠劑於FaSSIF(空腹狀態模擬腸流體)中之溶離被用來作為活體外檢測調合物在相對嚴苛條件下(即酸抑制病患)之表現的方法，以求最小化在人之食物/pH效應(圖1及圖2)。大抵上，結果與犬PK結果一致(表3、表4、表5及表6)。
非晶游離鹼調合物之濕造粒溶解得和乾造粒 一樣快或更快。測試數種其他濕造粒調合物(未顯示)，其表現通常介於如下所示之辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)及聚山梨醇酯(polysorbate)80調合物之間。該1：1化合物I：共聚維酮固體分散劑調合物提供在這些溶離實驗中所有受測調合物中最快且最完全之溶離。增加聚合物比例至1：2化合物I：共聚維酮不顯著增加在FaSSIF媒介中之溶離速率或程度(資料未顯示)。
相較於原始的1：1化合物I：共聚維酮固體分散劑調合物，藉由添加各式酸化劑/反離子嘗試在固體分散劑中產生化合物I之「原位鹽」，不顯著改善在FaSSIF中之溶離速率或程度。值得注意的是，當2莫耳當量之硫酸被添加至該固體分散劑，化合物I之溶離速率確實增加。然而，此修飾僅非常輕微地增加溶離速率，而對溶離程度無真實影響。此外，酸的存在可能影響化合物I的化學安定性，因為在某些儲存條件下，曾觀察到兩種2莫耳當量材料之物理不穩定性。DSC資料(未顯示)指出所有酸化固體分散劑大多或完全為非晶質。此外，在固體分散劑中加入月桂酸似乎稍微改善在犬之暴露量。
3. 結論
具有親水性聚合物之使用噴霧乾燥的化合物I之固體分散劑被識別為具有可接受之安定性、物理特徵及活體內表現。快速崩解錠劑係利用乾造粒製程及常用的賦形劑開發。
應了解的是，雖然本發明已藉由較佳之實施態樣及可任選之特徵予以具體揭示，但在本文所揭示之在其中體現之本發明之修飾、改善及變化可由該領域之技藝人士進行，且該等修飾、改善及變化被認為屬於本發明之範圍內。本文提供之材料、方法及實施例係代表性之較佳實施態樣，其為例示性且不應被視為對本發明之範圍之限制。
本發明已於本文中廣泛及上位地說明。各種屬於該一般揭示內容範圍內之較窄及次上位分群亦形成本發明之部分。此包括對本發明之上位說明，併以前提或負面限制自該屬中移除任何標的物，不論該刪除之材料是否具體記載於本文中。
此外，當本發明之特徵或態樣係以馬庫西群組之用語描述時，該領域之技藝人士將了解本發明亦藉此以該馬庫西群組之任何個別成員或成員子群之用語描述。
所有本文提及之公開資料、專利申請案、專利及其他參考文獻係明確地以引用方法整體納入，如同各者個別以引用方式納入。若發生衝突，以本說明書(包括定義)為主。

Claims (38)

  1. 一種包含具有下式之化合物I之固體分散劑： 其中該化合物係分散於由醫藥上可接受之聚合物所形成之聚合物基質內，且另外其中該化合物係實質上非晶質。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體分散劑，其中該聚合物係親水性。
  3. 如申請專利範圍第1項之固體分散劑，其中該聚合物係非離子性聚合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之固體分散劑，其中該聚合物係選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯己內醯胺-聚乙烯乙酯-聚乙二醇、共聚維酮(copovidone)及聚維酮(povidone)所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第4項之固體分散劑，其中該聚合物係共聚維酮。
  6. 如申請專利範圍第4項之固體分散劑，其中該聚合物係聚乙烯己內醯胺-聚乙烯乙酯-聚乙二醇。
  7. 如申請專利範圍第1項之固體分散劑，其中該聚合物係離子性聚合物。
  8. 如申請專利範圍第7項之固體分散劑，其中該離 子性聚合物係選自由醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及醋酸鄰苯二甲酸纖維素所組成的群組。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之固體分散劑，其中該化合物對聚合物之重量比係約5：1至約1：5。
  10. 如申請專利範圍第9項之固體分散劑，其中該化合物對聚合物之重量比係約2：1至約1：2。
  11. 如申請專利範圍第9項之固體分散劑，其中該化合物對聚合物之重量比係約1：1。
  12. 如申請專利範圍第9項之固體分散劑，其中該化合物對聚合物之重量比係約2：1。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至8項中任一項之固體分散劑及醫藥上可接受之載劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其包含約1%至約75%重量比之該固體分散劑。
  15. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其包含約3%至約35%重量比之該固體分散劑。
  16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中該組成物係經調製供立即釋放。
  17. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其另包含一或多種稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑及任何彼等之組合。
  18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該稀釋劑係乳糖單水合物且係以約30至約40%重量比之量 存在。
  19. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該崩解劑係微晶纖維素且係以約20至約60%重量比之量存在。
  20. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉且係以約1至約10%重量比之量存在。
  21. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂且係以約0.1至約5%重量比之量存在。
  22. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其包含約3%重量比之該固體分散劑。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其另包含：a)約25至約45%重量比之乳糖單水合物，b)約50至約60%重量比之微晶纖維素，c)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉，及d)約0.1至約5%重量比之硬脂酸鎂。
  24. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其包含約35%重量比之該固體分散劑。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其另包含：a)約25至約45%重量比之乳糖單水合物，b)約20至約30%重量比之微晶纖維素， c)約1至約10%重量比之交聯羧甲基纖維素鈉，及d)約0.1至約5%重量比之硬脂酸鎂。
  26. 一種醫藥劑型，其包含如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該劑型包含約5至約150mg之化合物I。
  27. 一種醫藥劑型，其包含如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該劑型包含約5至約150mg之化合物I。
  28. 一種錠劑，其包含如申請專利範圍第26項之醫藥劑型，其可任意地包含膜衣。
  29. 一種錠劑，其包含如申請專利範圍第27項之醫藥劑型，其可任意地包含膜衣。
  30. 一種如申請專利範圍第9項之固體分散劑於製造供治療有需要治療的人病患之C型肝炎的藥物之用途。
  31. 一種如申請專利範圍第13項之醫藥組成物於製造供治療有需要治療的人病患之C型肝炎的藥物之用途。
  32. 一種如申請專利範圍第28項之錠劑於製造供治療有需要治療的人病患之C型肝炎的藥物之用途。
  33. 一種如申請專利範圍第29項之錠劑於製造供治療有需要治療的人病患之C型肝炎的藥物之用途。
  34. 一種製造如申請專利範圍第1項之固體分散劑之方法，該方法包含：a)混合化合物I與聚合物於溶劑中以提供進料溶液；及 b)噴霧乾燥該進料溶液以提供該固體分散劑。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中化合物I係以游離鹼、鹽或溶劑合物提供。
  36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中化合物I係以游離鹼提供。
  37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該溶劑係選自乙醇、甲醇或二氯甲烷。
  38. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該溶劑係乙醇。
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