TW201818932A - 三種抗病毒化合物之組合調配物 - Google Patents

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班 查爾
伊爾浫 奈傑帝
羅洽那克 派克戴蒙
迪米崔歐斯 史蒂芬尼帝斯
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基利法瑪席特有限責任公司
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Abstract

本發明揭示一種醫藥組合物，其包含三種抗病毒化合物。特定言之，該等醫藥組合物包含有效量之維帕他韋(velpatasvir)、有效量之索非布韋(sofosbuvir)及有效量之沃西拉韋(voxilaprevir)。亦揭示該醫藥組合物之使用方法。

Description

三種抗病毒化合物之組合調配物
認為C型肝炎係肝之慢性病毒疾病。儘管靶向肝之藥物被廣泛使用且已展示效用，但毒性及其他副作用限制其有效性。C型肝炎病毒(HCV)之抑制劑適用於限制由HCV引起之感染之產生及進程，以及HCV之診斷性分析。 已知維帕他韋(velpatasvir)、索非布韋(sofosbuvir)及沃西拉韋(voxilaprevir)係有效抗HCV劑，如例如美國專利案第7,964,580號、第8,575,135號及第9,296,782號中所描述。然而，迄今為止尚未知維帕他韋、索非布韋及沃西拉韋之投藥(以組合形式或以特定共調配物形式)之治療優勢。
現在發現，三種活性抗病毒劑，亦即索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋，可共調配成固定劑量組合物。所得包含此等三種活性抗病毒劑之錠劑顯示意外及出人意料的優勢，例如極佳穩定性及溶解概況。 因此，在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含： a) 有效量之維帕他韋，其中維帕他韋實質上為非晶形； b) 有效量之索非布韋，其中索非布韋實質上為結晶；及 c) 有效量之沃西拉韋，其中沃西拉韋實質上為非晶形。 在一些實施例中，維帕他韋調配成固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物A形成之聚合物基質內的維帕他韋。在一個實施例中，聚合物A係親水性。在另一實施例中，聚合物A係非離子型聚合物。在另一實施例中，聚合物A係離子型聚合物。在多種實施例中，聚合物A係羥丙甲纖維素、共聚維酮、聚維酮、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。在某些實施例中，固體分散劑中維帕他韋與聚合物A之重量比係約5:1至約1:5。 在一些實施例中，沃西拉韋調配成固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物B形成之聚合物基質內的沃西拉韋。在一個實施例中，聚合物B係親水性。在另一實施例中，聚合物B係非離子型聚合物。在另一實施例中，聚合物B係離子型聚合物。在多種實施例中，聚合物B係羥丙甲纖維素、共聚維酮、聚維酮、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。在某些實施例中，固體分散劑中維帕他韋與聚合物B之重量比係約5:1至約1:5。 在一些實施例中，實質上結晶索非布韋具有約：6.1、20.1及20.8°2θ±0.2處之XRPD 2θ反射。在一個實施例中，實質上結晶索非布韋具有約：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3°2θ±0.2處之XRPD 2θ反射。在另一實施例中，微量的實質上結晶索非布韋具有約：12.6及13.5°2θ±0.2處之XRPD 2θ反射。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約20%至約80% w/w之索非布韋。在某些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約20%至約55% w/w之索非布韋。在一個實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約31% w/w之索非布韋。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約1%至約45% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。在某些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約5%至約25% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。在一個實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約15% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約1%至約45% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在某些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約5%至約25% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含約15% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含：a)約20至約40% w/w之索非布韋；b)約10至約30% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約10至約30% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含：a)約31% w/w之索非布韋；b)約15% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約15% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物進一步包含稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑或其任何組合。 在一些實施例中，稀釋劑係選自由以下組成之群：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫二鈣、乳糖、單水合乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。在另一實施例中，稀釋劑係微晶纖維素與單水合乳糖之混合物且以約10至約40% w/w之量存在。 在一些實施例中，崩解劑係選自由以下組成之群：交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、聚維酮、預膠凝化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。在一個實施例中，崩解劑係交聯羧甲纖維素鈉且以約1至約15% w/w之量存在。 在一些實施例中，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及其組合。在一個實施例中，潤滑劑係硬脂酸鎂且以約0.5至約3% w/w之量存在。 在一些實施例中，助滑劑係選自由以下組成之群：膠態二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。在一個實施例中，助滑劑係膠態二氧化矽且以約0.5至約3% w/w之量存在。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物進一步包含：約5至約25% w/w之微晶纖維素；約5至約15% w/w之單水合乳糖；約1至約15% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；約0.5至約3% w/w之硬脂酸鎂；及約0.5至約3% w/w之膠態二氧化矽。在一個實施例中，本文揭示之醫藥組合物進一步包含：約19% w/w之微晶纖維素；約9% w/w之單水合乳糖；約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；約2% w/w之硬脂酸鎂；及約1% w/w之膠態二氧化矽。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可調配成錠劑。在一個實施例中，錠劑進一步包含如本文中所揭示之稀釋劑、如本文中所揭示之崩解劑、如本文中所揭示之潤滑劑、如本文中所揭示之助滑劑或其任何組合。在一個實施例中，錠劑包含： 顆粒內組分，其包含：有效量之維帕他韋，其中維帕他韋為實質上非晶形；有效量之索非布韋，其中索非布韋為實質上結晶；有效量之沃西拉韋，其中沃西拉韋為實質上非晶形；如本文中所揭示之稀釋劑、如本文中所揭示之崩解劑、如本文中所揭示之潤滑劑及如本文中所揭示之助滑劑；及 顆粒外組分，其包含：如本文中所揭示之稀釋劑、如本文中所揭示之崩解劑及如本文中所揭示之潤滑劑。 在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外稀釋劑可相同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外稀釋劑可不同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外崩解劑可相同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外崩解劑可不同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外潤滑劑可相同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外潤滑劑可不同。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物經調配以用於立即釋放。 在另一實施例中，本發明提供包含本文揭示之醫藥組合物之醫藥劑型，其中該醫藥劑型包含約5至約500 mg維帕他韋。在某些實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約5至約300 mg維帕他韋。在一個實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約100 mg維帕他韋。在另一實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約200 mg固體分散劑，其包含維帕他韋。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約5至約500 mg沃西拉韋。在某些實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約5至約300 mg沃西拉韋。在一個實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約100 mg沃西拉韋。在另一實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約200 mg固體分散劑，其包含沃西拉韋。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約200至約600 mg索非布韋。在某些實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約300至約500 mg索非布韋。在一個實施例中，本文揭示之醫藥劑型包含約400 mg索非布韋。 在另一實施例中，本發明提供醫藥劑型，其包含：a)約100 mg維帕他韋；b)約400 mg索非布韋；及c)約100 mg沃西拉韋。在另一實施例中，本發明提供醫藥劑型，其包含：a)約200 mg固體分散劑，其包含維帕他韋；b)約400 mg索非布韋；及c)約200 mg固體分散劑，其包含沃西拉韋。 在另一實施例中，本發明提供錠劑，其包含本文揭示之醫藥劑型。在一個實施例中，錠劑包含：a)約100 mg維帕他韋；b)約400 mg索非布韋；及c)約100 mg沃西拉韋。在另一實施例中，錠劑包含：a)約200 mg固體分散劑，其包含維帕他韋；b)約400 mg索非布韋；及c)約200 mg固體分散劑，其包含沃西拉韋。在一些實施例中，本文揭示之錠劑包含薄膜衣。 在另一實施例中，本發明提供治療有需要之人類患者中之C型肝炎的方法，其包含投與患者治療有效量之如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑。 在一些實施例中，投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約12週或更短的時間。在一個實施例中，每天一次投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約12週。 在一些實施例中，投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約8週或更短的時間。在一個實施例中，每天一次投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約8週。 在一些實施例中，投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約6週或更短的時間。在一個實施例中，每天一次投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約6週。 在一些實施例中，投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約4週或更短的時間。在一個實施例中，每天一次投與如本文中所揭示之醫藥組合物、如本文中所揭示之醫藥劑型或如本文中所揭示之錠劑持續約4週。 在一些實施例中，C型肝炎病毒基因型為1、2、3、4、5或6。在特定實施例中，C型肝炎病毒為基因型1a、1b、2a、2b、2c、2d、3a、3b、3c、3d、3e、3f、4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、5a或6a。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年6月2日提交之美國臨時申請案第62/344,904號在35 U.S.C. § 119(e)下之權利，其以全文引用的方式併入本文中。 1. 定義 如本發明中所用，以下字語及片語通常意欲具有如在下文中闡述之含義，使用其之上下文另外指示的方面除外。 術語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如包含(comprises/comprising))應解釋為開放性、包括性含義，亦即「包括(但不限於)」。此外，除非在上下文中以其他方式明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。因此，對「該化合物」之參考包括複數種此類化合物且對「該分析法」之參考包括對一或多種分析法及熟習此項技術者已知之其等效物之參考。 如本文所使用，在定量量測之情形下使用之術語「約」意謂所指示之量±10%。舉例而言，「約2:8」將意謂1.8-2.2:7.2-8.8。 在整個本發明中，數值範圍之敍述意欲充當個別地提及屬於該範圍內之每個單獨值(包括定義該範圍之值)的簡化註解，且每個單獨值併入說明書中如同其在本文中個別地敍述一般。 如本文所使用，術語「% w/w」係指組分之以包含該組分之組合物之總重量計的重量。舉例而言，若組分A以50% w/w的量存在於100 mg組合物中，則組分A以50 mg的量存在。 術語「有效量」、「醫藥學上有效量」及「治療有效量」係指可有效地引起所需生物或醫學反應之量，包括當向個體投與以治療疾病時足以實現針對該疾病之此類治療的化合物之量。有效量將視化合物、待治療個體之疾病及其嚴重程度及年齡、體重等而變化。有效量可包括一系列量。此外，有效量包括與其他藥劑組合時有效之藥劑之量。 術語「非晶形」係指其中材料在分子層面上缺乏長程規則性且可視溫度而呈現固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常不產生獨特X射線繞射圖案，且在呈現固體特性同時，更正式地描述為液體。在加熱時，發生固體至液體特性之改變，特徵為狀態之改變，通常為二階(「玻璃轉移」)。 如本文所使用，術語「實質上非晶形」意欲意謂組合物中超過50%；或超過55%；或超過60%；或超過65%；或超過70%；或超過75%；或超過80%；或超過85%；或超過90%；或超過95%，或超過99%的化合物呈非晶形式。「實質上非晶形」亦可指具有不超過約20%結晶度，或不超過約10%結晶度，或不超過約5%結晶度，或不超過約2%結晶度之材料。 術語「結晶」係指其中材料在分子層面上具有規則排序之內部結構且產生具有界定峰之獨特X射線繞射圖案的固相。此類材料在充分加熱時亦將呈現液體之特性，但自固體至液體之變化的特徵在於相變，通常為一級(「熔點」)。 如本文所使用，術語「實質上結晶」意欲意謂組合物中超過50%；或超過55%；或超過60%；或超過65%；或超過70%；或超過75%；或超過80%；或超過85%；或超過90%；或超過95%，或超過99%的化合物呈結晶形式。「實質上結晶」亦可指具有不超過約20%，或不超過約10%，或不超過約5%，或不超過約2%的非晶形式之材料。 術語「固體分散劑」(「SD」)係指藉由多種方法(包括噴霧乾燥、熔融(融合)、溶劑或熔融溶劑方法)製備之在固體狀態下的一或多種活性劑於聚合物基質中之分散劑。舉例而言，在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可包含沃西拉韋之固體分散劑，其中沃西拉韋分散於藉由醫藥學上可接受之聚合物(諸如共聚維酮)形成之聚合物基質內。類似地，在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可包含維帕他韋之固體分散劑，其中沃西拉韋分散於藉由醫藥學上可接受之聚合物(諸如共聚維酮)形成之聚合物基質內。 術語「噴霧乾燥固體分散劑」(「SSD」)係指藉由噴霧乾燥過程製備之固體分散劑。 如本文中所使用，術語「非晶形固體分散劑」係指包含非晶形活性劑及聚合物之穩定的固體分散劑。「非晶形活性劑」意謂非晶形固體分散劑含有呈實質上非晶形固體狀態形式之活性劑。舉例而言，在其中本文揭示之醫藥組合物包含沃西拉韋之固體分散劑之一些實施例中，沃西拉韋可呈實質上非晶形固體狀態形式。類似地，在其中本文揭示之醫藥組合物包含維帕他韋之固體分散劑之一些實施例中，維帕他韋可呈實質上非晶形固體狀態形式。 如本文所使用，術語「聚合物基質」經定義以意謂包含一或多種聚合物之組合物，其中活性劑分散或包括於基質內。 術語「聚合物」係指由經由聚合過程產生之重複結構單元組成之化合物或化合物之混合物。遍及本發明描述適用於本發明之適合的聚合物。 術語「醫藥學上可接受」係指不為生物學上或另外非所需之物質，例如以下物質：可併入向患者投與之醫藥組合物中，而不造成任何顯著非所需之生物影響或以有害方式與含有其之組合物之任何其他成分相互作用。醫藥學上可接受之媒劑(例如載劑、佐劑及/或其他賦形劑)較佳符合毒理學及製備測試之所需標準，及/或包括於美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)擬制之惰性成分指南上。舉例而言，通常需要此類物質基本上無菌，例如用於可注射劑。 術語「載劑」或「醫藥學上可接受之載劑」係指稀釋劑、崩解劑、沈澱抑制劑、界面活性劑、助滑劑、結合劑、潤滑劑以及其他與化合物一起投與之賦形劑及媒劑。載劑通常描述於本文及E.W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。載劑之實例可包括(但不限於)單硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥基乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基硬脂酸羥基二十八烷基酯、羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、單水合乳糖、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮、二氧化矽、膠態二氧化矽、聚矽氧、聚矽氧黏合劑4102及聚矽氧乳液。然而，應理解，針對醫藥組合物而選擇之載劑及組合物中之此類載劑的量可視調配(例如乾式粒化調配、固體分散劑調配)方法而變化。 術語「稀釋劑」係指用於在傳遞之前稀釋相關化合物之化合物。稀釋劑亦可用於使化合物穩定。稀釋劑之非限制性實例包括澱粉、醣、雙醣、蔗糖、乳糖、單水合乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、可壓縮糖、碳酸鈣或碳酸鈉、磷酸二鈣、脫水磷酸氫二鈣、甘露醇及磷酸三鈣。 當在本文中使用時，術語「結合劑」係指可用於使載劑之活性及惰性組分結合在一起以保持黏性及離散部分之任何醫藥學上可接受之膜。結合劑之非限制性實例可包括羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮及乙基纖維素。 術語「崩解劑」係指添加至固體製劑時促進其投藥後之分解或崩解，且允許儘可能有效地釋放活性成分以使其迅速溶解的物質。崩解劑之非限制性實例包括玉米澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、羧基甲基澱粉鈉、聚維酮、預膠凝化澱粉及褐藻酸。 術語「潤滑劑」係指添加至粉末摻合物中以防止經壓緊之粉末塊狀物在製錠或封裝過程期間黏附至設備之物質。潤滑劑可輔助錠劑自模具之排出，且可改良粉末流動。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉或滑石；及增溶劑，諸如脂肪酸，包括月桂酸、油酸及C8 /C10 脂肪酸。 術語「膜衣」係指基質(例如錠劑)表面上之薄的、均勻的膜。膜塗層尤其適用於保護活性成分避免光降解。膜塗層之非限制性實例包括聚乙烯醇類、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素膜塗層。 術語「助滑劑」係指用於錠劑及膠囊調配物中以在錠劑壓縮期間改良流動特性且產生抗結塊作用之物質。助滑劑之實例可包括膠態二氧化矽、滑石、煙霧狀二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及膨潤土。 疾病或病狀之「治療(Treating/treatment)」包括以下：(1)預防產生疾病或病狀或降低產生疾病或病狀之風險，亦即引起可能暴露於或易患疾病或病狀但尚未經歷或顯示疾病或病狀之症狀的個體中不產生疾病或病狀之臨床症狀，(2)抑制疾病或病狀，亦即阻止或降低疾病或病狀或其臨床症狀之發展，及(3)緩解疾病或病狀，亦即引起疾病或病狀或其臨床症狀之消退。 術語「持續病毒反應」係指在停止治療之後，在特定時間段內患者樣品(亦即血液樣品)中不存在病毒(亦即HCV)之可偵測RNA(或其中RNA低於偵測極限)。舉例而言，在中斷HCV療法之後第4週，患者中在第4週時的SVR表明未偵測到RNA或低於偵測極限。 「SOF/VEL/VOX固定劑量組合」或「SOF/VEL/VOX FDC」係指含有索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之組合的醫藥調配物。在特定實施例中，SOF/VEL/VOX FDC係含有約400 mg結晶索非布韋、約200 mg非晶形VEL SSD (等效於100 mg維帕他韋)及約200 mg非晶形VOX SSD (等效於100 mg沃西拉韋)之錠劑。 2. 醫藥組合物 本文中提供醫藥組合物，其包含有效量之維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、有效量之索非布韋及有效量之沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之組合，其中維帕他韋為實質上非晶形，索非布韋為實質上結晶且沃西拉韋為實質上非晶形。A. 維帕他韋 維帕他韋係非結構5A (NS5A)蛋白質之選擇性抑制劑(參見例如WO 2013/075029及美國專利案第8,575,135號，其描述維帕他韋之合成)。NS5A非結構蛋白質係磷蛋白，不存在明顯的酶促活性；然而，其充當細胞路徑(包括宿主細胞生長、免疫性及先天免疫性以及病毒複製)之多功能調節劑。NS5A經由其N端兩性螺旋與宿主細胞膜相關聯，其中其為複製複合物之一部分(Elazar等人, J. Virol. (2004) 78: 11393-11400及Penin等人, J. Biol. Chem. (2004) 279: 40835-40843)。近期研究表明NS5A組織成三個域：N端域中之第一個213個胺基酸組成結構域I且含有鋅結合主結構，表明蛋白質係鋅金屬蛋白，且結構域II及III位於蛋白質之C端區域中(Tellinghuisen等人, J. Biol. Chem. (2004) 279: 48576-48587及Tellinghuisen等人, Nature (2005) 435: 374-379)。NS5A以兩種磷酸化形式存在：56 kD之基本形式及58 kD之過磷酸化形式。蛋白質在特定位點(主要在結構域II及III內之絲胺酸殘基上)由宿主細胞激酶磷酸化(Ide等人, Gene (1997) 201: 151-158；Kaneko等人, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 205: 320-326；Katze等人, Virology (2000) 278: 501-513；Reed等人, J. Biol. Chem. (1999) 274: 28011-28018；Reed等人, J. Virol. (1997) 71: 7187-7197；及Tanji等人, J. Virol. (1995) 69: 3980-3986)。 維帕他韋具有以下化學結構：。 維帕他韋之化學名稱為{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異色烯并[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}胺基甲酸甲酯。 維帕他韋可具有多種形式中之任一種，包括游離鹼形式、結晶形式、其鹽、其水合物、其溶劑合物及非晶形式。選擇具有用於本文揭示之醫藥組合物之特定形式的維帕他韋屬於熟習此項技術者之技能範圍內。維帕他韋之結晶形式I-XVIII及其製備方法描述於美國專利申請公開案第2015/0361085號中，其以全文引用的方式併入本文中。維帕他韋之結晶形式I-XVIII (其可充當用於製備非晶形版本之起始物質)具有以下根據其中所揭示之XRPD方法量測之特徵XRPD圖案2θ值(例如使用Cu-Kα輻射經由繞射儀量測)： (a) 4.8、5.2、6.0 °2θ±0.2 (形式I)； (b) 6.1、7.3、9.6 °2θ±0.2 (形式II，雙鹽酸鹽)； (c) 7.2、7.6 °2θ±0.2 (形式III，雙鹽酸鹽)； (d) 7.5、11.2、14.5 °2θ (形式IV，雙鹽酸鹽)； (e) 7.1、10.6、14.1 °2θ±0.2 (形式V，雙鹽酸鹽)； (f) 3.8、6.7、7.6 °2θ±0.2 (形式VI，雙鹽酸鹽)； (g) 7.5、14.6、21.6 °2θ±0.2 (形式VII，磷酸鹽)； (h) 4.2、8.3、16.0 °2θ±0.2 (形式VIII，磷酸鹽)； (i) 8.4、16.1、16.3 °2θ (形式IX，磷酸鹽)； (j) 6.6、9.5、10.6 °2θ±0.2 (形式X，磷酸鹽)； (k) 8.9、13.1、18.1 °2θ±0.2 (形式XI，磷酸鹽)； (l) 3.8、7.5、16.9 °2θ±0.2 °2θ (形式XII，磷酸鹽)； (m) 4.1、15.9、22.9 °2θ (形式XIII，磷酸鹽)； (n) 3.5、6.9、8.3 °2θ±0.2 (形式XIV，磷酸鹽)； (o) .8、15.9 °2θ±0.2 (形式XV，磷酸鹽)； (p) 4.1、8.1、15.6 °2θ±0.2 (形式XVI，L-酒石酸鹽)； (q) .2、15.8、22.6 °2θ±0.2 (形式XVII，L-酒石酸鹽)；及 (r) 6.7、7.6、18.9 °2θ±0.2 (形式XVIII，雙氫溴酸鹽)。 選擇具有用於本文揭示之醫藥組合物之特定形式的維帕他韋屬於熟習此項技術者之技能範圍內。 在一個實施例中，醫藥組合物包含具有游離鹼形式之維帕他韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含具有實質上非晶形式之維帕他韋。在特定實施例中，醫藥組合物包含具有非晶形游離鹼形式之維帕他韋。 維帕他韋可以治療有效量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約50% w/w之維帕他韋。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約40% w/w、約0.1%至約35% w/w、約0.5%至約25% w/w、約0.5%至約20% w/w、約0.5%至約15% w/w或約0.5%至約10% w/w之維帕他韋。在其他實施例中，醫藥組合物包含約0.1% w/w、約0.5% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約7% w/w、約10% w/w、約12% w/w、約15% w/w、約17% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w或約45% w/w之維帕他韋。在一個實施例中，醫藥組合物包含約16.7% w/w之維帕他韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之維帕他韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含約13.8% w/w之維帕他韋。 在一些實施例中，醫藥組合物包含維帕他韋，其調配成分散於由醫藥學上可接受之聚合物(稱為聚合物A)形成之聚合物基質內的固體分散劑。固體分散劑之起始物質可包括具有上述形式(例如游離鹼、結晶、鹽、水合物、溶劑合物、非晶形等)中之任一種的維帕他韋。在一個實施例中，起始物質可包括具有實質上非晶形式之維帕他韋。 在一個實施例中，所得固體分散劑包含具有游離鹼形式之維帕他韋。在另一實施例中，固體分散劑包含具有實質上非晶形式之維帕他韋。在另一實施例中，固體分散劑包含具有非晶形游離鹼形式之維帕他韋。 用於包含維帕他韋之固體分散劑之聚合物A的選擇係基於維帕他韋於溶液中之穩定性及物理特徵。聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)及共聚維酮固體分散劑皆展示足夠的穩定性及物理特徵。因此，在一些實施例中，聚合物A為聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)或共聚維酮。在一個實施例中，聚合物A為聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)。在另一實施例中，聚合物A為共聚維酮。 在一個實施例中，聚合物A係親水性。親水性聚合物之非限制性實例包括多醣、多肽、纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥基丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、火棉膠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇及甲基丙烯酸共聚物。 在另一實施例中，聚合物A係非離子型。非離子型聚合物在篩選溶解度實驗中展示優勢。非離子型聚合物之非限制性實例包括羥丙甲纖維素、共聚維酮、聚維酮、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、火棉膠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)。 在另一實施例中，聚合物A係離子型。離子型聚合物之非限制性實例包括丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及甲基丙烯酸共聚物。 在另一實施例中，聚合物A係選自由以下組成之群：羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素、Soluplus®、共聚維酮及聚維酮。 在一些實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比係約5:1至約1:5。在某些實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比係約4:1至約1:4、約3:1至約1:3或約2:1至約1:2。在一些實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比係約5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:5、1:4、1:3、1:2、1:3、1:4或1:5。在一個特定實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比係約1:1。在另一特定實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比係約1:2。在另一特定實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比係約2:1。 在一些實施例中，聚合物A係共聚維酮。在一個實施例中，維帕他韋與共聚維酮之重量比係約5:1至約1:5。在某些實施例中，維帕他韋與共聚維酮之重量比係約4:1至約1:4、約3:1至約1:3或約2:1至約1:2。在一些實施例中，維帕他韋與共聚維酮之重量比係約5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:5、1:4、1:3、1:2、1:3、1:4或1:5。在一個特定實施例中，維帕他韋與共聚維酮之重量比係約1:1。在另一特定實施例中，維帕他韋與共聚維酮之重量比係約1:2。在另一特定實施例中，維帕他韋與共聚維酮之重量比係約2:1。 包含維帕他韋之固體分散劑可以治療有效量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約50% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約40% w/w、約0.1%至約35% w/w、約0.5%至約25% w/w、約0.5%至約20% w/w、約0.5%至約15% w/w或約0.5%至約10% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。在其他實施例中，醫藥組合物包含約0.1% w/w、約0.5% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約7% w/w、約10% w/w、約12% w/w、約15% w/w、約17% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w或約45% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。在另一實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。在另一實施例中，醫藥組合物包含約13.8% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑。 在一個例示性實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑，其中固體分散劑包含約7.7%之維帕他韋及約7.7%之聚合物A。在一個實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑，其中固體分散劑包含約7.7%之維帕他韋及約7.7%之聚合物A，且其中聚合物A係共聚維酮。 此項技術中已熟知多種用於製備固體分散劑之技術，包括(但不限於)熔融-擠壓、噴霧乾燥、凍乾及溶液-蒸發。 熔融-擠壓方法通常涉及將化合物包埋於熱塑性載體中。在高溫及高壓下處理混合物，其使化合物以分子水準分散於基質中以形成固溶體。經擠壓之材料可進一步加工成多種劑型，包括膠囊、錠劑及黏膜系統。 溶液-蒸發方法通常涉及使化合物溶解於適合的液體溶劑中且接著將溶液直接併入聚合物之熔融物中，其接著經蒸發直至留下澄清、不含溶劑之薄膜。薄膜進一步乾燥至恆重。 凍乾方法通常涉及使化合物及載劑共同溶解於常用溶劑中，冷凍且昇華以獲得凍乾分子分散劑。 噴霧乾燥方法通常涉及在溶劑中混合化合物及聚合物以提供進料溶液，及噴霧乾燥進料溶液以提供固體分散劑。 在一些實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑係經噴霧乾燥之固體分散劑。與其他調配方法(諸如濕式及乾式粒化調配物)相比，維帕他韋之經噴霧乾燥之固態分散體提供改良的活體內及活體外效能及可製造性/可擴展性。 因此，在一些實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑係經由噴霧乾燥過程調配，其涉及：a)藉由使分散於由聚合物A形成之聚合物基質內的維帕他韋(呈非晶形游離鹼形式)溶解於適合的溶劑中來製備進料溶液；b)噴霧乾燥該溶液；及c)視情況第二次乾燥維帕他韋之經噴霧乾燥之粒子以移除殘餘溶劑。關於噴霧乾燥過程之步驟a)，基於維帕他韋及/或聚合物A之特性(諸如可溶性、玻璃轉移溫度、黏度及分子量)來選擇適當溶劑屬於熟習此項技術者之技能範圍內。可接受之溶劑包括(但不限於)水、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯化溶劑、乙醇、二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：乙醇、二氯甲烷及甲醇。在某些實施例中，溶劑係乙醇或甲醇。在一個實施例中，溶劑係乙醇。 根據如上文所論述之噴霧乾燥過程之步驟b)，在用溶劑溶解維帕他韋及聚合物A之後，溶液接著可經噴霧乾燥。噴霧乾燥係熟知的過程，其中液體原料分散成液滴與經加熱之處理氣流一起進入乾燥室，以幫助移除溶劑及產生粉末產物。適合的噴霧乾燥參數為此項技術中已知的，且選擇適用於噴霧乾燥之參數屬於熟習此項技術者之知識範圍內。舉例而言，目標進料濃度通常為約10至約50%，其中目標為約20%，且黏度為約1至約300 cP，或約1至約80 cP，或約4至60 cP。噴霧乾燥裝置之入口溫度通常為約50-190℃，而出口溫度為約30-90℃。可使用兩個流體噴嘴及/或液壓噴嘴來噴霧乾燥維帕他韋。兩個流體噴嘴氣流可為約1-100 kg/hr，液壓噴嘴流可為約15-300 kg/hr，且腔室氣流可為約25-2500 kg/hr。在一些情況下，經噴霧乾燥之材料通常具有小於約500 μm、約200 μm、約150 μm、約100 μm、約50 μm或約25 μm之粒度(D90 )。在其他實例中，可視需要使用研磨步驟以進一步降低粒度。噴霧乾燥方法及其他用於形成非晶形分散劑之技術之進一步描述提供於美國專利案第6,763,607號及美國專利公開案第2006-0189633號中，其各自以全文引用的方式併入本文中。 在一些實施例中，經噴霧乾燥之固體分散劑包含維帕他韋，其具有小於約500 μm、約450 μm、約400 μm、約350 μm、約300 μm、約250 μm、約200 μm、約150 μm、約100 μm、約75 μm、約50 μm或約25 μm之粒度(D90 )。在某些實施例中，經噴霧乾燥之固體分散劑包含維帕他韋，其具有在約10 μm至約150 μm範圍內之粒度(D90 )。 經由上文所論述之噴霧乾燥步驟b)及視情況選用之第二乾燥步驟c)移除溶劑(例如乙醇)，在大範圍噴霧乾燥出口溫度內產生高產率，且噴霧乾燥室上無材料聚集，如實例中所描述。如亦在實例中描述，維帕他韋在乙醇進料溶液中顯示良好的化學穩定性。B. 索非布韋 索非布韋係非結構蛋白5B (NS5B)蛋白質之選擇性抑制劑(參見例如WO 2010/132601及美國專利案第7,964,580號，其描述索非布韋之合成)。需要NS5B聚合酶用於由單股病毒RNA (其充當HCV之複製週期中之模板)合成雙股RNA，且因此視為HCV複製複合物中之基本組分(K. Ishi等人, Hepatology (1999) 29: 1227-1235；V. Lohmann等人, Virology (1998) 249: 108-118)。抑制HCV NS5B聚合酶可防止形成雙股HCV RNA，且因此組成用於發展HCV特異性抗病毒療法之有吸引力的方法。 索非布韋具有以下化學結構：。 如先前所論述，索非布韋之化學名稱為(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯。 在一個實施例中，醫藥組合物包含呈實質上結晶形式之索非布韋。索非布韋之結晶形式(形式1-8)及其製備方法描述於美國專利申請公開案第2010/0298257號、第2011/0251152號及第2015/0175646號中，其各自以全文引用的方式併入本文中。索非布韋之形式1-8具有根據其中所揭示之XRPD方法量測(例如使用Cu-Kα輻射經由繞射儀量測)之以下特徵X射線粉末繞射(XRPD)圖案2θ值： (a) 7.5、9.6及18.3 °2θ±0.2 (形式1A)； (b) 5.0、7.3及18.1 °2θ±0.2 (形式1B)； (c) 6.9、24.7及25.1 °2θ±0.2 (形式2)； (d) 19.7、20.6及24.6 °2θ±0.2 (形式3)； (e) 5.0、6.8及24.9 °2θ±0.2 (形式4)； (f) 5.2、6.6及19.1 °2θ±0.2 (形式5)； (g) 6.1、20.1及20.8 °2θ±0.2 (形式6)； (h) 12.6、16.9及17.3 °2θ±0.2 (形式7)；及 (i) 8.6、9.2及17.1 °2θ±0.2 (形式8)。 形式6，如美國專利公開案第2010/0298257號及第2011/0251152號中所描述，可稱為形式2，例如由食品與藥物管理局。 或者，形式6及7由根據其中所揭示之方法量測之以下特徵XRPD圖案2θ值表徵： 6.1及12.7 °2θ±0.2 (形式6)；及 12.6及13.5 °2θ±0.2 (形式7)。 選擇具有用於本文揭示之醫藥組合物之特定形式之索非布韋屬於熟習此項技術者之技能範圍內。然而，在一些實施例中，醫藥組合物包含具有至少三個XRPD 2θ反射之實質上結晶索非布韋，該至少三個XRPD 2θ反射選自約：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3 °2θ±0.2 (形式6)。在另一實施例中，醫藥組合物包含實質上結晶索非布韋，其具有約：6.1、20.1及20.8 °2θ±0.2處之XRPD 2θ反射(形式6)。在另一實施例中，醫藥組合物包含實質上結晶索非布韋，其具有約6.1及12.7 °2θ±0.2處之XRPD 2θ反射。 在一些實施例中，醫藥組合物包含具有至少三個XRPD 2θ反射(°2θ±0.2)之實質上結晶索非布韋，該至少三個XRPD 2θ反射(°2θ±0.2)選自約：8.2、10.5、12.6、13.5、16.9、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、23.4及27.3 °2θ±0.2 (形式7)。在另一實施例中，醫藥組合物包含實質上結晶索非布韋，其具有約：12.6、16.9及17.3 °2θ±0.2處之XRPD 2θ反射(°2θ±0.2)(形式7)。在另一實施例中，醫藥組合物包含實質上結晶索非布韋，其具有約12.6及13.5 °2θ±0.2處之XRPD 2θ反射(°2θ±0.2)。 在一些實施例中，醫藥組合物包含具有形式6以及微量的形式7之實質上結晶索非布韋。 如上文所指示，醫藥組合物中可包括治療有效量之實質上結晶索非布韋(例如具有形式6及微量的形式7)。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10%至約80% w/w之索非布韋。在各種實施例中，組合物包含約15%至約65% w/w、約20%至約60% w/w、約25%至約55% w/w、約30%至約50% w/w或約35%至約45% w/w之索非布韋。在其他實施例中，醫藥組合物包含約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40%、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、約60% w/w、約65% w/w或約70% w/w或約75% w/w。在一個實施例中，醫藥組合物包含約33.3% w/w之索非布韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含約27.6% w/w之索非布韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含約30.8% w/w之索非布韋。 在一些實施例中，可經由噴氣篩分方法，藉由留存在1000及1400 µm篩網上的質量來量測索非布韋之粒度。在一個實施例中，索非布韋之粒度在0至4質量%留存在1000 µm篩網上及0至3質量%留存在1400 µm篩網上的範圍內。C. 沃西拉韋 沃西拉韋係泛基因型5A (NS5A)蛋白酶抑制劑(參見例如WO 2014/008285及美國專利案第9,296,782號，其描述沃西拉韋之合成)。沃西拉韋具有以下化學結構：。 沃西拉韋之化學名稱為(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-第三丁基-N-{(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基環丙烷磺醯基)胺甲醯基]環丙基}-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-甲橋環丙[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷[11,12-b]喹喏啉-8-甲醯胺。 沃西拉韋可具有多種形式中之任一種，包括游離酸形式、結晶形式、其鹽、其水合物、其溶劑合物及非晶形式。沃西拉韋之各種形式及製備該等形式之方法描述於WO 2015/100144 A1及美國專利申請公開案第U.S. 2015/0175625 A1號中，其皆以引用的方式併入本文中。沃西拉韋之結晶形式I-XXI (其可充當非晶形版本之起始物質)具有以下根據其中所揭示之XRPD方法量測之特徵XRPD圖案2θ值(例如使用Cu-Kα輻射經由繞射儀量測)： (a) 8.6、11.1及15.5 º2θ±0.2 (形式I，乙醇溶劑合物)； (b) 8.7、13.0及17.4 º2θ±0.2 (形式II，乙酸乙酯溶劑合物) (c) 11.1、12.8及19.7 º2θ±0.2 (形式III，異丙醇溶劑合物)； (d) 8.7、8.9及16.0 º2θ±0.2 (形式IV，脫水)； (e) 6.2、12.4及19.6 º2θ±0.2 (形式V，甲醇溶劑合物)； (f) 14.6、15.4及20.0 º2θ±0.2 (形式VI，無水)； (g) 6.5、8.5及18.7 º2θ±0.2 (形式VII，無水)； (h) 7.8、8.2及20.2 º2θ±0.2 (形式VIII，無水)； (i) 6.1、9.5及19.49±0.2 (形式IX，無水)； (j) 8.0、19.0及20.4±0.2 (形式X，半水合物)； (k) 11.0、13.9及20.9±0.2 (形式XI，二水合物)； (l) 12.4、14.6及19.3±0.2 (形式XII，四水合物)； (m) 8.5、11.0及15.4±0.2 (形式XIII，乙酸異丙酯溶劑合物)； (n) 11.2、15.7及17.9±0.2 (形式XIV，四氫呋喃溶劑合物)； (o) 9.7、11.0及15.5±0.2 (形式XV，2-甲基四氫呋喃溶劑合物)； (p) 5.8、7.8及18.8±0.2 (形式XVI，甲苯溶劑合物)； (q) 7.9、18.9及20.3±0.2 (形式XVII，甲苯溶劑合物)； (r) 5.6、6.4及7.5±0.2 (形式XVIII，第三丁基醚溶劑合物)； (s) 11.1、15.5及19.8±0.2 (形式XIX，第三丁基醚溶劑合物)； (t) 11.9、14.5及19.1±0.2 (形式XX，二甲基乙醯胺溶劑合物)；及 (u) 11.7、12.2及14.4±0.2 (形式XXI，二甲基甲醯胺溶劑合物)。 選擇具有用於本文揭示之醫藥組合物之特定形式的沃西拉韋屬於熟習此項技術者之技能範圍內。 在一個實施例中，醫藥組合物包含具有非晶形游離酸形式之沃西拉韋。 沃西拉韋可以治療有效量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約50% w/w之沃西拉韋。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約40% w/w、約0.1%至約35% w/w、約0.5%至約25% w/w、約0.5%至約20% w/w、約0.5%至約15% w/w或約0.5%至約10% w/w之沃西拉韋。在其他實施例中，醫藥組合物包含約0.1% w/w、約0.5% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約7% w/w、約10% w/w、約12% w/w、約15% w/w、約17% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w或約45% w/w之沃西拉韋。在一個實施例中，醫藥組合物包含約16.7% w/w之沃西拉韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之沃西拉韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含約13.8% w/w之沃西拉韋。 在一些實施例中，醫藥組合物中沃西拉韋之有效量與維帕他韋之有效量相同。在其他實施例中，醫藥組合物中沃西拉韋之有效量與維帕他韋之有效量不同。 在一些實施例中，醫藥組合物包含調配成分散於由醫藥學上可接受之聚合物(稱為聚合物B)形成之聚合物基質內的固體分散劑的沃西拉韋。固體分散劑之起始物質可包括具有上述形式(例如游離鹼、結晶、鹽、水合物、溶劑合物、非晶形等)中之任一種之沃西拉韋。在一個實施例中，起始物質可包括呈乙酸乙酯溶劑合物形式(形式II)之沃西拉韋。 在各種實施例中，固體分散劑包括具有游離酸形式之沃西拉韋。在另一實施例中，醫藥組合物包含沃西拉韋，形式VI。在另一實施例中，醫藥組合物包含沃西拉韋，形式VIII。在另一實施例中，醫藥組合物包含具有實質上非晶形式之沃西拉韋。在一些實施例中，固體分散劑包含具有非晶形游離酸形式之沃西拉韋。 用於包含沃西拉韋之固體分散劑之聚合物B的選擇係基於溶液中沃西拉韋之穩定性及物理特徵。聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)及共聚維酮固體分散劑皆展示足夠的穩定性及物理特徵。因此，在一些實施例中，聚合物B係聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)或共聚維酮。在一個實施例中，聚合物B係聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)。在另一實施例中，聚合物B係共聚維酮。 在一個實施例中，聚合物B係親水性。親水性聚合物之非限制性實例包括多醣、多肽、纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥基丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、火棉膠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇及甲基丙烯酸共聚物。 在另一實施例中，聚合物B係非離子型。非離子型聚合物在篩選溶解度實驗中展示優勢。非離子型聚合物之非限制性實例包括羥丙甲纖維素、共聚維酮、聚維酮、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、火棉膠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(Soluplus®)。 在另一實施例中，聚合物B係離子型。離子型聚合物之非限制性實例包括丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及甲基丙烯酸共聚物。 在另一實施例中，聚合物B係選自由以下組成之群：羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素、Soluplus®、共聚維酮及聚維酮。 在一些實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑中之聚合物B與包含維帕他韋之固體分散劑中之聚合物A相同。在其他實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑中之聚合物B與包含維帕他韋之固體分散劑中之聚合物A不同。 在一些實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比係約5:1至約1:5。在某些實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比係約4:1至約1:4、約3:1至約1:3或約2:1至約1:2。在一些實施例中，，沃西拉韋與聚合物B之重量比係約5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:5、1:4、1:3、1:2、1:3、1:4或1:5。在一個特定實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比係約1:1。在另一特定實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比係約1:2。在另一特定實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比係約2:1。 在一些實施例中，聚合物B係共聚維酮。在一些實施例中，沃西拉韋與共聚維酮之重量比係約5:1至約1:5。在某些實施例中，沃西拉韋與共聚維酮之重量比係約4:1至約1:4、約3:1至約1:3或約2:1至約1:2。在一些實施例中，沃西拉韋與共聚維酮之重量比係約5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:5、1:4、1:3、1:2、1:3、1:4或1:5。在一個特定實施例中，沃西拉韋與共聚維酮之重量比係約1:1。在另一特定實施例中，沃西拉韋與共聚維酮之重量比係約1:2。在另一特定實施例中，沃西拉韋與共聚維酮之重量比係約2:1。 在一些實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比與維帕他韋與聚合物A之重量比相同。在其他實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比與維帕他韋與聚合物A之重量比不同。 包含沃西拉韋之固體分散劑可以治療有效量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約50% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約40% w/w、約0.1%至約35% w/w、約0.5%至約25% w/w、約0.5%至約20% w/w、約0.5%至約15% w/w或約0.5%至約10% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在其他實施例中，醫藥組合物包含約0.1% w/w、0.5% w/w、1% w/w、2% w/w、4% w/w、5% w/w、約7% w/w、約10% w/w、約12% w/w、約15% w/w、約17% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w或約45% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在另一實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在另一實施例中，醫藥組合物包含約13.8% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。 在一個實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑，其中固體分散劑包含約7.7%之沃西拉韋及約7.7%之聚合物B。在一個實施例中，醫藥組合物包含約15.4% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑，其中固體分散劑包含約7.7%之沃西拉韋及約7.7%之聚合物B，且其中聚合物B係共聚維酮。 在一些實施例中，醫藥組合物中包含沃西拉韋之固體分散劑之有效量與包含維帕他韋之固體分散劑之有效量相同。在其他實施例中，醫藥組合物中包含沃西拉韋之固體分散劑之有效量與包含維帕他韋之固體分散劑之有效量不同。 在一些實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑可根據此項技術中已知及如本文中所揭示之技術經噴霧乾燥。在特定實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑，在一些實施例中，經由噴霧乾燥過程調配，其涉及：a)藉由使分散於由聚合物B形成之聚合物基質內的沃西拉韋(如其結晶乙酸乙酯溶劑合物)溶解於適合的溶劑中來製備進料溶液；b)噴霧乾燥該溶液；及c)視情況第二次乾燥沃西拉韋之經噴霧乾燥之粒子以移除殘餘溶劑。 關於噴霧乾燥過程之步驟a)，基於沃西拉韋及/或聚合物B之特性(諸如可溶性、玻璃轉移溫度、黏度及分子量)來選擇適當溶劑屬於熟習此項技術者之技能範圍內。可接受之溶劑包括(但不限於)水、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯化溶劑、乙醇、二氯甲烷及甲醇。在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：丙酮、乙醇、二氯甲烷及甲醇。在某些實施例中，溶劑為丙酮或二氯甲烷。在一個實施例中，溶劑為丙酮。 根據上文所論述之噴霧乾燥過程之步驟b)，在用溶劑溶解沃西拉韋及聚合物B之後，溶液接著可經噴霧乾燥，例如藉由將進料溶液經由噴嘴泵送至乾燥室中，該噴嘴使進料溶液霧化成液滴，同時引入經加熱之氣體以移除溶劑及產生固體粒子。 在一些實施例中，包含沃西拉韋之經噴霧乾燥之固體分散劑具有小於約500 μm、約450 μm、約400 μm、約350 μm、約300 μm、約250 μm、約200 μm、約150 μm、約100 μm、約75 μm、約50 μm或約25 μm之粒度(D90 )。在某些實施例中，經噴霧乾燥之固體分散劑包含維帕他韋，其具有在約10 μm至約150 μm範圍內之粒度(D90 )。 經由上文所論述之噴霧乾燥步驟b)及視情況選用之第二乾燥步驟c)移除溶劑(例如乙醇)，在大範圍噴霧乾燥出口溫度內產生高產率，且噴霧乾燥室上無材料聚集，如實例中所描述。如亦在實例中描述，沃西拉韋在丙酮進料溶液中顯示良好的化學穩定性。 如先前所指示，在一些實施例中，醫藥組合物包括有效量之三種活性成分(亦即維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑))中之每一種。在此類實施例中，維帕他韋可為實質上非晶形，索非布韋可為實質上結晶，且沃西拉韋可為實質上非晶形。 在其他實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含實質上非晶形沃西拉韋或包含沃西拉韋之固體分散劑。在一些實施例中，沃西拉韋具有實質上非晶形游離酸形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括約0.1%至約50% w/w之呈單一活性成分形式之沃西拉韋。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約40% w/w、約0.1%至約35% w/w、約0.5%至約25 w/w、約0.5%至約20% w/w、約0.5%至約15% w/w或約0.5%至約10% w/w之呈單一活性成分之沃西拉韋。在一些實施例中，醫藥組合物包括約10% w/w之呈單一活性成分之沃西拉韋。 在其中包含呈單一活性成分形式之沃西拉韋的醫藥組合物之另一實施例中，沃西拉韋可以分散於由醫藥學上可接受之聚合物(例如本文揭示之聚合物B)形成之聚合物基質內的固體分散劑形式存在。在一些實施例中，此類固體分散劑可包括具有實質上非晶形游離酸形式之沃西拉韋。在一些實施例中，固體分散劑中沃西拉韋與聚合物B之重量比係約1:5至約5:1。在一些實施例中，固體分散劑中沃西拉韋與聚合物之重量比係約1:1。在一些實施例中，醫藥組合物包括約0.1%至約50% w/w之呈單一活性成分形式沃西拉韋之固體分散劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約40% w/w、約0.1%至約35% w/w、約0.5%至約25% w/w、約0.5%至約20% w/w、約0.5%至約15% w/w或約0.5%至約10% w/w之呈單一活性成分之沃西拉韋之固體分散劑。在一些實施例中，醫藥組合物包括約20% w/w之呈單一活性成分形式之沃西拉韋之固體分散劑。 D. 賦形劑 如上文所論述，本文揭示之醫藥組合物可包含：有效量之維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)；及有效量之索非布韋；以及有效量之沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)，其中維帕他韋為實質上非晶形，索非布韋為實質上結晶，且沃西拉韋為實質上非晶形。本文揭示之醫藥組合物可進一步包含醫藥賦形劑，諸如稀釋劑、結合劑、填充劑、助滑劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑及其組合。此類組合物可以熟習醫藥學技術者熟知的方式製備(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 第17版 (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版 (G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。 在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的稀釋劑：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫二鈣、乳糖、單水合乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。 在一個實施例中，醫藥組合物包含在約0至約45% w/w、約5至約40% w/w、約5至約35% w/w、約5至約25% w/w或約10至約20% w/w範圍內之量的單水合乳糖。在特定實施例中，單水合乳糖以約0% w/w、約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w或約45% w/w存在於醫藥組合物中。在一個例示性實施例中，單水合乳糖以約5.4% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約6.4% w/w存在於醫藥組合物中。在另一實施例中，單水合乳糖以約7.9% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約9% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約12.2% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約12.8% w/w存在於醫藥組合物中。 在另一實施例中，醫藥組合物包含在約0至約45% w/w、約5至約40% w/w、約5至約35% w/w、約5至約25% w/w或約10至約20% w/w範圍內之量的微晶纖維素。在特定實施例中，單水合乳糖以約0% w/w、約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w或約45% w/w存在於醫藥組合物中。在一個例示性實施例中，微晶纖維素以約15.42% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以約16.4% w/w存在於醫藥組合物中。在另一實施例中，微晶纖維素以約17.9% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以約19% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以約22.2% w/w存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以約22.8% w/w存在於醫藥組合物中。 在另一實施例中，醫藥組合物包含在約0至約45% w/w、約5至約40% w/w、約5至約35% w/w、約5至約25% w/w或約10至約20% w/w範圍內之量的單水合乳糖與微晶纖維素之混合物。在特定實施例中，單水合乳糖與微晶纖維素之混合物以約0% w/w、約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w或約45% w/w存在於醫藥組合物中。在其他實施例中，混合物中單水合乳糖與微晶纖維素之重量比在約2:1至1:2範圍內。在一個例示性實施例中，混合物中單水合乳糖與微晶纖維素之重量比係約1:1。 在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的崩解劑：交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質的玉米澱粉、聚維酮、預膠凝化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。 在一個實施例中，醫藥組合物包含在約1至約20% w/w、約1至約15% w/w、約1至約10% w/w、約5至約10% w/w、約1至約8% w/w或約2至約8% w/w範圍內之量的交聯羧甲纖維素鈉。在特定實施例中，交聯羧甲纖維素鈉以約1% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約11% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w或約15% w/w之量存在於醫藥組合物中。在一個例示性實施例中，交聯羧甲纖維素鈉以約2.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，交聯羧甲纖維素鈉以約5.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，交聯羧甲纖維素鈉以約8% w/w之量存在於醫藥組合物中。 在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的助滑劑：膠態二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。 在一個實施例中，醫藥組合物包含在約0至約5% w/w、約0.1至約4.5% w/w、約0.1至約4% w/w、約0.5至約5.0% w/w、約0.5至約3% w/w、約0.5至約2% w/w或約0.5至約1.5% w/w範圍內之量的膠態二氧化矽。在特定實施例中，膠態二氧化矽以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.5% w/w、約0.75% w/w、約1.25% w/w、約1.5% w/w或約2% w/w之量存在。在一個例示性實施例中，膠態二氧化矽以約1% w/w之量存在於醫藥組合物中。 在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的潤滑劑：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及其組合。 在一個實施例中，醫藥組合物包含在約0至約3% w/w、約0.1至約2.5% w/w、約0.5至約3% w/w、約0.5至約2.5% w/w、約0.5至約2% w/w、約1至約3% w/w或約1至約2% w/w範圍內之量的硬脂酸鎂。在特定實施例中，硬脂酸鎂以約0.1%、約0.5% w/w、約0.75% w/w、約1% w/w、約1.5% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w或約3% w/w之量存在於醫藥組合物中。在一個例示性實施例中，硬脂酸鎂以約0.75% w/w之量存在於醫藥組合物中。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：a)約20至約40% w/w之索非布韋；b)約10至約30% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；以及c)約10至約30% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約5至約25% w/w之微晶纖維素；e)約5至約15% w/w之單水合乳糖；f)約1至約15% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約0.5至約3% w/w之硬脂酸鎂；及h)約0.5至約3% w/w之膠態二氧化矽。 在一個實施例中，醫藥組合物包含：a)約30.8% w/w之索非布韋；b)約15.4% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約15.4% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約7.7% w/w存在且聚合物A以約7.7% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約7.7% w/w存在且聚合物B以約7.7% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約19% w/w之微晶纖維素；e)約9% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，醫藥組合物包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約16.4% w/w之微晶纖維素；e)約6.4% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，醫藥組合物包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約10% w/w之微晶纖維素；e)約12.8% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，醫藥組合物包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約22.8% w/w之微晶纖維素；e)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，醫藥組合物包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約17.9% w/w之微晶纖維素；e)約7.9% w/w之單水合乳糖；f)約5% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，醫藥組合物包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約15.4% w/w之微晶纖維素；e)約5.4% w/w之單水合乳糖；f)約10% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，醫藥組合物包含：a)約27.6% w/w之索非布韋；b)約13.8% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約13.8% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約6.9% w/w存在且聚合物A以約6.9% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約6.9% w/w存在且聚合物B以約6.9% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約22.2% w/w之微晶纖維素；e)約12.2% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，醫藥組合物可包括：約20.0% w/w之沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約10% w/w存在且聚合物B以約10% w/w存在。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含：d)約34.75% w/w之微晶纖維素；e)約34.75% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。3. 投藥模式 本文揭示之醫藥組合物可藉由多種方法以單劑量或多劑量形式投與，包括例如經直腸、頰內、鼻內及經皮途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部方式，以吸入劑形式或例如經由浸透或塗佈裝置(諸如支架，或動脈插入圓柱形聚合物)投與。 一種投藥模式為非經腸，例如藉由注射。本文中所描述之醫藥組合物可經併入以用於藉由注射來投藥之形式包括例如水性或油性懸浮液，或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似的醫藥媒劑。 另一種投藥模式係經由吸入。用於吸入或吹入之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有如本文中所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。在其他實施例中，含組合物之醫藥學上可接受之溶劑可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。可以適合的方式自傳遞調配物之裝置投與(較佳經口或經鼻)溶液、懸浮液或粉末組合物。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可經口投與。舉例而言，可經由錠劑、膠囊或包覆腸溶包衣之錠劑投與。在製造包括至少一種本文中所描述之化合物的醫藥組合物中，活性成分通常藉由賦形劑稀釋及/或密封於此類載劑內，其可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿劑、氣霧劑(呈固體狀或於液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑形式。 對於製備固體醫藥組合物(諸如錠劑)，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成含有本文中所描述之化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，使得組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物及共調配物可經調配以便在藉由使用此項技術中已知的程序投與個體之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。「持續釋放調配物」為經設計以在延長時間段內在體內緩慢釋放治療劑之調配物，而「立即釋放調配物」為經設計以在縮短時間段內在體內快速釋放治療劑之調配物。在一些情況下，立即釋放調配物可經塗佈使得治療劑僅在其到達體內所需目標(例如胃)後才釋放。 在其中本文揭示之醫藥組合物調配成錠劑或丸劑之一些實施例中，錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以提供具有長期/持續作用之優勢的劑型，或避免胃之酸性條件干擾。舉例而言，錠劑或丸劑可包括時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其係單獨或與蠟一起使用。此外，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用於防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種材料可用於腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。 在其中本文揭示之醫藥組合物調配成錠劑或丸劑之一些實施例中，錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以用於立即釋放。 在其中本文揭示之醫藥組合物調配成錠劑或丸劑之一些實施例中，錠劑或丸劑可具有經配置以限制光降解之薄膜衣。可藉由市售製劑之常規篩檢來選擇適合的薄膜衣。在一個實施例中，薄膜衣包含基於聚乙烯醇之塗層。在另一實施例中，薄膜衣包含聚乙烯醇與以下中之一或多者之組合：二氧化鈦、聚乙二醇及滑石。在另一實施例中，薄膜衣以約3.0% w/w存在於醫藥組合物中。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可調配成單層錠劑。此類單層錠劑通常可包含在單個均勻層中共混合之活性成分(亦即維帕他韋、索非布韋及沃西拉韋)。用於製造單層錠劑之例示性方法包括(但不限於)共乾式粒化及雙重粒化。本文揭示之醫藥組合物之共乾式粒化包含乾式粒化所有活性成分(亦即維帕他韋、索非布韋及沃西拉韋)及賦形劑。本文揭示之醫藥組合物之雙重粒化係多步驟過程，其包含(i)共同共乾式粒化活性成分中之兩者(例如索非布韋及維帕他韋或索非布韋及沃西拉韋)及賦形劑以形成粒化物A，(ii)乾式粒化第三種活性成分(例如分別為沃西拉韋或維帕他韋)及賦形劑以形成粒化物B；及(iii)將粒化物A與粒化物B混合/摻合在一起。 在一些實施例中，錠劑包含：有效量之維帕他韋，其中維帕他韋為實質上非晶形；有效量之索非布韋，其中索非布韋為實質上結晶；有效量之沃西拉韋，其中沃西拉韋為實質上非晶形；如本文中所揭示之稀釋劑、如本文中所揭示之崩解劑、如本文中所揭示之潤滑劑、如本文中所揭示之助滑劑或其任何組合。 在一個實施例中，錠劑包含： 顆粒內組分，其包含：有效量之維帕他韋，其中維帕他韋為實質上非晶形；有效量之索非布韋，其中索非布韋為實質上結晶；有效量之沃西拉韋，其中沃西拉韋為實質上非晶形；如本文中所揭示之稀釋劑、如本文中所揭示之崩解劑、如本文中所揭示之潤滑劑及如本文中所揭示之助滑劑；及 顆粒外組分，其包含：如本文中所揭示之稀釋劑、如本文中所揭示之崩解劑及如本文中所揭示之潤滑劑。 在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外稀釋劑可相同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外稀釋劑可不同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外崩解劑可相同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外崩解劑可不同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外潤滑劑可相同。在一個實施例中，錠劑中之顆粒內及顆粒外潤滑劑可不同。 在一些實施例中，錠劑包含：a)約20至約40% w/w之索非布韋；b)約10至約30% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約10至約30% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一些實施例中，錠劑進一步包含：d)約5至約25% w/w之微晶纖維素；e)約5至約15% w/w之單水合乳糖；f)約1至約15% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約0.5至約3% w/w之硬脂酸鎂；及h)約0.5至約3% w/w之膠態二氧化矽。 在一個實施例中，錠劑包含：a)約30.8% w/w之索非布韋；b)約15.4% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約15.4% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約7.7% w/w存在且聚合物A以約7.7% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約7.7% w/w存在且聚合物B以約7.7% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約19% w/w之微晶纖維素；e)約9% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，錠劑包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約16.4% w/w之微晶纖維素；e)約6.4% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，錠劑包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約10% w/w之微晶纖維素；e)約12.8% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，錠劑包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約22.8% w/w之微晶纖維素；e)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，錠劑包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約17.9% w/w之微晶纖維素；e)約7.9% w/w之單水合乳糖；f)約5% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，錠劑包含：a)約33.3% w/w之索非布韋；b)約16.7% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約16.7% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約8.35% w/w存在且聚合物A以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約8.35% w/w存在且聚合物B以約8.35% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約15.4% w/w之微晶纖維素；e)約5.4% w/w之單水合乳糖；f)約10% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，錠劑包含：a)約27.6% w/w之索非布韋；b)約13.8% w/w之包含維帕他韋之固體分散劑；及c)約13.8% w/w之包含沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑包括1:1重量比之維帕他韋及聚合物A (例如共聚維酮)，使得維帕他韋以約6.9% w/w存在且聚合物A以約6.9% w/w存在。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約6.9% w/w存在且聚合物B以約6.9% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約22.2% w/w之微晶纖維素；e)約12.2% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。 在另一實施例中，錠劑可包括：約20.0% w/w之沃西拉韋之固體分散劑。在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑包括1:1重量比之沃西拉韋及聚合物B (例如共聚維酮)，使得沃西拉韋以約10% w/w存在且聚合物B以約10% w/w存在。在一個實施例中，錠劑進一步包含：d)約34.75% w/w之微晶纖維素；e)約34.75% w/w之單水合乳糖；f)約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；g)約1.5% w/w之硬脂酸鎂；及h)約1% w/w之膠態二氧化矽。4. 給藥 對於任何特定個體，本文揭示之化合物(例如維帕他韋或包含維帕他韋之固體分散劑，索非布韋，及/或沃西拉韋或包含沃西拉韋之固體分散劑)之特定劑量水準將取決於多種因素，包括所使用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑及排出率、藥物組合及經歷療法之個體之特定疾病之嚴重度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重的本文中所描述之化合物之毫克數(mg/kg)。當在大小廣泛不同之個體之間調整劑量時，諸如當在兒童及成人兩者中使用藥物時或當將諸如犬之非人類個體中之有效劑量轉換成適合於人類個體之劑量時所發生的，根據個體之體重標準化為特別適用的。最終給藥方案通常由主治醫師根據良好醫學實踐及前述因素確定。 本文揭示之化合物之給藥劑量及頻率亦可取決於藥物動力學及藥效學資訊。關於本文揭示之化合物(例如索非布韋、維帕他韋及/或沃西拉韋)之藥物動力學及藥效學資訊可經由臨床前活體外及活體內研究收集，隨後在臨床試驗過程期間在人類中確認。因此，對於本文揭示之化合物，可最初由生物化學及/或基於細胞之分析來評估治療有效劑量。接著可在動物模型中調配劑量以實現可有效治療目標疾病或病狀之所需循環濃度範圍。隨著人類研究進行，將出現關於針對不同疾病及病狀之適當劑量水準及治療持續時間的其他資訊。 本文揭示之化合物之給藥劑量及頻率亦可取決於毒性及治療功效資料。毒性及治療功效可在細胞培養物或實驗動物中藉由標準醫藥程序測定，例如測定LD50 (50%群體致死劑量)及ED50 (50%群體治療有效劑量)。毒性作用與治療作用之間的劑量比為「治療指數」，其典型地表示為比率LD50 /ED50 。呈現較大治療指數，亦即毒性劑量實質上高於有效劑量之化合物為較佳的。自此類細胞培養分析法及其他動物研究獲得之資料可用於調配用於人類用途之劑量範圍。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括極小或無毒性之ED50 。 本文揭示之化合物中之任一者之治療有效量可以單次劑量或多次劑量形式提供，以實現所需治療終點。如本文中所使用，「劑量」係指個體每次使用之活性成分(例如索非布韋、維帕他韋或沃西拉韋)之總量。如本文中所使用，「個體」係指人類、家養動物(例如犬及貓)、農耕動物(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、家兔、犬及猴)及其類似物。 在一些實施例中，本文揭示之化合物調配成單位劑型或醫藥劑型。術語「單位劑型」或「醫藥劑型」係指適用作用於人類患者及其他哺乳動物之單次劑量之物理離散單元，各單元含有預定量之經計算以產生所需治療作用之活性材料及適合的醫藥賦形劑(例如錠劑或膠囊)。化合物通常以醫藥學有效量投與。 本文揭示之化合物中之任一者之單位劑量亦可使用上述任何適合的模式每天投與一次、兩次、三次或四次或更多次。此外，用本文揭示之化合物進行之投藥或治療可持續許多天；舉例而言，對於一個治療循環，通常治療將持續至少7天、14天或28天。治療循環係熟知的，且通常與約1至28天(通常在各循環之間約7天或約14天)之休止期交替進行。在其他實施例中，治療循環亦可為連續性。 在特定實施例中，可向個體投與本文中所描述之化合物之初始日劑量(例如約1至800 mg之初始劑量)，其中該劑量可隨後以遞增方式增加直至獲得臨床功效。可使用約5、10、25、50或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次等地增加。 在一些實施例中，維帕他韋之單位劑量為約1 mg至約1000 mg。在某些實施例中，維帕他韋之單位劑量為約10至約800 mg、約10至約600 mg、約10至約400 mg、約10至約300 mg、約10至約250 mg、約10至約200 mg、約10至約150 mg、約10至約100 mg、約10至約75 mg、約50至約600 mg、約50至約400 mg、約50至約300 mg、約50至約250 mg、約50至約200 mg、約50至約150 mg、約50至約100 mg、約50至約75 mg、約75至約600 mg、約75至約400 mg、約75至約300 mg、約75至約250 mg、約75至約200 mg、約75至約150 mg或約75至約100 mg。 在一些實施例中，維帕他韋之單位劑量為約5、約10、約15、約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約350、約400、約450、約500或約600 mg。在一個實施例中，維帕他韋之單位劑量為約100 mg。 在一些實施例中，可每天一次、兩次、三次或每天四次或更多次向個體投與如上文所揭示之單位劑量之維帕他韋。舉例而言，在一個實施例中，維帕他韋之單位劑量為每天一次約100 mg。 在其他實施例中，維帕他韋可以錠劑形式投與個體，其中錠劑包含如上文所揭示之單位劑量之維帕他韋。舉例而言，在一個實施例中，錠劑包含約100 mg維帕他韋。在另一實施例中，錠劑包含約100 mg維帕他韋且係每天一次投與個體。 在一些實施例中，維帕他韋以固體分散劑形式存在於本文揭示之醫藥組合物中，其中維帕他韋分散於由醫藥學上可接受之聚合物A形成之聚合物基質內。因此，在一些實施例中，包含維帕他韋及聚合物A之固體分散劑之單位劑量為約1至1000 mg、約10至約800 mg、約10至約600 mg、約10至約400 mg、約10至約300 mg、約10至約250 mg、約10至約200 mg、約10至約150 mg、約10至約100 mg、約10至約75 mg、約50至約600 mg、約50至約400 mg、約50至約300 mg、約50至約250 mg、約50至約200 mg、約50至約150 mg、約50至約100 mg、約50至約75 mg、約75至約600 mg、約75至約400 mg、約75至約300 mg、約75至約250 mg、約75至約200 mg、約75至約150 mg或約75至約100 mg。 在一些實施例中，包含維帕他韋及聚合物A之固體分散劑之單位劑量為約5、約10、約15、約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約350、約400、約450、約500或約600 mg。在一個實施例中，包含維帕他韋及化合物A之固體分散劑之單位劑量為約200 mg。在其中包含維帕他韋及聚合物A之固體分散劑之單位劑量為約200 mg之一個實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比可為約1:1 (亦即固體分散劑包含約100 mg維帕他韋及約100 mg 聚合物A)。 在一些實施例中，可每天一次、兩次、三次或每天四次或更多次向個體投與如上文所揭示之單位劑量之包含維帕他韋之固體分散劑。舉例而言，在一個實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑之單位劑量為每天一次約200 mg。在其中包含維帕他韋之固體分散劑之單位劑量為每天一次約200 mg之一個實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比可為約1:1。 在其他實施例中，包含維帕他韋之固體分散劑可以錠劑形式投與個體，其中錠劑包含如上文所揭示之單位劑量之包含維帕他韋之固體分散劑。舉例而言，在一個實施例中，錠劑包含約200 mg維帕他韋之固體分散劑。在另一實施例中，錠劑包含約200 mg包含維帕他韋之固體分散劑且係每天一次投與個體。在其中錠劑包含約200 mg包含維帕他韋之固體分散劑且係每天一次投與個體之一個實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比可為約1:1。 在一些實施例中，索非布韋之單位劑型為約1至1000 mg、約10至約800 mg、約10至約600 mg、約10至約500 mg、約10至約450 mg、約10至約400 mg、約10至約350 mg、約10至約300 mg、約10至約250 mg、約10至約200 mg、約10至約100 mg、約10至約50 mg、約50至約600 mg、約50至約500 mg、約50至約450 mg、約50至約400 mg、約50至約350 mg、約50至約300 mg、約50至約250 mg、約50至約200 mg、約50至約100 mg、約100至約600 mg、約100至約500 mg、約100至約450 mg、約100至約400 mg、約100至約350 mg、約100至約300 mg、約100至約250 mg、約100至約200 mg、約200至約600 mg、約200至約500 mg、約200至約450 mg、約200至約400 mg、約200至約350 mg、約200至約300 mg、約200至約250 mg、約300至約600 mg、約300至約500 mg、約300至約450 mg、約300至約400 mg或約300至約350 mg。 在一些實施例中，索非布韋之單位劑量為約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750或約800 mg。在一個實施例中，索非布韋之單位劑量為約400 mg。 在一些實施例中，可每天一次、兩次、三次或每天四次或更多次向個體投與如上文所揭示之單位劑量之索非布韋。舉例而言，在一個實施例中，索非布韋之單位劑量為每天一次約400 mg。 在其他實施例中，索非布韋可以錠劑形式投與個體，其中錠劑包含如上文所揭示之單位劑量之索非布韋。舉例而言，在一個實施例中，錠劑包含約400 mg索非布韋。在另一實施例中，錠劑包含約400 mg索非布韋且係每天一次投與個體。 在一些實施例中，沃西拉韋之單位劑量為約1 mg至約1000 mg。在某些實施例中，沃西拉韋之單位劑量為約10至約800 mg、約10至約600 mg、約10至約400 mg、約10至約300 mg、約10至約250 mg、約10至約200 mg、約10至約150 mg、約10至約100 mg、約10至約75 mg、約50至約600 mg、約50至約400 mg、約50至約300 mg、約50至約250 mg、約50至約200 mg、約50至約150 mg、約50至約100 mg、約50至約75 mg、約75至約600 mg、約75至約400 mg、約75至約300 mg、約75至約250 mg、約75至約200 mg、約75至約150 mg或約75至約100 mg。 在一些實施例中，，沃西拉韋之單位劑量為約5、約10、約15、約25、約50、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約350、約400、約450、約500或約600 mg。在一個實施例中，沃西拉韋之單位劑量為約100 mg。 在一些實施例中，如上文所揭示，可每天一次、兩次、三次或每天四次或更多次向個體投與單位劑量之沃西拉韋。舉例而言，在一個實施例中，沃西拉韋之單位劑量為每天一次約100 mg。 在其他實施例中，沃西拉韋可以錠劑形式投與個體，其中錠劑包含如上文所揭示之單位劑量之沃西拉韋。舉例而言，在一個實施例中，錠劑包含約100 mg沃西拉韋。在另一實施例中，錠劑包含約100 mg沃西拉韋且係每天一次投與個體。 在一些實施例中，沃西拉韋以固體分散劑形式存在於本文揭示之醫藥組合物中，其中沃西拉韋分散於由醫藥聚合物B形成之聚合物基質內。因此，在一些實施例中，包含沃西拉韋及聚合物B之固體分散劑之單位劑量為約1至1000 mg、約10至約800 mg、約10至約600 mg、約10至約400 mg、約10至約300 mg、約10至約250 mg、約10至約200 mg、約10至約150 mg、約10至約100 mg、約10至約75 mg、約50至約600 mg、約50至約400 mg、約50至約300 mg、約50至約250 mg、約50至約200 mg、約50至約150 mg、約50至約100 mg、約50至約75 mg、約75至約600 mg、約75至約400 mg、約75至約300 mg、約75至約250 mg、約75至約200 mg、約75至約150 mg或約75至約100 mg。 在一些實施例中，包含沃西拉韋及聚合物B之固體分散劑之單位劑量為約5、約10、約15、約25、約50、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約350、約400、約450、約500或約600 mg。在一個實施例中，包含沃西拉韋及化合物B之固體分散劑之單位劑量為約200 mg。在其中包含沃西拉韋及聚合物B之固體分散劑之單位劑量為約200 mg之一個實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比可為約1:1 (亦即固體分散劑包含約100 mg維帕他韋及約100 mg 聚合物B)。 在一些實施例中，可每天一次、兩次、三次或每天四次或更多次向個體投與如上文所揭示之單位劑量之包含沃西拉韋之固體分散劑。舉例而言，在一個實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑之單位劑量為每天一次約200 mg。在其中包含沃西拉韋之固體分散劑之單位劑量為每天一次約200 mg之一個實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比可為約1:1。 在其他實施例中，包含沃西拉韋之固體分散劑可以錠劑形式投與個體，其中錠劑包含如上文所揭示之單位劑量之包含沃西拉韋之固體分散劑。舉例而言，在一個實施例中，錠劑包含約200 mg沃西拉韋之固體分散劑。在另一實施例中，錠劑包含約200 mg包含沃西拉韋之固體分散劑且係每天一次投與個體。在其中錠劑包含約200 mg包含沃西拉韋之固體分散劑且係每天一次投與個體之一個實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比可為約1:1。 在一些實施例中，醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑包含約300 mg至約500 mg索非布韋；約25至約175 mg維帕他韋；及約25至約175 mg沃西拉韋。在一個實施例中，醫藥組合物，或醫藥劑型或錠劑進一步包含約150至約350 mg微晶纖維素；約25至約175 mg單水合乳糖；約25至約175 mg交聯羧甲纖維素鈉；約1至約25 mg膠態二氧化矽；及約1至約15 mg硬脂酸鎂。 在一個實施例中，醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑包含約400 mg索非布韋；約100 mg維帕他韋；及約100 mg沃西拉韋。在一個實施例中，醫藥組合物，或醫藥劑型或錠劑進一步包含約246.9 mg微晶纖維素；約116.6 mg單水合乳糖；約104 mg交聯羧甲纖維素鈉；約13 mg膠態二氧化矽；及約9.75 mg硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物，或醫藥劑型或錠劑進一步包含約39 mg薄膜衣，諸如基於聚乙烯醇之薄膜衣。 在另一實施例中，醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑包含約400 mg索非布韋；約200 mg固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物A形成之聚合物基質中的維帕他韋；及約200 mg分散於由醫藥學上可接受之聚合物B形成之聚合物基質中之沃西拉韋的固體分散劑。在一個實施例中，維帕他韋與聚合物A之重量比為約1:1，使得其固體分散劑包含約100 mg維帕他韋及約100 mg 聚合物A。在一個實施例中，沃西拉韋與聚合物B之重量比為約1:1，使得其固體分散劑包含約100 mg沃西拉韋及約100 mg聚合物B。在一個實施例中，聚合物A及/或聚合物B為共聚維酮。在一個實施例中，醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑進一步包含約246.9 mg微晶纖維素；約116.6 mg單水合乳糖；約104 mg交聯羧甲纖維素鈉；約13 mg膠態二氧化矽；及約9.75 mg硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物，或醫藥劑型或錠劑進一步包含約39 mg薄膜衣，諸如基於聚乙烯醇之薄膜衣。 在一些實施例中，組合使用之維帕他韋、索非布韋及沃西拉韋之量或劑量不超過各藥劑個別地(例如以單藥療法形式)使用時之水準。在某些實施例中，組合使用之維帕他韋、索非布韋及沃西拉韋之量或劑量比個別地(例如以單藥療法形式)使用之各藥劑之量或劑量低(例如低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。在其他實施例中，引起治療C型肝炎之組合使用之維帕他韋、索非布韋及沃西拉韋之量或劑量比個別地(例如以單藥療法形式)使用之各藥劑之量或劑量低(例如低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。 4. 治療方法及用途 本文中所描述之治療方法可應用於活體內或離體細胞群。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所描述之治療方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之體液或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此情形中，本文中所描述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療性及實驗目的。舉例而言，可離體使用本文中所描述之化合物及組合物以測定就既定適應症、細胞類型、個體及其他參數而言之本發明化合物之最優投藥時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。本文中所描述之化合物及組合物可能適合之其他離體用途描述於下文中或將對熟習此項技術者變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢驗在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢驗。 在一個實施例中，本發明提供用於治療有需要之人類中之C型肝炎病毒(HCV)之方法，其包含向人類投與：有效量之維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)；有效量之索非布韋；及有效量之沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)，其中維帕他韋為實質上非晶形，索非布韋為實質上結晶且沃西拉韋為實質上非晶形。 在一些實施例中，本文所揭示之方法包含藉由口服投藥以日劑量向人類投與維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)。 在一些實施例中，維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)係共調配且以組合調配物形式同時投與或傳遞至人類患者以用於治療C型肝炎。 在其他實施例中，維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)係以單獨調配物形式交替或同時投與或傳遞至人類患者以用於治療C型肝炎。在此類實施例中，舉例而言，單獨地使用維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)之組合物、索非布韋之組合物及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之組合物。 在一些實施例中，包含投與維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之組合的方法提供協同作用。術語「協同作用」及「協同效應」涵蓋大於兩種或更多種藥劑之累加作用(與其個別作用相比)。在某些實施例中，協同作用或協同效應係指在組合中(例如在醫藥組合物中)或在治療方法中使用兩種或更多種藥劑之有利作用。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或傳遞；(2)以單獨調配物形式交替或同時傳遞；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法形式傳遞時，在依序投與或傳遞時化合物可獲得協同作用，例如以單獨的錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由單獨的注射器進行不同注射。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之各活性成分，而在組合療法中，共同投與有效劑量之兩種或更多種活性成分。如本文中所使用，維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之組合之協同抗HCV作用大於組合中個別化合物之所預測的純累加作用。 在一個實施例中，如本文中所揭示之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑可有效治療以下中之一或多者：感染基因型1 HCV之患者、感染基因型2 HCV之患者、感染基因型3 HCV之患者、感染基因型4 HCV之患者、感染基因型5 HCV之患者及/或感染基因型6 HCV之患者。 在一個實施例中，如本文中所揭示之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑可有效治療感染基因型1 HCV (包括基因型1a及/或基因型1b)之患者。 在另一實施例中，如本文中所揭示之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑可有效治療感染基因型2 HCV (包括基因型2a、基因型2b、基因型2c及/或基因型2d)之患者。 在另一實施例中，如本文中所揭示之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑可有效治療感染基因型3 HCV (包括基因型3a、基因型3b、基因型3c、基因型3d、基因型3e及/或基因型3f)之患者。 在另一實施例中，如本文中所揭示之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑可有效治療感染基因型4 HCV (包括基因型4a、基因型4b、基因型4c、基因型4d、基因型4e、基因型4f、基因型4g、基因型4h、基因型4i及/或基因型4j)之患者。 在一個實施例中，如本文中所揭示之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑可有效治療感染基因型5 HCV (包括基因型5a)之患者。 在另一實施例中，如本文中所揭示之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑可有效治療感染基因型6 HCV (包括基因型6a)之患者。 在另一實施例中，如本文中所描述之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型及錠劑為泛基因型，意謂其適用於所有基因型及其耐藥性突變體。 在一些實施例中，持續約24週或更短時間、約22週或更短時間、約20週或更短時間、約18週或更短時間、約16週或更短時間、約12週或更短時間、約10週或更短時間、約8週或更短時間、約6週或更短時間或約4週或更短時間將如本文中所描述之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑投與個體以用於治療HCV。如先前所論述，如本文中所揭示之醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑可每天一次、每天兩次、每隔一天一次、每週兩次、每週三次或每週四次或更多次投與。 在一些實施例中，如本文中所描述之包含維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)之醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑之投藥可引起約24週、約20週、約16週、約12週、約10週、約8週、約6週，或約4週，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約1年，或約2年的持續病毒反應。 在一些實施例中，本文中提供用於治療人類中之HCV之方法，在共病情況下，其中該治療亦可有效治療共病。針對HCV之「共病」係與HCV同時存在之疾病。 在一些實施例中，本文中提供用於治療人類中之HCV之方法，其中該人類亦患有肝硬化。然而，本文中提供用於治療人類中之HCV之方法，其中該人類未亦患有肝硬化。 5. 組合療法 在一些實施例中，本文中揭示之醫藥組合物及治療方法可進一步與一或多種用於治療HCV及其他病狀(諸如HIV感染)之其他治療劑一起使用或組合。其他治療劑可為任何在與維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)、索非布韋及沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)一起使用或組合時具有治療作用的藥劑。 適合的其他治療劑之非限制性實例包括干擾素、利巴韋林(ribavirin)或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α葡糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環素抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力學增強劑，及其他用於治療HCV之藥物或治療劑。 更特定言之，其他治療劑可選自由以下組成之群： 1) 干擾素，例如聚乙二醇化rIFN-α 2b (PEG-Intron)、聚乙二醇化rIFN-α 2a (Pegasys)、rIFN-α 2b (Intron A)、rIFN-α 2a (Roferon-A)、干擾素α (MOR-22、OPC-18、阿法菲酮(Alfaferone)、阿法耐提(Alfanative)、穆提非隆(Multiferon)、蘇巴林(subalin))、複合α干擾素-1 (幹複津(Infergen))、干擾素α-n1 (Wellferon)、干擾素α-n3 (Alferon)、干擾素-β (Avonex、DL-8234)、干擾素-ω (ω DUROS、Biomed 510)、人血清白蛋白融合干擾素(albinterferon) α-2b (白蛋白干擾素(Albuferon))、IFNα XL、BLX-883 (Locteron)、DA-3021、糖基化干擾素α-2b (AVI-005)、PEG-幹複津、聚乙二醇化干擾素λ (聚乙二醇化IL-29)或貝利羅芬(belerofon)、IFNα-2b XL、rIFN-α 2a、複合IFNα、幹複津、立比扶(rebif)、聚乙二醇化IFN-β、口服干擾素α、酶蛋白、里阿非隆(reaferon)、因特瑪斯α (intermax α)、r-IFN-β及幹複津 + γ-1b干擾素病毒唑(actimmuneribavirin)及利巴韋林類似物(例如里貝托(rebetol)、克佩加斯(copegus)、VX-497及偉拉咪定(viramidine) (他瑞韋林(taribavirin)))； 2) 利巴韋林及其類似物，例如利巴韋林(里貝托、克佩加斯)，及他瑞韋林(偉拉咪定)； 3) HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如波普瑞韋(boceprevir)(SCH-503034、SCH-7)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、VBY-376、GS-9256、GS-9451、AS-101、YH-5258、YH5530、MK6325及MK2748；化合物X-8、化合物X-9、化合物X-10、ABT-450、化合物X-11 (下文中描述)、西咪匹韋(simeprevir)(TMC-435)、波普瑞韋(SCH-503034)、那拉匹韋(narlaprevir)(SCH-900518)、瓦尼普韋(vaniprevir)(MK-7009)、MK-5172、丹諾普韋(danoprevir)(ITMN-191)、沙普瑞韋(sovaprevir)(ACH-1625)、尼西普韋(neceprevir)(ACH-2684)、特拉匹韋(Telaprevir)(VX-950)、VX-813、VX-500、法達瑞韋(faldaprevir)(BI-201335)、阿蘇普韋(asunaprevir)(BMS-650032)、BMS-605339、VBY-376、PHX-1766、YH5531、BILN-2065及BILN-2061； 4) α-葡糖苷酶1抑制劑，例如西戈斯韋(celgosivir)(MX-3253)、米格列醇(Miglitol)及UT-231B； 5) 保肝藥，例如艾瑞卡桑(emericasan)(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450 (LB-84451)、斯利比林(silibilin)及MitoQ； 6) HCV NS5B聚合酶抑制劑，例如維洛他賓(valopicitabine)(NM-283)及INX-189 (現為BMS986094)；VCH-916、VCH-222、GL60667、BILN-1941、PSI-7792及GS-9190；化合物X-4 (下文中描述)、化合物X-5 (下文中描述)、ABT-333、化合物X-6 (下文中描述)、ABT-072、化合物X-7 (下文中描述)、特哥布韋(tegobuvir)(GS-9190)、GS-9669、TMC647055、司屈布韋(setrobuvir)(ANA-598)、非利布韋(filibuvir)(PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、維洛他賓(NM-283)、PSI-6130 (R1656)、PSI-7851、BCX-4678、尼斯布韋(nesbuvir)(HCV-796)、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、A-848837、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325及BILB-1941； 8) HCV NS5A抑制劑，例如AZD-2836 (A-831)、ACH-3102、ACH-2928、MK8325、MK-4882、PSI-461、IDX719、ABT-267；化合物X-1 (下文中描述)、化合物X-2(下文中描述)、化合物X-3 (下文中描述)、JNJ-47910382、達拉他韋(daclatasvir)(BMS-790052)、MK-8742、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836 (A-831)、AZD-7295 (A-689)及BMS-790052； 9) TLR-7促效劑，例如咪喹莫特(imiquimod)、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848 (DSP-3025)及SM-360320； 10) 親環素抑制劑，例如DEBIO-025、SCY-635及NIM811； 11) HCV IRES抑制劑，例如MCI-067； 12) 藥物動力學增強劑，例如BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585及羅紅黴素(roxythromycin)；及 13) 其他用於治療HCV之藥物，例如胸腺素α1 (日達仙(Zadaxin))、硝唑尼特(nitazoxanide)(艾利尼亞(Alinea)，NTZ)、BIVN-401 (維洛斯特(virostat))、PYN-17 (奧提瑞斯(altirex))、KPE02003002、阿迪隆(actilon)(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、西瓦塞(civacir)、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、塔瓦辛(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴維昔單抗(bavituximab)、MDX-1106 (ONO-4538)、奧穀法奈(oglufanide)及VX-497 (美泊地布(merimepodib))；苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物及苯丙氨酸衍生物。 在某些實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群：HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑(ABT-072及ABT-333)、HCV NS5A抑制劑(ABT-267、ACH-3102及ACH-2928)及HCV NS3蛋白酶抑制劑(ABT-450及ACH-1625)。 在一個實施例中，其他治療劑係HCV NS3蛋白酶抑制劑，其非限制性實例包括：及。 在另一實施例中，其他治療劑係親環素抑制劑，諸如WO 2013/185093中所揭示之親環蛋白抑制劑。親環蛋白抑制劑之非限制性實例包括： ， 及其立體異構體及立體異構體混合物。 在另一實施例中，其他治療劑係HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑，其非限制性實例包括GS-9669。 化合物X-1為HCV NS5A蛋白抑制劑且由以下化學結構表示：(參見例如美國專利申請公開案第2010/0310512 A1號)。 化合物X-2為NS5A抑制劑且由以下化學結構表示：。 化合物X-3為NS5A抑制劑且由以下化學結構表示：(參見例如美國專利申請公開案第2013/0102525號及其中之參考文獻)。 化合物X-4為NS5B拇指II聚合酶抑制劑且由以下化學結構表示：。 化合物X-5為核苷酸抑制劑前藥，其經設計以藉由HCV NS5B聚合酶抑制病毒RNA複製，且由以下化學結構表示：。 化合物X-6為HCV聚合酶抑制劑且由以下結構表示：(參見例如美國專利申請公開案第2013/0102525號及其中之參考文獻)。 化合物X-7為HCV聚合酶抑制劑且由以下結構表示：(參見例如美國專利申請公開案第2013/0102525號及其中之參考文獻)。 化合物X-8為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：(參見例如美國專利申請公開案第2014/0017198號及其中之參考文獻)。 化合物X-9為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：(參見例如美國專利案第8,178,491號及其中之參考文獻)。 化合物X-10為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：。 化合物X-11為HCV蛋白酶抑制劑且由以下化學結構表示：(參見例如美國專利申請公開案第2013/0102525號及其中之參考文獻)。 在另一實施例中，本申請案提供治療有需要之人類患者中之C型肝炎之方法，其包含向患者投與治療有效量之如本文中所描述之醫藥組合物及選自由以下組成之群的其他治療劑：聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α 2a、複合IFNα、幹複津、立比扶、洛克特隆(locteron)、AVI-005、PEG-幹複津、聚乙二醇化IFN-β、口服干擾素α、酶蛋白、里阿非隆、因特瑪斯α、r-IFN-β、幹複津+阿克姆(actimmune)、具有DUROS之IFN-ω、白蛋白干擾素、里貝托、克佩加斯、利沃韋林(levovirin)、VX-497、偉拉咪定(他瑞韋林)、A-831、A-689、NM-283、維洛他賓、R1626、PSI-6130 (R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、-759、PF-868554、GSK625433、XTL-2125、SCH-503034 (SCH-7)、VX-950 (特拉匹韋)、ITMN-191及BILN-2065、MX-3253 (西戈斯韋)、UT-231B、IDN-6556、ME 3738、MitoQ及LB-84451、苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物，及苯丙氨酸衍生物、日達仙(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide)(阿利尼亞(alinea))、BIVN-401 (維洛斯特)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維昔單抗(bavituximab)、奧穀法奈、PYN-17、KPE02003002、阿迪隆(CPG-10101)、KRN-7000、西瓦塞、GI-5005、ANA-975 (艾沙托立賓(isatoribine))、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔瓦辛、EHC-18及NIM811以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 在另一實施例中，本申請案提供組合物，其包含： a) 如本文中所描述之第一醫藥組合物，其包含有效量之維帕他韋(或包含維帕他韋之固體分散劑)，其中維帕他韋為實質上非晶形，有效量之索非布韋，其中索非布韋為實質上結晶，及有效量之沃西拉韋(或包含沃西拉韋之固體分散劑)，其中沃西拉韋為實質上非晶形；及 b) 第二醫藥組合物，其包含至少一種選自由以下組成之群的其他治療劑：HIV蛋白酶抑制化合物、逆轉錄酶之HIV非核苷抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、干擾素、利巴韋林類似物、NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV之非核苷抑制劑及其他用於治療HCV之藥物，及其組合。 其他治療劑可為治療其他病狀(諸如HIV感染)之治療劑。因此，其他治療劑可包括例如HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆轉錄酶之非核苷抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷抑制劑、逆轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、干擾素、利巴韋林類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV之非核苷抑制劑及其他用於治療HCV之藥物。 更特定言之，其他治療劑可選自由以下組成之群： 1) HIV蛋白酶抑制劑，例如安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、洛匹那韋+利托那韋、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫澤那韋(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147 (AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684及GW640385X、DG17、PPL-100， 2) 逆轉錄酶之HIV非核苷抑制劑，例如卡普拉林(capravirine)、乙米韋林(emivirine)、地拉夫定(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)四環香豆素A、依曲韋林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150及TMC-120、TMC-278 (利匹韋林(rilpivirine))、依法韋侖(efavirenz)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453,061、RDEA806， 3) 逆轉錄酶之HIV核苷抑制劑，例如齊多夫定(zidovudine)、安卓西他賓(emtricitabine)、地達諾新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、安多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、瑞夕弗(racivir)(±-FTC)、D-d4FC、安卓西他賓(emtricitabine)、疊氮膦(phosphazide)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、阿瑞替濱(apricitibine)(AVX754)、安多索韋(amdoxovir)、KP-1461、阿巴卡韋(abacavir)+拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(zidovudine)、齊多夫定+拉米夫定， 4) 逆轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑，例如田諾弗(tenofovir)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate)+安卓西他賓、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+安卓西他賓+依法韋侖，及阿丹弗(adefovir)， 5) HIV整合酶抑制劑，例如薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、辛特韋(zintevir)(AR-177)、L-870812及L-870810、MK-0518 (雷特格韋(raltegravir))、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C， 6) gp41抑制劑，例如恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋他(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX及REP 9， 7) CXCR4抑制劑，例如AMD-070， 8) 進入抑制劑，例如SP01A、TNX-355， 9) gp120抑制劑，例如BMS-488043及BlockAide/CR， 10) G6PD及NADH氧化酶抑制劑，例如免疫素， 11) CCR5抑制劑，例如阿普納維(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004及馬拉維若(maraviroc)， 12) 干擾素，例如聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚乙二醇化rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、IFNα-2b XL、rIFN-α 2a、複合IFNα、幹複津、立比扶、洛克特隆、AVI-005、PEG-幹複津、聚乙二醇化IFN-β、口服干擾素α、酶蛋白、里阿非隆、因特瑪斯α、r-IFN-β、幹複津+阿克姆、具有DUROS之IFN-ω及白蛋白干擾素， 13) 利巴韋林類似物，例如里貝托、克佩加斯、利沃韋林、VX-497及偉拉咪定(他瑞韋林)， 14) NS5a抑制劑，例如A-831、A-689及BMS-790052， 15) NS5b聚合酶抑制劑，例如NM-283、維洛他賓、R1626、PSI-6130 (R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433及XTL-2125， 16) NS3蛋白酶抑制劑，例如SCH-503034 (SCH-7)、VX-950 (特拉匹韋)、ITMN-191及BILN-2065， 17) α-葡糖苷酶1抑制劑，例如MX-3253 (西戈斯韋)及UT-231B， 18) 保肝藥，例如IDN-6556、ME 3738、MitoQ及LB-84451， 19) HCV之非核苷抑制劑，例如苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物及苯丙氨酸衍生物， 20) 其他用於治療C型肝炎之藥物，例如日達仙、硝唑尼特(阿利尼亞)、BIVN-401 (維洛斯特)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維昔單抗、奧穀法奈、PYN-17、KPE02003002、阿迪隆(CPG-10101)、KRN-7000、西瓦塞、GI-5005、ANA-975 (艾沙托立賓)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔瓦辛、EHC-18及NIM811， 21) 藥物動力學增強劑，例如BAS-100及SPI452，20) RNAse H抑制劑，例如ODN-93及ODN-112，及 22) 其他抗HIV藥劑，例如VGV-1、PA-457 (貝韋瑞特(bevirimat))、阿普林津(ampligen)、HRG214、昔托林(cytolin)、波利蒙(polymun)、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221 HIV、BAY 50-4798、MDX010 (伊普莉單抗(iplimumab))、PBS119、ALG889及PA-1050040。 預期其他治療劑將以此項技術中已知的方式投與且可由熟習此項技術者選擇劑量及給藥頻率。舉例而言，其他藥劑可以約0.01毫克至約2公克之劑量，每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次或更多次投與(例如以錠劑形式)。實例 在以下實例及整個本發明中，如本文所使用之縮寫具有如下各別含義： 實例 1 ：錠劑製備及調配 A. 錠劑之劑量選擇 i. 索非布韋 索非布韋呈現多種形式，包括結晶形式及其溶劑合物(參見例如美國專利申請公開案第2010/0298257號、第2011/0251152號及第2015/0175646號)。在一些實施例及本文中呈現之實例中，錠劑調配物包括具有形式6及視情況存在之微量的形式7之索非布韋。索非布韋之結晶形式6及7為非吸濕性且在37℃下呈現≥2 mg/mL之類似水溶性。索非布韋之形式6為熱力學穩定形式且在懸浮於水中時保持物理穩定。索非布韋之形式7 (儘管在短時間內在水中物理穩定)可在長期攪拌下轉化成形式6。此外，形式6及7不為光敏性且在開放容器中，在40℃/75% RH下儲存1個月時保持物理及化學穩定。 所選擇的用於錠劑調配物之索非布韋劑量為每天一次400 mg。對400 mg索非布韋劑量之支持可來源於用早期病毒及人類暴露資料進行之Emax PK/PD模型化，該資料亦支持優先於其他測試劑量而選擇400 mg索非布韋劑量。 400 mg索非布韋劑量之平均索非布韋主要代謝物AUCtau 與約77%之可達成之自基線之最大HCV RNA變化相關聯，如藉由此模型所測定，其為位於暴露-反應S形曲線之平線區之歧點上的值。在S形Emax 模型中，在20至80%最大作用範圍中存在相對線性暴露-反應關係。因此，鑒於在200 mg錠劑下之索非布韋暴露量與高達1200 mg之單次劑量呈現劑量比例，預期低於400 mg之劑量將產生自基線之HCV RNA變化之量值的顯著降低。類似地，為了在暴露-反應曲線之平線區中功效預測為77%時進行改良，將需要實質性增加暴露量(且因此劑量)以實現抗病毒作用之顯著增加。 在感染基因型1 HCV之患者中，當與其他HCV治療劑一起投與持續24週時，與每天一次200 mg劑量相比，每天一次400 mg之索非布韋劑量與較高SVR比率相關聯。在兩種劑量水準下，安全性及耐受性似乎類似。此外，當向感染基因型2或3 HCV之患者投與每天一次400 mg索非布韋加其他HCV治療劑時，觀測到100% SVR24。ii. 維帕他韋 維帕他韋呈現多種形式，包括游離鹼形式、結晶形式、非晶形式、其鹽、其溶劑合物及其水合物。在某些實施例中及在本文中呈現之實例中，錠劑包含維帕他韋之實質上非晶形游離鹼形式。 在維帕他韋之單次及多次口服給藥之後，在1.50與3.25小時之間出現最大血漿濃度(中值tmax )。維帕他韋在5至450 mg劑量範圍內呈現非線性PK。暴露量之增加(如藉由AUC及Cmax 評估)在5至50 mg時大於劑量比例且在50至450 mg時小於劑量比例。與維帕他韋之半衰期一致，隨時間推移觀測到適度的聚集。對於基因型1至6 HCV複製子，在多次大於5 mg之每天一次維帕他韋給藥之後，在給藥後24小時時之維帕他韋之平均血漿濃度大於抑制病毒複製達50%之化合物之蛋白質調節濃度(EC50 )(表 1 )。表 1 注意：除tmax 、tlast 及t1/2 (其以中值(Q1、Q3)報導)以外，所有PK參數皆以平均值(%CV)報導。a 各群組之VEL給藥：群組1=50 mg，群組2=150 mg，群組3=5 mg，群組4=450 mg，群組5及6 (在空腹狀態下收集)=100 mg。b VEL 150 mg組(排除一位患者)之CL/F平均值(%CV)為31,403.8 (40.5)mL/h。iii. 沃西拉韋 沃西拉韋呈現多種形式，如例如WO 2015/100144及美國專利申請公開案第2015/0175625 A1號中所描述。使用沃西拉韋之結晶形式VI進行初始研究。如先前所描述，沃西拉韋之形式VI由包含以下峰(±0.2º)之X射線粉末繞射圖表徵：14.6、15.4及20.0 º2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。在沃西拉韋，形式VI之單次及多次口服給藥之後，在2.0與5.0小時之間出現最大血漿濃度(中值tmax )。沃西拉韋，形式VI在30至300 mg劑量範圍內呈現實質上線性PK。在30、100及300 mg劑量之單次給藥之後，沃西拉韋，形式VI分別呈現9.37、36.67及35.49小時之中值半衰期(t1/2 )。在30、100及300 mg劑量之多次給藥之後，沃西拉韋，形式VI分別呈現40.95、30.49及27.61小時之中值半衰期(t1/2 )。在健康個體中，在單次及多次給藥之後，沃西拉韋，形式VI在30至300 mg範圍內呈現劑量線性藥物動力學。在100與300 mg劑量之間觀測到Ctau 之適當小於劑量比例之增加。在所有劑量水準下，在持續7天的每天一次給藥之後，實現沃西拉韋，形式VI之穩定狀態濃度(表 2 )。表 2 注意：除tmax 、tlast 及t1/2 (其以中值報導)以外，所有PK參數皆以平均值(%CV)報導。 發現沃西拉韋之結晶形式VI為物理亞穩態，且轉化成結晶形式VIII，其呈現比結晶形式VI小約50%之水溶性及口服生物可用性(在犬類模型中)。如先前所描述，沃西拉韋之形式VIII由包含以下峰(±0.2º)之X射線粉末繞射圖表徵：7.8、8.2及20.2 º2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。 因此，選擇將呈非晶形游離酸形式之經噴霧乾燥之沃西拉韋分散劑併入錠劑調配物中。如表 3 中所示，與包含沃西拉韋，形式VI之錠劑(2×50 mg錠劑)相比，健康個體中之相對生物可用性研究表明包含100 mg沃西拉韋之非晶形游離酸形式之錠劑之投藥實現約9%更高的暴露量(AUC)及43%更高的Cmax 。表 3 B. 包含維帕他韋之固體分散劑 在一些實施例中且在本文中呈現之實例中，錠劑調配物包括維帕他韋之經噴霧乾燥之固體分散劑(SSD)。選擇具有非晶形游離鹼形式之維帕他韋作為用於形成實質上非晶形維帕他韋SSD之起始物質。 藉由在進料溶劑中溶解維帕他韋及共聚維酮來製備噴霧乾燥進料溶液。在某些情況下，可使用主動混合或均質化以避免組合物凝集。 關於可溶性、穩定性及黏度方面最初評估進料溶液是否為適當溶劑。乙醇、甲醇、丙酮及二氯甲烷皆顯示極佳可溶性。針對製備簡易性評估基於乙醇及甲醇之進料且在某一入口及出口溫度範圍內噴霧乾燥以評估噴霧乾燥過程之穩定性。儘管兩種溶劑皆引起維帕他韋及共聚維酮之快速溶解，但選擇乙醇用於實例中所描述之研究。 使用均質化製備10%維帕他韋及10%共聚維酮之乙醇溶液。維帕他韋及共聚維酮之乙醇溶液之黏度較低。總體而言，1:1重量比之維帕他韋及共聚維酮之組合在乙醇進料溶液中顯示良好的化學穩定性。除非另有說明，否則術語VEL SSD或維帕他韋SSD係指藉由噴霧乾燥製備之包含1:1比率之維帕他韋及共聚維酮之非晶形固體分散劑。 噴霧乾燥溶液以移除乙醇可在噴霧乾燥室上無材料聚集之情況下，在廣泛範圍的噴霧乾燥出口溫度下產生高產率。使用市售噴霧乾燥器(例如Anhydro、Buchi或Niro噴霧乾燥器)進行噴霧乾燥。 在第二次乾燥期間，在托盤式烘箱中在60℃下快速移除有機揮發性雜質(包括乙醇溶劑)，用室內空氣或經由雙錐乾燥器吹掃。乾燥失重可歸因於水，其可藉由卡爾費歇爾滴定(Karl Fischer titration)來確認。根據ICH指南，藉由6小時乾燥使殘餘乙醇降低0.5% w/w。C. 包含沃西拉韋之固體分散劑 i. 噴霧乾燥 在一些實施例中且在本文中呈現之實例中，錠劑調配物包括沃西拉韋之經噴霧乾燥之固體分散劑(SSD)。選擇呈乙酸乙酯溶劑合物(EAS)，形式II形式之沃西拉韋作為用於形成實質上非晶形沃西拉韋SSD之起始物質。如先前所論述，沃西拉韋EAS，形式II由包含以下峰(±0.2º)之X射線粉末繞射圖表徵：8.7、13.0及17.4 º2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。 噴霧乾燥過程由以下三個依序步驟組成。 (1) 藉由在適合的溶劑中溶解沃西拉韋EAS，形式II及共聚維酮來製備進料溶液。 (2) 噴霧乾燥進料溶液以產生呈非晶形游離酸形式之沃西拉韋之經一次乾燥之固體分散劑。將進料溶液經由噴嘴泵送至乾燥室，該噴嘴使進料溶液霧化成液滴。將熱氮乾燥氣體與經霧化之進料溶液同時引入乾燥室，且供應自液滴蒸發溶劑所需的能量。所得經噴霧乾燥之固體粒子離開乾燥室且在氣旋中自氣流分離。在氣旋底部，在容器中收集粒子。使氮乾燥氣體循環回乾燥室，且藉由冷凝器自氣流移除大部分夾帶的溶劑蒸氣。 (3) 第二次乾燥經噴霧乾燥之粒子以移除水及殘餘溶劑，得到沃西拉韋SSD，其中沃西拉韋SSD呈現非晶形游離酸形式。除非另外陳述，否則術語「沃西拉韋SSD」係指具有1:1比率之沃西拉韋及共聚維酮之沃西拉韋之非晶形固體分散劑。 選擇適用於噴霧乾燥過程之溶劑係基於(1)沃西拉韋EAS，形式II及共聚維酮在溶劑中之可溶性，(2)沃西拉韋EAS，形式II在溶劑存在下之化學穩定性，及(3)溶劑對進料溶液特性及所得固體分散劑之粒子特性的影響。丙酮及二氯甲烷由於其低沸點及沃西拉韋EAS，形式II (＞300 mg/mL)在此等溶劑中之高可溶性而被評估作為進料溶液之溶劑。 藉由使7.5% w/w沃西拉韋EAS，形式II及7.5% w/w共聚維酮溶解於丙酮或DCM中來製備含有15% w/w固體之進料溶液。沃西拉韋EAS，形式II及共聚維酮在兩種溶劑中快速溶解。在Buchi微型噴霧乾燥器B-290上，丙酮及DCM進料溶液皆分別在150及360 g之固體批料尺寸下噴霧乾燥。沃西拉韋之經一次乾燥之固體分散劑(非晶形游離酸)在真空烘箱中，在65℃下經第二次乾燥。 與基於DCM之進料溶液(70%)相比，在基於丙酮之進料溶液(84%)情況下獲得較高整體過程產率。所得沃西拉韋SSD具有類似的殘餘溶劑含量(約0.3%)。與自丙酮進料溶液獲得之經噴霧乾燥之分散劑(6 µm)相比，自DCM進料溶液獲得之實質上非晶形沃西拉韋之經噴霧乾燥之固態分散體具有較大平均粒度(13 µm)。總體而言，使用丙酮及DCM進料溶液之噴霧乾燥過程視為可接受的。然而，由於與DCM之600 ppm (0.06%)相比，丙酮作為殘餘溶劑之5000 ppm (0.5%)之相對高ICH限制，與DCM相比優先選擇丙酮。ii. 化學及物理穩定性 沃西拉韋SSD為吸濕性，當在25℃下，在0%與90%RH之間循環時具有11%之可逆重量增加。此外，當暴露於120萬勒克司-小時/200瓦×小時/平方公尺時，沃西拉韋SSD不為光敏性。在固體狀態下，當在開放條件下，在40℃/75% RH下儲存12個月時，沃西拉韋保持實質上非晶形而無明顯的相分離或再結晶，且當在開放條件下，在40℃/75% RH下儲存1個月時為化學穩定的，其中總雜質/降解產物保持在2.0-2.2% w/w之間。 評估共聚維酮過氧化物含量對沃西拉韋SSD之化學穩定性的影響。根據不超過400 ppm過氧化物之規格測試及釋放共聚維酮。將具有≤400 ppm之典型過氧化物含量之共聚維酮(批料A)及具有665 ppm之高過氧化物含量之共聚維酮(批料B)加工成沃西拉韋SSD。將沃西拉韋SSD封裝於指定的市售封裝配置(亦即具有5% w/w乾燥劑之密封於鋁袋中之聚乙烯袋)中且在25℃/60% RH及40℃/75% RH下儲存6個月。如表 4 中所示，在儲存6個月之後，沃西拉韋SSD顯示極佳穩定性且無整體沃西拉韋降解產物增加。資料表明沃西拉韋SSD之穩定性未受高達及超過藥典規範界限值400 ppm之共聚維酮過氧化物含量影響。表 4 a VOX SSD封裝於熱密封鋁袋內之封閉式PE袋中，其中在PE袋與鋁袋之間具有乾燥劑。乾燥劑重量為主體粉末重量之約5%。 亦評估沃西拉韋SSD效能對其化學及物理穩定性之影響(表 5 )。此研發性研究比較具有50% w/w沃西拉韋/50% w/w共聚維酮之典型沃西拉韋(批料C)之特性與具有40% w/w沃西拉韋/60% w/w共聚維酮之次強效沃西拉韋SSD (批料D)及具有60% w/w沃西拉韋/40% w/w共聚維酮之超強效沃西拉韋SSD (批料E)之特性。將沃西拉韋SSD封裝於指定的市售封裝配置(亦即具有5% w/w乾燥劑之密封於鋁袋中之聚乙烯袋)中且在25℃/60% RH及40℃/75% RH下儲存6個月。如表 5 中所示，所有批料呈現類似的特性，其中VOX SSD水含量在0.1至0.8%範圍內。在儲存6個月之後，沃西拉韋SSD之所有批料皆顯示極佳穩定性且無整體沃西拉韋降解產物增加。在整個研究期間，藉由XRPD發現所有樣品保持非晶形。資料表明沃西拉韋SSD之穩定性未受不小於40% w/w且不超過60% w/w之沃西拉韋SSD效能水準影響。表 5 a VOX SSD封裝於熱密封鋁袋內之封閉式PE袋中，其中在PE袋與鋁袋之間具有乾燥劑。乾燥劑重量為主體粉末重量之約5%。 亦評估經再加工之沃西拉韋SSD對沃西拉韋SSD之化學及物理穩定性的影響。將沃西拉韋再加工(再溶解、噴霧乾燥及第二次乾燥)兩次且封裝於指定的市售封裝配置(亦即，具有5% w/w乾燥劑之密封於鋁袋中之聚乙烯袋)中且在25℃/60% RH及40℃/75% RH下儲存6個月。如表 6 中所示，在儲存6個月之後，沃西拉韋SSD之所有批料顯示極佳穩定性且無整體沃西拉韋降解產物增加。在整個研究期間，藉由XRPD發現所有樣品保持非晶形。資料表明沃西拉韋SSD之穩定性未受沃西拉韋SSD之再加工影響。表 6 a VOX SSD封裝於熱密封鋁袋內之封閉式PE袋中，其中在PE袋與鋁袋之間具有乾燥劑。乾燥劑重量為主體粉末重量之約5%。D. 固態相容性 索非布韋、維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD在固態下以化學及物理方式相容。藉由製備由49.75% w/w之索非布韋、24.88% w/w之維帕他韋SSD及24.88% w/w之沃西拉韋SSD以及0.25% w/w之硬脂酸鎂(作為潤滑劑添加)組成之粉末摻合物來評估索非布韋、維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD之固態相容性。使用輥壓機將粉末摻合物乾式粒化且接著研磨。所得含有400 mg索非布韋、100 mg維帕他韋(以200 mg維帕他韋SSD形式)及100 mg沃西拉韋(以200 mg沃西拉韋SSD形式)之顆粒(批料F)等效於索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑：400/100/100 mg中之相對組成。 評估在開放及封閉條件下，在25℃/60% RH及40℃/75% RH下持續6個月之封裝於玻璃瓶中(避光)之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD顆粒之化學及物理穩定性。如表 7 中概述，在6個月儲存週期之後，索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋為化學穩定的，且無索非布韋(剩餘0.0%)、維帕他韋(剩餘0.4至0.5%)及沃西拉韋(剩餘1.1至1.4%)之整體雜質/降解產物增加。在研究時段內未觀測到降解產物含量之上升趨勢。表 7 a 維帕他韋以由50% w/w之非晶形維帕他韋游離鹼及50% w/w之共聚維酮組成的維帕他韋SSD形式併入。b 沃西拉韋以由50% w/w之非晶形沃西拉韋游離酸及50% w/w之共聚維酮組成的沃西拉韋SSD形式併入。 注意：顆粒儲存於玻璃瓶中且避光。D. 錠劑製備 使用以下兩種方法中之一種製造包含索非布韋、實質上非晶形維帕他韋SSD及實質上非晶形沃西拉韋SSD之單層錠劑：(i)共乾式粒化及(ii)雙重粒化。i. 共乾式粒化 經由共乾式粒化製造單層錠劑涉及使索非布韋、維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD共乾式粒化，且接著將經共乾式粒化之調配物壓製成單層錠劑。使用10 kN/cm之滾筒壓力、2 mm之間隙寬度及1.00 mm之研磨器篩網尺寸，在1.0至1.3 kg規模下成功製造索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD。最終粉末摻合物具有416 µm之平均粒度、8%之細粒百分比(＜63 µm)、0.58及0.73 g/mL之容積密度及敲緊密度，且展示可接受之流動特性(在15 kPa下12 mm之流動指數及1.2 mbar之FT4粉末滲透性壓降)。將最終粉末摻合物壓縮成1300 mg核心錠劑。在15至35 kp之硬度範圍內，核心錠劑顯示脆度≤0.2%重量損失且崩解時間＜10分鐘。 用基於聚乙烯醇之塗層將錠劑進一步包覆膜衣以降低光降解。塗佈錠劑達到目標3重量%增量。 顆粒內填充劑組合物 共乾式粒化單層錠劑中額外包括顆粒內及顆粒外組分(例如賦形劑)。表 8 描述對於索非布韋、維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD之多種共乾式粒化調配物(調配物A-G)，顆粒內填充劑組合物對溶解度之影響。表 8 a 在8 kN/cm之壓力及1.25 mm之篩網尺寸、2 mm之間隙、1 rpm之滾筒速度及90 rpm之粒化機速度下製造所有調配物。b 與其他原型調配物類似的滾筒壓力參數下處理調配物G。 注意：溶解條件：含0.15%十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)之50 nM乙酸鹽緩衝液，pH 4.5，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。 調配物A-C之對比物表明單水合乳糖及/或微晶纖維素含量對包含33.33% w/w之索非布韋、16.67% w/w之維帕他韋SSD及16.67% w/w之沃西拉韋w/w之影響，其中調配物A包含1:1重量比之微晶纖維素及單水合乳糖，調配物B僅包含單水合乳糖(亦即無微晶纖維素)，且調配物C僅包含微晶纖維素(亦即無單水合乳糖)或按原樣使用。 如表 8 及圖 1 中所示，溶解結果表明在20分鐘時，自包含單水合乳糖及微晶纖維素之1:1混合物之調配物A之沃西拉韋SSD之釋放為76%，其大於自僅包含單水合乳糖至調配物B (68%)或僅包含微晶纖維素之調配物C (70%)之沃西拉韋之釋放。 單水合乳糖及/或微晶纖維素含量不影響索非布韋之溶解概況(表 8 ，圖 2 )。所有三種調配物(亦即調配物A、B、C)在20分鐘時釋放100至102%索非布韋，與在20分鐘時自索非布韋/維帕他韋SSD錠劑釋放98%索非布韋類似。 相比之下，與含有單水合乳糖及微晶纖維素之1:1混合物之調配物A相比，在早期時間點(＜20分鐘)時，來自僅含有單水合乳糖或僅含有微晶纖維素之調配物B及C的維帕他韋SSD之溶解概況略微較慢(表 8 ，圖 3 )。 崩解劑含量 表 8 亦描述對於共乾式粒化調配物A、D及E，崩解劑含量對溶解度之影響，共乾式粒化調配物A、D及E中之每一者包含33.33% w/w之索非布韋、16.67% w/w之維帕他韋SSD及16.67% w/w之沃西拉韋w/w。此等調配物中之每一者係使用交聯羧甲纖維素作為崩解劑來製備，且包括2.5% w/w之顆粒外交聯羧甲纖維素鈉。顆粒內交聯羧甲纖維素鈉之量自2.5% w/w (調配物D)增加，達到5.5% w/w (調配物A)至7.50% w/w (調配物E)。 如表 8 及圖 4 中所示，溶解結果表明總交聯羧甲纖維素鈉含量自5% w/w增加至8% w/w可顯著改良沃西拉韋SSD之溶解效能，在20分鐘時之釋放自69% (含有5% w/w交聯羧甲纖維素鈉之調配物D)增加至78% (含有8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉之調配物A)。另一方面，總交聯羧甲纖維素鈉含量自8% (調配物A)增加至10% (調配物E)對沃西拉韋之溶解概況不具有顯著影響。 在總交聯羧甲纖維素鈉含量自5% w/w增加至8% w/w之情況下，維帕他韋SSD之溶解效能得到改良，其中在20分鐘時之釋放自93% (含有5% w/w之交聯羧甲纖維素鈉之調配物D)增加至96% (含有8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉之調配物A)(表 8 ，圖 5 )。然而，總交聯羧甲纖維素鈉含量自8% (調配物F)增加至10% (調配物E)引起略微更慢的維帕他韋SSD沃西拉韋之溶解。 在總交聯羧甲纖維素鈉含量自5% w/w增加至8% w/w情況下，索非布韋之溶解略微較慢，其中在20分鐘時之釋放自98% (含有5% w/w之交聯羧甲纖維素鈉之調配物D)降低至96% (含有8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉之調配物A)(表 8 ，圖 6 )。總交聯羧甲纖維素鈉含量自8% (調配物A)增加至10% (調配物E)對索非布韋之溶解概況不具有顯著影響。 索非布韋、維帕他韋 SSD 及沃西拉韋 SSD 之相對濃度 表 8 額外描述對於包含以下之共乾式粒化調配物而言，索非布韋、維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD之相對濃度對溶解度的影響：33.33% w/w之索非布韋、16.67% w/w之維帕他韋SSD及16.67% w/w之沃西拉韋SSD (調配物A)；30.77% w/w之索非布韋、15.38% w/w之維帕他韋SSD及15.38% w/w之沃西拉韋SSD (調配物G)；及27.6% w/w之索非布韋、13.8% w/w之維帕他韋SSD及13.8% w/w之沃西拉韋SSD (調配物F)。 如表 8 及圖 7 中所示，溶解結果表明與調配物F (含有13.8% w/w之沃西拉韋SSD)相比，在早期時間點(20分鐘)時，自調配物A (含有16.67% w/w之沃西拉韋SSD)及G (含有15.38% w/w之沃西拉韋SSD負載)之沃西拉韋SSD之溶解略微較慢。如表 8 及圖 8 中所示，與調配物G (含有15.38% w/w之維帕他韋SSD)相比，自調配物A (含有16.67% w/w之維帕他韋SSD)及F (含有13.8% w/w之維帕他韋SSD)之維帕他韋SSD之溶解略微較慢。如表 8 及圖 9 中所示，與調配物G (含有30.8% w/w之索非布韋)相比，自調配物A (含有33.3% w/w之索非布韋)及F (含有27.6% w/w之索非布韋)之索非布韋之溶解較慢。 此外，發現在20分鐘時，自調配物G (400/100/100mg)之索非布韋(101%)、維帕他韋SSD (97%)及沃西拉韋SSD (75%)之釋放與自索非布韋/維帕他韋SSD (400/100 mg)及沃西拉韋SSD (100 mg)錠劑之索非布韋(98%)、維帕他韋SSD (97%)及沃西拉韋SSD (77%)之釋放類似，其組成分別提供於表 9 及表 10 中。表 9 a 基於藥物含量因子(DCF)調節索非布韋藥物之量，同時相應調節微晶纖維素。VEL SSD含有50% w/w之VEL及50% w/w之共聚維酮。b 基於VEL SSD之藥物含量調節VEL SSD之實際量，同時相應調節微晶纖維素之量。c Opadry II Pink 85F94644含有聚乙烯醇 (40.00% w/w，USP，Ph. Eur.)、二氧化鈦 (24.95% w/w，USP, Ph. Eur.)、聚乙二醇/PEG (20.20% w/w，NF，Ph. Eur.)、滑石(14.80% w/w，USP，Ph. Eur.)、氧化鐵紅(0.05% w/w，NF)。d 代表性理論目標重量增加為3% (在2%至4%範圍內)。e 在包覆膜衣期間使用純化水且在過程期間移除。表 10 a VOX係以VOX SSD形式引入。b VOX SSD含有50% w/w之VOX及50% w/w之共聚維酮。c 基於VOX SSD之藥物含量調節VOX SSD之實際量，同時相應調節單水合乳糖之量。d 等效於10% w/w之VOX。e 等效於100 mg VOX。f Opadry II Blue 85F105080含有40.00% w/w之聚乙烯醇(USP，Ph. Eur.)、22.99% w/w之二氧化鈦(USP，Ph. Eur.)、20.20% w/w之聚乙二醇/PEG 3350 (NF，Ph. Eur.)、14.80% w/w之滑石(USP，Ph. Eur.)及2.01% w/w之FD&C Blue#1/亮藍色FCF鋁色澱(Brilliant Blue FCF Aluminum Lake)。g 表示3% w/w之理論重量增加，其中容許範圍為2至4%。h 使用純化水製備膜衣懸浮液且在包覆膜衣過程期間移除。 鑒於前述溶解資料，優先於調配物A及F選擇索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD，調配物G (具有30.77% w/w之索非布韋、15.38% w/w之維帕他韋SSD (7.69% w/w之維帕他韋及7.69% w/w之共聚維酮)、15.38% w/w之沃西拉韋SSD (7.69% w/w之沃西拉韋及7.69% w/w之共聚維酮)、作為填充劑之8.97% w/w之單水合乳糖及8.99% w/w之微晶纖維素、作為崩解劑之8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉、作為助滑劑之1% w/w之膠態二氧化矽及作為潤滑劑之1.5% w/w之硬脂酸鎂)(參見表 8 )。ii. 雙重粒化 研發雙重粒化單層索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(包含400 mg索非布韋、200 mg維帕他韋SSD及200 mg沃西拉韋SSD)作為共乾式粒化單層錠劑方法之替代物。關於雙重粒化方法，將索非布韋及維帕他韋SSD或索非布韋及沃西拉韋SSD共乾式粒化，且(分別)與經乾式粒化之沃西拉韋SSD或經乾式粒化之SSD混合，在最終摻合步驟下摻合，且接著壓製成單層錠劑。然而，基於來自雙重粒化調配物之維帕他韋SSD之不良溶解效能、經五肽胃泌素預處理之空腹犬中索非布韋及沃西拉韋SSD之低血漿暴露量及缺乏錠劑含量均勻性，未選擇雙重粒化過程作為所需錠劑製造方法。實例 2 ： 化學及物理穩定性 評估索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(調配物G)之化學穩定性、物理穩定性及溶解特性，且概述於表 11A 、11B 中。在一些實施例中，將包覆膜衣之錠劑封裝於具有1 g矽膠乾燥劑罐及聚酯纖維圈之75及100 mL白色HDPE瓶中(分別為批料A及B，如表 11A 、11B 中所描述)。75及100 mL HDPE瓶分別含有十四及二十八個錠劑。各HDPE瓶使用具有引入密封型、用鋁包裹之線的白色、連續螺紋、防止兒童開啟型聚丙烯螺旋蓋封蓋。在40℃/75% RH及25℃/60% RH下評估經封裝之錠劑(計數值為14及28)的穩定性。此外，在40℃/75% RH下，在開放條件下評估計數值為14的瓶子(無蓋)之穩定性。表 11A a 溶解條件：含1.0% w/v之CTAB之190 mM乙酸鹽緩衝液，pH 4.0，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。b 包覆膜衣之錠劑，批料A封裝為：14個於75 mL HDPE瓶中(在線圈及1 g乾燥劑存在下)。對於開放條件，計數值為14之HDPE瓶在無蓋情況下測試穩定性。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。表 11B a 溶解條件：含1.0% w/v之CTAB之190 mM乙酸鹽緩衝液，pH 4.0，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。d 包覆膜衣之錠劑，批料B封裝為：28個於100 mL HDPE瓶中(在線圈及1 g乾燥劑存在下)。表 11A 、11B 中呈現之整體資料說明經封裝之錠劑在40℃/75% RH及25℃/60% RH下在6個月內具有可接受的化學穩定性，其中索非布韋之總雜質/降解產物保持為0.0%，維帕他韋保持在0.0%且沃西拉韋保持在0.8與0.9%之間。在研究時段內未觀測到降解產物含量之上升趨勢。在40℃/75% RH及25℃/60% RH下儲存6個月期間，經封裝之錠劑之水含量保持在1.9與2.3%之間。 如表 11A 、11B 中亦展示，當在40℃/75% RH下，在開放條件下儲存6個月時，錠劑具有可接受之化學穩定性，其中索非布韋之總雜質/降解產物保持為0.0%，維帕他韋保持在0.0與1.0%之間，且沃西拉韋保持在0.8與1.0%之間。在開放條件下，在40℃/75% RH下儲存6個月期間，水含量增加至5.8%。 在開放及封閉條件下，在40℃/75% RH及25℃/60% RH下儲存6個月之後，在pH 4.0之含有1.0% w/v之CTAB之乙酸鹽緩衝液中，在30分鐘時，所有錠劑批料展示索非布韋(在98與103%之間)、維帕他韋(在94與100%之間)及沃西拉韋(在95與100%之間)的恆定釋放。 此外，如表 11A 、11B 中所概述，所有錠劑為物理上穩定的。對於經封裝之錠劑(計數值為28)，在密封條件下儲存6個月之後，未觀測到XRPD圖案之變化。對於在開放條件下儲存之經封裝之錠劑(計數值為14)，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)。 額外評估索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(調配物G)之膜衣含量對維帕他韋之光降解的影響(表 12 )。根據ICH Q1B指南評估錠劑核心及包覆膜衣之錠劑，其中總照射度超過120萬勒克司小時且總輻照度輻射度超過200瓦×小時/平方公尺。如表 12 中所示，未包覆膜衣之錠劑核心展示至多0.3%之維帕他韋損失且在暴露於光之後未發生索非布韋及沃西拉韋之變化。對於索非布韋(保持為0.0%)、維帕他韋(保持為0.4%)且沃西拉韋(保持為0.0%)，所有包覆膜衣使重量增加在2.1至5.4%範圍內的錠劑為化學穩定的且未展示降解產物量之增加。包覆膜衣之錠劑在所有膜衣量下符合外觀說明。因此，≥2%之膜衣量足以保護維帕他韋避免光降解。表 12 a 用含有以下之2至5% w/w之Opadry II米色85F170040將錠劑包覆膜衣：40.00% w/w之聚乙烯醇(部分水解，USP，Ph. Eur.)；23.65% w/w之二氧化鈦(USP，Ph. Eur.)；20.20% w/w之聚乙二醇/PEG 3350(NF，Ph. Eur.)；14.80% w/w之滑石(USP，Ph. Eur.)；1.14% w/w之氧化鐵黃；0.12% w/w之氧化鐵紅(NF)；0.09% w/w之四氧化三鐵(NF)。b 根據ICH Q1B指南，總照射度超過120萬勒克司小時且總輻照度超過200瓦×小時/平方公尺。 在1、2及3期臨床研究中使用具有表 13 中描述之調配物的索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(其中此類調配物實質上等效於上文在表 8 中描述之調配物G)。表 13 a 對於各批料，基於藥物含量因子調節索非布韋藥物之實際量。相應地調節單水合乳糖之量。b 基於VEL SDD藥物含量調節VEL SDD之實際量。相應地調節單水合乳糖之量。c 等效於7.6925% w/w之維帕他韋及7.6925% w/w之共聚維酮。d 等效於100 mg維帕他韋及100 mg共聚維酮。e 基於經噴霧乾燥之分散劑藥物含量因子調節VOX SDD之實際量。相應地調節單水合乳糖之量。f 等效於7.6925% w/w之沃西拉韋及7.6925% w/w之共聚維酮。g 等效於100 mg沃西拉韋及100 mg共聚維酮。h Opadry II米色85F170040含有40.00% w/w之聚乙烯醇(部分水解，USP，Ph. Eur.)；23.65% w/w之二氧化鈦(USP，Ph. Eur.)；20.20% w/w之聚乙二醇/PEG 3350(NF，Ph. Eur.)；14.80% w/w之滑石(USP，Ph. Eur.)；1.14% w/w之氧化鐵黃；0.12% w/w之氧化鐵紅(NF)；0.09% w/w之四氧化三鐵(NF)。i 表示3% w/w之理論目標重量增加(在2至5%範圍內)。j 足夠的水用於膜衣，且將其在過程期間移除。圖 10-12 描繪具有表 13 中描述之調配物且用於1、2及3期臨床研究之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之其他溶解概況，其中在pH 5.0之含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80之乙酸鹽緩衝液中進行溶解測試。測試四批索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑，其中批料A係在100 kg下製造且批料B、C及D係在145 kg下製造。調配及製造過程之所有其他態樣在其他方面為相同的。將四個批料封裝於相同市售配置中：28個，具有1 g矽膠乾燥劑罐及聚酯纖維圈之100 mL HPDE瓶。批料A呈現良好的含量均勻性，其中索非布韋之平均強度為98.9%且維帕他韋SSD之平均強度為97.7%，且沃西拉韋SSD之平均強度為98.6%，且相應的相對標準差(RSD)分別為1.8、1.7及1.7%。亦發現批料B、C及D具有可接受之含量均勻性，其中索非布韋之各別平均強度在99.9與100.6%之間，維帕他韋SSD之各別平均強度在99.0至104.7%之間且沃西拉韋之各別平均強度在101.0與102.3%之間，且相應的RSD分別在1.0至1.9%之間、1.0與1.8%之間(對於維帕他韋)及1.0與1.8%之間。如圖 10 、11 及12 中所示，在pH 4.0之含有1.0% w/v之CTAB之乙酸鹽緩衝液中，分別來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD包覆膜衣之錠劑(批料A-D)之索非布韋、維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD之溶解在15分鐘之後完成。此外，對於批料A，在30分鐘時溶解之量保持在98與100%之間(索非布韋)、在90與92%之間(維帕他韋SSD)及在89與93%之間(沃西拉韋SSD)。對於批料B及C，在30分鐘時溶解之量保持在98與101%之間(索非布韋)、在92與97%之間(維帕他韋SSD)及在92與96%之間(沃西拉韋SSD)。對於批料D，在30分鐘時溶解之量保持為100% (索非布韋)、在90與91%之間(維帕他韋SSD)及在89與91%之間(沃西拉韋SSD)。與所有四個批料相關聯之維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之釋放在60分鐘之後完成。 與索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD包覆膜衣之錠劑(批料A)相關聯之穩定性資料呈現於表 14 中。整體資料表明經封裝之錠劑在所有條件下，在長達6個月內具有可接受之化學穩定性，其中索非布韋之總雜質/降解產物保持為0.0%，維帕他韋SSD之總雜質/降解產物保持在0.5與0.9%之間且沃西拉韋SSD之總雜質/降解產物保持為0.0%。在研究時段內未觀測到降解產物含量之上升趨勢。在40℃/75% RH、30℃/75% RH及25℃/60% RH下儲存6個月期間，經封裝之錠劑之水含量保持在1.9與2.3%之間。如表 14 中概述，在儲存6個月之後，經封裝之錠劑(批料A)為物理上穩定的，其中XRPD圖案未發生變化。表 14 a 將SOF/VEL/VOX錠劑批料A封裝於指定市售封裝配置中：28個，100 mL HPDE瓶，線圈，1 g乾燥劑。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。 與索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD包覆膜衣之錠劑(批料B-D)相關聯之穩定性資料分別呈現予表 15A -15C 中。對於批料B及C，整體資料表明經封裝之錠劑在所有條件下，在長達6個月內具有可接受之化學穩定性，其中索非布韋之總雜質/降解產物保持為0.0%，維帕他韋SSD之總雜質/降解產物保持在0.4與0.7%之間且沃西拉韋SSD之總雜質/降解產物保持為0.0%。在研究時段內未觀測到降解產物含量之上升趨勢。在40℃/75% RH、30℃/75% RH及25℃/60% RH下儲存6個月期間，經封裝之錠劑之水含量保持在1.8與2.3%之間。在儲存6個月之後，經封裝之錠劑為物理上穩定的，其中XRPD圖案未發生變化。 對於批料D，經封裝之錠劑在所有條件下，在長達1個月內具有可接受之化學穩定性，其中索非布韋之總雜質/降解產物保持為0.0%，維帕他韋SSD之總雜質/降解產物保持在0.7與0.8%之間，且沃西拉韋SSD之總雜質/降解產物保持為0.0%。在研究時段內未觀測到降解產物含量之上升趨勢。在40℃/75% RH、30℃/75% RH及25℃/60% RH下儲存1個月期間，經封裝之錠劑之水含量保持在1.9與2.3%之間。表 15A a 將SOF/VEL/VOX錠劑批料B封裝於指定市售封裝配置中：28個，100 mL HPDE瓶，線圈，1 g乾燥劑。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 15B a 將SOF/VEL/VOX錠劑批料C封裝於指定市售封裝配置中：28個，100 mL HPDE瓶，線圈，1 g乾燥劑。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 15C a 將SOF/VEL/VOX錠劑批料D封裝於指定市售封裝配置中：28個，100 mL HPDE瓶，線圈，1 g乾燥劑。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。實例 3 ： 物理化學及生物特性 A. 隨介質 pH 值 及組成而變之溶解度 在37℃下，使用Apparatus II (漿式)，75 rpm，在900 mL介質下，在多種介質中獲得呈pH值之函數形式之來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(包含30.77% w/w之索非布韋、15.38% w/w之維帕他韋SSD、15.38% w/w之沃西拉韋SSD之調配物G)之索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之溶解概況(圖 13-15 )。索非布韋係BCS 3類化合物，其呈現高及pH值獨立性水溶性。維帕他韋係BCS 4類化合物，其具有pH值依賴性可溶性。沃西拉韋係BCS 2類，其具有pH值依賴性可溶性。 如圖 13 中所示，索非布韋溶解在20分鐘內完成且與介質pH值及組成無關。 如圖 14 中所示，來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之維帕他韋之溶解取決於pH值及介質組成。在pH 2.0、4.5及6.8緩衝液、空腹模擬腸液(FaSSIF)及飽腹狀態模擬腸液(FeSSIF)中觀測到維帕他韋之不完全溶解。當2.0% w/v之聚山梨醇酯80添加至pH 4.0、5.0及6.0緩衝液中時，維帕他韋之溶解得到改良。在含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80時，在pH 4.0及5.0下，在60分鐘時觀測到維帕他韋之完全溶解。 如圖 15 中所示，來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之沃西拉韋之溶解取決於pH值及介質組成。在pH 2.0、4.5及6.8緩衝液、空腹模擬腸液(FaSSIF)及飽腹狀態模擬腸液(FeSSIF)中觀測到沃西拉韋之不完全溶解。當2.0% w/v之聚山梨醇酯80添加至pH 4.0、5.0及6.0緩衝液中時，沃西拉韋之溶解得到改良。在含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80時，在pH 4.0及5.0下，在60分鐘時觀測到沃西拉韋之完全溶解。B. 隨結晶沃西拉韋形式 VIII 及 X 含量而變之 溶解度 獲得呈錠劑中結晶形式VIII及X含量之函數形式的來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(調配物G，其包含30.77% w/w之索非布韋、15.38% w/w之維帕他韋SSD、15.38% w/w之沃西拉韋SSD)之索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之溶解概況。 由摻有0、5、10及20% w/w之結晶沃西拉韋形式VIII及形式X之沃西拉韋SSD製備索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(以全部沃西拉韋計之% w/w)。如先前所描述，沃西拉韋之形式VIII由包含以下峰(±0.2º)之X射線粉末繞射圖表徵：7.8、8.2及20.2 º2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。如先前亦描述，沃西拉韋之形式X由包含以下峰(±0.2º)之X射線粉末繞射圖表徵：8.0、19.0及20.4±0.2 º2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。 來自含有0至20% w/w之沃西拉韋形式VIII及X之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之沃西拉韋之溶解概況分別展示於圖 16A 及16B 中。含有0% w/w之結晶沃西拉韋之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑在30分鐘時釋放91%之沃西拉韋。含有5、10及20% w/w之形式VIII或形式X之經摻雜之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD在30分鐘時分別釋放84、80及73%之沃西拉韋。 來自含有0至20% w/w之沃西拉韋形式VIII及X之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之索非布韋及維帕他韋之溶解概況分別展示於圖 17 及18 中。在錠劑中存在結晶沃西拉韋形式VIII及形式X (至多20% w/w)情況下，來自經摻雜之錠劑之索非布韋及維帕他韋之釋放未受影響。所有錠劑批料在30分鐘時釋放97至101%之索非布韋及89至91%之維帕他韋。 此等結果表明所提議之溶解方法能夠區分併入VOX SSD中之沃西拉韋與呈純藥物形式之SOF/VEL/VOX錠劑中之沃西拉韋形式VIII或形式X。C. 隨純非晶形維帕他韋游離鹼含量而變之溶解度 維帕他韋(呈非晶形游離鹼形式)與含共聚維酮之經噴霧乾燥之分散劑一起併入錠劑調配物中以改良其可溶性及藥物動力學效能(相對於純非晶形維帕他韋游離鹼藥物之可溶性及藥物動力學效能)。為了說明以維帕他韋SSD形式併入維帕他韋係藥品之關鍵品質屬性，比較來自含有維帕他韋SSD之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之維帕他韋之溶解與來自含有純非晶形維帕他韋游離鹼及共聚維酮之物理混合物之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之維帕他韋之溶解。所有錠劑含有7.7% w/w之非晶形維帕他韋游離鹼，呈維帕他韋SSD或純藥物形式。圖 19 中展示維帕他韋之溶解概況且圖 20 及21 中分別展示索非布韋及沃西拉韋之溶解概況。如圖 19 中所示，與在30分鐘時自含有維帕他韋SSD之錠劑之維帕他韋之釋放率為91%相比，在30分鐘時自含有純非晶形維帕他韋游離鹼之錠劑之維帕他韋之釋放率為62%。如圖 20 及21 中所示，自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之索非布韋及沃西拉韋之釋放未受存在純非晶形維帕他韋游離鹼影響。在30分鐘時，兩種錠劑批料釋放101與106%之間的索非布韋及91與96%之間的維帕他韋。 結果說明保持維帕他韋呈分散狀態對於適合的藥品溶解度的必要性，且亦證實所提議之溶解方法可區分含有呈維帕他韋SSD形式之維帕他韋之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑與含有呈純非晶形維帕他韋游離鹼形式之維帕他韋之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑。D. 隨純非晶形沃西拉韋游離酸含量而變之溶解度 沃西拉韋(呈非晶形游離酸形式)與含共聚維酮之經噴霧乾燥之分散劑一起併入錠劑調配物中以改良其可溶性及藥物動力學效能(相對於純藥物之可溶性及藥物動力學)。為了說明以沃西拉韋SSD形式併入沃西拉韋係藥品之關鍵品質屬性，比較來自含有沃西拉韋SSD之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之沃西拉韋之溶解與來自含有純非晶形沃西拉韋游離酸及共聚維酮之物理混合物之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之沃西拉韋之溶解。所有錠劑含有7.7% w/w之非晶形沃西拉韋游離酸，呈沃西拉韋SSD或純藥物形式。圖 22 中展示沃西拉韋之溶解概況且圖 23 及24 中分別展示索非布韋及維帕他韋之溶解概況。如圖 22 中所示，自含有純非晶形沃西拉韋游離酸之錠劑之沃西拉韋之釋放受影響。與含有沃西拉韋SSD之錠劑釋放91%之沃西拉韋相比，在30分鐘時，此錠劑批料釋放76%之沃西拉韋。如圖 23 及24 中所示，自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之索非布韋及維帕他韋之釋放未受存在純非晶形沃西拉韋游離酸影響。在30分鐘時，兩種錠劑批料釋放98與101%之間的索非布韋及91與92%之間的維帕他韋。 結果說明保持沃西拉韋呈分散狀態對於適合的藥品溶解度的必要性，且亦證實所提議之溶解方法可區分含有呈沃西拉韋SSD形式之沃西拉韋之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑與含有呈純非晶形沃西拉韋游離酸形式之沃西拉韋之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑。E. 應力研究 評估以下應力因子對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之物理及化學穩定性之影響： (i) 沃西拉韋SSD及維帕他韋SSD，以及索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑水含量； (ii) 維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD中之共聚維酮過氧化物含量； (iii) 經再加工之維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD； (iv) 沃西拉韋SSD及維帕他韋SSD效能(改變維帕他韋或沃西拉韋與共聚維酮之比率)；及 (v) 用結晶沃西拉韋形式VIII及形式X藥物接種索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑。 對於影響研究中之每一者，將索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑封裝於指定市售封裝配置(28個，100 mL HPDE瓶，線圈，1 g乾燥劑)中，且在25℃/60% RH及40℃/75% RH下儲存12週。錠劑亦封裝於開放容器(28個，100 mL HPDE瓶(無蓋))中且在40℃/75% RH下儲存4週及在50℃/92% RH下儲存1週。i. 維帕他韋 SSD 及沃西拉韋 SSD 水含量對索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑之影響 維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD水含量對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之化學穩定性、物理穩定性及溶解度的影響(表 16A-16B )。使用具有7.0%水含量之維帕他韋及具有3.2%水含量之沃西拉韋SSD製備錠劑。 穩定性結果展示於表 16A-16B 中。在所有條件下，所有錠劑係化學穩定的，其中索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之總雜質/降解產物保持為0.0%。在各種溫度/濕度條件下，對於在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，水含量保持在2.4與2.7%之間。對於在開放條件下，在40℃/75% RH下儲存長達4週之錠劑，水含量增加至5.3%。在研究時段內，所有錠劑批料在30分鐘時展示98與101%之間(索非布韋)、89與92%之間(維帕他韋)及90與95%之間(沃西拉韋)的恆定釋放。 在所有條件下，所有錠劑為物理上穩定的。在XRPD圖案中觀測到的峰與索非布韋或調配物賦形劑一致。如表 16A 中概述，對於所研究之與1 g乾燥劑一起在密封條件下儲存長達12週之錠劑，未觀測到固體形式之變化。如表 16B 中所述，對於在50℃/92% RH (1週)及40℃/75% RH (4週)下，在開放條件下儲存之錠劑，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)。 如表 16A-16B 中所示，索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之穩定性及溶解特性未受高達7.0%之維帕他韋SSD水含量及高達3.2%之沃西拉韋SSD水含量影響。表 16A a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 16B a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。ii. 維帕他韋 SSD 殘餘乙醇含量及沃西拉韋 SSD 殘餘丙酮含量對索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑之影響 評估維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD殘餘溶劑含量對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之化學穩定性、物理穩定性及溶解度的影響(表 17A -17B )。使用具有6.0%殘餘乙醇之維帕他韋SSD及具有2.1%殘餘丙酮之沃西拉韋SSD之研究批料製造索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑。基於維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD藥物含量因子調節維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD之量，同時相應地調節單水合乳糖之量。 如表 17A -17B 中所示，在所有條件下，所有錠劑係化學穩定的，其中索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之總雜質/降解產物保持為0.0%。在各種溫度/濕度條件下，對於所研究之在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，水含量保持在2.0與2.1%之間。在開放條件下，對於在40℃/75% RH下儲存長達4週之錠劑，水含量增加至5.2%。此外，在研究時段內，所有錠劑在30分鐘時展示99與101%之間(索非布韋)、87與91%之間(維帕他韋)及85與90%之間(沃西拉韋)的恆定釋放。 如表 17A -17B 中亦展示，在所有條件下，所有錠劑為物理上穩定的。在XRPD圖案中觀測到的峰與索非布韋或調配物賦形劑一致。對於所研究之在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，未觀測到固體形式之變化。對於在50℃/92% RH (1週)及40℃/75% RH (4週)下，在開放條件下儲存之錠劑，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)。表 17A -17B 中呈現之資料表明索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之穩定性及溶解效能未受維帕他韋SSD中之6.0%殘餘乙醇及沃西拉韋SSD中之2.1%殘餘丙酮影響。表 17A a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 17B a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。iii. 共聚維酮過氧化物含量對於索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑之影響 評估共聚維酮過氧化物含量對於索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之化學穩定性、物理穩定性及溶解之影響(表 18A -18B )。將具有544 ppm過氧化物含量之共聚維酮併入用於索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之維帕他韋SSD之研究批料中。將具有655 ppm過氧化物含量之共聚維酮併入用於製備索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之沃西拉韋SSD之研究批料(批料150629401)中。 如表 18A -18B 中所示，所有錠劑係化學穩定的，其中索非布韋及維帕他韋之總雜質/降解產物保持為0.0%且沃西拉韋之總雜質/降解產物在0.2與0.3%之間。在各種溫度/濕度條件下，對於在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存12週之錠劑，水含量保持在2.0與2.2%之間。在開放條件下，對於在40℃/75% RH下儲存4週之錠劑，水含量增加5.2%。在研究時段內，所有錠劑批料在30分鐘時展示99與100%之間(索非布韋)、85與90%之間(維帕他韋)及87與93%之間(沃西拉韋)的恆定釋放。 如表 18A -18B 中亦展示，在所有條件下，所有錠劑為物理上穩定的。在錠劑之XRPD圖案中觀測到的所有峰與索非布韋或調配物賦形劑一致。對於所研究之在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，未觀測到固體形式之變化。對於在50℃/92% RH (1週)及40℃/75% RH (4週)下，在開放條件下儲存之錠劑，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)。表 18A -18B 中呈現之結果表明索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之穩定性及溶解特性未受超出藥典規定限制達400 ppm之共聚維酮過氧化物含量影響。表 18A a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 18B a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。iv. 經再加工之維帕他韋 SSD 及沃西拉韋 SSD 對 索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑穩定性之影響 評估經再加工之維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之化學穩定性、物理穩定性及溶解度的影響(表 19A -18B )。將維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD(批料150629203)再加工(再溶解、噴霧乾燥及第二次乾燥)兩次且用於製備索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑。 如表 19A -18B 中所示，在所有條件下，所有錠劑為化學穩定的，其中索非布韋之總雜質/降解產物保持為0.0%，維帕他韋之總雜質/降解產物保持在0.5與0.6%之間，且沃西拉韋之總雜質/降解產物保持在0.2與0.3%之間。在各種溫度/濕度條件下，對於在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，水含量保持在2.0與2.3%之間。對於在開放條件下，在40℃/75% RH下儲存長達4週之錠劑，水含量增加至5.2%。在研究時段內，所有錠劑批料在30分鐘時展示98與101%之間(索非布韋)、83與85%之間(維帕他韋)及87與90%之間(沃西拉韋)的恆定釋放。 如表 19A -19B 中亦展示，在所有條件下，所有錠劑為物理上穩定的。在錠劑之XRPD圖案中觀測到的所有峰與索非布韋或調配物賦形劑一致。對於所研究之在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，未觀測到固體形式之變化。對於在50℃/92% RH (1週)及40℃/75% RH (4週)下，在開放條件下儲存之錠劑，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)。表 19A -9B 中呈現之資料表明在持續12週之研究條件下，維帕他韋SSD及沃西拉韋之再加工未影響索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之化學及物理穩定性。表 19A a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 19B a 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。V. 維帕他韋 SSD 及沃西拉韋 SSD 效能對索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑之影響 次強效維帕他韋SSD (40% w/w之維帕他韋/60%共聚維酮；批料A)、超強效維帕他韋SSD (55% w/w之維帕他韋及45%共聚維酮；批料B)、次強效沃西拉韋SSD (40% w/w之沃西拉韋/60%共聚維酮；批料C)、超強效沃西拉韋SSD (60% w/w之沃西拉韋及45%共聚維酮；批號D)之影響(表 20A-20D 及21A-21D )。使用次強效及超強效維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD之研究批料製備索非布韋/維帕他韋SSD沃西拉韋SSD錠劑之四種批料(批料A-D)。基於維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD藥物含量因子調節維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD之量，同時相應地調節單水合乳糖之量。 穩定性結果展示於表 20A-20D (閉合條件)及表21A-21D (開放條件)中。在所有條件下，所有錠劑批料為化學穩定的，其中索非布韋及維帕他韋之總雜質/降解產物保持為0.0%且沃西拉韋之總雜質/降解產物保持為0.7%。在各種溫度/濕度條件下，對於在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，水含量保持在1.8與2.5%之間(表 20A-20D )。對於在開放條件下，在40℃/75% RH下儲存長達4週之錠劑，水含量增加至5.8%(表 21A-21D )。 在所研究之密封條件下，含有超強效維帕他韋SSD及超強效沃西拉韋SSD之批料A在30分鐘時展示99與102%之間(索非布韋)、90與92%之間(維帕他韋)及91與93%之間(沃西拉韋)的恆定釋放(表 20A )。在40℃/75% RH下，在開放條件下儲存4週之後，在30分鐘時，來自批料A之維帕他韋及沃西拉韋之溶解降低至86% (維帕他韋)及85% (沃西拉韋)(表 21A )。 在所研究之密封條件下，含有次強效維帕他韋SSD及次強效沃西拉韋SSD之批料B在30分鐘時展示82與84%之間(索非布韋)、61與63%之間(維帕他韋)及61與63%之間(沃西拉韋)的最慢但恆定釋放(表 20B )。在40℃/75% RH下，在開放條件下儲存4週之後，在30分鐘時，來自批料B之索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之溶解，索非布韋增加至100%，維帕他韋及沃西拉韋皆增加至91%(表 21B )。 在密封條件研究下，含有次強效維帕他韋SSD及超強效沃西拉韋SSD之批料C及含有超強效維帕他韋SSD及次強效沃西拉韋SSD之批料D在30分鐘時展示98與101%之間(索非布韋)、81與87%之間(維帕他韋)及84與88%之間(沃西拉韋)的恆定釋放(表 20C )。在40℃/75% RH下，在開放條件下儲存4週之後，在30分鐘時，來自C及D之維帕他韋及沃西拉韋之溶解增加至89-93% (維帕他韋)及92% (沃西拉韋)(表 21C )。 在所有條件下，所有錠劑為物理上穩定的。在錠劑之XRPD圖案中觀測到的所有峰與索非布韋或調配物賦形劑一致。如表 20A-20D 及21A-20D 中概述，對於所研究之在密封條件下與1 g乾燥劑一起儲存長達12週之錠劑，未觀測到固體形式之變化。對於在50℃/92% RH (1週)及40℃/75% RH (4週)下，在開放條件下儲存之錠劑，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)。 因此，在持續12週之研究條件下，維帕他韋SSD中之維帕他韋效能及沃西拉韋SSD中之沃西拉韋效能未影響索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之化學及物理穩定性。表 20A a 在密封條件下，封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。 注意：I/D係指總雜質/降解產物。表 20B a 在密封條件下，封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。 注意：I/D係指總雜質/降解產物。表 20C a 在密封條件下，封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。 注意：I/D係指總雜質/降解產物。表 20D a 在密封條件下，封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。 注意：I/D係指總雜質/降解產物。表 21A a 在開放條件下，封裝由含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。表 21B a 在開放條件下，封裝由含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。表 21C a 在開放條件下，封裝由含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。表 21D a 在開放條件下，封裝由含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。c 在開放條件下，在XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。vi. 摻有結晶沃西拉韋形式 VIII 及形式 X 之 索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑之物理穩定性 評估結晶沃西拉韋形式VIII及形式X種子對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之物理穩定性及溶解度的影響(表 22 及23 )。如表 22 中所描述，索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑批料A及B分別摻有5及10% w/w之形式VIII (以全部沃西拉韋計之% w/w)。如表 23 中所描述，索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑批料C及D分別摻有10及20% w/w之形式X (以全部沃西拉韋計之% w/w)。 摻有5及10% w/w之形式VIII之錠劑之結果概述於表 22 中。在研究時段內，摻有10% w/w之形式VIII之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑在30分鐘時展示98與100%之間(索非布韋)、90與96%之間(維帕他韋)及80與85%之間(沃西拉韋)的恆定釋放。在錠劑之XRPD圖案中觀測到的所有峰與索非布韋，形式VIII或調配物賦形劑一致。在所研究之密封儲存條件下未觀測到其他結晶峰。對於在50℃/92% RH (1週)及40℃/75% RH (4週)下，在開放條件下儲存之樣品，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.3 2θ°下)。 摻有10及20% w/w之形式X之錠劑之結果概述於表 23 中。摻有10% w/w之形式X之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑在30分鐘時展示97與100%之間(索非布韋)、89與95%之間(維帕他韋)及80與85%之間(沃西拉韋)的恆定釋放。在錠劑之XRPD圖案中觀測到的所有峰與索非布韋，形式X或調配物賦形劑一致。在所研究之密封儲存條件下未觀測到其他結晶峰。對於在50℃/92% RH (1週)及40℃/75% RH (4週)下，在開放條件下儲存之樣品，觀測到與硬脂酸鎂之物理形式變化相關之XRPD圖案中之較小變化(在3.5-5.3 2θ°下)。 根據表 22 及23 中呈現之資料，非晶形維帕他韋游離鹼及非晶形沃西拉韋游離酸在預先存在之結晶沃西拉韋存在下未呈現結晶趨勢。表 22 a 以全部VOX計之% w/w。b 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。c 在SOF/VEL/VOX錠劑中，藉由XRPD發現形式VIII之DL (偵測極限)為5%。d 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。e 在開放條件下，在經摻雜之錠劑之XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。表 23 a 以全部VOX計之% w/w。b 封裝由含有28個錠劑之具有1 g乾燥劑及聚酯線圈之100 mL HDPE瓶(對於密封條件)及含有28個錠劑之無蓋100 mL HDPE瓶(對於開放條件)組成。c 在SOF/VEL/VOX錠劑中，藉由XRPD發現形式X之DL (偵測極限)為10%。d 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。e 在開放條件下，在經摻雜之錠劑之XRPD圖案中觀測到的較小變化(在3.5-5.5 2θ°下)與硬脂酸鎂之物理形式變化相關。F. 與索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑穩定性有關之乾燥劑及封裝配置 評估乾燥劑及封裝配置對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之物理穩定性、化學穩定性及溶解度的影響(表 24A-24C )。 將索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑封裝於指定市售封裝配置(28個，100 mL HPDE瓶，線圈，1 g乾燥劑)中，且在25℃/60% RH及40℃/75% RH下儲存6個月。 如表 24A-24C 中所示，在所有條件下，所有錠劑批料係化學穩定的，其中索非布韋之總雜質/降解產物保持為0.0%，維帕他韋之總雜質/降解產物保持保持在0.3與0.5%之間，且沃西拉韋之總雜質/降解產物保持為0.0%。對於在25℃/60% RH及40℃/75% RH下，在密封條件下，在三種(0、1及3 g)乾燥劑含量下儲存長達6個月之錠劑，水含量保持在1.8與2.6%之間。在研究時段內，所有錠劑批料在30分鐘時展示99與102%之間(索非布韋)、90與96%之間(維帕他韋)及90與95%之間(沃西拉韋)的恆定釋放。在所有條件下，所有錠劑為物理上穩定的。在錠劑之XRPD圖案中觀測到的所有峰與索非布韋或調配物賦形劑一致。在整個研究期間，藉由XRPD未觀測到固體形式之變化。表 24A-24C 中呈現之資料表明在持續6個月之研究條件下，索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑在存在或不存在乾燥劑之情況下為化學及物理穩定的。表 24A a 封裝由含有28個錠劑之具有聚酯線圈及1或3 g乾燥劑或無乾燥劑之100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 24B a 封裝由含有28個錠劑之具有聚酯線圈及1或3 g乾燥劑或無乾燥劑之100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。表 24C a 封裝由含有28個錠劑之具有聚酯線圈及1或3 g乾燥劑或無乾燥劑之100 mL HDPE瓶組成。b 溶解條件：含有2.0% w/v之聚山梨醇酯80及0.001% w/v之BHT的50 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)，75 rpm，900 mL，在37℃下，USP II型裝置。G. 沃西拉韋 SSD 粒度分佈對索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑溶解度之影響 評估沃西拉韋SSD粒度對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之溶解效能的影響(圖 25-27 )。在Hovione FarmaCiencia (Loures, Portugal)用PSD-3規格噴霧乾燥器製造在第二次乾燥之後具有D10 =約3，D50 =約17及D90 =約37 µm之粒度分佈之沃西拉韋SSD，且用於製備索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(圖 25-27 中之批料A)。在Fuji Chemical Industry Co., Ltd. (Toyama, Japan)用PSD-4規格噴霧乾燥器製造在第二次乾燥之後具有D10 =約19，D50 =約48及D90 =約92 µm之粒度分佈之沃西拉韋SSD，且用於製備索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(圖 25-27 中之批料B)。如圖 25 中所示，在所研究之範圍內，沃西拉韋SSD粒度不影響來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之沃西拉韋釋放。在30分鐘時，兩種錠劑批料釋放87與89%之間的沃西拉韋。 索非布韋及維帕他韋之溶解概況分別提供於圖 26 及27 中。在30分鐘時，兩種錠劑批料(A及B)具有類似的溶解概況以及98與99%之間(索非布韋)及88與90%之間的恆定釋放。如圖 26 及27 中所示，此等索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑批料呈現與3期臨床研究中使用之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑批料(批料A-D，如圖 10-13 及表 10-14 中所描述)類似的溶解概況。在第二次乾燥之後，用於製造此等臨床錠劑之沃西拉韋SSD呈現D10 =約4至約10 µm，D50 =約20至約29 µm且D90 =約38至約54 µm之粒度分佈。在30分鐘時，此等臨床批料釋放98與100%之間的索非布韋、90與92%之間的維帕他韋及91與92%之間的沃西拉韋。H. 維帕他韋 SSD 粒度分佈對索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑溶解度之影響 評估維帕他韋SSD粒度對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之溶解效能的影響(圖 28 -30 )。在Hovione FarmaCiencia (Loures, Portugal)用PSD-4規格噴霧乾燥器製備在第二次乾燥之後具有D10 =9，D50 =29且D90 =62 µm及D10 =17，d50 =53且D90 =112 µm之粒度分佈的維帕他韋SSD，且用於製造索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(分別為批料A及B，如圖 28 -30 中所示)。如圖 28 中所示，在所研究之範圍內，維帕他韋SSD粒度不影響來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之維帕他韋釋放。在30分鐘時，兩種錠劑批料(A及B)皆釋放92與93%之間的沃西拉韋。 索非布韋及沃西拉韋之溶解概況分別提供於圖 29 及30 中。在30分鐘時，兩種錠劑批料(A及B)釋放97與99%之間的索非布韋、89與93%之間的維帕他韋及89與93%之間的沃西拉韋。如圖式中亦展示，此等索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑呈現與3期臨床研究中使用之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑批料(批料A-D)類似的溶解概況。在第二次乾燥之後，用於製造此等臨床錠劑之維帕他韋SSD呈現D10 =19至22 µm，D50 =50至52 µm且D90 =98至107 µm之粒度分佈。在30分鐘時，此等臨床批料釋放98與100%之間的索非布韋、90與92%之間的維帕他韋及91與92%之間的沃西拉韋。I. 維帕他韋 SSD 粒度分佈對索非布韋 / 維帕他韋 SSD/ 沃西拉韋 SSD 錠劑溶解度之影響 用噴氣篩分法藉由留存在1000及1400 µm篩網上的質量來量測索非布韋藥物之粒度(圖 31 -33 )。索非布韋粒度對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之溶解效能的影響。使用在1000 µm篩網上留存2質量%及在1400 µm篩網上留存1質量%之索非布韋製備索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(批料A)。使用在1000 µm篩網上留存6質量%及在1400 µm篩網上留存3質量%之索非布韋製備SOF/VEL/VOX錠劑(批料B)。如圖 31 中所示，在所研究之範圍內，索非布韋粒度不影響來自索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之索非布韋釋放。在30分鐘時，兩種錠劑批料皆釋放101%之索非布韋。 維帕他韋及沃西拉韋之溶解概況分別提供於圖 32 及33 中。在30分鐘時，兩種錠劑批料釋放91與93%之間的維帕他韋及91與94%之間的沃西拉韋。如該等圖中所示，批料A及B呈現與3期臨床研究中使用之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑批料(批料A-D，如圖 10-13 及表 10-13) 中所描述類似的溶解概況。用於製造此等臨床錠劑之索非布韋之粒度範圍為：在1000 µm篩網上留存0至4質量%及在1400 µm篩網上留存0至3質量%。在30分鐘時，此等臨床批料釋放98與100%之間的索非布韋、90與92%之間的維帕他韋及91與92%之間的沃西拉韋。實例 4 ： 相關生物可用性 (犬類模型 ) 在經五肽胃泌素預處理之空腹犬中評估索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(調配物G，參見表 8 )以及沃西拉韋SSD錠劑及索非布韋/維帕他韋SSD錠劑之共同投藥之活體內PK效能(表 25 、26 )。如表 25 及26 中所示，在調配物G (100 mg索非布韋/25 mg維帕他韋SSD/25 mg沃西拉韋SSD)之口服投藥之後，沃西拉韋SSD、維帕他韋SSD、索非布韋及代謝物之平均PK參數與對照物(共同投與之沃西拉韋SSD及索非布韋/維帕他韋SSD錠劑)類似。此類代謝物包括：，或。表 25 a VOX SSD由20% w/w之維帕他韋SSD、34.75% w/w之單水合乳糖、34.75% w/w之微晶纖維素、8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉、1.0% w/w之二氧化矽、1.5% w/w之硬脂酸鎂組成。索非布韋/沃西拉韋SSD錠劑由40% w/w之SOF、20% VEL SSD、35.5% w/w之微晶纖維素、3% w/w之交聯羧甲纖維素鈉、1.5% w/w之硬脂酸鎂組成。表 26 a VOX SSD由20% w/w之維帕他韋SSD、34.75% w/w之單水合乳糖、34.75% w/w之微晶纖維素、8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉、1.0% w/w之二氧化矽、1.5% w/w之硬脂酸鎂組成。索非布韋/沃西拉韋SSD錠劑由40% w/w之SOF、20% VEL SSD、35.5% w/w之微晶纖維素、3% w/w之交聯羧甲纖維素鈉、1.5% w/w之硬脂酸鎂組成。實例 5 ： 食物作用研究 ( 犬類 模型 ) 亦評估在索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑，調配物G之口服投藥之後，食物對經五肽胃泌素預處理之犬的影響。如表 25 及表 26 中亦展示(在上文中再現)，在調配物G (100 mg索非布韋/25 mg維帕他韋/25 mg沃西拉韋)之口服投藥及食用高脂肪膳食之後，先前描述之維帕他韋SSD、索非布韋以及代謝物M1及M2之平均PK參數與在空腹犬中調配物G (100 mg索非布韋/25 mg維帕他韋/25 mg沃西拉韋)之投藥類似。相比之下，當錠劑與高脂肪膳食一起投與時，沃西拉韋SSD之血漿暴露量(AUC0-last )增加1.6倍。實例 6 ：相關生物可用性 ( 人類個體 ) 在空腹健康個體中評估索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD共乾式粒化單層錠劑及共同投與之索非布韋/維帕他韋SSD錠劑(400/100 mg)及沃西拉韋SSD錠劑(100 mg)之相關生物可用性。研究結果概述於表 27 中。當以索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑形式或以索非布韋/維帕他韋SSD及沃西拉韋SSD錠劑形式投與時，索非布韋、其代謝物M1及M2、維帕他韋SSD以及沃西拉韋SSD之暴露量類似。平均比率百分比(%GMR)在95.3至113%範圍內。基於此等資料，選擇單層共乾式粒化之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑用於3期臨床研究。表 27 a SOF/VEL SSD錠劑，400/100 mgb VOX SSD錠劑，100 mg實例 7 ： 食物作用研究 ( 人類個體 ) 食物(高熱量/高脂肪膳食)對索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑(400/100/100 mg)之藥物動力學的影響。研究結果概述於表 28 中。在進食情況下進行之索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑之投藥不實質上改變索非布韋、其代謝物M1及M2或維帕他韋SSD之血漿暴露量。與空腹狀態相比，當在飽腹狀態下投與索非布韋/維帕他韋SSD/voxilaprevir SSD (400/100/100 mg)時，沃西拉韋SSD之暴露量實質上較高(%GMR：533% (AUCinf )，780% (Cmax ))。因此，索非布韋/維帕他韋SSD/沃西拉韋SSD錠劑與食物一起投與。表 28 應理解，儘管已藉由較佳實施例及視情況存在之特徵特定地揭示本發明，但本文中所揭示之實施於本文中的本發明之修改及變化可由熟習此項技術者採用，且認為此類改變、修改及變化在本發明之範疇內。本文中提供之材料、方法及實例代表較佳實施例、為例示性且不意欲作為對本發明之範疇的限制。 已在本文中廣泛且一般地描述本發明。屬於通用揭示內容的較狹義類型及亞屬組中之每一者亦形成本發明之一部分。此包括本發明之通用描述，其限制條件或負面限制自該類中移除任何標的物，無論所刪除之材料是否在本文中特定敍述。 此外，在本發明之特徵或態樣以馬庫西組(Markush group)之方式進行描述的情況下，熟習此項技術者將認識到本發明亦因此以該馬庫西組之任何個別成員或成員子組形式進行描述。 本文中提及的所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻皆以全文引用的方式明確併入，其程度如同各文獻以引用的方式個別地併入一般。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將占主導。
圖 1 描繪與顆粒內填充劑組合物有關的共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中沃西拉韋之溶解概況。圖 2 描繪與顆粒內填充劑組合物有關的共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中索非布韋之溶解概況。圖 3 描繪與顆粒內填充劑組合物有關的共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中維帕他韋之溶解概況。圖 4 描繪與交聯羧甲纖維素鈉(CCS)量有關之共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中沃西拉韋之溶解概況。圖 5 描繪與交聯羧甲纖維素鈉(CCS)量有關之共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中維帕他韋之溶解概況。圖 6 描繪與交聯羧甲纖維素鈉(CCS)量有關之共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中索非布韋之溶解概況。圖 7 描繪與總錠劑重量以及索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之相對量有關之共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中沃西拉韋之溶解概況。圖 8 描繪與總錠劑重量以及索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之相對量有關之共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中維帕他韋之溶解概況。圖 9 描繪與總錠劑重量以及索非布韋、維帕他韋及沃西拉韋之相對量有關之共乾式粒化索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑(400/100/100 mg)中索非布韋之溶解概況。圖 10 描繪1期及3期臨床研究中使用之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 11 描繪1期及3期臨床研究中使用之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 12 描繪1期及3期臨床研究中使用之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 13 描繪與pH值有關之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 14 描繪與pH值有關之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 15 描繪與pH值有關之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 16A 描繪與結晶沃西拉韋形式VIII含量有關之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 16B 描繪與結晶沃西拉韋形式X含量有關之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 17 描繪與結晶沃西拉韋形式VIII及X含量有關之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 18 描繪與結晶沃西拉韋形式VIII及X含量有關之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 19 描繪與純非晶形維帕他韋游離鹼有關之含有維帕他韋噴霧乾燥固體分散劑之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 20 描繪與純非晶形維帕他韋游離鹼有關之含有維帕他韋噴霧乾燥固體分散劑之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 21 描繪與純非晶形維帕他韋游離鹼有關之含有維帕他韋噴霧乾燥固體分散劑之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 22 描繪與純非晶形沃西拉韋游離酸有關之含有沃西拉韋噴霧乾燥固體分散劑之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 23 描繪與純非晶形沃西拉韋游離酸有關之含有沃西拉韋噴霧乾燥固體分散劑之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 24 描繪與純非晶形沃西拉韋游離酸有關之含有沃西拉韋噴霧乾燥固體分散劑之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋包覆膜衣之錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 25 描繪含有不同沃西拉韋噴霧乾燥固體分散劑粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 26 描繪含有不同沃西拉韋噴霧乾燥固體分散劑粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 27 描繪含有不同沃西拉韋噴霧乾燥固體分散劑粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 28 描繪含有不同維帕他韋噴霧乾燥固體分散劑粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 29 描繪含有不同維帕他韋噴霧乾燥固體分散劑粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 30 描繪含有不同維帕他韋噴霧乾燥固體分散劑粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中沃西拉韋之溶解概況。圖 31 描繪含有不同索非布韋粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中索非布韋之溶解概況。圖 32 描繪含有不同索非布韋粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中維帕他韋之溶解概況。圖 33 描繪含有不同索非布韋粒度分佈之索非布韋/維帕他韋/沃西拉韋錠劑中沃西拉韋之溶解概況。

Claims (82)

  1. 一種醫藥組合物，其包含： a) 有效量之維帕他韋(velpatasvir)，其具有下式：， 其中維帕他韋為實質上非晶形； b) 有效量之索非布韋(sofosbuvir)，其具有下式：， 其中索非布韋為實質上結晶；及 c) 有效量之沃西拉韋(voxilaprevir)，其具有下式：， 其中沃西拉韋為實質上非晶形。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中維帕他韋調配成固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物A形成之聚合物基質內的維帕他韋。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中聚合物A係親水性。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其中聚合物A係非離子型聚合物。
  5. 如請求項2之醫藥組合物，其中聚合物A係羥丙甲纖維素、共聚維酮、聚維酮或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中聚合物A係共聚維酮。
  7. 如請求項2之醫藥組合物，其中聚合物A係離子型聚合物。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中聚合物A係丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
  9. 如請求項2至8中任一項之醫藥組合物，其中該固體分散劑中維帕他韋與聚合物A之重量比係約5:1至約1:5。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該固體分散劑中維帕他韋與聚合物A之重量比係約2:1至約1:2。
  11. 如請求項9之醫藥組合物，其中該固體分散劑中維帕他韋與聚合物A之重量比係約1:1。
  12. 如請求項1之醫藥組合物，其中沃西拉韋調配成固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物B形成之聚合物基質內的沃西拉韋。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中聚合物B係親水性。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其中聚合物B係非離子型聚合物。
  15. 如請求項12之醫藥組合物，其中聚合物B係羥丙甲纖維素、共聚維酮、聚維酮或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
  16. 如請求項16之醫藥組合物，其中聚合物B係共聚維酮。
  17. 如請求項12之醫藥組合物，其中聚合物B係離子型聚合物。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中聚合物B係丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
  19. 如請求項12至18中任一項之醫藥組合物，其中該固體分散劑中沃西拉韋與聚合物B之重量比係約5:1至約1:5。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該固體分散劑中沃西拉韋與聚合物B之重量比係約2:1至約1:2。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該固體分散劑中沃西拉韋與聚合物B之重量比係約1:1。
  22. 如請求項1至8及12至18中任一項之醫藥組合物，其包含約20%至約80% w/w之索非布韋。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其包含約20%至約55% w/w之索非布韋。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其包含約25%至約35% w/w之索非布韋。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其包含約31% w/w之索非布韋。
  26. 如請求項2至8及12至18中任一項之醫藥組合物，其包含約1%至約45% w/w之該包含維帕他韋之固體分散劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其包含約5%至約25% w/w之該包含維帕他韋之固體分散劑。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其包含約20% w/w之該包含維帕他韋之固體分散劑。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其包含約15% w/w之該包含維帕他韋之固體分散劑。
  30. 如請求項2至8及12至18中任一項之醫藥組合物，其包含約1%至約45% w/w之該包含沃西拉韋之固體分散劑。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其包含約5%至約25% w/w之該包含沃西拉韋之固體分散劑。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其包含約20% w/w之該包含沃西拉韋之固體分散劑。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其包含約15% w/w之該包含維帕他韋之固體分散劑。
  34. 如請求項1至8及12至18中任一項之醫藥組合物，其中該結晶索非布韋在約：6.1、20.1及20.8 °2θ±0.2處具有XRPD 2θ反射。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其中該結晶索非布韋在約6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3 °2θ±0.2處具有XRPD 2θ反射。
  36. 如請求項34之醫藥組合物，其中微量結晶索非布韋在約：12.6及13.5 °2θ±0.2處具有XRPD 2θ反射。
  37. 如請求項1至8及12至18中任一項之醫藥組合物，其進一步包含：稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑或其任何組合。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該稀釋劑係選自由以下組成之群：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫二鈣、乳糖、單水合乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其中該稀釋劑係微晶纖維素與單水合乳糖之混合物且以約10至約40% w/w之量存在。
  40. 如請求項37之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自由以下組成之群：交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、聚維酮、預膠凝化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該崩解劑係交聯羧甲纖維素鈉且以約1至約15% w/w之量存在。
  42. 如請求項37之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及其組合。
  43. 如請求項42之醫藥組合物，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂且以約0.5至約3% w/w之量存在。
  44. 如請求項37之醫藥組合物，其中該助滑劑係選自由以下組成之群：膠態二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該助滑劑係膠態二氧化矽且以約0.5至約3% w/w之量存在。
  46. 如請求項2至8及12至18中任一項之醫藥組合物，其包含： a) 約20至約40% w/w之索非布韋； b) 約10至約30% w/w之該包含維帕他韋之固體分散劑；及 c) 約10至約30% w/w之該包含沃西拉韋之固體分散劑。
  47. 如請求項46之醫藥組合物，其包含： a) 約31% w/w之索非布韋； b) 約15% w/w之該包含維帕他韋之固體分散劑；及 c) 約15% w/w之該包含沃西拉韋之固體分散劑。
  48. 如請求項46之醫藥組合物，其進一步包含： d) 約5至約25% w/w之微晶纖維素； e) 約5至約15% w/w之單水合乳糖； f) 約1至約15% w/w之交聯羧甲纖維素鈉； g) 約0.5至約3% w/w之硬脂酸鎂；及 h) 約0.5至約3% w/w之膠態二氧化矽。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其進一步包含： d) 約19% w/w之微晶纖維素； e) 約9% w/w之單水合乳糖； f) 約8% w/w之交聯羧甲纖維素鈉； g) 約2% w/w之硬脂酸鎂；及 h) 約1% w/w之膠態二氧化矽。
  50. 如請求項1至8及12至18中任一項之醫藥組合物，其中該組合物經調配以用於立即釋放。
  51. 一種醫藥劑型，其包含如請求項1至50中任一項之醫藥組合物，該醫藥組合物包含約5至約500 mg維帕他韋。
  52. 如請求項51之醫藥劑型，其包含約10至約300 mg維帕他韋。
  53. 如請求項52之醫藥劑型，其包含約100 mg維帕他韋。
  54. 如請求項51至53中任一項之醫藥劑型，其包含約5至約500 mg沃西拉韋。
  55. 如請求項54之醫藥劑型，其包含約10至約300 mg沃西拉韋。
  56. 如請求項55之醫藥劑型，其包含約100 mg沃西拉韋。
  57. 如請求項51至53中任一項之醫藥劑型，其包含約200至約600 mg索非布韋。
  58. 如請求項57之醫藥劑型，其包含約300至約500 mg索非布韋。
  59. 如請求項58之醫藥劑型，其包含約400 mg索非布韋。
  60. 一種醫藥劑型，其包含： a) 約200 mg固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物A形成之聚合物基質內的維帕他韋，其中維帕他韋為實質上非晶形； b) 約400 mg索非布韋，其中索非布韋為實質上結晶；及 c) 約200 mg固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物B形成之聚合物基質內的沃西拉韋，其中沃西拉韋為實質上非晶形。
  61. 一種錠劑，其包含如請求項51至60中任一項之醫藥劑型。
  62. 如請求項61之錠劑，其包含： a) 約400 mg索非布韋； b) 約100 mg維帕他韋；及 c) 約100 mg沃西拉韋。
  63. 一種錠劑，其包含： a) 約400 mg索非布韋，其中索非布韋為實質上結晶； b) 約200 mg固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物A形成之聚合物基質內的維帕他韋，其中維帕他韋為實質上非晶形；及 c) 約200 mg固體分散劑，其包含分散於由醫藥學上可接受之聚合物B形成之聚合物基質內的沃西拉韋，其中沃西拉韋為實質上非晶形。
  64. 如請求項61至63中任一項之錠劑，其進一步包含膜衣。
  65. 一種如請求項1至50中任一項之醫藥組合物、如請求項51至60中任一項之醫藥劑型或如請求項61至64中任一項之錠劑之用途，其係用於製造用以治療有需要之人類患者中之C型肝炎的藥劑。
  66. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約12週或更短時間的投藥。
  67. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約8週或更短時間的投藥。
  68. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約6週或更短時間的投藥。
  69. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約4週或更短時間的投藥。
  70. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約12週或更短時間的投藥且其中該C型肝炎病毒為基因型1、2、3、4、5或6。
  71. 如請求項70之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a或1b。
  72. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約8週或更短時間的投藥且其中該C型肝炎病毒為基因型1、2、3、4、5或6。
  73. 如請求項72之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a或1b。
  74. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約6週或更短時間的投藥且其中該C型肝炎病毒為基因型1、2、3、4、5或6。
  75. 如請求項74之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a或1b。
  76. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約4週或更短時間的投藥且其中該C型肝炎病毒為基因型1、2、3、4、5或6。
  77. 如請求項76之用途，其中該C型肝炎病毒為基因型1a或1b。
  78. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約12週之每天一次投藥且其中該C型肝炎病毒為基因型1a、1b、2a、2b、2c、2d、3a、3b、3c、3d、3e、3f、4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、5a或6a。
  79. 如請求項65之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於持續約8週之每天一次投藥且其中該C型肝炎病毒為基因型1a、1b、2a、2b、2c、2d、3a、3b、3c、3d、3e、3f、4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、5a或6a。
  80. 如請求項65之用途，其中該治療不包括向該患者投與利巴韋林(ribavirin)。
  81. 如請求項65之用途，其中該治療不包括向該患者投與干擾素或利巴韋林。
  82. 如請求項65至81中任一項之用途，其中該醫藥組合物、醫藥劑型或錠劑係用於在進食之後的投藥。
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