DE212012000197U1 - Feste Zusammensetzungen die einen HCV-Inhibitor umfassen - Google Patents

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Abstract

Eine feste Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von HCV, die eine amorphe feste Dispersion umfasst, welcheund ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer einschließt.

Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität aus der vorläufigen U.S. Patentanmeldung mit der Seriennummer 61/581,146, eingereicht am 29. Dezember 2011 und der vorläufigen U.S. Patentanmeldung mit der Seriennummer 61/645,696, eingereicht am 11. Mai 2012, die beide hierin durch die Bezugnahme vollständig eingeschlossen sind.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft feste Zusammensetzungen, die anti-HCV-Verbindungen umfassen, und die Verwendung derselben zur Behandlung einer HCV-Infektion.
  • HINTERGRUND
  • Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein RNA Virus, das zum Hepacivirus-Genus in der Flaviviridae-Familie gehört. Das umhüllte HCV-Virion enthält ein positiv-strängiges RNA-Genom, das alle bekannten Virus-spezifischen Proteine in einem einzelnen, ununterbrochenen, offenen Leserahmen kodiert. Der offene Leserahmen umfasst ungefähr 9500 Nukleotide und kodiert ein einziges großes Polyprotein von ungefähr 3000 Aminosäuren. Das Polyprotein umfasst ein Kernprotein, die Hüllproteine E1 und E2, ein Membran-gebundenes p7 und die nicht strukturellen Proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B.
  • Die HCV-Infektion ist assoziiert mit einer fortschreitenden Leberpathologie, einschließlich Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Chronische Hepatitis C kann behandelt werden mit Peginterferon-alpha in Kombination mit Ribavirin. Es bleiben erhebliche Beschränkungen in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit bestehen, da viele Benutzer an Nebenwirkungen leiden und die Viruselimination aus dem Körper oftmals unzureichend ist. Daher besteht ein Bedarf an neuen Arzneimitteln zur Behandlung einer HCV-Infektion.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart feste Zusammensetzungen, die folgendes umfassen: (1) einen HCV-Inhibitor gewählt aus Telaprevir (VX-950), BI-201335, TMC-435 (TMC-435350), Vaniprevir (MK-7009), MK-5172, Asunaprevir (BMS-650032), Daclatasvir (BMS-790052), Danoprevir, Setrobuvir (ANA-598), Tegobuvir (GS-333126 oder GS-9190), GS-9451, Mericitabin (R-4048), IDX-184, Filibuvir (PF-00868554), PSI-7977, PSI-352938, BIT-225, Boceprevir, GS-5885 oder GS-9256 (im Folgenden ein „ausgewählter HCV-Inhibitor”); (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer; und wahlweise (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff.
  • In einem Aspekt weist die vorliegende Erfindung eine feste Zusammensetzung auf, die eine feste Dispersion umfasst, worin die feste Dispersion folgendes umfasst: (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor in amorpher Form, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer, und (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff, worin der ausgewählte HCV-Inhibitor Telaprevir (VX-950), BI-201335, TMC-435 (TMC-435350), Vaniprevir (MK-7009), MK-5172, Asunaprevir (BMS-650032), Daclatasvir (BMS-790052), Danoprevir, Setrobuvir (ANA-598), Tegobuvir (GS-333126 oder GS-9190), GS-9451, Mericitabine (RG-7128 oder R-4048), IDX-184, Filibuvir (PF-00868554), PSI-7977, PSI-352938, BIT-225, Boceprevir, GS-5885 oder GS-9256 ist. Der Grenzflächen-aktive Stoff kann ohne Einschränkung entweder in der festen Dispersion formuliert oder separat mit der festen Dispersion kombiniert oder gemischt sein. Vorzugsweise hat das hydrophile Polymer eine Tg von mindestens 50°C. Stärker bevorzugt hat das hydrophile Polymer eine Tg von mindestens 80°C. Stärker bevorzugt hat das hydrophile Polymer eine Tg von mindestens 100°C. Hydrophile Polymere mit Tgs von unter 50°C, wie zum Beispiel ein Polymer mit einer Tg von mindestens 25°C und/oder Grenzflächen-aktive Stoffe mit HLB-Werten von unter 10, können ebenfalls verwendet werden.
  • In einer Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist das hydrophile Polymer gewählt aus Homopolymer von N-Vinyllactam, Copolymer von N-Vinyllactam, Zelluloseester, Zelluloseether, Polyalkylenoxid, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyacrylamid, Polyvinylalkohol, Vinylacetatpolymer, Oligosaccharid oder Polysaccharid. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete hydrophile Polymere schließen folgende ein: Homopolymer von N-Vinylpyrrolidon, Copolymer von N-Vinylpyrrolidon, Copolymer von N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Copolymer von N-Vinylpyrrolidon und Vinylpropionat, Pfropf-Copolymer von Polyethylenglykol/Polyvinylcaprolactam/Polyvinylacetat (zum Beispiel Soluplus), Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyalkylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyalkylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Zellulosephthalat, Zellulosesuccinat, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, Methacrylsäure/Ethylacrylatcopolymer, Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymer, Butylmethacrylat/2-Dimethylaminoethylmethacrylat, Copolymer, Poly(hydroxyalkylacrylat), Poly(hydroxyalkylmethacrylat), Copolymer von Vinylacetat und Crotonsäure, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat, Carrageen, Galactomannan oder Xanthangummi, oder eine Kombination davon. In manchen Fällen können Zuckeralkohole zusätzlich zu oder anstelle von hydrophilen Polymeren verwendet werden.
  • In einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts dieser Erfindung ist der Grenzflächen-aktive Stoff gewählt aus Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten, Monofettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylarylether, Polyethylenglykolfettsäureester, Alkylenglykolfettsäuremonoester, Saccharosefettsäureester oder Sorbitanfettsäuremonoester. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Grenzflächen-aktive Stoffe schließen folgende ein: Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat oder Polyoxyl 35-Rizinusöl (Cremophor EL; BASF Corp.) oder Polyoxyethylenglyceroloxystearat, wie zum Beispiel Polyethylenglykol 40-hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 40, auch bekannt als Polyoxyl 40-hydriertes Rizinusöl oder Macrogolglycerolhydroxystearat) oder Polyethylenglykol 60-hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 60), Monofettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, wie zum Beispiel Monofettsäureester von Polyoxyethylen(20)-Sorbitan, zum Beispiel Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Tween 80), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonostearat (Tween 60), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonopalmitat (Tween 40) oder Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat (Tween 20), Polyoxyethylen (3) Laurylether, Polyoxyethylen (5) Acetylether, Polyoxyethylen (2) Stearylether, Polyoxyethylen (5) Stearylether, Polyoxyethylen (2) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (3) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (4) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (3) Octylphenylether, PEG-200 Monolaurat, PEG-200 Dilaurat, PEG-300 Dilaurat, PEG-400 Dilaurat, PEG-300 Distearat, PEG-300 Dioleat, Propylenglykolmonolaurat (zum Beispiel Lauroglykol FCC), D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat, Saccharosemonostearat, Saccharosedistearat, Saccharosemonolaurat, Saccharosedilaurat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitolmonopalnitat oder Sorbitanstearat oder eine Kombination davon. Andere geeignete ionische oder nicht ionische Grenzflächen-aktive Stoffe können ebenfalls verwendet werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist die feste Dispersion eine amorphe feste Dispersion. In noch einer anderen Ausführungsform ist die feste Disperison eine amorphe feste Dispersion, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) das hydrophile Polymer und (3) den Grenzflächen-aktiven Stoff. In einer weiteren Ausführungsform ist die feste Dispersion eine feste Lösung, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor und (2) das hydrophile Polymer. In noch einer weiteren Ausführungsform ist die feste Dispersion eine feste Lösung, die (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) das hydrophile Polymer, und (3) den Grenzflächen-aktiven Stoff umfasst.
  • In noch einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist das hydrophile Polymer ein Homopolymer oder copolymer von N-Vinylpyrrolidon. Vorzugsweise ist das hydrophile Polymer Copovidon.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist der Grenzflächenaktive Stoff D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat (Vitamin E TPGS). In einer weiteren Ausführungsform ist der Grenzflächen-aktive Stoff Lauroglykol FCC. In noch einer anderen Ausführungsform ist der Grenzflächen-aktive Stoff eine Kombination aus Vitamin E TPGS und Lauroglykol FCC. In noch einer anderen Ausführungsform ist der Grenzflächen-aktive Stoff ein Sorbitolfettsäureester, wie zum Beispiel Sorbitolmonolaurat (Span 20). In einer anderen Ausführungsform ist der Grenzflächen-aktive Stoff gewählt aus Tween 20, Tween 80, Vitamin E TPGS, Lauroglykol FCC oder einer Kombination davon.
  • In noch einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder eine feste Lösung, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) Copovidon, und (3) einen Grenzflächen-aktiven Stoff gewählt aus Vitamin E TPGS, Span 20 oder einer Kombination davon.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder eine feste Lösung, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) Copovidon, und (3) eine Kombination aus Vitamin E TPGS und Lauroglykol FCC.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder eine feste Lösung, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) Copovidon, und (3) einen Grenzflächen-aktiven Stoff gewählt aus Tween 20 oder Tween 80.
  • Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren die Trocknung eines flüchtigen Lösungsmittels in einer flüssigen Lösung, worin die Lösung folgendes umfasst: (1) den gewählten HCV-Inhibitor, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer, und wahlweise (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächenaktiven Stoff. Das Trocknungsverfahren kann durch Anwendung beliebiger geeigneter Lösungsmittelverdampfungsverfahren durchgeführt werden einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sprühtrocknungsverfahren.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst das Verfahren die Verfestigung einer Schmelze, die folgendes umfasst: (1) den gewählten HCV-Inhibitor, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer, und wahlweise (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff.
  • Eine feste Zusammensetzung der Erfindung kann auch andere Zusatzstoffe oder Bestandteile enthalten, wie zum Beispiel Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Schmiermittel oder Konservierungsstoffe. Eine feste Zusammensetzung der Erfindung kann in jeder geeigneten Dosierform hergestellt werden, wie zum Beispiel Kapsel, Dragee, Granulat, Pulver oder Tablette.
  • Eine feste Zusammensetzung der Erfindung kann weiter ein anderes anti-HCV-Mittel umfassen, zum Beispiel ein Mittel, das gewählt ist aus HCV-Helicase-Inhibitoren, HCV-Polymerase-Inhibitoren, HCV-Protease-Inhibitoren, HCV NS5A-Inhibitoren, CD81-Inhibitoren, Cyclophilin-Inhibitoren oder Inhibitoren der internen ribosomalen Eintrittsstelle (IRES).
  • Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Behandlung einer HCV-Infektion verwendet werden. Dabei wird eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der dies benötigt, verabreicht, wodurch der Spiegel des HCV-Virus im Blut oder Gewebe des Patienten reduziert wird.
  • Andere Merkmale, Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung deutlich. Es versteht sich jedoch, dass die ausführliche Beschreibung, obwohl sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung liefert, nur zur Verdeutlichung und nicht zur Einschränkung gegeben wird. Verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung werden für den Fachmann aus der ausführlichen Beschreibung offensichtlich werden.
  • AUISFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart feste Zusammensetzungen, die folgendes umfassen: (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer, und wahlweise (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff, worin der ausgewählte Inhibitor Telaprevir (VX-950), BI-201335, TMC-435 (TMC-435350), Vaniprevir (MK-7009), MK-5172, Asunaprevir (BMS-650032), Daclatasvir (BMS-790052), Danoprevir, Setrobuvir (ANA-598), Tegobuvir (GS-333126 oder GS-9190), GS-9451, Mericitabine (RG-7128 oder R-4048), IDX-184, Filibuvir (PF-00868554), PSI-7977, PSI-352938, BIT-225, Boceprevir, GS-5885 oder GS-9256 ist. Die Formulierung des ausgewählten HCV-Inhibitors in einer amorphen Form kann die inhärente Arzneimittellöslichkeit und die Auflösungsrate erhöhen, und dadurch die Bioverfügbarkeit der Verbindung verbessern.
  • Telaprevir (VX-950), BI-201335, TMC-435 (TMC-435350), Vaniprevir (MK-7009), MK-5172, Asunaprevir (BMS-650032), Danoprevir, GS-9451, Boceprevir und GS-9256 sind HCV-Proteaseinhibitoren; Daclatasvir (BMS-790052) und GS-5885 sind HCV NS5A-Inhibitoren; und Setrobuvir (ANA-598), Tegobuvir (GS-333126 oder GS-9190), Mericitabin (R-4048), IDX-184, Filibuvir (PF-00868554), PSI-7977, PSI-352938 (PSI-938) und BIT-225 sind Polymeraseinhibitoren. Die chemischen Strukturen dieser ausgewählten HCV-Inhibitoren sind unten dargestellt:
    Figure DE212012000197U1_0002
    Figure DE212012000197U1_0003
    Figure DE212012000197U1_0004
    Figure DE212012000197U1_0005
    Figure DE212012000197U1_0006
    Figure DE212012000197U1_0007
    Figure DE212012000197U1_0008
    Figure DE212012000197U1_0009
  • Eine nicht einschränkende Möglichkeit zur Bildung einer amorphen Form eines oben beschriebenenen ausgewählten HCV-Inhibitors ist durch die Bildung fester Dispersionen mit einem polymeren Träger. Die Anwesenheit von hydrophilem/hydrophilen Polymer(en) und fakultativem/fakultativen Grenzflächenaktivem/aktiven Stoff(en), ebenso wie die Dispersion des ausgewählten HCV-Inhibitors in einer amorphen Form in einer Matrix, welche das/die Polymer(en) enthält, kann die Auflösungsrate der ausgewählten Verbindung signifikant verbessern. In manchen Fällen kann die Formulierung einer festen Dispersion auch den ausgewählten HCV-Inhibitor in seinem Übersättigungszustand halten, um eine bessere Absorption zu ermöglichen.
  • Wie hierin verwendet, definiert der Begriff „feste Dispersion” ein System in einem festen Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand), das mindestens zwei Komponenten umfasst, wobei eine Komponente in der gesamten anderen Komponente oder den gesamten anderen Komponenten dispergiert ist. Zum Beispiel kann ein oben beschriebener ausgewählter HCV-Inhibitor in einer Matrix dispergiert sein, die aus (einem) pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymer(en) und (einem) pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff(en) besteht. Der Begriff „feste Dispersion” umfasst Systeme mit kleinen Partikeln von einer Phase, die in einer anderen Phase dispergiert ist. Diese Partikel haben häufig eine Größe von weniger als 400 um wie zum Beispiel weniger als 100, 10 oder 1 um. Wenn eine feste Dispersion der Komponenten derart ist, dass das System vollständig chemisch und physikalisch einheitlich oder homogen ist oder aus einer Phase besteht (wie in der Thermodynamik definiert) wird eine feste Dispersion eine „feste Lösung” genannt. Eine glasige Lösung ist eine feste Lösung, in der eine gelöste Substanz in einem glasigen Lösungsmittel aufgelöst ist.
  • Die Begriffe „Gewichtsprozent” oder „percent by weight” oder „Gewichts%” oder „wt%” bezeichnen das Gewicht einer einzelnen Komponente in einer Zusammensetzung oder Mischung als Prozentsatz des Gewichts der Zusammensetzung oder Mischung.
  • Moderne neue chemische Einheiten tendieren zu einem höheren Molekulargewicht, höherer Lipophilie und geringerer Wasserlöslichkeit, die allesamt die orale Bioverfügbarkeit beeinträchtigen. Trotz Verbesserungen in der Formulierung, die zur Kommerzialisierung von technologischen Voraussetzungen führen, wie zum Beispiel Arzneimittelfreisetzungssystemen auf Lipidbasis (zum Beispiel SEDDS) und Nano-Partikel, bleibt die Zuführung schwach wasserlöslicher Verbindungen eine Herausforderung aufgrund der Beschränkungen, die mit jeder Vorgehensweise verbunden sind. Die Verwendung einer amorphen festen Dispersion (amorphous solid dispersion, ASD) ist nicht nur deshalb attraktiv, weil sie die pharmakokinetische Freisetzung von ansonsten schwach absorbierten Arzneimitteln erhöhen kann, sondern auch, weil das Endprodukt dem Patienten als Tablette oder Kapsel verabreicht werden kann, was zu höherer chemischer Stabilität und verbesserter Bequemlichkeit für den Patienten im Vergleich zu flüssigen Dosierformen führen kann.
  • Für alle Vorgehensweisen zur Formulierung ist es unerlässlich, die intrinsischen physikochemischen und biopharmazeutischen Eigenschaften der aktiven Arzneimittelsubstanz vor oder zu Beginn der Entwicklung zu verstehen. Zu diesem Zweck wird routinemäßig das biopharmazeutische Klassifizierungssystem (biopharmaceutical classification system, BCS) angewandt, um die orale Absorption zu bewerten und die Formulierungsentwicklung zu leiten. Bei ASD-Formulierungen werden häufig die Löslichkeit/Permeabilität des aktiven pharmazeutischen aktiven Bestandteils (active, pharmaceutical ingredient, API) sowie die physikalische Langzeitstabilität der amorphen Arzneimittelprodukte betrachtet. Begrifflich gibt es drei Hauptfaktoren, die die physikalische Stabilität eines ASD beeinflussen: die thermodynamische Triebkraft (Unterschied zwischen der Arneimittelbeladung und der Löslichkeit des Arzneimittels in der Matrix), die molekulare Mobilität und die Aktivierungsbarriere für die Kristallisation. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Verwendung eines innovativen Bewertungswerkzeugs für die Bewertung der intrinsischen physikalischen Stabilität amorpher Arnzeimittelsubstanzen, zum Beispiel der Kristallisationstendenz von amorphem API.
  • Die molekulare Mobilität eines amorphen Materials, die häufig durch die Relaxationszeitkonstante oder ihre reziproke, molekulare Mobilität gekennzeichnet ist, wird von vielen als ein Hauptfaktor in der Bestimmung seiner physikalischen Stabilität betrachtet. Die kinetische Charakterisierung amorpher Materialien ist zunehmend Gegenstand der Forschung auf pharmazeutischem Gebiet. Die Tatsache, dass die Kristallisation amorpher Phasen in den unterkühlten Flüssigkeitszuständen viel schneller voranschreitet als in den glasigen Zuständen, verdeutlicht die Bedeutung molekularer Mobilität. Es sind jedoch signifikante Unterschiede in der Kristallisationstendenz zwischen Verbindungen beobachtet worden, die nicht durch Mobilität allein geklärt werden können. Zum Beispiel kristallisieren manche amorphen Phasen nahezu sofort bei der Glastemperatur, Tg (zum Beispiel Progesteron, Parabene, Acetaminophen), manche kristallisieren unterhalb der Tg in relativ kurzer Zeit (zum Beispiel Griseofulvin, Nifedipin), während andere relativ stabil sind. Bei manchen der stabileren amorphen Phasen wird häufig keine Kristallisation im glasigen Zustand beobachtet und sie schreitet oberhalb von Tg nicht mit signifikanter Geschwindigkeit voran ohne Beimpfung. Theoretisch entspricht Tg der Temperatur, bei der die molekulare Relaxationszeitkonstante der amorphen Phase äquivalent ist zur experimentellen Zeitskala. Angesichts dieser Unterschiede ist postuliert worden, dass zusätzlich zur Mobilität die thermodynamische Triebkraft und die Kristallisationsaktivierungsbarriere zu den beobachteten Unterschieden zwischen diesen Verbindungen im Hinblick auf physikalische Stabilität beitragen.
  • Shamblin et al., J. PHYS. CHEM. B 103: 4113–4121 (1999) haben die molekulare Mobilität amorpher Materialien anhand von Wärmekapazitätsmessungen und dem Adam-Gibbs-Modell bewertet. Dieses Verfahren ermöglicht die Berechnung der molekularen Mobilität mit Hilfe temperaturmodulierter Differenzial-Scanning-Kalorimetrie (TMDSC), die in pharmazeutischen Laboren weithin verfügbar ist, gemeinsam mit dem Adam-Gibbs-Modell, das verwendet wurde, um andere Materialien, wie zum Beispiel Polymere und Keramik zu charakterisieren.
  • Mit diesem Verfahren kann die physikalische Stabilität pharmazeutisch relevanter Verbindungen in dem Versuch untersucht werden, thermodynamische Quantitäten zu bestimmen, die für die Kristallisation entscheidend sind. Durch diese Analyse ist gezeigt worden, dass die kalorimetrische Konfigurationsentropie ein wichtiger Faktor in der Bestimmung der Kristallisationstendenz oberhalb von Tg ist.
  • Die Konfigurationsentropie ist typischerweise ein Maß für den Unterschied in der Anzahl von Konfigurationen zwischen den amorphen und kristallinen Phasen. Damit Moleküle im amorphen Zustand kristallisieren können, müssen sie sich in ein bestimmtes Kristallgitter mit definierter Anordnung oder Ausrichtung einordnen. Das heißt, dass höhere Konfigurationsentropiewerte eine niedrigere Wahrscheinlichkeit bedeuten, dass Moleküle sich in der gewünschten Ausrichtung zur Einordnung in das Kristallgitter befinden. Daher tendiert eine metastabile amorphe Verbindung mit höherer Konfigurationsentropie dazu, höhere physikalische Stabilität aufzuweisen. Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass große Moleküle mit zahlreichen drehbaren Bindungen häufig schwieriger kristallisieren.
  • Es ist die These aufgestellt worden, dass die Konfigurationsentropie als thermodynamisches Maß für die Wahrscheinlichkeit einer Kristallkeimbildung dient, während die molekulare Mobilität die Geschwindigkeit bestimmt, mit der ein Molekül seine Anordnungen ändern kann und als kinetisches Maß für die Kristallkeimbildung dient. Ähnliche Argumente können auch auf die Geschwindigkeit des Kristallwachstums angewandt werden. Daher können diese zwei Werte verwendet werden, um das intrinsische physikalische Stabilitätsrisiko für die die amorphen APIs zu bewerten.
  • Anhand experimenteller Beobachtungen zur Kristallisation verschiedener Verbindungen haben Baird et al., J. PHARM. SCI. 99: 3787–3806 (2010); und Eerdenbrugh et al., J. PHARM. SCI. 99: 3826–3838 (2010) ein Klassifizierungssystem zur Bewertung der Kristallisationstendenz amorpher Systeme vorgeschlagen. Kristallisationsexperimente dauern jedoch relativ lang und die Ergebnisse werden sowohl durch intrinsische als auch durch extrinsische Faktoren beeinflusst. Die vorliegende Erfindung nutzt die zwei oben genannten intrinsischen Eigenschaften und ein anderes amorphes Klassifikationssystem (ACS), um die physikalische Stabilität potentieller amorpher Arzneimittel zu bewerten. Die zwei intrinsischen molekularen Eigenschaften können aus einer einzigen passenden Kalorimetriemessung berechnet werden.
  • Die strukturelle Flexibilität und Mobilität eines Moleküls kann verwendet werden, um vorherzusagen, ob eine Verbindung als amorphe Phase kinetisch stabil sein wird. Ein physikalisch stabiler amorpher API kann eine Rolle in der physikalischen Stabilität einer formulierter ASD spielen.
  • In den ACS, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können Moleküle in vier Kategorien eingeteilt werden, wie folgt:
    Klasse I: Stabiler amorpher Feststoff/schwacher Kristallierer und hohe Konfigurationsentropie und geringe molekulare Mobilität (hervorragende Anwärter für die Entwicklung von ASD-Formulierungen)
    Klasse II: Mittlere amorphe Stabilität/Kristallierer, und hohe Konfigurationsentropie aber hohe molekulare Mobilität
    Klasse III: Mittlere amorphe Stabilität/Kristallierer, und geringe molekulare Mobilität aber geringe Konfigurationsentropie
    Klasse IV: Instabiler amorpher Feststoff/guter Kristallierer und geringe Konfigurationsentropie und hohe molekulare Mobilität (schlecht geeignet zur Entwicklung von ASD-Formulierungen)
  • Die Mobilität ist stark abhängig von der Temperatur, aber bei der Tg für alle Glase identisch. Die molekulare Mobilität wird normalerweise im unterkühlten flüssigen Zustand durch die VTF-Gleichung dargestellt, und im glasigen Zustand durch die AGV-Gleichung wie folgt:
    Figure DE212012000197U1_0010
    worin τ die Relaxationszeitkonstante ist, τ0 eine Konstante ist von der angenommen wird, dass sie gleich 10–14 Sekunden ist, D der Stärkenparameter ist und T0 die Temperatur mit einer molekularen Mobilität von null ist (τ = ∞) genannt die Kauzmann Temperatur, worin die Gleichgewichts- unterkühlte Flüssigkeit (d. h. das ideale Glas) dieselbe Entropie hat wie der kristalline Zustand. Tf ist die fiktive Temperatur, d. h. die Temperatur, bei welcher das ideale Glas dieselbe Konfigurationsentropie hat wie ein reales Glas bei einer bestimmten Temperatur (T). Es ist anzumerken, dass per Definition bei Tg die Relaxationszeitkonstanten für alle amorphen Systeme gleich sind (d. h. Tg = 100 Sek.). Der Stärkenparameter D kann als praktische Darstellung der molekularen Mobilität bei T < Tg verwendet werden.
  • Bei der Glasübergangstemperatur Tg gilt folgende Beziehung, die durch die VTF-Gleichung dargestellt werden kann:
    Figure DE212012000197U1_0011
    worin Tg die Relaxationszeitkonstante bei Tg ist. D und T0 sind nicht unabhängig und das Tg/T0 ist ein Parameter, der mit dem Stärkenparameter D verknüpft ist. In vielen theoretischen Behandlungen wird davon ausgegangen, dass τ0 10–19 sec ist, daher ist ln(τg/τ0) = ln(1016) = 36.84 eine Konstante.
  • Wenn Tg die Temperatur ist, die mit einer konstanten Mobilität verknüpft ist (d. h. τ = 100 sec) während T0 eine Temperatur ist, die mit null Mobilität für ideale Glase verknüpft ist, stellen das Verhältnis von Tg/T0 und daher der Wert D dar, wie schnell die molekulare Mobilität eines idealen Glases mit der Senkung der Temperatur abnimmt. Je höher der Wert D desto niedriger die Geschwindigkeit der Abnahme molekularer Mobilität bei Senkung der Temperatur, wodurch die Kristallisation begünstigt wird.
  • Es kann weiter für ideale Glase gezeigt werden, dass:
    Figure DE212012000197U1_0012
    worin C = ln(τg/τ0) = 36.84. Wenn C > 0, Tg/T > 1, d. h. bei einer allgemeinen Temperatur dargestellt auf der Skala von Tg/T, wird erwartet, dass die molekulare Mobilität des idealen Glases höher bei einem Glas mit größerem D-Wert ist. Das Gegenteil gilt für den unterkühlten flüssigen Zustand oberhalb von Tg. Daher gilt der Stärkenparameter als praktischer Indikator für die molekulare Mobilität in idealen Glasen: je höher der Wert D desto höher die Mobilität (bei identischem Tg/T).
  • „Ideal frisch hergestelltes Glas” ist Glas, das mit ausreichend hohen Molekülraten schmelz-abgelöscht wird, so dass keine strukturelle Relaxation bei Temperaturen unterhalb der Glasübergangstemperatur stattgefunden hat. Bei solchen „idealen frisch hergestellten Glasen” ist die fiktive Temperatur Tf gleich ihrer Glasübergangstemperatur Tg. Daher kann die molekulare Relaxationszeitkonstante für ein „ideales frisch hergestelltes Glas” anhand der AGV-Gleichung abgeleitet werden:
    Figure DE212012000197U1_0013
  • Die obige Gleichung zeigt das Arrhenius-Verhalten im Hinblick auf die Temperaturabhängigkeit von Molekularrelaxationszeitkonstanten in diesen Systemen. Es ist weiter anzumerken, dass bei demselben Wert von Tg/T die Molekularrelaxationszeitkonstante oder Mobilität bei allen „idealen frisch hergestellten Glasen” gleich ist unabhängig von anderen Eigenschaften des Systems. Auf dem ersten Blick scheint der Stärkenparameter für den Grad an molekularer Mobilität nicht relevant zu sein.
  • Konfigurationen in echten Glasen stehen jedoch nicht vollständig fest. Molekularbewegungen finden in einem längeren Zeitraum statt, was zu struktureller Relaxation oder Altern führt. Folglich wird die molekulare Mobilität echter Glase von der Alterungszeit abhängig. In der Realität hat die strukturelle Relaxation, wenn eine Flüssigkeit abgeschreckt wird, bereits in jedem frisch hergestellten Glas stattgefunden. Während des Alterungsprozesses spielt der Stärkenparameter D eine Rolle in der Entwicklung in der molekularen Mobilität vom „idealen frisch hergestellten Glas”, worin D ohne Relevanz ist, bis zu dem idealen Glas, worin ein höherer D-Wert mit einer höheren Mobilität verbunden ist. Die Entwicklung der molekularen Mobilität offenbart eine ähnliche Beziehung zwischen Mobilität und Stärkenparameter, d. h. während dieses Enwicklungsprozesses bestimmt ein höherer D-Wert eine höhere molekulare Mobilität.
  • Die Konfigurationsentropie bei Tg dient aus zwei Gründen als guter Indikator für diesen Parameter: (1) amorphe Pharmazeutika werden häufig praktisch unterhalb der Glasübergangstemperatur gelagert, (2) die Konfigurationsentropie für „ideales frisch hergestelltes Glas” ist bei T < Tg temperaturunabhängig.
  • Während der Lagerung nimmt die Konfigurationsentropie kontinuierlich ab, während strukturelle Relaxation stattfindet. Die Abnahme der Entropie wird jedoch mit der Zeit langsamer und ist weit von den Werten im idealen Glas entfernt, selbst wenn die physikalische Alterung über die gesamten zwei Jahre Lebensdauer berücksichtigt wird.
  • Zur Bestimmung der Konfigurationsentropie kann ein Instrument wie zum Beispiel TMDSC kalibriert werden, um genaue Messungen der Wärmekapazität zu ergeben. Zusätzlich kann ein herkömmlicher DSC-Scan signifikante Einblicke in diesen thermodynamischen Wert liefern. Es ist beobachtet worden, dass die Änderung der Konfigurationswärmekapazität bei Tg oder einfach Wärmekapazitätsänderung bei TgΔCp(Tg) eine relativ gute Korrelation mit der Konfigurationsentropie und der physikalischen Stabilität zeigt. Daher kann ΔCp(Tg), die aus einer herkömmlichen DSC-Messung gewonnen werden kann, als ungefährer Indikator oder Ersatz für die Konfigurationsentropie dienen. Die Wärmekapazität ist ein direktes Maß der Möglichkeiten, mit denen ein Molekül Wärmeenergien ableiten kann, und ist daher ein physikalisch sinnvolles Maß für Konfigurationen. Die Änderung der Wärmekapazität bei der Glasübergangstemperatur spiegelt direkt die Anzahl von Konfigurationen wieder, die als Ergebnis des Glas-unterkühlten Flüssigkeitsübergangs verfügbar werden. Da der Temperaturbereich des typischen Glasübergangs relativ klein ist, kann der Beitrag unharmonischer Schwingungen minimal sein. Daher minimieren solche Praktiken die Zweifel über den wahren Konfigurationsursprung der überschüssigen Entropie, die durch thermische Analyse gewonnen wird.
  • Zusätzlich kann ΔCp(Tg) verwendet werden, um den Stärkenparameter D für ein Glas, basierend auf dem Adam-Gibbs-Modell und der Annahme einer hyperbolischen Temperaturbeziehung der Konfigurationswärmekapazität, Cp conf, bei Temperaturen oberhalb von Tg zu bewerten:
    Figure DE212012000197U1_0014
  • Die Entropie-basierte Kauzmann-Temperatur wird berechnet als:
    Figure DE212012000197U1_0015
    worin Tm und ΔHm die Temperatur bzw. Enthalpie des Schmelzens sind. Daher kann der Stärkenparameter abgeleitet werden als:
    Figure DE212012000197U1_0016
  • Der Vorteil der Nutzung von ΔCp(Tg) als eine Abschätzung der Konfigurationsentropie besteht darin, dass dieser Wert ohne Weiteres ohne aufwändige Prozeduren gemessen werden kann, wie sie zur Bestimmung der Konfigurationsentropie erforderlich sind. Zusätzlich kann die Konfigurationsentropie bei Tg anhand von ΔCp(Tg) und anderen relevanten Parametern bestimmt werden.
    Figure DE212012000197U1_0017
    worin ΔSm die Entropie des Schmelzens ist.
  • Der Stärkenparameter D kann somit verwendet werden, um die Molekularmobilität eines amorphen Materials darzustellen, und die Konfigurationsentropie kann durch seine Quantität bei der Glasübergangstemperatur dargestellt werden, oder bequemer kann sie durch die Änderung der Wärmekapazität bei Tg ΔCp(Tg) dargestellt werden. Das Hoch-Niedrig-Kriterium für jeden Wert kann dann definiert werden, um in der ACS-Zuordnung verwendet zu werden.
  • Das Kriterium für die Stabilität ist für verschiedene Anwendungsgebiete verschieden. Für pharmazeutische Produkte ist häufig die Stabilität während der typischen Lagerbeständigkeiten, zum Beispiel 2–3 Jahre relevant. Ein Benchmarkverfahren kann angewandt werden durch Betrachtung einer Reihe pharmazeutischer Verbindungen mit bekannter physikalischer Stabilität einschließlich derer, deren ASD-Formulierungen erfolgreich vermarktet wurden. Diese Verbindungen umfassen eine große Bandbreite struktureller Merkmale und ein breites Spektrum das von schnellen Kristallierern (wie zum Beispiel Acetaminophen, Griseofulvin, Phenobarbital und Sulfathiazol) zu einigen Verbindungen reicht, die kinetisch stabile amorphe Phasen bilden (wie zum Beispiel Itraconazol, Ketoconazol, Saquinavir, Ritonavir und Lopinavir). Diese Verbindungen schließen Ritonavir, Acetaminophen, Fenofibrat, Saccharose, Nifedipin, Griseofulvin, Lopinavir, Lovastatin, Felodipin, Indomethacin, Itraconazol, Ketoconazol, Phenobarbital, Flopropion, Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Tolubtamid, Chinidin, Phenylbutazon, Sulfathiazol, Hydrochlorthiazid, Glibenclamid, Cimetidin, Atropin, rac-Ibuprofen, Salicin, Santonin, Simvastatin und Saquinavir ein.
  • Anhand der Bewertungen der Mobilität und Konfigurationsentropie und der bekannten physikalischen Stabilität der oben ausgewählten Verbindungen in ihren amorphen Zuständen, wurden folgende Kriterien entwickelt:
    • (1) D ≥ 9 als Kriterium für hohe molekulare Mobilität;
    • (2) Sconf(Tg)/R ≥ 6 als Kriterium für hohe Konfigurationsentropie. Alternativ kann hohe Konfigurationsentropie gelten, wenn ΔCp(Tg)/R ≥ 23.
  • Die Auswahl dieser Kriterien ermöglicht die Kategorisierung der Verbindungen in vier Gruppen im Kontext physikalischer Stabilität oder Tendenz zur Kristallisation. In vielen Fällen werden die Konfigurationsmerkmale jedes Moleküls konsistent durch einfache Messung von ΔCp(Tg) reflektiert, und Information kann bequem extrahiert werden, um die ACS-Bestimmung zu ermöglichen. Die Verwendung von ΔCp(Tg) ermöglicht die ACS-Zuordnung eines Moleküls, selbst wenn keine Kristallform identifiziert wird, vorausgesetzt, dass die Molekularmobilität unabhängig von anderen Mitteln wie zum Beispiel Viskositätsmessung und der Scanningrate-Abhängigkeit der Glasübergangstemperatur bewertet werden kann.
  • Auf der Grundlage des oben beschriebenen ACS-Modells wird angenommen, dass ein oben beschriebener ausgewählter HCV-Inhibitor ein guter Anwärter für die Entwicklung von ASD-Formulierungen ist.
  • In einem Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung eine feste Zusammensetzung, die folgendes umfasst: (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer und wahlweise (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff, worin der ausgewählte HCV-Inhibitor Telaprevir (VX-950), BI-201335, TMC-435 (TMC-435350), Vaniprevir (MK-7009), MK-5172, Asunaprevir (BMS-650032), Daclatasvir (BMS-790052), Danoprevir, Setrobuvir (ANA-598), Tegobuvir (GS-333126 oder GS-9190), GS-9451, mericitabin (R-4048), IDX-184, Filibuvir (PF-00868554), PSI-7977, PSI-352938, BIT-225, Boceprevir, GS-5885 oder GS-9256 ist. Der ausgewählte HCV-Inhibitor und das Polymer können in einer festen Dispersion formuliert werden. Der Grenzflächen-aktive Stoff kann in derselben festen Dispersion formuliert werden oder er kann separat mit der festen Dispersion kombiniert oder gemischt werden.
  • In einer Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine amorphe feste Dispersion, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer, und (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff. In einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine feste Lösung, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor und (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer. In noch einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine feste Lösung, die folgendes umfasst: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer, und (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff. In noch einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine glasige Lösung, die folgendes einschließt: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor und (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer. In einer weiteren Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung eine glasige Lösung, die folgendes einschließt: (1) den ausgewählten HCV-Inhibitor, (2) ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer, und (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff.
  • Eine feste Zusammensetzung (oder eine feste Dispersion) der Erfindung kann zum Beispiel mindestens 1 Gewichtsprozent des ausgewählten HCV-Inhibitors, vorzugsweise mindestens 5% einschließlich zum Beispiel mindestens 10% enthalten. Zum Beispiel kann eine feste Zusammensetzung (oder eine feste Dispersion) der Erfindung von 1 bis 50 Gewichtsprozent des ausgewählten HCV-Inhibitors enthalten. Als anderes Beispiel kann eine feste Zusammensetzung (oder eine feste Dispersion) der Erfindung von 5 bis 30 Gewichtsprozent des ausgewählten HCV-Inhibitors enthalten. Vorzugsweise enthält eine feste Zusammensetzung (oder eine feste Dispersion) der Erfindung von 5 bis 15 Gewichtsprozent des ausgewählten HCV-Inhibitors.
  • Eine feste Dispersion der Erfindung kann mindestens 30 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymers oder eine Kombination solcher hydrophilen Polymere enthalten. Vorzugsweise enthält die feste Dispersion mindestens 40 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymers oder einer Kombination solcher hydrophilen Polymere. Stärker bevorzugt enthält die feste Dispersion mindestens 50% (einschließlich, zum Beispiel mindestens 60%, 70%, 80% oder 90%) Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymers oder einer Kombination solcher Polymere. Eine feste Dispersion (oder eine feste Zusammensetzung) der Erfindung kann auch mindestens 1 Gewichtsprozent eines pharmazeutischen Grenzflächen-aktiven Stoffs oder einer Kombination solcher Grenzflächen-aktiven Stoffe enthalten. Vorzugsweise enthält die feste Dispersion (oder feste Zusammensetzung) mindestens 2 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffs oder einer Kombination solcher Grenzflächen-aktiver Stoffe. Stärker bevorzugt enthält die feste Dispersion (oder feste Zusammensetzung) von 4 bis 20 Gewichtsprozent des/der Grenzflächen-aktiven Stoffs/Stoffe, zum Beispiel von 5 bis 10 Gewichtsprozent des Grenzflächen-aktiven Stoffs/der Grenzflächen-aktiven Stoffe.
  • In einer Ausführungsform umfasst eine feste Dispersion (oder eine feste Zusammensetzung) der Erfindung mindestens 30 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymers oder einer Kombination solcher Polymere und mindestens 1 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffs oder einer Kombination solcher Grenzflächen-aktiven Stoffe. In einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Dispersion (oder eine feste Zusammensetzung) der Erfindung mindestens 50 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymers oder einer Kombination solcher Polymere, und von 2 bis 20 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffs oder einer Kombination solcher Grenzflächen-aktiven Stoffe. In noch einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Dispersion (oder eine feste Zusammensetzung) der Erfindung von 50 bis 90 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymers oder einer Kombination solcher Polymere, und von 3 bis 15 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffs oder einer Kombination solcher Grenzflächen-aktiven Stoffe. In einer weiteren Ausführungsform umfasst eine feste Dispersion (oder eine feste Zusammensetzung) der Erfindung von 70 bis 90 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymers oder einer Kombination solcher Polymere und von 5 bis 10 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffs oder einer Kombination solcher Grenzflächen-aktiver Stoffe.
  • Vorzugsweise hat ein hydrophiles Polymer, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird eine Tg von mindestens 50°C, stärker bevorzugt mindestens 60°C und höchst bevorzugt mindestens 80°C, einschließlich, aber nicht beschränkt auf 80°C bis 180°C, oder 100°C bis 150°C. Verfahren zur Bestimmung von Tg-Werten organischer Polymere sind beschrieben in INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2. Ausgabe durch L. H. Sperling, veröffentlicht durch John Wiley & Sons, Inc. 1992). Der Tg-Wert kann berechnet werden als die gewichtete Summe der Tg-Werte für Homopolymere, die von jedem der einzelnen Monomere abgeleitet sind, zum Beispiel dem Polymer Tg = ΣWi·Xi, worin Wi der Gewichtsprozentsatz des Monomers i im organischen Polymer ist, und Xi der Tg-Wert für das Homopolymer ist, das vom Monomer i abgeleitet ist. Tg-Werte für die Homopolymere sind zu finden in POLYMER HANDBOOK (2. Ausgabe durch J. Brandrup und E. H. Immergut, Herausgeber, veröffentlicht durch John Wiley & Sons, Inc., 1975). Hydrophile Polymere mit einer Tg wie oben beschrieben können die Herstellung fester Dispersionen ermöglichen, die mechanisch stabil und innerhalb normaler Temperaturbereiche ausreichend temperaturstabil sind, so dass die festen Dispersionen als Dosierformen ohne weitere Verarbeitung verwendet oder mit nur einer geringen Menge an Tablettierhilfen zu Tabletten gepresst werden können. Hydrophile Polymere mit einer Tg von unterhalb 50°C können ebenfalls verwendet werden.
  • Vorzugsweise ist ein hydrophiles Polymer, das in der Erfindung verwendet wird, wasserlöslich. Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch (ein) schwach wasserlösliche(s) oder wasserunlösliche(s) Polymer oder Polymere umfassen, wie zum Beispiel quervernetzte Polymere. Ein hydrophiles Polymer, das in eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist, hat vorzugsweise bei Auflösen in einer wässerigen Lösung bei 20°C und 2% (w/v) eine scheinbare Viskosität von 1 bis 5000 mPa·s, stärker bevorzugt von 1 bis 700 mPa·s und am stärksten bevorzugt von 5 bis 100 mPa·s.
  • Hydrophile Polymere, die zur Verwendung in einer festen Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Homopolymere oder Copolymere von N-Vinyllactamen, wie zum Beispiel Homopolymere oder Copolymere von N-Vinylpyrrolidon (zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Copolymere von N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Vinylpropionat); Zelluloseester oder Zelluloseether, wie zum Beispiel Alkylzellulosen (zum Beispiel Methylzellulose oder Ethylzellulose), Hydroxyalkylzellulose (zum Beispiel Hydroxypropylzellulose), Hydroxyalkylalkylzellulose (zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose) und Zellulosephthalate oder Succinate (zum Beispiel Zelluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat oder Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat); hohe molekulare Polyalkylenoxide, wie zum Beispiel Polyethylenoxid, Polypropylenoxid und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid; Polyacrylate oder Polymethacrylate, wie zum Beispiel Methacrylsäure/Ethylacrylatcopolymer, Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymer, Butylmethacrylat/2-Dimethylaminoethylmethacrylatcopolymer, Poly(hydroxyalkylacrylate) und Poly(hydroxyalkylmethacrylate); Polyacrylamide, vinylacetatpolymer, wie zum Beispiel Copolymere von Vinylacetat und Crotonsäure und teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat (auch bezeichnet als teilweise verseifter „Polyvinylalkohol”); Polyvinylalkohol; Oligo- oder Polysaccharide, wie zum Beispiel Carrageene, Galactomannanen und Xanthangummi; Polyhydroxyalkylacrylate; Polyhydroxyalkyl-Methacrylate; Copolymere von Methylmethacrylat und Acrylsäure; Polyethylenglykole (PEGs), Pfropf-Copolymere von Polyethylenglykol/Polyvinylcaprolactam/Polyvinylacetat oder eine beliebige Mischung oder Kombination davon. In manchen Fällen können Zuckeralkohole zusätzlich zu oder anstelle von hydrophilen Polymeren verwendet werden.
  • Nicht einschränkende Beispiele für bevorzugte hydrophile Polymere für die Erfindung schließen folgende ein: Polyvinylpyrrolidon (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC Acetatsuccinat (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC Phthalat (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, Copovidon (Vinylpyrrolidon-Vinylacetatcopolymer 60/40), Polyvinylacetat, Methacrylat/Methacrylsäurecopolymer (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, Polyethylenglykol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 und Poloxamer 407.
  • Von diesen werden Homopolymere oder Copolymere von N-Vinylpyrrolidon, wie zum Beispiel Copolymere von N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat bevorzugt. Ein nicht einschränkendes Beispiel für ein bevorzugtes Polymer ist ein Copolymer von 60 Gewichtsprozent N-Vinylpyrrolidon und 40 Gewichtsprozent Vinylacetat. Andere bevorzugte Polymere schließen ohne Einschränkung Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC, in USP auch als Hypromellose bekannt), wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose E5 (HPMC-E5); und Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat (HPMC-AS) ein.
  • Ein pharmazeutisch verträglicher Grenzflächen-aktiver Stoff, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist vorzugsweise ein nicht ionischer Grenzflächen-aktiver Stoff. Ionische Grenzflächen-aktive Stoffe können ebenfalls verwendet werden. Stärker bevorzugt umfasst eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff mit einem HLB-Wert von 2–20. In einem Beispiel schließt eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Mischung pharmazeutisch verträglicher Grenzflächen-aktiver Stoffe ein mit mindestens einem Grenzflächen-aktiven Stoff, der einen HLB-Wert von mindestens 10 hat, und mindestens einem anderen Grenzflächen-aktiven Stoff, der einen HLB-Wert von unter 10 hat. Das HLB-System (Fiedler, H. B., ENCLYOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5. Ausgabe, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) weist Grenzflächen-aktiven Stoffen numerische Werte zu, wobei lipophile Substanzen niedrigere HLB-Werte erhalten und hydrophile Substanzen höhere HLB-Werte erhalten.
  • Nicht einschränkende Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Grenzflächen-aktive Stoffe, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen folgende ein: Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, zum Beispiel Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat oder Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor EL; BASF Corp.) oder Polyoxyethylenglyceroloxystearat, wie zum Beispiel Polyethylenglykol 40 hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 40, auch bekannt als Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl oder Macrogolglycerolhydroxystearat) oder Polyethylenglykol 60 hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 60); oder ein Monofettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, wie zum Beispiel ein Monofettsäureester von Polyoxyethylen (20) Sorbitan, zum Beispiel Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Tween 80), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonostearat (Tween 60), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonopalmitat (Tween 40) oder Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat (Tween 20). Andere nicht einschränkende Beispiele für geeignete Grenzflächen-aktive Stoffe schließen Polyoxyethylenalkylarylether ein, zum Beispiel Polyoxyethylen (3) Laurylether, Polyoxyethylen (5) Acetylether, Polyoxyethylen (2) Stearylether, Polyoxyethylen (5) Stearylether; Polyoxyethylenalkylarylether, zum Beispiel Polyoxyethylen (2) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (3) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (4) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (3) Octylphenylether; Polyethylenglykolfettsäureester, zum Beispiel PEG-200 Monolaurat, PEG-200 Dilaurat, PEG-300 Dilaurat, PEG-400 Dilaurat, PEG-300 Distearat, PEG-300 Dioleat; Alkylenglykolfettsäuremonoester, zum Beispiel Propylenglykolmonolaurat (Lauroglykol, wie zum Beispiel Lauroglykol FCC); Saccharosefettsäureester, zum Beispiel Saccharosemonostearat, Saccharosedistearat, Saccharosemonolaurat, Saccharosedilaurat; Sorbitanfettsäuremonoester, wie zum Beispiel Sorbitanmonolaurat (Span 20), Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat (Span 40) oder Sorbitanstearat; D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat; oder eine Kombination oder Mischung davon. Andere geeignete Grenzflächen-aktive Stoffe schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, auch bekannt als Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopolymere oder Polyoxyethylenpolypropylenglykol, wie zum Beispiel Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 388 oder Poloxamer 407 (BASF Wyandotte Corp.). Wie oben beschrieben, kann eine Mischung Grenzflächen-aktiver Stoffe in einer festen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Nicht einschränkende Beispiele für bevorzugte Grenzflächenaktive Stoffe für die Erfindung schließen folgendes ein: Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat (Vitamin E TPGS), Propylenglykollaurat, Natriumlaurylsulfat und Natriummonolaurat.
  • In einer Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder feste Lösung, die folgendes einschließt: (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor gewählt aus Telaprevir (VX-950), BI-201335, TMC-435 (TMC-435350), Vaniprevir (MK-7009), MK-5172, Asunaprevir (BMS-650032), Daclatasvir (BMS-790052), Danoprevir, Setrobuvir (ANA-598), Tegobuvir (GS-333126 oder GS-9190), GS-9451, Mericitabin (R-4048), IDX-184, Filibuvir (PF-00868554), PSI-7977, PSI-352938, BIT-225, Boceprevir, GS-5885 oder GS-9256 und (2) einem pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Polymer. Die feste Zusammensetzung kann auch eine pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff einschließen, der vorzugsweise in der amorphen festen Dispersion oder festen Lösung formuliert ist. Das hydrophile Polymer kann zum Beispiel aus der Gruppe gewählt werden die aus Homopolymer von N-Vinyllactam, Copolymer von N-Vinyllactam, Zelluloseester, Zellulosether, Polyalkylenoxid, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyacrylamid, Polyvinylalkohol, Vinylacetatpolymer, Oligosaccharide und Polysaccharide. Als nicht einschränkendes Beispiel wird das hydrophile Polymer aus der Gruppe gewählt, die aus Homopolymer von N-Vinylpyrrolidon, Copolymer von N-Vinylpyrrolidon, Copolymer von N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Copolymer von N-Vinylpyrrolidon und Vinylpropionat, Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyalkylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyalkylalkylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Zellulosephthalat, Zellulosesuccinat, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, Pfropf-Copolymer von Polyethylenglykol/Polyvinylcaprolactam/Polyvinylacetat, Methacrylsäure/Ethylacrylatcopolymer, Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymer, Butylmethacrylat/2-Dimethylaminoethylmethacrylatcopolymer, Poly(hydroxyalkylacrylat), Poly(hydroxyalkylmethacrylat), Copolymer von Vinylacetat und Crotonsäure, wahlweise hydriertes Polyvinylacetat, Carrageen, Galactomannan und Xanthangummi. Vorzugsweise wird das hydrophile Polymer gewählt aus Polyvinylpyrrolidon (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC Acetatsuccinat (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC Phthalat (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, Copovidon (Vinylpyrrolidon-Vinylacetatcopolymer 60/40), Polyvinylacetat, Methacrylat/Methacrylsäurecopolymer (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit 5100, Polyethylenglykol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 oder Poloxamer 407. Stärker bevorzugt wird das hydrophile Polymer gewählt aus Homopolymeren von Vinylpyrrolidon (zum Beispiel PVP mit Fikentscher K-Werten von 12 bis 100 oder PVP mit Fikentscher K-Werten von 17 bis 30) oder Copolymeren von 30 bis 70 Gewichtsprozent N-Vinylpyrrolidon (VP) und 70 bis 30 Gewichtsprozent Vinylacetat (VA) (zum Beispiel ein Copolymer von 60 Gewichtsprozent VP und 40 Gewichtsprozent VA). Der Grenzflächen-aktive Stoff kann zum Beispiel aus der Gruppe gewählt werden, die aus Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat oder Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor EL; BASF Corp.) oder Polyoxyethylenglyceroloxystearat, Monofettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylarylether, Polyethylenglykolfettsäureester, Alkylenglykolfettsäuremonoester, Saccharosefettsäureester und Sorbitanfettsäuremonoester besteht. Als nicht einschränkendes Beispiel wird der Oberflächen-aktive Stoff gewählt aus Polyethylenglykol 40 hydriertem Rizinusöl (Cremophor RH 40, auch bekannt als Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl oder Macrogolglycerolhydroxystearat), Polyethylenglykol 60 hydriertem Rizinusöl (Cremophor RH 60), einen Monofettsäureester von Polyoxyethylen (20) Sorbitan (zum Beispiel Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Tween 80), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonostearat (Tween 60), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonopalmitat (Tween 40), oder Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat (Tween 20), Polyoxyethylen (3) Laurylether, Polyoxyethylen (5) Acetylether, Polyoxyethylen (2) Stearylether, Polyoxyethylen (5) Stearylether, Polyoxyethylen (2) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (3) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (4) Nonylphenylether, Polyoxyethylen (3) Octylphenylether, PEG-200 Monolaurat, PEG-200 Dilaurat, PEG-300 Dilaurat, PEG-400 Dilaurat, PEG-300 Distearat, PEG-300 Dioleat, Propylenglykolmonolaurat, D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat, Saccharosemonostearat, Saccharosedistearat, Saccharosemonolaurat, Saccharosedilaurat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalnitat und Sorbitanstearat besteht. Vorzugsweise wird der Grenzflächen-aktive Stoff gewählt aus Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat (Vitamin E TPGS), Propylenglykollaurat, Natriumlaurylsulfat oder Natriummonolaurat. Stärker bevorzugt wird der Grenzflächenaktive Stoff gewählt aus Natriummonolaurat, D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat, Propylenglykolmonolaurat oder eine Kombination davon (zum Beispiel eine Kombination von D-Alpha-Tocopherylpolyethylenglykol 1000-Succinat und Lauroglykol FCC).
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder feste Lösung, die folgendes einschließt: (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor wie oben beschrieben, und (2) ein Homopolymer oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon (zum Beispiel Copovidon). Die feste Zusammensetzung umfasst auch einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff (zum Beispiel Vitamin E TPGS, Sorbitanmonolaurat, oder eine Kombination von Vitamin E TPGS und Lauroglykol FCC), worin der Grenzflächen-aktive Stoff vorzugsweise in der amorphen festen Dispersion oder festen Lösung formuliert ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform umfasste ine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder feste Lösung, die folgendes einschließt: (1) ein ausgewählten HCV-Inhibitor wie oben beschrieben, (2) Copovidon, und (3) einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff (zum Beispiel Vitamin E TPGS, Sorbitanmonolaurat oder eine Kombination von Vitamin E TPGS und Lauroglykol FCC). Die amorphe feste Dispersion oder feste Lösung kann auch einen anderen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff einschließen.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder feste Lösung, die folgendes einschließt: (1) 10 Gewichtsprozent des ausgewählten HCV-Inhibitors, (2) 82 Gewichtsprozent Copovidon, und (3) 5 Gewichtsprozent Vitamin E TPGS und 2 Gewichtsprozent Lauroglykol FCC. Die feste Zusammensetzung kann auch 1 Gewichtsprozent kolloidales Siliziumdioxid einschließen.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine amorphe feste Dispersion oder feste Lösung, die folgendes einschließt: (1) 10 Gewichtsprozent des ausgewählten HCV-Inhibitors, (2) 82 Gewichtsprozent Copovidon, und (3) 7 Gewichtsprozent Propylenglykolmonocaprylat (Capryol 90). Die feste Zusammensetzung kann auch 1 Gewichtsprozent kolloidales Siliziumdioxid einschließen.
  • Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete feste Dispersion umfasst vorzugsweise eine einzelne Phase oder besteht daraus (definiert in der Thermodynamik), in welcher der therapeutische Stoff (die therapeutischen Stoffe) (zum Beispiel ein oben beschriebener ausgewählter HCV-Inhibitor mit oder ohne ein anderes anti-HCV-Mittel) molekular in einer Matrix dispergiert ist, welche das/die pharmazeutisch verträglichen) hydrophile Polymer(e) enthält. In solchen Fällen zeigt die Thermoanalyse der festen Dispersion mit Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) typischerweise nur eine einzige Tg und die feste Dispersion enthält keinen nachweisbaren kristallinen HCV-Inhibitor wie durch Röntgenpulverdiffraktionsspektroskopie zu messen ist.
  • Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann weiter einen oder mehrere andere anti-HCV-Mittel einschließen. Diese anderen anti-HCV-Mittel können zum Beispiel HCV-Polymeraseinhibitoren sein (einschließlich Polymeraseinhibitoren des Nukleosid- oder Nicht-Nukleosid-Typs), HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Helicaseinhibitoren, CD81-Inhibitoren, Cyclophilininhibitoren, Inhibitoren der internen ribosomalen Eintrittsstelle oder HCV NS5A-Inhibitoren.
  • In einer Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor wie oben beschrieben und (2) einen anderen HCV-Proteaseinhibitor. In einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor wie oben beschrieben und (2) einen anderen HCV-Polymeraseinhibitor (zum Beispiel einen Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder vorzugsweise einen Nukleosidpolymeraseinhibitor). In noch einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor wie oben beschrieben, (2) einen anderen HCV-Proteaseinhibitor, und (3) einen anderen HCV-Polymeraseinhibitor (zum Beispiel einen Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder vorzugsweise einen Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einer weiteren Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor wie oben beschrieben, und (2) einen anderen HCV NS5A-Inhibitor. In einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor wie oben beschrieben, (2) einen anderen HCV-Polymeraseinhibitor (zum Beispiel einen Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder vorzugsweise einen Nukleosid-Polymeraseinhibitor) und (3) einen anderen HCV NS5A-Inhibitor. In einer anderen Ausführungsform umfasst eine feste Zusammensetzung der Erfindung (1) einen ausgewählten HCV-Inhibitor, wie oben beschrieben, (2) einen anderen HCV-Proteaseinhibitor, und (3) einen anderen HCV NS5A-Inhibitor.
  • Nicht einschränkende Beispiele für andere Proteaseinhibitoren können gewählt werden aus ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), Boceprevir, Danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDS-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), Narlaprevid, PHX-1766 (Phenomix), Telaprevir, TMC-435 (Tibotec), Vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex) oder einer Kombination davon. Nicht einschränkende Beispiele für andere HCV-Polymeraseinhibitoren können gewählt werden aus ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222)(Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst) oder einer Kombination davon. Der Polymeraseinhibitor kann ein Nukleotidpolymeraseinhibitor sein, wie zum Beispiel GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir) oder einer Kombination davon. Der Polymeraseinhibitor kann auch ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor sein, wie zum Beispiel ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegoburvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222)(Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex) oder eine Kombination davon. Die vorliegende Erfindung berücksichtigt auch den Einschluss sowohl eines Nukleotidpolymeraseinhibitors als auch eines Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitors in einer festen Zusammensetzung der Erfindung. Nicht einschränkende Beispiele für HCV NS5A-Inhibitoren schließen ACH-2928 (Achillion), AZD2936 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), EDP-239 (Enanta), GS-5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), GSK62336805 oder eine Kombination davon ein.
  • Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise in fester oraler Dosierform vor. Häufig verwendete orale Dosierformen, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Kapseln, Dragees, Körnchen, Pillen, Pulver und Tabletten, wobei Kapseln und Tabletten bevorzugt sind. Eine feste orale Dosierform der vorliegenden Erfindung kann auch andere Bindemittel oder inerte Verdünnungsmittel einschließen, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke. Schmiermittel, Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süß- oder Geschmacksstoffe, Puffersubstanzen, Konservierungsstoffe oder Antioxidantien können ebenfalls in eine feste orale Dosierform der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden.
  • Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel, ohne Einschränkung, Schmelzextrusion, Sprühtrocknung, Co-Präzipitation, Gefriertrocknung oder andere Verfahren zur Lösungsmittelverdampfung, wobei Schmelzextrusion und Sprühtrocknung bevorzugt werden. Das Verfahren der Schmelzextrusion umfasst typischerweise die Schritte der Herstellung einer Schmelze, welche den aktiven Bestandteil/die aktiven Bestandteile, das hydrophile Polymer/die hydrophilen Polymere und vorzugsweise den Grenzflächen-aktiven Stoff/die Grenzflächen-aktiven Stoffe und des anschließenden Kühlens der Schmelze. Das Schmelzen beinhaltet häufig einen Übergang in einen flüssigen Zustand in dem es möglich ist, das ein Bestandteil in den oder die anderen Bestandteile aufgelöst oder eingebettet, vorzugsweise homogen aufgelöst oder eingebettet, wird. In vielen Fällen wird/werden die Polymerkomponente(n) schmelzen und die anderen Komponenten einschließlich des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile und des Grenzflächenaktiven Stoffs/der Grenzflächen-aktiven Stoffe werden sich in der Schmelze auflösen und so eine Lösung bilden. In einem solchen Fall fungiert das Polymer als Lösungsmittel. Das Schmelzen beinhaltet normalerweise das Erhitzen über den Erweichungspunkt des Polymers/der Polymere. Die Schmelze kann auf eine Vielzahl von Arten hergestellt werden. Das Mischen der Komponenten kann vor, während oder nach der Bildung der Schmelze stattfinden. Zum Beispiel können die Komponenten zuerst gemischt und dann geschmolzen oder gleichzeitig gemischt oder geschmolzen werden. Die Schmelze kann auch homogenisiert werden, um den aktiven Bestandteil/die aktiven Bestandteile effizient zu dispergieren. Zusätzlich kann es angebracht sein, das Polymer/die Polymere zunächst zu schmelzen und dann den aktiven Bestandteil/die aktiven Bestandteile hineinzumischen und zu homogenisieren. In einem Beispiel werden alle Materialien außer dem Grenzflächen-aktiven Stoff/den Grenzflächen-aktiven Stoffen gemischt und in einen Extruder gegeben, während der Grenzflächen-aktive Stoff/die Grenzflächen-aktiven Stoffe extern geschmolzen und während der Extrusion hineingepumpt werden.
  • In einem anderen Beispiel umfasst die Schmelze einen ausgewählten HCV-Inhibitor, wie oben beschrieben und ein oder mehrere hydrophile Polymere, wie oben beschrieben und die Schmelztemperatur liegt im Bereich von 100 bis 170°C, vorzugsweise von 120 bis 150°C und stark bevorzugt von 135 bis 140°C. Die Schmelze kann auch einen oben beschriebenen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff einschließen.
  • In einem weiteren Beispiel umfasst die Schmelze einen ausgewählten HCV-Inhibitor, wie oben beschrieben, mindestens einen anderen anti-HCV-Stoff, wie oben beschrieben, und ein oder mehrere hydrophile Polymere wie oben beschrieben. Die Schmelze kann auch einen pharmazeutisch verträglichen Grenzflächenaktiven Stoff, wie oben beschrieben, einschließen.
  • Zum Einleiten eines Schmelzextrusionsverfahrens kann der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile (zum Beispiel ein ausgewählter HCV-Inhibitor, wie oben beschrieben) in seinen/ihren festen Formen verwendet werden, wie zum Beispiel ihren jeweiligen Kristallformen. Der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile können auch als Lösung oder Dispersion in einem geeigneten flüssigen Lösungsmittel verwendet werden, wie zum Beispiel Alkoholen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Estern oder in manchen Fällen flüssigem Kohlendioxid. Das Lösungsmittel kann dann bei Herstellung der Schmelze entfernt, zum Beispiel verdampft werden.
  • Verschiedene Zusatzstoffe können ebenfalls in Schmelze eingeschlossen werden, zum Beispiel Flussregler (zum Beispiel kolloidales Siliziumdioxid), Bindemittel, Schmiermittel, Füllstoffe, Desintegrationsmittel, Weichmacher, Farbstoffe oder Stabilisatoren (zum Beispiel Antioxidantien, Lichtstabilisatoren, Radikalreinigungsmittel und Stabilisatoren gegen mikrobielle Angriffe).
  • Das Schmelzen und/oder Mischen kann in einer Vorrichtung stattfinden, die für diesen Zweck gebräuchlich ist. Besonders geeignete Vorrichtungen sind Extruder oder Knetmaschinen. Geeignete Extruder schließen Ein-Schnecken-Extruder, ineinandergreifende Extruder oder Mehrfach-Schnecken-Extruder, vorzugsweise Doppel-Schnecken-Extruder ein, die gemeinsam oder gegeläufig rotieren und wahlweise mit Knetscheiben ausgestattet werden können. Es wird deutlich sein, dass die Arbeitstemperaturen durch die Art von Extruder oder die Art der Anordnung innerhalb des Extruders, die verwendet wird, bestimmt werden. Ein Teil der Energie die benötigt wird, um die Komponenten im Extruder zu schmelzen, zu mischen und aufzulösen, kann durch Reizelemente bereitgestellt werden. Die Reibung und Scherung des Materials im Extruder kann jedoch ebenfalls der Mischung eine erhebliche Menge an Energie verleihen und zur Bildung einer homogenen Schmelze der Komponenten beitragen.
  • Die Konsistenz der Schmelze kann von dünn über pastenartig bis zähflüssig reichen. Das Formen des Extrudats kann praktischerweise von einem Kalander mit zwei gegenläufigen Rollen mit zueinanderpassenden Vertiefungen in ihrer Oberfläche durchgeführt werden. Das Extrudat kann gekühlt und erstarren gelassen werden. Das Extrudat kann auch in Stücke geschnitten werden, entweder vor (heiß schneiden) oder nach der Erstarrung (kalt schneiden).
  • Das erstarrte Extrusionsprodukt kann weiter gemahlen werden oder anderweitig zu Körnchen zerkleinert werden. Das erstarrte Extrudat ebenso wie jedes produzierte Körnchen, umfasst eine feste Dispersion, vorzugsweise eine feste Lösung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile in einer Matrix, die aus dem hydrophilen Polymer/den hydrophilen Polymeren und wahlweise dem pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff/den pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffen besteht. Wenn die Körnchen keinen Grenzflächen-aktiven Stoff enthalten, kann ein oben beschriebener pharmazeutisch verträglicher Grenzflächen-aktiver Stoff zu den Körnchen gegeben und damit gemischt werden. Das Extrusionsprodukt kann auch vor dem Mahlen zu Körnchen mit (einem) anderen aktiven Bestandteil(en) und/oder Zusatzstoffen) gemischt werden. Die Körnchen können weiter zu geeigneten festen oralen Dosierformen verarbeitet werden.
  • In manchen Fällen können Direct-Shaping-Verfahren, wie zum Beispiel Spritzgießen in Kombination mit Schmelzextrusion angewandt werden, um geeignete feste Dosierformen herzustellen.
  • In einem Beispiel werden Copovidon und ein oder mehrere Grenzflächen-aktive Stoffe gemischt und granuliert, gefolgt von Hinzugabe von Aerosil und einem ausgewählten HCV-Inhibitor, wie oben beschrieben. Die Mischung, die zum Beispiel mindestens 5 Gewichtsprozent des ausgewählten HCV-Inhibitors enthalten kann, wird dann gemahlen und dann zur Weiterverarbeitung für die Herstellung von Kapseln oder Tabletten gesiebt. Ein Grenzflächen-aktiver Stoff/Grenzflächen-aktive Stoffe, die in diesem Beispiel verwendet werden, können während der Extrusion ebenfalls durch Flüssigdosierung hinzugefügt werden.
  • Das Verfahren der Lösungsmittelverdampfung durch Sprühtrocknung hat den Vorteil, dass es die Verarbeitung bei niedrigen Temperaturen, falls erforderlich, ermöglicht und weitere Modifikationen des Verfahrens zur Weiterverbesserung der Pulvereigenschaften ermöglicht. Das sprühgetrocknete Pulver kann dann gegebenenfalls weiter formuliert werden und dass End-Arzneimittelprodukt ist flexibel im Hinblick auf die feste Dosierform als Kapsel, Tablette oder eine beliebige andere feste Dosierform.
  • Exemplarische Sprühtrocknungsverfahren und Sprühtrocknungsausrüstung sind beschrieben in K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4. Ausgabe, 1985). Nicht einschränkende Beispiele für Sprühtrocknungsvorrichtungen die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen Sprühtrocknung ein, die von Niro Inc. Oder GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG und Spray Drying Systems, Inc. Hergestellt sind. Ein Sprühtrocknungsverfahren beinhaltet im Allgemeinen das Aufbrechen einer flüssigen Mischung in kleine Tröpfchen und das schnelle Entfernen des Lösungsmittels aus den Tröpfchen in einen Behälter (Sprühtrocknungsvorrichtung) wo es eine starke Antriebskraft zur Verdampfung des Lösungsmittels aus den Tröpfchen gibt. Zerstäubungsverfahren schließen zum Beispiel Zweistoff- oder Druckdüsen oder Rotationszerstäuber ein. Die starke Antriebskraft zur Lösungsmittelverdampfung kann zum Beispiel bereitgestellt werden, in dem der Partialdruck des Lösungsmittels in der Sprühtrocknungsvorrichtung bei den Temperaturen der trocknenden Tröpfchen weit unterhalb des Dampfdrucks des Lösungsmittels gehalten wird. Dies kann entweder erreicht werden durch (1) halten des Drucks in der Sprühtrocknungsvorrichtung bei Unterdruck; (2) Mischen der Flüssigkeitströpfchen mit einem warmen Trocknungsgas (zum Beispiel erhitztem Stickstoff); oder (3) beides.
  • Die Temperatur und die Strömungsrate des trockenen Gases können ebenso wie die Konstruktion des Sprühtrockners so gewählt werden, dass die Tröpfchen, wenn sie die Wand der Vorrichtung erreichen, ausreichend trocken sind. Dies hilft sicherzustellen, dass die getrockneten Tröpfchen im Wesentlichen fest sind und ein feines Pulver bilden können und nicht an der Wand der Vorrichtung kleben. Das sprühgetrocknete Produkt kann gesammelt werden durch manuelles, pneumatisches, mechanisches Entfernen des Materials oder durch andere geeignete Mittel. Die tatsächliche Zeitdauer, die erforderlich ist, um den bevorzugten Grad der Trocknung zu erzielen, hängt ab von der Größe der Tröpfchen, der Formulierung und der Arbeitsweise des Sprühtrockners. Nach der Erstarrung kann das feste Pulver eine zusätzliche Zeit (zum Beispiel 5–60 Sekunden) in der Sprühtrocknungskammer bleiben, damit weiteres Lösungsmittel aus dem festen Pulver verdampft. Der Endgehalt an Lösungsmittel in der festen Dispersion, wenn sie den Trockner verlässt, ist vorzugsweise niedrig genug, um die Stabilität des Endprodukts zu verbessern. Zum Beispiel kann der restliche Lösungsmittelgehalt des sprühgetrockneten Pulvers weniger als 2 Gewichtsprozent betragen. Stark bevorzugt liegt der restliche Lösungsmittelgehalt innerhalb der Grenzen die in den Richtlinien der International Conference an Harmonization (ICH) angegeben sind. Zusätzlich kann es nützlich sein, die sprühgetrocknete Zusammensetzung weiterer Trocknung zu unterziehen, um den Rest Lösungsmittelgehalt noch weiter zu senken. Verfahren zur weiteren Senkung des Lösungsmittelgehalts schließen folgendes ein sind aber nicht darauf beschränkt: Fließbetttrocknung, Infrarottrocknung, Trommeltrocknung, Vakuumtrocknung und Kombinationen aus diesen und anderen Verfahren.
  • Wie das oben beschriebene feste Extrudat enthält das sprühgetrocknete Produkt eine feste Dispersion, vorzugsweise eine feste Lösung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile in einer Matrix, die aus dem hydrophilen Polymer/den hydrophilen Polymeren und wahlweise dem pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoff/den pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffen besteht. Wenn das sprühgetrocknete Produkt keinen Grenzflächenaktiven Stoff enthält, kann ein pharmazeutisch verträglicher Grenzflächen-aktiver Stoff, wie oben beschrieben, vor der Weiterverarbeitung zu dem sprühgetrockneten Produkt gegeben und damit gemischt werden.
  • Vor der Gabe in einen Sprühtrockner können der Wirkstoff/die Wirkstoffe (zum Beispiel ein oben beschriebener HCV-Inhibitor), das hydrophile Polymer/die hydrophilen Polymere sowie andere fakultative Wirkstoffe oder Bindemittel, wie zum Beispiel der pharmazeutisch verträgliche Grenzflächen-aktive Stoff/die pharmazeutisch verträglichen Grenzflächen-aktiven Stoffe in einem Lösungsmittel aufgelöst werden. Geeignete Lösungsmittel schließen folgende ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Wasser, Alkanole (zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Mischungen davon), Aceton, Aceton/Wasser, Alkanol-Wasser-Mischungen (zum Beispiel Ethanol-Wasser-Mischungen) oder Kombinationen davon. Die Lösung kann auch vorerhitzt werden, bevor sie in den Sprühtrockner gegeben wird.
  • Die feste Dispersion, die durch Schmelzextrusion, Sprühtrocknung oder andere Verfahren produziert wird, kann zu jeder beliebigen geeigneten festen oralen Dosierform verarbeitet werden. In einer Ausführungsform kann die feste Dispersion, die durch Schmelzextrusion, Sprühtrocknung oder andere Verfahren hergestellt wird (zum Beispiel das Extrudat oder das sprühgetrocknete Pulver) zu Tabletten gepresst werden. Die feste Dispersion kann entweder direkt gepresst oder vor der Kompression zu Körnchen oder Pulvern gemahlen werden. Die Kompression kann in einer Tablettenpresse, zum Beispiel in einem Stahlstempel zwischen zwei beweglichen Stempel durchgeführt werden. Wenn eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen oben beschriebenen ausgewählten HCV-Inhibitor und ein anderes HCV-Mittel umfasst, ist es möglich feste Dispersionen jedes einzelnen Wirkstoffs separat herzustellen und dann die wahlweise gemahlenen festen Dispersionen vor dem Komprimieren zu mischen. Ein ausgewählter HCV-Inhibitor, wie oben beschrieben und einer anderer Wirkstoff/andere Wirkstoffe können ebenfalls in derselben festen Dispersion hergestellt, wahlweise gemahlen und/oder mit anderen Zusatzstoffen gemischt und dann zu Tabletten komprimiert werden.
  • Mindestens ein Zusatzstoff gewählt aus Fließreglern, Bindemittel, Schmiermitteln, Füllstoffen, Desintegrationsmitteln oder Weichmachern kann bei der Kompression der festen Dispersion verwendet werden. Diese Zusatzstoffe können vor dem Komprimieren mit der gemahlenen festen Dispersion gemischt werden. Desintegrationsmittel befördern eine schnelle Desintegration des Pressstücks im Magen und halten die freigesetzten Körnchen voneinander getrennt. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Desintegrationsmittel sind quervernetzte Polymere, wie zum Beispiel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natriumcarboxymethylzellulose oder Natriumcroscarmellose. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Füllstoffe (fehlt) sind Laktosemonohydrat, Kalziumhydrogenphosphat, mikrokristalline Zellulose (zum Beispiel Avicell), Silikate, insbesondere Siliziumdioxid, Magnesiumoxid, Talk, Kartoffel- oder Maisstärke, Isomalt oder Polyvinylalkohol. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Fließregler schließen hochdispergiertes Siliziumdioxid (zum Beispiel kolloidales Siliziumdioxid, wie zum Beispiel Aerosil) und tierische oder pflanzliche Fette oder Wachse ein. Nicht einschränkende Beispiele für Schmiermittel schließen Polyethylenglykol (zum Beispiel mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000), Magnesium- und Kalziumstearate, Natriumstearylfumarat und dergleichen ein.
  • Verschiedene andere Zusatzstoffe können ebenfalls in der Herstellung einer festen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, zum Beispiel Farbstoffe, wie zum Beispiel Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente, wie zum Beispiel Aluminiumoxid oder Titandioxid oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, Stabilisatoren, wie zum Beispiel Antioxidantien, Lichtstabilisatoren, Radikalreinigungsmittel und Stabilisatoren gegen mikrobielle Angriffe.
  • Feste Zusammensetzungen gemäß bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können verschiedene Schichten enthalten, zum Beispiel laminierte oder Multischicht-Tabletten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorliegen. „Geschlossene Dosierformen” sind solche, bei denen eine Schicht vollständig von mindestens einer anderen Schicht umgeben ist.
  • Um die Einnahme einer festen Dosierform zu erleichtern, ist es von Vorteil der Dosierform eine geeignete Form zu geben. Große Tabletten, die leicht geschluckt werden können, sind daher vorzugsweise eher länglich als rund.
  • Eine Beschichtung auf der Tablette trägt weiter dazu bei, dass sie leichter geschluckt werden kann. Eine Beschichtung verbessert außerdem den Geschmack und verleiht ein elegantes Aussehen. Die Beschichtung schließt normalerweise ein Polymerschicht-bildendes Material ein, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose und Acrylat- oder Methacrylat-Copolymere. Neben einem Schichtbildenden Polymer kann die Beschichtung weiter einen Weichmacher umfassen, zum Beispiel Polyethylenglykol, einen Grenzflächenaktiven Stoff, zum Beispiel Polysorbate und wahlweise ein Pigment, zum Beispiel Titandioxid oder Eisenoxide. Die Beschichtung kann auch Talk als Antihaftmittel umfassen. Vorzugsweise macht die Beschichtung weniger als 5% einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aus.
  • Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von HIV-Infektion verwendet werden. Dabei wird eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der dies benötigt, verabreicht. Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen anti-HCV-Mitteln verabreicht werden, wie sie zum Beispiel oben beschrieben sind. Die spezifische inhibitorische Dosis für einen bestimmten Patienten hängt ab von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Schwere der HCV-Infektion, der Wirksamkeit des Wirkstoffs/der Wirkstoffe bei dem speziellen Patienten, der spezifischen verwendeten festen Zusammensetzung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten, der Verabreichungszeit und der Ausscheidungsrate, der Dauer der Behandlung, den Arnzeimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit dem oben beschriebenen ausgewählten HCV-Inhibitor verwendet werden, und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin gut bekannt sind.
  • Eine feste Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und mindestens eines anderen anti-HCV-Mittels kann an einen Patienten, der dies benötigt, verabreicht werden, worin das andere anti-HCV-Mittel gewählt ist aus HCV-Polymeraseinhibitoren (zum Beispiel Nukleosid oder Nicht-Nukleosid-HCV-Polymeraseinhibitoren), HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Helicaseinhibitoren, CD81-Inhibitoren, Cyclophilininhibitoren, Inhibitoren der internen Ribosomalen Eintrittsstelle oder HCV NS5A-Inhibitor. Vorzugsweise ist das andere anti-HCV-Mittel ein HCV-Polymeraseinhibitor (zum Beispiel Nukleosid oder Nicht-Nukleosid-HCV-Polymeraseinhibitor) oder ein HCV-Proteaseinhibitor. Ebenfalls bevorzugt ist das andere anti-HCV-Mittel Interferon oder Ribavirin, oder vorzugsweise eine Kombination davon. Das Interferon ist vorzugsweise α-Interferon und stärker bevorzugt pegyliertes Interferon-α, wie zum Beispiel PEGASYS (Peginterferon alfa-2a). Die Verabreichung einer festen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eines anderen anti-HCV-Mittels/anderer anti-HCV-Mittel kann gleichzeitig oder sequenziell stattfinden.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart auch die Verwendung einer festen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von HCV-Infektion.
  • In einer Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Telaprevir (VX-950).
  • In einer Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, BI-201335.
  • In einer Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal die oben beschrieben sind, verwendet wird, TMC-435 (TMC-435350).
  • In einer Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Vaniprevir (MK-7009).
  • In einer Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, MK-5172.
  • In einer Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Asunaprevir (BMS-650032).
  • In einer Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Daclatasvir (BMS-790052).
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Danoprevir. Vorzugsweise wird Danoprevir gemeinsam mit Ritonavir verwendet, um die Pharmakokinetik von Danoprevir zu verbessern. Stärker bevorzugt wird Danoprevir in einer festen Zusammensetzung der Erfindung gemeinsam mit Ritonavir formuliert. Zum Beispiel können Danoprevir und Ritonavir in einer festen Zusammensetzung der Erfindung in derselben festen Dispersion oder verschiedenen festen Dispersionen formuliert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet sind, Setrobuvir (ANA-598).
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind verwendet wird, Tegoburvir (GS-333126 oder GS-9190). Vorzugsweise umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter GS-9256, GS-9451 oder GS-5885. Ebenfalls bevorzugt umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter GS-9451 und GS-5885.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind verwendet wird, GS-9451. Vorzugsweise umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter Tegoburvir oder GS-5885. Ebenfalls bevorzugt umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter Tegobuvir und GS-5885.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Mericitabin (R-4048).
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, IDX-184.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Filibuvir (PF-00868554).
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, PSI-7977. Vorzugsweise umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter GS-5885 oder Daclatasvir.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, PSI-352938.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, BIT-225.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, Boceprevir.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind verwendet wird, GS-5885. Ebenfalls bevorzugt umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter PSI-7977, GS-9451 oder Tegoburvir. Auch bevorzugt umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter GS-9451 und Tegobuvir.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der gewählte HCV-Inhibitor, der in einem beliebigen Aspekt, einer beliebigen Ausführungsform, einem beliebigen Beispiel oder Merkmal, die oben beschrieben sind, verwendet wird, GS-9256. Vorzugsweise umfasst eine feste Zusammensetzung dieser Erfindung weiter Tegoburvir.
  • Andere Formulierungsmöglichkeiten wie zum Beispiel Flüssigkeits-basierte Formulierungen, einfache Lösungen, Nanopartikel, kristallförmige Feststoffe, Salze oder Co-Kristalle und herkömmliche Formulierungen mit sofortiger Freisetzung können ebenfalls verwendet werden, um die gewählten HCV-Inhibitoren zu formulieren, entweder allein oder in Kombination mit anderen anti-HCV-Mitteln.
  • Die obige Beschreibung der vorliegenden Erfindung liefert Erläuterung und Beschreibung, soll jedoch nicht erschöpfend sein oder die Erfindung auf die genaue offenbarte Beschreibung beschränken. Modifikationen und Variationen sind im Hinblick auf die oben erläuterten Lehren möglich oder können aus der praktischen Anwendung der Erfindung gewonnen werden. Somit wird angemerkt, dass der Schutzumfang der Erfindung durch die Ansprüche und ihre Äquivalente definiert wird.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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    • K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4. Ausgabe, 1985) [0088]

Claims (14)

  1. Eine feste Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von HCV, die eine amorphe feste Dispersion umfasst, welche
    Figure DE212012000197U1_0018
    und ein pharmazeutisch verträgliches hydrophiles Polymer einschließt.
  2. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die feste Dispersion weiter einen pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Stoff umfasst.
  3. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Polymer ein Homopolymer oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon ist.
  4. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Polymer Copovidon ist.
  5. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die feste Dispersion eine feste Lösung ist.
  6. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin die feste Dispersion eine feste Lösung ist.
  7. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die weiter ein anderes Anti-HCV-Mittel umfasst.
  8. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die weiter einen HCV-Polymeraseinhibitor umfasst.
  9. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die weiter ein anderes Anti-HCV-Mittel umfasst.
  10. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die weiter einen HCV-Polymeraseinhibitor umfasst.
  11. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die weiter ein HCV-Proteaseinhibitor umfasst.
  12. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die eine feste orale Dosierform ist.
  13. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die eine feste orale Dosierform ist.
  14. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die weiter
    Figure DE212012000197U1_0019
    umfasst.
DE212012000197.2U 2011-12-29 2012-12-18 Feste Zusammensetzungen die einen HCV-Inhibitor umfassen Expired - Lifetime DE212012000197U1 (de)

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