CN109862884A - 包含无定形索非布韦的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了包含索非布韦、一种或多种可药用赋形剂和任选的至少一种可药用基质化合物的固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量‑％以无定形形式存在。索非布韦无定形形式在固体药物组合物中是稳定的。

Description

包含无定形索非布韦的固体药物组合物
本发明涉及包含无定形索非布韦(sofosbuvir)的固体药物组合物和制备所述固体药物组合物的方法。而且，本发明还涉及所述固体药物组合物用于治疗丙型肝炎的用途。
式(I)的索非布韦，
其IUPAC名为2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸(S)-异丙基酯，是抑制被丙型肝炎病毒用于复制其RNA的RNA聚合酶的药物。
在WO 2010/135569 A中，索非布韦被描述为是对湿不稳定的化合物。具体而言，发现在40℃和75％相对湿度(RH)的应激条件下索非布韦在数小时后潮解。与其结晶形式相比，无定形索非布韦甚至对湿更不稳定，在高于约50％的相对湿度潮解。在另一方面，当应用于患者时，与其结晶形式相比，据信无定形索非布韦显示出较高的溶解性。
在很多其它药物中，WO 2013/101550 A记载了索非布韦，称为PSI-7977。具体而言，该文献涉及据称可用于对无定形药物物质的固有物理稳定性进行分级的理论评估工具。作为指示物理稳定性的参数，提到了结晶趋势。WO 2013/101550 A没有给出任何关于药物具体类型的细节，公开了据说是稳定的可以含有1至50％重量的药物的组合物，然而其中，药物含量优选为5至15％重量的范围。WO 2013/101550 A中没有公开一个实际的实施例涉及已经接受各自的稳定性测试的具体组合物。而且，WO 2013/101550 A的涉及HCV抑制剂的理论实施例通常教导了非常低的仅10％重量的药物含量。
因此，本发明的根本问题是提供稳定的包含无定形索非布韦的药物组合物，其中无定形索非布韦是稳定化的。
已经出人意料地发现，配制在固体剂型中的无定形索非布韦是稳定的，不需要制备包含索非布韦和基质化合物的固体分散体。已经发现，无定形索非布韦在如下固体药物组合物中是稳定的：其中固体药物组合物由包含无定形索非布韦、至少一种可药用基质化合物和至少一种可药用赋形剂的干混合物制备。固体药物组合物优选通过将所述混合物熔融挤出、更优选热熔融挤出或通过直接将与基质化合物一起或单独的索非布韦、优选单独的索非布韦喷雾干燥为无定形索非布韦和然后将其与至少一种可药用赋形剂混合来制备。
还已经发现，无定形索非布韦在如下的固体药物组合物中是稳定的：其中固体药物组合物由包含无定形索非布韦和至少一种可药用赋形剂的混合物制备。当通过喷雾干燥制备无定形索非布韦时，无定形索非布韦的稳定性被进一步改善。
因此，有利地，不必要考虑本发明的固体药物组合物中的无定形索非布韦的稳定性，因为发现在本发明的固体药物组合物中索非布韦的无定形形式是稳定的。
有利地，制备固体药物的方法是非常简单的，因为索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物(当存在时)和所述一种或多种可药用赋形剂在一锅中混合在一起。
有利地，可以控制无定形索非布韦(当在有或无基质化合物的情况下喷雾干燥时)的粒径和粒度分布。有利地，溶剂被完全除去。该方法允许使粒度分布标准化和使得符合美国药典关于残余溶剂的要求。而且，本发明的固体药物组合物显示出良好的药物动力学性质和生物利用度。
本发明涉及包含式(I)索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的固体药物组合物
其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
根据本发明，优选地，所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成，其中所述至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是共聚维酮。
而且，本发明涉及制备本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i)制备包含无定形索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。
而且，本发明涉及制备本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干的或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
而且，本发明涉及固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦
和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
无定形索非布韦优选在步骤(ii’)中形成。
而且，本发明涉及制备所述固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i)制备无定形索非布韦，其中制备优选通过快速干燥、更优选通过喷雾干燥包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液来进行；
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
而且，本发明涉及通过或可通过本发明的任一种方法获得的固体药物组合物。
而且，本发明涉及通过或可通过本发明的任一种方法获得的片剂。
而且，本发明涉及用于制备治疗人的丙型肝炎的药剂的固体药物组合物。
而且，本发明涉及治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用本发明的固体药物组合物。
固体药物组合物
因此，本发明涉及固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
优选地，本发明的固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，本发明的固体药物组合物的20至45重量-％或20至45重量-％或30至40重量-％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计。更优选地，固体药物组合物的30重量％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，根据本发明，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在。优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。更优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％以无定形形式存在。如本发明的上下文中所用的术语“无定形形式”指接受X-射线粉末衍射光谱法不含有任何与索非布韦的结晶形式有关的峰的索非布韦。
因此，本发明优选涉及固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选99.9重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
基质化合物
根据本发明，所述至少一种可药用基质化合物优选选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。所述至少一种可药用基质化合物任选地包含在本发明的固体药物组合物中。
关于所述至少一种可药用基质化合物，已经发现：特别地，亲水性聚合物、优选亲水性水溶性聚合物和基于硅的无机吸收剂是适宜的基质化合物。优选地，所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。例如，所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、优选亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合；或选自基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合；或选自至少一种亲水性聚合物、优选亲水性水溶性聚合物和至少一种基于硅的无机吸收剂的组合。
a)基于硅的无机吸收剂
关于基于硅的无机吸收剂，它们包括、优选是二氧化硅和硅酸盐中的一种或多种。优选地，所述至少一种基于硅的无机吸收剂具有1.0至5.0ml/g、优选1.5至4.0ml/g的吸油率。所述至少一种基于硅的无机吸收剂具有10至600g/ml、优选30至500g/ml、更优选50至300g/ml、更优选50至200g/ml的堆密度。优选地，所述至少一种基于硅的无机吸收剂选自二氧化硅、硅酸盐及其两种或更多种的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅及其两种或更多种的组合，和其中硅酸盐优选是硅铝酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素、更优选至少一种碱土金属元素、更优选镁，其中更优选地，至少90重量-％、更优选至少95重量-％、更优选至少99重量-％的所述至少一种基于硅的无机吸收剂以无定形形式存在。
基于硅的无机吸收剂的实例包括但不限于二氧化硅、硅酸盐及其两种或更多种的组合。例如，基于硅的无机吸收剂选自二氧化硅及其两种或更多种的组合；或选自硅酸盐及其两种或更多种的组合；或选自至少一种二氧化硅和至少一种硅酸盐。本发明的上下文中所用的术语“硅酸盐”涉及天然存在的或合成的含有阴离子硅化合物、优选氧化物的化合物。这类硅酸盐的实例包括但不限于包含结构单元[SiO4]4-的岛硅酸盐、包含结构单元[Si2O7]6-的俦硅酸盐、包含结构单元[SinO3n]2n-的环状硅酸盐、包含结构单元[SinO3n]2n-的单链的链状硅酸盐、包含结构单元[Si4nO11n]6n-的双链的链状硅酸盐、包含结构单元[SinO5n]2n-的层状硅酸盐、包含结构单元[AlxSiyO2(x+y)]x-的具有3D框架的架状硅酸盐。本发明的上下文中所用的术语“二氧化硅”涉及天然存在的或合成的二氧化硅。这类二氧化硅的实例包括但不限于烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅如AL-1FP和Syloid72FP二氧化硅、Syloid 244FP二氧化硅、Syloid 74FP二氧化硅、Syloid 63FP二氧化硅或Aerosil。
b)亲水性聚合物
关于亲水性聚合物，它们包括、优选是一种或多种多糖，优选纤维素衍生物如羟基烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸酯、聚噁唑啉。
关于亲水性聚合物，它们优选选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合。优选地，亲水性水溶性聚合物具有至少10g/l、优选至少20g/l、更优选至少30g/l的水溶解度，各自是在大气压力下在23℃下。优选地，所述至少一种亲水性水溶性聚合物的重均分子量(Mw)是20至100kDa，优选30至85kDa，更优选40至80kDa。
优选地，亲水性水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚维酮,聚维酮)如PVP40，基于乙烯基吡咯烷酮的共聚物如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物如共聚维酮，和其它聚合物如基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物如
更优选地，亲水性水溶性聚合物包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成，其中优选乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物包含共聚维酮、优选由其组成。
关于亲水性聚合物,所述至少一种亲水性水溶性聚合物可以包含选自羟基烷基烷基纤维素及其两种或更多种的混合物的纤维素衍生物、优选由其组成，至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、更优选由其组成。优选地，纤维素衍生物具有0.3至2.8、更优选0.6至2.5、更优选1.0至2.3、更优选1.3至2.0的取代度(DS)。优选地，纤维素衍生物的重均分子量(Mw)为7至225kDa、更优选7至100kDa、更优选7至30kDa。
更特别地，纤维素衍生物优选选自烷基纤维素，优选甲基纤维素、乙基纤维素或丙基纤维素；羟烷基纤维素，优选羟甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素(HPC)如LF；羟烷基烷基纤维素，优选羟乙基甲基纤维素(HEMC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素，优选羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基羟基乙基纤维素(CMHEC)、羟基乙基羧甲基纤维素(HECMC)；羧甲基纤维素钠、醋酞纤维素(CAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)、酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，及其两种或更多种的混合物。
因此，本发明优选涉及固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成，其中固体药物组合物的20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计，和其中至少一种可药用基质化合物包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成，其中优选乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物包含共聚维酮、优选由其组成。
根据本发明，固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。优选地，固体组合物的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。更优选地，固体组合物的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
根据本发明，固体药物组合物的优选3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％由所述至少一种可药用基质化合物组成，基于固体药物组合物的总重量计。
可以理解，本发明的固体药物组合物可以是固体分散体。如本发明的上下文中所用的术语“固体分散体”涉及固体状态的组合物，即，既非液体、也非气态的状态，其中无定形索非布韦分散在固体分散体中所包含的所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂中的至少一种中，优选分散在固体分散体中所包含的所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂的全部中。
优选地，本发明的固体药物组合物是口服剂型，包括但不限于颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂或挤出物。更优选地，本发明的口服剂型是片剂。
可以理解，本发明的固体药物组合物除索非布韦以外还包含一种或多种另外的HCV药物。一种或多种另外的HCV药物可以包括如下的一种或多种：式(II)雷迪帕韦(ledipasvir)
和式(III)达卡他韦(daclatasvir)
优选地，本发明的固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物、所述一种或多种可药用赋形剂和任选的所述一种或多种另外的HCV药物组成。
一种或多种可药用赋形剂
如本发明的上下文中所用的术语“可药用赋形剂”和“药用赋形剂”指用于制备药物组合物的并且通常是安全无毒的、既非生物学也非其它方面不期望的化合物，包括兽用以及人类药用可接受的赋形剂。
根据本发明，优选地，所述一种或多种可药用赋形剂中的至少一种不同于固体药物组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。因此，优选地，所述一种或多种可药用赋形剂中的至少一种不是如上文所定义的可药用基质化合物。因此，例如，赋形剂不是聚维酮。例如，赋形剂不是PLASDONETM S-630或聚乙烯吡咯烷酮K-30。因此，例如，如果本发明的固体药物组合物包含聚维酮如PLASDONETM S-630或聚乙烯吡咯烷酮K-30作为可药用基质化合物，则本发明的组合物还包含一种或多种不是聚维酮如PLASDONETM S-630或聚乙烯吡咯烷酮K-30的赋形剂。
通常，对于本发明的固体药物组合物中所包含的所述一种或多种可药用赋形剂的量没有特别的限制。优选地，固体药物组合物的至少1.5重量-％、更优选10至85重量-％、更优选30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
根据本发明，可以理解，所述一种或多种可药用赋形剂包含至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合中的一种或多种。
a)稀释剂
关于至少一种稀释剂，其优选选自如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。更优选地，稀释剂是甘露醇。
优选地，本发明的固体药物组合物包含20至30重量-％、更优选22至26重量-％的稀释剂，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本发明的固体药物组合物包含20至30重量-％、更优选22至26重量-％的甘露醇，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，本发明的固体药物组合物的至少15重量-％、更优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本发明的固体药物组合物的至少15重量-％、更优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，其中稀释剂包含、优选是甘露醇，基于固体药物组合物的总重量计。
b)崩解剂
关于至少一种崩解剂，其优选选自如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆(citrus pulp)、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾(polyacrilinpotassium)、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。二氧化硅和硅石在本发明的上下文中交互使用。
更优选地，崩解剂选自交联羧甲纤维素钠，如Ac-Di-交联羧甲纤维素钠。
优选地，本发明的固体药物组合物的至少16.5重量-％、更优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本发明的固体药物组合物的至少16.5重量-％、更优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，其中崩解剂包含、优选是交联羧甲纤维素钠或微晶纤维素或其混合物，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，崩解剂包含第一种和第二种崩解剂、更优选由第一种和第二种崩解剂组成。
优选地，本发明的固体药物组合物包含25至40重量-％、优选25至30重量-％的崩解剂，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本发明的固体药物组合物包含25至40重量-％、优选25至30重量-％的交联羧甲纤维素钠崩解剂，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，本发明的固体药物组合物的至少15重量-％、更优选25至40重量-％、更优选25至30重量-％由第一种崩解剂组成，其中第一种崩解剂优选是微晶纤维素或交联羧甲纤维素钠，基于固体药物组合物的总重量计。
本发明的固体药物组合物可以包含第一种崩解剂和第二种崩解剂，它们可以是相同的崩解剂或不同的崩解剂。优选地，本发明的固体药物组合物的至少1.5重量-％更优选2至6重量-％、更优选2.5至5.5重量-％由第二种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，第二种崩解剂包含、更优选是交联羧甲纤维素钠。
c)助流剂
关于至少一种助流剂，其优选选自如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。更优选地，助流剂是胶体二氧化硅。
优选地，本发明的固体药物组合物包含0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本发明的固体药物组合物包含0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的胶体二氧化硅，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，固体药物组合物的至少0.2重量-％、更优选0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，固体药物组合物的至少0.2重量-％、更优选0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，其中助流剂包含、优选是胶体二氧化硅，基于固体药物组合物的总重量计。
d)润滑剂
关于至少一种润滑剂，其优选选自如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
更优选地，润滑剂选自硬脂酸镁。
优选地，本发明的固体药物组合物包含1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本发明的固体药物组合物包含1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，本发明的固体药物组合物的至少0.5重量-％、更优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本发明的固体药物组合物的至少0.5重量-％、更优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，其中润滑剂包含、优选是硬脂酸镁，基于固体药物组合物的总重量计。
另外的赋形剂
可以理解，本发明的组合物可以包含任意其它适宜的本领域技术人员已知的另外赋形剂，如果需要添加所述另外的赋形剂的话。另外的赋形剂例如是缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、色素、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物递送改性剂、使溶液等张的添加剂、消泡剂、包囊材料、表面活性剂、不透明剂、增强剂、蜡、盖防锁剂(例如甘油)和离子交换树脂。其它可想到的可药用添加剂记载在Remington'sPharmaceutical Sciences,第15版,马克(Mack)出版公司,新泽西(1991)中。
可以想到，本发明的药物组合物、特别是片剂形式的药物组合物可以进一步包含包衣剂，其可以进一步包含味觉掩蔽剂。包衣剂可以由水性膜包衣组合物形成，其中水性膜包衣组合物可以包含成膜聚合物、作为溶媒的水和/或醇和任选的一种或多种佐剂如膜包衣领域已知的那些。包衣剂可以选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酞纤维素、乙基纤维素硫酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米胶蛋白和丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等和聚乙烯醇。关于包衣剂，成膜聚合物通常在水性溶液或基于有机溶剂的溶液或水性分散液中提供。聚合物还可以单独地或在与其它组分如增塑剂和/或着色剂的粉末状组合物中以干燥形式提供，其可以被制成溶液或分散液。水性膜包衣组合物还可以包含水作为用于其它组分的溶媒。溶媒可以任选地还包含一种或多种水溶性溶剂如醇和/或酮。醇的可以想到的实例包括但不限于甲醇、异丙醇、丙醇等。酮的非限制性实例可以是丙酮。适宜的水性膜包衣组合物可以包括可以从Colorcon,Inc.of West Point,Pa.以商标名欧巴代和欧巴代II获得的那些。
可以理解，所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和任选的至少一种润滑剂的组合。
因此，本发明的固体药物组合物优选包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明的固体药物组合物优选包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
3至15重量-％、优选3至13重量-％的可药用基质化合物，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
进一步优选如下的固体药物组合物：其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅和任选的硬脂酸镁的组合。
因此，本发明的固体药物组合物优选包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，本发明进一步涉及包含无定形索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用基质化合物优选是共聚维酮，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅和任选的硬脂酸镁的组合。
因此，本发明的固体药物组合物优选包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的无定形索非布韦，
3至15重量-％、优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％的共聚维酮，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明的固体药物组合物更优选包含
30至45重量-％的无定形索非布韦，
3至5重量-％的共聚维酮，
22至26重量-％的甘露醇，
24至28重量-％的微晶纤维素，
2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至5重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％。
还可以理解，如上文所公开的固体药物组合物是固体口服剂型，优选片剂。
因此，本发明涉及片剂，其优选包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明涉及片剂，其优选包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的无定形索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％、更优选3至5重量-％的共聚维酮，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明涉及片剂，其更优选包含
30至40重量-％的无定形索非布韦，
3至5重量-％的共聚维酮，
22至26重量-％的甘露醇，
24至28重量-％的微晶纤维素，
2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至5重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％。
本发明的片剂可以是包衣片剂。
还涉及本发明的固体药物组合物，其中本发明的固体药物组合物优选是片剂，其具有900mg至2300mg、优选1000mg至2000mg的重量。
WO 2013/101550 A中公开的一些组合物描述了包含以重量计10％的不同于索非布韦的药物的组合物含有表面活性剂，即维生素E TPGS、单月桂酸山梨坦酯、丙二醇单辛酸酯、或者维生素E TGPS和月桂甘醇FCC的组合。公开了这些表面活性剂基于组合物的总重量计以非常显著的7重量-％的量存在于组合物中。因此显示，WO 2013/101550 A在其最具体的实施方案中教导了：如果想要提供物理上稳定的组合物，则强制性地使用显著量的表面活性剂。出人意料的是，对于包含至少30重量-％的无定形索非布韦的本发明的固体药物组合物而言，已经发现不需要这类表面活性剂来最终提供物理上稳定的固体药物组合物。因此，本发明还涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的维生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、或单月桂酸山梨坦酯、或维生素E TGPS和月桂甘醇FCC的组合。优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的聚山梨酯20、或聚山梨酯40、或聚山梨酯60、或聚山梨酯80、或Cremophor RH 40、或Cremophor EL、或Gelucire 44/14、或Gelucire 50/13、或维生素E TPGS、或月桂酸丙二醇酯、或月桂硫酸钠、或单月桂酸山梨坦酯、或其两种或更多种的组合或混合物。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate)或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯(polyoxyethyleneglycerol oxystearate)如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，还已知为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)；或聚氧乙烯山梨坦的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨坦的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)山梨坦单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)山梨坦单棕榈酸酯(吐温40)、或聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯(吐温20)，或聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚；或聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；或聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(lauroglycol如lauroglycol FCC)；或蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或山梨坦脂肪酸单酯，例如山梨坦单月桂酸酯(Span 20)、山梨坦单油酸酯、山梨坦单棕榈酸酯(Span 40)或山梨坦硬脂酸酯；或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；或其组合或混合物；或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，还已知为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407，或其两种或更多种的组合。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的HLB值为2-20的可药用表面活性剂。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的可药用非离子型表面活性剂。更优选地，本发明涉及上述固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的固体组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％、更优选少于0.0001重量-％、更优选0至0.00001重量-％的可药用表面活性剂。在每种情况中，重量-％值是基于固体组合物的总重量计算的。
还涉及通过或可通过包括如下的方法获得的如上文所公开的本发明的固体药物组合物：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，
其中优选固体药物组合物是片剂。
所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂如上文所公开。优选地，直接进行步骤(ii)。因此，涉及如下的方法，其中：
(ii)将从(i)获得的混合物直接加工成药物组合物。
进一步优选地，在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的混合物未进行任何改变。进一步优选地，从(i)获得的组合物在已经从(i)获得后至多168小时、更优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，组合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
根据本发明，术语“环境条件”指25℃的温度和100kPa的大气压力。
进一步优选地，(ii)的加工包括、优选是如下的一种或多种：将(i)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。更优选地，(ii)包括、优选是熔融挤出(i)的混合物、优选热熔融挤出(i)的混合物。优选地，熔融挤出在至少100℃、优选至少150℃的温度下进行。
因此，本发明涉及通过或可通过包括如下的方法获得的固体药物组合物：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中加工包括：
(ii-1)将从(i)获得的混合物熔融挤出、优选热熔融挤出，获得挤出物，
(ii-2)处置(ii-1)的挤出物，获得固体药物组合物。
因此，本发明涉及通过或可通过包括如下的方法获得的固体药物组合物：
(i)制备包含索非布韦、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物优选是共聚维酮，其中混合物的至少99重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、共聚维酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中加工包括：
(ii-1)将从(i)获得的混合物熔融挤出、优选热熔融挤出，获得挤出物，
(ii-2)处置(ii-1)的挤出物，获得固体药物组合物。
还可以理解，本发明的固体药物组合物优选通过或优选可通过包括将索非布韦包埋在基质和一种或多种可药用赋形剂中的方法获得，所述基质包含至少一种可药用基质化合物、优选由其组成，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂与索非布韦一起熔融挤出，其中优选地，所述至少一种可药用基质化合物优选是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、更优选是共聚维酮。
还可以理解，固体药物组合物优选通过或优选可通过包括将索非布韦包埋在基质和一种或多种可药用赋形剂中的方法获得，所述基质包含至少一种可药用基质化合物、优选由其组成，所述方法通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂与固体形式的索非布韦一起熔融挤出、优选热熔融挤出方法来进行。
优选地，根据本发明，在(ii)之前、优选在熔融挤出之前的索非布韦是至少一种结晶形式或者是无定形形式或者作为至少一种结晶形式与无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选索非布韦的至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以至少一种结晶形式存在，其中结晶形式优选是结晶形式1。形式I按照WO 2011/123645 A实施例10公开的方法来制备。
还可以理解，如上文所公开的本发明的固体药物组合物通过或可通过包括如下的方法获得：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥来进行干燥，获得干燥的、优选冻干或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
根据本发明，根据所述至少一种溶剂的化学性质和所述至少一种基质化合物的化学性质，(i’)的混合物可以是溶液或分散液或混悬液。
无定形索非布韦优选在步骤(ii’)中形成。
关于至少一种溶剂，不存在特别的限制。优选地，所述至少一种溶剂选自C3-C6酮如丙酮、C1-C2卤化烃如CH2Cl2、C1-C4醇如甲醇、C2-C6醚、C3-C5酯如乙酸乙酯、其两种或更多种的组合和其一种或多种与水的组合，更优选选自C1-C4醇如甲醇、C3-C6酮如丙酮及其两种或更多种的组合，其中更优选地，所述至少一种溶剂包含C1-C4醇、优选甲醇，更优选由其组成，或者包含丙酮、更优选由其组成。水和至少一种溶剂的混合物也是属于本发明的。
关于获得无定形索非布韦的至少一个处理阶段，不存在特别的限制，条件是获得了无定形索非布韦。优选地，处理阶段包括将索非布韦溶液的至少一部分进行冻干或快速干燥、优选快速干燥，其中快速干燥优选包括至少一个喷雾化过程，更优选通过喷雾干燥或喷雾制粒、优选喷雾干燥进行。在快速干燥之前，可以将索非布韦溶液的索非布韦含量进行富集，例如通过过滤、浓缩、蒸发、向溶液中添加索非布韦或者两种或更多种这些方法的组合。
可以理解，本发明的固体药物组合物用于治疗哺乳动物、优选人的丙型肝炎的方法。
制备固体药物组合物的方法
通常，本发明的固体药物组合物可以按照所有适宜的方法进行制备。优选地，其通过包括如下的方法进行制备：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中优选固体药物组合物。
优选地，在本发明的方法中，本发明的固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，在本发明的方法中，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在。优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。更优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％以无定形形式存在。
所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂如上文“固体药物组合物”部分中所公开。
关于所述至少一种可药用基质化合物，优选其为亲水性水溶性聚合物，其中亲水性水溶性聚合物优选选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚维酮,聚维酮)如PVP 40、基于乙烯基吡咯烷酮的共聚物如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物如共聚维酮，和其它聚合物如基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物如
更优选地，亲水性水溶性聚合物包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成，其中优选乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物包含共聚维酮、优选由其组成。
根据本发明，固体药物组合物的优选3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％由所述至少一种可药用基质化合物组成，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，在本发明的方法中，所获得的固体药物组合物是口服剂型，包括但不限于颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂或挤出物。
更优选地，本发明的口服剂型是片剂。
步骤(i)
任何制备(i)的混合物的手段根据本发明是适宜的。
优选地，根据本发明，在本发明的方法中，(i)的索非布韦是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选索非布韦的至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以至少一种结晶形式存在，其中结晶形式优选是结晶形式1。
根据本发明，在(i)的混合物中，索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少10:1，优选6:1至1:1更优选5:1至2:1、更优选4.5:1至2.6:1。
步骤(ii)
优选地，直接进行步骤(ii)。因此，涉及了如下的方法，其中：
(ii)将从(i)获得的混合物直接加工成药物组合物。
因此，优选地，在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的混合物未进行任何改变。进一步优选地，从(i)获得的组合物在已经从(i)获得后至多168小时、更优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，组合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
关于(ii)的加工，所述加工包括如下的一种或多种：将(i)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。更优选地，(ii)的加工包括熔融挤出(i)的混合物、优选热熔融挤出(i)的混合物。
关于进行熔融挤出的温度，熔融挤出在75至175℃、优选90至150℃下进行，优选熔融挤出在至少100℃、优选至少150℃的温度下进行。
因此，本发明涉及制备本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括：(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中所述加工包括：
(ii-1)将从(i)获得的混合物熔融挤出、优选热熔融挤出，获得挤出物，
(ii-2)处置(ii-1)的挤出物，获得固体药物组合物。
因此，本发明涉及制备本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括：(i)制备包含索非布韦、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物优选是共聚维酮，其中混合物的至少99重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、共聚维酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中所述加工包括：
(ii-1)将从(i)获得的混合物熔融挤出、优选热熔融挤出，获得挤出物，
(ii-2)处置(ii-1)的挤出物，获得固体药物组合物。
可以理解，(i)和(ii)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由它们组成的基质中，其中所述包埋优选包括将所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂与索非布韦一起熔融挤出。
可以理解，(i)和(ii)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和至少一种可药用赋形剂、优选由它们组成的基质中，所述包埋通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物和固体形式的所述一种或多种可药用赋形剂与固体形式的索非布韦一起熔融挤出、优选热熔融挤出方法来进行。
还涉及(ii)、优选(ii-2)包括将(ii-1)的挤出物冷却，优选冷却至10至40℃、优选20至30℃的温度。
还涉及制备本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由它们组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂与索非布韦一起熔融挤出，其中优选地，所述至少一种可药用基质化合物优选是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、更优选是共聚维酮。
采用溶剂制备固体药物组合物的方法
还涉及制备如上文所公开的本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
优选地，在本发明的方法中，本发明的固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，在本发明的方法中，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在。优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。更优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％以无定形形式存在。
根据本发明，在(i)的混合物中，索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少10:1，优选6:1至1:1，更优选5:1至2:1、更优选4.5:1至2.6:1。如本发明的上下文中所用的术语“至少一种基质化合物”涉及所采用的所有基质化合物的总和。
关于优选的基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，可以提及上文“固体药物组合物”部分中的各自描述。
关于所述至少一种可药用基质化合物，优选基于硅的无机吸收剂，它们包括如上文所定义，优选是二氧化硅和硅酸盐中的一种或多种。这类二氧化硅的实例包括但不限于烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅如AL-1FP和72FP二氧化硅和244FP二氧化硅。
还优选地，所述至少一种基质化合物具有5.0至9.0、优选6.5至8.5、更优选7.0至8.0的pH。
优选地，在本发明的方法中，固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
根据本发明，固体药物组合物的优选3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％由所述至少一种可药用基质化合物组成，基于固体药物组合物的总重量计。
优选地，在本发明的方法中，所得固体药物组合物是口服剂型，包括但不限于颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂或挤出物。
更优选地，本发明的口服剂型是片剂。
因此，还涉及制备本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物，
其中固体药物组合物的30至45重量-％、更优选30至40重量％、更优选40重量％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计，和其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在，和其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
因此，还涉及制备本发明的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物，
其中固体药物组合物的20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在，其中至少一种可药用基质化合物是基于硅的无机吸收剂，其中基于硅的无机吸收剂优选是二氧化硅和硅酸盐中的一种或多种，和其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
步骤(i’)
任何制备步骤(i’)的混合物的方法根据本发明是适宜的。例如，(i’)的混合物可以通过将索非布韦溶于至少一种溶剂中和随后添加可药用基质化合物来制备。
根据本发明的方法，根据所述至少一种溶剂的化学性质和所述至少一种基质化合物的化学性质，(i’)的混合物可以是溶液或分散液或混悬液。
通常，使用哪种溶剂或哪种溶剂混合物或组合没有特别的限制，条件是索非布韦基本上溶解在其中。如本发明的上下文中所用的术语“基本上溶解”涉及其中溶解至少99重量-％、优选至少99.9重量-％、更优选至少99.99重量-％的索非布韦的方法。
关于所述至少一种溶剂，不存在特别的限制。优选地，所述至少一种溶剂选自C3-C6酮如丙酮、C1-C2卤化烃如CH2Cl2、C1-C4醇如甲醇、C2-C6醚、C3-C5酯如乙酸乙酯、其两种或更多种的组合，更优选C1-C4醇如甲醇、C3-C6酮如丙酮及其两种或更多种的组合，其中更优选地，所述至少一种溶剂包含C1-C4醇、优选甲醇，更优选由其组成，或者包含丙酮、更优选由其组成。水和所述至少一种溶剂的混合物也是属于本发明的。
根据本发明，在(i)的混合物中，索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少10:1，优选6:1至1:1，更优选5:1至2:1、更优选4.5:1至2.6:1。
步骤(ii’)
通常，如何进行所述干燥没有特别的限制。可以想到的干燥方法包括但不限于直接干燥、例如在适宜的烘箱中批量干燥或连续干燥或喷雾干燥或喷雾制粒、例如在带式干燥设备中或过滤或浓缩；间接干燥、例如鼓式干燥或真空干燥；和冷冻干燥如冻干。可以应用两种或更多种不同干燥方法的组合。优选地，将包含索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物和所述至少一种溶剂的混合物(其中优选混合物是混悬液)进行直接干燥、优选喷雾干燥或冷冻干燥、优选冻干。因此，本发明还涉及如上所述的方法，其中该方法包括将包含索非布韦、可药用基质化合物和所述至少一种溶剂的混合物、优选混悬液通过将混合物冻干或将混合物喷雾干燥进行干燥。
优选地，在本发明的方法中，(i’)和(ii’)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括制备索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物(其中优选混合物是分散液)和将所述混合物进行干燥、优选通过将混合物冻干或将混合物喷雾干燥来进行干燥，其中优选混合物是混悬液。
步骤(iii’)
在步骤(iii’)中，将(ii’)的混合物与所述一种或多种可药用赋形剂混合，得到混合物-1。所述一种或多种可药用赋形剂如上文所定义。
步骤(iv’)
在步骤(iv’)中，将混合物加工成固体药物组合物。优选地，(iv’)的加工包括、优选是如下的一种或多种：将(iii’)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。更优选地，(iv’)包括、优选是熔融挤出(iii’)的混合物、优选热熔融挤出(iii’)的混合物。
不具有基质化合物的包含无定形索非布韦的药物组合物
在一个方面，本发明涉及包含无定形索非布韦的固体药物组合物，其不包含上述基质化合物。根据本发明涉及任何制备无定形索非布韦的方法。优选地，无定形索非布韦通过快速干燥、优选喷雾干燥来制备，然后直接用一种或多种可药用赋形剂进行配制。已经看到，通过快速干燥、优选喷雾干燥获得的无定形索非布韦在固体药物制剂中是稳定的。有利地，通过快速干燥和喷雾干燥技术，更好地控制了无定形索非布韦的粒径。而且，溶剂容易被除去，在喷雾干燥的无定形索非布韦中存在较低的溶剂残余。
在一个方面，本发明还涉及固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦
和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
优选地，根据本发明，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。更优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％以无定形形式存在。
根据本发明，固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦，基于固体药物组合物的总重量计。直至组合物的100重量-％的组合物的其余部分包含所述一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成。
组合物的优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计。直至组合物的100重量-％的组合物的其余部分包含所述一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成。
优选地，固体药物组合物的30或35或40或45重量-％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计。直至100重量-％的组合物的其余部分包含所述一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成。
因此，根据本发明，固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦和一种或多种可药用赋形剂组成。
根据本发明，固体药物组合物是选自如下的口服剂型：颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂或挤出物，优选固体药物组合物是片剂或包衣片剂。
可以理解，本发明的该方面的固体药物组合物除了索非布韦还包含一种或多种另外的HCV药物、包括如下的一种或多种：式(II)雷迪帕韦
和式(III)达卡他韦
优选地，固体药物组合物由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂和任选的所述一种或多种另外的HCV药物组成。
本发明的该方面的固体药物组合物包含一种或多种可药用赋形剂。这些赋形剂如上文关于本发明的其中固体药物组合物中存在基质化合物的方面中所定义。优选地，赋形剂不是如上文所公开的可药用基质化合物。例如，优选地，所述一种或多种赋形剂不是聚维酮如PLASDONETM S-630或聚乙烯吡咯烷酮K-30。
优选地，所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和任选的至少一种包衣剂的组合。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含：
25至35重量-％、优选25至30重量-％的稀释剂，
25至40重量-％、优选25至30重量-％的崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含15至45重量-％、优选25至40重量-％、更优选30至40重量-％的索非布韦，
25至35重量-％、优选25至30重量-％的稀释剂，
25至40重量-％、优选25至30重量-％的崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，和任选的
1至3.5重量-％、优选2至3重量-％的包衣剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
根据本发明的该方面，所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁和任选的包衣剂的组合。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至34重量-％、优选25至30-％重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％的包衣剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含
25至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至36重量-％、优选25至30重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％的包衣剂，优选欧巴代II，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含
30至40重量-％的索非布韦，
26至29重量-％的甘露醇，
26至28重量-％的微晶纤维素，
3.5至5.5重量-％交联羧甲纤维素钠，
0.8至4重量-％胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
任选的2.5至3.5重量-％包衣剂如成膜剂，优选欧巴代II，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％。
优选地，根据本发明的该方面，固体药物组合物为片剂，优选选自未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂，优选固体药物组合物是片剂或包衣片。
优选地，口服剂型、优选片剂或包衣片剂具有900mg至1300mg的重量。
优选地，根据本发明的该方面，无定形索非布韦是通过或可通过包括如下的方法获得的：通过快速干燥、优选喷雾干燥的索非布韦。优选地，无定形索非布韦是通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液进行喷雾干燥获得的。
因此，优选地，本发明的该方面的固体药物组合物通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)提供无定形索非布韦，
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
因此，进一步优选地，本发明的该方面的固体药物组合物是通过或可通过包括如下的方法获得的：
(i)通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、优选喷雾干燥制备无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
优选地，步骤(iii)由如下组成：
(iii)将从(ii)获得的混合物直接加工成药物组合物。
进一步优选地，在(ii)之后和在(iii)之前，从(ii)获得的混合物未进行任何改变。
进一步优选地，将从(ii)获得的混合物在已经从(ii)获得后至多168小时、更优选至多72小时、更优选至多24小时按照(iii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，组合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
进一步优选地，(iii)的加工包括如下的一种或多种：将(ii)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。更优选地，(iii)的加工包括将(ii)的混合物直接压制。或者，(iii)的加工包括干法制粒步骤。
当进行制粒操作时，首先制备包含无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂的第一部分的颗粒内组合物和将其制粒以获得颗粒内组合物。然后，将颗粒内组合物与所述一种或多种可药用赋形剂的第二部分(颗粒外组合物)混合。然后将颗粒内和颗粒外组合物的混合物优选压制形成片剂。在这种情况中，(ii)的混合物是颗粒内组合物。在步骤(iii)中，将颗粒内组合物与颗粒外组合物加工成本发明的固体药物组合物。
优选地，(iii)进一步包括将固体药物组合物包衣。
优选地，(i)包括：(i’)制备索非布韦和一种或多种溶剂的溶液。
优选地，所述一种或多种溶剂选自有机溶剂及其两种或更多种的组合。根据本发明，有机溶剂优选选自C1-C2卤化烃如CH2Cl2、C1-C4醇如C1醇如甲醇、C2醇如乙醇、C3醇如丙醇或C4醇如丁醇；C3-C6酮如C3酮如丙酮、C4酮、C5酮或C6酮、C2-C6醚如C2醚、C3醚、C4醚、C5醚或C6醚；C3-C5酯如C3酯、C4酯或C5酯如乙酸乙酯、其两种或更多种的组合和其一种或多种与水的组合。
根据本发明，优选地，快速干燥是喷雾干燥。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至34重量-％、优选25至30重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％的包衣剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中组合物通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦与一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
(i)的无定形索非布韦可以通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、优选喷雾干燥来制备；
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含
25至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至36重量-％、优选25至30重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％的包衣剂如成膜剂，优选欧巴代II，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中组合物通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦与一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
(i)的无定形索非布韦可以通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、优选喷雾干燥来制备。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含
30至40重量-％的索非布韦，
26至29重量-％的甘露醇，
26至28重量-％的微晶纤维素，
3.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至4重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
任选的2.5至3.5重量-％的包衣剂，优选欧巴代II
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％，其中组合物通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦与一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
无定形索非布韦可以通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、优选喷雾干燥来制备。
因此，本发明的该方面的固体药物组合物包含
30至40重量-％的索非布韦，
26至29重量-％的甘露醇，
26至28重量-％的微晶纤维素，
3.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至4重量-％的胶体二氧化硅，
1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
任选的2.5至3.5重量-％的包衣剂，优选欧巴代II，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％，其中组合物通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备无定形索非布韦
(ii)将(i)的无定形索非布韦与一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物，
其中(ii)的混合物是颗粒内组合物，并且在(iii)中，(ii)的颗粒内组合物与颗粒外组合物一起加工成本发明的固体药物组合物，和其中(iii)任选地包括包衣步骤。
(i)的无定形索非布韦可以通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、优选喷雾干燥来制备。
因此，本发明还涉及制备如上文所公开的本发明的该方面的固体药物组合物的方法。
用途
如上文在所有方面中公开的本发明的固体药物组合物、优选口服剂型、更优选片剂优选用于治疗哺乳动物、优选人的丙型肝炎的方法。因此，本发明还涉及用于治疗人的丙型肝炎的方法中的如上所述的固体药物组合物。而且，本发明涉及如上所述的固体药物组合物用于治疗人的丙型肝炎的用途。而且，本发明涉及如上所述的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。而且，本发明涉及治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人患者施用如上所述的固体药物组合物。
根据进一步的方面，本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
1.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)的索非布韦、
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
2.实施方案1的固体药物组合物，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦。
3.实施方案1或2的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
4.实施方案3的固体药物组合物，其中所述基于硅的无机吸收剂包括、优选是如下的一种或多种：二氧化硅和硅酸盐。
5.实施方案3或4的固体药物组合物，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂具有1.0至5.0ml/g、优选1.5至4.0ml/g的吸油率。
6.实施方案3至5任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂具有10至600g/ml、优选30至500g/ml、更优选50至300g/ml、更优选50至200g/ml的堆密度。
7.实施方案5至7任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂选自二氧化硅、硅酸盐及其两种或更多种的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅及其两种或更多种的组合，和其中硅酸盐优选是硅铝酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素、更优选至少一种碱土金属元素、更优选镁，其中更优选地，所述至少一种基于硅的无机吸收剂的至少90重量-％、更优选至少95重量-％、更优选至少99重量-％以无定形形式存在。
8.实施方案3的固体药物组合物，其中亲水性聚合物包括、优选是如下的一种或多种：多糖、优选纤维素衍生物如羟烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸酯、聚噁唑啉。
9.实施方案3或8的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合。
10.实施方案9的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物具有至少10g/l、优选至少20g/l、更优选至少30g/l的水溶性，各自在23℃和大气压力下。
11.实施方案9或10的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
12.实施方案9至11任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮、优选由其组成。
13.实施方案9至12任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
14.实施方案3或8的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含选自羟烷基烷基纤维素及其两种或更多种的混合物的纤维素衍生物、优选由其组成，所述至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、更优选由其组成。
15.实施方案14的固体药物组合物，其中纤维素衍生物具有0.3至2.8、优选0.6至2.5、更优选1.0至2.3、更优选1.3至2.0的取代度(DS)。
16.实施方案14或15的固体药物组合物，其中纤维素衍生物的重均分子量(Mw)的范围为7至225kDa、优选7至100kDa、更优选7至30kDa。
17.实施方案1至16任一项的固体药物组合物，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
18.实施方案1至17任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
19.实施方案1至18任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的30至60重量-％或30至50重量-％或35至50重量-％由索非布韦组成。
20.实施方案1至19任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的30至45重量-％、优选30至40重量％由索非布韦组成。
21.实施方案1至20任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％由所述至少一种可药用基质化合物组成。
22.实施方案1至21任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
23.实施方案1至22任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物是固体分散体。
24.实施方案1至23任一项的固体药物组合物，为口服剂型、优选片剂。
25.实施方案1至24任一项的固体药物组合物，除索非布韦以外还包含一种或多种另外的HCV药物、包括如下的一种或多种：式(II)雷迪帕韦：
和式(III)达卡他韦
26.实施方案1至25任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物、所述一种或多种可药用赋形剂和任选的所述一种或多种另外的HCV药物组成。
27.实施方案26的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂中的至少一种不同于固体药物组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物。
28.实施方案27的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂中的至少一种不是如实施方案3至16任一项中所定义的可药用基质化合物。
29.实施方案1至28任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
30.实施方案29的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
31.实施方案30的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂是甘露醇。
32.实施方案29或30的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
33.实施方案31的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、例如Ac-Di-交联羧甲纤维素钠。
34.实施方案29至33任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
35.实施方案34的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是胶体二氧化硅。
36.实施方案29至35任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
37.实施方案36的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是硬脂酸镁。
38.实施方案29至37任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和任选的至少一种润滑剂的组合。
39.实施方案29至38任一项的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
40.实施方案29至39任一项的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的可药用基质化合物，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
41.实施方案29至42任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
42.实施方案41的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
43.实施方案42的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的共聚维酮，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
44.实施方案41或42的固体药物组合物，包含
30至40重量-％的索非布韦，
7至13重量-％的共聚维酮，
22至26重量-％的甘露醇，
24至28重量-％的微晶纤维素，
2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至5重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％。
45.实施方案1至44任一项的固体药物组合物，其为片剂。
46.实施方案45的固体药物组合物，其中片剂为包衣片剂。
47.实施方案45或46的固体药物组合物，其中片剂的片重范围为900mg至2300mg、优选1000mg至2000mg。
48.实施方案1至47任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中优选固体药物组合物是片剂。
49.实施方案48的固体药物组合物，所述方法包括：
(ii将从(i)获得的混合物直接加工成药物组合物。
50.实施方案48或49的固体药物组合物，其中在(i)之后和在(ii)之前，从
(i)获得的混合物未进行任何改变。
51.实施方案48至50任一项的固体药物组合物，其中从(i)获得的混合物在已经从(i)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，混合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
52.实施方案48至51任一项的固体药物组合物，其中(ii)包括如下的一种或多种：将(i)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
53.实施方案48至52任一项的固体药物组合物，其中(ii)包括熔融挤出(i)的混合物、优选热熔融挤出(i)的混合物。
54.实施方案1至53任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物通过包括如下的方法制备：将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括将所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂连同索非布韦一起熔融挤出。
55.实施方案1至54的固体药物组合物，其中固体药物组合物通过包括如下的方法制备：通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂连同固体形式的索非布韦一起熔融挤出、优选通过热熔融挤出方法，将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中。
56.实施方案52至55任一项的固体药物组合物，其中索非布韦在熔融挤出之前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选地，索非布韦的至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以至少一种结晶形式、优选结晶形式1存在。
57.实施方案1至56任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
58.实施方案53至77任一项的固体药物组合物，其中熔融挤出在至少100℃、优选至少150℃的温度下进行。
59.实施方案1至58任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
60.实施方案59的固体药物组合物，其中(i’)的混合物是溶液或分散液或混悬液。
61.实施方案1至60任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物通过或可通过包括如下的方法获得：将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括制备索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物，所述至少一种溶剂优选选自有机溶剂及其两种或更多种的组合，更优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯、其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合，和将所述混合物进行干燥、优选通过将溶液冻干或将混合物喷雾干燥来进行干燥。
62.实施方案61的固体药物组合物，其中该方法还包括将所述一种或多种可药用赋形剂混合至干燥的、优选冻干或喷雾干燥的溶液、至干燥的、优选冻干或喷雾干燥的溶液，获得混合物，和将所述混合物加工成固体药物组合物。
63.实施方案59至62任一项的固体药物组合物，其中有机溶剂选自C3-C6酮如丙酮、C1-C2卤代烃如CH2Cl2、C1-C4醇如甲醇、C2-C6醚、C3-C5酯如乙酸乙酯及其两种或更多种的组合以及一种与水的组合，更优选选自C1-C4醇如甲醇、C3-C6酮如丙酮及其两种或更多种的组合，其中更优选地，所述至少一种溶剂包含C1-C4醇、优选甲醇，更优选由C1-C4醇、优选甲醇组成，或者包含丙酮、更优选由丙酮组成。
64.实施方案1至63或124至130任一项的固体药物组合物，用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用。
65.实施方案1至64或124至130任一项的固体药物组合物，用于治疗人的丙型肝炎。
66.制备实施方案1至65或124至130任一项的固体药物组合物的方法，
该方法包括：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。
67.实施方案66的方法，所述加工包括：
(ii)将从(i)获得的混合物直接加工成药物组合物。
68.实施方案66或67的方法，其中在(i)之后和在(ii)之前，从(i)获得的混合物未进行任何改变。
69.实施方案66至68任一项的方法，其中(ii)包括如下的一种或多种：将(i)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
70.实施方案66至69任一项的方法，其中(ii)包括熔融挤出(i)的混合物、优选热熔融挤出(i)的混合物。
71.实施方案66至70任一项的方法，其中从(i)获得的混合物在已经从(i)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时按照(ii)熔融挤出成药物组合物，其中在此时间期间，固体药物组合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件，更优选在环境条件下存储。
72.实施方案66至71任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
73.实施方案66至72任一项的方法，其中在(i)中，索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少10:1、优选6:1至1:1、更优选5:1至2:1、更优选4.5:1至2.6:1。
74.实施方案66至73任一项的方法，其中(i)和(ii)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中，其中所述包埋优选包括将所述至少一种可药用基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂连同索非布韦一起熔融挤出。
75.实施方案66至73的方法，其中(i)和(ii)包括：通过将固体形式的所述至少一种可药用基质化合物和固体形式的所述一种或多种可药用赋形剂连同固体形式的索非布韦一起熔融挤出，优选通过热熔融挤出方法，将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物和至少一种可药用赋形剂、优选由其组成的基质中。
76.实施方案66至75任一项的方法，其中(ii)包括在75至175℃、优选90至150℃范围的温度熔融挤出。
77.实施方案66至76任一项的方法，其中在根据(ii)熔融挤出后的方法包括冷却，优选冷却至10至40℃范围、优选20至30℃范围的温度。
78.实施方案66至77任一项的方法，其中固体形式的索非布韦在加工前、优选在熔融挤出前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选地，索非布韦的至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以至少一种结晶形式存在。
79.实施方案66至78任一项的方法，其中在刚制备固体组合物后，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
80.制备实施方案1至44和124至130任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
81.实施方案80的方法，其中(i’)的混合物是溶液或分散液或混悬液。
82.实施方案80或81的方法，其中(i’)和(ii’)包括将索非布韦包埋在包含所述至少一种可药用基质化合物、优选由其组成的基质中，其中所述包埋包括制备索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物和将所述混合物进行干燥、优选通过将混合物冻干或将混合物喷雾干燥来进行干燥。
83.实施方案80或81的方法，其中所述至少一种溶剂选自有机溶剂及其两种或更多种的组合，其中有机溶剂优选选自C1-C2卤代烃、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯、其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合。
84.实施方案83的方法，其中所述至少一种溶剂选自C1-C4醇、C1-C2卤代烃、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯及其两种或更多种的组合。
85.实施方案83或84的方法，其中所述至少一种溶剂选自丙酮、CH2Cl2和甲醇，优选丙酮。
86.实施方案82至85任一项的方法，其中所述包埋包括将溶液进行干燥、优选通过将溶液冻干或将溶液喷雾干燥来进行干燥。
87.实施方案66至87任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
87.实施方案66至87任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合和其中包埋包括将所述至少一种基质化合物分散在溶液中。
88.实施方案87的方法，其中所述至少一种基质化合物具有6.0至9.0、优选6.5至8.5、更优选7.0至8.0的pH。
89.实施方案82至77任一项的方法，其中所述包埋包括将分散液进行干燥，优选通过将分散液过滤或将分散液蒸发来进行干燥，优选继之以真空干燥。
90.实施方案66至89任一项的方法，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选30至45重量-％、更优选30至40重量-％的量的索非布韦。
91.实施方案66至90任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
92.实施方案66至91任一项的方法，其中所述基于硅的无机吸收剂包括、优选是如下的一种或多种：二氧化硅和硅酸盐。
93.实施方案66至92任一项的方法，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂具有1.0至5.0ml/g、优选1.5至4.0ml/g的吸油率。
94.实施方案66至93任一项的方法，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂具有10至600g/ml、优选30至500g/ml、更优选50至300g/ml、更优选50至200g/ml的堆密度。
95.实施方案66至94任一项的方法，其中所述至少一种基于硅的无机吸收剂选自二氧化硅、硅酸盐及其两种或更多种的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅胶、胶体二氧化硅及其两种或更多种的组合，和其中硅酸盐优选是硅铝酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素、更优选至少一种碱土金属元素、更优选镁，其中更优选地，所述至少一种基于硅的无机吸收剂的至少90重量-％、更优选至少95重量-％、更优选至少99重量-％以无定形形式存在。
96.实施方案95的方法，其中亲水性聚合物包括、优选是如下的一种或多种：多糖、优选纤维素衍生物如羟烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸酯、聚噁唑啉。
97.实施方案66至96任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合。
98.实施方案97的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
99.实施方案97或98任一项的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮、优选由其组成。
100.实施方案97至99任一项的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物的重均分子量(Mw)的范围为20至100kDa、优选30至85kDa、更优选40至75kDa。
101.实施方案97的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含选自羟烷基烷基纤维素及其两种或更多种的混合物的纤维素衍生物、优选由其组成，所述至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、更优选由其组成。
102.实施方案101的方法，其中纤维素衍生物具有0.3至2.8、优选0.6至2.5、更优选1.0至2.3、更优选1.3至2.0的取代度(DS)。
103.实施方案101或102的方法，其中纤维素衍生物的重均分子量(Mw)的范围为7至225kDa、优选7至100kDa、更优选7至30kDa。
104.实施方案66至104任一项的方法，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
105.实施方案66至104任一项的方法，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
106.实施方案66至105任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的30至60重量-％或35至55重量-％或40至50重量-％由索非布韦组成。
107.实施方案66至106任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的30至45重量-％、优选30至40重量％、更优选30重量％由索非布韦组成。
108.实施方案66至107任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％由所述至少一种可药用基质化合物组成。
109.实施方案66至108任一项的方法，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
110.实施方案66至109任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
111.实施方案66至110任一项的方法，其中固体药物组合物是口服剂型、优选片剂。
112.实施方案66至111任一项的方法，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
113.实施方案66至112任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂不同于固体药物组合物中所包含的所述至少一种可药用基质化合物，优选其中所述一种或多种可药用赋形剂不是如实施方案3至8任一项中所定义的可药用基质化合物。
114.实施方案66至113任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
115.实施方案66至114的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂优选包含、更优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
116.实施方案115的方法，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
117.实施方案66至116任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、任选的硬脂酸镁的组合。
118.实施方案66至117任一项的方法，用于制备实施方案1至65或124至130任一项的固体药物制剂。
119.实施方案66至118任一项的方法，其中固体药物组合物是片剂。
120.通过实施方案66至119或131至137或140或141任一项的方法获得或可获得的固体药物组合物。
121.通过实施方案66至120任一项的方法获得或可获得的片剂。
122.实施方案1至65和124至130任一项的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。
123.治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用实施方案1至65和124至130任一项的固体药物组合物。
124.根据实施方案1至65、120任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％、优选10至85重量-％、更优选至30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
125.根据实施方案1至65、120、123、124任一项的固体药物组合物，其中固体组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
126.根据实施方案1至65、120、123至125任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少16.5重量-％、优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
127.根据实施方案1至65、120、123至126任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选24至28重量-％由第一种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
128.根据实施方案1至65、120、123至127任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少1.5重量-％、优选2至6重量-％、更优选2.5至5.5重量-％由第二种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
129.根据实施方案1至65、120、123至128任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少0.2重量-％、优选0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
130.根据实施方案1至65、120、123至129任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少0.5重量-％、优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
131.实施方案66至119任一项的方法，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％、优选10至85重量-％、更优选至30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
132.实施方案66至119和131任一项的方法，其中固体组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
133.实施方案66至119、131和132任一项的方法，其中组合物的至少16.5重量-％、优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
134.实施方案66至119和131至133任一项的方法，其中组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选24至28重量-％由第一种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
135.实施方案66至119和131至134任一项的方法，其中组合物的至少1.5重量-％、优选2至6重量-％、更优选2.5至5.5重量-％由第二种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
136.实施方案66至119和131至135任一项的方法，其中组合物的至少0.2重量-％、优选0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
137.实施方案66至119和131至136任一项的方法，其中组合物的至少0.5重量-％、优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
138.根据实施方案1至65、120、123至130任一项的固体药物组合物，其中所述可药用基质化合物是任选的。
139.根据实施方案1至65、120、123至130或138任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物不包含所述至少一种可药用基质化合物。
140.实施方案66至119和131至137任一项的方法，其中所述可药用基质化合物是任选的。
141.实施方案66至119和131至137或140任一项的方法，其中固体药物组合物不包含所述至少一种可药用基质化合物。
根据进一步的方面，本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
1’.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)的索非布韦、
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成，和其中所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
2’.实施方案1’的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用基质化合物包含共聚维酮、优选由其组成。
3’.实施方案1的固体药物组合物，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦。
4’.实施方案1’至3’任一项的固体药物组合物，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
5’实施方案1’至4’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
6’.实施方案1’至5’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
7’.实施方案1’至6’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物是固体分散体。
8’.实施方案1’至7’任一项的固体药物组合物，为口服剂型、优选片剂。
9’.实施方案1’至8’任一项的固体药物组合物，除索非布韦以外还包含一种或多种另外的HCV药物、包括如下的一种或多种：式(II)雷迪帕韦
和式(III)达卡他韦
10’.实施方案1’至9’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物由索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物、所述一种或多种可药用赋形剂和任选的所述一种或多种另外的HCV药物组成。
11’.实施方案1’至10’任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
12’.实施方案11’的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
13’.实施方案12’的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂是甘露醇。
14’.实施方案11’至13’任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
15’.实施方案14’的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、例如Ac-Di-交联羧甲纤维素钠。
16’.实施方案11’至15’任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
17’.实施方案16’的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、例如Ac-Di-交联羧甲纤维素钠。
18’.实施方案11’至17’任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
19’.实施方案18’的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是胶体二氧化硅。
20’.实施方案1’至19’任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和任选的至少一种润滑剂的组合。
21’.实施方案20’的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
22’.实施方案20’或21’的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的可药用基质化合物，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的稀释剂，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的第一种崩解剂
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的第二种崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
23’.实施方案20’至22’任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁的组合。
24’.实施方案23’的固体药物组合物，包含
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
25’.实施方案24’的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
5至15重量-％、优选7至13重量-％的共聚维酮，
20至30重量-％、优选22至26重量-％的甘露醇，
20至30重量-％、优选24至28重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
任选的1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
26’.实施方案27’的固体药物组合物，包含
30至40重量-％的索非布韦，
7至13重量-％的共聚维酮，
22至26重量-％的甘露醇，
24至28重量-％的微晶纤维素，
2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至5重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％。
27’.实施方案1’至26’任一项的固体药物组合物，其为片剂或包衣片剂。
28’.实施方案27’的固体药物组合物，其中片剂的片重范围为900mg至1300mg。
29’.实施方案1’至28’任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中优选固体药物组合物是片剂。
30’实施方案29’的固体药物组合物，所述方法包括：
(ii)将从(i)获得的混合物直接加工成药物组合物。
31’实施方案29’或30’的固体药物组合物，其中(ii)包括如下的一种或多种：将(i)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
32’.实施方案29’至31’任一项的固体药物组合物，其中(ii)包括将(i)的混合物熔融挤出、优选将(i)的混合物热熔融挤出。
33’.实施方案1’至32’任一项的固体药物组合物，其中索非布韦在熔融挤出之前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选地，索非布韦的至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以至少一种结晶形式存在，优选结晶形式是形式1。
34’.实施方案1至33’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
35’.实施方案1’至34’任一项的固体药物组合物，其中熔融挤出在至少100℃、优选至少150℃的温度进行。
36’.用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用的实施方案1’至35’或67’至73’任一项的固体药物组合物。
37’.用于治疗人的丙型肝炎的实施方案1’至36’或67’至73’任一项的固体药物组合物。
38’.制备实施方案1’至37’或67’至73’任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。
39’.实施方案38’的方法，所述加工包括
(ii)将从(i)获得的混合物直接加工成药物组合物。
40’.实施方案38’或39’的方法，其中(ii)包括如下的一种或多种：将(i)的混
合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
41’.实施方案38’至40’任一项的方法，其中(ii)包括将(i)的混合物熔融挤出、优选将(i)的混合物热熔融挤出。
42’.实施方案38’至41’任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
43’.实施方案1’任一项的方法，其中在(i)中，索非布韦相对于所述至少一种基质化合物的重量比为至少10:1，优选6:1至1:1的范围、更优选5:1至2:1的范围、更优选4.5:1至2.6:1的范围。
44’.实施方案40’至43’任一项的方法，其中(ii)包括在75至175℃范围、优选90至150℃范围的温度熔融挤出。
45’.实施方案40’至44’任一项的方法，其中在(ii)的熔融挤出后的方法包括冷却，优选冷却至10至40℃范围、优选20至30℃范围的温度。
46’.实施方案38’至45’任一项的方法，其中索非布韦在加工前、优选在熔融挤出前是至少一种结晶形式或无定形形式或作为至少一种结晶形式和无定形形式的混合物的索非布韦，其中优选地，索非布韦的至少95重量-％、优选至少99重量-％、更优选至少99.9重量-％以至少一种结晶形式存在。
47’实施方案38’至46'任一项的方法，其中在刚制备固体组合物后，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
48’.实施方案38’至47’任一项的方法，其中所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。
49’.实施方案38’至48’任一项的方法，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮，优选由其组成。
50’.实施方案38’至49’任一项的方法，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
51’.实施方案38’至50’任一项的方法，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和一种或多种可药用赋形剂组成。
52’.实施方案38’至51’任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的15至95重量-％、优选30至45重量-％、更优选30至40重量-％由索非布韦组成。
53’.实施方案38’至52’任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的3至15重量-％、更优选3至13重量-％、更优选3至5重量-％由所述至少一种可药用基质化合物组成。
54’.实施方案38’至53’任一项的方法，其中固体药物组合物包含少于0.1重量-％、优选少于0.01重量-％、更优选少于0.001重量-％的表面活性剂。
55’.实施方案38’至54’任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
56’.实施方案38’至55’任一项的方法，其中固体药物组合物是口服剂型、优选片剂。
57’.实施方案38’至56’的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、任选的至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
58’.实施方案38’至57’的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂优选包含、更优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
59’.实施方案58’的方法，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
59’.实施方案38’至58’任一项的方法，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、任选的硬脂酸镁的组合。
60’.实施方案38’至59’任一项的方法，用于制备实施方案1至37’任一项的固体药物制剂。
61’.实施方案38’至60’任一项的方法，其中固体药物组合物是片剂。
62’.通过或可通过实施方案38’至61’和74’至80’任一项的方法获得的固体药物组合物。
63’.通过或可通过实施方案38’至61’或74’至80’任一项的方法获得的片剂。
64’.实施方案1’至37’或62’或67’至73’任一项的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。
65’.治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用实施方案1’至37’或62’或67’至73’任一项的固体药物组合物。
66’.通过或可通过熔融挤出、优选热熔融挤出获得的实施方案1’至37’和67’至73’任一项的固体药物组合物。
67’.根据实施方案1’至37’任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％、优选10至85重量-％、更优选30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
68’.根据实施方案1’至37’和67’任一项的固体药物组合物，其中固体组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
69’.根据实施方案1’至37’和67’至68’任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少16.5重量-％、优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
70’.根据实施方案1’至37’和67’至69’任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选24至28重量-％由第一种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
71’.根据实施方案1’至37’和67’至70’任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少1.5重量-％、优选2至6重量-％、更优选2.5至5.5重量-％由第二种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
72’.根据实施方案1’至37’和67’至71’任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少0.2重量-％、优选0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
73’.根据实施方案1’至37’和67’至72’任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少0.5重量-％、优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
74’.实施方案38’至61’任一项的方法，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％、优选10至85重量-％、更优选至30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
75’.实施方案38’至61’和74’任一项的方法，其中固体组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
76’.实施方案38’至61’和74’和75’任一项的方法，其中组合物的至少16.5重量-％、优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
77’.实施方案38’至61’和74’至76’任一项的方法，其中组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选24至28重量-％由第一种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
78’.实施方案38’至61’和74’和77’任一项的方法，其中组合物的至少1.5重量-％、优选2至6重量-％、更优选2.5至5.5重量-％由第二种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
79’.实施方案38’至61’和74’和78’任一项的方法，其中组合物的至少0.2重量-％、优选0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
80’.实施方案38’至61’和74’和79’任一项的方法，其中组合物的至少0.5重量-％、优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
根据进一步的方面，本发明通过如下实施方案和由给出的从属和反引用所产生的实施方案的组合进行解释说明：
1*.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)的索非布韦
和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
2*.实施方案1*的固体药物组合物，其中组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
3*.实施方案1*或2*的固体药物组合物，其中固体药物组合物基于固体药物组合物的总重量计包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦。
4*.实施方案1*至3*任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％。
5*.实施方案1*至4*任一项的固体药物组合物，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的30或35或40或45重量-％由索非布韦组成。
6*.实施方案1*至5*任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦和一种或多种可药用赋形剂组成。
7*.实施方案1*至6*任一项的固体药物组合物，为选自颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂和挤出物的口服剂型，优选固体药物组合物是片剂或包衣片剂。
8*.实施方案1*至7*任一项的固体药物组合物，除索非布韦以外还包含一种或多种另外的HCV药物、包括如下的一种或多种：式(II)雷迪帕韦
和式(III)达卡他韦
9*.实施方案1*至8*任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂和任选的所述一种或多种另外的HCV药物组成。
10*.实施方案1*至9*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和任选的至少一种包衣剂及其两种或更多种的组合。
11*.实施方案10*的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙。
12*.实施方案11*的固体药物组合物，其中所述至少一种稀释剂选自甘露醇和微晶纤维素或其混合物，其中甘露醇优选是干燥甘露醇。
13*.实施方案10*至12*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐。
14*.实施方案13*的固体药物组合物，其中所述至少一种崩解剂选自胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素，优选是交联羧甲纤维素钠如Ac-Di-Sol。
15*.实施方案10*至14*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物。
16*.实施方案15*的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是二氧化硅。
17*.实施方案10*至16*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
18*.实施方案17*的固体药物组合物，其中所述至少一种助流剂是硬脂酸镁。
19*.实施方案10*至18*任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种包衣剂包括如下的一种或多种：水性膜包衣剂。
20*.实施方案19*的固体药物组合物，其中所述至少一种水性膜包衣剂选自欧巴代和欧巴代II。
21*.实施方案1*至20*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和任选的至少一种包衣剂的组合。
22*.实施方案10*至21*任一项的固体药物组合物，包含
25至35重量-％、优选25至35重量-％的稀释剂，
25至40重量-％、优选25至35重量-％的崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
23*.实施方案10*至22*任一项的固体药物组合物，包含
30至45重量-％、优选30至40重量-％的索非布韦，
25至35重量-％、优选25至30重量-％的稀释剂，
25至40重量-％、优选25至30重量-％的崩解剂，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的助流剂，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的润滑剂，和
任选的1至3.5、优选2至3重量-％的水性膜包衣剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
24*.实施方案1至23*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁和任选的水性膜包衣剂如欧巴代II的组合。
25*.实施方案1*至24*任一项的固体药物组合物，包含
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至34重量-％、优选25至30-％重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％的包衣剂、优选水性膜包衣剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
26*.实施方案1*至25*任一项的固体药物组合物，包含
25至60重量-％、优选30至45重量-％的索非布韦，
25至35重量-％、优选25至30重量-％的甘露醇，
25至36重量-％、优选25至30-％重量-％的微晶纤维素，
2至6重量-％、优选2.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.5至7重量-％、优选0.8至5重量-％的二氧化硅，
1至6重量-％、优选1.4至2重量-％的硬脂酸镁，和
任选的1.5至3.5重量-％的包衣剂、优选水性膜包衣剂、优选欧巴代II，
各自基于固体药物组合物的总重量计。
27*.实施方案25*或26*的固体药物组合物，包含
30至40重量-％的索非布韦，
26至29重量-％的甘露醇，
26至28重量-％的微晶纤维素，
3.5至5.5重量-％的交联羧甲纤维素钠，
0.8至4重量-％的胶体二氧化硅，
任选的1.4至2重量-％的硬脂酸镁，
任选的2.5至3.5重量-％的包衣剂、优选水性膜包衣剂，
各自基于固体药物组合物的总重量计，其中各含量总共至100％。
28*.实施方案1*至27*任一项的固体药物组合物，为片剂，优选选自未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂，优选固体药物组合物是片剂或包衣片剂。
29*.实施方案28*的固体药物组合物，其中片剂是包衣片剂。
30*.实施方案28*或30*的固体药物组合物，其中口服剂型、优选片剂或包衣片剂的片重范围为900mg至1300mg。
31*.实施方案1*至30*任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)提供无定形索非布韦，
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
32*.实施方案1*至30*任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)通过快速干燥、更优选通过喷雾干燥包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液而提供无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
33*.实施方案31*或32*的固体药物组合物，其中(iii)优选由如下组成：
(iii)将从(ii)获得的混合物直接加工成固体药物组合物。
34*.实施方案31*至33*任一项的固体药物组合物，其中，将从(ii)获得的混合物在已经从(ii)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时按照(iii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，混合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件、更优选在环境条件下存储。
35*.实施方案31*至34*任一项的固体药物组合物，其中(iii)包括如下的一种或多种：将(ii)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
36*.实施方案31*至35*任一项的固体药物组合物，其中(iii)包括干法制粒。
37*.实施方案31*至36*任一项的固体药物组合物，其中(iii)还包括将固体药物组合物进行包衣。
38*.实施方案31*至37*任一项的固体药物组合物，其中(i)包括
(i’)制备索非布韦和一种或多种溶剂的溶液。
39*.实施方案31*至39*任一项的固体药物组合物，其中所述一种或多种溶剂选自有机溶剂及其两种或更多种的组合。
40*.实施方案39*的固体药物组合物，其中有机溶剂选自C1-C2卤代烃如CH2Cl2、C1-C4醇如C1醇如甲醇、C2醇如乙醇、C3醇如丙醇或C4醇如丁醇；C3-C6酮如C3酮如丙酮、C4酮、C5酮或C6酮、C2-C6醚如C2醚、C3醚、C4醚、C5醚或C6醚；C3-C5酯如C3酯、C4酯或C5酯如乙酸乙酯、其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合。
41*.实施方案50*的固体药物组合物，其中快速干燥是喷雾干燥。
42*.用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用的实施方案1*至41*或71*至77*任一项的固体药物组合物。
43*.用于治疗人的丙型肝炎的实施方案1*至42*或71*至77*任一项的固体药物组合物。
44*.制备实施方案1*至43*或71*至77*任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括
(i)提供无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
45*.制备实施方案1*至43*任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括
(i)通过快速干燥、更优选通过喷雾干燥包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液而提供索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物，其中优选固体药物组合物是片剂。
46*.实施方案44*或45*的方法，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％、优选至少99.5重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。
47*.实施方案44*至46*任一项的方法，其中(iii)优选由如下组成：
(iii)将从(ii)获得的混合物直接加工成固体药物组合物。
48*.实施方案44*至47*任一项的方法，其中在(ii)之后和在(iii)之前，从(ii)获得的混合物未进行任何改变。
49*.实施方案44*至48*任一项的方法，其中，将从(ii)获得的混合物在已经从(ii)获得后至多168小时、优选至多72小时、更优选至多24小时按照(iii)加工成药物组合物，其中在此时间期间，混合物优选未接受30℃和75％相对湿度的应激条件、更优选在环境条件下存储。
50*.实施方案44*至49*任一项的方法，其中(iii)包括如下的一种或多种：将(ii)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
51*.实施方案50*的方法，其中(iii)包括直接压制或干法制粒。
52*.实施方案44*至51*任一项的方法，其中(iii)还包括将固体药物组合物进行包衣。
53*.实施方案45*至52*任一项的方法，其中(i)包括
(i’)制备索非布韦和一种或多种溶剂的溶液。
54*.实施方案45*至53*的方法，其中所述一种或多种溶剂选自有机溶剂及其两种或更多种的组合。
55*.实施方案54*的方法，其中有机溶剂选自C1-C2卤代烃如CH2Cl2、C1-C4醇如C1醇如甲醇、C2醇如乙醇、C3醇如丙醇或C4醇如丁醇；C3-C6酮如C3酮如丙酮、C4酮、C5酮或C6酮；C2-C6醚如C2醚、C3醚、C4醚、C5醚或C6醚；C3-C5酯如C3酯、C4酯或C5酯如乙酸乙酯、其两种或更多种的组合以及其一种或多种与水的组合。
56*.实施方案45*至54*任一项的方法，其中快速干燥是喷雾干燥。
57*.实施方案44*至55*任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的。
58*.实施方案44*至57*任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％。
59*.实施方案44*至58*任一项的方法，其中基于固体药物组合物的总重量计，固体药物组合物的30或35或40或45重量-％由索非布韦组成。
60*.实施方案44*至59*任一项的方法，其中固体药物组合物的至少99.5重量-％、优选至少99.9重量-％由索非布韦和一种或多种可药用赋形剂组成。
61*.实施方案44*至60*任一项的方法，其中固体药物组合物是选自颗粒、胶囊如填充颗粒的胶囊、囊剂、小丸、糖锭剂、锭剂、药片、软锭剂或片剂、例如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶片剂、可分散片剂、口服分散片剂、口腔用片剂、可咀嚼片剂和挤出物的口服剂型，优选固体药物组合物是片剂或包衣片剂。
62*.实施方案44*至61*任一项的方法，其中(ii)的所述一种或多种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合。
63*.实施方案62*的方法，其中所述至少一种稀释剂包括如下的一种或多种：碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压性糖、甜食用糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、白陶土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙，其中所述至少一种崩解剂包括如下的一种或多种：琼脂、海藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂如polyacrin potassium(波拉克立钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、任选与一种或多种酸化剂混合的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，其中所述至少一种助流剂包括如下的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物，其中所述至少一种润滑剂包括如下的一种或多种：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。
64*.实施方案44*至63*任一项的方法，其中(ii)的所述一种或多种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的组合。
65*.实施方案44*至64*任一项的方法，用于制备实施方案1*至43*或71*至77*或85*任一项的固体药物制剂。
66*.通过或可通过实施方案44*至65*或78*至84*任一项的方法获得的固体药物组合物。
67*.通过或可通过实施方案44*至66*任一项的方法获得的片剂。
68*.实施方案1*至43*或71*至77*或85*任一项的固体药物组合物在制备用于治疗人的丙型肝炎的药剂中的用途。
69*.制备丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用实施方案1*至43*或66*或71*至77*或85*任一项的固体药物组合物。
70*.制备无定形索非布韦的方法，该方法包括将索非布韦喷雾干燥。
71*.根据实施方案1*至43*、66*任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％、优选10至85重量-％、更优选至30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
72*.根据实施方案1*至43*、66*、71*任一项的固体药物组合物，其中固体组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
73*.根据实施方案1*至43*、66*、71*、72*任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少16.5重量-％、优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
74*.根据实施方案1*至43*、66*、71*至73*任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选24至28重量-％由第一种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
75*.根据实施方案1*至43*、66*、71*至74*任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少1.5重量-％、优选2至6重量-％、更优选2.5至5.5重量-％由第二种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
76*.根据实施方案1*至43*、66*、71*至75*任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少0.2重量-％、优选0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
77*.根据实施方案1*至43*、66*、71*至76*任一项的固体药物组合物，其中组合物的至少0.5重量-％、优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
78*.实施方案44*至65*任一项的方法，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％、更优选10至85重量-％、更优选30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
79*.实施方案44*至65*、78*任一项的方法，其中固体组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选22至26重量-％由稀释剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
80*.实施方案44*至65*、78*、79*任一项的方法，其中组合物的至少16.5重量-％、优选22至36重量-％、更优选27.5至32.5重量-％由崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
81*.实施方案44*至65*、78*至80*任一项的方法，其中组合物的至少15重量-％、优选20至30重量-％、更优选24至28重量-％由第一种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
82*.实施方案44*至65*、78*至81*任一项的方法，其中组合物的至少1.5重量-％、优选2至6重量-％、更优选2.5至5.5重量-％由第二种崩解剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
83*’.实施方案44*至65*、78*至82*任一项的方法，其中组合物的至少0.2重量-％、0.5至7重量-％、更优选0.8至5重量-％由助流剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
84*.实施方案44*至65*、78*至83*任一项的方法，其中组合物的至少0.5重量-％、优选1至6重量-％、更优选1.4至2重量-％由润滑剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
85*根据实施方案1*至43*、66*、71*至77*任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物是固体分散体。
86*.实施方案44*至65*、78*至83*或85*任一项的方法，其中固体药物组合物是固体分散体。
本发明通过以下参考实施例和实施例进行了进一步说明。
实施例
实施例1：包含无定形索非布韦的固体药物组合物的制备:热熔融挤出
将400mg按照WO 2011/123645 A的实施例10制备的索非布韦结晶形式1、90mg(乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物；来自BASFSE)、270mg甘露醇粉末、300mg微晶纤维素102、30mg交联羧甲纤维素钠和54mg胶体二氧化硅干混合。
将所得干混合物于(120±30)℃采用DSM-Explore V Micro Compounder进行热熔融挤出。所得挤出物冷却至环境温度(25℃)。然后将冷却的挤出物采用筛目为1mm的筛进行破碎。
将挤出物进一步与60mg微晶纤维素、30mg交联羧甲纤维素钠、6mg胶体二氧化硅和9mg硬脂酸镁混合。将混合物通过直接压制进行压片。
片剂用欧巴代II进行包衣。
表1
根据实施例1的混合物
将片剂在狗中进行测试。表格显示了就Cmax和t1/2而言的优良药物动力学性质。
实施例2：制备包含无定形索非布韦和作为基质化合物的基于硅的无机吸收剂的固体分散体：喷雾干燥
将按照WO 2011/123645 A实施例10制备的400mg索非布韦结晶形式1溶于丙酮(65％W/W)中。加入72FP二氧化硅(合成无定形二氧化硅；来自Grace)(25％在APIW/W上)。将混悬液于65℃、在40mm氮流下以13/ml/min的喷雾速率进行喷雾干燥。在喷雾干燥后，加入甘露醇(300mg)、微晶纤维素102、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。将混合料干燥和压实。加入微晶纤维素102、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁并混合。将混合料压片，将片芯用欧巴代II溶液(35mg)进行包衣。
下表报道了所用的量：
1)药物以喷雾干燥中间体的形式使用
2)随药物物质的初始量而改变
3)基于喷雾干燥中间体中75％的量计，甘露醇100SD(Pearlitol 100SD)的量为249.67mg。
将片剂在狗中进行测试。表格显示了就Cmax和t1/2而言的优良药物动力学性质。
实施例3：包含无定形索非布韦的固体分散体的制备：喷雾干燥
将按照WO 2011/123645 A实施例10制备的400mg索非布韦结晶形式1于65℃、在40mm氮流下以13/ml/min的喷雾速率进行喷雾干燥。在喷雾干燥后，加入甘露醇、微晶纤维素102、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。将混合料干燥和干法制粒。加入微晶纤维素102、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁并混合。将混合料压片，将片芯用欧巴代II溶液进行包衣。
下表报道了所用的量：
1)药物以喷雾干燥中间体的形式使用
2)随药物物质的初始量而改变
3)基于喷雾干燥中间体中100％的量计，甘露醇100SD(Pearlitol 100SD)的量为330.00mg。
将片剂在狗中进行测试。表格显示了就Cmax和t1/2而言的优良药物动力学性质。
实施例4：包含无定形索非布韦的固体分散体的制备：喷雾干燥
将400mg索非布韦无定形形式加入第一部分的甘露醇、微晶纤维素102、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁中。将混合料在0.5mm筛网上过筛，在倾倒式掺合机(fall blender)中混合。将材料采用滚压机进行压制(主压力100bar,空隙2-3mm,速度8rpm,第一筛2.0mm,第二筛1.0mm)。
将第二部分的微晶纤维素102、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅在0.5mm上过筛，与滚压混合物一起在倾倒式掺合机中混合。在结束前3分钟加入硬脂酸镁。将混合料压片，用欧巴代II溶液(20％欧巴代和80％水)通过喷雾干燥进行包衣。
下表报道了所用的量：
所引用的现有技术：
-WO 2013/101550 A
-WO 2011/123645 A

Claims (21)

1.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦
和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
2.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦、
至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。
3.权利要求1或2的固体药物组合物，其中固体药物组合物是固体分散体。
4.权利要求1至3任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％的量的索非布韦。
5.权利要求1至4任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的索非布韦，基于固体药物组合物的总重量计。
6.权利要求2至5任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。
7.权利要求6的固体药物组合物，其中所述基于硅的无机吸收剂包括、优选是二氧化硅和硅酸盐中的一种或多种。
8.权利要求7的固体药物组合物，其中所述亲水性聚合物包括、优选是如下的一种或多种：多糖，优选纤维素衍生物如羟基烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸酯、聚噁唑啉。
9.权利要求8的固体药物组合物，其中亲水性聚合物包括、优选是共聚维酮。
10.权利要求1至9任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％更优选10至85重量-％、更优选至30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。
11.权利要求1、3至5和10任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备无定形索非布韦；
(ii)将(i)的无定形索非布韦与一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
12.权利要求10的固体药物组合物，其中(i)的制备通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、更优选喷雾干燥来进行。
13.权利要求2至10任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。
14.权利要求13的固体药物组合物，其中(ii)包括如下的一种或多种：将(i)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
15.权利要求2至10任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得，
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥来进行干燥，获得干燥的、优选冻干的或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
16.权利要求1至15任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物是片剂，优选包衣片剂。
17.制备权利要求1至10任一项的固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物优选是根据权利要求1、3、4、5和10任一项的，所述方法包括：
(i)制备无定形索非布韦，
(ii)将(i)的无定形索非布韦与一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。
18.权利要求17的方法，其中(i)的制备通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、更优选喷雾干燥来进行。
19.制备固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物优选是根据权利要求2至10任一项的，所述方法包括：
(i)制备包含索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；
(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。
20.权利要求的19的方法，其中(ii)包括如下的一种或多种：将(i)的混合物湿法制粒、干法制粒、压制、熔融挤出。
21.制备固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物优选是根据权利要求2至10任一项的，所述方法包括：
(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；
(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干的或喷雾干燥的混合物-1；
(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；
(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。
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