BR102017011025A2 - Formulation of combination of three antiviral compounds - Google Patents

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velpatasvir
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Chal Ben
Nejati Elham
Pakdaman Rowchanak
Stefanidis Dimitrios
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Abstract

formulação de combinação de três compostos antivirais. a presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo três compostos antivirais. em particular, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de velpatasvir, uma quantidade eficaz de sofosbuvir, e uma quantidade eficaz de voxilaprevir. a presente invenção também se refere a métodos de utilização para a composição farmacêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO DE COMBINAÇÃO DE TRÊS COMPOSTOS ANTIVIRAIS".
REFERÊNCIA CRUZADA A REQUERIMENTO RELACIONADO
[0001] Este requerimento reivindica o benefício segundo o 35 U.S.C. § 119(e) do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 62/344.904, registrado em 2 de junho de 2016, cuja inte-gralidade é incorporada aqui, a este requerimento de patente. ANTECEDENTES
[0002] A hepatite C é reconhecida como uma doença viral crônica do fígado. Embora fármacos tendo o fígado como alvo estejam em amplo uso e tenham demostrado eficácia, toxicidade e outros efeitos colaterais têm limitado sua utilidade. Os Inibidores do vírus da hepatite C (HCV) são úteis para limitar o estabelecimento e a progressão de infecção pelo HCV bem como em testes de diagnóstico para o HCV.
[0003] O velpatasvir, o sofosbuvir e o voxilaprevir são conhecidos por serem agentes anti-HCV efetivos, conforme descrito por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 7.964.580, 8.575.135 e 9.296.782. No entanto, os benefícios terapêuticos da administração de velpatasvir, sofosbuvir e voxilaprevir, em combinação ou em uma co~ formulação particular, até o momento não eram conhecidos.
SUMÁRIO
[0004] Foi agora descoberto que três agentes antivirais ativos, isto é, sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, podem ser coformulados em uma composição de dosagem fixa. O comprimido resultante compreendendo estes três agentes antivirais ativos demonstra benefícios surpreendentes e inesperados, por exemplo, excelentes perfis de estabilidade e de dissolução.
[0005] Por conseguinte, a presente descrição, em uma modalidade, proporciona uma composição farmacêutica compreendendo: a) uma quantidade eficaz de velpatasvir, em que o velpa- tasvir é substancialmente amorfo; b) uma quantidade eficaz de sofosbuvir, em que o sofosbu-vir é substancialmente cristalino; e c) uma quantidade eficaz de voxilaprevir, em que o voxila-previr é substancialmente amorfo.
[0006] Em algumas modalidades, o velpatasvir é formulado como uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero A farma-ceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o polímero A é hidrofí-lico. Em outra modalidade, o polímero A é um polímero não iônico. Em ainda outra modalidade, o polímero A é um polímero iônico. Em várias modalidades, o polímero A é hipromellose, copovidona, povidona, ca-prolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilce-lulose, ou ftalato de acetato de celulose. Em determinadas modalidades, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A na dispersão de sólidos é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.
[0007] Em algumas modalidades, o voxilaprevir é formulado como uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero B farma-ceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o polímero B é hidrofí-lico. Em outra modalidade, o polímero B é um polímero não iônico. Em ainda outra modalidade, o polímero B é um polímero iônico. Em várias modalidades, o polímero B é hipromellose, copovidona, povidona, ca-prolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ou ftalato de acetato de celulose. Em determinadas modalidades, a proporção em peso de velpatasvir para polímero B na dispersão de sólidos é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.
[0008] Em algumas modalidades, o sofosbuvir substancialmente cristalino tem reflexões 20 de XRPD a cerca de: 6,1, 20,1, e 20,8 *2 Θ ± 0,2. Em uma modalidade, o sofosbuvir substancialmente cristalino tem reflexões 20 de XRPD a cerca de: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, e 23,3 °2 0 ± 0,2. Em outra modalidade, uma quantidade traço do sofosbuvir substancialmente cristalino tem reflexões 20 de XRPD a cerca de: 12,6 e 13,5 °2 0 ± 0,2.
[0009] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 20% a cerca de 80% em peso/peso de sofosbuvir. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 20% a cerca de 55% em peso/peso de sofosbuvir. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 31% em peso/peso de sofosbuvir.
[0010] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 1 % a cerca de 45% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 5% a cerca de 25% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 15% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
[0011] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 1 % a cerca de 45% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 5% a cerca de 25% em pe- so/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 15% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
[0012] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem: a) cerca de 20 a cerca de 40% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem: a) cerca de 31% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 15% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 15% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
[0013] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem adicionalmente um diluente, um desintegrante, um lubrificante, um deslizante ou qualquer combinação dos mesmos.
[0014] Em algumas modalidades, o diluente é selecionado entre o grupo que consiste em: fosfato dicálcico, celulose, açúcares compres-síveis, desidrato de fosfato de cálcio dibásico, lactose, lactose mono-hidratada, manitol, celulose microcristalina, amido, fosfato de cálcio tribásico, e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o diluente é uma mistura de celulose microcristalina e lactose mono-hidratada e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 10 a cerca de 40% em peso/peso.
[0015] Em algumas modalidades, o desintegrante é selecionado entre o grupo que consiste em: croscarmelose de sódio, crospovidona, celulose microcristalina, amido de milho modificado, povidona, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o desintegrante é croscarmelose de sódio e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 1 a cerca de 15% em peso/peso.
[0016] Em algumas modalidades, o lubrificante é selecionado entre o grupo que consiste em: estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, fumarato de estearilo de sódio, ácido esteárico, talco, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o lubrificante é estearato de magnésio e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso.
[0017] Em algumas modalidades, o deslizante é selecionado entre o grupo que consiste em: dióxido de silício coloidal, talco, amido, derivados de amido, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o deslizante é dióxido de silício coloidal e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso.
[0018] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, adicionalmente compreendem: cerca de 5 a cerca de 25% em peso/peso de celulose microcris-talina; cerca de 5 a cerca de 15% em peso/peso de lactose mono-hidratada; cerca de 1 a cerca de 15% em peso/peso de croscarmelose de sódio; cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de estearato de magnésio; e cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de dióxido de silício coloidal. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, adicionalmente compreendem: cerca de 19% em peso/peso de celulose microcristalina; cerca de 9% em peso/peso de lactose mono-hidratada; cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; cerca de 2% em peso/peso de estearato de magnésio; e cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[0019] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem ser formuladas como um comprimido. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende um diluente conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um desintegrante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um lubrificante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um deslizante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, um comprimido compreende: componentes intragranulares compreendendo: uma quantidade eficaz de velpatasvir, em que o velpatasvir é substancialmente amorfo; uma quantidade eficaz de sofosbuvir, em que o sofosbuvir é substancialmente cristalino; uma quantidade eficaz de voxilaprevir, em que o voxi-laprevir é substancialmente amorfo; um diluente conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um desintegrante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um lubrificante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, e um deslizante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente; e componentes extragranulares compreendendo: um diluente conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um desintegrante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, e um lubrificante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente.
[0020] Em uma modalidade, os diluentes intragranular e extragra-nular no comprimido podem ser os mesmos. Em uma modalidade, os diluentes intragranular e extragranular no comprimido podem ser diferentes. Em uma modalidade, os desintegrantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser os mesmos. Em uma modalidade, os desintegrantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser diferentes. Em uma modalidade, os lubrificantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser os mesmos. Em uma modalidade, os lubrificantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser diferentes.
[0021] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, são formuladas para liberação imediata.
[0022] A presente descrição, em outra modalidade, proporciona uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, em que a forma de dosagem farmacêutica compreende a partir de cerca de 5 a cerca de 500 mg de velpatasvir. Em determinadas modalidades, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 5 a cerca de 300 mg de velpatasvir. Em uma modalidade, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 100 mg de velpatasvir. Em outra modalidade, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
[0023] Em algumas modalidades, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 5 a cerca de 500 mg de voxilaprevir. Em determinadas modalidades, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 5 a cerca de 300 mg de voxilaprevir. Em uma modalidade, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 100 mg de voxilaprevir. Em outra modalidade, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
[0024] Em algumas modalidades, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 200 a cerca de 600 mg de sofosbuvir. Em determi- nadas modalidades, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem a partir de cerca de 300 a cerca de 500 mg de sofosbuvir. Em uma modalidade, as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem cerca de 400 mg de sofosbuvir.
[0025] A presente descrição, em outra modalidade, proporciona uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo: a) cerca de 100 mg de velpatasvir; b) cerca de 400 mg de sofosbuvir; e c) cerca de 100 mg de voxilaprevir. Em outra modalidade, a presente descrição proporciona uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo: a) cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; b) cerca de 400 mg de sofosbuvir; e c) cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
[0026] A presente descrição, em ainda outra modalidade, proporciona um comprimido compreendendo as formas de dosagens farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente. Em uma modalidade, um comprimido compreende: a) cerca de 100 mg de velpatasvir; b) cerca de 400 mg de sofosbuvir; e c) cerca de 100 mg de voxilaprevir. Em outra modalidade, um comprimido compreende: a) cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; b) cerca de 400 mg de sofosbuvir; e c) cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em algumas modalidades, os comprimidos revelados aqui, neste requerimento de patente, compreendem um revestimento de película.
[0027] A presente descrição, em outra modalidade, proporciona um método para o tratamento da hepatite C em um paciente humano que necessite do mesmo, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, de uma forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, nes- te requerimento de patente, ou de um comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente.
[0028] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o por cerca de 12 semanas ou menos. Em uma modalidade, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o uma vez ao dia por cerca de 12 semanas.
[0029] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o por cerca de 8 semanas ou menos. Em uma modalidade, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o uma vez ao dia por cerca de 8 semanas.
[0030] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o por cerca de 6 semanas ou menos. Em uma modalidade, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido con- forme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o uma vez ao dia por cerca de 6 semanas.
[0031] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o por cerca de 4 semanas ou menos. Em uma modalidade, a composição farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, a forma de dosagem farmacêutica conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou o comprimido conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, é administrada/o uma vez ao dia por cerca de 4 semanas.
[0032] Em algumas modalidades, o vírus da hepatite C é do genó-tipo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6. Em modalidades particulares, o vírus da hepatite C é do genótipo 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 5a, ou 6a.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0033] A FIG. 1 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir em comprimidos de granulação coformulada a seco (N.T.: em inglês, co-dry) de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função da composição do enchimento intragranular.
[0034] A FIG. 2 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbuvir/vel-patasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função da composição do enchimento intragranular.
[0035] A FIG. 3 representa os perfis de dissolução de velpatasvir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbuvir/vel-patasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função da composição do enchimento intragranular.
[0036] A FIG. 4 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbu-vir/velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função da quantidade de croscarmelose de sódio (CCS).
[0037] A FIG. 5 representa os perfis de dissolução de velpatasvir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbuvir/vel-patasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função da quantidade de croscarmelose de sódio (CCS).
[0038] A FIG. 6 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbuvir/vel-patasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função da quantidade de croscarmelose de sódio (CCS).
[0039] A FIG. 7 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbu-vir/velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função do peso do comprimido total, e das quantidades relativas de sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir.
[0040] A FIG. 8 representa os perfis de dissolução de velpatasvir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbu-vir/velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função do peso do comprimido total, e das quantidades relativas de sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir.
[0041] A FIG. 9 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir em comprimidos de granulação coformulada a seco de sofosbu-vir/velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg) como uma função do peso do comprimido total, e das quantidades relativas de sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir.
[0042] A FIG. 10 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película usados em estudos clínicos da fase 1 e da fase 3.
[0043] A FIG. 11 representa os perfis de dissolução de velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película usados em estudos clínicos da fase 1 e da fase 3.
[0044] A FIG. 12 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película usados em estudos clínicos da fase 1 e da fase 3.
[0045] A FIG. 13 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir nos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película como uma função do pH.
[0046] A FIG. 14 representa os perfis de dissolução de velpatasvir nos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película como uma função do pH.
[0047] A FIG. 15 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir nos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película como uma função do pH.
[0048] A FIG. 16A representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película como uma função do teor de voxilaprevir cristalino da Forma VIII.
[0049] A FIG. 16B representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película como uma função do teor de voxilaprevir cristalino da Forma X.
[0050] A FIG. 17 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película como uma função dos teores de voxilaprevir cristalino das Formas VIII e X.
[0051] A FIG. 18 representa os perfis de dissolução de velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película como uma função dos teores de voxilaprevir cristalino das Formas VIII e X.
[0052] A FIG. 19 representa os perfis de dissolução de velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película contendo dispersão de sólidos seca por pulverização de velpatasvir como uma função da base livre de velpatasvir amorfa pura.
[0053] A FIG. 20 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película contendo dispersão de sólidos seca por pulverização de velpatasvir como uma função da base livre de velpatasvir amorfa pura.
[0054] A FIG. 21 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película contendo dispersão de sólidos seca por pulverização de velpatasvir como uma função da base livre de velpatasvir amorfa pura.
[0055] A FIG. 22 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película contendo dispersão de sólidos seca por pulverização de voxilaprevir como uma função do ácido livre de voxilaprevir amorfo puro.
[0056] A FIG. 23 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película contendo dispersão de sólidos seca por pulverização de voxilaprevir como uma função do ácido livre de voxilaprevir amorfo puro.
[0057] A FIG. 24 representa os perfis de dissolução de velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir revestidos com película contendo dispersão de sólidos seca por pulverização de voxilaprevir vs. ácido livre de voxilaprevir amorfo puro.
[0058] A FIG. 25 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanho de partícula da dispersão de sólidos seca por pulverização de voxilaprevir.
[0059] A FIG. 26 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo dife- rentes distribuições de tamanho de partícula da dispersão de sólidos seca por pulverização de voxilaprevir.
[0060] A FIG. 27 representa os perfis de dissolução de velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanho de partícula da dispersão de sólidos seca por pulverização de voxilaprevir.
[0061] A FIG. 28 perfis de dissolução de velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanho de partícula da dispersão de sólidos seca por pulverização de velpatasvir.
[0062] A FIG. 29 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanho de partícula da dispersão de sólidos seca por pulverização de velpatasvir.
[0063] A FIG. 30 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanho de partícula da dispersão de sólidos seca por pulverização de velpatasvir.
[0064] A FIG. 31 representa os perfis de dissolução de sofosbuvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanho de partícula de sofosbuvir.
[0065] A FIG. 32 representa os perfis de dissolução de velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanhos de partícula de sofosbuvir.
[0066] A FIG. 33 representa os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contendo diferentes distribuições de tamanho de partícula de sofosbuvir. DESCRIÇÃO DETALHADA 1. Definições [0067] Conforme usado na presente descrição, as palavras e ex- pressões que se seguem geralmente se destinam a ter os significados conforme estipulado abaixo, exceto na medida que o contexto no sejam usadas indique de modo diverso.
[0068] O termo "compreendem" e variações do mesmo, tais como, "compreende" e "compreendendo" devem ser considerados em um sentido aberto, inclusivo, isto é, como "incluindo, mas não limitado a." Além disso, as formas no singular "um," "uma," e "o", "a" incluem as referências no plural a menos que o contexto claramente dite de modo diverso. Deste modo, referência a "o composto" inclui uma pluralidade dos compostos referidos, e referência a "o teste" inclui referência a um ou mais testes e equivalentes dos mesmos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0069] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "cerca de" usado no contexto de medições quantitativas significa a quantidade indicada ± 10%. Por exemplo, "cerca de 2:8" vai significar 1,8 a 2,2 : 7,2 a 8,8.
[0070] A menção de intervalos numéricos de valores do início ao fim da descrição se destina a servir como uma notação abreviada de referência individualmente a cada valor separado que seja englobado dentro do intervalo inclusive dos valores que definem o intervalo, e cada valor separado é incorporado no relatório como se fossem individualmente mencionados aqui, neste requerimento de patente.
[0071] O termo "% em peso/peso" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere ao peso de um componente com base no peso total de uma composição compreendendo o componente. Por exemplo, se o componente A estiver presente em uma quantidade de 50% em peso/peso em uma composição de 100 mg, o componente A está presente em uma quantidade de 50 mg.
[0072] Os termos "quantidade eficaz," "quantidade farmaceutica-mente eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz" se referem a uma quantidade que pode ser eficaz para provocar a resposta biológica ou medicinal desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrada a um sujeito para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar o tratamento referido para a doença. A quantidade eficaz vai variar dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, do peso, etc., do sujeito a ser tratado. A quantidade eficaz pode incluir uma gama de quantidades. Além disso, uma quantidade eficaz inclui quantidades de um agente as quais são eficazes quando combinadas com outros agentes.
[0073] O termo "amorfo" se refere a um estado no qual o material carece de ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode apresentar as propriedades físicas de um sólido ou de um líquido. Tipicamente, os materiais referidos não proporcionam padrões de difração de raios X característicos e, apesar de apresentem as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Depois de aquecimento, ocorre uma alteração de propriedades de sólido para líquido a qual é caracterizada por uma alteração de estado, tipicamente da segunda ordem (transição de vidro).
[0074] O termo "substancialmente amorfo" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se destina a indicar que mais de 50%; ou mais de 55%; ou mais de 60%; ou mais de 65%; ou mais de 70%; ou mais de 75%; ou mais de 80%; ou mais de 85%; ou mais de 90%; ou mais de 95%, ou mais de 99% do composto presente em uma composição está em forma amorfa. "Substancialmente amorfo" também pode se referir a material o qual tem não mais de cerca de 20% de cristalinidade, ou não mais de cerca de 10% de cristalinidade, ou não mais de cerca de 5% de cristalinidade, ou não mais de cerca de 2% de cristalinidade.
[0075] O termo "cristalino" se refere a uma fase sólida na qual o material tem uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e proporciona um padrão de difração de raios-X característico com picos definidos. Os materiais referidos quando aquecidos suficientemente também vão apresentar as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem (ponto de fusão).
[0076] O termo "substancialmente cristalino" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se destina a indicar que mais de 50%; ou mais de 55%; ou mais de 60%; ou mais de 65%; ou mais de 70%; ou mais de 75%; ou mais de 80%; ou mais de 85%; ou mais de 90%; ou mais de 95%, ou mais de 99% do composto presente em uma composição está em forma cristalina. "Substancialmente cristalino" também pode se referir a material o qual tem não mais de cerca de 20%, ou não mais de cerca de 10%, ou não mais de cerca de 5%, ou não mais de cerca de 2% na forma amorfa.
[0077] O termo "dispersão de sólidos" ("SD") se refere a dispersão de um ou mais agentes ativos em uma matriz de polímero em estado sólido preparada por uma variedade de métodos, incluindo secagem por pulverização, o derretimento (fusão), solvente, ou o método de der-retimento-solvente. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem compreender uma dispersão de sólidos de voxilaprevir, em que o voxilaprevir é dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero farmaceuticamente aceitável tal como copovi-dona. de modo similar, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem compreender uma dispersão de sólidos de velpatasvir, em que o voxilaprevir é dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero farmaceuticamente aceitável tal como copovidona.
[0078] O termo "dispersão de sólidos seca por pulverização" ("em inglês, SSD”) se refere a uma dispersão de sólidos preparada por um processo de secagem por pulverização.
[0079] O termo "dispersão de sólidos amorfos" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a dispersões de sólidos estáveis compreendendo um agente ativo amorfo e um polímero. Por "agente ativo amorfo," se indica que a dispersão de sólidos amorfos contém o agente ativo em uma forma de estado sólido substancialmente amorfa. Por exemplo, em algumas modalidades nas quais as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem uma dispersão de sólidos de voxilaprevir, o voxilaprevir pode estar em uma forma de estado sólido substancialmente amorfa. Do mesmo modo, em algumas modalidades nas quais as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreendem uma dispersão de sólidos de velpatasvir, o velpatasvir pode estar em uma forma de estado sólido substancial mente amorfa.
[0080] O termo "matriz de polímero" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, é definido para indicar composições compreendendo um ou mais polímeros nos quais o agente ativo é dispersado ou incluído dentro da matriz.
[0081] O termo "polímero" se refere a um composto químico ou a uma mistura de compostos consistindo de unidades estruturais de repetição criadas por meio de um processo de polimerização. Polímeros adequados úteis nesta invenção são descritos por toda a invenção.
[0082] O termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a um material que não é indesejável biologicamente ou de modo diverso, por exemplo, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem provocar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis significativos ou interagir em uma maneira prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição na qual está contida. Veículos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, suportes, adjuvantes, e/ou outros excipientes) têm satisfeito de modo preferencial os padrões requeridos de testes toxicológicos e de fabricação e/ou estão incluídos no Guia de Ingredientes Inativos (Inac-tive Ingredient Guide) preparado pela agência americana de controle de alimentos e fármacos FDA (U.S. Food and Drug Administration). Por exemplo, comumente é necessário que um material semelhante seja essencialmente estéril, por exemplo, para injetáveis.
[0083] O termo "suporte" ou "suporte farmaceuticamente aceitável" se refere a diluentes, desintegrantes, inibidores de precipitação, ten-soativos, deslizantes, ligantes, lubrificantes, e outros excipientes e veículos com os quais o composto é administrado. Suportes são descritos de modo geral aqui, neste requerimento de patente, e também na "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Exemplos de suportes podem incluir, mas não estão limitados a, monoestearato de alumínio, estearato de alumínio, carboximetilcelulose, sódio carboxi-metilcelulose, croscarmelose de sódio, crospovidona, gliceril isoestea-rato, gliceril monoestearato, hidroxietil celulose, hidroxietil celulose, hidroximetil celulose, hidroxioctacosanil hidroxiestearato, hidroxipropil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, lac-tose mono-hidratada, estearato de magnésio, manitol, celulose micro-cristalina, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâ-mero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 407, povidona, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, silicone, adesivo de silicone 4102, e emulsão de silicone. No entanto, deve ser entendido que os suportes selecionados para as composições farmacêuticas, e as quantidades dos suportes referidos na composição, podem variar dependendo do método de formulação (por exemplo, formulação de granulação a seco, formulação de dispersão de sólidos).
[0084] O termo "diluente" se refere a compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da liberação. Os diluentes também podem servir para estabilizar os compostos. Exemplos não limitantes de diluentes incluem amido, sacarídeos, dissacarídeos, sacarose, lactose, lactose mono-hidratada, polissacarídeos, celulose, éteres de celulose, hidroxipropil celulose, celulose microcristalina, al-coóis de açúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, açúcares compressíveis, carbonato de cálcio ou de sódio, fosfato dicálcico, desidrato de fosfato de cálcio dibásico, manitol, e fosfato de cálcio tribásico.
[0085] O termo "aglutinante" quando usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a qualquer película farmaceuticamente aceitável a qual pode ser usada para ligar juntos os componentes ativos e inertes do suporte juntos de modo a manter porções coesivas e distintas. Exemplos não limitantes de ligantes incluem hidroxipropilce-lulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, copovidona, e etil celulose.
[0086] O termo "desintegrante" se refere a uma substância a qual, depois da adição a uma preparação sólida, facilita sua decomposição ou desintegração depois da administração e permite a liberação de um ingrediente ativo tão eficientemente quanto possível para permitir sua rápida dissolução. Exemplos não limitantes de desintegrantes incluem amido de milho, glicolato de amido de sódio, croscarmelose de sódio, crospovidona, celulose microcristalina, amido de milho modificado, sódio carboximetil amido, povidona, amido pré-gelatinizado, e ácido algínico.
[0087] O termo "lubrificante" se refere a uma substância adicionada a uma mistura de pós para evitar que a massa de pó compactado venha a aderir ao equipamento durante o processo de fabricação de tabletes ou encapsulação. Um lubrificante pode auxiliar a ejeção do comprimido dos moldes, e pode melhorar o escoamento do pó. Exemplos não limitantes de lubrificantes incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica, gorduras, estearato de cálcio, polietileno glicol, fumarato de estearil de sódio, ou talco; e solubilizantes tais como ácidos graxos incluindo ácido láurico, ácido oleico, e ácido graxo C8/Ci0.
[0088] O termo "revestimento de película" se refere a uma película delgada e uniforme, sobre superfície de um substrato (por exemplo, de um comprimido). Revestimentos de película são particularmente úteis para proteger o um ou mais ingredientes ativos contra degradação fo-tolítica. Exemplos não limitantes de revestimentos de película incluem revestimentos de película à base de álcool polivinílico, hidroxietilcelu-lose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polieti-leno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.
[0089] O termo "deslizante" se refere a substâncias usadas em formulações de comprimidos e de cápsulas para melhorar as propriedades de escoamento durante a compressão dos comprimidos e para produzir um efeito antiaglomerante. Exemplos de deslizantes podem incluir dióxido de silício coloidal, talco, sílica defumada, amido, derivados de amido, e bentonita.
[0090] "Tratar" e "tratamento" de uma doença ou condição incluem os seguintes: (1) prevenção ou redução do risco de desenvolvimento da doença ou condição, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença ou condição não se desenvolvam em um sujeito que possa ser exposto ou predisposto à doença ou condição mas ainda não tenha experimentado ou apresentado sintomas da doença ou condição, (2) inibição da doença ou condição, isto é, parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou condição ou os sintomas clínicos da mesma, e (3) alívio da doença ou condição, isto é, causar a regressão da doença ou condição ou dos sintomas clínicos da mesma.
[0091] O termo "resposta virológica sustentada" se refere à ausência de RNA detectável (ou em que o RNA é abaixo do limite de detecção) de um vírus (isto é, HCV) em uma amostra do paciente (isto é, amostra de sangue) por um período de tempo específico depois da descontinuação de um tratamento. Por exemplo, um SVR em 4 semanas indica que o RNA não foi detectado ou estava abaixo do limite de detecção no paciente em 4 semanas depois da descontinuação da te- rapia contra o HCV.
[0092] "Combinação de dose fixa de SOF/VEL/VOX" ou "SOF/VEL/VOX FDC" se refere a uma formulação farmacêutica contendo uma combinação de sofosbuvir, velpatasvir, e voxilaprevir. Em modalidades específicas, o SOF/VEL/VOX FDC é um comprimido contendo cerca de 400 mg de sofosbuvir cristalino, cerca de 200 mg de amorfo VEL SSD (equivalente a 100 mg de velpatasvir), e cerca de 200 mg de amorfo VOX SSD (equivalente a 100 mg de voxilaprevir). 2. Composições farmacêuticas [0093] São proporcionadas aqui, neste requerimento de patente, composições farmacêuticas compreendendo uma combinação de uma quantidade eficaz de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), uma quantidade eficaz de sofosbuvir, e uma quantidade eficaz de voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), em que o velpatasvir é substancialmente amorfo, o sofosbuvir é substancialmente cristalino, e o voxilaprevir é substancialmente amorfo. A. Velpatasvir [0094] Velpatasvir é um inibidor seletivo da proteína não estrutural 5A (NS5A) (vide, por exemplo, a Patente Internacional No. WO 2013/075029 e a Patente dos Estados Unidos No. 8.575.135 descrevendo a síntese de velpatasvir). A proteína não estrutural NS5A é uma fosfoproteína, sem atividade enzimática aparente; no entanto, age como um regulador multifuncional das vias celulares, incluindo o crescimento das células hospedeiras, a imunidade e a imunidade inata, e a replicação viral. A NS5A é associada com as membranas das células hospedeiras através de sua hélice antipática do término amino, onde é uma parte do complexo de replicação. (Elazar et al., J. Virol. (2004) 78: 11393-11400 e Penin et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 40835-40843). Recentes estudos sugerem que a NS5A é organizada em três domí- nios: os primeiros 213 aminoácidos no domínio do término amino constitui o domínio I e contém um motivo de ligação de zinco sugerindo que a proteína é uma metaloproteína de zinco e os domínios II e III estão na região do término carbóxi da proteína. (Tellinghuisen et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 48576-48587 e Tellinghuisen et al., Nature (2005) 435: 374-379). A NS5A existe em duas formas fosforiladas: uma forma basal de 56 kD e uma forma hiperfosforilada de 58 kD. A proteína é fosforilada em sítios específicos, essencialmente sobre resíduo de se-rina dentro dos domínios II e III, por quinases da célula hospedeira. (Ide et al., Gene (1997) 201: 151-158; Kaneko et al., Biochem. Bi-ophys. Res. Commun. (1994) 205: 320-326; Katze et al., Virology (2000) 278: 501-513; Reed et al., J. Biol. Chem. (1999) 274: 28011-28018; Reed et al., J. Virol. (1997) 71: 7187-7197; e Tanji et al., J. Vi-rol. (1995) 69: 3980-3986).
[0095] Velpatasvir tem a seguinte estrutura química: O nome químico do velpatasvir é metil {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-(meto-ximetil)pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7] nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il} carbamato.
[0096] O velpatasvir pode ter qualquer uma de uma variedade de formas incluindo uma forma de base livre, formas cristalinas, sais do mesmo, hidratos do mesmo, solvatos do mesmo, e uma forma amorfa. Está dentro do conhecimento das pessoas versadas na arete selecionar velpatasvir tendo uma forma particular para as composições far- macêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente. As Formas cristalinas I a XVIII de velpatasvir, e métodos de preparação das mesmas, são descritos na Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2015/0361085, a qual é incorporada por meio de referência em sua totalidade. As Formas cristalinas I a XVIII de velpatasvir, as quais podem servir como as matérias-primas para produzir a versão amorfa, têm os seguintes valores 2Θ dos padrões de XRPD característicos medidos de acordo com os métodos de XRPD revelados na mesma (por exemplo, através de um difractômetro usando radiação Cu-Ka): (a) 4,8, 5,2, 6,0 °2 Θ ± 0,2 (Forma I); (b) 6,1, 7,3, 9,6 °2 0 ± 0,2 (Forma II, bis-cloridrato); (c) 7,2, 7,6 °2 0 ± 0,2 (Forma III, bis-cloridrato); (d) 7,5, 11,2, 14,5 °2Θ (Forma IV, bis-cloridrato); (e) 7,1,10,6,14,1 °2 Θ ± 0,2 (Forma V, bis-cloridrato); (f) 3,8, 6,7, 7,6 °2 0 ± 0,2 (Forma VI, bis-cloridrato); (g) 7,5, 14,6, 21,6 °2 0 ± 0,2 (Forma VII, fosfato); (h) 4,2, 8,3,16,0 *2 0 ± 0,2 (Forma VIII, fosfato); (i) 8,4,16,1,16,3 “20 (Forma IX, fosfato); (j) 6,6, 9,5, 10,6 °2 Θ ± 0,2 (Forma X, fosfato); (k) 8,9,13,1, 18,1 *2 0 ± 0,2 (Forma XI, fosfato); (l) 3,8, 7,5,16,9 °2 Θ ± 0,2 °2 Θ (Forma XII, fosfato); (m) 4,1,15,9, 22,9 °2 Θ (Forma XIII, fosfato); (n) 3,5, 6,9, 8,3 °2 Θ ± 0,2 (Forma XIV, fosfato); (o) ,8, 15,9 °2 Θ ± 0,2 (Forma XV, fosfato); (p) 4,1, 8,1,15,6 °2 Θ ± 0,2 (Forma XVI, L-tartarato); (q) ,2,15,8, 22,6 °2 Θ ± 0,2 (Forma XVII, L-tartarato); e (r) 6,7, 7,6,18,9 *2 0 ± 0,2 (Forma XVIII, bis-bromidrato).
[0097] Está dentro do conhecimento das pessoas versadas na técnica selecionar velpatasvir tendo uma forma particular para as com- posições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente.
[0098] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende velpatasvir tendo a forma de base livre. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende velpatasvir tendo uma forma substancialmente amorfa. Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica compreende velpatasvir tendo a forma de base livre amorfa.
[0099] Velpatasvir pode estar presente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso/peso de velpatasvir. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso/peso, ou cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso/peso de velpatasvir. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1% em peso/peso, cerca de 0,5% em peso/peso, cerca de 1% em peso/peso, cerca de 2% em peso/peso, cerca de 4% em peso/peso, cerca de 5% em peso/peso, cerca de 7% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 12% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 17% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40% em peso/peso, ou cerca de 45% em peso/peso de velpatasvir. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 16,7% em peso/peso de velpatasvir. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso de velpatasvir. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 13,8% em peso/peso de velpatasvir.
[00100] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende velpatasvir formulado como uma dispersão de sólidos dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero far-maceuticamente aceitável (designado polímero A). O material de partida da dispersão de sólidos pode incluir velpatasvir tendo qualquer uma das formas (por exemplo, base livre, cristalino, sal, hidrato, solvato, amorfo, etc.) descritas acima. Em uma modalidade, o material de partida pode incluir velpatasvir tendo uma forma substancialmente amorfa.
[00101] Em uma modalidade, a dispersão de sólidos resultante compreende velpatasvir tendo a forma de base livre. Em outra modalidade, a dispersão de sólidos compreende velpatasvir tendo uma forma substancialmente amorfa. Em outra modalidade, a dispersão de sólidos compreende velpatasvir tendo a forma de base livre amorfa.
[00102] A seleção do polímero A para a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir se baseia na estabilidade e características físicas do velpatasvir na solução. Ambas as dispersões de sólidos de caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Solu-plus®) e de copovidona apresentaram estabilidade e características físicas adequadas. Por conseguinte, em algumas modalidades, o polímero A é caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus®) ou copovidona. Em uma modalidade, o polímero A é caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus®). Em outra modalidade, o polímero A é copovidona.
[00103] Em uma modalidade, o polímero A é hidrofílico. Exemplos não limitantes de polímeros hidrofílicos incluem polissacarídeos, poli-peptídeos, derivados de celulose tais como metil celulose, carboxime-tilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, etilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, fta-lato de acetato de celulose, hidroxipropilcelulose, povidona, copovidona, hipromellose, piroxilina, óxido de polietileno, álcool polivinílico, e copolímeros de ácido metacrílico.
[00104] Em outra modalidade, o polímero A é não iônico. Polímeros não iônicos apresentaram benefícios em triagem de experimentos de solubilidade. Exemplos não limitantes de polímeros não iônicos incluem hipromellose, copovidona, povidona, metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, etilcelulose, piroxilina, oxido de polietileno, álcool polivinílico, polietileno glicol, e caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus®).
[00105] Em ainda outra modalidade, o polímero A é iônico. Exemplos não limitantes de polímeros iônicos incluem acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, e copolímeros de ácido metacrílico.
[00106] Em uma modalidade adicional, o polímero A é selecionado entre o grupo que consiste em hipromellose, hidroxipropil celulose, Soluplus®, copovidona, e povidona.
[00107] Em algumas modalidades, a proporção em peso de velpa-tasvir para polímero A é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5. Em determinadas modalidades, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A é a partir de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou cerca de 2:1 a cerca de 1:2. Em algumas modalidades, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A é de cerca de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5. Em uma modalidade particular, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A é de cerca de 1:1. Em outra modalidade particular, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A é de cerca de 1:2. Em ainda outra modalidade particular, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A é de cerca de 2:1.
[00108] Em algumas modalidades, o polímero A é copovidona. Em uma modalidade, a proporção em peso de velpatasvir para copovidona é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5. Em determinadas modalida- des, a proporção em peso de velpatasvir para copovidona é a partir de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou cerca de 2:1 a cerca de 1:2. Em algumas modalidades, a proporção em peso de velpatasvir para copovidona é de cerca de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5. Em uma modalidade particular, a proporção em peso de velpatasvir para copovidona é de cerca de 1:1. Em outra modalidade particular, a proporção em peso de velpatasvir para copovidona é de cerca de 1:2. Em ainda outra modalidade particular, a proporção em peso de velpatasvir para copovidona é de cerca de 2:1.
[00109] A dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir pode estar presente na composição farmacêutica em uma quantidade tera-peuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 50% em pe-so/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso/peso, ou cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1% em peso/peso, cerca de 0,5% em peso/peso, cerca de 1% em peso/peso, cerca de 2% em peso/peso, cerca de 4% em peso/peso, cerca de 5% em peso/peso, cerca de 7% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 12% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 17% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40% em peso/peso, ou cerca de 45% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compre- ende cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 13,8% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
[00110] Em uma modalidade de exemplo, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir, em que a dispersão de sólidos compreende cerca de 7,7% de velpatasvir e cerca de 7,7% de polímero A. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir, em que a dispersão de sólidos compreende cerca de 7,7% de velpatasvir e cerca de 7,7% de polímero A, e em que o polímero A é copovidona.
[00111] Várias técnicas são de conhecimento geral na técnica para a preparação de dispersões de sólidos incluindo, mas não limitadas a, extrusão de fusão, secagem por pulverização, liofilização, e evaporação de solução.
[00112] Métodos de extrusão de fusão geralmente envolvem incorporação de um composto em um suporte termoplástico. A mistura é processada em temperatura e pressões elevadas, o que dispersa o composto na matriz em um nível molecular para formar uma solução sólida. O material extrudado pode ser adicionalmente processado em uma variedade de formas de dosagens, incluindo cápsulas, comprimidos e sistemas transmucosa.
[00113] Métodos de evaporação de solução geralmente envolvem dissolução de um composto em um solvente líquido adequado e subsequentemente incorporação da solução diretamente na fusão de um polímero, o qual é em seguida evaporado até ser deixada uma película clara, livre de solvente. A película é adicionalmente seca até um peso constante.
[00114] Métodos de liofilização geralmente envolvem co-dissolução de um composto e um suporte em um solvente comum, congelado e sublimado para obter uma dispersão molecular liofilizada.
[00115] Métodos de secagem por pulverização geralmente envolvem mistura de um composto e um polímero em um solvente para proporcionar uma solução de alimentação, e secagem por pulverização da solução de alimentação para proporcionar a dispersão de sólidos.
[00116] Em algumas modalidades, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir é uma dispersão de sólidos seca por pulverização. Dispersões de sólidos de velpatasvir secas por pulverização proporcionam aprimoradas performance in vivo e in vitro e manufatu-rabilidade / escalabilidade em relação às outras abordagens de formulação, tais como formulações de granulação a úmido e a seco.
[00117] Como tal, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir, em algumas modalidades, é formulada através de um processo de secagem por pulverização envolvendo: a) preparação de uma solução de alimentação por dissolução, em um solvente adequado, velpatasvir (como a base livre amorfa) dispersado dentro da matriz de polímero formada pelo polímero A; b) secagem por pulverização da solução; e c) opcionalmente secagem secundária das partículas particles de velpatasvir secas por pulverização para remover o solvente residual. Com relação à etapa a) do processo de secagem por pulverização, está dentro do conhecimento das pessoas versadas na técnica selecionar um solvente apropriado com base nas propriedades de velpatasvir e/ou do polímero A tais como solubilidade, temperatura de transição de vidro, viscosidade, e peso molecular. Solventes aceitáveis incluem, mas não limitados a, água, acetona, acetato de metila, acetato de etila, solven- tes clorados, etanol, diclorometano, e metanol. Em algumas modalidades, o solvente é selecionado entre o grupo que consiste em etanol, diclorometano, e metanol. Em determinadas modalidades, o solvente é etanol ou metanol. Em uma modalidade, o solvente é etanol.
[00118] Durante a etapa b) do processo de secagem por pulverização discutido acima, depois de solubilização de velpatasvir e do polímero A com o solvente, a solução pode ser em seguida seca por pulverização. Secagem por pulverização é um processo de conhecimento geral em que uma matéria-prima líquida é dispersada em gotículas dentro de uma câmara de secagem junto com um fluxo de gás do processo aquecido para auxiliar na remoção do solvente e produzir um produto em pó. Parâmetros de secagem por pulverização adequados são conhecidos na técnica, e está dentro do conhecimento de um técnico versado na área para selecionar parâmetros apropriados para secagem por pulverização. Por exemplo, a concentração de alimentação alvo geralmente é de cerca de 10 a cerca de 50% com um alvo de cerca de 20% e uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 300 cP, ou de cerca de 1 a cerca de 80 cP, ou de cerca de 4 a 60 cP. A temperatura da entrada do equipamento de secagem por pulverização é tipicamente de cerca de 50 a 190° C, ao passo que a temperatura de saída é de cerca de 30 a 90° C. Pode ser usado um bocal de dois fluidos e/ou um bocal de pressão hidráulica para secagem por pulverização do velpatasvir. O fluxo gasoso do bocal de dois fluidos pode ser de cerca de 1 a 100 kg/h, o fluxo do bocal de pressão hidráulica pode ser de cerca de 15 a 300 kg/h, e o fluxo gasoso da câmara pode ser de cerca de 25 a 2500 kg/h. O material seco por pulverização tipicamente tem um tamanho de partícula (D90) de menos de cerca de 500 pm, cerca de 200 prn, cerca de 150 pm, cerca de 100 pm, cerca de 50 pm, ou cerca de 25 pm, em alguns casos. Uma etapa de moagem pode ser usada caso desejado para reduzir mais o tamanho de partícula, em casos adicio- nais. Descrições adicionais de métodos de secagem por pulverização e outras técnicas para formar dispersões amorfas são proporcionadas na Patente dos Estados Unidos No. 6.763.607 e na Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 2006-0189633, cuja integralidade de cada uma é incorporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.
[00119] Em algumas modalidades, a dispersão de sólidos seca por pulverização a qual compreende velpatasvir tem um tamanho de partícula (D90) de menos de cerca de 500 pm, cerca de 450 pm, cerca de 400 pm, cerca de 350 pm, cerca de 300 pm, cerca de 250 pm, cerca de 200 pm, cerca de 150 pm, cerca de 100 pm, cerca de 75 pm, cerca de 50 pm, ou cerca de 25 pm. Em determinadas modalidades, a dispersão de sólidos seca por pulverização a qual compreende velpatasvir tem um tamanho de partícula (Dgo) em uma faixa a partir de cerca de 10 pm a cerca de 150 pm.
[00120] A remoção do solvente (por exemplo, etanol) por meio da etapa de secagem por pulverização b) e da etapa de secagem secundária opcional c) discutida acima, resulta em altas produções através de uma ampla gama de temperaturas de saída da secagem por pulverização sem acumulação de material sobre a câmara de secagem por pulverização, conforme descrito nos Exemplos. Conforme também descrito nos Exemplos, o velpatasvir demonstrou boa estabilidade química na solução de alimentação etanólica. B. Sofosbuvir [00121] Sofosbuvir é um inibidor seletivo da proteína não estrutural proteína 5B (NS5B) (vide, por exemplo, a Patente Internacional NO. WO 2010/132601 e a Patente dos Estados Unidos No. 7.964.580 descrevendo a síntese de sofosbuvir). A NS5B polimerase é necessária para a síntese de um RNA de filamento duplo a partir de um RNA viral de filamento único que serve como um modelo no ciclo de replicação do HCV, e é deste modo considerado um componente essencial no complexo de replicação do HCV. (K. Ishi, et al, Hepatology (1999) 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology (1998) 249: 108-118.) A inibição da NS5B polimerase do HCV previne a formação do RNA do HCV de filamento duplo e portanto constitui uma abordagem atraente para o desenvolvimento de terapias antivirais específicas contra o HCV.
[00122] O sofosbuvir tem a seguinte estrutura química: [00123] Conforme discutido previamente, o nome químico para o sofosbuvir é (S)-isopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetraidrofuran-2- i I )metóxi )(fenóxi )fosfori I )ami no)propa noato.
[00124] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir em uma forma substancialmente cristalina. Formas cristalinas (Formas 1 a 8) de sofosbuvir, e métodos de preparação das mesmas, são descritos na Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos Nos.: 2010/0298257, 2011/0251152, e 2015/0175646, cada uma das quais são aqui, a este requerimento de patente, incorporadas por meio de referência em sua totalidade. As Formas 1 a 8 de sofosbuvir têm os seguintes valores 20 dos padrões de difração de pó de raios-X (XRPD) característicos medidos de acordo com os métodos de XRPD revelados nas mesmas (por exemplo, através de um difrac-tômetro usando radiação Cu-Ka): (a) 7,5, 9,6, e 18,3 °2 0 ± 0,2 (Forma 1 A); (b) 5,0, 7,3, e 18,1 *2 0 ± 0,2 (Forma 1B); (c) 6,9, 24,7, e 25,1 °2 0 ± 0,2 (Forma 2); (d) 19,7, 20,6, β 24,6 °2 θ ± 0,2 (Forma 3); (e) 5,0, 6,8, e 24,9 °2 Θ ± 0,2 (Forma 4); (f) 5,2, 6,6, e 19,1 °2 Θ ± 0,2 (Forma 5); (g) 6,1, 20,1, e 20,8 °2 Θ ± 0,2 (Forma 6); (h) 12,6,16,9 e 17,3 *2 0 ± 0,2 (Forma 7); e (i) 8,6, 9,2 e 17,1 °2 Θ ± 0,2 (Forma 8).
[00125] A Forma 6, conforme descrito nas Publicações de Patente dos Estados Unidos Nos.: 2010/0298257 e 2011/0251152, pode ser referida como Forma 2, tal como por exemplo, pela agência FDA (Food and Drug Administration).
[00126] As Formas 6 e 7 são alternativamente caracterizadas pelos seguintes valores 20 dos padrões de XRPD característicos conforme medido de acordo com os métodos revelados na mesma: 6.1 e 12,7 °2 0 ± 0,2 (Forma 6); e 12,6 e 13,5 20 ± 0,2 (Forma 7).
[00127] Está dentro do conhecimento das pessoas versadas na are-te selecionar sofosbuvir tendo uma forma particular para as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente. No entanto, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir substancialmente cristalino tendo no mínimo três reflexões 2Θ de XRPD selecionadas entre cerca de: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, e 23,3 “2 0 ± 0,2 (Forma 6). Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir substancialmente cristalino tendo reflexões 20 de XRPD a cerca de: 6,1, 20,1, e 20,8 2 0 ± 0,2 (Forma 6). Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir substancialmente cristalino tendo reflexões 20 de XRPD em cerca de 6.1 e 12,7 2 0 ±0,2.
[00128] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir substancialmente cristalino tendo no mínimo três reflexões 20 de XRPD (^O ± 0,2) selecionadas entre cerca de: 8,2, 10,5, 12,6, 13,5, 16,9, 17,0, 17,3, 19,5, 20,2, 21,0, 23,4, e 27,3 “2 0 ± 0,2 (Forma 7). Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir substancialmente cristalino tendo reflexões 20 de XRPD (°2 0 ± 0,2) a cerca de: 12,6, 16,9 e 17,3 °2 0 ± 0,2 (Forma 7). Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir substancialmente cristalino tendo reflexões 20 de XRPD (°2 0 ± 0,2) em cerca de 12,6 e 13,5 *2 0 ± 0,2.
[00129] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sofosbuvir substancialmente cristalino tendo a Forma 6, bem como uma quantidade traço da Forma 7.
[00130] Conforme indicado acima, sofosbuvir substancial mente cristalino (por exemplo, tendo a Forma 6 e uma quantidade traço da Forma 7) pode ser incluído na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem a partir de cerca de 10% a cerca de 80% em peso/peso de sofosbuvir. Em várias modalidades, a composição compreende a partir de cerca de 15% a cerca de 65% em peso/peso, cerca de 20% a cerca de 60% em peso/peso, cerca de 25% a cerca de 55% em peso/peso, cerca de 30% a cerca de 50% em peso/peso, ou cerca de 35% a cerca de 45% em peso/peso de sofosbuvir. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende cerca de 10% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40%, cerca de 45% em peso/peso, cerca de 50% em peso/peso, cerca de 55% em peso/peso, cerca de 60% em peso/peso, cerca de 65% em peso/peso, ou cerca de 70% em peso/peso, ou cerca de 75% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir. Em outra modalidade, a composição far- macêutica compreende cerca de 27,6% em peso/peso de sofosbuvir. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 30,8% em peso/peso de sofosbuvir.
[00131] Em algumas modalidades, o tamanho de partícula de sofosbuvir pode ser medido por massa retida sobre telas de 1000 e 1400 pm por meio de um método de peneiração de jato de ar. Em uma modalidade, o tamanho de partícula de sofosbuvir é em uma faixa de 0 a 4% de massa retida sobre uma tela de 1000 pm e de 0 a 3% de massa retida sobre uma tela de 1400 pm. C. Voxilaprevir [00132] O voxilaprevir é um inibidor de protease 5A pan-genotípico (NS5A) (vide, por exemplo, a Patente Internacional No. WO 2014/008285 e a Patente dos Estados Unidos No. 9.296.782 descrevendo a síntese de voxilaprevir). Voxilaprevir tem a seguinte estrutura química: [00133] O nome químico do voxilaprevir é (1aR,5S,8S,9S,10R, 22aR) -5-terc-butil-N-{(1 R,2R)-2-(difluorometil)-1 -[(1 -metilciclopropanossulfo-nil)carbamoil]ciclopropil}-9-etil-18,18-difluoro-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a, 3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclo-propa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-8-carboxamida.
[00134] Voxilaprevir pode ter qualquer uma de uma variedade de formas incluindo uma forma de ácido livre, formas cristalinas, sais do mesmo, hidratos do mesmo, solvatos do mesmo, e uma forma amorfa. As várias formas de voxilaprevir, e métodos de fabricação das formas referidas, são descritos no Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO 2015/100144 A1 e na Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. U.S. 2015/0175625 A1, ambos os quais são incorporados aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência. A Formas cristalinas I a XXI de voxilaprevir, as quais podem servir como as matérias-primas para a versão amorfa, têm os seguintes valores 2Θ dos padrões de XRPD característicos medidos de acordo com os métodos de XRPD revelados na mesma (por exemplo, através de um difractômetro usando radiação Cu-Ka): (a) 8,6,11,1, e 15,5 °2Θ ± 0,2 (Forma I, solvato de etanol); (b) 8,7, 13,0, e 17,4 °20 ± 0,2 (Forma II, solvato de acetato de etila) (c) 11,1, 12,8, e 19,7 °2Θ ± 0,2 (Forma III, solvato de isopropanol); (d) 8,7, 8,9, e 16,0 °20 ± 0,2 (Forma IV, desidrato); (e) 6,2, 12,4, e 19,6 °20 ± 0,2 (Forma V, solvato de metanol); (f) 14,6, 15,4, e 20,0 °20 ± 0,2 (Forma VI, anídrico); (g) 6,5, 8,5, e 18,7 °20 ± 0,2 (Forma VII, anídrico); (h) 7,8, 8,2, e 20,2 °20 ± 0,2 (Forma VIII, anídrico); (i) 6,1, 9,5, e 19,4 9 ± 0,2 (Forma IX, anídrico); (j) 8,0,19,0, e 20,4 ± 0,2 (Forma X, hemi-hidrato); (k) 11,0,13,9, e 20,9 ± 0,2 (Forma XI, di-hidrato); (l) 12,4, 14,6, e 19,3 ± 0,2 (Forma XII, tetra-hidrato); (m) 8,5,11,0, e 15,4 ± 0,2 (Forma XIII, solvato de acetato de isopropila); (n) 11,2, 15,7, e 17,9 ± 0,2 (Forma XIV, solvato de tetra-hidrofurano); (o) 9,7, 11,0, e 15,5 ± 0,2 (Forma XV, solvato de 2-metiltetra-hidrofu-rano); (p) 5,8, 7,8, e 18,8 ± 0,2 (Forma XVI, solvato de tolueno); (q) 7,9, 18,9, e 20,3 ± 0,2 (Forma XVII, solvato de tolueno); (r) 5,6, 6,4, e 7,5 ± 0,2 (Forma XVIII, solvato de éter terc butílico); (s) 11,1,15,5, e 19,8 ± 0,2 (Forma XIX, solvato de éterterc butílico); (t) 11,9,14,5, e 19,1 ± 0,2 (Forma XX, solvato de dimetilacetamida); e (u) 11,7,12,2, e 14,4 ± 0,2 (Forma XXI, solvato de dimetilformamida). Está dentro do conhecimento das pessoas versadas na arete selecionar voxilaprevir tendo uma forma particular para as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente.
[00135] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende voxilaprevir tendo a forma de ácido livre amorfo.
[00136] Voxilaprevir pode estar presente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso/peso de voxilaprevir. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso/peso, ou cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso/peso de voxilaprevir. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1% em peso/peso, cerca de 0,5% em peso/peso, cerca de 1 % em peso/peso, cerca de 2% em peso/peso, cerca de 4% em peso/peso, cerca de 5% em peso/peso, cerca de 7% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 12% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 17% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40% em peso/peso, ou cerca de 45% em peso/peso de voxilaprevir. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 16,7% em peso/peso de voxilaprevir. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso de voxilaprevir. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 13,8% em peso/peso de voxilaprevir.
[00137] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de voxilaprevir é a mesma que a quantidade eficaz de velpatasvir na composição farmacêutica. Em outras modalidades, a quantidade eficaz de voxilaprevir é diferente da quantidade eficaz de velpatasvir na composição farmacêutica.
[00138] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende voxilaprevir formulado como uma dispersão de sólidos dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero farmaceuticamente aceitável (designado polímero B). O material de partida da dispersão de sólidos pode incluir voxilaprevir tendo qualquer uma das formas (por exemplo, base livre, cristalino, sal, hidrato, solva-to, amorfo, etc.) descritas acima. Em uma modalidade, o material de partida pode incluir voxilaprevir como o solvato de acetato de etila (Forma II).
[00139] Em várias modalidades, a dispersão de sólidos inclui voxilaprevir tendo a forma de ácido livre. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende voxilaprevir, Forma VI. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende voxilaprevir, Forma VIII. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica compreende voxilaprevir tendo uma forma substancialmente amorfa. Em algumas modalidades, a dispersão de sólidos compreende voxilaprevir tendo a forma de ácido livre amorfo.
[00140] A seleção do polímero B para a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir se baseia na estabilidade e nas características físicas do voxilaprevir na solução. Ambas as dispersões de sólidos de caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (So-luplus®) e de copovidona apresentaram estabilidade e características físicas adequadas. Por conseguinte, em algumas modalidades, o polímero B é caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus®) ou copovidona. Em uma modalidade, o polímero B é caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus®). Em outra modalidade, o polímero B é copovidona.
[00141] Em uma modalidade, o polímero B é hidrofílico. Exemplos não limitantes de polímeros hidrofílicos incluem polissacarídeos, poli-peptídeos, derivados de celulose tais como metil celulose, carboxime-tilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, etilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, fta-lato de acetato de celulose, hidroxipropilcelulose, povidona, copovidona, hipromelose, piroxilina, oxido de polietileno, álcool polivinílico, e copolímeros de ácido metacrílico.
[00142] Em outra modalidade, o polímero B é não iônico. Polímeros não iônicos apresentaram benefícios em triagem de experimentos de solubilidade. Exemplos não limitantes de polímeros não iônicos incluem hipromelose, copovidona, povidona, metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, etilcelulose, piroxilina, oxido de polietileno, álcool polivinílico, polietileno glicol, e caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus®).
[00143] Em ainda outra modalidade, o polímero B é iônico. Exemplos não limitantes de polímeros iônicos incluem acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, e copolímeros de ácido metacrílico.
[00144] Em uma modalidade adicional, o polímero B é selecionado entre o grupo que consiste em hipromellose, hidroxipropil celulose, Soluplus®, copovidona, e povidona.
[00145] Em algumas modalidades, o polímero B na dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir é o mesmo que o polímero A na dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir. Em outras modalidades, o polímero B na dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir é diferente do polímero A na dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
[00146] Em algumas modalidades, a proporção em peso de voxila-previr para polímero B é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5. Em determinadas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é a partir de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou cerca de 2:1 a cerca de 1:2. Em algumas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é de cerca de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5. Em uma modalidade particular, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é de cerca de 1:1. Em outra modalidade particular, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é de cerca de 1:2. Em ainda outra modalidade particular, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é de cerca de 2:1.
[00147] Em algumas modalidades, o polímero B é copovidona. Em algumas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para copovidona é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5. Em determinadas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para copovidona é a partir de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou cerca de 2:1 a cerca de 1:2. Em algumas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para copovidona é de cerca de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5. Em uma modalidade particular, a proporção em peso de voxilaprevir para copovidona é de cerca de 1:1. Em outra modalidade particular, a proporção em peso de voxilaprevir para copovidona é de cerca de 1:2. Em ainda outra modalidade particular, a proporção em peso de voxilaprevir para copovidona é de cerca de 2:1.
[00148] Em algumas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é a mesma que a proporção em peso de velpatasvir para polímero A. Em outras modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é diferente da proporção em peso de velpatasvir para polímero A.
[00149] A dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir pode estar presente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso/peso, ou cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1% em peso/peso, 0,5% em peso/peso, 1% em peso/peso, 2% em peso/peso, 4% em peso/peso, 5% em peso/peso, cerca de 7% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 12% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 17% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40% em peso/peso, ou cerca de 45% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 13,8% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
[00150] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir, em que a dispersão de sólidos compreende cerca de 7,7% de voxilaprevir e cerca de 7,7% de polímero B. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir, em que a dispersão de sólidos compreende cerca de 7,7% de voxilaprevir e cerca de 7,7% de polímero B, e em que o polímero B é copo-vidona.
[00151] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir é a mesma que a quantidade eficaz da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir na composição farmacêutica. Em outras modalidades, a quantidade eficaz da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir é diferente da quantidade eficaz da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir na composição farmacêutica.
[00152] Em algumas modalidades, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir pode ser seca por pulverização de acordo com técnicas conhecidas na área e conforme revelado aqui, neste requerimento de patente. Em modalidades particulares, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir, em algumas modalidades, é formulada através de um processo de secagem por pulverização envolvendo: a) preparação de uma solução de alimentação por dissolução, em um solvente adequado, voxilaprevir (como o solvato de acetato de etila cristalino do mesmo) dispersado dentro da matriz de polímero formada pelo polímero B; b) secagem por pulverização da solução; e c) opcionalmente secagem secundária das partículas de voxilaprevir secas por pulverização para remover o solvente residual.
[00153] Com relação à etapa a) do processo de secagem por pulverização, está dentro do conhecimento das pessoas versadas na arete selecionar um solvente apropriado com base nas propriedades do voxilaprevir e/ou do polímero B tais como solubilidade, temperatura de transição de vidro, viscosidade, e peso molecular. Solventes aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, água, acetona, acetato de metila, acetato de etila, solventes clorados, etanol, diclorometano, e metanol. Em algumas modalidades, o solvente é selecionado entre o grupo que consiste em acetona, etanol, diclorometano, e metanol. Em determinadas modalidades, o solvente é acetona ou diclorometano. Em uma modalidade, o solvente é acetona.
[00154] Durante a etapa b) do processo de secagem por pulverização discutido acima, depois de solubilização do voxilaprevir e do polímero B com o solvente, a solução pode ser em seguida seca por pulverização, por exemplo, bombeando a solução de alimentação para dento de uma câmara de secagem através de um bocal que atomiza a solução de alimentação em gotículas, enquanto introduzindo concomitantemente um gás aquecido para remover o solvente e produzir partículas sólidas.
[00155] Em algumas modalidades, a dispersão de sólidos seca por pulverização a qual compreende voxilaprevir tem um tamanho de partícula (Dg0) de menos de cerca de 500 pm, cerca de 450 pm, cerca de 400 pm, cerca de 350 pm, cerca de 300 pm, cerca de 250 pm, cerca de 200 pm, cerca de 150 pm, cerca de 100 pm, cerca de 75 pm, cerca de 50 pm, ou cerca de 25 pm. Em determinadas modalidades, a dispersão de sólidos seca por pulverização a qual compreende velpatas-vir tem um tamanho de partícula (Dgo) em uma faixa a partir de cerca de 10 pm a cerca de 150 pm.
[00156] A remoção do solvente (por exemplo, etanol) por meio da etapa de secagem por pulverização b) e da etapa de secagem secundária opcional c) discutida acima, resulta em altas produções através de uma ampla gama de temperaturas de saída da secagem por pulverização sem acumulação de material sobre a câmara de secagem por pulverização, conforme descrito nos Exemplos. Conforme também descrito nos Exemplos, o voxilaprevir demonstrou boa estabilidade química na solução de alimentação de acetona.
[00157] Conforme indicado previamente, a composição farmacêutica, em algumas modalidades, inclui uma quantidade eficaz de cada um dos três ingredientes ativos, isto é, velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir). Em semelhantes modalidades, o velpatasvir pode ser substancialmente amorfo, o sofosbuvir pode ser substancialmente cristalino, e o voxilaprevir pode ser substancialmente amorfo.
[00158] Em outras modalidades, a descrição proporciona uma composição farmacêutica compreendendo voxilaprevir substancialmente amorfo ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em algumas modalidades, voxilaprevir tem a forma de ácido livre substancialmente amorfo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui a partir de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso/peso de voxilaprevir como o único ingrediente ativo. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso/peso, ou cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso/peso de voxilaprevir como o único ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui cerca de 10% em peso/peso de voxilaprevir como o único ingrediente ativo.
[00159] Em outra modalidade na qual a composição farmacêutica compreende voxilaprevir como o único ingrediente ativo, voxilaprevir pode estar presente como uma dispersão de sólidos dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero farmaceutica-mente aceitável (por exemplo, o polímero B revelado aqui, neste re- querimento de patente). Em algumas modalidades, uma dispersão de sólidos semelhante pode incluir voxilaprevir tendo a forma de ácido livre substancialmente amorfo. Em algumas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B na dispersão de sólidos é a partir de cerca de 1:5 a cerca de 5:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero na dispersão de sólidos é de cerca de 1:1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui a partir de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso/peso de uma dispersão de sólidos de voxilaprevir como o único ingrediente ativo. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso/peso, cerca de 0,5% a cerca de 15% em peso/peso, ou cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso/peso de uma dispersão de sólidos de voxilaprevir como o único ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui cerca de 20% em peso/peso da dispersão de sólidos de voxilaprevir como o único ingrediente ativo. D. Excipientes [00160] Conforme discutido acima, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem compreender: uma quantidade eficaz de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir); e quantidade eficaz de sofosbuvir; e uma quantidade eficaz de voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), em que o velpatasvir é substancialmente amorfo, o sofosbuvir é substancialmente cristalino, e o voxilaprevir é substancialmente amorfo. As composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem adicional mente compreender excipientes farmacêuticos tais como diluentes, aglutinantes, enchimentos, deslizantes, desintegrantes, lubrificantes, solubilizantes, e combinações dos mesmos. As composições referidas podem ser preparadas em uma maneira de conhecimento geral na técnica farmacêutica (vide, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); e Modern Pharmaceu-tics, Marcei Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
[00161] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um diluente selecionado entre o grupo que consiste em fosfato dicálcico, celulose, açúcares compressíveis, desidrato de fosfato de cálcio dibásico, lactose, lactose mono-hidratada, manitol, celulose microcristalina, amido, fosfato de cálcio tribásico, e combinações dos mesmos.
[00162] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende lactose mono-hidratada em uma quantidade variando a partir de cerca de 0 a cerca de 45% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 25% em peso/peso, ou cerca de 10 a cerca de 20% em peso/peso. Em modalidades específicas, a lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 0% em peso/peso, cerca de 5% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40% em peso/peso, ou cerca de 45% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo, a lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 5,4% em peso/peso. Em outra modalidade de exemplo, a lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 6,4% em peso/peso. Em ainda outra modalidade, a lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 7,9% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo adicional, a lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 9% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo adicional, a lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 12,2% em peso/peso. Em outra modalidade de exemplo, a lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 12,8% em peso/peso.
[00163] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina em uma quantidade variando a partir de cerca de 0 a cerca de 45% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 25% em peso/peso, ou cerca de 10 a cerca de 20% em peso/peso. Em modalidades específicas, o lactose mono-hidratada está presente na composição farmacêutica em cerca de 0% em peso/peso, cerca de 5% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40% em peso/peso, ou cerca de 45% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo, a celulose microcristalina está presente na composição farmacêutica em cerca de 15,42% em peso/peso. Em outra modalidade de exemplo, a celulose microcristalina está presente na composição farmacêutica em cerca de 16,4% em peso/peso. Em ainda outra modalidade, a celulose microcristalina está presente na composição farmacêutica em cerca de 17,9% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo adicional, a celulose microcristalina está presente na composição farmacêutica em cerca de 19% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo adicional, a celulose microcristalina está presente na composição farmacêutica em cerca de 22,2% em peso/peso. Em outra modalidade de exemplo, a celulose microcristalina está presente na composição farmacêutica em cerca de 22,8% em peso/peso.
[00164] Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma mistura de lactose mono-hidratada e celulose microcristalina em uma quantidade variando a partir de cerca de 0 a cerca de 45% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 40% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 35% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 25% em peso/peso, ou cerca de 10 a cerca de 20% em peso/peso. Em modalidades específicas, a mistura de lactose mono-hidratada e celulose mi-crocristalina está presente na composição farmacêutica em cerca de 0% em peso/peso, cerca de 5% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 15% em peso/peso, cerca de 20% em peso/peso, cerca de 25% em peso/peso, cerca de 30% em peso/peso, cerca de 35% em peso/peso, cerca de 40% em peso/peso, ou cerca de 45% em peso/peso. Em modalidades adicionais, a proporção em peso de lactose mono-hidratada para celulose microcristalina na mistura é em uma faixa a partir de cerca de 2:1 a 1:2. Em uma modalidade de exemplo, a proporção em peso de lactose mono-hidratada para celulose microcristalina na mistura é de cerca de 1:1.
[00165] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um desintegrante selecionado entre o grupo que consiste em croscarmelose de sódio, crospovidona, celulose microcristalina, amido de milho modificado, povidona, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio, e combinações dos mesmos.
[00166] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende croscarmelose de sódio em uma quantidade variando a partir de cerca de 1 a cerca de 20% em peso/peso, cerca de 1 a cerca de 15% em peso/peso, cerca de 1 a cerca de 10% em peso/peso, cerca de 5 a cerca de 10% em peso/peso, cerca de 1 a cerca de 8% em peso/peso, ou cerca de 2 a cerca de 8% em peso/peso. Em modalidades específicas, a croscarmelose de sódio está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1 % em peso/peso, cerca de 3% em peso/peso, cerca de 4% em peso/peso, cerca de 5% em peso/peso, cerca de 6% em peso/peso, cerca de 7% em peso/peso, cerca de 8% em peso/peso, cerca de 9% em peso/peso, cerca de 10% em peso/peso, cerca de 11% em peso/peso, cerca de 12% em pe-so/peso, cerca de 13% em peso/peso, cerca de 14% em peso/peso, ou cerca de 15% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo, a cros-carmelose de sódio está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 2,5% em peso/peso. Em outra modalidade de exemplo, a croscarmelose de sódio está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 5,5% em peso/peso. Em ainda outra modalidade de exemplo, a croscarmelose de sódio está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 8% em peso/peso.
[00167] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um deslizante selecionado entre o grupo que consiste em dióxido de silício coloidal, talco, amido, derivados de amido, e combinações dos mesmos.
[00168] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende dióxido de silício coloidal em uma quantidade variando a partir de cerca de 0 a cerca de 5% em peso/peso, cerca de 0.1 a cerca de 4,5% em peso/peso, cerca de 0.1 a cerca de 4% em peso/peso, cerca de 0,5 a cerca de 5,0% em peso/peso, cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso, cerca de 0,5 a cerca de 2% em peso/peso, ou cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso/peso. Em modalidades específicas, o dióxido de silício coloidal está presente em uma quantidade de cerca de 0% em peso/peso, cerca de 0,1% em peso/peso, cerca de 0,5% em peso/peso, cerca de 0,75% em peso/peso, cerca de 1,25% em peso/peso, cerca de 1,5% em peso/peso, ou cerca de 2% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo, o dióxido de silício coloidal está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1 % em peso/peso.
[00169] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um lubrificante selecionado entre o grupo que consiste em estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, fuma-rato de estearil de sódio, ácido esteárico, talco, e combinações dos mesmos.
[00170] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende estearato de magnésio em uma quantidade variando a partir de cerca de 0 a cerca de 3% em peso/peso, cerca de 0.1 a cerca de 2,5% em peso/peso, cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso, cerca de 0,5 a cerca de 2,5% em peso/peso, cerca de 0,5 a cerca de 2% em peso/peso, cerca de 1 a cerca de 3% em peso/peso, ou a partir de cerca de 1 a cerca de 2% em peso/peso. Em modalidades específicas, o estearato de magnésio está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1%, cerca de 0,5% em peso/peso, cerca de 0,75% em peso/peso, cerca de 1% em peso/peso, cerca de 1,5% em peso/peso, cerca de 2% em peso/peso, cerca de 2,5% em peso/peso, ou cerca de 3% em peso/peso. Em uma modalidade de exemplo, o estearato de magnésio está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,75% em peso/peso.
[00171] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: a) cerca de 20 a cerca de 40% em peso/peso de sofos-buvir; b) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxila-previr. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica adicionalmente compreende: d) cerca de 5 a cerca de 25% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 5 a cerca de 15% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 1 a cerca de 15% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00172] Em uma modalidade a composição farmacêutica compre- ende: a) cerca de 30,8% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende vel-patasvir; e c) cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 7,7% em peso/peso e o polímero A está presente em cerca de 7,7% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 7,7% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 7,7% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicionalmente compreende: d) cerca de 19% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 9% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício co-loidal.
[00173] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e polímero está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para po- límero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicionalmente compreende: d) cerca de 16,4% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 6,4% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estea-rato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00174] Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A é presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicional mente compreende: d) cerca de 10% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 12,8% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estea-rato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00175] Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A é presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicional mente compreende: d) cerca de 22,8% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00176] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A é presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicional mente compreende: d) cerca de 17,9% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 7,9% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 5% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estea-rato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00177] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A é presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicionalmente compreende: d) cerca de 15,4% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 5,4% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 10% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estea-rato de magnésio; e h) cerca de 1 % em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00178] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende: a) cerca de 27,6% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 13,8% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende vel-patasvir; e c) cerca de 13,8% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 6,9% em peso/peso e o polímero A está presente em cerca de 6,9% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 6,9% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 6,9% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicionalmente compreende: d) cerca de 22,2% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 12,2% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1 % em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00179] Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica pode incluor: cerca de 20,0% em peso/peso da dispersão de sólidos de voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 10% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 10% em peso/peso. Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicionalmente compreende: d) cerca de 34,75% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 34,75% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1 % em peso/peso de dióxido de silício coloidal. 3. Modos de Administração [00180] As composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, pode ser administrada ou em dose única ou em múltiplas doses por vários métodos incluindo, por exemplo, por vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via parenteral, por via in-tramuscular, por via subcutânea, por via oral, topicamente, como um inhalante, ou através de um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido dentro da artéria.
[00181] Um modo para administração é parenteral, por exemplo, por injeção. As formas nas quais as composições farmacêuticas descritas aqui, neste requerimento de patente, podem ser incorporadas para administração por injeção incluem, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, mani-tol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos similares.
[00182] Outro modo para administração é por meio de inalação. As composições para inalação ou insuflação podem incluir soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito aqui, neste requerimento de patente. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Em outras modalidades, as composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas por meio da utilização de gases inertes. Soluções nebuli-zadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebu- lização ou o dispositivo de nebulização pode ser anexado a uma câmara de máscara facial, ou a uma máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições de solução, suspensão, ou pó pode ser administradas, de modo preferencial por via oral ou por via nasal, a partir de dispositivos que liberam a formulação em uma maneira apropriada.
[00183] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem ser administradas por via oral. A administração pode ser através de, por exemplo, comprimido, cápsula ou comprimidos com revestimento entérico. Na produção de composições farmacêuticas sólidas que incluem no mínimo um composto descrito aqui, neste requerimento de patente, o ingrediente ativo é geralmente diluído por um excipiente e/ou é incluído dentro de um veículo semelhante que pode estar sob a forma de uma cápsula, um sachê, um papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode estar sob a forma de um material sólido, semissólido, ou líquido, o qual age como um veículo, um suporte ou um meio para o ingrediente ativo. Deste modo, as composições podem estar sob a forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
[00184] Para a preparação de composições farmacêuticas sólidas tais como comprimidos, o um ou mais ingredientes ativos principais podem ser misturados com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea dos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente. Ao referir a estas composições de pré-formulações como homogênea, o um ou mais ingredientes ativos podem ser dispersados uniformemente por toda a composição de modo a que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de unidades de dosagens igualmente efetivas tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[00185] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas e as coformulações reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida, gradual ou retardada do um ou mais ingredientes ativos depois da administração ao sujeito empregando procedimentos conhecidos na técnica. Uma "formulação de liberação gradual" é uma formulação a qual é projetada para liberar lentamente um agente terapêutico no corpo durante um período de tempo prolongado, ao passo que uma "formulação de liberação imediata" é uma formulação a qual é projetada para liberar rapidamente um agente terapêutico no corpo durante um período de tempo encurtado. Em alguns casos, a formulação de liberação imediata pode ser revestida de tal modo que o agente terapêutico somente é liberado assim que atingiu o alvo desejado no corpo (por exemplo, o estômago).
[00186] Em algumas modalidades nas quais as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, são formuladas em um comprimido ou em uma pílula, o comprimido ou a pílula pode ser revestido/a ou combinado/a de modo diverso para proporcionar uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada / sustentada, ou para proteger contra as condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode incluir um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou dies-tearato de glicerila empregado isolado ou com uma cera. Adicionalmente, o comprimido ou a pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração dentro do estômago e permite que o componente interno passe intacto para dentro do duodeno ou seja retardada a sua liberação. Pode ser usada uma variedade de materiais para camadas ou revestimentos entéricos, os materiais referidos incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
[00187] Em algumas modalidades nas quais as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, são formuladas em um comprimido ou em uma pílula, o comprimido ou a pílula pode ser revestido/a ou combinado/a de modo diverso para liberação imediata.
[00188] Em algumas modalidades nas quais as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, são formuladas em um comprimido ou em uma pílula, o comprimido ou a pílula pode ter um revestimento de película configurado para limitar a degradação fotolítica. Revestimentos de película adequados podem ser selecionados por triagem de rotina de preparações disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o revestimento de película compreende um revestimento à base de álcool polivinílico. Em outra modalidade, o revestimento de película compreende álcool polivinílico em combinação com um ou mais de: dióxido de titânio, polietileno glicol, e talco. Em ainda outra modalidade, o revestimento de película está presente na composição farmacêutica em cerca de 3,0% em peso/peso.
[00189] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, podem ser formuladas como um comprimido de camada única. Um comprimido de camada única semelhante geralmente pode compreender os ingredientes ativos (isto é, velpatasvir, sofosbuvir, e voxilaprevir) comisturados em uma única camada uniforme. Exemplos de métodos para a fabricação de comprimidos de camada única incluem, mas não estão limitados a, cogranulação a seco e bigranulação. A cogranulação a seco das com- posições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, compreende granulação a seco de todos os ingredientes ativos (isto é, velpatasvir, sofosbuvir, e voxilaprevir) e excipientes juntos. A bigra-nulação das composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, é um processo de múltiplas etapas compreendendo (i) cogranulação a seco de dois dos ingredientes ativos (por exemplo, sofosbuvir e velpatasvir ou Sofosbuvir e voxilaprevir) e excipientes juntos para formar a granulação A, (ii) granulação a seco do terceiro ingrediente ativo (por exemplo, voxilaprevir ou velpatasvir, respectivamente) e excipientes para formar a granulação B; e (iii) mesclagem / mistura da granulação A e da granulação B juntas.
[00190] Em algumas modalidades, um comprimido compreende: uma quantidade eficaz de velpatasvir, em que o velpatasvir é substancialmente amorfo; uma quantidade eficaz de sofosbuvir, em que o sofosbuvir é substancialmente cristalino; uma quantidade eficaz de voxilaprevir, em que o voxilaprevir é substancialmente amorfo; um diluente conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um desinte-grante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um lubrificante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um deslizante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00191] Em uma modalidade, um comprimido compreende: componentes intragranulares compreendendo: uma quantidade eficaz de velpatasvir, em que o velpatasvir é substancialmente amorfo; uma quantidade eficaz de sofosbuvir, em que o sofosbuvir é substancialmente cristalino; uma quantidade eficaz de voxilaprevir, em que o voxilaprevir é substancialmente amorfo; um diluente conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um desintegrante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um lubrificante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, e um deslizante confor- me revelado aqui, neste requerimento de patente; e componentes extragranulares compreendendo: um diluente conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, um desintegrante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, e um lubrificante conforme revelado aqui, neste requerimento de patente.
[00192] Em uma modalidade, os diluentes intragranular e extragra-nular no comprimido podem ser os mesmos. Em uma modalidade, os diluentes intragranular e extragranular no comprimido podem ser diferentes. Em uma modalidade, os desintegrantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser os mesmos. Em uma modalidade, os desintegrantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser diferentes. Em uma modalidade, os lubrificantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser os mesmos. Em uma modalidade, os lubrificantes intragranular e extragranular no comprimido podem ser diferentes.
[00193] Em algumas modalidades, um comprimido compreende: a) cerca de 20 a cerca de 40% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em algumas modalidades, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 5 a cerca de 25% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 5 a cerca de 15% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 1 a cerca de 15% em peso/peso de croscarme-lose de sódio; g) cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de estea-rato de magnésio; e h) cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00194] Em uma modalidade um comprimido compreende: a) cerca de 30,8% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 15,4% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de vel-patasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 7,7% em peso/peso e o polímero A está presente em cerca de 7,7% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 7,7% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 7,7% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 19% em peso/peso de celulose mi-crocristalina; e) cerca de 9% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1 % em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00195] Em outra modalidade, um comprimido compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 16,4% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 6,4% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00196] Em ainda outra modalidade, um comprimido compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 10% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 12,8% em peso/peso de lactose mo-no-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00197] Em ainda outra modalidade, um comprimido compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de vel- patasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 22,8% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00198] Em uma modalidade adicional, um comprimido compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 17,9% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 7,9% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 5% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00199] Em uma modalidade adicional, um comprimido compreende: a) cerca de 33,3% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 16,7% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero A é presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 8,35% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 8,35% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 15,4% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 5,4% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 10% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00200] Em outra modalidade, um comprimido compreende: a) cerca de 27,6% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 13,8% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 13,8% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir inclui uma proporção em peso de 1:1 de velpatasvir para polímero A (por exemplo, copovidona), de tal modo que o velpatasvir está presente em cerca de 6,9% em peso/peso e o polímero A é presente em cerca de 6,9% em peso/peso. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 6,9% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 6,9% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 22,2% em peso/peso de celulose micro-cristalina; e) cerca de 12,2% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1 % em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
[00201] Em ainda outra modalidade, um comprimido pode incluir: cerca de 20,0% em peso/peso da dispersão de sólidos de voxilaprevir. Em uma modalidade, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir inclui uma proporção em peso de 1:1 de voxilaprevir para polímero B (por exemplo, copovidona), de tal modo que o voxilaprevir está presente em cerca de 10% em peso/peso e o polímero B está presente em cerca de 10% em peso/peso. Em uma modalidade, o comprimido adicionalmente compreende: d) cerca de 34,75% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 34,75% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal. 4. Dosagem [00202] O nível de dose específico dos compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, (por exemplo, velpatasvir ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir, sofosbuvir, e/ou voxilaprevir ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir) para qualquer sujeito em particular vai depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, a hora de administração, a via de administração, e a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a gravidade da doença em particular no sujeito sendo submetido a terapia. Por exemplo, uma dosagem pode ser expressa como um número de miligramas de um composto descrito aqui, neste requerimento de patente, por quilograma do peso corporal do sujeito (mg/kg). A normalização de acordo com o peso corporal do sujeito é particularmente útil ao ajustar as dosagens entre sujeitos de tamanhos amplamente discrepantes, tal como ocorre ao usar o fármaco tanto em crianças quanto em adultos humanos ou ao converter uma dosagem eficaz em um sujeito não humano tal como um cão para uma dosagem adequada para um sujeito humano. O regime de dosagem final geralmente é determinado pelo médico assistente em vista da boa prática médica, e dos fatores supracitados.
[00203] A dose e a frequência de dosagem dos compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, também pode depender de informações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Informações far-macocinéticas e farmacodinâmicas sobre os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, (por exemplo, sofosbuvir, velpa-tasvir, e/ou voxilaprevir) podem ser coletadas através de estudos pré-clínicos in vitro e in vivo, posteriormente confirmadas em seres humanos durante o decorrer dos estudos clínicos. Por conseguinte, para os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de testes bioquímicos e/ou celulares. A dosagem pode ser em seguida formulada em modelos animais para obter uma faixa de concentração circulante desejável eficaz no tratamento da doença ou condição visada. À medida que são conduzidos estudos humanos, vão surgir informações adicionais relativas aos níveis de dosagem apropriados e à duração do tratamento para várias doenças e condições.
[00204] A dose e a frequência de dosagem dos compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, adicionalmente pode depen- der dos dados de toxicidade e da eficácia terapêutica. A toxicidade e a eficácia terapêutica podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos de rotina em culturas celulares ou em animais experimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A proporção de dose entre os efeitos tóxico e terapêutico é o "índice terapêutico", o qual tipicamente é expresso como a proporção LD50/ED50. São preferenciais os compostos que apresentam índices terapêuticos grandes, isto é, a dose tóxica é substancialmente maior do que a dose eficaz. Os dados obtidos a partir de testes de cultura celular semelhantes e estudos com animais adicionais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para utilização humana. As doses d semelhantes compostos de modo preferencial se situa dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade.
[00205] A quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, pode ser proporcionada em uma única dose ou em múltiplas doses para obter o desfecho do tratamento desejado. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "dose" se refere à quantidade total de um ingrediente ativo (por exemplo, sofosbuvir, velpatasvir, ou voxilaprevir) a ser tomada a cada vez pelo um sujeito. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "sujeito" se refere a seres humanos, animais domésticos (por exemplo, cães e gatos), animais de criação (por exemplo, gado bovino, cavalos, carneiros, cabras e porcos), animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, porqui-nhos-da-índia, porcos, coelhos, cães, e macacos), e semelhantes.
[00206] Em algumas modalidades, os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, são formulados em uma unidade de dosagem ou forma de dosagem farmacêutica. O termo "formas de uni- dades de dosagens" ou "formas de dosagens farmacêuticas" se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido ou uma cápsula). Os compostos geralmente são administrados em uma quantidade farmaceuticamente eficaz.
[00207] As unidades de dosagens de qualquer um dos compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, também podem ser administradas uma vez, duas vezes, três, ou quatro ou mais vezes ao dia, usando qualquer modo adequado descrito acima. Adicionalmente, a administração ou o tratamento com os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, pode ser continuada por uma série de dias; por exemplo, comumente o tratamento vai continuar por no mínimo 7 dias, 14 dias, ou 28 dias, para um ciclo de tratamento. Os ciclos de tratamento são de conhecimento geral, e frequentemente são alternados com períodos de repouso de cerca de 1 a 28 dias, comumente cerca de 7 dias ou cerca de 14 dias, entre os ciclos. Os ciclos de tratamento, em outras modalidades, também podem ser contínuos.
[00208] Em modalidades particulares, uma dose diária inicial de um composto descrito aqui, neste requerimento de patente, (por exemplo, uma dose inicial a partir de cerca de 1 a 800 mg) pode ser administrada a um sujeito, onde a dose pode ser subsequentemente aumentada por incrementos até ser obtida a eficácia clínica. Podem ser usados incrementos de cerca de 5,10, 25, 50, ou 100 mg para aumentar a dose. A dosagem pode ser aumentada diariamente, a cada dois dias, duas vezes por semana, ou uma vez por semana, etc.
[00209] Em algumas modalidades, as unidades de dosagens de velpatasvir são a partir de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg. Em de- terminadas modalidades, as unidades de dosagens de velpatasvir são a partir de cerca de 10 a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 600 mg, cerca de 10 a cerca de 400 mg, cerca de 10 a cerca de 300 mg, cerca de 10 a cerca de 250 mg, cerca de 10 a cerca de 200 mg, cerca de 10 a cerca de 150 mg, cerca de 10 a cerca de 100 mg, cerca de 10 a cerca de 75 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 250 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 50 a cerca de 75 mg, cerca de 75 a cerca de 600 mg, cerca de 75 a cerca de 400 mg, cerca de 75 a cerca de 300 mg, cerca de 75 a cerca de 250 mg, cerca de 75 a cerca de 200 mg, cerca de 75 a cerca de 150 mg, ou cerca de 75 a cerca de 100 mg.
[00210] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem de velpatasvir é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, uma unidade de dosagem de velpatasvir é de cerca de 100 mg.
[00211] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem de velpatasvir, conforme revelado acima, pode ser administrada a um sujeito uma vez ao dia, duas vezes, três, ou quatro ou mais vezes ao dia. Por exemplo, em uma modalidade, a unidade de dosagem de velpatasvir é de cerca de 100 mg uma vez ao dia.
[00212] Em modalidades adicionais, o velpatasvir pode ser administrado a um sujeito sob a forma de comprimido, em que o comprimido compreende uma unidade de dosagem de velpatasvir, conforme revelado acima. Por exemplo, em uma modalidade, um comprimido compreende cerca de 100 mg de velpatasvir. Em outra modalidade, um comprimido compreende cerca de 100 mg de velpatasvir e é administrado a um sujeito uma vez ao dia.
[00213] Em algumas modalidades, velpatasvir está presente nas composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, como uma dispersão de sólidos, em que o velpatasvir é dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero A farmaceuticamente aceitável. Por conseguinte, em algumas modalidades, as unidades de dosagens da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir e o polímero A são a partir de cerca de 1 a 1000 mg, cerca de 10 a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 600 mg, cerca de 10 a cerca de 400 mg, cerca de 10 a cerca de 300 mg, cerca de 10 a cerca de 250 mg, cerca de 10 a cerca de 200 mg, cerca de 10 a cerca de 150 mg, cerca de 10 a cerca de 100 mg, cerca de 10 a cerca de 75 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 250 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 50 a cerca de 75 mg, cerca de 75 a cerca de 600 mg, cerca de 75 a cerca de 400 mg, cerca de 75 a cerca de 300 mg, cerca de 75 a cerca de 250 mg, cerca de 75 a cerca de 200 mg, cerca de 75 a cerca de 150 mg, ou cerca de 75 a cerca de 100 mg.
[00214] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir e o polímero A é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir e composto A é de cerca de 200 mg. Em uma modalidade na qual a unidade de dosagem da dis- persão de sólidos a qual compreende velpatasvir e o polímero A é de cerca de 200 mg, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A pode ser de cerca de 1:1 (isto é, a dispersão de sólidos compreende cerca de 100 mg de velpatasvir e cerca de 100 mg de polímero A).
[00215] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir, conforme revelado acima, pode ser administrada a um sujeito uma vez ao dia, duas vezes, três, ou quatro ou mais vezes ao dia. Por exemplo, em uma modalidade, a unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir é de cerca de 200 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade na qual a unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir é de cerca de 200 mg uma vez ao dia, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A pode ser de cerca de 1:1.
[00216] Em modalidades adicionais, a dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir pode ser administrada a um sujeito sob a forma de comprimido, em que o comprimido compreende uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir, conforme revelado acima. Por exemplo, em uma modalidade, um comprimido compreende cerca de 200 mg da dispersão de sólidos de velpatasvir. Em outra modalidade, um comprimido compreende cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir e é administrado a um sujeito uma vez ao dia. Em uma modalidade na qual o comprimido compreende cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir e é administrado a um sujeito uma vez ao dia, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A pode ser de cerca de 1:1.
[00217] Em alguma modalidade, a forma de unidade de dosagem de sofosbuvir é de a partir de cerca de 1 a 1000 mg, cerca de 10 a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 600 mg, cerca de 10 a cerca de 500 mg, cerca de 10 a cerca de 450 mg, cerca de 10 a cerca de 400 mg, cerca de 10 a cerca de 350 mg, cerca de 10 a cerca de 300 mg, cerca de 10 a cerca de 250 mg, cerca de 10 a cerca de 200 mg, cerca de 10 a cerca de 100 mg, cerca de 10 a cerca de 50 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 500 mg, cerca de 50 a cerca de 450 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 350 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 250 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 600 mg, cerca de 100 a cerca de 500 mg, cerca de 100 a cerca de 450 mg, cerca de 100 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 350 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg, cerca de 100 a cerca de 250 mg, cerca de 100 a cerca de 200 mg, cerca de 200 a cerca de 600 mg, cerca de 200 a cerca de 500 mg, cerca de 200 a cerca de 450 mg, cerca de 200 a cerca de 400 mg, cerca de 200 a cerca de 350 mg, cerca de 200 a cerca de 300 mg, cerca de 200 a cerca de 250 mg, cerca de 300 a cerca de 600 mg, cerca de 300 a cerca de 500 mg, cerca de 300 a cerca de 450 mg, cerca de 300 a cerca de 400 mg, ou cerca de 300 a cerca de 350 mg.
[00218] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem de sofosbuvir é de cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 550, cerca de 600, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, ou cerca de 800 mg. Em uma modalidade, uma unidade de dosagem de sofosbuvir é de cerca de 400 mg.
[00219] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem de sofosbuvir, conforme revelado acima, pode ser administrada a um sujeito uma vez ao dia, duas vezes, três, ou quatro ou mais vezes ao dia. Por exemplo, em uma modalidade, a unidade de dosagem de sofosbuvir é de cerca de 400 mg uma vez ao dia.
[00220] Em modalidades adicionais, o sofosbuvir pode ser adminis- trado a um sujeito sob a forma de comprimido, em que o comprimido compreende uma unidade de dosagem de sofosbuvir, conforme revelado acima. Por exemplo, em uma modalidade, um comprimido compreende cerca de 400 mg de sofosbuvir. Em outra modalidade, um comprimido compreende cerca de 400 mg de sofosbuvir e é administrado a um sujeito uma vez ao dia.
[00221] Em algumas modalidades, as unidades de dosagens de voxilaprevir são de a partir de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg. Em determinadas modalidades, as unidades de dosagens de voxilaprevir são de a partir de cerca de 10 a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 600 mg, cerca de 10 a cerca de 400 mg, cerca de 10 a cerca de 300 mg, cerca de 10 a cerca de 250 mg, cerca de 10 a cerca de 200 mg, cerca de 10 a cerca de 150 mg, cerca de 10 a cerca de 100 mg, cerca de 10 a cerca de 75 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 250 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 50 a cerca de 75 mg, cerca de 75 a cerca de 600 mg, cerca de 75 a cerca de 400 mg, cerca de 75 a cerca de 300 mg, cerca de 75 a cerca de 250 mg, cerca de 75 a cerca de 200 mg, cerca de 75 a cerca de 150 mg, ou cerca de 75 a cerca de 100 mg.
[00222] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem de voxilaprevir é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, uma unidade de dosagem de voxilaprevir é de cerca de 100 mg.
[00223] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem de voxilaprevir, conforme revelado acima, pode ser administrada a um sujeito uma vez ao dia, duas vezes, três, ou quatro ou mais vezes ao dia. Por exemplo, em uma modalidade, a unidade de dosagem de voxi-laprevir é de cerca de 100 mg uma vez ao dia.
[00224] Em modalidades adicionais, o voxilaprevir pode ser administrado a um sujeito sob a forma de comprimido, em que o comprimido compreende uma unidade de dosagem de voxilaprevir, conforme revelado acima. Por exemplo, em uma modalidade, um comprimido compreende cerca de 100 mg de voxilaprevir. Em outra modalidade, um comprimido compreende cerca de 100 mg de voxilaprevir e é administrado a um sujeito uma vez ao dia.
[00225] Em algumas modalidades, voxilaprevir está presente nas composições farmacêuticas reveladas aqui, neste requerimento de patente, como uma dispersão de sólidos, em que o voxilaprevir é dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero B farmaceuticamente aceitável. Por conseguinte, em algumas modalidades, as unidades de dosagens da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir e o polímero B são de a partir de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, cerca de 10 a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 600 mg, cerca de 10 a cerca de 400 mg, cerca de 10 a cerca de 300 mg, cerca de 10 a cerca de 250 mg, cerca de 10 a cerca de 200 mg, cerca de 10 a cerca de 150 mg, cerca de 10 a cerca de 100 mg, cerca de 10 a cerca de 75 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 250 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 50 a cerca de 75 mg, cerca de 75 a cerca de 600 mg, cerca de 75 a cerca de 400 mg, cerca de 75 a cerca de 300 mg, cerca de 75 a cerca de 250 mg, cerca de 75 a cerca de 200 mg, cerca de 75 a cerca de 150 mg, ou cerca de 75 a cerca de 100 mg.
[00226] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir e o polímero B é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir e o composto B é de cerca de 200 mg. Em uma modalidade na qual a unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir e o polímero B é de cerca de 200 mg, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B pode ser de cerca de 1:1 (isto é, a dispersão de sólidos compreende cerca de 100 mg de velpatasvir e cerca de 100 mg de polímero B).
[00227] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir, conforme revelado acima, pode ser administrada a um sujeito uma vez ao dia, duas vezes, três, ou quatro ou mais vezes ao dia. Por exemplo, em uma modalidade, a unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir é de cerca de 200 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade na qual a unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir é de cerca de 200 mg uma vez ao dia, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B pode ser de cerca de 1:1.
[00228] Em modalidades adicionais, a dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir pode ser administrada a um sujeito sob a forma de comprimido, em que o comprimido compreende uma unidade de dosagem da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir, conforme revelado acima. Por exemplo, em uma modalidade, um comprimido compreende cerca de 200 mg da dispersão de sólidos de voxilaprevir. Em outra modalidade, um comprimido compreende cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir e é administrado a um sujeito uma vez ao dia. Em uma modalidade na qual o comprimido compreende cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir e é administrado a um sujeito uma vez ao dia, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B pode ser de cerca de 1:1.
[00229] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica, uma forma de dosagem farmacêutica ou um comprimido compreende a partir de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg de sofosbuvir; cerca de 25 a cerca de 175 mg de velpatasvir; e cerca de 25 a cerca de 175 mg de voxilaprevir. Em uma modalidade, a composição farmacêutica, ou alternativamente, a forma de dosagem farmacêutica ou o comprimido adicionalmente compreende a partir de cerca de 150 a cerca de 350 mg de celulose microcristalina; cerca de 25 a cerca de 175 mg de lac-tose mono-hidratada; cerca de 25 a cerca de 175 mg de croscarmelo-se de sódio; cerca de 1 a cerca de 25 mg de dióxido de silício coloidal; e cerca de 1 a cerca de 15 mg de estearato de magnésio.
[00230] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica, uma forma de dosagem farmacêutica ou um comprimido compreende cerca de 400 mg de sofosbuvir; cerca de 100 mg de velpatasvir; e cerca de 100 mg de voxilaprevir. Em uma modalidade, a composição farmacêutica, ou alternativamente, a forma de dosagem farmacêutica ou o comprimido adicionalmente compreende cerca de 246,9 mg de celulose microcristalina; cerca de 116,6 mg de lactose mono-hidratada; cerca de 104 mg de croscarmelose de sódio; cerca de 13 mg de dióxido de silício coloidal; e cerca de 9,75 mg de estearato de magnésio. Em uma modalidade, a composição farmacêutica, ou alternativamente, a forma de dosagem farmacêutica ou o comprimido adicionalmente compreende cerca de 39 mg de um revestimento de película, tal como um revestimento de película à base de álcool polivinílico.
[00231] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica, uma forma de dosagem farmacêutica ou um comprimido compreende cerca de 400 mg de sofosbuvir; cerca de 200 mg da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir dispersado em uma matriz de polímero formada por um polímero A farmaceuticamente aceitável; e cerca de 200 mg da dispersão de sólidos de voxilaprevir dispersado em uma matriz de polímero formada por um polímero B farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a proporção em peso de velpatasvir para polímero A é de cerca de 1:1, tal que a dispersão de sólidos do mesmo compreende cerca de 100 mg de velpatasvir e cerca de 100 mg de polímero A. Em uma modalidade, a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B é de cerca de 1:1, tal que a dispersão de sólidos do mesmo compreende cerca de 100 mg de voxilaprevir e cerca de 100 mg de polímero B. Em uma modalidade, polímero A e/ou o polímero B é copovidona. Em uma modalidade, a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica ou o comprimido adicionalmente compreende cerca de 246,9 mg de celulose microcristalina; cerca de 116,6 mg de lactose mono-hidratada; cerca de 104 mg de croscarme-lose de sódio; cerca de 13 mg de dióxido de silício coloidal; e cerca de 9,75 mg de estearato de magnésio. Em uma modalidade, a composição farmacêutica, ou alternativamente, a forma de dosagem farmacêutica ou o comprimido adicionalmente compreende cerca de 39 mg de um revestimento de película, tal como um revestimento de película à base de álcool polivinílico.
[00232] Em algumas modalidades, a quantidade ou a dosagem de velpatasvir, sofosbuvir, e voxilaprevir, usados em combinação, não excede o nível no qual cada agente é usado individualmente, por exemplo, como uma monoterapia. Em determinadas modalidades, a quantidade ou a dosagem de velpatasvir, sofosbuvir, e voxilaprevir, usados em combinação, é menor (por exemplo, no mínimo 20%, no mínimo 30%, no mínimo 40%, ou no mínimo 50% menor) do que a quantidade ou a dosagem de cada agente usado individualmente, por exemplo, como uma monoterapia. Em outras modalidades, a quantidade ou a dosagem de velpatasvir, sofosbuvir, e voxilaprevir, usados em combinação que resulta no tratamento da hepatite C é menor (por exemplo, no mínimo 20%, no mínimo 30%, no mínimo 40%, ou no mínimo 50% menor) do que a quantidade ou a dosagem de cada agente usado individualmente, por exemplo, como uma monoterapia. 4. Métodos de Tratamento e Utilizações [00233] Os métodos de tratamento descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser aplicados a populações celulares in vivo ou ex vivo. "In vivo" significa dentro de um indivíduo vivo, como dentro de um animal ou de um ser humano. Neste contexto, os métodos de tratamento descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados terapeuticamente em um indivíduo. "Ex vivo" significa fora de um indivíduo vivo. Exemplos de populações celulares ex vivo incluem culturas celulares in vitro e amostras biológicas incluindo amostras de fluidos ou tecidos obtidas de indivíduos. As amostras referidas podem ser obtidas por métodos de conhecimento geral na técnica. Exemplos de amostras de fluidos biológicos incluem sangue, líquido cefalorraqui-diano, urina, e saliva. Neste contexto, os compostos e as composições descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados para uma variedade de propósitos, incluindo propósitos terapêuticos e experimentais. Por exemplo, os compostos e as composições descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados ex vivo para determinar o esquema ótimo e/ou a dosagem de administração de um composto da presente descrição para uma determinada indicação, tipo celular, indivíduo, e outros parâmetros. As informações adquiridas a partir de semelhante utilização pode ser usada para fins experimentais ou na clínica para determinar protocolos para tratamento in vivo. Outras utilizações ex vivo para as quais os compostos e as composições descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser adequados são descritas abaixo ou vão se tornar evidentes para os versados na técnica. Os compostos selecionados podem ser adicionalmente caracterizados para examinar a segurança ou a dosagem de tolerância em sujeitos humanos ou não humanos. As propriedades referidas podem ser examinadas usando métodos de conhecimento geral das pessoas versadas na técnica.
[00234] A presente descrição, em uma modalidade, proporciona um método para o tratamento do vírus da hepatite C (HCV) em um ser humano que necessite do mesmo, compreendendo a administração ao ser humano de: uma quantidade eficaz de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir); uma quantidade eficaz de sofosbuvir; e uma quantidade eficaz de voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), em que o velpatasvir é substancialmente amorfo, o sofosbuvir é substancialmente cristalino, e o voxilaprevir é substancialmente amorfo.
[00235] Em algumas modalidades, os métodos revelados aqui, neste requerimento de patente, compreendem a administração, ao ser humano, de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir) em uma dose diária por administração oral.
[00236] Em algumas modalidades, velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir) são co-formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada a um paciente humano para o tratamento da hepatite C.
[00237] Em outras modalidades, velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir) são administrados ou liberados de maneira alternada ou simultaneamente em formulações separadas a um paciente humano para o tratamento da hepatite C. Em semelhantes modalidades, por exemplo, uma composição de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), uma composição de sofosbuvir, e uma composição de voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir) são usadas separadamente.
[00238] Em algumas modalidades, os métodos compreendendo a administração da combinação de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), proporcionam sinergia. Os termos "sinergia" e "efeito sinérgico" englobam um efeito mais do que aditivo de dois ou mais agentes comparado com seus efeitos individuais. Em determinadas modalidades, sinergia ou efeito sinérgico se refere a um efeito vantajoso de utilizar dois ou mais agentes em combinação, por exemplo, em uma composição farmacêutica, ou em um método de tratamento. Pode ser obtido um efeito sinérgico quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados de maneira alternada ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberados em terapia de alternância, pode ser obtido um efeito sinérgico quando os compostos são administrados ou liberados sequencialmente, por exemplo, em separados, pílulas ou cápsulas comprimidos, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, de maneira serial, ao passo que na terapia de combinação, as dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o efeito sinérgico anti-HCV da combinação de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxila-previr) é maior do que os efeitos puramente aditivos previstos dos compostos individuais da combinação.
[00239] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, são eficazes no tratamento de um ou mais dos pacientes infectados com HCV do genótipo 1, dos pacientes infectados com HCV do genótipo 2, dos pacientes infectados com HCV do genótipo 3, dos pacientes infectados com HCV do genótipo 4, dos pacientes infectados com HCV do genótipo 5, e/ou dos pacientes infectados com HCV do genótipo 6.
[00240] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, são eficazes no tratamento dos pacientes infectados com HCV do genótipo 1, incluindo o genótipo 1a e/ou o genótipo 1b.
[00241] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, são eficazes no tratamento dos pacientes infecta- dos com HCV do genótipo 2, incluindo o genótipo 2a, o genótipo 2b, o genótipo 2c e/ou o genótipo 2d.
[00242] Em ainda outra modalidade as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, são eficazes no tratamento dos pacientes infectados com HCV do genótipo 3, incluindo o genótipo 3a, o genótipo 3b, o genótipo 3c, o genótipo 3d, o genótipo 3e e/ou o genótipo 3f.
[00243] Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, são eficazes no tratamento dos pacientes infectados com HCV do genótipo 4, incluindo o genótipo 4a, o genótipo 4b, o genótipo 4c, o genótipo 4d, o genótipo 4e, o genótipo 4f, o genótipo 4g, o genótipo 4h, o genótipo 4i e/ou o genótipo 4j.
[00244] Em uma modalidade adicional, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, são eficazes no tratamento dos pacientes infectados com HCV do genótipo 5, incluindo o genótipo 5a.
[00245] Em uma modalidade adicional, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, são eficazes no tratamento dos pacientes infectados com HCV do genótipo 6, incluindo o genótipo 6a.
[00246] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, e os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende vel-patasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, são pangenotípicos, significando que são úteis para todos os genótipos e mutantes dos mesmos resistentes a fármacos.
[00247] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas, as formas de dosagens farmacêuticas, ou os comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, são administrados a um sujeito para o tratamento do HCV por cerca de 24 semanas ou menos, por cerca de 22 semanas ou menos, por cerca de 20 semanas ou menos, por cerca de 18 semanas ou menos, por cerca de 16 semanas ou menos, por cerca de 12 semanas ou menos, por cerca de 10 semanas ou menos, por cerca de 8 semanas ou menos, por cerca de 6 semanas ou menos, ou por cerca de 4 semanas ou menos. Conforme discutido previamente, a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido, conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, pode ser administrada/o uma vez ao dia, duas vezes ao dia, uma vez a cada dois dias, duas vezes por semana, três vezes por semana, ou quatro ou mais vezes por semana.
[00248] Em algumas modalidades, a administração das composições farmacêuticas, das formas de dosagens farmacêuticas, ou dos comprimidos que compreendem velpatasvir (ou uma dispersão de sóli- dos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, pode resultar em uma resposta virológica sustentada em cerca de 24 semanas, em cerca de 20 semanas, em cerca de 16 semanas, em cerca de 12 semanas, em cerca de 10 semanas, em cerca de 8 semanas, em cerca de 6 semanas, ou em cerca de 4 semanas, ou em cerca de 4 meses, ou em cerca de 5 meses, ou em cerca de 6 meses, ou em cerca de 1 ano, ou em cerca de 2 anos.
[00249] Em algumas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos para o tratamento de um ser humano para o HCV, com comorbididade, em que o tratamento também é eficaz no tratamento da comorbididade. Uma "comorbididade" para o HCV é uma doença que ocorre ao mesmo tempo que o HCV.
[00250] Em algumas modalidades, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos para o tratamento de um ser humano para o HCV, em que o ser humano também está sofrendo de cirrose. No entanto, são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos para o tratamento de um ser humano para o HCV, em que o ser humano não está sofrendo também de cirrose. 5. Terapia de combinação [00251] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas e os métodos de tratamento revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser adicionalmente usados ou combinados com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento do HCV e de outras condições tais como infecções pelo HIV. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser qualquer agente tendo um efeito terapêutico quando usado ou combinado com velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), sofosbuvir, e voxilaprevir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir).
[00252] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos adicionais adequados incluem interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de NS3 protease do HCV, inibidores da alfa-glucosidase 1, hepatopro-tetores, inibidores de nucleosídeos ou de nucleotídeos da NS5B poli-merase do HCV, inibidores não nucleosídicosa da NS5B polimerase do HCV, inibidores da NS5A do HCV, agonistas do TLR-7, inibidores da ciclofillina, inibidores do IRES do HCV, reforçadores farmacocinéticos, e outros fármacos ou agentes terapêuticos para o tratamento do HCV.
[00253] Mais especificamente, o um ou mais agente terapêuticos adicionais podem ser selecionados entre o grupo que consiste em: 1) interferons, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a peguilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rlFN-alfa 2a (Roferon-A), alfa interferon (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Al-fanative, Multiferon, subalina), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-n1 (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avo-nex, DL-8234), interferon ômega (omega DUROS, Biomed 510), albin-terferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferon alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferon lâmb-da PEGuilado (PEGuilado IL-29), ou belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, IFN-beta peguilado, interferon alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, e infergen + actimuneribavirina e análogos da ribavirina, por exemplo, rebetol, co-pegus, VX-497, e viramidina (taribavirin); 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidine); 3) inibidores da NS3 protease do HCV, por exemplo, boce-previr (SCH-503034, SCH-7), TMC435350, BI-1335, BI-1230, VBY-376, GS-9256, GS-9451, AS-101, YH-5258, YH5530, MK6325, e MK2748; Composto X-8, Composto X-9, Composto X-10, ABT-450, Composto X-11 (descrito abaixo), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (Bl-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, e BILN-2061 4) inibidores da alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231B; 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ; 6) inibidores da NS5B polimerase do HCV, por exemplo, valopicitabina (NM-283), e INX-189 (agora BMS986094); VCH-916, VCH-222, GL60667, BILN-1941, PSI-7792, e GS-9190; Composto X-4 (descrito abaixo), Composto X-5 (descrito abaixo), ABT-333, Composto X-6 (descrito abaixo), ABT-072, Composto X-7 (descrito abaixo), te-gobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, setrobuvir (ANA-598), fili-buvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A-848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, e BILB-1941; 8) inibidores da NS5A do HCV, por exemplo, AZD-2836 (A-831), ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK-4882, PSI-461, IDX719, ABT-267; Composto X-1 (descrito abaixo), Composto X-2 (descrito abaixo), Composto X-3 (descrito abaixo), JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), MK-8742, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), e BMS-790052; 9) agonistas do TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), e SM-360320; 10) inibidores da ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY-635, e NIM811; 11) inibidores do IRES do HCV, por exemplo, MCI-067; 12) reforçadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e roxitromici-na; e 13) outros fármacos para o tratamento do HCV, por exemplo, alfa timosina 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alínea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), oglufanida, e VX-497 (merimepodib); derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de feni-lalanina.
[00254] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado entre o grupo que consiste em inibidores não nu-cleosídicos da NS5B polimerase do HCV (ABT-072 e ABT-333), inibidores da NS5A do HCV (ABT-267, ACH-3102 e ACH-2928), e inibidores da NS3 protease do HCV (ABT-450 e ACH-1625).
[00255] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor da NS3 protease do HCV, do qual exemplos não limitantes incluem: [00256] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor da ciclofilina, tal como um inibidor da ciclofilina revelado na Publicação de Patente Internacional No. WO 2013/185093. Exemplos não limitantes de um inibidor da ciclofilina incluem: e estereoisômeros e misturas de estereoisômeros dos mesmos.
[00257] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor não nucleosídico da NS5B polimerase do HCV, do qual um exemplo não limitante inclui GS-9669.
[00258] O composto X-1 é um inibidor da proteína NS5A do HCV e é representado pela seguinte estrutura química: (vide, por exemplo, a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2010/0310512 A1).
[00259] O composto X-2 é um inibidor da NS5A e é representado pela seguinte estrutura química: i [00260] O composto X-3 é um inibidor da NS5A e é representado pela seguinte estrutura química: (vide, por exemplo, a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2013/0102525 e referências na mesma).
[00261] O composto X-4 é um inibidor da NS5B polimerase Thumb II e é representado pela seguinte estrutura química: [00262] O composto Χ-5 é um profármaco de inibidor de nucleotí-deo projetado para inibir a replicação de RNA viral pela NS5B polime-rase do HCV, e é representado pela seguinte estrutura química: [00263] O composto X-6 é um inibidor da polimerase do HCV e é representado pela seguinte estrutura: (vide, por exemplo, a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2013/0102525 e referências na mesma).
[00264] O composto X-7 é um inibidor da polimerase do HCV e é representado pela seguinte estrutura: (vide, por exemplo, a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2013/0102525 e referências na mesma).
[00265] O composto X-8 é um inibidor da protease do HCV e é re- presentado pela seguinte estrutura química: (vide, por exemplo, a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2014/0017198 e referências na mesma).
[00266] O composto X-9 é um inibidor da protease do HCV e é representado pela seguinte estrutura química: (vide, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos No. 8.178.491 e referências na mesma).
[00267] O composto X-10 é um inibidor da protease do HCV e é representado pela seguinte estrutura química: [00268] O composto X-11 é um inibidor da protease do HCV e é representado pela seguinte estrutura química: (vide, por exemplo, a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2013/0102525 e referências na mesma).
[00269] Em outra modalidade, o presente requerimento proporciona um método para o tratamento da hepatite C em um paciente humano que necessite do mesmo compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, e um terapêutico adicional selecionado entre o grupo que consiste em: rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferon alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-ômega com DUROS, albuferon, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, virami-dina (taribavirin), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Tela-previr), ITMN-191, e BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribi-ne), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00270] Em ainda outra modalidade, o presente requerimento pro- porciona uma composição compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de velpatasvir (ou uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir), em que o velpatasvir é substancialmente amorfo, uma quantidade eficaz de sofosbuvir, em que o sofosbuvir é substancialmente cristalino, e uma quantidade eficaz de voxilaprevir (de uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir), em que o voxilaprevir é substancialmente amorfo, conforme descrito aqui, neste requerimento de patente; e b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo no mínimo um agente terapêutico adicional selecionado entre o grupo que consiste em: compostos de inibição da protease do HIV, inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa do HIV, inibidores de nucleosideo da transcriptase reversa do HIV, inibidores de nu-cleotídeo da transcriptase reversa do HIV, inibidores da integrase do HIV, inibidores do gp41, inibidores do CXCR4, inibidores do gp120, inibidores do CCR5, interferons, análogos da ribavirina, inibidores da NS3 protease, inibidores da alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosídicos do HCV, e outros fármacos para o tratamento do HCV, e combinações dos mesmos.
[00271] O agente terapêutico adicional pode ser um que trate outras condições tais como infecções pelo HIV. Por conseguinte, o agente terapêutico adicional pode incluir, por exemplo, compostos de inibição da protease do HIV, inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa do HIV, inibidores de nucleosideo da transcriptase reversa do HIV, inibidores de nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, inibidores da integrase do HIV, inibidores do gp41, inibidores do CXCR4, inibidores do gp120, inibidores do CCR5, interferons, análogos da ribavirina, inibidores da NS3 protease, inibidores da NS5b polimerase, inibidores da alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não núcleo- sídicos do HCV, e outros fármacos para o tratamento do HCV.
[00272] Mais especificamente, o agente terapêutico adicional pode ser selecionado entre o grupo que consiste em: 1) inibidores da protease do HIV, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + rito-navir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP^50), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa do HIV, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevi-rapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivirine), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) um inibidor de nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor de nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, por exemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina + efavirenz, e adefovir, 5) um inibidor da integrase do HIV, por exemplo, curcumina, derivados da curcumina, ácido chicórico, derivados do ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados do ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados do ácido aurintricarboxílico, éster fene-tílico do ácido caféico, derivados do éster fenetílico do ácido caféico, tirfostina, derivados da tirfostina, quercetina, derivados da quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegra-vir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) um inibidor do gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, e REP 9, 7) um inibidor do CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor da entrada, por exemplo, SP01 A, TNX-355, 9) um inibidor do gp120, por exemplo, BMS-488043 e Blo- ckAide/CR, 10) um inibidor de G6PD e da NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 11) um inibidor do CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, e ma-raviroc, 12) um interferon, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferon alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-ômega com DUROS, e albuferon, 13) análogos da ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, e viramidina (taribavirin) 14) inibidores da NS5a, por exemplo, A-831, A-689, e BMS- 790052, 15) inibidores da NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125, 16) inibidores da NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, 17) inibidores da alfa-glucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 18) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, 19) inibidores não nucleosídicos do HCV, por exemplo, derivados do benzimidazol, derivados da benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados da fenilalanina, 20) outros fármacos para o tratamento da hepatite C, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN- 17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribine), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC- 18, eNIM811, 21) reforçadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100 e SPI452, 20) inibidores da RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, e 22) outros agentes anti-HIV, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polymun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimu-mab), PBS119, ALG889, e PA-1050040.
[00273] É contemplado que o agente terapêutico adicional será administrado em uma maneira que é conhecida na técnica e a dosagem e a frequência de dosagem podem ser selecionadas por alguém com conhecimento na técnica. Por exemplo, o agente adicional pode ser administrado (por exemplo, sob a forma de comprimido) em uma dose a partir de cerca de 0,01 miligramas a cerca de 2 gramas uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou mais, ou quatro vezes ao dia. EXEMPLOS
[00274] Nos exemplos que se seguem e do início ao fim desta descrição, as abreviações conforme usado aqui, neste requerimento de patente, têm significados respectivos como se segue: Exemplo 1: Preparação e Formulação dos Comprimidos A. Seleção da Dose dos Comprimidos i. Sofosbuvir [00275] Sofosbuvir apresenta uma variedade de formas, incluindo formas cristalinas e solvatos do mesmo (vide, por exemplo, a Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos Nos.: 2010/0298257, 2011/0251152, e 2015/0175646). Em algumas modalidades, e nos Exemplos apresentados aqui, neste requerimento de patente, a formulação de comprimidos inclui sofosbuvir tendo a Forma 6 e, opcional-mente, uma quantidade traço da Forma 7. As Formas cristalinas 6 e 7 de sofosbuvir são não higroscópicas e apresentam uma solubilidade aquosa similar de > 2 mg/mL a 37 Ό. A Forma 6 de sofosbuvir é a forma termodinamicamente estável e permanece fisicamente estável quando suspensa em água. A Forma 7 de Sofosbuvir, apesar de fisicamente estável em água por curtos períodos de tempo, pode ser convertida para a Forma 6 com agitação prolongada. Adicionalmente, as Formas 6 e 7 não são fotossensíveis e permanecem fisicamente e quimicamente estáveis quando armazenadas em um recipiente aberto por 1 mês a 40 *C/ 75% de umidade relativa.
[00276] A dose de sofosbuvir selecionada para a formulação de comprimidos é de 400 mg uma vez ao dia. O veículo para a dose de sofosbuvir de 400 mg pode ser derivado a partir de modelagem Emax farmacocinética / farmacodinâmica com dados da exposição virológica precoce e humana os quais também corroboram a seleção de uma dose de sofosbuvir de 400 mg em relação às outras testadas.
[00277] A AUCtau média do metabólito principal sofosbuvir para a dose de sofosbuvir de 400 mg é associada com aproximadamente 77% da máxima alteração de RNA do HCV a partir da linha basal obtenível conforme determinado por este modelo, um valor o qual é sobre a cúspide do platô da curva sigmoidal de exposição-resposta. Em um modelo de Emax sigmoidal, existe uma relação de exposição-resposta relativamente linear na faixa de 20 a 80% de efeito máximo. Portanto, dado que a exposição ao sofosbuvir com comprimidos de 200 mg parece proporcional à dose, com doses únicas de até 1200 mg, espera-se que as doses abaixo de 400 mg produzam consideráveis reduções na magnitude da alteração de RNA do HCV a partir da linha basal. De modo similar, de modo a aprimorar depois de uma previsão de eficácia de 77% no platô da curva de exposição-resposta, seriam necessários aumentos substanciais na exposição (e deste modo na dose) para um aumento apreciável no efeito antiviral.
[00278] A dose de sofosbuvir de 400 mg uma vez ao dia foi associada com maiores taxas de SVR em pacientes infectados com HCV do genótipo 1 em comparação com a dose de 200 mg uma vez ao dia quando administrada em conjunto com terapêuticos adicionais contra o HCV por 24 semanas. A segurança e a tolerabilidade pareceram similares através de ambos os níveis de dose. Além disso, quando 400 mg de sofosbuvir uma vez ao dia mais outro terapêuticos contra o HCV foram administrados a pacientes infectados com HCV do genótipo 2 ou 3, observou-se 100% de SVR24. ii. Velpatasvir [00279] O velpatasvir apresenta uma variedade de formas, incluindo a da base livre, formas cristalinas, forma amorfa, sais do mesmo, sol-vatos do mesmo, e hidratos do mesmo. Em determinadas modalidades, e nos Exemplos apresentados aqui, neste requerimento de patente, os comprimidos compreendem a forma de base livre substancialmente amorfa de velpatasvir.
[00280] Depois de doses orais únicas e múltiplas de velpatasvir, ocorreram concentrações plasmáticas máximas entre 1,50 e 3,25 horas (tmax mediana). O velpatasvir apresentou farmacocinética não linear através da faixa de dose de 5 a 450 mg. Os aumentos na exposição, conforme avaliado por AUC e Cmax, foram mais do que proporcionais à dose a partir de 5 até 50 mg e foram menos do que proporcionais à dose a partir de 50 até 450 mg. Consistente com a meia-vida do velpatasvir, foi observada modesta acumulação com o tempo. Depois de múltiplas doses de velpatasvir uma vez ao dia de mais de 5 mg, as concentrações plasmáticas médias de velpatasvir em 24 horas pós-dose foram acima da concentração ajustada por proteína de um composto inibidor da replicação do vírus por 50% (EC5o) para os replicons do HCV dos genótipos 1 a 6 (Tabela 1).
Tabela 1 Nota: Todos os parâmetros farmacocinéticos são reportados como média (%CV), exceto por tmax, t!ast, e t1/2, os quais são reportados como mediana (Q1, Q3). a VEL dosagem por coorte: Coorte 1 = 50 mg, Coorte 2 = 150 mg, Co-orte 3 = 5 mg, Coorte 4 = 450 mg, Coortes 5 e 6 (reunidas no estado em jejum) = 100 mg. b CL/F Média (%CV) para o grupo de VEL 150 mg (excluindo um paciente) foi de 31.403,8 (40,5) mL/h. iii. Voxilaprevir [00281] O voxilaprevir apresenta várias formas, conforme descrito, por exemplo, na Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO 2015/100144 e na Publicação do Requerimento de Patente dos Estados Unidos No. 2015/0175625 A1. Foram conduzidos estudos iniciais usando a Forma cristalina VI de voxilaprevir. Conforme descrito previamente, a Forma VI de voxilaprevir é caracterizada por um difrac-tograma de pó de raios X compreendendo os seguintes picos (± 0,2o): a 14,6, 15,4, e 20,0 °20, conforme determinado em um difractômetro usando Radiação Cu-Κα. Depois de doses orais únicas e múltiplas de voxilaprevir, Forma VI, ocorreram concentrações plasmáticas máximas entre 2,0 e 5,0 horas (tmax mediana). O voxilaprevir, sob a Forma VI apresentou farmacocinética substancialmente linear através da faixa de dose de 30 a 300 mg. O voxilaprevir, sob a Forma VI apresentou uma meia-vida mediana (t1/2) de 9,37, 36,67, e 35,49 horas depois de doses únicas de doses de 30,100, e 300 mg, respectivamente. Depois de múltiplas doses de doses de 30,100, e 300 mg, o voxilaprevir, sob a Forma VI apresentou uma meia-vida (½) de 40,5, 30,9, e 27,1 horas, respectivamente. O voxilaprevir, sob a Forma VI apresentou uma farmacocinética dose-linear depois de dosagem única e múltipla através da faixa de 30 a 300 mg em sujeitos saudáveis. Foram observados aumentos modestamente menores do que os proporcionais à dose em Ctau entre as doses de 100 e 300 mg. Foram obtidas concentrações do estado estacionário de voxilaprevir, sob a Forma VI depois de 7 dias de administração uma vez ao dia através de todos os níveis de dose (Tabela 2).
Tabela 2 Dose Única Dose Múltipla Nota: Todos os parâmetros farmacocinéticos são reportados como média (%CV), exceto por tmax, t,ast, e t1/2, os quais são reportados como mediana.
[00282] Foi visto que a Forma cristalina VI de voxilaprevir era fisicamente metaestável, e convertida para a Forma cristalina VIII, a qual apresenta uma solubilidade aquosa e uma biodisponibilidade oral (em um modelo de cão) que são aproximadamente 50% menores do que as mesmas para a Forma cristalina VI. Conforme descrito previamente, a Forma VIII de voxilaprevir é caracterizada por um difractograma de pó de raios-X compreendendo os seguintes picos (± 0,2o): a 7,8, 8,2, e 20,2 °20, conforme determinado em um difractômetro usando Radiação Cu-Ka.
[00283] Por conseguinte, uma dispersão de voxilaprevir seca por pulverização sob a forma de ácido livre amorfo foi selecionada para incorporação na formulação de comprimidos. Conforme mostrado na Tabela 3, um estudo de biodisponibilidade relativa em sujeitos saudáveis estabeleceu que a administração de comprimidos compreendendo 100 mg da forma de ácido livre amorfo de voxilaprevir obteve aproximadamente uma exposição 9% maior (AUC) e uma Cmax 43% maior comparados com os comprimidos (2 x comprimidos de 50 mg) compreendendo voxilaprevir, sob a Forma VI.
Tabela 3 Dose Única B. Dispersão de Sólidos Compreendendo Velpatasvir [00284] Em algumas modalidades, e nos Exemplos apresentados aqui, neste requerimento de patente, a formulação de comprimidos inclui uma dispersão de sólidos seca por pulverização (SSD) de Velpatasvir. Velpatasvir tendo a forma de base livre amorfa foi selecionado como a matéria-prima para a formação do Velpatasvir substancialmente amorfo SSD.
[00285] A secagem por pulverização da solução de alimentação foi preparada por solubilização de Velpatasvir e copovidona no solvente de alimentação. Em alguns casos, pode ser usada homogenização ou mesclagem agressiva para evitar a aglomeração da composição.
[00286] A solução de alimentação foi inicialmente avaliada para solvente apropriado com respeito à solubilidade, à estabilidade, e à viscosidade. Etanol, metanol, acetona, e diclorometano todos demonstraram excelente solubilidade. Estoques de alimentação à base de metanol e etanol foram avaliados para facilidade de preparação e secos por pulverização em uma faixa de temperaturas de entrada e de saída para avaliar a robustez do processo de secagem por pulverização. Apesar de ambos os solventes proporcionarem rápida dissolução tanto de Velpatasvir quanto de copovidona, foi selecionado o etanol para os estudos descritos nos Exemplos.
[00287] Uma solução etanólica de 10% de Velpatasvir e 10% de copovidona foi preparada usando homogenização. A viscosidade das soluções etanólicas de Velpatasvir e copovidona foram baixas. Em geral, a combinação de Velpatasvir e copovidona em uma proporção em peso de 1:1 demonstrou boa estabilidade química na solução de alimentação etanólica. A menos que declarado de modo diverso, o termo VEL SSD ou Velpatasvir SSD se refere a uma dispersão de sólidos amorfos preparada por secagem por pulverização compreendendo uma proporção a 1:1 de Velpatasvir e copovidona.
[00288] Secagem por pulverização da solução para remover o etanol resultou em altas produções através de uma ampla faixa de temperaturas de saída da secagem por pulverização sem acumulação de material sobre a câmara de secagem por pulverização. A secagem por pulverização foi conduzida usando uma secadora por pulverização disponível comercial mente (por exemplo, secadora por pulverização Anhydro, Buchi, ou Niro).
[00289] Impurezas voláteis orgânicas, incluindo o solvente etanol foram rapidamente removidas durante secagem secundária em um forno de bandeja a 60 °C, purgado com ar ambiente ou através de uma secadora de cone duplo. A perda na secagem pode ser atribuível à água, a qual pode ser confirmada por titulação de Karl Fischer. O etanol residual foi reduzido de acordo com as diretrizes da ICH de 0,5% em peso/peso por 6 horas de secagem. C. Dispersão de Sólidos Compreendendo Voxilaprevir i. Secagem por pulverização [00290] Em algumas modalidades, e nos Exemplos apresentados aqui, neste requerimento de patente, a formulação de comprimidos inclui uma dispersão de sólidos seca por pulverização (SSD) de voxilaprevir. Voxilaprevir como o solvato de acetato de etila (EAS), Forma II foi selecionado como a matéria-prima para a formação de voxilaprevir substancialmente amorfo SSD. Conforme discutido previamente, voxilaprevir EAS, Forma II é caracterizado por um difractograma de pó de raios-X compreendendo os seguintes picos (± 0,2o): a 8,7, 13,0, e 17,4 °20, conforme determinado em um difractômetro usando Radiação Cu-Ka.
[00291] O processo de secagem por pulverização consistiu das três etapas sequenciais que se seguem. (1) Preparação da solução de alimentação por dissolução de voxilaprevir EAS, Forma II e copovidona em um solvente adequado. (2) Secagem por pulverização da solução de alimentação para produzir uma dispersão de sólidos seca por pulverização de voxilaprevir como o ácido livre amorfo. A solução de alimentação foi bombeada para dentro de uma câmara de secagem através de um bocal, o qual atomiza a solução de alimentação em gotículas. Gás de secagem de nitrogênio a quente foi introduzido na câmara de secagem concomitantemente com a solução de alimentação atomizada e supre a ener- gia requerida para evaporar o solvente a partir das gotículas. As partículas sólidas secas por pulverização resultantes saíram da câmara de secagem e foram separadas do fluxo de gás em um ciclone. As partículas foram coletadas em um vaso no fundo do ciclone. O gás de secagem de nitrogênio foi circulado de volta para a câmara de secagem, e a maior parte do vapor de solvente arrastado foi removido do fluxo de gás por um condensador. (3) Secagem secundárias das partículas secas por pulverização para remover água e solventes residuais para produzir o voxila-previr SSD, em que o voxilaprevir SSD apresenta a forma de ácido livre amorfo. A menos que declarado de modo diverso, o termo "voxilaprevir SSD" se refere a uma dispersão de sólidos amorfos de voxilaprevir tendo uma proporção a 1:1 de voxilaprevir para copovidona.
[00292] A seleção de um solvente adequado para o processo de secagem por pulverização foi baseada (1) na solubilidade de voxilaprevir EAS, Forma II e copovidona no solvente, (2) na estabilidade química de voxilaprevir EAS, Forma II na presença do solvente, e (3) no impacto do solvente sobre as propriedades da solução de alimentação e sobre as propriedades das partículas da dispersão de sólidos resultante. Acetona e diclorometano foram avaliados como solventes para a solução de alimentação devido a seus baixos pontos de ebulição e à alta solubilidade de voxilaprevir EAS, Forma II (> 300 mg/mL) nestes solventes.
[00293] A solução de alimentação contendo 15% em peso/peso sólidos foi preparada por dissolução a 7,5% em peso/peso de voxilaprevir EAS, Forma II e 7,5% em peso/peso de copovidona em acetona ou DCM. Voxilaprevir EAS, Forma II e copovidona se dissolveram rapidamente em ambos os solventes. As soluções de alimentação tanto de acetona quanto de DCM foram secas por pulverização em tamanhos de lotes de sólidos de 150 e 360 g, respectivamente, em uma secado- ra por pulverização Buchi mini B-290. A dispersão de sólidos de voxi-laprevir da secagem primária (ácido livre amorfo) foi submetida a secagem secundária em um forno a vácuo a 65 Ό.
[00294] Foi obtida uma maior produção do processo geral para a solução de alimentação à base de acetona (84%) do que para a solução de alimentação à base de DCM (70%). O voxilaprevir SSD resultante tem teores de solvente residual comparável (~ 0,3%). As dispersões de sólidos secas por pulverização de voxilaprevir substancialmente amorfo obtidas a partir da solução de alimentação à base de DCM teve maiores tamanhos de partícula média (13 pm) do que as dispersões secas por pulverização obtidas a partir da solução de alimentação à base de acetona (6 pm). Em geral, foram considerados aceitáveis tanto os processos de secagem por pulverização usando soluções de alimentação à base de acetona quanto à base de DCM. No entanto, a acetona foi selecionada em relação ao DCM devido ao limite de ICH relativamente elevado de 5000 ppm (0,5%) para a acetona como um solvente residual, comparado com 600 ppm (0,06%) para o DCM. ii. Estabilidade Química e Física [00295] O Voxilaprevir SSD é higroscópico, com um ganho de peso reversível de 11% quando ciclado entre 0% e 90% de umidade relativa a 25 “C. Adicionalmente, voxilaprevir SSD não é sen sível à luz quando exposto a 1,2 milhões de lux-horas/200 W.h/m2. No estado sólido, voxilaprevir permanece substancial mente amorfo sem uma fase de separação aparente ou recristalização quando armazenado sob condições abertas a 40 IC/ 75% de umidade relativa por 1 2 meses, e é quimicamente estável com impureza totais / produtos de degradação permanecendo entre 2,0 a 2,2% em peso/peso quando armazenado sob condições abertas a 40 ‘C/ 75% de umidade relativa por 1 mês.
[00296] Foi avalaido o impacto do teor de peróxido de copovidona sobre a estabilidade química do voxilaprevir SSD. Copovidona foi testada e liberada até um relatório de não mais de 400 ppm de peróxidos. Copovidona com teor de peróxidos típico de á 400 ppm (Lote A) e copovidona com alto teor de peróxidos de 665 ppm (Lote B) foram ambas processadas em voxilaprevir SSD. Voxilaprevir SSD foi embalado em uma configuração de embalagem comercial designada (isto é, sacos de polietileno selados em sacos de alumínio com 5% em peso/peso de dessecante) e armazenado por 6 meses tanto em 25*0/ 60% de umidade relativa quanto em 40 Ό/ 75% de umidade relativa. Conforme mostrado na Tabela 4, voxilaprevir SSD apresentou excelente estabilidade sem nenhum aumento em produtos da degradação de voxilaprevir total depois de 6 meses de armazenamento. Os dados demonstram que a estabilidade de voxilaprevir SSD não é impactada por níveis de peróxido de copovidona até e além do limite de relatório compendial de 400 ppm.
Tabela 4 a VOX SSD embalado em sacos de PE fechados dentro de sacos de alumínio selados termicamente com dessecante entre o saco de PE e o saco de alumínio. O peso do dessecante foi de aproximadamente 5% do peso do pó a granel.
[00297] O impacto da potência do voxilaprevir SSD sobre a estabilidade química e física do mesmo também foi avaliado (Tabela 5). Este estudo de desenvolvimento comparou as propriedades de voxilaprevir SSD típico com 50% em peso/peso de voxilaprevir / 50% em pe-so/peso de copovidona (Lote C) com as do voxilaprevir SSD subpoten-te com 40% em peso/peso de voxilaprevir / 60% em peso/peso de copovidona (Lote D) e voxilaprevir SSD superpotente com 60% em peso/peso de voxilaprevir/40% em peso/peso de copovidona (Lote E). Voxilaprevir SSD foi embalado em uma configuração de embalagem comercial designada (isto é, sacos de polietileno selados em sacos de alumínio com 5% em peso/peso de dessecante) e armazenada por 6 meses tanto em 25 Ό/ 60% de umidade relativa quanto em 40 “C/ 75% de umidade relativa. Conforme mostrado na Tabela 5, todos os lotes apresentaram propriedades comparáveis, com um teor de água da VOX SSD variando de 0,1 a 0,8%. Todos os lotes de voxilaprevir SSD apresentaram excelente estabilidade sem nenhum aumento em produtos da degradação de voxilaprevir total depois de 6 meses de armazenamento. Todas as amostras permaneceram amorfas por XRPD por toda a duração do estudo. Os dados demonstram que a estabilidade de voxilaprevir SSD não é impactada por níveis de potência do voxilaprevir SSD de não menos de 40% em peso/peso e não mais de 60% em peso/peso.
Tabela 5 a VOX SSD embalado em sacos de PE fechados dentro de sacos de alumínio selados termicamente com dessecante entre o saco de PE e o saco de alumínio. O peso do dessecante foi de aproximadamente 5% do peso do pó a granel.
[00298] O impacto do voxilaprevir SSD reprocessado sobre a estabilidade química e física de voxilaprevir SSD foi adicionalmente avaliado. Voxilaprevir foi reprocessado (re-dissolvido, seco por pulverização, e submetido a secagem secundária) duas vezes e embalado em uma configuração de embalagem comercial designada (isto é, sacos de po~ lietileno selados em sacos de alumínio com 5% em peso/peso de des-secante) e armazenado por 6 meses tanto em 25 O/ 6 0% de umidade relativa quanto em 40 *C/ 75% de umidade relativa. Conforme mostrado na Tabela 6, todos os lotes de voxilaprevir SSD apresentaram excelente estabilidade sem nenhum aumento em produtos da degradação de voxilaprevir total depois de 6 meses de armazenamento. Todas as amostras permaneceram amorfas por XRPD por toda a duração do estudo. Os dados demonstram que a estabilidade de voxilaprevir SSD não é impactada pelo reprocessamento de voxilaprevir SSD.
Tabela 6 a VOX SSD embalado em sacos de PE fechados dentro de sacos de alumínio selados termicamente com dessecante entre o saco de PE e o saco de alumínio. O peso do dessecante foi de aproximadamente 5% do peso do pó a granel. D. Compatibilidade do Estado Sólido [00299] Sofosbuvir, velpatasvir SSD, e voxilaprevir SSD são quimi-camente e fisicamente compatíves no estado sólido. A compatibilidade no estado sólido de sofosbuvir, velpatasvir SSD, e voxilaprevir SSD foi avaliada por preparação de uma mistura de pós composta de 49,75% em peso/peso de Sofosbuvir, 24,88% em peso/peso de velpatasvir SSD, e 24,88% em peso/peso de voxilaprevir SSD, e 0,25% em peso/peso de estearato de magnésio (adicionado como um lubrificante). A mistura de pós foi granulada a seco usando um compactador de rolo e em seguida moída. Os grânulos resultantes (Lote F) continham 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir (como 200 mg de velpatasvir SSD), e 100 mg de voxilaprevir (como 200 mg de voxilaprevir SSD) equivalente às composições relativas no comprimido de sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir: 400/100/100 mg.
[00300] A estabilidade química e física dos grânulos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD, embalados dentro de frascos de vidro (protegidos contra a luz), foi avaliada por 6 meses a 25 Ό/ 60% de umidade relativa e a 40 Ό/ 75% de umidade relat iva sob condições abertas e fechadas. Conforme resumido na Tabela 7, sofosbuvir, velpatasvir, e voxilaprevir foram quimicamente estáveis sem nenhum aumento em impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir (permanecendo em 0,0%), velpatasvir (permanecendo entre 0,4 e 0,5%), e voxilaprevir (permanecendo entre 1,1 e 1,4%) depois de um período de armazenamento de 6 meses. Não foi observada tendência de aumento no teor de produtos de degradação durante o período de tempo estudado. a Velpatasvir é incorporado como Velpatasvir SSD, consistindo de 50% em peso/peso de base livre de Velpatasvir amorfa e 50% em peso/peso de copovidona. b Voxilaprevir é incorporado como Voxilaprevir SSD, consistindo de 50% em peso/peso de ácido livre de voxilaprevir amorfo e 50% em peso/peso de copovidona.
Nota: Os grânulos foram armazenados dentro de frascos de vidro e protegidos contra a luz. D. Preparação dos Comprimidos [00301] Os comprimidos de camada única compreendendo sofos-buvir, substancialmente amorfo Velpatasvir SSD, e voxilaprevir substancialmente amorfo SSD foram fabricados usando um de dois processos: (i) co-granulação a seco e (ii) bi-granulação. i. Coaranulacão a Seco [00302] A fabricação do comprimido de camada única através de co-granulação a seco envolveu cogranulação a seco de sofosbuvir, velpatasvir SSD, e voxilaprevir SSD, e em seguida compressão da formulação cogranulada a seco em um comprimido de camada única. O sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foi fabricado com sucesso em uma escala de 1,0 a 1,3 kg usando uma força de compactação de rolo de 10 kN/cm, uma largura do intervalo de 2 mm, e uma medida da grade do laminador de 1,00 mm. A mistura de pós final teve um tamanho de partícula média de 416 pm, uma percentagem de refi-nos (< 63 pm) de 8%, densidade em volume e testada de 0,58 e 0,73 g/mL, e apresentou propriedades de escoamento aceitáveis (índice de escoamento de 12 mm e queda de pressão da permeabilidade do pó FT4 de 1,2 mbar a 15 kPa). A mistura de pós final foi comprimida até comprimidos de núcleo de 1300 mg. Através de uma faixa de dureza de 15 a 35 kp, os comprimidos do núcleo demonstraram a friabilidade < 0,2% de perda de peso e o tempo de desintegração <10 minutos.
[00303] Os comprimidos foram adicionalmente revestidos com película para reduzir a degradação fotolítica com um revestimento à base de álcool polivinílico. Os comprimidos foram revestidos até um ganho de peso alvo de 3%.
Composições de enchimentos intraaranulares [00304] Componentes intragranulares e extragranulares (por exemplo, excipientes) foram adicionalmente incluídos nos comprimidos de camada única de cogranulação a seco. A Tabela 8 descreve o impacto de composições de enchimentos intragranulares sobre a dissolução para várias formulações de co-granulação a seco (Formulações A a G) de sofosbuvir, velpatasvir SSD, e voxilaprevir SSD.
Tabela 8 a Todas as formulações foram fabricadas em uma força de compactação de 8 kN/cm e uma medida da grade de 1,25 mm, um Intervalo de 2 mm, uma velocidade do rolo de 1 rpm, e uma velocidade do granulador de 90 rpm. b A Formulação G foi processada em parâmetros de compactação de rolo similares a outras formulações de protótipo.
Nota: Condições de dissolução: 0,15% brometo de centrimônio (CTAB) em 50 nM de tampão de acetato pH 4,5, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, aparelho USP Tipo II.
[00305] A comparação das Formulações A a C revela o impacto do teor de lactose mono-hidratada e/ou celulose microcristalina sobre formulações compreendendo 33,33% em peso/peso de sofosbuvir, 16,67% em peso/peso de velpatasvir SSD, e 16,67% em peso/peso de voxilaprevir em peso/peso, com a Formulação A compreendendo uma proporção em peso de 1:1 de celulose microcristalina e lactose mono-hidratada, a Formulação B compreendenda lactose mono-hidratada isolado (isto é, sem celulose microcristalina), e a Formulação C compreendendo celulose microcristalina isolada (isto é, sem lactose mono-hidratada) ou as.
[00306] Conforme mostrado na Tabela 8 e na FIG. 1, os resultados da dissolução indicaram que a liberação de voxilaprevir SSD em 20 minutos a partir da Formulação A compreendendo uma mistura a 1:1 de lactose mono-hidratada e celulose microcristalina foi de 76%, a qual foi mais do que a liberação de voxilaprevir a partir da Formulação B (68%) compreendenda lactose mono-hidratada isolado ou a partir da Formulação C (70%) compreendendo celulose microcristalina isolada.
[00307] O teor de lactose mono-hidratada e/ou celulose microcrista-lina não teve nenhum impacto sobre o perfil de dissolução de sofosbu-vir (Tabela 8, FIG. 2). Todas as três formulações (isto é, as Formulações A, B, C) liberaram 100 a 102% de sofosbuvir em 20 minutos, comparável a 98% de sofosbuvir liberado em 20 minutos a partir do comprimido de sofosbuvir / velpatasvir SSD.
[00308] Em contraste, o perfil de dissolução de velpatasvir SSD em pontos do tempo iniciais (< 20 minutos) foi ligeiramente mais lento a partir das Formulações B e C contendo lactose mono-hidratada isolado ou celulose microcristalina isolada comparadas com a Formulação A contendo uma mistura a 1:1 de lactose mono-hidratada para celulose microcristalina (Tabela 8, FIG. 3).
Teor de Desintearante [00309] A Tabela 8 também descreve o impacto do teor de desinte-grante sobre a dissolução para as formulações de co-granulação a seco A, D, e E, cada uma das quais compreende 33,33% em peso/peso de sofosbuvir, 16,67% em peso/peso de velpatasvir SSD, e 16,67% em peso/peso de voxilaprevir em peso/peso. Cada uma destas formulações foram preparadas usando croscarmelose como desintegrante, e incluíram 2,5% em peso/peso de croscarmelose de sódio extragranu-lar. A quantidade de croscarmelose de sódio intragranular aumentou de 2,5% em peso/peso (Formulação D), para 5,5% em peso/peso (Formulação A) para 7,50% em peso/peso (Formulação E).
[00310] Conforme mostrado na Tabela 8 e FIG. 4, os resultados da dissolução indicaram que um aumento no teor de croscarmelose de sódio total de 5 para 8% em peso/peso aumentou significativamente a performance de dissolução de voxilaprevir SSD, com liberação em 20 minutos aumentando de 69% para a Formulação D contendo 5% em peso/peso de croscarmelose de sódio, para 78% para a Formulação A contendo 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio. Por outro Ia- do, um aumento no teor de croscarmelose de sódio total de 8% (Formulação A) para 10% (Formulação E) não teve nenhum impacto significativo sobre o perfil de dissolução de voxilaprevir.
[00311] A performance de dissolução de velpatasvir SSD aumentou com um aumento no teor de croscarmelose de sódio total de 5 para 8% em peso/peso, com liberação em 20 minutos aumentando de 93% para a Formulação D contendo 5% em peso/peso de croscarmelose de sódio, para 96% para a Formulação A contendo 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio (Tabela 8, FIG. 5). No entanto, um aumento no teor de croscarmelose de sódio total de 8% (Formulação F) para 10% (Formulação E) resultou em uma dissolução ligeiramente mais lenta de velpatasvir SSD voxilaprevir.
[00312] A dissolução de sofosbuvir foi ligeiramente mais lenta com um aumento no teor de croscarmelose de sódio total de 5 para 8% em peso/peso, com liberação em 20 minutos diminuindo de 98% para a Formulação D contendo 5% em peso/peso de croscarmelose de sódio, até 96% para a Formulação A contendo 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio (Tabela 8, FIG. 6). O aumento do teor de croscarmelose de sódio total de 8% (Formulação A) para 10% (Formulação E) não teve impactos significativos sobre o perfil de dissolução de sofosbuvir.
Concentrações Relativas de Sofosbuvir. velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD
[00313] A Tabela 8 adicionalmente descreve o efeito das concentrações relativas de sofosbuvir, velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD sobre a dissolução para formulações de cogranulação a seco compreendendo: 33,33% em peso/peso de sofosbuvir, 16,67% em peso/peso de velpatasvir SSD, e 16,67% em peso/peso de voxilaprevir SSD (Formulação A); 30,77% em peso/peso de sofosbuvir, 15,38% em peso/peso de velpatasvir SSD, e 15,38% em peso/peso de voxilaprevir SSD (Formulação G); e 27,6% em peso/peso de sofosbuvir, 13,8% em pe-so/peso de velpatasvir SSD, e 13,8% em peso/peso de voxilaprevir SSD (Formulação F).
[00314] Conforme mostrado na Tabela 8 e FIG. 7, os resultados da dissolução indicaram que a dissolução de voxilaprevir SSD em pontos do tempo precoces (em 20 minutos) foi ligeiramente mais lenta do que a das Formulações A (contendo 16,67% em peso/peso de voxilaprevir SSD) e G (contendo 15,38% em peso/peso de carga de voxilaprevir SSD) comparadas com a Formulação F (contendo 13,8% em peso/peso de voxilaprevir SSD). A dissolução de velpatasvir SSD, conforme mostrado na Tabela 8 e FIG. 8, foi ligeiramente mais lenta a partir das Formulações A (contendo 16,67% em peso/peso de velpatasvir SSD) e F (contendo 13,8% em peso/peso de velpatasvir SSD) comparadas com a Formulação G (contendo 15,38% em peso/peso de velpatasvir SSD). A dissolução de sofosbuvir, conforme mostrado na Tabela 8 e FIG. 9, foi mais lenta a partir das Formulações A (contendo 33,3% em peso/peso de Sofosbuvir) e F (contendo 27,6% em peso/peso de Sofosbuvir) comparadas com a Formulação G (contendo 30,8% em peso/peso de Sofosbuvir).
[00315] Além disso, a liberação de sofosbuvir (101%), velpatasvir SSD (97%), e voxilaprevir SSD (75%) em 20 minutos a partir da Formulação G (400/100/100 mg) foi considerada comparável com a liberação de sofosbuvir (98%), velpatasvir SSD (97%), e voxilaprevir SSD (77%) a partir de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD (400/100 mg) e voxilaprevir SSD (100 mg), cujas composições são proporcionadas na Tabela 9 e na Tabela 10, respectivamente. 3 A quantidade de substância farmacológica de sofosbuvir é ajustada com base no fator do teor de fármaco (DCF) com ajuste concomitante na celulose microcristalina. O VEL SSD contém 50% em peso/peso VEL e 50% em peso/peso de copovidona. b A quantidadee real de VEL SSD é ajustada com base no seu teor de fármaco com um ajuste concomitante para a quantidade de celulose microcristalina c Opadry II Pink 85F94644 contém Álcool polivinílico (40,00% em peso/peso), USP, Ph. Eur., Dióxido de titânio (24,95% em peso/peso), USP, Ph. Eur., Macrogol/PEG (20,20% em peso/peso), NF, Ph. Eur., Talco (14,80% em peso/peso), USP, Ph. Eur., Óxido de Ferro Vermelho (0,05 % em peso/peso), NF. d Representa ganho de peso alvo teórico de 3% (faixa de 2% a 4%). e Água Purificada é usada durante o revestimento de película e é re- movida durante o processo.
Tabela 10 a VOX é introduzido como VOX SSD. b VOX SSD contém 50% em peso/peso de VOX e 50% em peso/peso de copovidona. c A quantidadee real de VOX SSD é ajustada com base no seu teor de fármaco com um ajuste concomitante para a quantidade de lactose mono-hidratada. d Equivalente a 10% em peso/peso de VOX. e Equivalente a 100 mg de VOX. f Opadry II Blue 85F105080 contém 40,00% em peso/peso de Álcool polivinílico (USP, Ph. Eur.), 22,99 % em peso/peso de dióxido de titânio (USP, Ph. Eur.), 20,20% em peso/peso de Macrogol/PEG 3350 (NF, Ph. Eur.), 14,80% em peso/peso de Talco (USP, Ph. Eur.), e 2,01% em peso/peso de FD&C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake. 9 Representa um ganho de peso teórico de 3% em peso/peso com uma alcance permitido de 2 a 4%. h Agua purificada é usada para a preparação da suspensão do revestimento de película e é removida durante o processo de revestimento de película.
[00316] Em vista dos dados de dissolução precedentes, a Formulação G de sofosbuvir / velpatasvir SSD/ voxilaprevir SSD, (com 30,77% em peso/peso de Sofosbuvir, 15,38% em peso/peso de velpatasvir SSD (7,69% em peso/peso de velpatasvir e 7,69% em peso/peso de copovidona), 15,38% em peso/peso de voxilaprevir SSD (7,69% em peso/peso de voxilaprevir e 7,69% em peso/peso de copovidona), 8,97% em peso/peso de lactose mono-hidratada e 8,99% em peso/peso de celulose microcristalina como enchimentos, 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio como desintegrante, 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal como deslizante, e 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio como lubrificante) foi selecionada contra as Formulações A e F (vide a Tabela 8). ii. Biaranulacão [00317] Os comprimidos de camada única de bi-granulação de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD, compreendendo 400 mg de sofosbuvir, 200 mg de velpatasvir SSD e 200 mg de voxilaprevir SSD, foram desenvolvidos como alternativas para a abordagem de comprimidos de camada única de co-granulação a seco. Para a abordagem de bigranulação, ou sofosbuvir e Velpatasvir SSD ou sofosbuvir e voxilaprevir SSD foram co-granulados a seco, e misturados com ou voxilaprevir SSD granulado a seco ou Velpatasvir SSD granulado a seco (respectivamente), combinados na etapa de mistura final, e em seguida comprimidos em um comprimido de camada única. No entanto, com base na baixa performance de dissolução do velpatasvir SSD a partir das formulações de bi-granulação, na baixa exposição plasmá-tica de sofosbuvir e voxilaprevir SSD em cães em jejum tratados previamente com pentagastrina e na falta de uniformidade do conteúdo dos comprimidos, o processo de bi-granulação não foi selecionado como o método de fabricação de comprimidos desejado.
Exemplo 2: Estabilidade Química e Física [00318] As propriedades de estabilidade química, estabilidade física e dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Formulação G) foram avaliadas, e resumidas nas Tabelas 11 A, 11B. Em algumas modalidades, os comprimidos revestidos com película foram embalados dentro de garrafas de HDPE brancos de 75 e 100 mL (Lotes A e B, respectivamente, conforme descrito nas Tabelas 11 A, 11B) com latas de 1 g de dessecante de sílica-gel e uma espiral de fibra de poliéster. As garrafas de 75 e 100 mL HDPE continham quatorze e vinte e oito comprimidos, respectivamente. Cada garrafa de HDPE foi tampada usando uma tampa de rosca de polipropile-no branca, de rosca contínua, child-resistente a crianças com uma linha de introdução selada, lacrada com alumínio. Os comprimidos embalados (contagens de 14 e 28) foram avaliados para estabilidade a 40 “C/ 75% de umidade relativa e 25 *0/ 60% de umidade relativa. Adicionalmente, as garrafas de 14 contagens (sem tampa) foram avaliadas para estabilidade depois de condições abertas a 40 *C/ 75% de umidade relativa.
Condição de dissolução: 1,0% em peso / volume de CTAB em 190 mM de tampão de acetato pH 4,0, 75 rpm, 900 mL a 37 1C, aparelho USP Tipo II. b Os comprimidos revestidos com película, do Lote A, foram embalados como: 14 contagens em garrafas de HDPE de 75 mL na presença de espiral e 1 g de dessecante. Para condições abertas, as garrafas de HDPE de 14 contagens foram cikicadas em estabilidade sem tampa. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Θ*) observada nos padrões de XRPD foi relacionada co m a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
Tabela 11B a Condição de dissolução: 1,0% em peso / volume de CTAB em 190 mM de tampão de acetato pH 4,0, 75 rpm, 900 mL a 37 *C, aparelho USP Tipo II. d Os comprimidos revestidos com película, Lote B, foram embalados como: 28 contagens em garrafas de HDPE de 100 mL na presença de espiral e 1 g de dessecante.
[00319] Os dados em geral apresentados nas Tabelas 11 A, e 11B demonstram que os comprimidos embalados tiveram estabilidade química aceitável a 40 Ό/ 75% de umidade relativa e 2 5 “C/ 60% de umidade relativa por 6 meses com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir permanecendo em 0,0%, de velpatasvir permanecendo em 0,0%, e de voxilaprevir permanecendo entre 0,8 e 0,9%. Não foi observada tendência de aumento no teor de produtos de degradação durante o período de tempo estudado. O teor de água para os comprimidos embalados permaneceu entre 1,9 e 2,3% do início ao fim de 6 meses de armazenamento a 40 “C/ 75% de umi dade relativa e 25 IC/ 60% de umidade relativa.
[00320] Conforme também mostrado nas Tabelas 11 A, 11B, quando armazenados sob condições abertas a 40 Ό/ 75% d e umidade relativa por 6 meses, os comprimidos tiveram estabilidade química aceitável com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir permanecendo em 0,0%, de velpatasvir permanecendo entre 0,0 e 1,0%, e de voxilaprevir permanecendo entre 0,8 e 1,0%. O teor de água aumentou até 5,8% do início ao fim de 6 meses de armazenamento a 40 *C/ 75% de umidade relativa sob condiçõe s abertas.
[00321] Todos os lotes de comprimidos apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 98 e 103%, de velpatasvir entre 94 e 100%, e de voxilaprevir entre 95 e 100% em 30 minutos em tampão de acetato de pH 4,0 contendo 1,0% em peso / volume de CTAB depois de 6 meses de armazenamento a 40 *C/ 75% de umidade relativa e 25 Ό/ 60% de umidade relativa sob condições abertas e fechadas.
[00322] Além disso conforme resumido nas Tabelas 11A e 11B, todos os comprimidos foram fisicamente estáveis. Não foi observada nenhuma alteração nos padrões de XRPD para os comprimidos embalados (28 contagens) depois de 6 meses de armazenamento sob condições fechadas. Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Q°) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para os comprimidos embalados (14 contagens) armazenados sob condições abertas.
[00323] O impacto do nível de revestimento de película dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Formulação G) sobre a fotodegradação do velpatasvir foi adicionalmente avaliado (Tabela 12). Os núcleos dos comprimidos e os comprimidos revestidos com película foram avaliado de acordo com as diretrizes da ICH Q1B com um total de iluminação de mais de 1,2 milhão de horas lux e uma irradiância total de mais de 200 W.h/m2. Conforme mostrado na Tabela 12, os núcleos dos comprimidos não revestidos apresentaram até 0,3% de perda de velpatasvir e nenhuma alteração no sofosbuvir e no voxilaprevir depois de exposição à luz. Todos os comprimidos revestidos com pelíicula até ganhos de peso variando de 2,1 a 5,4% foram quimicamente estáveis e não apresentaram nenhum aumento no nível de produtos de degradação para o sofosbuvir (permanecendo em 0,0%), para o velpatasvir (permanecendo em 0,4%), e para o voxilaprevir (permanecendo em 0,0%). Os comprimidos revestidos com película estavam de acordo com a descrição de aspecto em todos os níveis de revestimento. Deste modo, níveis de revestimento de película de > 2% foram suficientes para proteger o velpatasvir contra fotodegradação. a Comprimidos revestidos com película com 2 a 5% em peso/peso de Opadry II Beige 85F170040 contendo: 40,00% em peso/peso de Álcool polivinílico - Parcialmente Hidrolisado, USP, Ph. Eur.; 23,65% em peso/peso de dióxido de titânio, USP, Ph. Eur.; 20,20% em peso/peso de Macrogol/PEG 3350, NF, Ph. Eur.; 14,80% em peso/peso de Talco, USP, Ph. Eur.; 1,14% em peso/peso de Óxido de Ferro Amarelo; 0,12% em peso/peso Óxido de Ferro Vermelho, NF; 0,09% em peso/peso de Óxido Ferrosoférrico, NF. b Total de iluminação de mais de 1,2 milhão de horas lux e uma irradiância total de mais de 200 W.h/m de acordo com as diretrizes da ICH Q1B.
[00324] Comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD tendo a formulação descrita na Tabela 13 foram usados em estudos clínicos fases 1, 2, e 3 (onde a formulação referida é substancialmente equivalente à Formulação G descrita acima na Tabela 8).
Tabela 13 a A quantidade real de substância farmacológica de sofosbuvir foi ajustada com base no fator do teor de fármaco para cada lote. A quantidade de lactose mono-hidratada foi ajustada por conseguinte. b A quantidade real de VEL SDD foi ajustada com base no teor do teor do fármaco VEL SDD. A quantidade de lactose mono-hidratada foi ajustada por conseguinte. c Equivalente a 7,6925% em peso/peso de velpatasvir e 7,6925% em peso/peso de copovidona. d Equivalente a 100 mg de velpatasvir e 100 mg de copovidona. e A quantidade real de VOX SDD é ajustada com base no fator teor de fármaco da dispersão seca por pulverização. A quantidade de lactose mono-hidratada é ajustada por conseguinte. f Equivalente a 7,6925% em peso/peso de voxilaprevir e 7,6925% em peso/peso de copovidona. 9 Equivalente a 100 mg de voxilaprevir e 100 mg de copovidona. h Opadry II Beige 85F170040 contém 40,00% em peso/peso de Álcool polivinílico - Parcialmente Hidrolisado, USP, Ph. Eur.; 23,65% em peso/peso de dióxido de titânio, USP, Ph. Eur.; 20,20% em peso/peso de Macrogol/PEG 3350, NF, Ph. Eur.; 14,80% em peso/peso de Talco, USP, Ph. Eur.; 1,14% em peso/peso de Óxido de Ferro Amarelo; 0,12% em peso/peso Óxido de Ferro Vermelho, NF; 0,09% em peso/peso de Óxido Ferrosoférrico, NF. ' Representa ganho de peso alvo teórico de 3% em peso/peso (faixa de 2 a 5%). j Água suficiente é usada para o revestimento de película, e é removida durante o processo.
[00325] As FIGURAS 10 a 12 representam perfis de dissolução adicionais para os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxila-previr SSD tendo a formulação descrita na Tabela 13 e os quais foram usados em estudos clínicos fases 1, 2, e 3, onde o experimento de dissolução foi conduzido em tampão de acetato de pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de polissorbato 80. Quatro lotes dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foram testados, com o Lote A fabricado a 100 kg e os Lotes B, C e D fabricados a 145 kg. Todos os outros aspectos do processo de formulação e de fabricação foram equivalentes de outro modo. Os quatro lotes foram embalados na mesma configuração comercial: 28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL com lata de 1 g de dessecante de sílica gel e uma espiral de fibra de poliester. O Lote A apresentou boa uniformidade do conteúdo, com potências médias de 98,9% para o sofosbuvir e de 97,7% para o velpatasvir SSD, e de 98,6% para o voxilaprevir SSD, e desvios padrões relativos correspondentes (RSDs) de 1,8,1,7, e 1,7%, respectivamente. Foi visto também que os Lotes B, C e D tiveram uniformidade do conteúdo aceitável com potências médias respectivas entre 99,9 e 100,6% para o sofosbuvir, entre 99,0 a 104,7% para o velpatasvir SSD, e entre 101,0 e 102,3% para o voxilaprevir, e RSDs correspondentes entre 1,0 a 1,9%, 1,0 e 1,8% para o velpatasvir, e 1,0 e 1,8%, respectivamente. A dissolução de sofosbuvir, velpatasvir SSD, e voxilaprevir SSD, conforme mostrado nas FIGURAS 10, 11 e 12, respectivamente a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD revestidos com película (Lotes A a D) foi completa depois de 15 minutos em tampão de acetato de pH 4,0 contendo 1,0% em peso / volume de CTAB. Além do mais, para o Lote A, a quantidade dissolvida em 30 min permaneceu entre 98 e 100% para o sofosbuvir, entre 90 e 92% para o velpatasvir SSD, e entre 89 e 93% para o voxilaprevir SSD. Para os Lotes B e C, a quantidade dissolvida em 30 min permaneceu entre 98 e 101% para o sofosbuvir, entre 92 e 97% para o velpatasvir SSD, e entre 92 e 96% para o voxilaprevir SSD. Para o Lote D, a quantidade dissolvida em 30 min permaneceu em 100% para o sofosbuvir, entre 90 e 91% para o velpatasvir SSD, e entre 89 e 91% para o voxilaprevir SSD. A liberação de Velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD associada com todos os quatro Lotes foi completa depois de 60 minutos.
[00326] Dados de estabilidade associados com os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD revestidos com película (Lote A) são apresentados na Tabela 14. Os dados em geral demonstram que os comprimidos embalados tiveram estabilidade química aceitável por até 6 meses sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir permanecendo em 0,0%, de velpatasvir SSD permanecendo entre 0,5 e 0,9%, e de voxilaprevir SSD permanecendo em 0,0%. Não foi observada tendência de aumento no teor de produtos de degradação durante o período de tempo estudado. O teor de água para os comprimidos embalados permaneceu entre 1,9 e 2,3% do início ao fim de 6 meses de armazenamento a 40 Ό/ 75% de umidade relativa, a 30 *0/ 75% de umidad e relativa, e a 25 Ό/ 60% de umidade relativa. Conforme resumido na Tabela 14, os comprimidos embalados (Lote A) foram fisicamente estáveis sem nenhuma alteração nos padrões de XRPD depois de 6 meses de armazenamento. a Os comprimidos SOF/VEL/VOX Lote A foram embalados na configuração de embalagem comercial designada: 28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL, espiral, 1 g de dessecante. b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polis-sorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, aparelho USP Tipo II.
[00327] Dados de estabilidade associados com os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD revestidos com película (Lotes B a D) são apresentados nas Tabelas 15A a 15C, respectivamente. Para os Lotes B e C, os dados em geral demonstram que os comprimidos embalados tiveram estabilidade química aceitável por até 6 meses sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir permanecendo em 0,0%, de velpatasvir SSD permanecendo entre 0,4 e 0,7%, e de voxilaprevir SSD permanecendo em 0,0%. Não foi observada tendência de aumento no teor de produtos de degradação durante o período de tempo estudado. O teor de água para os comprimidos embalados permaneceu entre 1,8 e 2,3% do início ao fim de 6 meses de armazenamento a 40 *C/ 75% de umidade relativa, 30 XX 75% de umidade relativa, e 25 “C/ 60% de umidade relativa. Os comprimidos embalados foram fisicamente estáveis sem nenhuma alteração nos padrões de XRPD depois de 6 meses de armazenamento.
[00328] Para o Lote D, os comprimidos embalados tiveram estabilidade química aceitável por até 1 mês sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir permanecendo em 0,0%, de velpatasvir SSD permanecendo entre 0,7 e 0,8%, e de voxilaprevir SSD permanecendo em 0,0%. Não foi observada tendência de aumento no teor de produtos de degradação durante o período de tempo estudado. O teor de água para os comprimidos embalados permaneceu entre 1,9 e 2,3% do início ao fim do armazenamento por 1 mês a 40 Ό/ 75% de umidade relativa, 30 “C/ 75% de umidade relativa, e 25 Ό/ 60% de umidade relativa. a Os comprimidos SOF/VEL/VOX Lote B foram embalados na configuração de embalagem comercial designada: 28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL, espiral, 1 g de dessecante. b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polis- sorbato 80 β 0,001 % em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 ml_ a 37 “C, aparelho USP Tipo II.
Tabela 15B a Os comprimidos SOF/VEL/VOX Lote C foram embalados na configuração de embalagem comercial designada: 28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL, espiral, 1 g de dessecante. b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polis-sorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 O, aparelho USP Tipo II.
Tabela 15C a Os comprimidos SOF/VEL/VOX Lote D foram embalados na configuração de embalagem comercial designada: 28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL, espiral, 1 g de dessecante. b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polis-sorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 O, aparelho USP Tipo II.
Exemplo 3: Propriedades Físico-químicas e Biológicas A. Dissolução como uma função do pH do meio e da composição [00329] Os perfis de dissolução de sofosbuvir, Velpatasvir e voxila-previr dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Formulação G compreendendo 30,77% em peso/peso de Sofosbuvir, 15,38% em peso/peso de velpatasvir SSD, 15,38% em peso/peso de voxilaprevir SSD) foram obtidos como uma função do pH em vários meios usando o Aparato II (pá), 75 rpm, com 900 mL de meio a 37 “C (FIGURAS 13 a 15). Sofosbuvir é um composto BCS Classe 3 que apresenta solubilidade aquosa elevada e independente do pH. Velpatasvir é um composto BCS Classe 4 com solubilidade dependente do pH. Voxilaprevir é um composto BCS Classe 2 com solubilidade dependente do pH.
[00330] Conforme mostrado na FIG. 13, a dissolução de sofosbuvir estava completa dentro de 20 minutos e foi independente do pH e da composição do meio.
[00331] Conforme mostrado na FIG. 14, a dissolução de velpatasvir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foi dependente do pH e da composição do meio. Foi observada dissolução incompleta de velpatasvir em tampões de pH 2,0, 4,5 e 6,8, fluido intestinal simulado em jejum (em inglês, FaSSIF), e fluido intestinal simulado em estado alimentado (em inglês, FeSSIF). Quando 2,0% em peso / volume de polissorbato 80 foi adicionado em tampões de pH 4,0, 5,0 e 6,0, a dissolução de velpatasvir foi aprimorada. Foi observada uma dissolução completa de velpatasvir em 60 minutos em pH 4,0 e 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de polissorbato 80.
[00332] Conforme mostrado na FIG. 15, a dissolução de voxilaprevir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foi dependente do pH e da composição do meio. Foi observada dissolução incompleta de voxilaprevir em tampões de pH 2,0, 4,5, e 6,8, fluido intestinal simulado em jejum (FaSSIF), e fluido intestinal simulado em estado alimentado (FeSSIF). Quando 2,0% em peso / volume de polissorbato 80 foi adicionado em tampões de pH 4,0, 5,0 e 6,0, a dissolução de voxilaprevir foi aprimorada. Foi observada uma dissolução completa de voxilaprevir em 60 minutos em pH 4,0 e 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de polissorbato 80.
B. Dissolução como uma função dos teores de voxilaprevir cristalino Forma VIII e Forma X
[00333] Os perfis de dissolução de sofosbuvir, Velpatasvir e voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Formulação G compreendendo 30,77% em peso/peso de Sofosbuvir, 15,38% em peso/peso de velpatasvir SSD, 15,38% em peso/peso de voxilaprevir SSD)) foram obtidos como uma função do teor das Formas cristalinas VIII e X nos comprimidos.
[00334] Os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foram preparados a partir de voxilaprevir SSDs cravado com 0, 5, 10, e 20% em peso/peso de voxilaprevir cristalino sob a Forma VIII e sob a Forma X (% em peso/peso com respeito ao total de voxilaprevir). Conforme descrito previamente, a Forma VIII de voxilaprevir é caracterizada por um difractograma de pó de raios-X compreendendo os seguintes picos (± 0,2o): a 7,8, 8,2, e 20,2 °20, conforme determinado em um difractômetro usando Radiação Cu-Κα. Conforme também descrito previamente, a Forma X de voxilaprevir é caracterizada por um difractograma de pó de raios-X compreendendo os seguintes picos (± 0,2o): a 8,0, 19,0, e 20,4 ± 0,2 °20, conforme determinado em um difractômetro usando Radiação Cu-Ka.
[00335] Os perfis de dissolução de voxilaprevir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo 0 a 20% em peso/peso de voxilaprevir sob as Formas VIII e X são mostrados nas FIGURAS 16A e 16B, respectivamente. Os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo 0% em peso/peso de voxilaprevir cristalino liberaram 91% de voxilaprevir em 30 minutos. Comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD cravados contendo 5, 10, e 20% em peso/peso da Forma VIII ou da Forma X liberaram 84, 80, e 73% de voxilaprevir em 30 minutos, respectivamente.
[00336] Os perfis de dissolução de sofosbuvir e Velpatasvir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo 0 a 20% em peso/peso de voxilaprevir sob as Formas VIII e X são mostrados nas FIGURAS 17 e 18, respectivamente. A liberação de sofosbuvir e Velpatasvir a partir dos comprimidos cravados não foi impactada com a presença de voxilaprevir cristalino sob a Forma VIII e sob a Forma X (até 20% em peso/peso) nos comprimidos. Todos os lotes de comprimidos liberaram 97 a 101% de sofosbuvir e 89 a 91% de Velpatasvir em 30 minutos.
[00337] Estes resultados indicam que o método de dissolução proposto é capaz de discriminar entre voxilaprevir incorporado na VOX SSD e voxilaprevir Forma VIII ou Forma X presentes no comprimido SOF/VEL/VOX como substância farmacológica pura. C. Dissolução como uma função do teor de base livre de Velpatasvir amorfa pura [00338] Velpatasvir (como base livre amorfa) é incorporado na formulação de comprimidos com copovidona em uma dispersão seca por pulverização para aprimorar sua solubilidade e sua performance far-macocinética em relação à da substância farmacológica de base livre de Velpatasvir amorfa pura. De modo a demonstrar que a incorporação de Velpatasvir como Velpatasvir SSD é um atributo de qualidade crucial do produto do fármaco, a dissolução de velpatasvir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo Velpatasvir SSD foi comparada com a dissolução de velpatasvir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo uma mistura física de base livre de Velpatasvir amorfa pura e copovidona. Todos os comprimidos continham 7,7% em pe-so/peso de base livre de Velpatasvir amorfa, quer em Velpatasvir SSD ou como substância farmacológica pura.
[00339] Os perfis de dissolução são mostrados para Velpatasvir na FIG. 19 e para sofosbuvir e voxilaprevir nas FIGURAS 20 e 21, respectivamente. Conforme mostrado na FIG. 19, a liberação de Velpatasvir a partir de comprimidos contendo base livre de Velpatasvir amorfa pura foi de 62% em 30 minutos em comparação com 91% de Velpatasvir liberado em 30 minutos a partir dos comprimidos contendo Velpatasvir SSD. Conforme mostrado nas FIGURAS 20 e 21, a liberação de sofosbuvir e de voxilaprevir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD não foi impactada pela presença de base livre de Velpatasvir amorfa pura. Ambos os lotes de comprimidos liberaram entre 101 e 106% de sofosbuvir e entre 91 e 96% de Velpatasvir em 30 minutos.
[00340] Os resultados demonstram a necessidade de manter Velpatasvir em um estado dispersado para adequada dissolução do produto do fármaco, e também mostram que o método de dissolução proposto discrimina entre os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo Velpatasvir como Velpatasvir SSD e base livre de Velpatasvir amorfa pura. D. Dissolução como uma função do teor de ácido livre de voxilaprevir amorfo puro [00341] Voxilaprevir (como ácido livre amorfo) é incorporado na formulação de comprimidos com copovidona em uma dispersão seca por pulverização para aprimorar sua solubilidade e sua performance farmacocinética em relação à da substância farmacológica pura. De modo a demonstrar que a incorporação de voxilaprevir como voxila- previr SSD é um atributo de qualidade crucial do produto do fármaco, a dissolução de voxilaprevir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / vel-patasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo voxilaprevir SSD foi comparada com a dissolução de voxilaprevir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo uma mistura física de ácido livre de voxilaprevir amorfo puro e copovidona. Todos os comprimidos continham 7,7% em peso/peso de ácido livre de voxilaprevir amorfo, ou em voxilaprevir SSD ou como substância farmaco-lógica pura.
[00342] Os perfis de dissolução são mostrados na FIG. 22 para o voxilaprevir e nas FIGURAS 23 e 24 para o sofosbuvir e o Velpatasvir, respectivamente. Conforme mostrado na FIG. 22, a liberação de voxilaprevir a partir dos comprimidos contendo ácido livre de voxilaprevir amorfo puro foi impactada. Este lote de comprimidos liberou 76% de voxilaprevir em 30 minutos em comparação com 91% de voxilaprevir liberado a partir dos comprimidos contendo voxilaprevir SSD. Conforme mostrado nas FIGURAS 23 e 24, a liberação de sofosbuvir e Velpatasvir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD não foi impactada pela presença de ácido livre de voxilaprevir amorfo puro. Ambos os lotes de comprimidos liberaram entre 98 e 101% de sofosbuvir e entre 91 e 92% de Velpatasvir em 30 minutos.
[00343] Os resultados demonstram a necessidade de manter voxilaprevir em um estado dispersado para adequada dissolução do produto do fármaco, e também mostram que o método de dissolução proposto discrimina entre os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD contendo voxilaprevir como voxilaprevir SSD e ácido livre de voxilaprevir amorfo puro. E. Estudos do estresse [00344] Foi avaliado o impacto dos seguintes estressores sobre a estabilidade física e química dos comprimidos de sofosbuvir / velpa-tasvir SSD / voxilaprevir SSD: (i) Teor de água de voxilaprevir SSD e de velpatasvir SSD, e de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD comprimidos;
(ii) Teor de peróxido de copovidona em velpatasvir SSD e em voxilaprevir SSD (iii) Velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD reprocessados; (iv) Potência de voxilaprevir SSD e de velpatasvir SSD (variando a proporção de velpatasvir ou voxilaprevir para copovidona); e (v) Semeadura de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD com substâncias farmacológicas de voxilaprevir cristalino Forma VIII e Forma X.
[00345] Para cada um dos estudos de impacto, os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foram embalados em uma configuração de embalagem comercial designada (28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL, espiral, 1 g de dessecante), e armazenados por 12 semanas a 25 Ό/ 60% de umidade relativa e a 40 Ό/ 75% de umidade relativa. Os comprimidos também foram embalados em recipiente abertos (28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL sem tampa) e armazenados por 4 semanas a 40 *0/ 75% de umidade relativa e por 1 semana a 50 Ό/ 92% de umidade relativ a.
i. Impacto do teor de água de Velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD sobre comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00346] O impacto do teor de água de Velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD sobre a estabilidade química, a estabilidade física, e a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Tabelas 16A-16B). Velpatasvir SSD com 7,0% e de voxilaprevir SSD com 3,2% de teor de água foram usados para produzir os comprimidos.
[00347] Os resultados de estabilidade são mostrados na Tabela 16Α a 16B. Todos os comprimidos foram quimicamente estáveis, sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir, velpatasvir, e voxilaprevir permanecendo em 0,0%. O teor de água permaneceu entre 2,4 e 2,7% para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas com 1 g de dessecan-te em várias condições de temperatura / umidade. O teor de água aumentou até 5,3% para os comprimidos armazenados até 4 semanas a 40 “C/ 75% de umidade relativa sob condições abertas. Todos os lotes de comprimidos apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 98 e 101%, de velpatasvir entre 89 e 92%, e de voxilaprevir entre 90 e 95% em 30 minutos durante o período de tempo estudado.
[00348] Todos os comprimidos foram fisicamente estáveis, sob todas as condições. Os picos observados nos padrões de XRPD foram consistentes com o sofosbuvir ou com os excipientes da formulação. Conforme resumido na Tabela 16A, não foi observada nenhuma alteração em forma de sólido para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas estudadas com 1 g de dessecante. Conforme observado na Tabela 16B, uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Θ*) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para os comprimidos armazenados sob condições abertas a 50 13/ 92% de u midade relativa (1 semana) e a 40 13/ 75% de umidade relativa (4 se manas).
[00349] Conforme mostrado nas Tabelas 16A a 16B, as propriedades de estabilidade e dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD não são impactadas pelo teor de água de velpatasvir SSD até 7,0% e pelo teor de água de voxilaprevir SSD até 3,2%. a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condições fechadas e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH
5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, apare Iho USP Tipo II. Tabela 16B a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condições fechadas e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 20*) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
ii. Impacto do teor de etanol residual de velpatasvir SSD e do teor de acetona residual de voxilaprevir SSD sobre os comprimidos de sofos-buvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00350] Foi avaliado o impacto dos teores dos solventes residuais de velpatasvir SSD e de voxilaprevir SSD sobre a estabilidade quími- ca, a estabilidade física, e a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Tabelas 17A a 17B). Os lotes de desenvolvimento de velpatasvir SSD com 6,0% de etanol residual e de voxilaprevir SSD com 2,1% de acetona residual foram usados para fabricar os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD. A quantidade de velpatasvir SSD e de voxilaprevir SSD foram ajustadas com base nos fatores de teor de fármaco de velpatasvir SSD e de voxilaprevir SSD, com um ajuste concomitante para a quantidade de lactose mono-hidratada.
[00351] Conforme mostrado nas Tabelas 17A a 17B, todos os comprimidos foram quimicamente estáveis, sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir, velpatasvir, e voxilaprevir permanecendo em 0,0%. O teor de água permaneceu entre 2,0 e 2,1% para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas estudadas com 1 g de dessecante em várias condições de temperatura / umidade. O teor de água aumentou até 5,2% para os comprimidos armazenados até 4 semanas a 40 “C/ 75% de umidade relativa sob condições abertas. Além do mais, todos os comprimidos apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 99 e 101%, de velpatasvir entre 87 e 91%, e de voxilaprevir entre 85 e 90% em 30 minutos durante o período de tempo estudado.
[00352] Conforme também mostrado nas Tabelas 17A a 17B, todos os comprimidos foram fisicamente estáveis, sob todas as condições. Os picos observados nos padrões de XRPD foram consistentes com o sofosbuvir ou com os excipientes da formulação. Não foi observada nenhuma alteração em forma de sólido para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas estudadas com 1 g de dessecante. Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 28*) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para os comprimidos armazenados sob con- dições abertas a 50 OI 92% de umidade relativa (1 semana) e a 40 *C/ 75% de umidade relativa (4 semanas).
[00353] Os dados apresentados nas Tabelas 17A a 17B demonstram que a performance de estabilidade e dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD não são impactadas por 6,0% de etanol residual em velpatasvir SSD e por 2,1% de acetona residual em voxilaprevir SSD.
Tabela 17A a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condição fechada e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, apare Iho USP Tipo II. Tabela 17B a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condições fechadas e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 20“) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
iii. Impacto do teor de peróxido de copovidona sobre os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00354] Foi avaliado o impacto do teor de peróxido de copovidona sobre a estabilidade química, a estabilidade física, e a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Tabelas 18A-18B). Copovidona com um teor de peróxidos de 544 ppm foi incorporada em um lote de desenvolvimento de velpatasvir SSD que foi usado para os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxi-laprevir SSD. Copovidona com um teor de peróxidos de 655 ppm foi incorporada em um lote de desenvolvimento de voxilaprevir SSD (Lote 150629401) que foi usado para produzir os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD.
[00355] Conforme mostrado nas Tabelas 18A a 18B, todos os comprimidos foram quimicamente estáveis, com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir e de velpatasvir permanecendo em 0,0% e de voxilaprevir entre 0,2 e 0,3%. O teor de água permaneceu entre 2,0 e 2,2% para os comprimidos armazenados por 12 semanas sob condições fechadas com 1 g de dessecante em várias condições de temperatura / umidade. O teor de água aumentou para 5,2% para os comprimidos armazenados por 4 semanas a 40 “C/ 75% de umidade relativa sob condições abertas. Todos os lotes de comprimidos apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 99 e 100%, de velpatasvir entre 85 e 90%, e de voxilaprevir entre 87 e 93% em 30 minutos durante o período de tempo estudado.
[00356] Conforme também mostrado nas Tabelas 18A a 18B, todos os comprimidos foram fisicamente estáveis, sob todas as condições. Todos os picos observados nos padrões de XRPD dos comprimidos foram consistentes com o sofosbuvir ou com os excipientes da formulação. Não foi observada nenhuma alteração em forma de sólido para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas estudadas com 1 g de dessecante. Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Q°) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para os comprimidos armazenados sob condições abertas a 50 Ό/ 92% de umidade relativa (1 semana) e a 40 Ό/ 75% de umidade relat iva (4 semanas).
[00357] Os resultados apresentados nas Tabelas 18A a 18B de- monstram que as propriedades de estabilidade e dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD não são impactadas pelos níveis do teor de peróxidos de copovidona excedendo o limite de relatório compendial de 400 ppm.
Tabela 18A a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condição fechada e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, apare Iho USP Tipo II.
Tabela 18B a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condições fechadas e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 20*) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
iv. Impacto de velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD reprocessados sobre a Estabilidade dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00358] Foi avaliado o impacto de velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD reprocessados sobre a estabilidade química, a estabilidade física, e a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxi-laprevir SSD (Tabelas 19A a 18B). Velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD (Lote 150629203) foram reprocessados (re-dissolvidos, secos por pulverização, e submetidos a secagem secundária) duas vezes e usados para produzir os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD.
[00359] Conforme mostrado nas Tabelas 19A a 18B, todos os comprimidos foram quimicamente estáveis, sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir permanecendo em 0,0%, de velpatasvir permanecendo entre 0,5 e 0,6%, e de voxilaprevir entre 0,2 e 0,3%. O teor de água permaneceu entre 2,0 e 2,3% para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condição fechada com 1 g de dessecante em várias condições de temperatura / umidade. O teor de água aumentou até 5,2% para os comprimidos armazenados até 4 semanas a 40 Ό/ 75% de umidade relativa sob condições abertas. Todos os lotes de comprimidos apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 98 e 101%, de velpatasvir entre 83 e 85%, e de voxilaprevir entre 87 e 90% em 30 minutos durante o período de tempo estudado.
[00360] Conforme também mostrado nas Tabelas 19A a 19B, todos os comprimidos foram fisicamente estáveis, sob todas as condições. Todos os picos observados nos padrões de XRPD dos comprimidos foram consistentes com o sofosbuvir ou com os excipientes da formulação. Não foi observada nenhuma alteração em forma de sólido para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas estudadas com 1 g de dessecante. Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Q°) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para os comprimidos armazenados sob condições abertas a 50 Ό/ 92% de umidade relativa (1 semana) e a 40 Ό/ 75% de umidade relat iva (4 semanas).
[00361] Os dados apresentados nas Tabelas 19A a 9B indicam que o reprocessamente de tanto velpatasvir SSD quanto voxilaprevir não afetou a estabilidade química e física dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD sob as condições estudadas por 12 semanas.
Tabela 19A a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condição fechada e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 13, apare Iho USP Tipo II.
Tabela 19B a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condições fechadas e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 20*) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
V. Impacto da potência de velpatasvir SSD e de voxilaprevir SSD sobre os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00362] O impacto de velpatasvir SSD sub-potente (40% em pe-so/peso de velpatasvir / 60% de copovidona; Lote A), velpatasvir SSD superpotente (55% em peso/peso de velpatasvir e 45% de copovidona; Lote B), voxilaprevir SSD sub-potente (40% em peso/peso de voxilaprevir/ 60% de copovidona; Lote C), voxilaprevir SSD superpotente (60% em peso/peso de voxilaprevir e 45% de copovidona; Lote D) (Tabelas 20A a 20D e 21A a 21 D). Os lotes de desenvolvimento de velpatasvir SSD e de voxilaprevir SSD sub-potentes e super-potentes foram usados para produzir quatro lotes de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Lotes A-D). A quantidade de vel-patasvir SSD e de voxilaprevir SSD foram ajustada com base nos fatores de teor de fármaco de velpatasvir SSD e de voxilaprevir SSD, com um ajuste concomitante para a quantidade de lactose mono-hidratada.
[00363] Os resultados de estabilidade são mostrados nas Tabelas 20A a 20D para condições fechadas e nas Tabelas 21A a 21D para condições abertas. Todos os lotes de comprimidos foram quimicamen-te estáveis, sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir e de velpatasvir permanecendo em 0,0% e de voxilaprevir permanecendo em 0,7%. O teor de água permaneceu entre 1,8 e 2,5% para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas com 1 g de dessecante em várias condições de temperatura / umidade (Tabelas 20A a 20D). O teor de água aumentou até 5,8% para os comprimidos armazenados até 4 semanas a 40 “C/ 75% de umidade relativa sob condições abertas (Tabelas 21A a 21D).
[00364] O Lote A contendo velpatasvir SSD super-potente e voxilaprevir SSD super-potente apresentou liberação consistente em sofosbuvir entre 99 e 102%, de velpatasvir entre 90 e 92%, e de voxilaprevir entre 91 e 93% em 30 minutos sob sob estudos de condições fechadas (Tabela 20A). A dissolução tanto de velpatasvir quanto de voxilaprevir a partir do Lote A diminuiu para 86% para o velpatasvir e 85% para o voxilaprevir em 30 minutos depois de 4 semanas de armazenamento sob condições abertas a 40 Ό/ 75% de umidade relativa (Tabela 21 A).
[00365] O Lote B contendo velpatasvir SSD sub-potente e voxila- previr SSD sub-potente apresentou a liberação mais lenta porém consistente em sofosbuvir entre 82 e 84%, de velpatasvir entre 61 e 63%, e de voxilaprevir entre 61 e 63% em 30 minutos sob sob estudos de condições fechadas (Tabela 20B). A dissolução de sofosbuvir, velpatasvir, e voxilaprevir a partir do Lote B aumentou até 100% para o sofosbuvir, 91% para o velpatasvir, e para o voxilaprevir em 30 minutos depois de 4 semanas de armazenamento sob condições abertas a 40 *0/ 75% de umidade relativa (Tabela 21B).
[00366] O Lote C contendo velpatasvir SSD sub-potente e voxilaprevir SSD superpotente e o Lote D contendo velpatasvir SSD super-potente e voxilaprevir SSD sub-potente apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 98 e 101%, de velpatasvir entre 81 e 87%, e de voxilaprevir entre 84 e 88% em 30 minutos sob estudos de condições fechadas (Tabela 20C). A dissolução de velpatasvir e de voxilaprevir a partir dos Lotes C e D aumentou até 89 a 93% para o velpatasvir e 92% para o voxilaprevir em 30 minutos depois de 4 semanas de armazenamento sob condições abertas a 40 Ό/ 75% de umidade relativa (Tabela 21C).
[00367] Todos os comprimidos foram fisicamente estáveis, sob todas as condições. Todos os picos observados nos padrões de XRPD dos comprimidos foram consistentes com o sofosbuvir ou com os exci-pientes da formulação. Conforme resumido nas Tabelas 20A a 20D e 21A a 20D, não foi observada nenhuma alteração em forma de sólido para os comprimidos armazenados até 12 semanas sob condições fechadas estudadas com 1 g de dessecante. Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Q°) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para os comprimidos armazenados sob condições abertas a 50 *0/ 92 % de umidade relativa (1 semana) e a 40 XX 75% de umidade relat iva (4 semanas).
[00368] Em consequência, a potência do velpatasvir em Velpatasvir SSD e a potência do voxilaprevir em voxilaprevir SSD não afetou a estabilidade química e física dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD sob as condições estudadas por até 12 semanas.
Tabela 20A a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster sob condições fechadas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 O, apare Iho USP Tipo II. Nota: l/D se refere a impurezas totais / produtos de degradação.
Tabela 20B a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 ml_ com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster sob condições fechadas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, apare Iho USP Tipo II. Nota: l/D se refere a impurezas totais / produtos de degradação.
Tabela 20C a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster sob condições fechadas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, apare Iho USP Tipo II. Nota: l/D se refere a impurezas totais / produtos de degradação.
Tabela 20D
a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 ml_ com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster sob condição fechada.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5.0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, apare Iho USP Tipo II. Nota: l/D se refere a impurezas totais / produtos de degradação.
Tabela 21A a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa sob condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5.0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 *C, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 20°) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas. a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa sob condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 IC, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 20°) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
Tabela 21C a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 ml_ sem tampa sob condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 20“) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
Tabela 21D a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa sob condições abertas.
b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, apare Iho USP Tipo II. c Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Q°) observada nos padrões de XRPD foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
vi. Estabilidade física dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD cravados com voxilaprevir cristalino Forma VIII e Forma X
[00369] O impacto das sementes de voxilaprevir cristalino Forma VIII e Forma X sobre a estabilidade física e a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foi avaliada (Tabelas 22 e 23). Conforme descrito na Tabela 22, os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD Lotes A e B foram cravados com 5 e 10% em peso/peso da Forma VIII (% em peso/peso com respeito ao total de voxilaprevir), respectivamente. Os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD Lotes C e D, conforme descrito na Tabela 23, foram cravados com 10 e 20% em peso/peso da Forma X (% em peso/peso com respeito ao total de voxilaprevir), respectivamente.
[00370] Os resultados para os comprimidos cravados com 5 e 10% em peso/peso da Forma VIII estão resumidos na Tabela 22. Os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD cravados com 10% em peso/peso da Forma VIII apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 98 e 100%, de velpatasvir entre 90 e 96%, e de voxilaprevir entre 80 e 85% em 30 minutos durante o período de tempo estudado. Todos os picos observados nos padrões de XRPD dos comprimidos foram consistentes com o sofosbuvir, Forma VIII, ou com os excipientes da formulação. Não foram observados picos cristalinos adicionais sob as condições de armazenamento fechado estudadas. Uma menor alteração (em 3,5 a 5,3 2Q°) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para as amostras armazenadas sob condições abertas a 50 IC/ 92% de umidade relativa (1 semana) e a 40 Ό / 75% de umidade relativa (4 semanas).
[00371] Os resultados para os comprimidos cravados com 10 e 20% em peso/peso da Forma X estão resumidos na Tabela 23. Os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD cravado com 10% em peso/peso da Forma X apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 97 e 100%, de velpatasvir entre 89 e 95%, e de voxilaprevir entre 80 e 85% em 30 minutos. Todos os picos observados nos padrões de XRPD dos comprimidos foram consistentes com o sofosbuvir, Forma X, ou com os excipientes da formulação. Não foram observados picos cristalinos adicionais sob as condições de armazenamento fechado estudadas. Uma menor alteração (em 3,5 a 5,3 20*) nos padrões de XRPD, relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio, foi observada para as amostras armazenadas sob condições abertas a 50 Ό/ 92% de umidade relativa (1 semana) e a 40 Ό/ 75% de umidade relativa (4 semanas).
[00372] De acordo com os dados apresentados nas Tabelas 22 e 23, base livre de velpatasvir amorfo e ácido livre de voxilaprevir amorfo não apresentam tendência para cristalizar na presença de voxilaprevir cristalino preexistente. a % em peso/peso com respeito ao total de VOX. b A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 ml_ com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condições fechadas e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas c DL (Limite de Detecção) é 5% para os comprimidos SOF/VEL/VOX na Forma VIII por XRPD
d Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 “C, apare Iho USP Tipo II. e Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Q°) nos padrões de XRPD dos comprimidos cravados foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas. a % em peso/peso com respeito ao total de VOX. b A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com 1 g de dessecante e uma espiral de poliéster para condições fechadas e 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL sem tampa para condições abertas c DL (Limite de Detecção) é 10% para os comprimidos SOFA/EUVOX da Forma X por XRPD
d Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polissorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, apare Iho USP Tipo II. e Uma menor alteração (em 3,5 a 5,5 2Θ°) nos padrões de XRPD dos comprimidos cravados foi relacionada com a alteração da forma física do estearato de magnésio sob condições abertas.
F. Dessecante e configuração de embalagem sobre a estabilidade dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00373] Foi avaliado o impacto do dessecante e da configuração da embalagem sobre a estabilidade física, a estabilidade química, e a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Tabelas 24A a 24C).
[00374] Os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD foram embalados na configuração de embalagem comercial designada (28 contagens, garrafa de HPDE de 100 mL, espiral, 1 g de dessecante), e armazenados por 6 meses a 25 Ό/ 60% de umidade relativa e a 40 *C/ 75% de umidade relativa.
[00375] Conforme mostrado nas Tabelas 24A a 24C, todos os lotes de comprimidos foram quimicamente estáveis, sob todas as condições com impurezas totais / produtos de degradação de sofosbuvir permanecendo em 0,0%, de velpatasvir permanecendo entre 0,3 e 0,5%, e de voxilaprevir permanecendo em 0,0%. O teor de água permaneceu entre 1,8 e 2,6% para os comprimidos armazenados até 6 meses sob condições fechadas com três níveis de dessecante (0, 1, e 3 g) a 25 Ό/ 60% de umidade relativa e a 40 “C/ 75% de umida de relativa. Todos os lotes de comprimidos apresentaram liberação consistente em sofosbuvir entre 99 e 102%, de velpatasvir entre 90 e 96%, e de voxi-laprevir entre 90 e 95% em 30 minutos durante o período de tempo estudado. Todos os comprimidos foram fisicamente estáveis, sob todas as condições. Todos os picos observados nos padrões de XRPD dos comprimidos foram consistentes com o sofosbuvir ou com os exci-pientes da formulação. Não foram observadas alteraçãos em forma sólida por XRPD por toda a duração do estudo.
[00376] Os dados apresentados nas Tabelas 24A a 24C demonstram que os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD são quimicamente e fisicamente estáveis na presença ou ausência de dessecante sob as condições estudadas por 6 meses. a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 ml_ com uma espiral de poliéster e 1 ou 3 g de dessecante ou nenhum dessecante. b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polis-sorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 ml_ a 37 Ό, aparelho USP Tipo II. a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com uma espiral de poliéster e 1 ou 3 g de dessecante ou nenhum dessecante. b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polis-sorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, aparelho USP Tipo II. a A embalagem consistiu em 28 contagens em uma garrafa de HDPE de 100 mL com uma espiral de poliéster e 1 ou 3 g de dessecante ou nenhum dessecante. b Condição de dissolução: 50 mM de tampão de acetato de sódio pH 5,0 contendo 2,0% em peso / volume de Polis-sorbato 80 e 0,001% em peso / volume de BHT, 75 rpm, 900 mL a 37 Ό, aparelho USP Tipo II.
G. Impacto da distribuição do tamanho de partícula de voxilaprevir SSD sobre a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00377] O efeito do tamanho de partícula de voxilaprevir SSD foi avaliado sobre a performance de dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (FIGURAS 25 a 27). Voxilaprevir SSD com uma distribuição do tamanho de partícula de D10 = cerca de 3, D50 = cerca de 17, e D90 = cerca de 37 pm depois da secagem secundária, foi fabricado em uma secadora PSD-3 scale por pulverização na Hovione FarmaCiencia (Loures, Portugal) e usado para produzir os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Lote A nas FIGURAS 25 a 27). Voxilaprevir SSD com uma distribuição do tamanho de partícula de D10 = cerca de 19, D50 = cerca de 48, e Dgo = cerca de 92 μ m depois da secagem secundária, foi fabricado em uma secadora por pulverização PSD-4 scale na Fuji Chemical Industry Co., Ltd. (Toyama, Japão) e usado para produzir os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Lote B nas FIGURAS 25 a 27). Conforme mostrado na FIG. 25, o tamanho de partícula do voxilaprevir SSD não influencia a liberação de voxilaprevir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD dentro da faixa estudada. Ambos os lotes de comprimidos liberaram entre 87 e 89% de voxilaprevir em 30 minutos.
[00378] Os perfis de dissolução de sofosbuvir e velpatasvir são proporcionados nas FIGURAS 26 e 27, respectivamente. Ambos os lotes de comprimidos (A e B) tiveram perfis de dissolução comparáveis com liberação consistente em sofosbuvir entre 98 e 99% e de velpatasvir entre 88 e 90% em 30 minutos. Conforme mostrado nas FIGURAS 26 e 27, estes lotes de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD apresentaram perfis de dissolução comparáveis aos lotes dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD usados nos estudos clínicos Fase 3 (Lotes A a D, conforme descrito nas FIGURAS 10 a 13 e Tabelas 10 a 14). O voxilaprevir SSD usado para fabricar estes comprimidos clínicos apresentou o tamanho de partícula distribuições de D10 = cerca de 4 a cerca de 10 pm, de = cerca de 20 a cerca de 29 pm, e de D90 = cerca de 38 a cerca de 54 pm depois da secagem secundária. Estes lotes clínicos liberaram entre 98 e 100% de sofosbuvir, entre 90 e 92% de Velpatasvir, e entre 91 e 92% de voxilaprevir em 30 minutos.
H. Impacto da distribuição do tamanho de partícula de Velpatasvir SSD sobre a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00379] O efeito do tamanho de partícula de Velpatasvir SSD foi avaliado sobre a performance de dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (FIGURAS 28 a 30). Velpatasvir SSDs com uma distribuição do tamanho de partícula de D10 = 9, de D50 = 29, e de D90 = 62 pm e de D10 = 17, de d50 = 53, e de D90 = 112 pm depois da secagem secundária, foram produzidos em uma secadora por pulverização PSD-4 scale na Hovione FarmaCiencia (Lou-res, Portugal) e usados para fabricar os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Lotes A e B, respectivamente, conforme mostrado nas FIGURAS 28 a 30). Conforme mostrado na FIG. 28, o tamanho de partícula de Velpatasvir SSD não afeta a liberação de velpatasvir a partir de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD dentro da faixa estudada. Ambos os lotes de comprimidos (A e B) liberaram entre 92 e 93% de voxilaprevir em 30 minutos.
[00380] Os perfis de dissolução de sofosbuvir e voxilaprevir são proporcionados nas FIGURAS 29 e 30, respectivamente. Ambos os lotes de comprimidos (A e B) liberaram entre 97 e 99% de sofosbuvir, entre 89 e 93% de Velpatasvir, e entre 89 e 93% de voxilaprevir em 30 minutos. Conforme também mostrado nas figuras, estes comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD apresentaram perfis de dissolução comparáveis aos lotes de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD usados nos estudos clínicos Fase 3 (Lotes A a D). O velpatasvir SSD usado para fabricar estes comprimidos clínicos apresentou as distribuições de tamanho de partícula de D10 = 19 a 22 pm, de D50 = 50 a 52 pm, e de D90 = 98 a 107 pm depois da secagem secundária. Estes lotes clínicos liberaram entre 98 e 100% de sofosbuvir, entre 90 e 92% de Velpatasvir, e entre 91 e 92% de voxilaprevir em 30 minutos.
I. Impacto da distribuição do tamanho de partícula de Velpatasvir SSD sobre a dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD
[00381] O tamanho de partícula da substância farmacológica de sofosbuvir é medido por massa retida sobre grades de 1000 e 1400 pm com um método de peneiração de jato de ar (FIGURAS 31-33). O efeito do tamanho de partícula do sofosbuvir sobre a performance de dissolução dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD. Sofosbuvir com 2% de massa retida sobre tela de 1000 pm e 1% de massa retida sobre tela de 1400 pm foi usado para produzir os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Lote A). Sofosbuvir com 6% de massa retida sobre tela de 1000 pm e 3% de massa retida sobre tela de 1400 pm foi usado para produzir os comprimidos SOFA/EL/VOX (Lote B). Conforme mostrado na FIG. 31, o tamanho de partícula do sofosbuvir não influencia a liberação de sofosbuvir a partir dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD dentro da faixa estudada. Ambos os lotes de comprimidos liberaram 101% de sofosbuvir em 30 minutos.
[00382] Os perfis de dissolução de velpatasvir e voxilaprevir são proporcionados nas FIGURAS 32 e 33, respectivamente. Ambos os lotes de comprimidos liberaram entre 91 e 93% de velpatasvir e entre 91 e 94% de voxilaprevir em 30 minutos. Conforme mostrado nas figuras referidas, os Lotes A e B apresentaram perfis de dissolução comparáveis aos lotes de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD usados nos estudos clínicos Fase 3 (Lotes A a D, conforme descrito nas FIGURAS 10 a 13 e nas Tabelas 10 a 13). O tamanho de partícula de sofosbuvir usado para fabricar estes comprimidos clínicos variou de 0 a 4% de massa retida sobre tela de 1000 pm e de 0 a 3% de massa retida sobre tela de 1400 pm. Estes lotes clínicos liberaram entre 98 e 100% de sofosbuvir, entre 90 e 92% de velpatasvir, e entre 91 e 92% de voxilaprevir em 30 minutos.
Exemplo 4: Biodisponibilidade Relativa (Modelo de Cão) [00383] A performance farmacocinética in vivo dos comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (Formulação G, vide a Tabela 8) bem como a co-administração de um comprimido de voxilaprevir SSD e de um comprimido de sofosbuvir / velpatasvir SSD foi avaliada em cães em jejum tratados previamente com pentagastrina (Tabelas 25 e 26). Conforme mostrado nas Tabelas 25 e 26, os parâmetros farmacocinéticos médios para voxilaprevir SSD, velpatasvir SSD, sofosbuvir e metabólitos depois da administração oral da Formulação G (100 mg de sofosbuvir / 25 mg de velpatasvir SSD / 25 mg de voxilaprevir SSD) foram similares aos do controle (comprimidos de voxilaprevir SSD e sofosbuvir / velpatasvir SSD co-administrados). Os metabólitos referidos incluem: a VOX SSD é composta de 20% em peso/peso de velpatasvir SSD, 34,75% em peso/peso de lactose mono-hidratada, 34,75% em peso/peso de celulose microcristalina, 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio, 1,0% em peso/peso de dióxido de silício, 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio. Sofosbuvir / voxilaprevir SSD comprimido (é composto de 40% em peso/peso de SOF, 20% de VEL SSD, 35,5% em peso/peso de celulose microcristalina, 3% em peso/peso de croscarmelose de sódio, 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio. a VOX SSD é composta de 20% em peso/peso de velpatasvir SSD, 34,75% em peso/peso de lactose mono-hidratada, 34,75% em peso/peso de celulose microcristalina, 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio, 1,0% em peso/peso de dióxido de silício, 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio. Sofosbuvir / voxilaprevir SSD comprimido (é composto de 40% em peso/peso de SOF, 20% de VEL SSD, 35,5% em peso/peso de celulose microcristalina, 3% em peso/peso de croscarmelose de sódio, 1,5% em peso/peso de estearato de magnésio.
Exemplo 5: Estudos do Efeito do Alimento (Modelo de Cão) [00384] O efeito do alimento depois da administração oral do comprimido de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD, A Formulação G também foi avaliada sobre cães tratados prviamente com pen-tagastrina. Conforme também mostrado na Tabela 25 e na Tabela 26 (reproduzidas acima), os parâmetros farmacocinéticos médios para velpatasvir SSD, sofosbuvir e metabólitos M1 e M2, descritos previamente, depois da administração oral de Formulação G (100 mg de sofosbuvir / 25 mg de velpatasvir / 25 mg de voxilaprevir) com alimento de refeição de alto teor de gordura foi similar à administração da Formulação G (100 mg de sofosbuvir / 25 mg de velpatasvir / 25 mg de voxilaprevir) em cães em jejum. Em contraste, a exposição plasmática (AUCo-iast) de voxilaprevir SSD aumentou 1,6 vezes quando os comprimidos foram administrados com uma refeição de alto teor de gordura. Exemplo 6: Biodisponibilidade Relativa (Sujeitos Humanos) [00385] A biodisponibilidade relativa de comprimidos de camada única de co-granulação de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD a seco e comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD co-adminis-trados, 400/100 mg e comprimidos de voxilaprevir SSD, 100 mg foi avaliada em sujeitos saudáveis em jejum. Os resultados do estudo são resumidos na Tabela 27. As exposições de sofosbuvir, seus metabólitos M1 e M2, velpatasvir SSD, e voxilaprevir SSD foram similares quando administrados como comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD ou como comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD e voxilaprevir SSD. A percentagem de razões médias (% de GMRs) variaram de 95,3 a 113%. Com base nestes dados, o comprimido de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD co-granulado a seco de camada única foi selecionado para desenvolvimento clínico Fase 3. a SOF/VEL SSD comprimido, 400/100 mg b VOX SSD comprimido, 100 mg Exemplo 7: Estudos do Efeito do Alimento (Sujeitos Humanos) [00386] O efeito do alimento (refeições com alta caloria / alto teor de gordura) sobre a farmacocinética de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (400/100/100 mg). Os resultados do estudo são resumidos na Tabela 28. A administração de comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD com alimenta não altera substancial mente a exposição plasmática do sofosbuvir, seus metabólitos M1 e M2, ou velpatasvir SSD. A exposição de voxilaprevir SSD foi substancialmente maior (% de GMR: 533% para AUCinf, 780% para Cmax) depois da administração de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD (400/100/100 mg) no estado alimentado comparado com o estado em jejum. Em consequência, os comprimidos de sofosbuvir / velpatasvir SSD / voxilaprevir SSD são administrados com alimento.
Tabela 28 [00387] Deve ser entendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente revelada pelas modalidades preferenciais e características opcionais, modificação, aprimoramento e variação das invenções incorporadas na mesma revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser recorridas por aqueles versados na técnica, e que as referidas modificações, os referidos aprimoramentos e as refe- ridas variações são considerados como estando dentro do âmbito desta invenção. Os materiais, métodos, e exemplos proporcionados aqui são típicos de modalidades preferenciais, são exemplares, e não são pretendidos como limitações sobre o âmbito invenção.
[00388] A invenção foi descrita de modo amplo e genérico aqui, neste requerimento de patente. Cada uma das espécies mais restritas e dos grupamentos subgenéricos englobados na descrição genérica também formam parte da invenção. Isto inclui a descrição genérica da invenção com uma condição ou limitação negativa removendo qualquer tema do gênero, independente de se ou não o material excisado é especificamente mencionado aqui, neste requerimento de patente.
[00389] Além disso, onde características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos de Markush, os versados na técnica vão reconhecer que a invenção também é descrita deste modo em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo de Markush.
[00390] Todas as publicações, os requerimentos de patente, as patentes, e outras referências mencionados aqui, neste requerimento de patente, são expressamente incorporados por meio de referência em sua totalidade, na mesma extensão como se cada um fosse incorporado por meio de referência individualmente. No caso de conflito, o presente relatório, incluindo definições, vai controlar.
REIVINDICAÇÕES

Claims (82)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma quantidade eficaz de velpatasvir tendo a fórmula: em que o velpatasvir é substancialmente amorfo; b) uma quantidade eficaz de sofosbuvir tendo a fórmula: em que o sofosbuvir é substancialmente cristalino; e c) uma quantidade eficaz de voxilaprevir tendo a fórmula: em que o voxilaprevir é substancialmente amorfo.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o velpatasvir é formulado como uma dispersão de sólidos que compreende velpatasvir dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero A farmaceutica-mente aceitável.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero A é hidrofílico.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero A é um polímero não iôni-co.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o polímero A é hipromellose, copovidona, povidona, ou caprolactama de polivinila-acetato de polivi-nila-polietileno glicol.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o polímero A é copovidona.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero A é um polímero iônico.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o polímero A é acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ou fta-lato de acetato de celulose.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de velpatasvir para polímero A na dispersão de sólidos é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de velpatasvir para polímero A na dispersão de sólidos é a partir de cerca de 2:1 a cerca de 1:2.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de velpatasvir para polímero A na dispersão de sólidos é de cerca de 1:1.
12. Composição farmacêutica de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o voxilaprevir é formulado como uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero B farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o polímero B é hidrofílico.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o polímero B é um polímero não iônico.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que o polímero B é hipromel-lose, copovidona, povidona, ou caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o polímero B é copovidona.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o polímero B é um polímero iônico.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o polímero B é acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ou ftalato de acetato de celulose.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B na dispersão de sólidos é a partir de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de voxilaprevir para polímero B na dispersão de sólidos é a partir de cerca de 2:1 a cerca de 1:2.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de voxila-previr para polímero B na dispersão de sólidos é de cerca de 1:1.
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 20% a cerca de 80% em peso/peso de sofosbuvir.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 20% a cerca de 55% em peso/peso de sofosbuvir.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 25% a cerca de 35% em peso/peso de sofosbuvir.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 31 % em peso/peso de sofosbuvir.
26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 25, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 1% a cerca de 45% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 5% a cerca de 25% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 15% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 29, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 1% a cerca de 45% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 5% a cerca de 25% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, a qual é caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, a qual é caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 15% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir.
34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o so-fosbuvir cristalino tem reflexões 2Θ de XRPD a cerca de: 6,1, 20,1, e 20,8 “2 Θ ± 0,2.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o sofosbuvir cristalino tem reflexões 2Θ de XRPD a cerca de 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1,20,8, 21,8, e 23,3 °2 Θ ± 0,2.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que uma quantidade traço de sofosbuvir cristalino tem reflexões 20 de XRPD a cerca de: 12,6 e 13,5 20 ± 0,2 °2 0 ± 0,2.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende: um diluente, um desintegrante, um lubrificante, um deslizante ou qualquer combinação dos mesmos.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o diluente é selecionado entre o grupo que consiste em fosfato dicálcico, celulose, açúcares compres-síveis, desidrato de fosfato de cálcio dibásico, lactose, lactose mono-hidratada, manitol, celulose microcristalina, amido, fosfato de cálcio tribásico, e combinações dos mesmos.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o diluente é uma mistura de celulose microcristalina e lactose mono-hidratada e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 10 a cerca de 40% em peso/peso.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é selecionado entre o grupo que consiste em croscarmelose de sódio, crospovidona, celulose microcristalina, amido de milho modificado, povidona, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio, e combinações dos mesmos.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é croscarmelose de sódio e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 1 a cerca de 15% em peso/peso.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado entre o grupo que consiste em estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, fumarato de estearilo de sódio, ácido esteárico, talco, e combinações dos mesmos.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o deslizante é selecionado entre o grupo que consiste em dióxido de silício coloidal, talco, amido, derivados de amido, e combinações dos mesmos.
45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o deslizante é dióxido de silício coloidal e está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso.
46. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 45, caracterizada pelo fato de que compreende: a) cerca de 20 a cerca de 40% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 10 a cerca de 30 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que compreende a) cerca de 31% em peso/peso de sofosbuvir; b) cerca de 15% em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir; e c) cerca de 15 % em peso/peso da dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir.
48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 46 ou da reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende: d) cerca de 5 a cerca de 25% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 5 a cerca de 15% em peso/peso de lactose mo- no-hidratada; f) cerca de 1 a cerca de 15% em peso/peso de croscarme-lose de sódio; g) cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende: d) cerca de 19% em peso/peso de celulose microcristalina; e) cerca de 9% em peso/peso de lactose mono-hidratada; f) cerca de 8% em peso/peso de croscarmelose de sódio; g) cerca de 2% em peso/peso de estearato de magnésio; e h) cerca de 1% em peso/peso de dióxido de silício coloidal.
50. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para liberação imediata.
51. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 5 a cerca de 500 mg de velpatasvir.
52. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 10 a cerca de 300 mg de velpatasvir.
53. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 100 mg de velpatasvir.
54. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 5 a cerca de 500 mg de voxila- previr.
55. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 10 a cerca de 300 mg de voxilaprevir.
56. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 100 mg de voxilaprevir.
57. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 56, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 200 a cerca de 600 mg de sofosbuvir.
58. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 300 a cerca de 500 mg de sofosbuvir.
59. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 400 mg de sofosbuvir.
60. Forma de dosagem farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: a) cerca de 200 mg de uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero A farmaceuticamente aceitável, em que o velpatasvir é substancialmente amorfo; b) cerca de 400 mg de sofosbuvir em que o sofosbuvir é substancial mente cristalino; e c) cerca de 200 mg de uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir dispersado uma matriz de polímero formada por um polímero B farmaceuticamente aceitável, em que o voxilaprevir é substancialmente amorfo.
61. Comprimido caracterizado pelo fato de que compreende a forma de dosagem farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 51 a 60.
62. Comprimido de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que compreende: a) cerca de 400 mg de sofosbuvir; b) cerca de 100 mg de velpatasvir; e c) cerca de 100 mg de voxilaprevir.
63. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende: a) cerca de 400 mg de sofosbuvir em que o sofosbuvir é substancial mente cristalino; b) cerca de 200 mg de uma dispersão de sólidos a qual compreende velpatasvir dispersado dentro de uma matriz de polímero formada por um polímero A farmaceuticamente aceitável, em que o velpatasvir é substancialmente amorfo; e c) cerca de 200 mg de uma dispersão de sólidos a qual compreende voxilaprevir dispersado uma matriz de polímero formada por um polímero B farmaceuticamente aceitável, em que o voxilaprevir é substancialmente amorfo.
64. Comprimido de acordo com a qualquer uma das reivindicações 61 a 63, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende um revestimento de película.
65. Método para o tratamento da hepatite C em um paciente humano que necessite do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 50, de uma forma de dosagem farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 51 a 60, ou de um comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações 61 a 64.
66. Método de acordo com a reivindicação 66, caracteriza- do pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 12 semanas ou menos.
67. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 8 semanas ou menos.
68. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 6 semanas ou menos.
69. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 4 semanas ou menos.
70. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 12 semanas ou menos e em que o vírus da hepatite C é do genótipo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o vírus da hepatite C é do genótipo 1a ou 1b.
72. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 8 semanas ou menos e em que o vírus da hepatite C é do genótipo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
73. Método de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o vírus da hepatite C é do genótipo 1a ou 1b.
74. Método de acordo com a reivindicação 65, caracteriza- do pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 6 semanas ou menos e em que o vírus da hepatite C é do genótipo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
75. Método de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o vírus da hepatite C é do genótipo 1a ou 1b.
76. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o por cerca de 4 semanas ou menos e em que o vírus da hepatite C é do genótipo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
77. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o vírus da hepatite C é do genótipo 1a ou 1b.
78. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o uma vez ao dia por cerca de 12 semanas e em que o vírus da hepatite C é do genótipo 1a, 1 b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 5a, ou 6a.
79. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrada/o uma vez ao dia por cerca de 8 semanas e em que o vírus da hepatite C é do genótipo 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 5a, ou 6a.
80. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o método não inclui a administração de ribavirina ao paciente.
81. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o método não inclui a administração de interferon ou ribavirina ao paciente.
82. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 81, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, a forma de dosagem farmacêutica, ou o comprimido é administrá-vel depois da ingestão de alimento.
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