KR20190014536A - 3종의 항바이러스 화합물의 조합 제제 - Google Patents

3종의 항바이러스 화합물의 조합 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20190014536A
KR20190014536A KR1020187037767A KR20187037767A KR20190014536A KR 20190014536 A KR20190014536 A KR 20190014536A KR 1020187037767 A KR1020187037767 A KR 1020187037767A KR 20187037767 A KR20187037767 A KR 20187037767A KR 20190014536 A KR20190014536 A KR 20190014536A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
chelated
solid dispersion
polymer
ssd
Prior art date
Application number
KR1020187037767A
Other languages
English (en)
Inventor
벤 칼
엘햄 네자티
로우차나크 파크다만
디미트리오스 스테파니디스
Original Assignee
길리애드 파마셋 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 파마셋 엘엘씨 filed Critical 길리애드 파마셋 엘엘씨
Publication of KR20190014536A publication Critical patent/KR20190014536A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

3종의 항바이러스 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 특히, 제약 조성물은 유효량의 벨파타스비르, 유효량의 소포스부비르, 및 유효량의 복실라프레비르를 포함한다. 제약 조성물의 사용 방법이 또한 개시된다.

Description

3종의 항바이러스 화합물의 조합 제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 62/344,904의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 주장하며, 그 전문은 본원에 포함된다.
C형 간염은 간의 만성 바이러스 질환으로서 인식되어 있다. 간을 표적화하는 약물이 널리 사용 중이며 유효성을 나타낸 바 있지만, 독성 및 다른 부작용이 그의 유용성을 제한하였다. C형 간염 바이러스 (HCV)의 억제제는 HCV에 의한 감염의 확립 및 진행을 제한하는데 유용할 뿐만 아니라 HCV에 대한 진단 검정에도 유용하다.
벨파타스비르, 소포스부비르 및 복실라프레비르는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,964,580, 8,575,135 및 9,296,782에 기재된 바와 같이, 효과적인 항-HCV 작용제인 것으로 공지되어 있다. 그러나, 벨파타스비르, 소포스부비르 및 복실라프레비르를 조합하여 또는 특정한 공동-제제로 투여하는 것의 치료 이익은, 이전에는 공지되지 않았다.
본 발명에 이르러, 3종의 활성 항바이러스제, 즉 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르를 고정 투여 조성물로 공동-제제화할 수 있음이 발견되었다. 이들 3종의 활성 항바이러스제를 포함하는 생성된 정제는 놀라운 예상외의 이익, 예를 들어 탁월한 안정성 및 용해 프로파일을 나타낸다.
따라서, 본 개시내용은, 한 실시양태에서,
a) 유효량의 실질적으로 무정형인 벨파타스비르;
b) 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르; 및
c) 유효량의 실질적으로 무정형인 복실라프레비르
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르는, 제약상 허용되는 중합체 A에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 중합체 A는 친수성이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 A는 비-이온성 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 A는 이온성 중합체이다. 다양한 실시양태에서, 중합체 A는 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산물 중 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르는, 제약상 허용되는 중합체 B에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 중합체 B는 친수성이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 B는 비-이온성 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 B는 이온성 중합체이다. 다양한 실시양태에서, 중합체 B는 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산물 중 벨파타스비르 대 중합체 B의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다.
일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 소포스부비르는 약 6.1, 20.1, 및 20.8 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는다. 한 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 소포스부비르는 약 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 소포스부비르의 미량은 약 12.6 및 13.5 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 20% 내지 약 80% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 20% 내지 약 55% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 31% w/w의 소포스부비르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 1% 내지 약 45% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 5% 내지 약 25% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 15% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 1% 내지 약 45% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 5% 내지 약 25% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 15% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 a) 약 20 내지 약 40% w/w의 소포스부비르; b) 약 10 내지 약 30% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 10 내지 약 30% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 a) 약 31% w/w의 소포스부비르; b) 약 15% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 15% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 락토스, 락토스 1수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스와 락토스 1수화물의 혼합물이며, 약 10 내지 약 40% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 변형 옥수수 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이며, 약 1 내지 약 15% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이며, 약 0.5 내지 약 3% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이며, 약 0.5 내지 약 3% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 5 내지 약 25% w/w의 미세결정질 셀룰로스; 약 5 내지 약 15% w/w의 락토스 1수화물; 약 1 내지 약 15% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; 약 0.5 내지 약 3% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 약 0.5 내지 약 3% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 19% w/w의 미세결정질 셀룰로스; 약 9% w/w의 락토스 1수화물; 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; 약 2% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 정제로서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 정제는 본원에 개시된 바와 같은 희석제, 본원에 개시된 바와 같은 붕해제, 본원에 개시된 바와 같은 윤활제, 본원에 개시된 바와 같은 활택제, 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는,
유효량의 실질적으로 무정형인 벨파타스비르; 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르; 유효량의 실질적으로 무정형인 복실라프레비르; 본원에 개시된 바와 같은 희석제, 본원에 개시된 바와 같은 붕해제, 본원에 개시된 바와 같은 윤활제, 및 본원에 개시된 바와 같은 활택제를 포함하는 과립내 성분; 및
본원에 개시된 바와 같은 희석제, 본원에 개시된 바와 같은 붕해제, 및 본원에 개시된 바와 같은 윤활제를 포함하는 과립외 성분
을 포함한다.
한 실시양태에서, 정제 중 과립내 희석제와 과립외 희석제는 동일할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 희석제와 과립외 희석제는 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 붕해제와 과립외 붕해제는 동일할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 붕해제와 과립외 붕해제는 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 윤활제와 과립외 윤활제는 동일할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 윤활제와 과립외 윤활제는 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 즉시 방출을 위해 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 제약 조성물을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하며, 제약 투여 형태는 약 5 내지 약 500 mg의 벨파타스비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 5 내지 약 300 mg의 벨파타스비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 100 mg의 벨파타스비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 200 mg의 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 5 내지 약 500 mg의 복실라프레비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 5 내지 약 300 mg의 복실라프레비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 100 mg의 복실라프레비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 200 mg의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 200 내지 약 600 mg의 소포스부비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 300 내지 약 500 mg의 소포스부비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 투여 형태는 약 400 mg의 소포스부비르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 약 100 mg의 벨파타스비르; b) 약 400 mg의 소포스부비르; 및 c) 약 100 mg의 복실라프레비르를 포함하는 제약 투여 형태를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 약 200 mg의 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; b) 약 400 mg의 소포스부비르; 및 c) 약 200 mg의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 투여 형태를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 제약 투여 형태를 포함하는 정제를 제공한다. 한 실시양태에서, 정제는 a) 약 100 mg의 벨파타스비르; b) 약 400 mg의 소포스부비르; 및 c) 약 100 mg의 복실라프레비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 a) 약 200 mg의 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; b) 약 400 mg의 소포스부비르; 및 c) 약 200 mg의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 정제는 필름 코팅을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 12주 이하 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 12주 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 8주 이하 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 8주 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 6주 이하 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 6주 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 4주 이하 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 제약 투여 형태, 또는 본원에 개시된 바와 같은 정제는 약 4주 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, C형 간염 바이러스 유전자형은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정한 실시양태에서, C형 간염 바이러스는 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 5a, 또는 6a이다.
도 1은 과립내 충전제 조성에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 2는 과립내 충전제 조성에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 3은 과립내 충전제 조성에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 4는 크로스카르멜로스 소듐 (CCS) 양에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 5는 크로스카르멜로스 소듐 (CCS) 양에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 6은 크로스카르멜로스 소듐 (CCS) 양에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 7은 전체 정제 중량, 및 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 상대량에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 8은 전체 정제 중량, 및 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 상대량에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 9는 전체 정제 중량, 및 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 상대량에 따른, 공동-건조 과립화 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 (400/100/100 mg) 중 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 10은 1상 및 3상 임상 연구에 사용된 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 11은 1상 및 3상 임상 연구에 사용된 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 12는 1상 및 3상 임상 연구에 사용된 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 13은 pH에 따른, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제 중 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 14는 pH에 따른, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제 중 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 15는 pH에 따른, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제 중 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 16a는 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 함량에 따른, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 16b는 결정질 복실라프레비르 형태 X 함량에 따른, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 17은 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 X의 함량에 따른, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 18은 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 X의 함량에 따른, 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 19는 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기에 따른, 벨파타스비르의 분무 건조된 고체 분산물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 20은 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기에 따른, 벨파타스비르의 분무 건조된 고체 분산물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 21은 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기에 따른, 벨파타스비르의 분무 건조된 고체 분산물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 22는 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산에 따른, 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 23은 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산에 따른, 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 24는 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산과 대비하여, 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 필름-코팅된 정제로부터의 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 25는 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 26은 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 27은 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 28은 벨파타스비르의 분무 건조된 고체 분산물 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 29는 벨파타스비르 분무 건조된 고체 분산물 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 30은 벨파타스비르 분무 건조된 고체 분산물 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 31은 소포스부비르 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 소포스부비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 32는 소포스부비르 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 벨파타스비르의 용해 프로파일을 도시한다.
도 33은 소포스부비르 입자 크기 분포가 상이한 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일을 도시한다.
1. 정의
본 개시내용에 사용된 하기 용어 및 어구는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적인 포괄적 의미로, 즉 "포함하나, 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다. 추가로, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
정량적 측정과 관련하여 사용되는 본원에 사용된 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 의미한다. 예를 들어, "약 2:8"은 1.8-2.2:7.2-8.8을 의미할 것이다.
본 개시내용 전반에 걸친 값의 수치 범위의 열거는 이러한 범위를 규정하는 값을 포함한 범위 내에 해당하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 표기법으로서 기능하도록 의도된 것이며, 각각의 별개의 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "% w/w"는 성분을 포함하는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 성분의 중량을 지칭한다. 예를 들어, 성분 A가 조성물 100 mg 중에 50% w/w의 양으로 존재하는 경우, 성분 A는 50 mg의 양으로 존재한다.
용어 "유효량", "제약 유효량" 및 "치료 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여 시에, 이러한 질환의 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 포함한, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는데 효과적일 수 있는 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 추가로, 유효량은 다른 작용제와 조합 시에 효과적인 작용제의 양을 포함한다.
용어 "무정형"은, 물질이 분자 수준에서 장범위 규칙이 없으며, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 특유의 X선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만, 보다 형식적으로 액체로서 기재된다. 가열 시에는, 전형적으로 2차인 상태 변화 (유리 전이)를 특징으로 하는 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 발생한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 무정형"은 조성물 중에 존재하는 화합물 중 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과가 무정형 형태인 것을 의미하도록 의도된다. "실질적으로 무정형"은 또한 약 20% 이하의 결정화도, 또는 약 10% 이하의 결정화도, 또는 약 5% 이하의 결정화도, 또는 약 2% 이하의 결정화도를 갖는 물질을 지칭할 수 있다.
용어 "결정질"은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 질서잡힌 내부 구조를 가지며, 정의된 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열 시에 액체의 특성을 또한 나타낼 것이지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로 1차인 상 변화 (융점)를 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 결정질"은 조성물 중에 존재하는 화합물 중 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과가 결정질 형태인 것을 의미하도록 의도된다. "실질적으로 결정질"은 또한 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하가 무정형 형태인 물질을 지칭할 수 있다.
용어 "고체 분산물" ("SD")은, 분무 건조, 용융 (융합), 용매 또는 용융-용매 방법을 포함한 다양한 방법에 의해 제조된 고체 상태의 중합체 매트릭스 내의 1종 이상의 활성제의 분산물을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함할 수 있으며, 여기서 복실라프레비르는 제약상 허용되는 중합체 예컨대 코포비돈에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 벨파타스비르의 고체 분산물을 포함할 수 있으며, 여기서 복실라프레비르는 제약상 허용되는 중합체 예컨대 코포비돈에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있다.
용어 "분무 건조된 고체 분산물" ("SSD")은 분무 건조에 의해 제조된 고체 분산물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "무정형 고체 분산물"은 무정형 활성제와 중합체를 포함하는 안정한 고체 분산물을 지칭한다. "무정형 활성제"란, 무정형 고체 분산물이 실질적으로 무정형 고체 상태 형태인 활성제를 함유하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에 개시된 제약 조성물이 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함하는 일부 실시양태에서, 복실라프레비르는 실질적으로 무정형 고체 상태 형태일 수 있다. 마찬가지로, 본원에 개시된 제약 조성물이 벨파타스비르의 고체 분산물을 포함하는 일부 실시양태에서, 벨파타스비르는 실질적으로 무정형 고체 상태 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "중합체 매트릭스"는 활성제가 매트릭스 내에 분산 또는 포함된 것인 1종 이상의 중합체를 포함하는 조성물을 의미하는 것으로 정의된다.
용어 "중합체"는 중합 공정을 통해 생성된 반복적인 구조 단위로 이루어진 화학적 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 지칭한다. 본 발명에 유용한 적합한 중합체는 전반에 걸쳐 기재되어 있다.
용어 "제약상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 지칭하며, 예를 들어 이러한 물질은 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 초래하지 않으면서 또는 이러한 물질이 함유된 조성물의 다른 성분들 중 어떠한 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 환자에게 투여되는 제약 조성물에 통합될 수 있다. 제약상 허용되는 비히클 (예를 들어, 담체, 아주반트, 및/또는 다른 부형제)는 바람직하게는 필요한 독성학 및 제조 시험의 표준을 충족시키고/거나, 미국 식품 의약품국에 의해 준비된 불활성 성분 안내서에 포함되어 있다. 예를 들어, 통상적으로 이러한 물질은, 예를 들어 주사제의 경우, 본질적으로 멸균성인 것이 요구된다.
용어 "담체" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 희석제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 및 화합물과 함께 투여되는 다른 부형제 및 비히클을 지칭한다. 담체는 일반적으로 본원 및 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다. 담체의 예는 알루미늄 모노스테아레이트, 스테아르산알루미늄, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머(poloxamer) 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀젼을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 제약 조성물을 위해 선택되는 담체, 및 조성물 중 이러한 담체의 양은 제제화 방법 (예를 들어, 건식 과립화 제제화, 고체 분산물 제제화)에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "희석제"는, 전달 전에 관심 화합물을 희석하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키도록 기능할 수 있다. 희석제의 비제한적 예는 전분, 사카라이드, 디사카라이드, 수크로스, 락토스, 락토스 1수화물, 폴리사카라이드, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 압축 당, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 인산이칼슘, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 만니톨, 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다.
본원에 사용되는 경우에 용어 "결합제"는, 활성 성분과 담체의 불활성 성분을 함께 결합시켜 응집 및 이산 부분을 유지시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 필름에 관한 것이다. 결합제의 비제한적 예는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 및 에틸 셀룰로스를 포함한다.
용어 "붕해제"는, 고체 제제에 첨가 시에, 이러한 제제의 투여 후 파괴 또는 붕해를 용이하게 하고, 활성 성분의 급속 용해가 가능하도록 활성 성분의 방출을 가능한 한 효율적으로 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 비제한적 예는 옥수수 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 변형 옥수수 전분, 소듐 카르복시메틸 스타치, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 및 알긴산을 포함한다.
용어 "윤활제"는 압축된 분말 덩어리가 정제화 또는 캡슐화 공정 도중에 장비에 점착되는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 다이로부터의 정제의 토출을 보조할 수 있고, 분말 유동을 개선시킬 수 있다. 윤활제의 비제한적 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 지방, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 활석; 및 가용화제 예컨대 라우르산, 올레산, 및 C8/C10 지방산을 포함한 지방산을 포함한다.
용어 "필름 코팅"은 기질 (예를 들어, 정제)의 표면 상의 얇고 균일한 필름을 지칭한다. 필름 코팅은 활성 성분을 광분해성 분해로부터 보호하기에 특히 유용하다. 필름 코팅의 비제한적 예는 기반 폴리비닐알콜, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 필름 코팅을 포함한다.
용어 "활택제"는, 정제 압축 동안 유동-특성을 개선시키고 케이킹방지 효과를 유발하기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 물질을 지칭한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 발연 실리카, 전분, 전분 유도체, 및 벤토나이트를 포함할 수 있다.
질환 또는 상태의 "치료하는" 및 "치료"는 (1) 질환 또는 상태가 발생할 위험을 방지하거나 또는 감소시키는 것, 즉 질환 또는 상태에 대한 노출될 수 있거나 또는 그에 대한 소인이 있지만 아직 질환 또는 상태의 증상을 경험하거나 또는 나타내지는 않는 대상체에서 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것, (2) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 질환 또는 상태 또는 그의 임상 증상의 발생을 정지시키거나 또는 감소시키는 것, 및 (3) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 상태 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
용어 "지속 바이러스 반응"은 치료의 중단 후 구체적 시간 기간 동안 환자 샘플 (즉, 혈액 샘플)에서의 바이러스 (즉, HCV)의 검출가능한 RNA의 부재 (또는 RNA가 검출 한계 미만인 경우)를 지칭한다. 예를 들어, 4주에서의 SVR은, HCV 요법을 중단한 후 4주에 환자에서 RNA가 검출되지 않았거나 또는 검출 한계 미만인 것을 나타낸다.
"SOF/VEL/VOX 고정-용량 조합물" 또는 "SOF/VEL/VOX FDC"는 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 조합을 함유하는 제약 제제를 지칭한다. 구체적 실시양태에서, SOF/VEL/VOX FDC는 약 400 mg의 결정질 소포스부비르, 약 200 mg의 무정형 VEL SSD (100 mg의 벨파타스비르와 등가임), 및 약 200 mg의 무정형 VOX SSD (100 mg의 복실라프레비르와 등가임)를 함유하는 정제이다.
2. 제약 조성물
유효량의 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 유효량의 소포스부비르, 및 유효량의 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)의 조합을 포함하며, 여기서 벨파타스비르는 실질적으로 무정형이고, 소포스부비르는 실질적으로 결정질이고, 복실라프레비르는 실질적으로 무정형인, 제약 조성물이 본원에 제공된다.
A. 벨파타스비르
벨파타스비르는 비-구조 5A (NS5A) 단백질의 선택적 억제제이다 (예를 들어 벨파타스비르의 합성을 기재하고 있는 WO 2013/075029 및 미국 특허 번호 8,575,135 참조). NS5A 비-구조 단백질은 명백한 효소적 활성이 없는 인단백질이지만; 숙주 세포 성장, 면역 및 선천성 면억, 및 바이러스 복제를 포함한 세포 경로의 다중기능적 조절인자로서 작용한다. NS5A는 그의 N-말단 양친매성 나선을 통해 숙주 세포 막과 회합되어, 복제 복합체의 일부가 된다. (Elazar et al., J. Virol. (2004) 78: 11393-11400 및 Penin et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 40835-40843). 최근 연구는, NS5A가 3개의 도메인으로 조직화되어 있으며, N-말단 도메인 내의 처음 213개 아미노산은 도메인 I을 구성하며 단백질이 아연 금속단백질임을 시사하는 아연 결합 모티프를 함유하고, 도메인 II 및 III은 C-말단 영역에 있음을 시사하고 있다. (Tellinghuisen et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 48576-48587 및 Tellinghuisen et al., Nature (2005) 435: 374-379). NS5A는 2종의 인산화 형태: 56 kD의 기초 형태 및 58 kD의 과인산화 형태로 존재한다. 이러한 단백질은 특이적 부위에서, 주로 도메인 II 및 III 내의 세린 잔기 상에서, 숙주 세포 키나제에 의해 인산화된다. (Ide et al., Gene (1997) 201: 151-158; Kaneko et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 205: 320-326; Katze et al., Virology (2000) 278: 501-513; Reed et al., J. Biol. Chem. (1999) 274: 28011-28018; Reed et al., J. Virol. (1997) 71: 7187-7197; 및 Tanji et al., J. Virol. (1995) 69: 3980-3986).
벨파타스비르는 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00001
벨파타스비르의 화학 명칭은 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트이다.
벨파타스비르는 유리 염기 형태, 결정질 형태, 그의 염, 그의 수화물, 그의 용매화물 및 무정형 형태를 포함한 다양한 형태 중 어느 하나를 가질 수 있다. 본원에 개시된 제약 조성물을 위해 특정한 형태를 갖는 벨파타스비르를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내이다. 벨파타스비르의 결정질 형태 I-XVIII 및 그의 제조 방법은 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0361085에 기재되어 있다. 무정형 버전을 제조하기 위한 출발 물질로서 기능할 수 있는 벨파타스비르의 결정질 형태 I-XVIII은, 본원에 개시된 XRPD 방법에 따라 (예를 들어, 구리-Kα 방사선을 사용하는 회절계를 통해) 측정된 하기 특징적인 XRPD 패턴 2θ-값을 갖는다:
(a) 4.8, 5.2, 6.0 °2θ ± 0.2 (형태 I);
(b) 6.1, 7.3, 9.6 °2θ ± 0.2 (형태 II, 비스-히드로클로라이드);
(c) 7.2, 7.6 °2θ ± 0.2 (형태 III, 비스-히드로클로라이드);
(d) 7.5, 11.2, 14.5 °2θ (형태 IV, 비스-히드로클로라이드);
(e) 7.1, 10.6, 14.1 °2θ ± 0.2 (형태 V, 비스-히드로클로라이드);
(f) 3.8, 6.7, 7.6 °2θ ± 0.2 (형태 VI, 비스-히드로클로라이드);
(g) 7.5, 14.6, 21.6 °2θ ± 0.2 (형태 VII, 포스페이트);
(h) 4.2, 8.3, 16.0 °2θ ± 0.2 (형태 VIII, 포스페이트);
(i) 8.4, 16.1, 16.3 °2θ (형태 IX, 포스페이트);
(j) 6.6, 9.5, 10.6 °2θ ± 0.2 (형태 X, 포스페이트);
(k) 8.9, 13.1, 18.1 °2θ ± 0.2 (형태 XI, 포스페이트);
(l) 3.8, 7.5, 16.9 °2θ ± 0.2 °2θ (형태 XII, 포스페이트);
(m) 4.1, 15.9, 22.9 °2θ (형태 XIII, 포스페이트);
(n) 3.5, 6.9, 8.3 °2θ ± 0.2 (형태 XIV, 포스페이트);
(o) .8, 15.9 °2θ ± 0.2 (형태 XV, 포스페이트);
(p) 4.1, 8.1, 15.6 °2θ ± 0.2 (형태 XVI, L-타르트레이트);
(q) .2, 15.8, 22.6 °2θ ± 0.2 (형태 XVII, L-타르트레이트); 및
(r) 6.7, 7.6, 18.9 °2θ ± 0.2 (형태 XVIII, 비스-히드로브로마이드).
본원에 개시된 제약 조성물을 위해 특정한 형태를 갖는 벨파타스비르를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기 형태를 갖는 벨파타스비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 실질적으로 무정형 형태를 갖는 벨파타스비르를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 무정형 유리 염기 형태를 갖는 벨파타스비르를 포함한다.
벨파타스비르는 제약 조성물 중에 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% w/w의 벨파타스비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 40% w/w, 약 0.1% 내지 약 35% w/w, 약 0.5% 내지 약 25% w/w, 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 벨파타스비르를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% w/w, 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 7% w/w, 약 10% w/w, 약 12% w/w, 약 15% w/w, 약 17% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 또는 약 45% w/w의 벨파타스비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 16.7% w/w의 벨파타스비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의 벨파타스비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 13.8% w/w의 벨파타스비르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 제약상 허용되는 중합체 (지정된 중합체 A)에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 고체 분산물로서 제제화된 벨파타스비르를 포함한다. 고체 분산물의 출발 물질은 상기 기재된 형태들 중 어느 것 (예를 들어, 유리 염기, 결정질, 염, 수화물, 용매화물, 무정형 등)을 갖는 벨파타스비르를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 출발 물질은 실질적으로 무정형 형태를 갖는 벨파타스비르를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 생성된 고체 분산물은 유리 염기 형태를 갖는 벨파타스비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 실질적으로 무정형 형태를 갖는 벨파타스비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 무정형 유리 염기 형태를 갖는 벨파타스비르를 포함한다.
벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 위한 중합체 A의 선택은 벨파타스비르의 용액 중 안정성 및 물리적 특징을 기준으로 한다. 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스(Soluplus)®) 및 코포비돈 고체 분산물 둘 다는 적당한 안정성 및 물리적 특징을 나타내었다. 따라서, 일부 실시양태에서, 중합체 A는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®) 또는 코포비돈이다. 한 실시양태에서, 중합체 A는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®)이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 A는 코포비돈이다.
한 실시양태에서, 중합체 A는 친수성이다. 친수성 중합체의 비제한적 예는 폴리사카라이드, 폴리펩티드, 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 히프로멜로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 및 메타크릴산 공중합체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 중합체 A는 비-이온성이다. 비-이온성 중합체는 스크리닝 용해도 실험에서 이익을 나타내었다. 비-이온성 중합체의 비제한적 예는 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 중합체 A는 이온성이다. 이온성 중합체의 비제한적 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 메타크릴산 공중합체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 중합체 A는 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 솔루플러스®, 코포비돈, 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 특정 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 1:1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 1:2이다. 아직 또 다른 특정한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 2:1이다.
일부 실시양태에서, 중합체 A는 코포비돈이다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 코포비돈의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 특정 실시양태에서, 벨파타스비르 대 코포비돈의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시양태에서, 벨파타스비르 대 코포비돈의 중량비는 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 코포비돈의 중량비는 약 1:1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 코포비돈의 중량비는 약 1:2이다. 아직 또 다른 특정한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 코포비돈의 중량비는 약 2:1이다.
벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 제약 조성물 중에 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 40% w/w, 약 0.1% 내지 약 35% w/w, 약 0.5% 내지 약 25% w/w, 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% w/w, 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 7% w/w, 약 10% w/w, 약 12% w/w, 약 15% w/w, 약 17% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 또는 약 45% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 13.8% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다.
하나의 예시적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 7.7%의 벨파타스비르 및 약 7.7%의 중합체 A를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 7.7%의 벨파타스비르 및 약 7.7%의 중합체 A를 포함하고, 여기서 중합체 A는 코포비돈이다.
용융-압출, 분무 건조, 동결건조, 및 용액-증발을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 고체 분산물을 제조하기 위한 다양한 기술이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
용융-압출 방법은 일반적으로 열가소성 담체 중 화합물의 포매를 수반한다. 혼합물을 승온 및 승압 하에 가공하며, 이는 고용체를 형성하도록 분자 수준에서 매트릭스 내에 화합물을 분산시킨다. 압출된 물질을 캡슐, 정제 및 경점막 시스템을 포함한 다양한 투여 형태로 추가로 가공할 수 있다.
용액-증발 방법은 화합물을 적합한 액체 용매 중에 용해시키고, 후속적으로 용액을 직접 중합체의 용융물 내에 혼입하고, 이를 이어서 투명한 무용매 필름이 남을 때까지 증발시키는 것을 수반한다. 필름을 일정 중량까지 추가로 건조시킨다.
동결건조 방법은 일반적으로, 화합물과 담체를 공통 용매 중에 공-용해시키고, 동결시키고, 승화시켜 동결건조된 분자 분산물을 수득하는 것을 수반한다.
분무 건조 방법은 일반적으로, 화합물과 중합체를 용매 중에서 혼합하여 공급 용액을 제공하고, 공급 용액을 분무 건조시켜 고체 분산물을 제공하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 분무 건조된 고체 분산물이다. 벨파타스비르의 분무 건조된 고체 분산물은, 습식 및 건식 과립화 제제화와 같은 다른 제제화 접근법에 비해 개선된 생체내 및 시험관내 성능 및 제조성/확장성을 제공한다.
이와 같이, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은, 일부 실시양태에서, a) 적합한 용매 중에, 중합체 A에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 벨파타스비르 (무정형 유리 염기로서)를 용해시킴으로써 공급 용액을 제조하는 단계; b) 용액을 분무 건조시키는 단계; 및 c) 임의로, 벨파타스비르의 분무 건조된 입자를 2차 건조시켜 잔류 용매를 제거하는 단계를 수반하는 분무 건조 공정을 통해 제제화된다. 분무 건조 공정의 단계 a)에 대해, 벨파타스비르 및/또는 중합체 A의 특성 예컨대 용해도, 유리 전이 온도, 점도 및 분자량을 기준으로 하여 적절한 용매를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내이다. 허용되는 용매는 물, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 염소화 용매, 에탄올, 디클로로메탄, 및 메탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올, 디클로로메탄, 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 에탄올 또는 메탄올이다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올이다.
상기 논의된 분무 건조 공정의 단계 b)에 따라, 용매를 사용하여 벨파타스비르 및 중합체 A가 가용화되었을 때, 이어서 용액을 분무 건조시킬 수 있다. 용매 제거를 보조하고 분말 생성물을 제조하기 위한 가열된 공정 기체 스트림과 함께, 액체 공급원료를 건조 챔버에 액적으로 분산해 넣는 분무 건조는, 널리 공지된 공정이다. 적합한 분무 건조 파라미터는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 분무 건조에 적절한 파라미터를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식 내이다. 예를 들어, 약 20%의 표적 및 약 1 내지 약 300 cP, 또는 약 1 내지 약 80 cP, 또는 약 4 내지 60 cP의 점도 하에, 표적 공급 농도는 일반적으로 약 10 내지 약 50%이다. 분무 건조 장치의 유입구 온도는 전형적으로 약 50-190℃이며, 유출구 온도는 약 30-90℃이다. 2개의 유체 노즐 및/또는 유압 노즐이 벨파타스비르를 분무 건조시키기 위해 사용될 수 있다. 2개의 유체 노즐 기체 유량은 약 1-100 kg/hr일 수 있으며, 유압 노즐 유량은 약 15-300 kg/hr일 수 있고, 챔버 기체 유량은 약 25-2500 kg/hr일 수 있다. 일부 경우에, 분무 건조된 물질은 전형적으로 약 500 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 100 μm, 약 50 μm, 또는 약 25 μm 미만의 입자 크기 (D90)를 갖는다. 추가의 경우에, 입자 크기를 추가로 감소시키는 것을 원하는 경우에는 밀링 단계가 사용될 수 있다. 분무 건조 방법 및 무정형 분산물을 형성하기 위한 다른 기술에 대한 추가의 설명은, 각각의 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,763,607 및 미국 특허 공개 번호 2006-0189633에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 분무 건조된 고체 분산물은 약 500 μm, 약 450 μm, 약 400 μm, 약 350 μm, 약 300 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 100 μm, 약 75 μm, 약 50 μm, 또는 약 25 μm 미만의 입자 크기 (D90)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 분무 건조된 고체 분산물은 약 10 μm 내지 약 150 μm 범위의 입자 크기 (D90)를 갖는다.
상기 논의된 분무 건조 단계 b) 및 임의적인 2차 건조 단계 c)를 통해 용매 (예를 들어, 에탄올)를 제거하면, 실시예에 기재된 바와 같이, 분무 건조 챔버 상의 물질 축적 없이 광범위한 분무 건조 유출구 온도에 걸쳐 높은 수율이 유발된다. 또한 실시예에 기재된 바와 같이, 벨파타스비르는 에탄올계 공급 용액 중에서 우수한 화학적 안정성을 나타내었다.
B. 소포스부비르
소포스부비르는 비-구조 단백질 5B (NS5B) 단백질의 선택적 억제제이다 (예를 들어 소포스부비르의 합성을 기재하고 있는 WO 2010/132601 및 미국 특허 번호 7,964,580 참조). HCV의 복제 주기에서 주형으로서 기능하는 단일-가닥 바이러스 RNA로부터의 이중-가닥 RNA의 합성에는 NS5B 폴리머라제가 필요하고, 따라서 이는 HCV 복제 복합체에서 필수 성분인 것으로 여겨진다. (K. Ishi, et al., Hepatology (1999) 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology (1998) 249: 108-118). HCV NS5B 폴리머라제의 억제는 이중-가닥 HCV RNA의 형성을 방지하고, 따라서 HCV-특이적 항바이러스 요법의 개발을 위한 매력적인 접근법을 구성한다.
소포스부비르는 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00002
이전에 논의된 바와 같이, 소포스부비르의 화학 명칭은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 실질적으로 결정질인 형태인 소포스부비르를 포함한다. 소포스부비르의 결정질 형태 (형태 1-8) 및 그의 제조 방법은, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0298257, 2011/0251152, 및 2015/0175646에 기재되어 있다. 소포스부비르의 형태 1-8은 본원에 개시된 XRPD 방법에 따라 (예를 들어, Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계를 통해) 측정된 하기 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 2θ-값을 갖는다:
(a) 7.5, 9.6, 및 18.3 °2θ ± 0.2 (형태 1A);
(b) 5.0, 7.3, 및 18.1°2θ ± 0.2 (형태 1B);
(c) 6.9, 24.7, 및 25.1 °2θ ± 0.2 (형태 2);
(d) 19.7, 20.6, 및 24.6 °2θ ± 0.2 (형태 3);
(e) 5.0, 6.8, 및 24.9 °2θ ± 0.2 (형태 4);
(f) 5.2, 6.6, 및 19.1 °2θ ± 0.2 (형태 5);
(g) 6.1, 20.1, 및 20.8 °2θ ± 0.2 (형태 6);
(h) 12.6, 16.9 및 17.3 °2θ ± 0.2 (형태 7); 및
(i) 8.6, 9.2 및 17.1 °2θ ± 0.2 (형태 8).
미국 특허 공개 번호 2010/0298257 및 2011/0251152에 기재된 바와 같은 형태 6은, 예를 들어 미국 식품 의약품국에 의한 바와 같이 형태 2로 지칭될 수도 있다.
대안적으로, 형태 6 및 7은 본원에 개시된 방법에 따라 측정 시, 하기 특징적인 XRPD 패턴 2θ-값을 특징으로 한다:
6.1 및 12.7 °2θ ± 0.2 (형태 6); 및
12.6 및 13.5 2θ ± 0.2 (형태 7).
본원에 개시된 제약 조성물을 위해 특정한 형태를 갖는 소포스부비르를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 약 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3 °2θ ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 2θ-반사를 갖는 실질적으로 결정질인 소포스부비르 (형태 6)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은, 약 6.1, 20.1, 및 20.8 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 실질적으로 결정질인 소포스부비르 (형태 6)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은, 약 6.1 및 12.7 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 실질적으로 결정질인 소포스부비르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 약 8.2, 10.5, 12.6, 13.5, 16.9, 17.0, 17.3, 19.5, 20.2, 21.0, 23.4, 및 27.3 °2θ ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 2θ-반사 (°2θ ± 0.2)를 갖는 실질적으로 결정질인 소포스부비르 (형태 7)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은, 약 12.6, 16.9 및 17.3°2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사 (°2θ ± 0.2)를 갖는 실질적으로 결정질인 소포스부비르 (형태 7)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은, 약 12.6 및 13.5 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사 (°2θ ± 0.2)를 갖는 실질적으로 결정질인 소포스부비르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 형태 6 뿐만 아니라 미량의 형태 7을 갖는 실질적으로 결정질인 소포스부비르를 포함한다.
상기 제시된 바와 같이, 실질적으로 결정질인 소포스부비르 (예를 들어, 형태 6 및 미량의 형태 7을 가짐)는 제약 조성물 중에 치료 유효량으로 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10% 내지 약 80% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 약 15% 내지 약 65% w/w, 약 20% 내지 약 60% w/w, 약 25% 내지 약 55% w/w, 약 30% 내지 약 50% w/w, 또는 약 35% 내지 약 45% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40%, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 약 60% w/w, 약 65% w/w, 또는 약 70% w/w, 또는 약 75% w/w를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 33.3% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 27.6% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 30.8% w/w의 소포스부비르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 소포스부비르의 입자 크기는 에어 제트 체질 방법을 통해 1000 및 1400 μm 스크린 상의 잔류물에 의해 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 소포스부비르의 입자 크기는 1000 μm 스크린 상의 잔류물 0 내지 4% 및 1400 μm 스크린 상의 잔류물 0 내지 3% 범위이다.
C. 복실라프레비르
복실라프레비르는 범유전자형 5A (NS5A) 프로테아제 억제제이다 (예를 들어 복실라프레비르의 합성을 기재하고 있는 WO 2014/008285 및 미국 특허 번호 9,296,782 참조). 복실라프레비르는 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00003
복실라프레비르의 화학 명칭은 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-{(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-[(1-메틸시클로프로판술포닐)카르바모일]시클로프로필}-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드이다.
복실라프레비르는 유리 산 형태, 결정질 형태, 그의 염, 그의 수화물, 그의 용매화물 및 무정형 형태를 포함한 다양한 형태 중 어느 하나를 가질 수 있다. 복실라프레비르의 다양한 형태 및 상기 형태의 제조 방법은, 둘 다 본원에 참조로 포함되는 WO 2015/100144 A1 및 미국 특허 출원 공개 번호 U.S. 2015/0175625 A1에 기재되어 있다. 무정형 버전을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있는 복실라프레비르의 결정질 형태 I-XXI은, 본원에 개시된 XRPD 방법에 따라 (예를 들어, Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계를 통해) 측정된 하기 특징적인 XRPD 패턴 2θ-값을 갖는다:
(a) 8.6, 11.1, 및 15.5 °2θ ± 0.2 (형태 I, 에탄올 용매화물);
(b) 8.7, 13.0, 및 17.4 °2θ ± 0.2 (형태 II, 에틸 아세테이트 용매화물)
(c) 11.1, 12.8, 및 19.7 °2θ ± 0.2 (형태 III, 이소프로판올 용매화물);
(d) 8.7, 8.9, 및 16.0 °2θ ± 0.2 (형태 IV, 탈수화물);
(e) 6.2, 12.4, 및 19.6 °2θ ± 0.2 (형태 V, 메탄올 용매화물);
(f) 14.6, 15.4, 및 20.0 °2θ ± 0.2 (형태 VI, 무수);
(g) 6.5, 8.5, 및 18.7 °2θ ± 0.2 (형태 VII, 무수);
(h) 7.8, 8.2, 및 20.2 °2θ ± 0.2 (형태 VIII, 무수);
(i) 6.1, 9.5, 및 19.4 9 ± 0.2 (형태 IX, 무수);
(j) 8.0, 19.0, 및 20.4 ± 0.2 (형태 X, 반수화물);
(k) 11.0, 13.9, 및 20.9 ± 0.2 (형태 XI, 2수화물);
(l) 12.4, 14.6, 및 19.3 ± 0.2 (형태 XII, 4수화물);
(m) 8.5, 11.0, 및 15.4 ± 0.2 (형태 XIII, 이소프로필 아세테이트 용매화물);
(n) 11.2, 15.7, 및 17.9 ± 0.2 (형태 XIV, 테트라히드로푸란 용매화물);
(o) 9.7, 11.0, 및 15.5 ± 0.2 (형태 XV, 2-메틸테트라히드로푸란 용매화물);
(p) 5.8, 7.8, 및 18.8 ± 0.2 (형태 XVI, 톨루엔 용매화물);
(q) 7.9, 18.9, 및 20.3 ± 0.2 (형태 XVII, 톨루엔 용매화물);
(r) 5.6, 6.4, 및 7.5 ± 0.2 (형태 XVIII, tert 부틸 에테르 용매화물);
(s) 11.1, 15.5, 및 19.8 ± 0.2 (형태 XIX, tert 부틸 에테르 용매화물);
(t) 11.9, 14.5, 및 19.1 ± 0.2 (형태 XX, 디메틸아세트아미드 용매화물); 및
(u) 11.7, 12.2, 및 14.4 ± 0.2 (형태 XXI, 디메틸포름아미드 용매화물).
본원에 개시된 제약 조성물을 위해 특정한 형태를 갖는 복실라프레비르를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 무정형 유리 산 형태를 갖는 복실라프레비르를 포함한다.
복실라프레비르는 제약 조성물 중에 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% w/w의 복실라프레비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 40% w/w, 약 0.1% 내지 약 35% w/w, 약 0.5% 내지 약 25% w/w, 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 복실라프레비르를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% w/w, 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 7% w/w, 약 10% w/w, 약 12% w/w, 약 15% w/w, 약 17% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 또는 약 45% w/w의 복실라프레비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 16.7% w/w의 복실라프레비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의 복실라프레비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 13.8% w/w의 복실라프레비르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물 중에서 복실라프레비르의 유효량은 벨파타스비르의 유효량과 동일하다. 한 실시양태에서, 제약 조성물 중에서 복실라프레비르의 유효량은 벨파타스비르의 유효량과 상이하다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 제약상 허용되는 중합체 (지정된 중합체 B)에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 고체 분산물로서 제제화된 복실라프레비르를 포함한다. 고체 분산물의 출발 물질은 상기 기재된 형태들 중 어느 것 (예를 들어, 유리 염기, 결정질, 염, 수화물, 용매화물, 무정형 등)을 갖는 복실라프레비르를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 출발 물질은 에틸 아세테이트 용매화물 (형태 II)로서의 복실라프레비르를 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 산 형태를 갖는 복실라프레비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 복실라프레비르, 형태 VI를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 복실라프레비르, 형태 VIII을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 실질적으로 무정형 형태를 갖는 복실라프레비르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 무정형 유리 산 형태를 갖는 복실라프레비르를 포함한다.
복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 위한 중합체 B의 선택은 복실라프레비르의 용액 중 안정성 및 물리적 특징을 기준으로 한다. 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®) 및 코포비돈 고체 분산물 둘 다는 적당한 안정성 및 물리적 특징을 나타내었다. 따라서, 일부 실시양태에서, 중합체 B는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®) 또는 코포비돈이다. 한 실시양태에서, 중합체 B는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®)이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 B는 코포비돈이다.
한 실시양태에서, 중합체 B는 친수성이다. 친수성 중합체의 비제한적 예는 폴리사카라이드, 폴리펩티드, 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 히프로멜로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 및 메타크릴산 공중합체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 중합체 B는 비-이온성이다. 비-이온성 중합체는 스크리닝 용해도 실험에서 이익을 나타내었다. 비-이온성 중합체의 비제한적 예는 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 중합체 B는 이온성이다. 이온성 중합체의 비제한적 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 메타크릴산 공중합체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 중합체 B는 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 솔루플러스®, 코포비돈, 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물 중 중합체 B는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물 중 중합체 A와 동일하다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물 중 중합체 B는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물 중 중합체 A와 상이하다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 특정 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 1:1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 1:2이다. 아직 또 다른 특정한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 2:1이다.
일부 실시양태에서, 중합체 B는 코포비돈이다. 일부 실시양태에서, 복실라프레비르 대 코포비돈의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 특정 실시양태에서, 복실라프레비르 대 코포비돈의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시양태에서, 복실라프레비르 대 코포비돈의 중량비는 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 코포비돈의 중량비는 약 1:1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 코포비돈의 중량비는 약 1:2이다. 아직 또 다른 특정한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 코포비돈의 중량비는 약 2:1이다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비와 동일하다. 다른 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비와 상이하다.
복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 제약 조성물 중에 치료 유효량으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 40% w/w, 약 0.1% 내지 약 35% w/w, 약 0.5% 내지 약 25% w/w, 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% w/w, 0.5% w/w, 1% w/w, 2% w/w, 4% w/w, 5% w/w, 약 7% w/w, 약 10% w/w, 약 12% w/w, 약 15% w/w, 약 17% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 또는 약 45% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 13.8% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 7.7%의 복실라프레비르 및 약 7.7%의 중합체 B를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15.4% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 7.7%의 복실라프레비르 및 약 7.7%의 중합체 B를 포함하고, 여기서 중합체 B는 코포비돈이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물 중에서 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물의 유효량은 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물의 유효량과 동일하다. 한 실시양태에서, 제약 조성물 중에서 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물의 유효량은 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물의 유효량과 상이하다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 관련 기술분야에 공지되고 본원에 개시된 바와 같은 기술에 따라 분무 건조될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은, 일부 실시양태에서, a) 적합한 용매 중에, 중합체 B에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 복실라프레비르 (그의 결정질 에틸 아세테이트 용매화물로서)를 용해시킴으로써 공급 용액을 제조하는 단계; b) 용액을 분무 건조시키는 단계; 및 c) 임의로, 복실라프레비르의 분무 건조된 입자를 2차 건조시켜 잔류 용매를 제거하는 단계를 수반하는 분무 건조 공정을 통해 제제화된다.
분무 건조 공정의 단계 a)에 대해, 복실라프레비르 및/또는 중합체 B의 특성 예컨대 용해도, 유리 전이 온도, 점도 및 분자량을 기준으로 하여 적절한 용매를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내이다. 허용되는 용매는 물, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 염소화 용매, 에탄올, 디클로로메탄, 및 메탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 에탄올, 디클로로메탄, 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세톤 또는 디클로로메탄이다. 한 실시양태에서, 용매는 아세톤이다.
상기 논의된 분무 건조 공정의 단계 b)에 따라, 용매를 사용하여 복실라프레비르 및 중합체 B가 가용화되었을 때, 이어서, 예를 들어 공급 용액을 액적으로 분무화하는 노즐을 통해 공급 용액을 건조 챔버에 펌핑해 넣으면서, 가열된 기체를 병행 도입하여, 용매를 제거하고 고체 입자를 생성시킴으로써, 용액을 분무 건조시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 분무 건조된 고체 분산물은 약 500 μm, 약 450 μm, 약 400 μm, 약 350 μm, 약 300 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 100 μm, 약 75 μm, 약 50 μm, 또는 약 25 μm 미만의 입자 크기 (D90)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 분무 건조된 고체 분산물은 약 10 μm 내지 약 150 μm 범위의 입자 크기 (D90)를 갖는다.
상기 논의된 분무 건조 단계 b) 및 임의적인 2차 건조 단계 c)를 통해 용매 (예를 들어, 에탄올)를 제거하면, 실시예에 기재된 바와 같이, 분무 건조 챔버 상의 물질 축적 없이 광범위한 분무 건조 유출구 온도에 걸쳐 높은 수율이 유발된다. 또한 실시예에 기재된 바와 같이, 복실라프레비르는 아세톤 공급 용액 중에서 우수한 화학적 안정성을 나타내었다.
상기 제시된 바와 같이, 제약 조성물은, 일부 실시양태에서, 유효량의 각각의 3종의 활성 성분, 즉 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 벨파타스비르는 실질적으로 무정형일 수 있고, 소포스부비르는 실질적으로 결정질일 수 있고, 복실라프레비르는 실질적으로 무정형일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 실질적으로 무정형인 복실라프레비르 또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 복실라프레비르는 실질적으로 무정형인 유리 산 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% w/w의, 단일 활성 성분으로서의 복실라프레비르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 40% w/w, 약 0.1% 내지 약 35% w/w, 약 0.5% 내지 약 25% w/w, 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의, 단일 활성 성분으로서의 복실라프레비르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10% w/w의, 단일 활성 성분으로서의 복실라프레비르를 포함한다.
제약 조성물이 단일 활성 성분으로서의 복실라프레비르를 포함하는 또 다른 실시양태에서, 복실라프레비르는, 제약상 허용되는 중합체 (예를 들어, 본원에 개시된 중합체 B)에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 고체 분산물로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 고체 분산물은 실질적으로 무정형인 유리 산 형태를 갖는 복실라프레비르를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물 중 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 1:5 내지 약 5:1이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물 중 복실라프레비르 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% w/w의, 단일 활성 성분으로서의 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 40% w/w, 약 0.1% 내지 약 35% w/w, 약 0.5% 내지 약 25% w/w, 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의, 단일 활성 성분으로서의 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20% w/w의, 단일 활성 성분으로서의 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함한다.
D. 부형제
상기 논의된 바와 같이, 본원에 개시된 제약 조성물은 유효량의 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물); 및 유효량의 소포스부비르; 및 유효량의 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함할 수 있으며, 여기서 벨파타스비르는 실질적으로 무정형이고, 소포스부비르는 실질적으로 결정질이고, 복실라프레비르는 실질적으로 무정형이다. 본원에 개시된 제약 조성물은 제약 부형제 예컨대 희석제, 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제, 윤활제, 가용화제, 및 그의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조).
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 락토스, 락토스 1수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 락토스 1수화물을 약 0 내지 약 45% w/w, 약 5 내지 약 40% w/w, 약 5 내지 약 35% w/w, 약 5 내지 약 25% w/w, 또는 약 10 내지 약 20% w/w 범위의 양으로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 0% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 또는 약 45% w/w로 존재한다. 하나의 예시적 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 5.4% w/w로 존재한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 6.4% w/w로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 7.9% w/w로 존재한다. 추가의 예시적 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 9% w/w로 존재한다. 추가의 예시적 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 12.2% w/w로 존재한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 12.8% w/w로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 미세결정질 셀룰로스를 약 0 내지 약 45% w/w, 약 5 내지 약 40% w/w, 약 5 내지 약 35% w/w, 약 5 내지 약 25% w/w, 또는 약 10 내지 약 20% w/w 범위의 양으로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제약 조성물 중에 약 0% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 또는 약 45% w/w로 존재한다. 하나의 예시적 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물 중에 약 15.42% w/w로 존재한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물 중에 약 16.4% w/w로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물 중에 약 17.9% w/w로 존재한다. 추가의 예시적 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물 중에 약 19% w/w로 존재한다. 추가의 예시적 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물 중에 약 22.2% w/w로 존재한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물 중에 약 22.8% w/w로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 락토스 1수화물과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 약 0 내지 약 45% w/w, 약 5 내지 약 40% w/w, 약 5 내지 약 35% w/w, 약 5 내지 약 25% w/w, 또는 약 10 내지 약 20% w/w 범위의 양으로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 락토스 1수화물과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물은 제약 조성물 중에 약 0% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 또는 약 45% w/w로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 혼합물 중 락토스 1수화물 대 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 2:1 내지 1:2 범위이다. 하나의 예시적 실시양태에서, 혼합물 중 락토스 1수화물 대 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 1:1이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 변형 옥수수 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 붕해제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 크로스카르멜로스 소듐을 약 1 내지 약 20% w/w, 약 1 내지 약 15% w/w, 약 1 내지 약 10% w/w, 약 5 내지 약 10% w/w, 약 1 내지 약 8% w/w, 또는 약 2 내지 약 8% w/w 범위의 양으로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 크로스카르멜로스 소듐은 제약 조성물 중에 약 1% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 또는 약 15% w/w의 양으로 존재한다. 하나의 예시적 실시양태에서, 크로스카르멜로스 소듐은 제약 조성물 중에 약 2.5% w/w의 양으로 존재한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 크로스카르멜로스 소듐은 제약 조성물 중에 약 5.5% w/w의 양으로 존재한다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 크로스카르멜로스 소듐은 제약 조성물 중에 약 8% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 활택제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 콜로이드성 이산화규소를 약 0 내지 약 5% w/w, 약 0.1 내지 약 4.5% w/w, 약 0.1 내지 약 4% w/w, 약 0.5 내지 약 5.0% w/w, 약 0.5 내지 약 3% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 1.5% w/w 범위의 양으로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 콜로이드성 이산화규소는 약 0% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.5% w/w, 또는 약 2% w/w의 양으로 존재한다. 하나의 예시적 실시양태에서, 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물 중에 약 1% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 윤활제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 스테아르산마그네슘을 약 0 내지 약 3% w/w, 약 0.1 내지 약 2.5% w/w, 약 0.5 내지 약 3% w/w, 약 0.5 내지 약 2.5% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 1 내지 약 3% w/w, 또는 약 1 내지 약 2% w/w 범위의 양으로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 스테아르산마그네슘은 제약 조성물 중에 약 0.1%, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 또는 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 하나의 예시적 실시양태에서, 스테아르산마그네슘은 제약 조성물 중에 약 0.75% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 20 내지 약 40% w/w의 소포스부비르; b) 약 10 내지 약 30% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 10 내지 약 30% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 5 내지 약 25% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 5 내지 약 15% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 1 내지 약 15% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 0.5 내지 약 3% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 0.5 내지 약 3% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 30.8% w/w의 소포스부비르; b) 약 15.4% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 15.4% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 7.7% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 7.7% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 7.7% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 7.7% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 19% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 9% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 상기 중합체가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 16.4% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 6.4% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 10% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 12.8% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 22.8% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 17.9% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 7.9% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 5% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
추가의 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 15.4% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 5.4% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 10% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 27.6% w/w의 소포스부비르; b) 약 13.8% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 13.8% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 6.9% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 6.9% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 6.9% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 6.9% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 22.2% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 12.2% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20.0% w/w의, 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 10% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 10% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 d) 약 34.75% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 34.75% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
3. 투여 방식
본원에 개시된 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 예를 들어 스텐트와 같은 함침 또는 코팅된 디바이스, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
1종의 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
또 다른 투여 방식은 흡입을 통한 것이다. 흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 연무화될 수 있다. 연무화된 용액이 연무화 디바이스로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 연무화 디바이스가 페이스마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 디바이스로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 투여는, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 고체 제약 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉지된다. 부형제는 희석제로서 기능하는 경우, 고체 형태, 반고체 또는 액체 물질 형태일 수 있으며, 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서의 또는 액체 매질 중의 것), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
고체 제약 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분(들)은 제약 부형제와 혼합되어 본원에 기재된 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 활성 성분(들)은, 조성물이 동등한 유효 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 분할될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물 및 공동-제제는 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. "지속 방출 제제"는 장기간에 걸쳐 신체 내에서 치료제를 천천히 방출하도록 설계된 제제인 반면에, "즉시 방출 제제"는 단기간에 걸쳐 신체에서 치료제를 신속하게 방출하도록 설계된 제제이다. 일부 경우에, 즉시 방출 제제는 치료제가 신체 내의 원하는 표적 (예를 들어 위)에 도달했을 때에만 방출되도록 코팅될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물을 정제 또는 환제로 제제화하는 일부 실시양태에서, 정제 또는 환제는 장기간/지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하도록, 또는 위의 산 조건으로부터 보호되도록 코팅 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 단독으로 사용되거나 또는 왁스와 함께 사용되는, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 추가로, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피 형태일 수 있다. 이들 2종의 성분은, 위 내 붕괴에 대해 저항하도록 기능하며 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 장용 층 또는 코팅에는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물을 정제 또는 환제로 제제화하는 일부 실시양태에서, 정제 또는 환제는 즉시 방출을 위해 코팅 또는 달리 배합될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물을 정제 또는 환제로 제제화하는 일부 실시양태에서, 정제 또는 환제는 광분해성 분해를 제한하도록 구성된 필름 코팅을 가질 수 있다. 적합한 필름 코팅은 상업적으로 입수가능한 제제의 상용 스크리닝에 의해 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 필름 코팅은 폴리비닐 알콜계 코팅을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 폴리비닐 알콜을, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 및 활석 중 1종 이상과 조합하여 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 제약 조성물 중에 약 3.0% w/w로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 단층 정제로서 제제화될 수 있다. 이러한 단층 정제는 일반적으로 단일의 균일한 층 내에 공동-혼합된 활성 성분들 (즉, 벨파타스비르, 소포스부비르, 및 복실라프레비르)를 포함할 수 있다. 단층 정제의 예시적인 제조 방법은 공동-건조 과립화 및 이중-과립화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 개시된 제약 조성물의 공동-건조 과립화는 모든 활성 성분들 (즉, 벨파타스비르, 소포스부비르, 및 복실라프레비르)과 부형제를 함께 건조 과립화시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 제약 조성물의 이중-과립화는, (i) 활성 성분들 중 2종 (예를 들어, 소포스부비르 및 벨파타스비르 또는 소포스부비르 및 복실라프레비르)과 부형제를 함께 공동-건조 과립화시켜 과립화물 A를 형성하고, (ii) 제3 활성 성분 (예를 들어, 각각 복실라프레비르 또는 벨파타스비르)과 부형제를 건조 과립화시켜 과립화물 B를 형성하고; (iii) 과립화물 A와 과립화물 B를 함께 혼합/블렌딩하는 것을 포함하는 다단계 공정이다.
일부 실시양태에서, 정제는, 유효량의 실질적으로 무정형인 벨파타스비르; 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르; 유효량의 실질적으로 무정형인 복실라프레비르; 본원에 개시된 바와 같은 희석제, 본원에 개시된 바와 같은 붕해제, 본원에 개시된 바와 같은 윤활제, 본원에 개시된 바와 같은 활택제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 정제는,
유효량의 실질적으로 무정형인 벨파타스비르; 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르; 유효량의 실질적으로 무정형인 복실라프레비르; 본원에 개시된 바와 같은 희석제, 본원에 개시된 바와 같은 붕해제, 본원에 개시된 바와 같은 윤활제, 및 본원에 개시된 바와 같은 활택제를 포함하는 과립내 성분; 및
본원에 개시된 바와 같은 희석제, 본원에 개시된 바와 같은 붕해제, 및 본원에 개시된 바와 같은 윤활제를 포함하는 과립외 성분
을 포함한다.
한 실시양태에서, 정제 중 과립내 희석제와 과립외 희석제는 동일할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 희석제와 과립외 희석제는 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 붕해제와 과립외 붕해제는 동일할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 붕해제와 과립외 붕해제는 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 윤활제와 과립외 윤활제는 동일할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제 중 과립내 윤활제와 과립외 윤활제는 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 정제는 a) 약 20 내지 약 40% w/w의 소포스부비르; b) 약 10 내지 약 30% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 10 내지 약 30% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 d) 약 5 내지 약 25% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 5 내지 약 15% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 1 내지 약 15% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 0.5 내지 약 3% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 0.5 내지 약 3% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 정제는 a) 약 30.8% w/w의 소포스부비르; b) 약 15.4% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 15.4% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 7.7% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 7.7% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 7.7% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 7.7% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 19% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 9% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 16.4% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 6.4% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 10% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 12.8% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 22.8% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 정제는 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 17.9% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 7.9% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 5% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
추가의 실시양태에서, 정제는 a) 약 33.3% w/w의 소포스부비르; b) 약 16.7% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 16.7% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 8.35% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 8.35% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 15.4% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 5.4% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 10% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 a) 약 27.6% w/w의 소포스부비르; b) 약 13.8% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 c) 약 13.8% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 벨파타스비르 대 중합체 A (예를 들어, 코포비돈)를, 벨파타스비르가 약 6.9% w/w로 존재하고 중합체 A가 약 6.9% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 6.9% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 6.9% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 22.2% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 12.2% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 약 20.0% w/w의, 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물은 1:1 중량비의 복실라프레비르 대 중합체 B (예를 들어, 코포비돈)를, 복실라프레비르가 약 10% w/w로 존재하고 중합체 B가 약 10% w/w로 존재하도록 포함한다. 한 실시양태에서, 정제는 d) 약 34.75% w/w의 미세결정질 셀룰로스; e) 약 34.75% w/w의 락토스 1수화물; f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐; g) 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘; 및 h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
4. 투여
임의의 특정한 대상체에 대한 본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 벨파타스비르 또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물, 소포스부비르, 및/또는 복실라프레비르 또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)의 구체적 용량 수준은, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물 및 요법을 겪는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 대상체의 체중 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우 또는 비-인간 대상체 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환하는 경우에 발생하는 바와 같이, 광범위한 별개의 크기의 대상체들 사이에서 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하다. 최종 투여 요법은 일반적으로 우수한 의료 행위를 고려하는 담당 의사, 및 상기 언급된 인자에 의해 결정된다.
본원에 개시된 화합물의 용량 및 투여 빈도는 또한 약동학적 및 약역학적 정보에 따라 달라질 수 있다. 본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 소포스부비르, 벨파타스비르, 및/또는 복실라프레비르)에 대한 약동학적 및 약역학적 정보는 전임상 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수집될 수 있으며, 이러한 생체내 연구는 인간에서 임상 시험 과정 동안 확인될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물에 대해, 치료 유효 용량은 생화학적 및/또는 세포-기반 검정으로부터 추정될 수 있다. 이어서, 투여량은 동물 모델에서, 표적화된 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적인 바람직한 순환 농도 범위를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간 연구가 수행됨에 따라, 다양한 질환 및 상태에 대한 적절한 투여량 수준 및 치료 지속기간에 대한 추가의 정보가 나타날 것이다.
본원에 개시된 화합물의 용량 및 투여 빈도는 추가로 독성 및 치료 효능 데이터에 따라 달라질 수 있다. 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서의 치료 유효 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 "치료 지수"이며, 이는 전형적으로 LD50/ED50의 비로서 표현된다. 큰 치료 지수를 나타내는, 즉 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 더 높은 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정 및 추가의 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간 용도를 위한 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.
본원에 개시된 화합물 중 어느 것의 치료 유효량은 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 "용량"은 대상체에 의해 매회 섭취되는 활성 성분 (예를 들어, 소포스부비르, 벨파타스비르, 또는 복실라프레비르)의 총량을 지칭한다. 본원에 사용된 "대상체"는 인간, 가축 동물 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 단위 투여량 또는 제약 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태" 또는 "제약 투여 형태"는 인간 환자 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 회합되어 원하는 치료 효과를 유발하도록 계산된, 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제 또는 캡슐). 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다.
본원에 개시된 화합물 중 어느 것의 단위 투여량은 또한 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여, 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 이상 투여될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 화합물로의 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 통상적으로 치료는 1회의 치료 사이클에 대해 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 사이클은 널리 공지되어 있으며, 빈번하게는 사이클들 사이에 약 1 내지 28일, 통상적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간이 교번된다. 치료 사이클은, 한 실시양태에서, 또한 연속적일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 초기 1일 용량 (예를 들어, 약 1 내지 800 mg의 초기 용량)이 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 용량은 후속적으로 임상 효능이 달성될 때까지 증분씩 증가될 수 있다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg이 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 1주 2회, 또는 1주 1회 등으로 증가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르의 단위 투여량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 특정 실시양태에서, 벨파타스비르의 단위 투여량은 약 10 내지 약 800 mg, 약 10 내지 약 600 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 150 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 250 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 150 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 75 내지 약 600 mg, 약 75 내지 약 400 mg, 약 75 내지 약 300 mg, 약 75 내지 약 250 mg, 약 75 내지 약 200 mg, 약 75 내지 약 150 mg, 또는 약 75 내지 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르의 단위 투여량은 약 5, 약 10, 약 15, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 또는 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르의 단위 투여량은 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 상기 개시된 바와 같은 벨파타스비르의 단위 투여량은, 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 3회, 또는 4회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 벨파타스비르의 단위 투여량은 약 100 mg 1일 1회이다.
추가의 실시양태에서, 벨파타스비르는 정제 형태로 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 정제는 상기 개시된 바와 같은 벨파타스비르의 단위 투여량을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 정제는 약 100 mg의 벨파타스비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 약 100 mg의 벨파타스비르를 포함하며, 대상체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르는 본원에 개시된 제약 조성물 중에, 벨파타스비르가 제약상 허용되는 중합체 A에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 것인 고체 분산물로서 존재한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 벨파타스비르 및 중합체 A를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 약 10 내지 약 800 mg, 약 10 내지 약 600 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 150 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 250 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 150 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 75 내지 약 600 mg, 약 75 내지 약 400 mg, 약 75 내지 약 300 mg, 약 75 내지 약 250 mg, 약 75 내지 약 200 mg, 약 75 내지 약 150 mg, 또는 약 75 내지 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르 및 중합체 A를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 5, 약 10, 약 15, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 또는 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르 및 화합물 A를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 200 mg이다. 벨파타스비르 및 중합체 A를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량이 약 200 mg인 한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 1:1일 수 있다 (즉, 고체 분산물은 약 100 mg의 벨파타스비르 및 약 100 mg의 중합체 A를 포함함).
일부 실시양태에서, 상기 개시된 바와 같은 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은, 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 3회, 또는 4회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 200 mg 1일 1회이다. 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량이 약 200 mg 1일 1회인 한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 1:1일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물은 정제 형태로 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 정제는 상기 개시된 바와 같은 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 정제는 약 200 mg의, 벨파타스비르의 고체 분산물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 약 200 mg의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 대상체에게 1일 1회 투여된다. 정제가 약 200 mg의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며 대상체에게 1일 1회 투여되는 한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는 약 1:1일 수 있다.
일부 실시양태에서, 소포스부비르의 단위 투여 형태는 약 1 내지 1000 mg, 약 10 내지 약 800 mg, 약 10 내지 약 600 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 450 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 450 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 350 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 250 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 600 mg, 약 100 내지 약 500 mg, 약 100 내지 약 450 mg, 약 100 내지 약 400 mg, 약 100 내지 약 350 mg, 약 100 내지 약 300 mg, 약 100 내지 약 250 mg, 약 100 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 600 mg, 약 200 내지 약 500 mg, 약 200 내지 약 450 mg, 약 200 내지 약 400 mg, 약 200 내지 약 350 mg, 약 200 내지 약 300 mg, 약 200 내지 약 250 mg, 약 300 내지 약 600 mg, 약 300 내지 약 500 mg, 약 300 내지 약 450 mg, 약 300 내지 약 400 mg, 또는 약 300 내지 약 350 mg이다.
일부 실시양태에서, 소포스부비르의 단위 투여량은 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 550, 약 600, 약 650, 약 700, 약 750, 또는 약 800 mg이다. 한 실시양태에서, 소포스부비르의 단위 투여량은 약 400 mg이다.
일부 실시양태에서, 상기 개시된 바와 같은 소포스부비르의 단위 투여량은, 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 3회, 또는 4회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 소포스부비르의 단위 투여량은 약 400 mg 1일 1회이다.
추가의 실시양태에서, 소포스부비르 정제 형태로 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 정제는 상기 개시된 바와 같은 소포스부비르의 단위 투여량을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 정제는 약 400 mg의 소포스부비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 약 400 mg의 소포스부비르를 포함하며, 대상체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르의 단위 투여량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 특정 실시양태에서, 복실라프레비르의 단위 투여량은 약 10 내지 약 800 mg, 약 10 내지 약 600 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 150 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 250 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 150 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 75 내지 약 600 mg, 약 75 내지 약 400 mg, 약 75 내지 약 300 mg, 약 75 내지 약 250 mg, 약 75 내지 약 200 mg, 약 75 내지 약 150 mg, 또는 약 75 내지 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르의 단위 투여량은 약 5, 약 10, 약 15, 약 25, 약 50, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 또는 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르의 단위 투여량은 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 상기 개시된 바와 같은 복실라프레비르의 단위 투여량은, 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 3회, 또는 4회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 복실라프레비르의 단위 투여량은 약 100 mg 1일 1회이다.
추가의 실시양태에서, 복실라프레비르 정제 형태로 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 정제는 상기 개시된 바와 같은 복실라프레비르의 단위 투여량을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 정제는 약 100 mg의 복실라프레비르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 약 100 mg의 복실라프레비르를 포함하며, 대상체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르는 본원에 개시된 제약 조성물 중에, 복실라프레비르가 제약상 중합체 B에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 것인 고체 분산물로서 존재한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 복실라프레비르 및 중합체 B를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg, 약 10 내지 약 800 mg, 약 10 내지 약 600 mg, 약 10 내지 약 400 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 10 내지 약 250 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 150 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 250 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 150 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 75 내지 약 600 mg, 약 75 내지 약 400 mg, 약 75 내지 약 300 mg, 약 75 내지 약 250 mg, 약 75 내지 약 200 mg, 약 75 내지 약 150 mg, 또는 약 75 내지 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 복실라프레비르 및 중합체 B를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 5, 약 10, 약 15, 약 25, 약 50, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 또는 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르 및 화합물 B를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 200 mg이다. 복실라프레비르 및 중합체 B를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량이 약 200 mg인 한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 1:1일 수 있다 (즉, 고체 분산물은 약 100 mg의 벨파타스비르 및 약 100 mg 중합체 B를 포함함).
일부 실시양태에서, 상기 개시된 바와 같은 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은, 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 3회, 또는 4회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량은 약 200 mg 1일 1회이다. 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량이 약 200 mg 1일 1회인 한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 1:1일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물 정제 형태로 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 정제는 상기 개시된 바와 같은 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물의 단위 투여량을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 정제는 약 200 mg의, 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 약 200 mg의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 대상체에게 1일 1회 투여된다. 정제가 약 200 mg의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하며 대상체에게 1일 1회 투여되는 한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는 약 1:1일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제는 약 300 mg 내지 약 500 mg의 소포스부비르; 약 25 내지 약 175 mg의 벨파타스비르; 및 약 25 내지 약 175 mg의 복실라프레비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물, 또는 대안적으로 제약 투여 형태 또는 정제는 약 150 내지 약 350 mg의 미세결정질 셀룰로스; 약 25 내지 약 175 mg의 락토스 1수화물; 약 25 내지 약 175 mg의 크로스카르멜로스 소듐; 약 1 내지 약 25 mg의 콜로이드성 이산화규소; 및 약 1 내지 약 15 mg의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제는 약 400 mg의 소포스부비르; 약 100 mg의 벨파타스비르; 및 약 100 mg의 복실라프레비르를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물, 또는 대안적으로 제약 투여 형태 또는 정제는 약 246.9 mg의 미세결정질 셀룰로스; 약 116.6 mg의 락토스 1수화물; 약 104 mg의 크로스카르멜로스 소듐; 약 13 mg의 콜로이드성 이산화규소; 및 약 9.75 mg의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물, 또는 대안적으로 제약 투여 형태 또는 정제는 약 39 mg의 필름 코팅, 예컨대 폴리비닐 알콜계 필름 코팅을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제는 약 400 mg의 소포스부비르; 약 200 mg의, 제약상 허용되는 중합체 A에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및 약 200 mg의, 제약상 허용되는 중합체 B에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 복실라프레비르의 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비는, 그의 고체 분산물이 약 100 mg의 벨파타스비르 및 약 100 mg의 중합체 A를 포함하도록 약 1:1이다. 한 실시양태에서, 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비는, 그의 고체 분산물이 약 100 mg의 복실라프레비르 및 약 100 mg의 중합체 B를 포함하도록 약 1:1이다. 한 실시양태에서, 중합체 A 및/또는 중합체 B는 코포비돈이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제는 약 246.9 mg의 미세결정질 셀룰로스; 약 116.6 mg의 락토스 1수화물; 약 104 mg의 크로스카르멜로스 소듐; 약 13 mg의 콜로이드성 이산화규소; 및 약 9.75 mg의 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물, 또는 대안적으로 제약 투여 형태 또는 정제는 약 39 mg의 필름 코팅, 예컨대 폴리비닐 알콜계 필름 코팅을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합되어 사용되는 벨파타스비르, 소포스부비르 및 복실라프레비르의 양 또는 투여량은, 각각의 작용제가 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 수준을 초과하지는 않는다. 특정 실시양태에서, 조합되어 사용되는 벨파타스비르, 소포스부비르 및 복실라프레비르의 양 또는 투여량은, 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 투여량보다 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 낮음). 한 실시양태에서, C형 간염의 치료를 유발하는, 조합되어 사용되는 벨파타스비르, 소포스부비르 및 복실라프레비르의 양 또는 투여량은, 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 투여량보다 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 낮음).
4. 치료 방법 및 용도
본원에 기재된 치료 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내부와 같이 살아있는 개체 내부를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 치료 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물, 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 치료적 및 실험적 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체, 및 다른 파라미터에 대한 본 개시내용의 화합물의 투여의 최적 투여 스케줄 및/또는 투여량을 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험적 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물이 적합화될 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 통상적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
본 개시내용은, 한 실시양태에서, C형 간염 바이러스 (HCV)의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물); 유효량의 소포스부비르; 및 유효량의 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 벨파타스비르는 실질적으로 무정형이고, 소포스부비르는 실질적으로 결정질이고, 복실라프레비르는 실질적으로 무정형인, 상기 인간에서 C형 간염 바이러스 (HCV)를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 인간에게 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 경구 투여에 의해 1일 용량으로 투여하는 것을 포함한다
일부 실시양태에서, 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)는 공동-제제화되고, C형 간염의 치료를 위해 인간 환자에게 조합 제제로 동시에 투여 또는 전달된다.
한 실시양태에서, 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)는 C형 간염의 치료를 위해 인간 환자에게 별개의 제제로 교대로 또는 동시에 투여 또는 전달된다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어, 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물)의 조성물, 소포스부비르의 조성물, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)의 조성물은 개별적으로 사용된다.
일부 실시양태에서, 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법은, 상승작용을 제공한다. 용어 "상승작용" 및 "상승작용적 효과"는 2종 이상의 작용제의 개별 효과에 비해 그들의 상가적 효과를 초과하는 효과를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 상승작용 또는 상승작용적 효과는, 예를 들어 제약 조성물 또는 치료 방법에서 조합되는 2종 이상의 작용제를 사용하는 것의 유리한 효과를 지칭한다. 상승작용적 효과는 활성 성분이 (1) 공동-제제화되고, 조합 제제로 동시에 투여 또는 전달되는 경우; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의한 경우에 달성될 수 있다. 대체 요법으로 전달되는 경우, 상승작용적 효과는, 화합물이, 예를 들어 별개의 정제, 환개 또는 캡슐로, 또는 별개의 시린지로 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 대체 요법에 대해서는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉 연속 투여되는 반면에, 조합 요법에서는, 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)의 조합물의 상승작용적 항-HCV 효과는 조합물의 개별 화합물의 순수 상가적 효과 예측치보다 크다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 유전자형 1 HCV 감염 환자, 유전자형 2 HCV 감염 환자, 유전자형 3 HCV 감염 환자, 유전자형 4 HCV 감염 환자, 유전자형 5 HCV 감염 환자, 및/또는 유전자형 6 HCV 감염 환자 중 하나 이상을 치료하는데 효과적이다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 유전자형 1a 및/또는 유전자형 1b를 포함한 유전자형 1 HCV 감염 환자를 치료하는데 효과적이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 유전자형 2a, 유전자형 2b, 유전자형 2c 및/또는 유전자형 2d를 포함한 유전자형 2 HCV 감염 환자를 치료하는데 효과적이다.
또 다른 실시양태에서 본원에 개시된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 유전자형 3a, 유전자형 3b, 유전자형 3c, 유전자형 3d, 유전자형 3e 및/또는 유전자형 3f를 포함한 유전자형 3 HCV 감염 환자를 치료하는데 효과적이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 유전자형 4a, 유전자형 4b, 유전자형 4c, 유전자형 4d, 유전자형 4e, 유전자형 4f, 유전자형 4g, 유전자형 4h, 유전자형 4i 및/또는 유전자형 4j를 포함한 유전자형 4 HCV 감염 환자를 치료하는데 효과적이다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 유전자형 5a를 포함한 유전자형 5 HCV 감염 환자를 치료하는데 효과적이다.
추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 유전자형 6a를 포함한 유전자형 6 HCV 감염 환자를 치료하는데 효과적이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 및 정제는, 범유전자형이며, 이는 모든 유전자형 및 그의 약물 내성 돌연변이에 걸쳐 유용함을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제는, HCV의 치료를 위해 약 24주 이하, 약 22주 이하, 약 20주 이하, 약 18주 이하, 약 16주 이하, 약 12주 이하, 약 10주 이하, 약 8주 이하, 약 6주 이하, 또는 약 4주 이하 동안 대상체에게 투여된다. 상기 논의된 바와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제는, 1일 1회, 1일 2회, 격일 1회, 1주 2회, 1주 3회, 또는 1주 4회 이상 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제의 투여는, 약 24주, 약 20주, 약 16주, 약 12주, 약 10주, 약 8주, 약 6주, 또는 약 4주, 또는 약 4개월, 또는 약 5개월, 또는 약 6개월, 또는 약 1년, 또는 약 2년에서 지속 바이러스 반응을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 동반이환을 치료하는데 또한 효과적인, 동반이환을 갖는 HCV에 대해 인간을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. HCV에 대한 "동반이환"은 HCV와 동일한 시점에 발생하는 질환이다.
일부 실시양태에서, 간경변증을 또한 앓고 있는 인간을 HCV에 대해 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 그러나, 간경변증을 또한 앓지 않는 인간을 HCV에 대해 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
5. 조합 요법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물 및 치료 방법은 추가로, HCV 및 다른 상태 예컨대 HIV 감염의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 사용 또는 조합될 수 있다. 추가의 치료제(들)는, 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 소포스부비르, 및 복실라프레비르 (또는 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)와 함께 사용 또는 조합되는 경우에 치료 효과를 갖는 임의의 작용제일 수 있다.
적합한 추가의 치료제의 비제한적 예는 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, 뉴클레오시드 또는 HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물 또는 치료제를 포함한다.
보다 구체적으로, 추가의 치료제(들)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1) 인터페론, 예를 들어 PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론(Intron)), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스(Pegasys)), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론(Roferon)-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론(Alfaferone), 알파나티브(Alfanative), 멀티페론(Multiferon), 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인퍼젠(Infergen)), 인터페론 알파-n1 (웰페론(Wellferon)), 인터페론 알파-n3 (알페론(Alferon)), 인터페론-베타 (아보넥스(Avonex), DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 듀로스(omega DUROS), 바이오메드(Biomed) 510), 알빈테르페론 알파-2b (알부페론(Albuferon)), IFN 알파 XL, BLX-883 (록테론(Locteron)), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인퍼젠, PEG화 인터페론 람다 (PEG화 IL-29), 또는 벨레로폰, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼젠, 레비프, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 및 인퍼젠 + 액티뮨리바비린 및 리바비린 유사체, 예를 들어 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린);
2) 리바비린 및 그의 유사체, 예를 들어 리바비린 (레베톨(Rebetol), 코페구스(Copegus)), 및 타리바비린 (비라미딘(Viramidine));
3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 보세프레비르 (SCH-503034, SCH-7), TMC435350, BI-1335, BI-1230, VBY-376, GS-9256, GS-9451, AS-101, YH-5258, YH5530, MK6325, 및 MK2748; 화합물 X-8, 화합물 X-9, 화합물 X-10, ABT-450, 화합물 X-11 (하기 기재됨), 시메프레비르 (TMC-435), 보세프레비르 (SCH-503034), 나를라프레비르 (SCH-900518), 바니프레비르 (MK-7009), MK-5172, 다노프레비르 (ITMN-191), 소바프레비르 (ACH-1625), 네세프레비르 (ACH-2684), 텔라프레비르(Telaprevir) (VX-950), VX-813, VX-500, 팔다프레비르 (BI-201335), 아수나프레비르 (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, 및 BILN-2061
4) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨(Miglitol), 및 UT-231B;
5) 간보호제, 예를 들어 에메리카산 (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린, 및 미토큐(MitoQ);
6) HCV NS5B 폴리머라제 억제제, 예를 들어 발로피시타빈 (NM-283), 및 INX-189 (현재 BMS986094); VCH-916, VCH-222, GL60667, BILN-1941, PSI-7792, 및 GS-9190; 화합물 X-4 (하기 기재됨), 화합물 X-5 (하기 기재됨), ABT-333, 화합물 X-6 (하기 기재됨), ABT-072, 화합물 X-7 (하기 기재됨), 테고부비르 (GS-9190), GS-9669, TMC647055, 세트로부비르 (ANA-598), 필리부비르 (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, 발로피시타빈 (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, 네스부비르 (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A-848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, 및 BILB-1941;
8) HCV NS5A 억제제, 예를 들어 AZD-2836 (A-831), ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK-4882, PSI-461, IDX719, ABT-267; 화합물 X-1 (하기 기재됨), 화합물 X-2 (하기 기재됨), 화합물 X-3 (하기 기재됨), JNJ-47910382, 다클라타스비르 (BMS-790052), MK-8742, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), 및 BMS-790052;
9) TLR-7 효능제, 예를 들어 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), 및 SM-360320;
10) 시클로필린 억제제, 예를 들어 DEBIO-025, SCY-635, 및 NIM811;
11) HCV IRES 억제제, 예를 들어 MCI-067;
12) 약동학적 인핸서, 예를 들어 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신; 및
13) HCV의 치료를 위한 다른 약물, 예를 들어 티모신 알파 1 (자닥신(Zadaxin)), 니타족사니드 (알리니아(Alinea), NTZ), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시맙, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파니드, 및 VX-497 (메리메포딥); 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제 (ABT-072 및 ABT-333), HCV NS5A 억제제 (ABT-267, ACH-3102 및 ACH-2928), 및 HCV NS3 프로테아제 억제제 (ABT-450 및 ACH-1625)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS3 프로테아제 억제제이며, 그의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00004
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 시클로필린 억제제, 예컨대 WO 2013/185093에 개시된 시클로필린 억제제이다. 시클로필린 억제제의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00005
및 그의 입체이성질체 및 입체이성질체들의 혼합물.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제이며, 그의 비제한적 예는 GS-9669를 포함한다.
화합물 X-1은 HCV NS5A 단백질의 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00006
(예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0310512 A1 참조)
화합물 X-2는 NS5A 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00007
화합물 X-3은 NS5A 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00008
(예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0102525 및 그의 참고문헌 참조).
화합물 X-4는 NS5B 썸(Thumb) II 폴리머라제 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00009
화합물 X-5는 HCV NS5B 폴리머라제에 의한 바이러스 RNA의 복제를 억제하도록 설계된 뉴클레오티드 억제제 전구약물이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00010
화합물 X-6은 HCV 폴리머라제 억제제이며, 하기 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00011
(예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0102525 및 그의 참고문헌 참조).
화합물 X-7은 HCV 폴리머라제 억제제이며, 하기 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00012
(예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0102525 및 그의 참고문헌 참조).
화합물 X-8은 HCV 프로테아제 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00013
(예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0017198 및 그의 참고문헌 참조).
화합물 X-9는 HCV 프로테아제 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00014
(예를 들어 미국 특허 번호 8,178,491 및 그의 참고문헌 참조).
화합물 X-10은 HCV 프로테아제 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00015
화합물 X-11은 HCV 프로테아제 억제제이며, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다.
Figure pct00016
(예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0102525 및 그의 참고문헌 참조).
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 및 PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼젠, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인퍼젠, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, IFN-오메가와 듀로스, 알부페론, 레베톨, 코페구스, 레보비린, VX-497, 비라미딘 (타리바비린), A-831, A-689, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065, MX-3253 (셀고시비르), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, 미토큐, 및 LB-84451, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은,
a) 본원에 기재된 바와 같은, 유효량의 실질적으로 무정형인 벨파타스비르 (또는 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물), 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르, 및 유효량의 실질적으로 무정형인 복실라프레비르 (복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물)를 포함하는 제1 제약 조성물; 및
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물
을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 치료제는 다른 상태 예컨대 HIV 감염을 치료하는 치료제일 수 있다. 따라서, 추가의 치료제는, 예를 들어, HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 리버스 트랜스크립타제의 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물을 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1) HIV 프로테아제 억제제, 예를 들어 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100,
2) 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806,
3) 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르(±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘,
4) 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 예를 들어 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포비르,
5) HIV 인테그라제 억제제, 예를 들어 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C,
6) gp41 억제제, 예를 들어 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, 로커스(Locus) gp41, CovX, 및 REP 9,
7) CXCR4 억제제, 예를 들어 AMD-070,
8) 진입 억제제, 예를 들어 SP01A, TNX-355,
9) gp120 억제제, 예를 들어 BMS-488043 및 블록에이드(BlockAide)/CR,
10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예를 들어 이뮤니틴,
11) CCR5 억제제, 예를 들어 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비록,
12) 인터페론, 예를 들어 PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼젠, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인퍼젠, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, IFN-오메가와 듀로스, 및 알부페론,
13) 리바비린 유사체, 예를 들어 레베톨, 코페구스, 레보비린, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린),
14) NS5a 억제제, 예를 들어 A-831, A-689, 및 BMS-790052,
15) NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들어 NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125,
16) NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065,
17) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어 MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B,
18) 간보호제, 예를 들어 IDN-6556, ME 3738, 미토큐, 및 LB-84451,
19) HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체,
20) C형 간염의 치료를 위한 다른 약물, 예를 들어 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811,
21) 약동학적 인핸서, 예를 들어 BAS-100 및 SPI452, 20) RNAse H 억제제, 예를 들어 ODN-93 및 ODN-112, 및
22) 다른 항-HIV 작용제, 예를 들어 VGV-1, PA-457 (베비리마트), 앰플리겐, HRG214, 시톨린, 폴리문, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무맙), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040.
추가의 치료제는 관련 기술분야에 공지된 방식으로 투여될 것이며, 투여량 및 투여 빈도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 추가의 작용제는 (예를 들어, 정제 형태로) 약 0.01 밀리그램 내지 약 2 그램의 용량으로 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 이상 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 및 본 개시내용 전반에 걸쳐, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 1: 정제 제조 및 제제
A. 정제의 용량 선택
i. 소포스부비르
소포스부비르는 그의 결정질 형태 및 용매화물을 포함한 다양한 형태를 나타낸다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0298257, 2011/0251152, 및 2015/0175646 참조). 일부 실시양태 및 본원에 제시된 실시예에서, 정제 제제는 형태 6 및 임의로 미량의 형태 7을 갖는 소포스부비르를 포함한다. 소포스부비르의 결정질 형태 6 및 7은 비-흡습성이며, 37℃에서 ≥ 2 mg/ml의 유사한 수용해도를 나타낸다. 소포스부비르의 형태 6은 열역학적으로 안정한 형태이며, 물 중에 현탁시켰을 때 물리적으로 안정하게 유지된다. 소포스부비르의 형태 7은, 단기간 동안 물 중에서 물리적으로 안정하지만, 장기간 교반하면 형태 6으로 전환될 수 있다. 추가로, 형태 6 및 7은 감광성이 아니며, 개방 용기 내에 저장했을 때 40℃/75% RH에서 1개월 동안 물리적 및 화학적으로 안정하게 유지된다.
정제 제제를 위해 선택된 소포스부비르 용량은 400 mg 1일 1회이다. 400 mg의 소포스부비르 용량에 대한 지지는, 시험된 다른 것들에 비해 400 mg의 소포스부비르 용량을 선택하는 것을 또한 지지하는 선행 바이러스 및 인간 노출 데이터를 갖는 Emax PK/PD 모델링으로부터 유래할 수 있다.
400 mg의 소포스부비르 용량에 대한 평균 소포스부비르 주요 대사물 AUCtau는 이러한 모델에 의해 결정된 바와 같이 달성가능한 기준선으로부터 최대 HCV RNA 변화의 대략 77%와 연관되며, 상기 값은 노출-반응 S자형 곡선의 플래토의 커스프 상에 있다. S자형 Emax 모델에서, 20 내지 80% 최대 효과 범위에서 비교적 선형 노출-반응 관계가 존재한다. 따라서, 200 mg 정제로의 소포스부비르 노출이 1200 mg까지의 단일 용량으로 용량-비례인 것으로 나타난 것을 고려하면, 400 mg 미만의 용량은 기준선으로부터 HCV RNA 변화의 규모에서 상당한 감소를 생성할 것으로 기대된다. 유사하게, 노출-반응 곡선의 플래토에서 77%의 효능 예측에 대해 개선시키기 위해, 항바이러스 효과에서의 인지가능한 증가를 위해 노출 (및 따라서 용량)에서의 실질적인 증가가 필요할 것이다.
유전자형 1 HCV 감염 환자에서 400 mg 1일 1회 소포스부비르 용량은 24주 동안 추가의 HCV 치료제와 함께 제공되는 경우에 200 mg 1일 1회 용량과 비교하여 보다 높은 SVR 비율과 연관된다. 안전성 및 내약성은 둘 다의 용량 수준에 걸쳐 유사한 것으로 나타났다. 추가로, 소포스부비르 400 mg 1일 1회 플러스 다른 HCV 치료제가 유전자형 2 또는 3 HCV 감염 환자에게 제공되는 경우에, 100% SVR24가 관찰되었다.
ii. 벨파타스비르
벨파타스비르는 유리 염기, 결정질 형태, 무정형 형태, 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 수화물인 것을 포함한 다양한 형태를 나타낸다. 특정 실시양태 및 본원에 제시된 실시예에서, 정제는 벨파타스비르의 실질적으로 무정형인 유리 염기 형태를 포함한다.
벨파타스비르의 단일 및 다중 경구 용량 후, 최대 혈장 농도는 1.50 내지 3.25시간 (tmax 중앙값)에서 발생하였다. 벨파타스비르는 5 내지 450 mg의 용량 범위에 걸쳐 비선형 PK를 나타내었다. 노출의 증가는, AUC 및 Cmax에 의해 평가 시에, 5 내지 50 mg에서 용량-비례 초과였으며, 50 내지 450 mg에서 용량-비례 미만이었다. 벨파타스비르의 반감기와 일치하게, 시간 경과에 따라 약간의 축적이 관찰되었다. 5 mg 초과의 벨파타스비르의 다중 1일 1회 용량 후, 투여후 24시간에서의 벨파타스비르의 평균 혈장 농도는, 유전자형 1 내지 6 HCV 레플리콘에 대해 바이러스 복제를 50% 억제하는 화합물의 단백질-조정 농도 (EC50) 초과였다 (표 1).
표 1
Figure pct00019
주: 중앙값 (Q1, Q3)으로서 보고된 tmax, tlast, 및 t1/2를 제외한 모든 PK 파라미터는 평균값 (%CV)으로서 보고되었음.
a 코호트에 의한 VEL 투여: 코호트 1 = 50 mg, 코호트 2 = 150 mg, 코호트 3 = 5 mg, 코호트 4 = 450 mg, 코호트 5 및 6 (공복 상태에서 풀링됨) = 100 mg.
b VEL 150 mg 군 (1명의 환자 제외)에 대한 평균값 (%CV) CL/F는 31,403.8 (40.5) mL/h였음.
iii. 복실라프레비르
복실라프레비르는, 예를 들어 WO 2015/100144 및 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0175625 A1에 기재된 바와 같은 다양한 형태를 나타낸다. 최초 연구는 복실라프레비르의 결정질 형태 VI를 이용하여 수행되었다. 상기 기재된 바와 같이, 복실라프레비르의 형태 VI은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시 하기 피크 (±0.2°): 14.6, 15.4 및 20.0 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 복실라프레비르, 형태 VI의 단일 및 다중 경구 용량 후, 최대 혈장 농도는 2.0 내지 5.0시간 (tmax 중앙값)에서 발생하였다. 복실라프레비르, 형태 VI은 30 내지 300 mg의 용량 범위에 걸쳐 실질적으로 선형인 PK를 나타내었다. 복실라프레비르, 형태 VI은 30, 100, 및 300 mg 용량의 단일 투여 후 각각 9.37, 36.67, 및 35.49시간의 반감기 중앙값 (t1/2)을 나타내었다. 30, 100 및 300 mg 용량의 다중 투여 후, 복실라프레비르, 형태 VI은 각각 40.95, 30.49 및 27.61시간의 반감기 중앙값 (t1/2)을 나타내었다. 복실라프레비르, 형태 VI은 건강한 대상체에서 30 내지 300 mg 범위에 걸쳐 단일 및 다중 투여 후 용량-선형 약동학을 나타내었다. 100 내지 300 mg 용량에서 용량-비례보다 약간 더 적은 Ctau의 증가가 관찰되었다. 복실라프레비르, 형태 VI의 정상-상태 농도는 모든 용량 수준에 걸쳐 1일 1회 투여한지 7일 후에 달성되었다 (표 2).
표 2
Figure pct00020
주: 중앙값으로서 보고된 tmax, tlast 및 t1/2를 제외한 모든 PK 파라미터는 평균값 (%CV)으로서 보고됨.
복실라프레비르의 결정질 형태 VI은 물리적으로 준안정하며, 결정질 형태 VI에 대한 수용해도 및 경구 생체이용률 보다 대략 50% 적은 수용해도 및 경구 생체이용률 (개 모델에서)을 나타내는 결정질 형태 VIII로 전환됨이 관찰되었다. 상기 기재된 바와 같이, 복실라프레비르의 형태 VIII은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시 하기 피크 (±0.2°): 7.8, 8.2 및 20.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
따라서, 정제 제제에의 혼입을 위해, 무정형 유리 산 형태인 복실라프레비르의 분무 건조된 분산물을 선택하였다. 표 3에 제시된 바와 같이, 건강한 대상체에서의 상대 생체이용률 연구는, 복실라프레비르의 무정형 유리 산 형태 100 mg을 포함하는 정제의 투여가 복실라프레비르, 형태 VI을 포함하는 정제 (2 x 50 mg 정제)에 비해 대략 9% 더 높은 노출 (AUC) 및 43% 더 높은 Cmax를 달성하였음을 확립하였다.
표 3
Figure pct00021
B. 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물
일부 실시양태 및 본원에 제시된 실시예에서, 정제 제제는 벨파타스비르의 분무 건조된 고체 분산물 (SSD)을 포함한다. 실질적으로 무정형인 벨파타스비르 SSD의 형성을 위한 출발 물질로서, 무정형 유리 염기 형태를 갖는 벨파타스비르를 선택하였다.
벨파타스비르 및 코포비돈을 공급 용매 중에 가용화시킴으로써 분무 건조 공급 용액을 제조하였다. 특정 경우에, 적극적인 혼합 또는 균질화를 사용하여 조성물의 응집을 회피할 수 있다.
공급 용액을 처음에 용해도, 안정성 및 점도에 있어서 적절한 용매인지에 대해 평가하였다. 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 디클로로메탄은 모두 탁월한 용해도를 나타내었다. 에탄올 및 메탄올계 공급 스톡을 제조 용이성에 대해 평가하고, 유입구 및 유출구 온도의 범위에서 분무 건조시켜 분무 건조 공정의 강건성을 평가하였다. 둘 다의 용매가 벨파타스비르 및 코포비돈의 급속 용해를 제공하였으며, 실시예에 기재된 연구를 위해 에탄올을 선택하였다.
10% 벨파타스비르 및 10% 코포비돈의 에탄올계 용액을 균질화를 사용하여 제조하였다. 벨파타스비르 및 코포비돈의 에탄올계 용액의 점도는 낮았다. 종합하면, 1:1 중량비의 벨파타스비르과 코포비돈의 조합물은 에탄올계 공급 용액 중에서 우수한 화학적 안정성을 나타내었다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 VEL SSD 또는 벨파타스비르 SSD는 1:1 비의 벨파타스비르 및 코포비돈을 포함하는, 분무 건조에 에 의해 제조된 무정형 고체 분산물에 관한 것이다.
용액을 분무 건조시켜 에탄올을 제거하면, 분무 건조 챔버 상의 물질 축적 없이 광범위한 분무 건조 유출구 온도에 걸쳐 높은 수율이 유발되었다. 분무 건조는 상업적으로 입수가능한 분무 건조기 (예를 들어, 안히드로(Anhydro), 뷔히(Buchi), 또는 니로(Niro) 분무 건조기)를 사용하여 수행되었다.
에탄올 용매를 포함한 유기 휘발성 불순물은, 실내 공기를 퍼징하면서 또는 이중 콘 건조기를 통해 트레이 오븐 60℃에서 2차 건조시키는 동안에 신속하게 제거되었다. 건조 감량은 물에 기인할 수 있으며, 이는 칼 피셔(Karl Fischer) 적정에 의해 확인될 수 있다. 잔류 에탄올은 6시간 건조에 의해 0.5% w/w의 ICH 가이드라인 미만으로 감소되었다.
C. 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물
i. 분무 건조
일부 실시양태 및 본원에 제시된 실시예에서, 정제 제제는 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물 (SSD)을 포함한다. 에틸 아세테이트 용매화물 (EAS)로서의 복실라프레비르, 형태 II가 실질적으로 무정형 복실라프레비르 SSD의 형성을 위한 출발 물질로서 선택되었다. 상기 논의된 바와 같이, 복실라프레비르 EAS, 형태 II는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시에 하기 피크 (± 0.2°): 8.7, 13.0, 및 17.4 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
분무 건조 공정은 하기 3개의 순차적 단계로 이루어졌다.
(1) 복실라프레비르 EAS, 형태 II 및 코포비돈을 적합한 용매 중에 용해시킴으로써 공급 용액을 제조하는 단계.
(2) 공급 용액을 분무 건조시켜, 무정형 유리 산으로서의 복실라프레비르의 1차 건조된 고체 분산물을 생성하는 단계. 공급 용액을 액적으로 분무화하는 노즐을 통해 공급 용액을 건조 챔버에 펌핑해 넣었다. 분무화되는 공급 용액과 함께 고온 질소 건조 기체를 병행 도입하여, 액적으로부터 용매를 증발시키기 위해 필요한 에너지를 공급하였다. 생성된 분무 건조된 고체 입자를 건조 챔버로부터 배출시키고, 사이클론에서 기체 스트림으로부터 분리하였다. 입자를 사이클론의 저부에서 용기 내에 수집하였다. 질소 건조 기체를 건조 챔버로 다시 순환시키고, 비말동반되는 용매 증기의 대부분을 응축기체 의해 기체 스트림으로부터 제거하였다.
(3) 분무 건조된 입자를 2차 건조시켜 물 및 잔류 용매를 제거하여, 복실라프레비르 SSD를 생성시키는 단계이며, 여기서 복실라프레비르 SSD는 무정형 유리 산 형태를 나타내는 것인 단계. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "복실라프레비르 SSD"는 1:1 비의 복실라프레비르 대 코포비돈을 갖는, 복실라프레비르의 무정형 고체 분산물이다.
분무 건조 공정에 적합한 용매의 선택은 (1) 복실라프레비르 EAS, 형태 II 및 코포비돈의, 용매 중 용해도, (2) 복실라프레비르 EAS, 형태 II의, 용매 존재 하의 화학적 안정성, 및 (3) 공급 용액 특성 및 생성된 고체 분산물의 입자 특성에 대한 용매의 영향에 기초한다. 아세톤 및 디클로로메탄은 이들의 낮은 비등점, 및 복실라프레비르 EAS, 형태 II의, 이들 용매 중 높은 용해도 (> 300 mg/mL) 때문에, 공급 용액을 위한 용매인 것으로 평가되었다.
7.5% w/w의 복실라프레비르 EAS, 형태 II 및 7.5% w/w의 코포비돈을 아세톤 또는 DCM 중에 용해시킴으로써 15% w/w의 고형물을 함유하는 공급 용액을 제조하였다. 복실라프레비르 EAS, 형태 II 및 코포비돈은 둘 다의 용매 중에 신속하게 용해되었다. 아세톤 및 DCM 공급 용액 둘 다를 부치(Buchi) 미니 분무 건조기 B-290 상에서 각각 150 및 360 g의 고체 배치 크기에서 분무 건조시켰다. 복실라프레비르 (무정형 유리 산)의 1차 건조된 고체 분산물을 진공 오븐 내에서 65℃에서 2차 건조시켰다.
전체 공정 수율은 아세톤계 공급 용액의 경우 (84%)가 DCM계 공급 용액의 경우 (70%)보다 높았다. 생성된 복실라프레비르 SSD는 비슷한 잔류 용매 함량 (~ 0.3%)을 가졌다. DCM 공급 용액으로부터 수득된 실질적으로 무정형인 복실라프레비르의 분무 건조된 고체 분산물의 평균 입자 크기 (13 μm)는 아세톤 공급 용액로부터 수득된 분무 건조된 분산물 (6 μm)보다 더 컸다. 종합하면, 아세톤 및 DCM 공급 용액 둘 다를 사용하는 분무 건조 공정이 허용되는 것으로 여겨졌다. 그러나, 잔류 용매로서 ICH 한계치가 DCM의 경우 600 ppm (0.06%)인데 비해, 아세톤의 경우 5000 ppm (0.5%)로 상대적으로 높기 때문에, DCM보다는 아세톤이 선택되었다.
ii. 화학적 및 물리적 안정성
복실라프레비르 SSD는, 25℃에서 0%와 90% RH 사이에서 순환 시 11%의 가역적 중량 증가를 가져서 흡습성이다. 추가로, 복실라프레비르 SSD는 120만 룩스-시간/200 W.hr/m2에 노출 시 광-민감성이 아니다. 고체 상태에서, 복실라프레비르는 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 12개월 동안 저장 시, 겉보기 상 분리 또는 재결정화 없이 실질적으로 무정형으로 유지되며, 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 1개월 동안 저장 시, 총 불순물/분해 산물이 2.0-2.2% w/w로 유지되어 화학적으로 안정하다.
복실라프레비르 SSD의 화학적 안정성에 대한 코포비돈 퍼옥시드 함량의 영향을 평가하였다. 400 ppm 이하의 퍼옥시드의 규격에 대해 코포비돈을 시험 및 방출시켰다. ≤ 400 ppm의 전형적인 퍼옥시드 함량을 갖는 코포비돈 (로트 A) 및 665 ppm의 높은 퍼옥시드 함량을 갖는 코포비돈 (로트 B) 둘 다를 복실라프레비르 SSD로 가공하였다. 복실라프레비르 SSD를 지정된 상업용 포장 구성 (즉, 5% w/w의 건조제와 함께 알루미늄 백 내에 밀봉된 폴리에틸렌 백)으로 포장하고, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 6개월 동안 저장하였다. 표 4에 제시된 바와 같이, 복실라프레비르 SSD는 6개월 저장 후 총 복실라프레비르 분해 산물이 증가하지 않아서, 탁월한 안정성을 나타내었다. 이러한 데이터는 복실라프레비르 SSD의 안정성이 최대 400 ppm의 공정서 규격 한계치를 초과하는 코포비돈 퍼옥시드 수준에 의해 영향받지 않음을 입증한다.
표 4
Figure pct00022
a VOX SSD는 PE 백과 알루미늄 백 사이의 건조제와 함께, 가열-밀봉된 알루미늄 백 내부의 폐쇄된 PE 백 내에 포장되었음. 건조제 중량은 벌크 분말의 중량의 대략 5%였음.
복실라프레비르 SSD 효력이 그의 화학적 및 물리적 안정성에 미치는 영향을 또한 평가하였다 (표 5). 본 개발 연구에서는 50% w/w의 복실라프레비르/50% w/w의 코포비돈을 갖는 전형적인 복실라프레비르 SSD (로트 C)의 특성 대 40% w/w의 복실라프레비르/60% w/w의 코포비돈을 갖는 효력이 약한(sub-potent) 복실라프레비르 SSD (로트 D) 및 60% w/w의 복실라프레비르/40% w/w의 코포비돈을 갖는 효력이 강한(super-potent) 복실라프레비르 SSD (로트 E)의 특성을 비교하였다. 복실라프레비르 SSD를 지정된 상업용 포장 구성 (즉, 5% w/w의 건조제와 함께 알루미늄 백 내에 밀봉된 폴리에틸렌 백)으로 포장하고, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 6개월 동안 저장하였다. 표 5에 제시된 바와 같이, 모든 로트는 0.1 내지 0.8% 범위의 VOX SSD 물 함량를 가져서 비슷한 특성을 나타내었다. 복실라프레비르 SSD의 모든 로트는 6개월 저장 후 총 복실라프레비르 분해 산물이 증가하지 않아서, 탁월한 안정성을 나타내었다. 모든 샘플은 XRPD에 의하면 연구 지속기간 전반에 걸쳐 무정형으로 유지되었다. 이러한 데이터는 복실라프레비르 SSD의 안정성이 40% w/w 이상 및 60% w/w 이하의 복실라프레비르 SSD 효력 수준에 의해 영향받지 않음을 입증한다.
표 5
Figure pct00023
a VOX SSD는 PE 백과 알루미늄 백 사이의 건조제와 함께, 가열-밀봉된 알루미늄 백 내부의 폐쇄된 PE 백에 포장되었음. 건조제 중량은 벌크 분말의 중량의 대략 5%였음.
재가공된 복실라프레비르 SSD가 복실라프레비르 SSD의 화학적 및 물리적 안정성에 대해 미치는 영향을 추가로 평가하였다. 복실라프레비르를 2회 재가공하고 (재용해시키고, 분무 건조시키고, 2차 건조시킴), 지정된 상업용 포장 구성 (즉, 5% w/w의 건조제와 함께 알루미늄 백 내에 밀봉된 폴리에틸렌 백)으로 포장하고, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 6개월 동안 저장하였다. 표 6에 제시된 바와 같이, 복실라프레비르 SSD의 모든 로트는 6개월 저장 후 총 복실라프레비르 분해 산물이 증가하지 않아서, 탁월한 안정성을 나타내었다. 모든 샘플은 XRPD에 의하면 연구 지속기간 전반에 걸쳐 무정형으로 유지되었다. 이러한 데이터는 복실라프레비르 SSD의 안정성이 복실라프레비르 SSD의 재가공에 의해 영향받지 않음을 입증한다.
표 6
Figure pct00024
a VOX SSD는 PE 백과 알루미늄 백 사이의 건조제와 함께, 가열-밀봉된 알루미늄 백 내부의 폐쇄된 PE 백에 포장되었음. 건조제 중량은 벌크 분말의 중량의 대략 5%였음.
D. 고체-상태 상용성
소포스부비르, 벨파타스비르 SSD, 및 복실라프레비르 SSD는 고체-상태에서 화학적 및 물리적으로 상용성이다. 49.75% w/w의 소포스부비르, 24.88% w/w의 벨파타스비르 SSD, 및 24.88% w/w의 복실라프레비르 SSD, 및 0.25% w/w의 스테아르산마그네슘 (윤활제로서 첨가됨)으로 구성된 분말 블렌드를 제조함으로써 소포스부비르, 벨파타스비르 SSD, 및 복실라프레비르 SSD의 고체-상태 상용성을 평가하였다. 롤러 압축기를 사용하여 분말 블렌드를 건식 과립화시키고, 이어서 밀링하였다. 생성된 과립 (로트 F)은 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 정제 중의 상대적 조성: 400/100/100 mg과 등가인, 400 mg의 소포스부비르, 100 mg의 벨파타스비르 (200 mg의 벨파타스비르 SSD로서), 및 100 mg의 복실라프레비르 (200 mg의 복실라프레비르 SSD로서)를 함유하였다.
유리 바이알 (광으로부터 보호됨) 내에 포장된 소포스부비르/ 벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 과립의 화학적 및 물리적 안정성을, 개방 및 폐쇄 조건 하에 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 6개월 동안 평가하였다. 표 7에 요약된 바와 같이, 소포스부비르, 벨파타스비르, 및 복실라프레비르는 6개월의 저장 기간 후 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물 (0.0%로 유지됨), 벨파타스비르의 총 불순물/분해 산물 (0.4 내지 0.5%로 유지됨), 및 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물 (1.1 내지 1.4%로 유지됨)이 증가하지 않아서, 화학적으로 안정하였다. 연구 기간에 걸쳐 분해 산물의 함량의 상향 경향은 관찰되지 않았다.
표 7
Figure pct00025
a 벨파타스비르는, 50% w/w의 무정형 벨파타스비르 유리 염기 및 50% w/w의 코포비돈으로 이루어진 벨파타스비르 SSD로서 혼입됨.
b 복실라프레비르는, 50% w/w의 무정형 복실라프레비르 유리 산 및 50% w/w의 코포비돈으로 이루어진 복실라프레비르 SSD로서 혼입됨.
주: 과립은 유리 바이알 내에 저장되고, 광으로부터 보호되었음.
D. 정제 제조
(i) 공동-건조 과립화 및 (ii) 이중-과립화 중 1종을 사용하여, 소포스부비르, 실질적으로 무정형 벨파타스비르 SSD, 및 실질적으로 무정형인 복실라프레비르 SSD를 포함하는 단층 정제를 제조하였다.
i. 공동-건조 과립화
공동-건조 과립화를 통한 단층 정제의 제조는 소포스부비르, 벨파타스비르 SSD, 및 복실라프레비르 SSD를 공동-건조 과립화시키고, 후속적으로 공동-건조 과립화된 제제를 단층 정제로 압축시키는 것을 수반하였다. 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD를, 10 kN/cm의 롤러 압착력, 2 mm의 갭 폭, 및 1.00 mm의 밀 스크린 크기를 사용하여 1.0 내지 1.3 kg의 스케일로 성공적으로 제조하였다. 최종 분말 블렌드는 416 μm의 평균 입자 크기, 8%의 미분 퍼센트 (< 63 μm), 0.58 및 0.73 g/mL의 벌크 및 탭 밀도를 가졌으며, 허용되는 유동 특성 (12 mm의 유동 지수 및 15 kPa에서 1.2 mbar의 FT4 분말 투과성 압력 강하)을 나타내었다. 최종 분말 블렌드를 1300 mg 코어 정제로 압축시켰다. 15 내지 35 kp의 경도 범위에 걸쳐, 코어 정제는 마손도(friability) ≤ 0.2% 중량 감소 및 붕해 시간 < 10분을 나타내었다.
광분해성 분해를 감소시키기 위해, 정제를 폴리비닐알콜계 코팅으로 추가로 필름-코팅하였다. 정제를 표적 3% 중량 증가까지 코팅하였다.
과립내 충전제 조성물
과립내 및 과립외 성분 (예를 들어, 부형제)를 공동-건조 과립화 단층 정제 중에 추가로 포함시켰다. 표 8은 과립내 충전제 조성물이 소포스부비르, 벨파타스비르 SSD, 및 복실라프레비르 SSD의 다양한 공동-건조 과립화 제제 (제제 A-G)의 용해에 미치는 영향을 설명한다.
표 8
Figure pct00026
a 모든 제제는 8 kN/cm의 압착력 및 1.25 mm의 스크린 크기, 2 mm의 갭, 1 rpm의 롤러 속도, 및 90 rpm의 과립화기 속도에서 제조되었음.
b 제제 G는 다른 프로토타입 제제와 유사한 롤러 압착 파라미터에서 가공되었음.
주: 용해 조건: 50 nM 아세테이트 완충제 pH 4.5 중 0.15% 세트리모늄 브로마이드 (CTAB), 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
제제 A-C를 비교하면, 락토스 1수화물 및/또는 미세결정질 셀룰로스 함량이, 33.33% w/w의 소포스부비르, 16.67% w/w의 벨파타스비르 SSD, 및 16.67% w/w의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 제제들이면서, 1:1 중량비의 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 1수화물을 포함하는 제제 A, 락토스 1수화물 단독을 포함하는 제제 B (즉, 미세결정질 셀룰로스 없음), 및 미세결정질 셀룰로스 단독을 포함하는 제제 C (즉, 락토스 1수화물 없음)에 미치는 영향이 밝혀진다.
표 8 및 도 1에 제시된 바와 같이, 용해 결과는 락토스 1수화물과 미세결정질 셀룰로스의 1:1 혼합물을 포함하는 제제 A로부터의 복실라프레비르 SSD의 20분에서의 방출이 76%이며, 이는 락토스 1수화물 단독을 포함하는 제제 B로부터의 복실라프레비르의 방출 (68%) 또는 미세결정질 셀룰로스 단독을 포함하는 제제 C로부터의 복실라프레비르의 방출 (70%)보다 컸음을 나타내었다.
락토스 1수화물 및/또는 미세결정질 셀룰로스 함량은 소포스부비르의 용해 프로파일에 영향을 미치지 않았다 (표 8, 도 2). 모든 3종의 제제 (즉, 제제 A, B, C)는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD 정제로부터 20분에서 방출되는 소포스부비르의 98%와 비슷한, 20분에서 소포스부비르의 100 내지 102%를 방출하였다.
대조적으로, 락토스 1수화물 대 미세결정질 셀룰로스의 1:1 혼합물을 함유하는 제제 A에 비해, 락토스 1수화물 단독 또는 미세결정질 셀룰로스 단독을 함유하는 제제 B 및 C로부터의 벨파타스비르 SSD의 초기 시점 (< 20분)에서의 용해 프로파일이 약간 더 느렸다 (표 8, 도 3).
붕해제 함량
또한, 표 8은 붕해제 함량이, 각각 33.33% w/w의 소포스부비르, 16.67% w/w의 벨파타스비르 SSD, 및 16.67% w/w의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 공동-건조 과립화 제제 A, D, 및 E의 용해에 미치는 영향을 설명한다. 각각의 이들 제제는 붕해제로서 크로스카르멜로스를 사용하여 제조되었으며, 2.5% w/w의 과립외 크로스카르멜로스 소듐을 포함하였다. 과립내 크로스카르멜로스 소듐의 양을 2.5% w/w (제제 D)로부터, 5.5% w/w (제제 A) 내지 7.50% w/w (제제 E)로 증가시켰다.
표 8 및 도 4에 제시된 바와 같이, 용해 결과는 총 크로스카르멜로스 소듐 함량을 5로부터 8% w/w로 증가시키면, 20분에서의 방출이 5% w/w의 크로스카르멜로스 소듐을 함유하는 제제 D의 경우 69%로부터, 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐을 함유하는 제제 A의 경우 78%로 증가되어, 복실라프레비르 SSD의 용해 성능이 상당히 개선되었음을 나타내었다. 다른 한편, 총 크로스카르멜로스 소듐 함량을 8% (제제 A)로부터 10% (제제 E)로 증가시키는 것은 복실라프레비르의 용해 프로파일에 유의한 영향을 미치지 않았다.
벨파타스비르 SSD의 용해 성능은, 총 크로스카르멜로스 소듐 함량을 5로부터 8% w/w로 증가시키면, 20분에서의 방출이 5% w/w의 크로스카르멜로스 소듐을 함유하는 제제 D의 경우 93%로부터, 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐을 함유하는 제제 A의 경우 96%로 증가되어 개선되었다 (표 8, 도 5) . 그러나, 총 크로스카르멜로스 소듐 함량을 8% (제제 F)로부터 10% (제제 E)로 증가시키면, 벨파타스비르 SSD 복실라프레비르의 약간 더 느린 용해가 유발되었다.
소포스부비르의 용해는, 총 크로스카르멜로스 소듐 함량을 5로부터 8% w/w로 증가시키면, 20분에서의 방출이 5% w/w의 크로스카르멜로스 소듐을 함유하는 제제 D의 경우 98%로부터, 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐을 함유하는 제제 A의 경우 96%로 감소되어 약간 더 느렸다 (표 8, 도 6). 총 크로스카르멜로스 소듐 함량을 8% (제제 A)로부터 10% (제제 E)로 증가시키는 것은, 소포스부비르의 용해 프로파일에 유의한 영향을 미치지 않았다.
소포스부비르, 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD의 상대 농도
추가로, 표 8은 소포스부비르, 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD의 상대 농도가, 33.33% w/w의 소포스부비르, 16.67% w/w의 벨파타스비르 SSD, 및 16.67% w/w의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 공동-건조 과립화 제제 (제제 A); 30.77% w/w의 소포스부비르, 15.38% w/w의 벨파타스비르 SSD, 및 15.38% w/w의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 공동-건조 과립화 제제 (제제 G); 및 27.6% w/w의 소포스부비르, 13.8% w/w의 벨파타스비르 SSD, 및 13.8% w/w의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 공동-건조 과립화 제제 (제제 F)의 용해에 미치는 영향을 설명한다.
표 8 및 도 7에 제시된 바와 같이, 용해 결과는 제제 F (13.8% w/w의 복실라프레비르 SSD 함유)에 비해, 제제 A (16.67% w/w의 복실라프레비르 SSD 함유) 및 G (15.38% w/w의 복실라프레비르 SSD 로딩 함유)로부터의 복실라프레비르 SSD의 초기 시점 (20분)에서의 용해가 약간 더 느렸음을 나타내었다. 표 8 및 도 8에 제시된 바와 같이, 제제 G (15.38% w/w의 벨파타스비르 SSD 함유)에 비해, 제제 A (16.67% w/w의 벨파타스비르 SSD 함유) 및 F (13.8% w/w의 벨파타스비르 SSD 함유)로부터의 벨파타스비르 SSD의 용해가 약간 더 느렸다. 표 8 및 도 9에 제시된 바와 같이, 제제 G (30.8% w/w의 소포스부비르 함유)에 비해, 제제 A (33.3% w/w의 소포스부비르 함유) 및 F (27.6% w/w의 소포스부비르 함유)로부터의 소포스부비르의 용해가 더 느렸다.
더욱이, 제제 G (400/100/100 mg)로부터의 20분에서의 소포스부비르의 방출 (101%), 벨파타스비르 SSD의 방출 (97%), 및 복실라프레비르 SSD의 방출 (75%)은, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD (400/100 mg) 및 복실라프레비르 SSD (100 mg) 정제로부터의 소포스부비르의 방출 (98%), 벨파타스비르 SSD의 방출 (97%), 및 복실라프레비르 SSD의 방출 (77%)과 비슷한 것으로 밝혀졌으며, 이들의 조성은 각각 표 9 및 표 10에 제공되어 있다.
표 9
Figure pct00027
a 소포스부비르 약물 물질의 양은 미세결정질 셀룰로스의 병행 조정과 함께, 약물 함량 인자 (DCF)에 기초하여 조정됨. VEL SSD는 50% w/w의 VEL 및 50% w/w의 코포비돈을 함유함.
b VEL SSD의 실제 양은 미세결정질 셀룰로스의 양에 대한 병행 조정과 함께, 그의 약물 함량에 기초하여 조정됨.
c 오파드라이(Opadry) II 핑크 85F94644는 폴리비닐 알콜 (40.00% w/w), USP, Ph. Eur., 이산화티타늄 (24.95% w/w), USP, Ph. Eur., 마크로골(Macrogol)/PEG (20.20% w/w), NF, Ph. Eur., 활석 (14.80% w/w), USP, Ph. Eur., 산화철 레드 (0.05% w/w), NF를 함유함.
d 3% (2% 내지 4% 범위)의 이론적 표적 중량 증가를 나타냄.
e 정제수가 필름-코팅 동안 사용되고, 공정 동안 제거됨.
표 10
Figure pct00028
a VOX는 VOX SSD로서 도입됨.
b VOX SSD는 50% w/w의 VOX 및 50% w/w의 코포비돈을 함유함.
c VOX SSD의 실제 양은 락토스 1수화물의 양에 대한 병행 조정과 함께, 그의 약물 함량에 기초하여 조정됨.
d 10% w/w의 VOX와 등가임.
e 100 mg의 VOX와 등가임.
f 오파드라이 II 블루 85F105080은 40.00% w/w의 폴리비닐 알콜 (USP, Ph. Eur.), 22.99% w/w의 이산화티타늄 (USP, Ph. Eur.), 20.20% w/w의 마크로골/PEG 3350 (NF, Ph. Eur.), 14.80% w/w의 활석 (USP, Ph. Eur.), 및 2.01% w/w의 FD&C 블루#1/브릴리언트(Brilliant) 블루 FCF 알루미늄 레이크를 함유함.
g 2 내지 4%의 허용가능한 범위로 3% w/w의 이론적 중량 증가를 나타냄.
h 정제수가 필름-코팅 현탁액의 제조를 위해 사용되고, 필름-코팅 공정 동안 제거됨.
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/ 복실라프레비르 SSD의 상기 용해 데이터를 고려하면, 제제 A 및 F보다는 제제 G (30.77% w/w의 소포스부비르, 15.38% w/w의 벨파타스비르 SSD (7.69% w/w의 벨파타스비르 및 7.69% w/w의 코포비돈), 15.38% w/w의 복실라프레비르 SSD (7.69% w/w의 복실라프레비르 및 7.69% w/w의 코포비돈), 충전제로서 8.97% w/w의 락토스 1수화물 및 8.99% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 붕해제로서 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐, 활택제로서 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소, 및 윤활제로서 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘 포함)가 선택되었다 (표 8 참조).
ii. 이중-과립화
공동-건조 과립화 단층 정제 접근법에 대한 대안으로서, 400 mg의 소포스부비르, 200 mg의 벨파타스비르 SSD 및 200 mg의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 이중-과립화 단층 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 개발하였다. 이중-과립화 접근법을 위해, 소포스부비르와 벨파타스비르 SSD 또는 소포스부비르와 복실라프레비르 SSD를 공동-건조 과립화시키고, 건조 과립화된 복실라프레비르 SSD 또는 건조 과립화된 벨파타스비르 SSD (각각)와 혼합하고, 최종 블렌드 단계에서 블렌딩하고, 이어서 단층 정제로 압축시켰다. 그러나, 이중-과립화 제제로부터의 벨파타스비르 SSD의 불량한 용해 성능, 펜타가스트린-전처리된 공복 상태의 개에서의 소포스부비르 및 복실라프레비르 SSD의 낮은 혈장 노출 및 정제 함량 균일성의 결여에 기초하여, 이중-과립화 공정은 원하는 정제 제조 방법으로서 선택되지 않았다.
실시예 2: 화학적 및 물리적 안정성
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 (제제 G)의 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해 특성을 평가하고, 표 11A, 11B에 요약하였다. 일부 실시양태에서, 필름-코팅된 정제를 1 g 실리카 겔 건조제 캐니스터 및 폴리에스테르 섬유 코일과 함께 75 및 100 mL 백색 HDPE 병 내에 포장하였다 (각각 표 11A, 11B에 기재된 바와 같은 로트 A 및 B). 75 및 100 mL HDPE 병은 각각 14개 및 28개의 정제를 함유하였다. 백색의 연속 나사식 소아 보호용 폴리프로필렌 스크류 캡과 유도 밀봉식 알루미늄면 라이너를 사용하여 각 HDPE 병을 막았다.
포장된 정제 (14 및 28 카운트)를 40℃/75% RH 및 25℃/60% RH에서의 안정성에 대해 평가하였다. 추가로, 14-카운트 병 (마개 없음)을 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서의 안정성에 대해 평가하였다.
표 11A
Figure pct00029
a 용해 조건: 190 mM 아세테이트 완충제 pH 4.0 중 1.0% w/v의 CTAB, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
b 필름-코팅된 정제, 로트 A는 코일 및 1 g의 건조제의 존재 하에 75 mL HDPE 병 내에 14 카운트로 포장되었음. 개방 조건의 경우, 14-카운트 HDPE 병을 마개 없이 안정성에 대해 시험하였음.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는, 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있음.
표 11B
Figure pct00030
a 용해 조건: 190 mM 아세테이트 완충제 pH 4.0 중 1.0% w/v의 CTAB, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
d 필름-코팅된 정제, 로트 B는 코일 및 1 g의 건조제의 존재 하에 100 mL HDPE 병 내에 28 카운트로 포장되었음.
표 11A, 11B에 제시된 종합 데이터는, 포장된 정제가 40℃/75% RH 및 25℃/60% RH에서 6개월 동안, 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 벨파타스비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.8 내지 0.9%로 유지되어, 허용되는 화학적 안정성을 가졌음을 입증하였다. 연구 기간에 걸쳐 분해 산물의 함량의 상향 경향은 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH 및 25℃/60% RH에서의 6개월 저장을 통해, 포장된 정제의 물 함량은 1.9 내지 2.3%로 유지되었다.
표 11A, 11B에 또한 제시된 바와 같이, 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 6개월 동안 저장 시, 정제는, 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 벨파타스비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0 내지 1.0%로 유지되고 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.8 내지 1.0%로 유지되어, 허용되는 화학적 안정성을 가졌다. 개방 조건 하 40℃/75% RH에서의 6개월 저장을 통해, 물 함량은 5.8%까지 증가되었다.
모든 정제 로트는, 개방 및 폐쇄 조건 하 40℃/75% RH 및 25℃/60% RH에서의 6개월 저장 후, 1.0% w/v의 CTAB를 함유하는 pH 4.0 아세테이트 완충제 중 30분에서 소포스부비르 98 내지 103%, 벨파타스비르 94 내지 100%, 및 복실라프레비르 95 내지 100%의 지속 방출을 나타내었다.
추가로, 표 11A, 11B에 요약된 바와 같이, 모든 정제는 물리적으로 안정하였다. 폐쇄 조건 하 6개월 저장 후 포장된 정제 (28 카운트)에 대해, XRPD 패턴의 변화는 관찰되지 않았다. 포장된 정제 (14 카운트)를 개방 조건 하에 저장된 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있는 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)가 관찰되었다.
추가로, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 (제제 G)의 필름-코팅 수준이 벨파타스비르의 광분해에 미치는 영향을 평가하였다 (표 12). 정제 코어 및 필름-코팅된 정제를 ICH Q1B 가이드라인에 따라 120만-룩스 시간 초과의 총 조도 및 200 W.hr/m2의 총 방사휘도 하에 평가하였다. 표 12에 제시된 바와 같이, 비코팅된 정제 코어는 광에 대한 노출 후, 벨파타스비르의 최대 0.3% 손실을 나타내었으며 소포스부비르 및 복실라프레비르의 변화는 없었다. 2.1 내지 5.4% 범위의 중량 증가까지 필름-코팅된 모든 정제는 화학적으로 안정하였으며, 소포스부비르의 분해 산물 수준 (0.0%로 유지됨), 벨파타스비르의 분해 산물 수준 (0.4%로 유지됨), 및 복실라프레비르의 분해 산물 수준 (0.0%로 유지됨)의 증가를 나타내지 않았다. 필름-코팅된 정제는 모든 코팅 수준에서의 외관 설명에 따랐다. 따라서, ≥ 2%의 필름-코팅 수준이면, 벨파타스비르를 광분해로부터 보호하기에 충분하였다.
표 12
Figure pct00031
a 정제는, 40.00% w/w의 폴리비닐 알콜 - 부분 가수분해물, USP, Ph. Eur.; 23.65% w/w의 이산화티타늄, USP, Ph. Eur.; 20.20% w/w의 마크로골/PEG 3350, NF, Ph. Eur.; 14.80% w/w의 활석, USP, Ph. Eur.; 1.14% w/w의 산화철 옐로우; 0.12% w/w 산화철 레드, NF; 0.09% w/w의 산화제1철제2철, NF를 함유하는 2 내지 5% w/w의 오파드라이 II 베이지 85F170040로 필름-코팅되었음.
b ICH Q1B 가이드라인에 따른 120만-룩스 시간의 총 조도 및 200 W.hr/m 초과의 총 방사휘도.
표 13에 기재된 제제를 갖는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 1상, 2상 및 3상 임상 연구에 사용하였다 (여기서 이러한 제제는 표 8에 기재된 제제 G와 실질적으로 등가임).
표 13
Figure pct00032
a 소포스부비르 약물 물질의 실제 양은 각 로트의 약물 함량 인자에 기초하여 조정되었음. 그에 따라, 락토스 1수화물의 양이 조정되었음.
b VEL SDD의 실제 양은 VEL SDD 약물 함량에 기초하여 조정되었음. 그에 따라, 락토스 1수화물의 양이 조정되었음.
c 7.6925% w/w의 벨파타스비르 및 7.6925% w/w의 코포비돈와 등가임.
d 100 mg의 벨파타스비르 및 100 mg의 코포비돈과 등가임.
e VOX SDD의 실제 양은 분무 건조된 분산물의 약물 함량 인자에 기초하여 조정됨. 그에 따라, 락토스 1수화물의 양이 조정됨.
f 7.6925% w/w의 복실라프레비르 및 7.6925% w/w의 코포비돈과 등가임.
g 100 mg의 복실라프레비르 및 100 mg의 코포비돈과 등가임.
h 오파드라이 II 베이지 85F170040은 40.00% w/w의 폴리비닐 알콜 - 부분 가수분해물, USP, Ph. Eur.; 23.65% w/w의 이산화티타늄, USP, Ph. Eur.; 20.20% w/w의 마크로골/PEG 3350, NF, Ph. Eur.; 14.80% w/w의 활석, USP, Ph. Eur.; 1.14% w/w의 산화철 옐로우; 0.12% w/w 산화철 레드, NF; 0.09% w/w의 산화제1철제2철, NF를 함유함.
i 3% w/w (2 내지 5% 범위)의 이론적 표적 중량 증가를 나타냄.
j 충분한 물이 필름-코팅을 위해 사용되고, 공정 동안 제거됨.
도 10-12는 표 13에 기재된 제제를 가지며 1상, 2상 및 3상 임상 연구에 사용된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제에 대한 추가의 용해 프로파일을 도시하며, 여기서 용해 시험은 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80을 함유하는 pH 5.0 아세테이트 완충제에서 수행되었다. 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 4개의 배치를 시험하였으며, 여기서 배치 A는 100 kg으로 제조되고, 배치 B, C 및 D는 145 kg으로 제조되었다. 제제화 및 제조 과정의 모든 다른 측면은 그렇지 않으면 등가였다. 4개의 배치를 동일한 상업용 구성: 28 카운트, 100 mL HPDE 병과 1 g 실리카 겔 건조제 캐니스터 및 폴리에스테르 섬유 코일 내에 포장하였다. 배치 A는 소포스부비르의 경우 98.9% 및 벨파타스비르 SSD의 경우 97.7%, 및 복실라프레비르 SSD의 경우 98.6%의 평균 강도, 및 각각 1.8, 1.7, 및 1.7%의 상응하는 상대 표준 편차 (RSD)를 가져서, 우수한 함량 균일성을 나타내었다. 또한, 배치 B, C 및 D는 소포스부비르의 경우 99.9 내지 100.6%, 벨파타스비르 SSD의 경우 99.0 내지 104.7%, 및 복실라프레비르의 경우 101.0 내지 102.3%인 각각의 평균 강도, 및 각각 1.0 내지 1.9%, 벨파타스비르의 경우 1.0 내지 1.8%, 및 1.0 내지 1.8%인 상응하는 RSD를 가져서, 허용되는 함량 균일성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 각각 도 10, 11 및 12에 제시된 바와 같이, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 필름-코팅된 정제 (배치 A-D)로부터의 소포스부비르, 벨파타스비르 SSD, 및 복실라프레비르 SSD의 용해는, 1.0% w/v의 CTAB를 함유하는 pH 4.0 아세테이트 완충제 중에서 15분 후에 완료되었다. 더욱이, 배치 A에 대해, 30분에서의 용해량은 소포스부비르의 경우 98 내지 100%, 벨파타스비르 SSD의 경우 90 내지 92%, 및 복실라프레비르 SSD의 경우 89 내지 93%로 유지되었다. 배치 B 및 C에 대해, 30분에서의 용해량은 소포스부비르의 경우 98 내지 101%, 벨파타스비르 SSD의 경우 92 내지 97%, 및 복실라프레비르 SSD의 경우 92 내지 96%로 유지되었다. 배치 D에 대해, 30분에서의 용해량은 소포스부비르의 경우 100%, 벨파타스비르 SSD의 경우 90 내지 91%, 및 복실라프레비르 SSD의 경우 89 내지 91%로 유지되었다. 모든 4개의 배치와 연관된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD의 방출은 60분 후에 완료되었다.
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 필름-코팅된 정제 (배치 A)와 연관된 안정성 데이터는 표 14에 제시되어 있다. 종합 데이터는 포장된 정제가 모든 조건 하에 최대 6개월 동안, 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 벨파타스비르 SSD의 총 불순물/분해 산물이 0.5 내지 0.9%로 유지되고 복실라프레비르 SSD의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되어, 허용되는 화학적 안정성을 가졌음을 입증하였다. 연구 기간에 걸쳐 분해 산물의 함량의 상향 경향은 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH, 30℃/75% RH, 및 25℃/60% RH에서의 6개월 저장을 통해, 포장된 정제의 물 함량은 1.9 내지 2.3%로 유지되었다. 표 14에 요약된 바와 같이, 포장된 정제 (배치 A)는 6개월 저장 후 XRPD 패턴의 변화 없이 물리적으로 안정하였다.
표 14
Figure pct00033
a SOF/VEL/VOX 정제 배치 A는 지정된 상업용 포장 구성: 28-카운트, 100 mL HPDE 병, 코일, 1 g의 건조제로 포장되었음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 필름-코팅된 정제 (배치 B-D)와 연관된 안정성 데이터는 각각 표 15A-15C에 제시되어 있다. 배치 B 및 C에 대해, 종합 데이터는 포장된 정제가 모든 조건 하에 최대 6개월 동안, 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 벨파타스비르 SSD의 총 불순물/분해 산물이 0.4 내지 0.7%로 유지되고 복실라프레비르 SSD의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되어, 허용되는 화학적 안정성을 가졌음을 입증하였다. 연구 기간에 걸쳐 분해 산물의 함량의 상향 경향은 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH, 30℃/75% RH, 및 25℃/60% RH에서의 6개월 저장을 통해, 포장된 정제의 물 함량은 1.8 내지 2.3%로 유지되었다. 포장된 정제는 6개월 저장 후 XRPD 패턴의 변화 없이 물리적으로 안정하였다.
배치 D에 대해, 포장된 정제는, 모든 조건 하에 최대 1개월 동안, 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 벨파타스비르 SSD의 총 불순물/분해 산물이 0.7 내지 0.8%로 유지되고 복실라프레비르 SSD의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되어, 허용되는 화학적 안정성을 가졌다. 연구 기간에 걸쳐 분해 산물의 함량의 상향 경향은 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH, 30℃/75% RH, 및 25℃/60% RH에서의 1개월 저장을 통해, 포장된 정제의 물 함량은 1.9 내지 2.3%로 유지되었다.
표 15A
Figure pct00034
a SOF/VEL/VOX 정제 배치 B는 지정된 상업용 포장 구성: 28-카운트, 100 mL HPDE 병, 코일, 1 g의 건조제로 포장되었음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 15B
Figure pct00035
a SOF/VEL/VOX 정제 배치 C는 지정된 상업용 포장 구성: 28-카운트, 100 mL HPDE 병, 코일, 1 g의 건조제로 포장되었음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 15C
Figure pct00036
a SOF/VEL/VOX 정제 배치 D는 지정된 상업용 포장 구성: 28-카운트, 100 mL HPDE 병, 코일, 1 g의 건조제로 포장되었음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
실시예 3: 물리화학적 및 생물학적 특성
A. 배지 pH 및 조성에 따른 용해
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 (30.77% w/w의 소포스부비르, 15.38% w/w의 벨파타스비르 SSD, 15.38% w/w의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 제제 G)로부터의 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 용해 프로파일을, 장치 II (패들), 75 rpm과, 900 mL 배지를 37℃에서 사용하여 다양한 배지 중 pH에 따라 수득하였다 (도 13-15). 소포스부비르는, 높으며 pH-비의존성인 수용해도를 나타내는 BCS 등급 3 화합물이다. 벨파타스비르는 pH-의존성 용해도를 갖는 BCS 등급 4 화합물이다. 복실라프레비르는 pH-의존성 용해도를 갖는 BCS 등급 2이다.
도 13에 제시된 바와 같이, 소포스부비르 용해는 20분 이내에 완료되었으며, 배지 pH 및 조성에 비의존성이었다.
도 14에 제시된 바와 같이, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 벨파타스비르의 용해는 pH 및 배지 조성에 의존성이었다. pH 2.0, 4.5 및 6.8 완충제, 공복 상태의 인공 장액 (FaSSIF), 및 섭식 상태의 인공 장액 (FeSSIF) 중에서, 벨파타스비르의 불완전한 용해가 관찰되었다. 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80를 pH 4.0, 5.0 및 6.0 완충제에 첨가한 경우, 벨파타스비르의 용해가 개선되었다. 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80을 함유하는 pH 4.0 및 5.0에서는, 60분에서 벨파타스비르의 완전한 용해가 관찰되었다.
도 15에 제시된 바와 같이, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 복실라프레비르의 용해는 pH 및 배지 조성에 의존성이었다. pH 2.0, 4.5, 및 6.8 완충제, 공복 상태의 인공 장액 (FaSSIF), 및 섭식 상태의 인공 장액 (FeSSIF) 중에서, 복실라프레비르의 불완전한 용해가 관찰되었다. 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80을 pH 4.0, 5.0 및 6.0 완충제에 첨가한 경우, 복실라프레비르의 용해가 개선되었다. 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80을 함유하는 pH 4.0 및 5.0에서는, 60분에서 복실라프레비르의 완전한 용해가 관찰되었다.
B. 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 X 함량에 따른 용해
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 (30.77% w/w의 소포스부비르, 15.38% w/w의 벨파타스비르 SSD, 15.38% w/w의 복실라프레비르 SSD를 포함하는 제제 G)로부터의 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 용해 프로파일을, 정제 중 결정질 형태 VIII 및 X 함량에 따라 수득하였다.
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를, 0, 5, 10, 및 20% w/w의 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 형태 X (전체 복실라프레비르에 대한 % w/w)가 스파이킹된 복실라프레비르 SSD로부터 제조하였다. 상기 기재된 바와 같이, 복실라프레비르의 형태 VIII은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크 (±0.2°): 7.8, 8.2 및 20.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 또한 상기 기재된 바와 같이, 복실라프레비르의 형태 X은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정 시, 하기 피크 (±0.2°): 8.0, 19.0 및 20.4 ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
0 내지 20% w/w의 복실라프레비르 형태 VIII 및 X을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 복실라프레비르의 용해 프로파일은 각각 도 16a 및 16b에 제시되어 있다. 0% w/w의 결정질 복실라프레비르를 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제는 30분에서 복실라프레비르의 91%를 방출하였다. 5, 10, 및 20% w/w의 형태 VIII 또는 형태 X을 함유하는 스파이킹된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제는 30분에서 각각 복실라프레비르의 84, 80, 및 73%를 방출하였다.
0 내지 20% w/w의 복실라프레비르 형태 VIII 및 X을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 소포스부비르 및 벨파타스비르의 용해 프로파일은 각각 도 17 및 18에 제시되어 있다. 스파이킹된 정제로부터의 소포스부비르 및 벨파타스비르의 방출은 정제 중 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 형태 X의 존재 (최대 20% w/w)에 의해 영향을 받지 않았다. 모든 정제 로트는 30분에서 소포스부비르의 97 내지 101% 및 벨파타스비르의 89 내지 91%를 방출하였다.
이들 결과는 제안된 용해 방법이 VOX SSD 중에 혼입된 복실라프레비르와, SOF/VEL/VOX 정제 중에 순수 약물 물질로서 존재하는 복실라프레비르 형태 VIII 또는 형태 X 사이를 구별할 수 있음을 나타낸다.
C. 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기 함량에 따른 용해
벨파타스비르 (무정형 유리 염기로서)는 정제 제제의 용해도 및 약동학적 성능을 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기 약물 물질에 비해 상대적으로 개선시키기 위해, 분무 건조된 분산물 중 코포비돈과 함께 정제 제제 중에 혼입된다. 벨파타스비르 SSD로서의 벨파타스비르의 혼입이 약물 제품의 중대한 품질 속성임을 입증하기 위해, 벨파타스비르 SSD를 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 벨파타스비르의 용해를, 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기와 코포비돈의 물리적 혼합물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 벨파타스비르의 용해와 비교하였다. 모든 정제는 7.7% w/w의 무정형 벨파타스비르 유리 염기를 벨파타스비르 SSD 중에 또는 순수 약물 물질로서 함유하였다.
용해 프로파일은 벨파타스비르의 경우 도 19에 제시되어 있고, 소포스부비르 및 복실라프레비르의 경우 각각 도 20 및 21에 제시되어 있다. 도 19에 제시된 바와 같이, 30분에서 벨파타스비르 SSD를 함유하는 정제로부터 91%의 벨파타스비르가 방출되는 것에 비해, 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기를 함유하는 정제로부터의 벨파타스비르의 방출은 30분에서 62%였다. 도 20 및 21에 제시된 바와 같이, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 소포스부비르 및 복실라프레비르의 방출은 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기의 존재에 의해 영향을 받지 않았다. 정제 로트 둘 다는 30분에서 소포스부비르의 101 내지 106% 및 벨파타스비르의 91 내지 96%를 방출하였다.
이러한 결과는, 적합한 약물 제품 용해를 위해 벨파타스비르를 분산된 상태로 유지할 필요성을 입증하며, 또한 제안된 용해 방법이 벨파타스비르 SSD로서의 벨파타스비르를 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제와, 순수 무정형 벨파타스비르 유리 염기를 함유하는 것 사이를 구별함을 제시한다.
D. 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산 함량에 따른 용해
복실라프레비르 (무정형 유리 산으로서)는 정제 제제의 용해도 및 약동학적 성능을 순수 약물 물질의 것에 비해 상대적으로 개선시키기 위해, 분무 건조된 분산물 중 코포비돈과 함께 정제 제제 중에 혼입된다. 복실라프레비르 SSD로서의 복실라프레비르의 혼입이 약물 제품의 중대한 품질 속성임을 입증하기 위해, 복실라프레비르 SSD를 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 복실라프레비르의 용해를, 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산과 코포비돈의 물리적 혼합물을 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 복실라프레비르의 용해와 비교하였다. 모든 정제는 7.7% w/w의 무정형 복실라프레비르 유리 산을, 복실라프레비르 SSD 중에 또는 순수 약물 물질로서 함유하였다.
용해 프로파일은 복실라프레비르의 경우 도 22에 제시되어 있고, 소포스부비르 및 벨파타스비르의 경우 각각 도 23 및 24에 제시되어 있다. 도 22에 제시된 바와 같이, 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산을 함유하는 정제로부터의 복실라프레비르의 방출은 영향을 받았다. 복실라프레비르 SSD를 함유하는 정제로부터 복실라프레비르의 91%가 방출되는 것에 비해, 이러한 정제 로트는 30분에서 복실라프레비르의 76%를 방출하였다. 도 23 및 24에 제시된 바와 같이, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 소포스부비르 및 벨파타스비르의 방출은 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산의 존재에 의해 영향을 받지 않았다. 정제 로트 둘 다는 30분에서 소포스부비르의 98 내지 101% 및 벨파타스비르의 91 내지 92%를 방출하였다.
이러한 결과는, 적합한 약물 제품 용해를 위해 복실라프레비르를 분산된 상태로 유지할 필요성을 입증하며, 또한 제안된 용해 방법이 복실라프레비르 SSD로서의 복실라프레비르를 함유하는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제와, 순수 무정형 복실라프레비르 유리 산을 함유하는 것 사이를 구별함을 제시한다.
E. 스트레스 연구
하기 스트레스원이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 물리적 및 화학적 안정성에 미치는 영향을 평가하였다.
(i) 복실라프레비르 SSD 및 벨파타스비르 SSD, 및 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 물 함량;
(ii) 벨파타스비르 SSD 중 및 복실라프레비르 SSD 중 코포비돈 퍼옥시드 함량
(iii) 재가공된 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD;
(iv) 복실라프레비르 SSD 및 벨파타스비르 SSD 효력 (벨파타스비르 또는 복실라프레비르 대 코포비돈의 비를 변경시킴); 및
(v) 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제에의 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 형태 X 약물 물질의 시딩.
각각의 영향 연구를 위해, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제는 지정된 상업용 포장 구성 (28-카운트, 100 mL HPDE 병, 코일, 1 g의 건조제)으로 포장하고, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 12주 동안 저장하였다. 또한, 정제를 개방 용기 (28-카운트, 마개가 없는 100 mL HPDE 병) 내에 포장하고, 40℃/75% RH에서 4주 동안 및 50℃/92% RH에서 1주 동안 저장하였다.
i. 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD 물 함량이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제에 미치는 영향
벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD 물 함량이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해에 미치는 영향 (표 16A-16B). 물 함량이 7.0%인 벨파타스비르 SSD 및 3.2%인 복실라프레비르 SSD를 사용하여 정제를 제조하였다.
안정성 결과는 표 16A-16B에 제시되어 있다. 모든 정제는 모든 조건 하에, 소포스부비르, 벨파타스비르, 및 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되어, 화학적으로 안정하였다. 정제를 폐쇄 조건 하에 1 g의 건조제와 함께 다양한 온도/습도 조건에서 12주까지 저장한 경우, 물 함량은 2.4 내지 2.7%로 유지되었다. 정제를 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주까지 저장한 경우, 물 함량은 최대 5.3%로 증가하였다. 모든 정제 로트는 연구 기간에 걸쳐 30분에서 소포스부비르 98 내지 101%, 벨파타스비르 89 내지 92%, 및 복실라프레비르 90 내지 95%의 지속 방출을 나타내었다.
모든 정제는 모든 조건 하에 물리적으로 안정하였다. XRPD 패턴에서 관찰된 피크는 소포스부비르 또는 제제 부형제와 일치하였다. 표 16A에 요약된 바와 같이, 정제를 1 g의 건조제와 함께 연구된 폐쇄 조건 하에 12주까지 저장한 경우, 고체 형태의 변화는 관찰되지 않았다. 표 16B에 언급된 바와 같이, 정제를 개방 조건 하에 50℃/92% RH (1주) 및 40℃/75% RH (4주)에서 저장한 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련된 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)가 관찰되었다.
표 16A-16B에 제시된 바와 같이, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 안정성 및 용해 특성은 7.0% 이하의 벨파타스비르 SSD 물 함량 및 3.2% 이하의 복실라프레비르 SSD 물 함량에 의해 영향을 받지 않는다.
표 16A
Figure pct00037
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내의 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 16B
Figure pct00038
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
ii. 벨파타스비르 SSD 잔류 에탄올 함량 및 복실라프레비르 SSD 잔류 아세톤 함량이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제에 미치는 영향
벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD 잔류 용매 함량이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해에 미치는 영향을 평가하였다 (표 17A-17B). 6.0%의 잔류 에탄올을 갖는 벨파타스비르 SSD 및 2.1%의 잔류 아세톤을 갖는 복실라프레비르 SSD의 개발 로트들을 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다. 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD의 양은 락토스 1수화물의 양에 대한 병행 조정과 함께, 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD 약물 함량 인자에 기초하여 조정되었다.
표 17A-17B에 제시된 바와 같이, 모든 정제는 모든 조건 하에, 소포스부비르, 벨파타스비르, 및 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되어, 화학적으로 안정하였다. 정제를 1 g의 건조제와 함께 연구된 폐쇄 조건 하에 다양한 온도/습도 조건에서 12주까지 저장한 경우, 물 함량은 2.0 내지 2.1%로 유지되었다. 정제를 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주까지 저장한 경우, 물 함량은 5.2%로 증가되었다. 더욱이, 모든 정제는 연구 기간에 걸쳐 30분에서 소포스부비르 99 내지 101%, 벨파타스비르 87 내지 91%, 및 복실라프레비르 85 내지 90% 지속 방출을 나타내었다.
표 17A-17B에 또한 제시된 바와 같이, 모든 정제는 모든 조건 하에 물리적으로 안정하였다. XRPD 패턴에서 관찰된 피크는 소포스부비르 또는 제제 부형제와 일치하였다. 정제를 1 g의 건조제와 함께 연구된 폐쇄 조건 하에 12주까지 저장한 경우, 고체 형태의 변화가 없음이 관찰되었다. 정제를 개방 조건 하에 50℃/92% RH (1주) 및 40℃/75% RH (4주)에서 저장한 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련된 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)가 관찰되었다.
표 17A-17B에 제시된 데이터는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 안정성 및 용해 성능이 벨파타스비르 SSD 중 6.0%의 잔류 에탄올 및 복실라프레비르 SSD 중 2.1%의 잔류 아세톤에 의해 영향받지 않음을 입증한다.
표 17A
Figure pct00039
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 17B
Figure pct00040
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
iii. 코포비돈 퍼옥시드 함량이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제에 대해 미치는 영향
코포비돈 퍼옥시드 함량이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해에 대해 미치는 영향을 평가하였다 (표 18A-18B). 544 ppm의 퍼옥시드 함량을 갖는 코포비돈을 벨파타스비르 SSD의 개발 로트에 혼입하였으며, 이를 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다. 655 ppm의 퍼옥시드 함량을 갖는 코포비돈을 복실라프레비르 SSD의 개발 로트 (로트 150629401)에 혼입하였으며, 이를 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다.
표 18A-18B에 제시된 바와 같이, 모든 정제는, 소포스부비르 및 벨파타스비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.2 내지 0.3%로 유지되어, 화학적으로 안정하였다. 정제를 1 g의 건조제와 함께 폐쇄 조건 하에 다양한 온도/습도 조건에서 12주 동안 저장한 경우, 물 함량은 2.0 내지 2.2%로 유지되었다. 정제를 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주 동안 저장한 경우, 물 함량은 5.2%로 증가되었다. 모든 정제 로트는 연구 기간에 걸쳐 30분에서 소포스부비르 99 내지 100%, 벨파타스비르 85 내지 90%, 및 복실라프레비르 87 내지 93%의 지속 방출을 나타내었다.
표 18A-18B에 또한 제시된 바와 같이, 모든 정제는 모든 조건 하에 물리적으로 안정하였다. 정제의 XRPD 패턴에서 관찰된 모든 피크는 소포스부비르 또는 제제 부형제와 일치하였다. 정제를 1 g의 건조제와 함께 연구된 폐쇄 조건 하에 12주까지 저장한 경우, 고체 형태의 변화가 없음이 관찰되었다. 정제를 개방 조건 하에 50℃/92% RH (1주) 및 40℃/75% RH (4주)에서 저장한 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련된 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)가 관찰되었다.
표 18A-18B에 제시된 결과는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 안정성 및 용해 특성이 400 ppm의 공정서 규격 한계치를 초과하는 코포비돈 퍼옥시드 함량 수준에 의해 영향받지 않음을 입증한다.
표 18A
Figure pct00041
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 18B
Figure pct00042
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
iv. 재가공된 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 안정성에 미치는 영향
재가공된 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해에 미치는 영향을 평가하였다 (표 19A-18B). 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD (로트 150629203)를 2회 재가공 (재용해, 분무 건조, 2차 건조)하고, 이를 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다.
표 19A-18B에 제시된 바와 같이, 모든 정제는 모든 조건 하에, 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 벨파타스비르의 총 불순물/분해 산물이 0.5 내지 0.6%로 유지되고 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.2 내지 0.3%로 유지되어, 화학적으로 안정하였다. 정제를 1 g의 건조제와 함께 폐쇄 조건 하에 다양한 온도/습도 조건에서 12주까지 저장한 경우, 물 함량은 2.0 내지 2.3%로 유지되었다. 정제를 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주까지 저장한 경우, 물 함량은 5.2%까지 증가되었다. 모든 정제 로트는 연구 기간에 걸쳐 30분에서 소포스부비르 98 내지 101%, 벨파타스비르 83 내지 85%, 및 복실라프레비르 87 내지 90%의 지속 방출을 나타내었다.
표 19A-19B에 또한 제시된 바와 같이, 모든 정제는 모든 조건 하에 물리적으로 안정하였다. 정제의 XRPD 패턴에서 관찰된 모든 피크는 소포스부비르 또는 제제 부형제와 일치하였다. 정제를 1 g의 건조제와 함께 연구된 폐쇄 조건 하에 12주까지 저장한 경우, 고체 형태의 변화가 없음이 관찰되었다. 정제를 개방 조건 하에 50℃/92% RH (1주) 및 40℃/75% RH (4주)에서 저장한 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련된 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)가 관찰되었다.
표 19A-9B에 제시된 데이터는 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 둘 다의 재가공이 12주 동안 연구된 조건 하에 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 미치지 않았음을 나타낸다.
표 19A
Figure pct00043
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 19B
Figure pct00044
a 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
v. 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD 효력이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제에 미치는 영향
효력이 약한 벨파타스비르 SSD (40% w/w의 벨파타스비르/ 60% 코포비돈; 로트 A), 효력이 강한 벨파타스비르 SSD (55% w/w의 벨파타스비르 및 45% 코포비돈; 로트 B), 효력이 약한 복실라프레비르 SSD (40% w/w의 복실라프레비르/ 60% 코포비돈; 로트 C), 효력이 강한 복실라프레비르 SSD (60% w/w의 복실라프레비르 및 45% 코포비돈; 로트 D)의 영향 (표 20A-20D 및 21A-21D). 효력이 약한 및 효력이 강한 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD의 개발 로트들을 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 4개의 로트를 제조하였다 (로트 A-D). 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD의 양은 락토스 1수화물의 양에 대한 병행 조정과 함께, 벨파타스비르 SSD 및 복실라프레비르 SSD 약물 함량 인자에 기초하여 조정되었다.
안정성 결과는 폐쇄 조건의 경우 표 20A-20D 및 개방 조건의 경우 표 21A-21D에 제시되어 있다. 모든 정제 로트는 모든 조건 하에, 소포스부비르 및 벨파타스비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.7%로 유지되어, 화학적으로 안정하였다. 정제를 1 g의 건조제와 함께 폐쇄 조건 하에 다양한 온도/습도 조건에서 12주까지 저장한 경우, 물 함량은 1.8 내지 2.5%로 유지되었다 (표 20A-20D). 정제를 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주까지 저장한 경우, 물 함량은 5.8%까지 증가되었다 (표 21A-21D).
효력이 강한 벨파타스비르 SSD와 효력이 강한 복실라프레비르 SSD를 함유하는 로트 A는 연구된 폐쇄 조건 하에 30분에서 소포스부비르 99 내지 102%, 벨파타스비르 90 내지 92%, 및 복실라프레비르 91 내지 93%의 지속 방출을 나타내었다 (표 20A). 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주 저장 후, 로트 A로부터의 벨파타스비르 및 복실라프레비르 둘 다의 용해는 30분에서 벨파타스비르의 경우 86% 및 복실라프레비르의 85%로 감소되었다 (표 21A).
효력이 약한 벨파타스비르 SSD와 효력이 약한 복실라프레비르 SSD를 함유하는 로트 B는 연구된 폐쇄 조건 하에 30분에서 소포스부비르 82 내지 84%, 벨파타스비르 61 내지 63%, 및 복실라프레비르 61 내지 63%의 가장 느리지만 지속적인 방출을 나타내었다 (표 20B). 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주 저장 후, 로트 B로부터의 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 용해는 30분에서 소포스부비르의 경우 100%, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 경우 91%로 증가되었다 (표 21B).
효력이 약한 벨파타스비르 SSD와 효력이 강한 복실라프레비르 SSD를 함유하는 로트 C 및 효력이 강한 벨파타스비르 SSD와 효력이 약한 복실라프레비르 SSD를 함유하는 로트 D는 연구된 폐쇄 조건 하에 30분에서 소포스부비르 98 내지 101%, 벨파타스비르 81 내지 87%, 및 복실라프레비르 84 내지 88%의 지속 방출을 나타내었다 (표 20C). 개방 조건 하에 40℃/75% RH에서 4주 저장 후, C 및 D로부터의 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 용해는 30분에서 벨파타스비르의 경우 89-93% 및 복실라프레비르의 경우 92%로 증가되었다 (표 21C).
모든 정제는 모든 조건 하에 물리적으로 안정하였다. 정제의 XRPD 패턴에서 관찰된 모든 피크는 소포스부비르 또는 제제 부형제와 일치하였다. 표 20A-20D 및 21A-20D에 요약된 바와 같이, 정제를 1 g의 건조제와 함께 연구된 폐쇄 조건 하에 12주까지 저장한 경우, 고체 형태의 변화가 없음이 관찰되었다. 정제를 개방 조건 하에 50℃/92% RH (1주) 및 40℃/75% RH (4주)에서 저장한 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련된 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.5 2θ°에서)가 관찰되었다.
결과적으로, 벨파타스비르 SSD에서의 벨파타스비르 효력 및 복실라프레비르 SSD에서의 복실라프레비르 효력은 최대 12주 동안 연구된 조건 하에 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 미치지 않았다.
표 20A
Figure pct00045
a 포장은 폐쇄 조건 하에 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
주: I/D는 총 불순물/분해 산물을 지칭함.
표 20B
Figure pct00046
a 포장은 폐쇄 조건 하에 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
주: I/D는 총 불순물/분해 산물을 지칭함.
표 20C
Figure pct00047
a 포장은 폐쇄 조건 하에 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
주: I/D는 총 불순물/분해 산물을 지칭함.
표 20D
Figure pct00048
a 포장은 폐쇄 조건 하에 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
주: I/D는 총 불순물/분해 산물을 지칭함.
표 21A
Figure pct00049
a 포장은 개방 조건 하에 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
표 21B
Figure pct00050
a 포장은 개방 조건 하에 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
표 21C
Figure pct00051
a 포장은 개방 조건 하에 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
표 21D
Figure pct00052
a 포장은 개방 조건 하에 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
c XRPD 패턴에서 관찰된 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
vi. 결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 형태 X이 스파이킹된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 물리적 안정성
결정질 복실라프레비르 형태 VIII 및 형태 X 시드가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 물리적 안정성 및 용해에 미치는 영향을 평가하였다 (표 22 및 23). 표 22에 기재된 바와 같이, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 로트 A 및 B에 각각 5 및 10% w/w의 형태 VIII (전체 복실라프레비르에 대한 % w/w)을 스파이킹하였다. 표 23에 기재된 바와 같은 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 로트 C 및 D에, 각각 10 및 20% w/w의 형태 X (전체 복실라프레비르에 대한 % w/w)을 스파이킹하였다.
5 및 10% w/w의 형태 VIII이 스파이킹된 정제에 대한 결과는 표 22에 요약되어 있다. 10% w/w의 형태 VIII이 스파이킹된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제는 연구 기간에 걸쳐 30분에서 소포스부비르 98 내지 100%, 벨파타스비르 90 내지 96%, 및 복실라프레비르 80 내지 85%의 지속 방출을 나타내었다. 정제의 XRPD 패턴에서 관찰된 모든 피크는 소포스부비르, 형태 VIII, 또는 제제 부형제와 일치하였다. 연구된 폐쇄 저장 조건 하에 추가의 결정질 피크는 관찰되지 않았다. 샘플을 개방 조건 하에 50℃/92% RH (1주) 및 40℃/75% RH (4주)에서 저장한 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련된 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.3 2θ°에서)가 관찰되었다.
10 및 20% w/w의 형태 X이 스파이킹된 정제에 대한 결과는 표 23에 요약되어 있다. 10% w/w의 형태 X이 스파이킹된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제는 30분에서 소포스부비르 97 내지 100%, 벨파타스비르 89 내지 95%, 및 복실라프레비르 80 내지 85%의 지속 방출을 나타내었다. 정제의 XRPD 패턴에서 관찰된 모든 피크는 소포스부비르, 형태 X, 또는 제제 부형제와 일치하였다. 연구된 폐쇄 저장 조건 하에 추가의 결정질 피크는 관찰되지 않았다. 샘플을 개방 조건 하에 50℃/92% RH (1주) 및 40℃/75% RH (4주)에서 저장한 경우, 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련된 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5-5.3 2θ°에서)가 관찰되었다.
표 22 및 23에 제시된 데이터에 따르면, 무정형 벨파타스비르 유리 염기 및 무정형 복실라프레비르 유리 산은 미리 존재하는 결정질 복실라프레비르의 존재 하에 결정화되는 경향을 나타내지 않았다.
표 22
Figure pct00053
a 전체 VOX에 대한 % w/w.
b 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
c XRPD에 의한 DL (검출 한계치)은 SOF/VEL/VOX 정제 중 형태 VIII에 대해 5%임.
d 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
e 스파이킹된 정제의 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
표 23
Figure pct00054
a 전체 VOX에 대한 % w/w.
b 포장은 폐쇄 조건의 경우 1 g의 건조제 및 폴리에스테르 코일과 함께 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어지고, 개방 조건의 경우 마개가 없는 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
c XRPD에 의한 DL (검출 한계치)은 SOF/VEL/VOX 정제 중 형태 X에 대해 10%임.
d 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
e 스파이킹된 정제의 XRPD 패턴에서의 미소한 변화 (3.5 - 5.5 2θ°에서)는 개방 조건 하의 스테아르산마그네슘의 물리적 형태 변화와 관련되어 있었음.
F. 건조제 및 포장 구성이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 안정성에 미치는 영향
건조제 및 포장 구성이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 물리적 안정성, 화학적 안정성 및 용해에 미치는 영향을 평가하였다 (표 24A-24C).
The 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 지정된 상업용 포장 구성 (28-카운트, 100 mL HPDE 병, 코일, 1 g의 건조제)으로 포장하고, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 6개월 동안 저장하였다.
표 24A-24C에 제시된 바와 같이, 모든 정제 로트는 모든 조건 하에, 소포스부비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되고 벨파타스비르의 총 불순물/분해 산물이 0.3 내지 0.5%로 유지되고 복실라프레비르의 총 불순물/분해 산물이 0.0%로 유지되어, 화학적으로 안정하였다. 정제를 6개월 3종의 (0, 1, 및 3 g) 건조제 수준과 함께 폐쇄 조건 하에 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 6개월까지 저장한 경우, 물 함량은 1.8 내지 2.6%로 유지되었다. 모든 정제 로트는 연구 기간에 걸쳐 30분에서 소포스부비르 99 내지 102%, 벨파타스비르 90 내지 96%, 및 복실라프레비르 90 내지 95%의 지속 방출을 나타내었다. 모든 정제는 모든 조건 하에 물리적으로 안정하였다. 정제의 XRPD 패턴에서 관찰된 모든 피크는 소포스부비르 또는 제제 부형제와 일치하였다. XRPD에 의하면, 연구 지속기간 전반에 걸쳐 고체 형태의 변화가 없음이 관찰되었다.
표 24A-24C에 제시된 데이터는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제가 6개월 동안 연구된 조건 하에 건조제의 존재 또는 부재 하에 화학적 및 물리적으로 안정함을 입증한다.
표 24A
Figure pct00055
a 포장은 폴리에스테르 코일 및 1 또는 3 g의 건조제와 함께 또는 건조제 없이 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 24B
Figure pct00056
a 포장은 폴리에스테르 코일 및 1 또는 3 g의 건조제와 함께 또는 건조제 없이 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
표 24C
Figure pct00057
a 포장은 폴리에스테르 코일 및 1 또는 3 g의 건조제와 함께 또는 건조제 없이 100 mL HDPE 병 내 28-카운트로 이루어졌음.
b 용해 조건: 2.0% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.001% w/v의 BHT를 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0, 75 rpm, 37℃에서 900 mL, USP 유형 II 장치.
G. 복실라프레비르 SSD 입자 크기 분포가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 용해에 미치는 영향
복실라프레비르 SSD 입자 크기가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 용해 성능에 미치는 영향을 평가하였다 (도 25-27). 2차 건조 후 입자 크기 분포 D10 = 약 3, D50 = 약 17, 및 D90 = 약 37 μm인 복실라프레비르 SSD를 호비온 파마시엔시아(Hovione FarmaCiencia) (포르투갈 로르스)의 PSD-3 스케일 분무 건조기 상에서 제조하였으며, 이를 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다 (도 25-27에서의 로트 A). 2차 건조 후 입자 크기 분포 D10 = 약 19, D50 = 약 48, 및 D90 = 약 92 μm인 복실라프레비르 SSD를 후지 케미칼 인더스트리 캄파니, 리미티드(Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) (일본 토야마)의 PSD-4 스케일 분무 건조기 상에서 제조하였으며, 이를 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다 (도 25-27에서의 로트 B). 도 25에 제시된 바와 같이, 복실라프레비르 SSD 입자 크기는 연구된 범위 내에서 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 복실라프레비르 방출에 영향을 미치지 않았다. 정제 로트 둘 다는 30분에서 복실라프레비르의 87 내지 89%를 방출하였다.
소포스부비르 및 벨파타스비르의 용해 프로파일은 각각 도 26 및 27에 제공되어 있다. 둘 다의 정제 로트 (A 및 B)는 30분에서 소포스부비르 98 내지 99% 및 벨파타스비르 88 내지 90%의 지속 방출로, 비슷한 용해 프로파일을 가졌다. 도 26 및 27에 제시된 바와 같이, 이들 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 로트는 3상 임상 연구에 사용된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 배치 (도 10-13 및 표 10-14에 기재된 바와 같은 배치 A-D)와 비슷한 용해 프로파일을 가졌다. 이들 임상 정제를 제조하기 위해 사용된 복실라프레비르 SSD는, 2차 건조 후 입자 크기 분포 D10 = 약 4 내지 약 10 μm, D50 = 약 20 내지 약 29 μm, 및 D90 = 약 38 내지 약 54 μm를 나타내었다. 이들 임상 로트는 30분에서 소포스부비르의 98 내지 100%, 벨파타스비르의 90 내지 92%, 및 복실라프레비르의 91 내지 92%를 방출하였다.
H. 벨파타스비르 SSD 입자 크기 분포가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 용해에 미치는 영향
벨파타스비르 SSD 입자 크기가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 용해 성능에 미치는 영향을 평가하였다 (도 28-30). 2차 건조 후 입자 크기 분포 D10 = 9, D50 = 29, 및 D90 = 62 μm 및 D10 = 17, d50 = 53, 및 D90 = 112 μm인 벨파타스비르 SSD를 호비온 파마시엔시아 (포르투갈 로르스)의 PSD-4 스케일 분무 건조기 상에서 제조하였으며, 이를 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다 (각각, 도 28-30에 제시된 바와 같은 로트 A 및 B). 도 28에 제시된 바와 같이, 벨파타스비르 SSD 입자 크기는 연구된 범위 내에서 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 벨파타스비르 방출에 영향을 미치지 않았다. 둘 다의 정제 로트 (A 및 B)는 30분에서 복실라프레비르의 92 내지 93%를 방출하였다.
소포스부비르 및 복실라프레비르의 용해 프로파일은 각각 도 29 및 30에 제공되어 있다. 둘 다의 정제 로트 (A 및 B)는 30분에서 소포스부비르 97 및 99%, 벨파타스비르 89 내지 93%, 및 복실라프레비르 89 내지 93%를 방출하였다. 도면에 또한 제시된 바와 같이, 이들 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제는 3상 임상 연구에 사용된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 로트 (배치 A-D)와 비슷한 용해 프로파일을 나타내었다. 이들 임상 정제을 제조하기 위해 사용된 벨파타스비르 SSD는 2차 건조 후 입자 크기 분포 D10 = 19 내지 22 μm, D50 = 50 내지 52 μm, 및 D90 = 98 내지 107 μm를 나타내었다. 이들 임상 로트는 30분에서 소포스부비르의 98 내지 100%, 벨파타스비르의 90 내지 92%, 및 복실라프레비르의 91 내지 92%를 방출하였다.
I. 벨파타스비르 SSD 입자 크기 분포가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 용해에 미치는 영향
소포스부비르 약물 물질의 입자 크기를 에어 제트 체질 방법을 사용하여 1000 및 1400 μm 스크린 상의 잔류물에 의해 측정하였다 (도 31-33). 소포스부비르 입자 크기가 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제의 용해 성능에 미치는 영향. 1000 μm 스크린 상의 잔류물 2% 및 1400 μm 스크린 상의 잔류물 1%인 소포스부비르를 사용하여 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 제조하였다 (로트 A). 1000 μm 스크린 상의 잔류물 6% 및 1400 μm 스크린 상의 잔류물 3%인 소포스부비르를 사용하여 SOF/VEL/VOX 정제를 제조하였다 (로트 B). 도 31에 제시된 바와 같이, 소포스부비르 입자 크기는 연구된 범위 내에서 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제로부터의 소포스부비르 방출에 영향을 미치지 않았다. 정제 로트 둘 다는 30분에서 소포스부비르의 101%를 방출하였다.
벨파타스비르 및 복실라프레비르의 용해 프로파일은 각각 도 32 및 33에 제공되어 있다. 정제 로트 둘 다는 30분에서 벨파타스비르의 91 내지 93% 및 복실라프레비르의 91 내지 94%를 방출하였다. 상기 도면에 제시된 바와 같이, 로트 A 및 B는 3상 임상 연구에 사용된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 로트 (도 10-13 및 표 10-13에 기재된 바와 같은 배치 A-D)와 비슷한 용해 프로파일을 나타내었다. 이들 임상 정제를 제조하기 위해 사용된 소포스부비르의 입자 크기는 1000 μm 스크린 상의 잔류물 0 내지 4% 및 1400 μm 스크린 상의 잔류물 0 내지 3% 범위였다. 이들 임상 로트는 30분에서 소포스부비르의 98 내지 100%, 벨파타스비르의 90 내지 92%, 및 복실라프레비르의 91 내지 92%를 방출하였다.
실시예 4: 상대 생체이용률 (개 모델)
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 (제제 G, 표 8 참조) 뿐만 아니라 복실라프레비르 SSD 정제와 소포스부비르/벨파타스비르 SSD 정제의 공-투여에 대해 생체내 PK 성능을, 펜타가스트린-전처리된 공복 상태의 개에서 평가하였다 (표 25, 26). 표 25 및 26에 제시된 바와 같이, 복실라프레비르 SSD, 벨파타스비르 SSD, 소포스부비르 및 제제 G (100 mg의 소포스부비르/25 mg의 벨파타스비르 SSD /25 mg의 복실라프레비르 SSD)의 경구 투여 후 대사물에 대한 평균 PK 파라미터는, 대조군 (복실라프레비르 SSD 및 소포스부비르/ 벨파타스비르 SSD 정제를 공-투여하였음)의 것과 유사하였다. 이러한 대사물은 하기를 포함한다.
Figure pct00058
표 25
Figure pct00059
a VOX SSD는 20% w/w의 벨파타스비르 SSD, 34.75% w/w의 락토스 1수화물, 34.75% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐, 1.0% w/w의 이산화규소, 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘으로 구성됨. 소포스부비르/복실라프레비르 SSD 정제는 40% w/w SOF, 20% VEL SSD, 35.5% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 3% w/w의 크로스카르멜로스 소듐, 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘으로 구성됨.
표 26
Figure pct00060
a VOX SSD는 20% w/w의 벨파타스비르 SSD, 34.75% w/w의 락토스 1수화물, 34.75% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐, 1.0% w/w의 이산화규소, 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘으로 구성됨. 소포스부비르/복실라프레비르 SSD 정제는 40% w/w SOF, 20% VEL SSD, 35.5% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 3% w/w의 크로스카르멜로스 소듐, 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘으로 구성됨.
실시예 5: 음식물 영향 연구 (개 모델)
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제, 제제 G의 경구 투여 후 음식물의 영향을 또한, 펜타가스트린-전처리된 개에서 평가하였다. 표 25 및 표 26 (상기 참조)에 또한 제시된 바와 같이, 고지방식 음식물과 함께 제제 G (100 mg의 소포스부비르/25 mg의 벨파타스비르/25 mg의 복실라프레비르)의 경구 투여 후 상기 기재된 벨파타스비르 SSD, 소포스부비르 및 대사산물 M1 및 M2에 대한 평균 PK 파라미터는, 공복 상태의 개에서의 제제 G (100 mg의 소포스부비르/25 mg의 벨파타스비르/25 mg의 복실라프레비르)를 투여한 경우와 유사하였다. 대조적으로, 정제를 고지방식과 함께 투여한 경우, 복실라프레비르 SSD의 혈장 노출 (AUC0-last)은 1.6배 증가하였다.
실시예 6: 상대 생체이용률 (인간 대상체)
소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 공동-건조 과립화 단층 정제, 및 공-투여된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD 정제, 400/100 mg과 복실라프레비르 SSD 정제, 100 mg의 상대 생체이용률을, 공복 상태의 건강한 대상체에서 평가하였다. 연구 결과는 표 27에 요약되어 있다. 소포스부비르, 그의 대사산물 M1 및 M2, 벨파타스비르 SSD, 및 복실라프레비르 SSD의 노출은 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 또는 소포스부비르/벨파타스비르 SSD와 복실라프레비르 SSD 정제로서 투여한 경우에 유사하였다. 평균 비율 (%GMR)은 95.3 내지 113% 범위였다. 이들 데이터에 기초하여, 3상 임상 개발을 위해 단층 공동-건조 과립화된 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제가 선택되었다.
표 27
Figure pct00061
a SOF/VEL SSD 정제, 400/100 mg
b VOX SSD 정제, 100 mg
실시예 7: 음식물 영향 연구 (인간 대상체)
음식물 (고칼로리/고지방식)이 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제 (400/100/100 mg)의 약동학에 미치는 영향. 연구 결과는 표 28에 요약되어 있다. 음식물과 함께 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제를 투여해도, 소포스부비르, 그의 대사산물 M1 및 M2, 또는 벨파타스비르 SSD의 혈장 노출이 실질적으로 변경되지 않았다. 섭식 상태에서의 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD (400/100/100 mg)의 투여 시 복실라프레비르 SSD의 노출은 공복 상태의 경우에 비해 실질적으로 더 높았다 (%GMR: AUCinf의 경우 533%, Cmax의 경우 780%). 결과적으로, 소포스부비르/벨파타스비르 SSD/복실라프레비르 SSD 정제는 음식물과 함께 투여된다.
표 28
Figure pct00062
본 발명은 바람직한 실시양태 및 임의적인 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 본원에 개시된 그 안에서 구현된 본 발명의 변형, 개선 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 수 있으며, 이러한 변형, 개선 및 변경은 본 발명의 범주 내인 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법 및 예는 바람직한 실시양태를 대표하고, 예시적인 것이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도된 것은 아니다.
본 발명은 본원에 광범위하게 및 일반적으로 기재되었다. 일반적 개시내용 내에 해당하는 각각의 더 좁은 종 및 아속 분류가 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는, 제외되는 물질이 본원에 구체적으로 열거되어 있는지의 여부와 상관 없이, 임의의 대상을 해당 속으로부터 배제한다는 단서 또는 부정적인 제한 하에 본 발명의 일반적 설명을 포함한다.
추가로, 본 발명의 특색 또는 측면이 마쿠쉬 군의 면에서 기재되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 또한 그에 의해 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 면에서 기재되었음을 인식할 것이다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 각각이 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 동일한 정도로 그 전문이 명백하게 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.

Claims (82)

  1. a) 유효량의, 실질적으로 무정형인 하기 화학식을 갖는 벨파타스비르;
    Figure pct00063

    b) 유효량의, 실질적으로 결정질인 하기 화학식을 갖는 소포스부비르; 및
    Figure pct00064

    c) 유효량의, 실질적으로 무정형인 하기 화학식을 갖는 복실라프레비르
    Figure pct00065

    를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 벨파타스비르가, 제약상 허용되는 중합체 A에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물로서 제제화된 것인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 중합체 A가 친수성인 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 중합체 A가 비-이온성 중합체인 제약 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 중합체 A가 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈, 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 중합체 A가 코포비돈인 제약 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 중합체 A가 이온성 중합체인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 중합체 A가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트인 제약 조성물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물 중 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비가 약 5:1 내지 약 1:5인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 고체 분산물 중 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:2인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 고체 분산물 중 벨파타스비르 대 중합체 A의 중량비가 약 1:1인 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 복실라프레비르가, 제약상 허용되는 중합체 B에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물로서 제제화된 것인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 중합체 B가 친수성인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 중합체 B가 비-이온성 중합체인 제약 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 중합체 B가 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈, 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 중합체 B가 코포비돈인 제약 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 중합체 B가 이온성 중합체인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 중합체 B가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트인 제약 조성물.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물 중 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비가 약 5:1 내지 약 1:5인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 고체 분산물 중 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:2인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 고체 분산물 중 복실라프레비르 대 중합체 B의 중량비가 약 1:1인 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% 내지 약 80% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 약 20% 내지 약 55% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 약 25% 내지 약 35% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 약 31% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
  26. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1% 내지 약 45% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 약 5% 내지 약 25% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 약 20% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 약 15% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  30. 제2항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1% 내지 약 45% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 약 5% 내지 약 25% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 약 20% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 약 15% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 소포스부비르가 약 6.1, 20.1, 및 20.8 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 것인 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 결정질 소포스부비르가 약 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 것인 제약 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 결정질 소포스부비르의 미량이 약 12.6 및 13.5 2θ ± 0.2 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 것인 제약 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 희석제가 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 락토스, 락토스 1수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 희석제가 미세결정질 셀룰로스와 락토스 1수화물의 혼합물이며, 약 10 내지 약 40% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 변형 옥수수 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐이며, 약 1 내지 약 15% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  42. 제37항에 있어서, 윤활제가 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘이며, 약 0.5 내지 약 3% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  44. 제37항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소이며, 약 0.5 내지 약 3% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  46. 제2항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 약 20 내지 약 40% w/w의 소포스부비르;
    b) 약 10 내지 약 30% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및
    c) 약 10 내지 약 30% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물
    을 포함하는 제약 조성물.
  47. 제46항에 있어서,
    a) 약 31% w/w의 소포스부비르;
    b) 약 15% w/w의, 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및
    c) 약 15% w/w의, 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물
    을 포함하는 제약 조성물.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서,
    d) 약 5 내지 약 25% w/w의 미세결정질 셀룰로스;
    e) 약 5 내지 약 15% w/w의 락토스 1수화물;
    f) 약 1 내지 약 15% w/w의 크로스카르멜로스 소듐;
    g) 약 0.5 내지 약 3% w/w의 스테아르산마그네슘; 및
    h) 약 0.5 내지 약 3% w/w의 콜로이드성 이산화규소
    를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서,
    d) 약 19% w/w의 미세결정질 셀룰로스;
    e) 약 9% w/w의 락토스 1수화물;
    f) 약 8% w/w의 크로스카르멜로스 소듐;
    g) 약 2% w/w의 스테아르산마그네슘; 및
    h) 약 1% w/w의 콜로이드성 이산화규소
    를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출을 위해 제제화된 제약 조성물.
  51. 약 5 내지 약 500 mg의 벨파타스비르를 포함하는, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 제약 투여 형태.
  52. 제51항에 있어서, 약 10 내지 약 300 mg의 벨파타스비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  53. 제52항에 있어서, 약 100 mg의 벨파타스비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 내지 약 500 mg의 복실라프레비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  55. 제54항에 있어서, 약 10 내지 약 300 mg의 복실라프레비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  56. 제55항에 있어서, 약 100 mg의 복실라프레비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 내지 약 600 mg의 소포스부비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  58. 제57항에 있어서, 약 300 내지 약 500 mg의 소포스부비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  59. 제58항에 있어서, 약 400 mg의 소포스부비르를 포함하는 제약 투여 형태.
  60. a) 약 200 mg의, 제약상 허용되는 중합체 A에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된, 실질적으로 무정형인 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물;
    b) 약 400 mg의, 실질적으로 결정질인 소포스부비르; 및
    c) 약 200 mg의, 제약상 허용되는 중합체 B에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된, 실질적으로 무정형인 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물
    을 포함하는 제약 투여 형태.
  61. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제약 투여 형태를 포함하는 정제.
  62. 제61항에 있어서,
    a) 약 400 mg의 소포스부비르;
    b) 약 100 mg의 벨파타스비르; 및
    c) 약 100 mg의 복실라프레비르
    를 포함하는 정제.
  63. a) 약 400 mg의, 실질적으로 결정질인 소포스부비르;
    b) 약 200 mg의, 제약상 허용되는 중합체 A에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된, 실질적으로 무정형인 벨파타스비르를 포함하는 고체 분산물; 및
    c) 약 200 mg의, 제약상 허용되는 중합체 B에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된, 실질적으로 무정형인 복실라프레비르를 포함하는 고체 분산물
    을 포함하는 정제.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅을 추가로 포함하는 정제.
  65. C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 제약 조성물, 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항의 제약 투여 형태, 또는 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항의 정제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 C형 간염을 치료하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 12주 이하 동안 투여하는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 8주 이하 동안 투여하는 것인 방법.
  68. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 6주 이하 동안 투여하는 것인 방법.
  69. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 4주 이하 동안 투여하는 것인 방법.
  70. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 12주 이하 동안 투여하며, C형 간염 바이러스가 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인 방법.
  71. 제70항에 있어서, C형 간염 바이러스가 유전자형 1a 또는 1b인 방법.
  72. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 8주 이하 동안 투여하며, C형 간염 바이러스가 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인 방법.
  73. 제72항에 있어서, C형 간염 바이러스가 유전자형 1a 또는 1b인 방법.
  74. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 6주 이하 동안 투여하며, C형 간염 바이러스가 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인 방법.
  75. 제74항에 있어서, C형 간염 바이러스가 유전자형 1a 또는 1b인 방법.
  76. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 4주 이하 동안 투여하며, C형 간염 바이러스가 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인 방법.
  77. 제76항에 있어서, C형 간염 바이러스가 유전자형 1a 또는 1b인 방법.
  78. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 12주 동안 1일 1회 투여하며, C형 간염 바이러스가 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 5a, 또는 6a인 방법.
  79. 제65항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제를 약 8주 동안 1일 1회 투여하며, C형 간염 바이러스가 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 5a, 또는 6a인 방법.
  80. 제65항에 있어서, 환자에게 리바비린을 투여하는 것을 포함하지 않는 방법.
  81. 제65항에 있어서, 환자에게 인터페론 또는 리바비린을 투여하는 것을 포함하지 않는 방법.
  82. 제65항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제가, 음식물 섭취 후에 투여가능한 것인 방법.
KR1020187037767A 2016-06-02 2017-06-01 3종의 항바이러스 화합물의 조합 제제 KR20190014536A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662344904P 2016-06-02 2016-06-02
US62/344,904 2016-06-02
PCT/US2017/035539 WO2017210483A1 (en) 2016-06-02 2017-06-01 Combination formulation of three antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190014536A true KR20190014536A (ko) 2019-02-12

Family

ID=59054299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187037767A KR20190014536A (ko) 2016-06-02 2017-06-01 3종의 항바이러스 화합물의 조합 제제

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10912814B2 (ko)
EP (1) EP3463346A1 (ko)
JP (1) JP2019517492A (ko)
KR (1) KR20190014536A (ko)
CN (1) CN109310678A (ko)
AR (1) AR108616A1 (ko)
AU (1) AU2017273851A1 (ko)
BR (1) BR102017011025A2 (ko)
CA (1) CA3025380A1 (ko)
EA (1) EA201892376A1 (ko)
IL (1) IL263155A (ko)
MA (1) MA45142A (ko)
MX (1) MX2018014790A (ko)
SG (1) SG11201810189SA (ko)
TW (1) TW201818932A (ko)
UY (1) UY37261A (ko)
WO (1) WO2017210483A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200009060A1 (en) * 2016-05-09 2020-01-09 Dispersol Technologies, Llc Improved drug formulations
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN113209093B (zh) * 2021-05-17 2024-03-08 瑞阳制药股份有限公司 硝唑尼特药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003063822A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
CN100528875C (zh) 2005-02-18 2009-08-19 美德（江西）生物科技有限公司 无结晶型态的印地普隆及其制备方法
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EA025794B1 (ru) 2007-06-29 2017-01-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
TW201503888A (zh) 2009-05-13 2015-02-01 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
SI3290428T1 (sl) 2010-03-31 2022-01-31 Gilead Pharmasset Llc Tableta, ki obsega kristalinični (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4- metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SG10201700947UA (en) 2011-11-16 2017-03-30 Gilead Pharmasset Llc Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
BR112014012739A8 (pt) 2011-11-29 2017-06-20 Gilead Pharmasset Llc composições e métodos para o tratamento do vírus da hepatite c
MX2014008008A (es) * 2011-12-29 2014-08-21 Abbvie Inc Composiciones solidas que comprenden un inhibidor del virus de la hepatitis c.
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
UA118256C2 (uk) 2013-01-31 2018-12-26 Гіліад Фармассет Елелсі Комбінований склад двох противірусних сполук
US20150064252A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
SG11201600919UA (en) * 2013-08-27 2016-03-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
TW201609785A (zh) 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
US9562058B2 (en) 2013-12-23 2017-02-07 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of an antiviral compound
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20170296570A1 (en) * 2014-10-08 2017-10-19 Sandoz Ag High Drug Load Tablets Comprising Sofosbuvir
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MA45142A (fr) 2019-04-10
JP2019517492A (ja) 2019-06-24
CA3025380A1 (en) 2017-12-07
AU2017273851A1 (en) 2018-12-06
EA201892376A1 (ru) 2019-06-28
SG11201810189SA (en) 2018-12-28
US11338007B2 (en) 2022-05-24
EP3463346A1 (en) 2019-04-10
CN109310678A (zh) 2019-02-05
US10912814B2 (en) 2021-02-09
TW201818932A (zh) 2018-06-01
MX2018014790A (es) 2019-04-25
BR102017011025A2 (pt) 2017-12-19
AR108616A1 (es) 2018-09-12
IL263155A (en) 2018-12-31
US20200323894A1 (en) 2020-10-15
WO2017210483A1 (en) 2017-12-07
US20170360874A1 (en) 2017-12-21
UY37261A (es) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019264624B2 (en) Combination formulation of two antiviral compounds
CA2852867C (en) Combination formulation of two antiviral compounds
US11338007B2 (en) Combination formulation of three antiviral compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application