EA004936B1 - Препаративная форма галантамина с регулируемым выделением - Google Patents

Препаративная форма галантамина с регулируемым выделением Download PDF

Info

Publication number
EA004936B1
EA004936B1 EA200100713A EA200100713A EA004936B1 EA 004936 B1 EA004936 B1 EA 004936B1 EA 200100713 A EA200100713 A EA 200100713A EA 200100713 A EA200100713 A EA 200100713A EA 004936 B1 EA004936 B1 EA 004936B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
galantamine
formulation
formulation according
release
group
Prior art date
Application number
EA200100713A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100713A1 (ru
Inventor
Джон Пол МакДжи
Поль Мари Виктор Жили
Марк Морис Жермен Де Вер
Валентэн Флоран Виктор Де Конде
Эрман Йоханнес Катерина Де Брейн
Фредерик Анне Родольф Ван Дик
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8234559&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004936(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200100713A1 publication Critical patent/EA200100713A1/ru
Publication of EA004936B1 publication Critical patent/EA004936B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к композициям с регулируемым выделением для перорального введения, содержащим галантамин; и к способам получения таких композиций с регулируемым выделением.

Description

Данное изобретение относится к препаративным формам галантамина с регулируемым выделением для перорального введения; и к способам получения таких препаративных форм с регулируемым выделением.
Галантамин (I), третичный алкалоид, был выделен из луковиц подснежника кавказского Оа1ап1йц8 \νοΓοηο\νί (Ргозкитта, Ν.Ρ. апб Уако1еуа, А.Р. 1952, Л1ка1о1б8 о£ Оа1ап1йиз \\ΌΓοηο\νί. II. Ео1а1юп о£ а пе\у а1ка1о1б. (на русском языке) Журнал общей химии (I. Оеп. Сйет.) 22, 18991902). Также он был выделен из более распространенного подснежника снегового Оа1ап1йиз туайз (Вой, 1954).
Химическое название галантамина - [4а8(4аа,6в,8аК*)]-4а,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6Н-бензофуро-[3а,3,2-е1][2]бензазепин-6-ол; причем как основное соединение, так и его гидробромид являются левовращающими. Галантамин является хорошо известным ингибитором ацетилхолинестеразы, который воздействует на никотиновые клеточные рецепторы, но не оказывает воздействия на мускариновые клеточные рецепторы. Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер у человека и не вызывает серьезных побочных эффектов в терапевтически эффективных дозах.
Галантамин широко используется в качестве агента декураризации в анестезиологической практике в странах Восточного блока (ср. обозрение Разков, 1986), а также экспериментально на Западе (ср. Вге1адпе апб Уа1е11а, 1965: АкНскг 1967; СопзапйЕ, 1971).
Галантамин выпускается для продажи фирмой ^а1бйе1т (8апосйет1а Огирре) под торговым наименованием №пайп™ в Германии и Австрии с 1970-х годов для таких показаний, как лицевая невралгия.
Использование галантамина, или его аналога, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера (БА) и родственных деменций описано в ЕР-0236684 (И8-4663318). В данном патенте представлено только общее описание возможных дозированных форм галантамина.
В СА-1326632 в общем виде описаны препаративные формы галантамина с замедленным выделением.
Использование галантамина для лечения алкоголизма и введение с помощью чрескожных терапевтических систем (ЧТС) или пластыря описано в ЕР-0449247 и ^0-94/16707. Подобным образом, использование галантамина для лечения никотиновой зависимости с введением с помощью чрескожных терапевтических систем (ЧТС) или пластыря описано в ^0-94/16708. Лечение отравления нервно-паралитическими газами описано в ΌΕ-4342174.
Во многих заявках Е. 8поггазоп описано использование галантамина, его аналогов и его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств для лечения маниакального синдрома (И8-5336675), синдрома хронической усталости (СХУ) (ЕР-0515302; И85312817), негативных эффектов, возникающих при лечении бензодиазепином (ЕР-0515301) и лечении шизофрении (И8-5633238). В этих заявках и патентах, например в И8-5312817, представлено множество таблетированных препаративных форм гидробромида галантамина с мгновенным выделением.
В ^0-97/47304 описаны таблетки галантамина быстро растворяющиеся или с немедленным выделением, получаемые непосредственным компрессованием. Эти и другие известные в данной области техники таблетки с немедленным выделением вводят дважды (д.в.д.) или трижды (т.в.д.) в сутки с интервалом 8 ч. Уровень активного ингредиента в плазме крови обычно резко увеличивается (ранняя Ттах и относительно высокая Стах) и быстро уменьшается (глубокая впадина через приблизительно 6-8 ч).
Терапия галантамином может считаться оптимальной, когда эффективные уровни в плазме крови достигаются тогда, когда это необходимо. Кроме того, пиковое значение показателя (Стах) должно быть настолько низким и уровень должен быть настолько возможным, чтобы снизить количество и тяжесть возможных побочных эффектов. Вышеупомянутые требования относятся не только к введению однократной дозы, но и к введению многократных доз (до тех пор, пока не будет достигнут гомеостаз). В частности, при лечении пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, оптимальная эффективность ожидается тогда, когда эффективные уровни в плазме крови сохраняются в течение всего дня; в ночное время уровни галантамина в плазме, вероятно, могут быть ниже. Для лечения других состояний, например для лечения расстройств дыхания во время сна, таких как храп и асфиксия (^0-97/22339), желательно достигать обратной ситуации, а именно получать эффективные уровни в плазме крови в ночное время и пониженные уровни в дневное время. Для пользы пациентов и медицинских работников крайне желательны фармацевтические дозированные формы, которые должны вводиться только 1 раз в день и обеспечивать эффективные уровни в плазме крови в течение от 8 ч (ночное время) до 16 ч (дневное время).
Данное изобретение относится к препаративным формам с регулируемым выделением, содержащим галантамин в качестве активного ингредиента, характеризующимся тем, что они включают частицы, содержащие галантамин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, растворимый в воде фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие фармацевтически приемлемые наполнители, где указанные частицы покрыты мембранной оболочкой, контролирующей скорость выделения. Дозированные формы, содержащие терапевтически эффективное количество указанных препаративных форм с регулируемым выделением, могут вводиться пациенту перорально 1 раз в день. В предпочтительных дозированных формах часть галантамина присутствует в виде формы с немедленным выделением, например в виде частиц, не имеющих мембранной оболочки, контролирующей скорость выделения, или минитаблеток с немедленным выделением, или в виде верхней оболочки на препаративной форме с регулируемым выделением.
Предпочтительно, препаративные формы в соответствии с данным изобретением содержат галантамин в виде гидробромида галантамина (1:1).
Растворимый в воде наполнитель предпочтительно может представлять собой пленкообразующий полимер. Полезными растворимыми в воде пленкообразующими полимерами являются полимеры, которые имеют кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа· с при растворении в 2% водном растворе при температуре раствора 20°С. Например, растворимый в воде полимер может быть выбран из группы, включающей алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия, производные хитина, такие как хитозан, полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочными металлами и аммиаком, каррагенаны, галактоманнаны, трагант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола и ксантановая смола, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
Не перечисленные полимеры, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие физико-химические свойства, такие как определены выше, также подходят для получения частиц в соответствии с данным изобретением.
Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (МеШосеГ®, Рйагшасоа!®), полиметакрилат (Еибгадй®), гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1®) или поливидон. Особенно предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или ГПМЦ. Указанные ГПМЦ содержат достаточное количество гидроксипропильных и метоксигрупп для того, чтобы быть растворимым в воде. ГПМЦ, имеющие степень замещения метоксигруппами от около 0,8 до около 2,5 и молярное замещение гидроксипропильными группами от около 0,05 до около 3,0, обычно растворимы в воде. Степень замещения метоксильными группами относится к среднему числу групп метилового эфира, присутствующих на единицу ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Молярное замещение гидроксипропильными группами относится к среднему числу молей пропиленоксида, которые провзаимодействовали с каждой единицей ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза является наименованием лекарства, официально присвоенным Американской медицинской ассоциацией для гипромеллозы (см. Маг1шба1е, Тйе Ех1га Рйагшасорое1а, 29 издание, страница 1435). Предпочтительно используется гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью, т.е., около 5 мПаге, например гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 5 мПа· с. В четырехзначном номере «2910» первые две цифры означают приблизительное процентное содержание метоксильных групп и третья и четвертая цифры означают приблизительное процентное содержание гидроксипропильных групп. 5 мПа· с является значением, показывающим кажущуюся вязкость 2% водного раствора при температуре 20°С.
Подходящие ГПМЦ включают те, которые имеют вязкость от около 1 до около 100 мПаге, в частности от около 3 до около 15 мПаге, предпочтительно около 5 мПа· с. Наиболее предпочтительным типом ГПМЦ, имеющим вязкость 5 мПа· с, является коммерчески доступная ГПМЦ 2910 5мПа· с. Равно предпочтительным типом ГПМЦ является смешанная с полиэтиленгликолем 400, коммерчески доступная от Со1огсоп (Великобритания) под наименованием Орабгу™ΟΥ7240 С1еаг.
Весовое соотношение лекарственное средство:полимер находится в интервале от 17:1 до 1:5, предпочтительно от 10:1 до 1:3. В случае использования (галантамин-НВг):(ГПМЦ 2910 5МПа-с), указанное соотношение может изменяться от около 10:1 до около 1:3 и оптимально составляет от 7:1 до 1:2. Весовое отношение галантамина-НВг к другим растворимым в воде полимерам может быть определено специалистом в данной области с помощью простых экспериментов. Нижний предел определяется по практическим соображениям.
В частности, данное изобретение относится к частицам, которые содержат (а) центральную, округлую или сферическую сердцевину, (Ь) слой или покрывающую пленку из растворимого в воде полимера и гидробромида галантамина (1:1), (с) необязательно герметизирующий полимерный слой и (ά) мембранное покрытие, контролирующее скорость выделения. Сердцевина имеет диаметр от около 250 до около 1180 мкм (16-60 меш), предпочтительно от около 600 до около 1180 мкм (16-30 меш).
Шарики, гранулы или сердцевины упомянутых выше размеров могут быть получены просеиванием через номинальные стандартные тестовые сита, как описано в СЕС НаибЬоок, 64 издание, страница Р-114. Номинальные стандартные сита характеризуются стандартными значениями ширины отверстия/ячейки (мкм), ΌΙΝ 4188 (мм), А8ТМ Е 11-70 (№), Ту1ег® (меш) или В8 410 (меш). В контексте данного описания и формулы изобретения размеры частиц обозначены по ширине отверстия/ячейки в мкм и в соответствии с номером сита по стандарту Ά8ΤΜ Е 11-70.
Для использования в качестве сердцевины частиц в соответствии с данным изобретением подходят разнообразные материалы, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры (около 16-60 меш) и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, например полимерные смолы; неорганические вещества, например двуокись кремния, стекло, гидроксиапатит, соли (хлорид натрия или калия, карбонат кальция или магния) и подобные; органические вещества, такие как активированный уголь, кислоты (лимонная, фумаровая, винная, аскорбиновая и подобные кислоты), и сахариды и их производные. Особенно предпочтительными материалами являются сахариды, такие как сахара, олигосахариды, полисахариды и их производные, например глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, сахароза, маннит, сорбит, декстрин, мальтодекстрин, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, крахмалы (кукурузный, рисовый, картофельный, пшеничный, тапиоковый) и подобные сахариды.
Особенно предпочтительным материалом, подходящим для использования в качестве сердцевины в соответствии с данным изобретением, являются сахарные шарики 16-60 меш (И8Р 22|ΝΡ XVII, стр. 1989), которые состоят из 62,5-91,5% (об./об.) сахарозы, остаток представляет собой крахмал и, возможно, декстрины, и которые фармацевтически инертны или нейтральны. Следовательно, такие сердцевины также известны в данной области техники как нейтральные пилюли.
В зависимости от весового соотношения лекарственное средство: полимер, растворимый в воде полимер и галантамин образуют либо слой (соотношение >10:1), либо покрытие или пленочное покрытие (соотношение <10:1).
В качестве альтернативы лекарственному средству, покрытому пленкой, или покрытым лекарственным средством шарикам, описанным выше, подходящие частицы, содержащие галантамин, также могут быть получены на основе гранул или сфероидов (сферических гранул), полученных по известным в данной области методам гранулирования и сфероидизации.
Мембранное покрытие, регулирующее скорость выделения, включает не растворимый в воде полимер и, необязательно, пластификатор. Указанный полимер является этилцеллюлозой, и пластификатор выбирают из группы, включающей дибутилсебацат, диэтилфталат и триэтилцитрат. Полезно модифицировать свойства не растворимого в воде полимера добавлением определенного количества растворимого в воде полимера, такого, как описано выше, предпочтительно ГПМЦ. Добавление растворимого в воде полимера особенно полезно для ускорения наступления действия. Для частиц в соответствии с данным изобретением соотношение этилцеллюлоза:ГПМЦ может изменяться от 100:0 до около 70:30, в частности от около 80:20 до около 72,5-27,5, более предпочтительно от около 75:25 до около 72,5:27,5. Мембранное покрытие, контролирующее скорость выделения, может быть нанесено на покрытые лекарственным средством сердцевины в виде водной дисперсии (Ас.|иаеоа1'|Л|. 8иге1еа§е™) или в виде раствора в системе органических растворителей. Полезные органические системы содержат спирт, например метанол или этанол, и, необязательно, хлорированный углеводород, такой как, например, дихлорметан.
Вес мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, составляет от 3 до 15% по отношению к весу частицы без покрытия, предпочтительно от около 4 до около 12%. Скорость выделения активного ингредиента из частиц приблизительно обратно пропорциональна толщине мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения.
Герметизирующий слой находится, необязательно, между сердцевиной, содержащей лекарственное средство, и мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения. Герметизирующий полимерный слой наносят на
Ί покрытые лекарственным средством сердцевины для предотвращения склеивания частиц во время обработки и для предотвращения проникновения лекарственного средства в мембрану, контролирующую скорость выделения. Предпочтительно в качестве герметизирующего полимерного слоя используют тонкий слой ГПМЦ 2910 5 мПа-с и полиэтиленгликоль (ПЭГ), предпочтительно полиэтиленгликоль 400.
Кроме того, частицы в соответствии с данным изобретением могут также содержать различные добавки, такие как загустители, смазывающие агенты, поверхностно-активные вещества, консерванты, комплесообразователи и хелатообразователи, электролиты или другие активные ингредиенты.
Частицы могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы, таким образом, чтобы терапевтически эффективное количество активного ингредиента, например от 8 до 32 мг, приходилось на одну дозированную форму. Преимущественный фармакокинетический профиль (быстрое наступление действия, наивысший и наименьший показатели уровня) получают, когда от 70 до 80% галантамина содержится в частицах с регулируемым выделением и оставшиеся от 20 до 30% галантамина находятся в форме с немедленным выделением, предпочтительно, частицы с регулируемым выделением содержат вплоть до 75% галантамина и форма с немедленным выделением содержит до 25%.
Для достижения желаемой фармакокинетики дозированные формы могут быть заполнены частицами, которые выделяют активный ингредиент с разными скоростями, по крайней мере, часть которых выделяет активный ингредиент медленно и, по крайней мере, часть которых выделяет активный ингредиент более быстро, предпочтительно, часть которых выделяет активный ингредиент немедленно, т.е. частицами, которые не имеют мембраны, контролирующей скорость выделения. Различные частицы могут быть помещены в капсулы поочередно, или они могут быть предварительно смешаны, и полученная таким образом предварительная смесь может быть помещена в капсулы (принимая во внимание возможную сегрегацию).
Альтернативно, частицы с регулируемым выделением в соответствии с данным изобретением могут дополнительно содержать верхнее покрытие из растворимого в воде полимера, такого, как описано выше, и галантамина, который выделяется практически сразу же после проглатывания и, таким образом, обеспечивает быстрое наступление действия.
Другим альтернативным решением проблемы получения дозированной формы с указанным выше фармакокинетическим профилем, а именно с быстрым наступлением действия, наибольшим и наименьшим значением уровня, является заполнение капсулы частицами с регулируемым выделением, такими, как описано выше (от 70 до 80%, предпочтительно 75% дозы галантамина) вместе с одной или более минитаблетками, которые содержат оставшиеся от 20 до 30%, предпочтительно 25% галантамина. Подходящие таблетированные препаративные формы галантамина с немедленным выделением описаны ранее в ^0-97/47304.
Данное изобретение также относится к способам получения препаративных форм, описанных выше, которые включают смешивание галантамина или его фармацевтически приемлемой соли с растворимым в воде наполнителем с получением сердцевины, содержащей лекарственное средство, необязательное нанесение герметизирующего слоя на сердцевину, содержащую лекарственное средство, и дальнейшее нанесение мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения.
Частицы в соответствии с данным изобретением удобным образом получают по следующей методике. Раствор покрытия, содержащего лекарственное средство, получают растворением в подходящей системе растворителей соответствующих количеств галантамина· НВ г и растворимого в воде полимера. Подходящая система растворителей содержит дистиллированную воду или спирт, предпочтительно этанол, который может быть денатурирован, например, бутаноном. Количества твердых веществ, т. е. галантамина^НВг и растворимого в воде полимера в растворе покрытия, содержащего лекарственное средство, может изменяться от 10 до 30% (мас./мас.) и предпочтительно составляет около 25%. Раствор предпочтительно перемешивают во время нанесения покрытия.
Процесс нанесения покрытия (в промышленном масштабе) обычно проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем (например, 01аП. тип ^80-30 или ОРСО-30), оборудованном донной распыляющей вставкой ХУнгйсг (например, 18 дюймовой (54,72 см) вставкой ^иг81ег). В лабораторном масштабе процесс можно проводить на О1ай тип \У8С-1 с 6 дюймовой (15,24 см) донной вставкой ХУнгйег. Очевидно, параметры процесса зависят от используемого оборудования.
Скорость распыления должна тщательно регулироваться. Слишком низкая скорость распыления может привести к некоторому высыханию распыляемого раствора покрытия, содержащего лекарственное средство, и, следовательно, к потере продукта. Слишком высокая скорость распыления может привести к переувлажнению с последующей агломерацией. Так как агломерация является наиболее серьезной проблемой, сначала могут быть использованы более низкие скорости распыления, которые затем повышают при продолжении процесса нанесения покрытия и росте частиц.
Давление распыляющего воздуха, при котором наносят раствор покрытия, содержащего лекарственное средство, также влияет на эффективность покрытия. Низкое давление распыляющего воздуха приводит к образованию капель большего размера, что увеличивает тенденцию к агломерации. Высокое давление распыляющего воздуха может, возможно, вызвать риск высыхания спрея раствора, содержащего лекарственное средство, но это, как было найдено, не является проблемой. Следовательно, давление распыляющего воздуха должно быть установлено на практически максимально возможном уровне.
Объем сжижающего воздуха может контролироваться управлением клапаном выпуска отработанного воздуха аппарата и должен устанавливаться таким образом, чтобы получать оптимальную циркуляцию гранул. Слишком низкий объем воздуха может привести к недостаточному ожижению гранул; слишком большой объем воздуха будет препятствовать циркуляции гранул из-за противоточных потоков воздуха, возникающих в аппарате. В данном способе оптимальные условия получают, открывая клапан выпуска отработанного воздуха на около 50% от его максимальной пропускной способности и постепенно увеличивая степень его открытия до около 60% от его максимальной пропускной способности при продолжении процесса нанесения покрытия.
Процесс нанесения покрытия преимущественно проводят с использованием температуры приточного воздуха от около 50 до около 55°С. Более высокие температуры могут ускорить процесс, но их недостаток заключается в том, что испарение растворителя происходит настолько быстро, что жидкое покрытие не распределяется равномерно на поверхности гранул, что приводит к образованию высокопористого слоя покрытия, содержащего лекарственное средство. Так как насыпной объем гранул с покрытием увеличивается, растворение лекарственного средства может значительно уменьшаться до неприемлемых уровней. Очевидно, оптимальная температура процесса будет также зависеть от используемого оборудования, природы сердцевины, объема загрузки, растворителя и скорости распыления.
Установленные значения параметров для оптимального покрытия более подробно описаны в примерах. Проведение процесса нанесения покрытия при данных условиях дает хорошо воспроизводимые результаты.
Для снижения содержания остаточного растворителя в гранулах для последующего нанесения мембраны, контролирующей скорость выделения из органического раствора, гранулы подобающим образом сушат в любых подходящих сушилках. Хорошие результаты могут быть получены при использовании вакуумной тумблерной сушилки, работающей при температуре от около 60 до около 90°С, предпочтительно около 80°С, при пониженном давлении, которое изменяется от около 150-400 мбар (15-40 кПа), предпочтительно 200-300 мбар (20-30 кПа), в течение по крайней мере 24 ч, предпочтительно около 36 ч. Вакуумная тумблерная сушилка предпочтительно вращается с минимальной скоростью, например, от 2 до 3 об./мин. После сушки покрытые лекарственным средством сердцевины могут быть просеяны.
Г ерметизирующий слой наносят на покрытые лекарственным средством сердцевины в грануляторе с псевдоожиженным слоем донной распыляющей вставкой ХУшМсг или в машине для нанесения порошковых покрытий. Раствор герметизирующего покрытия может быть получен растворением соответствующего количества герметизирующего полимерного покрытия в подходящей системе растворителей. Такая система представляет собой, например, дистиллированную воду или спирт, предпочтительно этанол, который может быть денатурирован, например, бутаноном. Количество герметизирующего полимера в распыляемом растворе герметизирующего покрытия может изменяться, например, от 5 до 10% (мас./мас.) и предпочтительно составляет около 6,6%. Распыляемый раствор герметизирующего покрытия преимущественно перемешивают во время процесса нанесения герметизирующего покрытия. Подходящие условия более подробно описаны в примерах.
После нанесения слоя герметизирующего полимерного покрытия может потребоваться дополнительная стадия сушки. Избыток растворителя может быть легко удален при работе аппарата при используемых установленных значениях параметров в течение от около 5 до около 15 мин после завершения распыления.
Слой полимерного мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, наносят на покрытые лекарственным средством (или герметизирующим слоем) сердцевины в грануляторе с псевдоожиженным слоем с донной распыляющей вставкой ХУшМсг. Суспензия или раствор мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, может быть получена суспендированием или растворением соответствующего количества мембранного полимера, контролирующего скорость выделения, в подходящей системе растворителей. Такая система представляет собой, например, дистиллированную воду или спирт, предпочтительно этанол, который может быть денатурирован, например, бутаноном, дихлорметан, который может быть смешан со спиртом, предпочтительно метанолом или этанолом. Количество мембранного полимера, контролирующего скорость выделения, в распыляемой суспензии или растворе может изменяться от 5 до 40% (мас./мас.) и предпочтительно составляет около 30%. Распыляемую суспензию или раствор мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, преимущественно перемешивают во время процесса распыления. Установленные значения параметров для проведения последней стадии практически идентичны тем, которые используются в предыдущих процессах нанесения покрытий. Подходящие условия более подробно описаны в примерах.
Все процессы нанесения покрытий проводят в атмосфере инертного газа, например азота. Оборудование для нанесения покрытий предпочтительно заземляют и оборудуют подходящей системой возврата растворителя, включающей эффективную систему конденсации.
Частицы могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы с использованием стандартных автоматических машин для наполнения капсул. Подходящее заземляющее и деионизирующее оборудование может преимущественно предотвращать образование электростатических разрядов.
Скорость заполнения капсул может влиять на весовое распределение и поэтому должна контролироваться. Хорошие результаты получают при работе оборудования со скоростью от около 75 до 85% от максимальной и во многих случаях при работе на полной скорости.
Дозированные формы в соответствии с данным изобретением, имеющие преимущественный обозначенный фармакокинетический профиль, а именно быстрое наступление действия и наибольшее и наименьшее значения уровня, способны выделять в 500 мл И8Р буфера (рН 6,8) при температуре 37°С в АррагаШк 2 (И8Р 23, <711> Ωίδδοίυΐίοη. стр. 1791-1793, лопасти, 50 об./мин) от 20 до 40% от общего количества галантамина-НВг в течение 1 ч и более чем 80% от общего количества галантамина-НВг в течение 10 ч. Указанные дозированные формы обеспечивают среднюю максимальную концентрацию галантамина в плазме от 10 до 60 нг/мл и среднюю минимальную концентрацию от 3 до 15 нг/мл после повторного введения каждый день через гомеостаз.
Препаративные формы в соответствии с данным изобретением доставляют терапевтически эффективное количество галантамина пациенту в течение 24 ч после однократного суточного введения.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим наборам для коммерческой продажи, содержащим контейнер, препаративную форму галантамина по п.1 формулы изобретения и соответствующую указанному набору письменную инструкцию, определяющую порядок приема данной препаративной формы.
Указанные фармацевтические наборы могут быть адаптированы для лечения пациентов, которые не подвергались воздействию «ингибитора ацетилхолинестеразы», т.е. пациентов, которые не подвергались действию ингибитора ацетилхолинестеразы ранее и которые должны начинать с небольших, хорошо переносимых доз до того, как принимать более высокие дозы для достижения оптимальной дозы. Такие набо ры обычно содержат 21-35 ежедневных единичных дозированных форм последовательного приема, включающих (a) первую группу 7-14 единичных дозированных форм, содержащих от 5 до 10 мг галантамина, (b) вторую группу 7-14 единичных дозированных форм, содержащих от 10 до 20 мг галантамина, (c) третью группу 7-14 единичных дозированных форм, содержащих от 15 до 30 мг галантамина, и (б) необязательно, четвертую группу 7 единичных дозированных форм, содержащих от 20 до 40 мг галантамина.
Альтернативно, фармацевтические наборы могут быть адаптированы для лечения пациентов, которые толерантны к «ингибитору ацетилхолинестеразы», т.е. пациентов, которые подвергались действию ингибитора ацетилхолинестеразы ранее и которые толерантны к оптимальной дозе. Такие наборы обычно содержат единичные суточные дозированные формы, содержащие от 15 до 30 мг галантамина.
Способ лечения болезни Альцгеймера и родственных деменций у человека при существенном снижении (избежании) сопутствующей подверженности побочным эффектам, связанным с ингибиторами ацетилхолинестеразы, включает введение человеку, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества галантамина в виде препаративной формы с регулируемым выделением по п.1 формулы изобретения, где указанное количество достаточно для облегчения указанной болезни Альцгеймера и родственных деменций, но недостаточно для возникновения указанных побочных эффектов.
Родственные деменции принадлежат к группе, включающей сосудистое слабоумие, соматическое заболевание Леви, аутизм, умственную отсталость, психиатрические состояния с биполярным расстройством, разрушительное поведение, повышенную активность на фоне дефицита внимания, злоупотребление химическими веществами, чрезмерную агрессию, особенно расстройство проводимости, прекращение и отказ от курения.
Побочные эффекты принадлежат к группе, включающей тошноту, рвоту, потливость, беспокойство и бессонницу.
Экспериментальная часть
Пример 1. Капсулы ПВ для перорального введения, содержащие 8 мг галантамина (Р1).
Ингредиенты:
Гидробромид галантамина 10,253 мг (8 мг основания галантамина)
Сахарные шарики (18-20 меш) 63,283 мг
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 1,465 мг
Дистиллированная вода 37,105 мкл*
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 1,500 мг
Полиэтиленгликоль 400 0,150 мг
Дистиллированная вода 23,350 мкл*
Водная дисперсия этилцеллюлозы 10,220 мг (30%)
Дибутилсебацат 0,736 мг
Дистиллированная вода 10,220 мкл*
Капсулы № 4
* Эти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте.
Получение.
a) Суспензия покрытия, содержащего лекарственное средство.
Гидробромид галантамина (123 г) суспендируют в 297 мл дистиллированной воды и нагревают до температуры 70-80°С. ГПМЦ 2910 5 мПа-с (17,58 г) растворяют в нагретой суспензии при перемешивании.
b) Раствор герметизирующего покрытия.
Дистиллированную воду (93,4 г) нагревают до температуры 70-80°С и в ней растворяют ГПМЦ 2910 5 мПа-с (18 г) и полиэтиленгликоль 400 (1,8 г). Затем раствор дополнительно разбавляют дистиллированной водой (186,8 г).
c) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения.
К осторожно перемешиваемой водной дисперсии этилцеллюлозы (122,6 г; 30%) добавляют дибутилсебацат (8,832 г). Дисперсию разбавляют дистиллированной водой (122,6 г).
б) Процесс нанесения покрытия.
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (С1ай, тип \У8С 1), оборудованный 6 дюймовой (15,24 см) вставкой ХУипИсг (донная, распыляющая), загружают сахарные шарики размером 18-20 меш (759,4 г). Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50°С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию покрытия, содержащего лекарственное средство, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. Суспензию распыляют со скоростью подачи от около 5 до 30 г-мин-1 при давлении распыляющего воздуха от около 1,6 до 4,0 бар (0,16-0,4 МПа). После завершения процесса распыления шарики с нанесенным покрытием сушат подаваемым сухим воздухом с температурой 60°С в течение около 2 мин. Затем на шарики с нанесенным покрытием наносят герметизирующее покрытие, в виде раствора герметизирующего покрытия используя те же параметры процесса, что и для процесса нанесения покрытия, содержащего лекарственное средство. После сушки в течение около 2 мин шарики с герметизирующим покрытием охлаждают до комнатной температуры и засыпают в барабан из нержавеющей стали.
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (С1ай, тип \У8С 1), оборудованный 6 дюймовой (15,24 см) вставкой ХУипИсг (донная, распыляющая), повторно загружают шарики с герметизирующим покрытием. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50°С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. Суспензию распыляют со скоростью подачи от около 5 до 30 г-мин-1 при давлении распыляющего воздуха от около 1,6 до 4,0 бар (0,16-0,4 МПа). После сушки в течение около 2 мин шарики с мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, охлаждают до комнатной температуры и засыпают в барабан из нержавеющей стали.
е) Сушка и отверждение.
Для удаления агломератов шарики с покрытием просеивают через сито, имеющее размер ячеек 1,2 мм. Частицы помещают в сушильный шкаф при температуре 60°С на 2 ч для отверждения мембраны, контролирующей скорость выделения.
Г) Заполнение капсул.
Частицы засыпают в твердые желатиновые капсулы (размер 4), используя стандартные автоматические машины для заполнения капсул (например, Мобе1 СРК-1500, НоГГйдег апб Кагд, Сегшапу). Для получения капсул с хорошим весовым распределением скорость наполнения капсул понижают до около 75-85% от максимальной скорости. В каждой капсуле содержится приблизительно 87,6 мг частиц, что эквивалентно около 8 мг галантамина.
Пример 2. Капсулы ПВ для перорального введения, содержащие 8 мг галантамина (Р2).
Ингредиенты:
Гидробромид галантамина 10,253 мг (8 мг основания галантамина)
Сахарные шарики (18-20 меш) 63,283 мг
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 1,465 мг
Дистиллированная вода 37,105 мкл*
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 1,500 мг
Полиэтиленгликоль 400 0,150 мг
Дистиллированная вода 23,350 мкл*
Водная дисперсия этилцеллюлозы 25,550 мг (30%)
Дибутилсебацат 1,840 мг
Дистиллированная вода 25,550 мкл*
Капсулы № 4
* Эти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте.
Получение.
Капсулы получают по методике примера 1, за исключением получения дисперсии мембраны, контролирующей скорость выделения.
с) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения.
К осторожно перемешиваемой водной дисперсии этилцеллюлозы (306,6 г; 30%) добавляют дибутилсебацат (22,08 г). Дисперсию разбавляют дистиллированной водой (306,6 г).
Пример 3. Биодоступность.
Биодоступность при единичном пероральном введении двух препаративных форм с регулируемым выделением по примерам 1 и 2 сравнивают с биодоступностью таблетки с немедленным выделением (Р3) [^0-97/47304], содержащей 4 мг галантамина, которую вводят 2 раза в день с интервалом 8 ч. Уровни галантамина в плазме крови у здоровых добровольцев (12) определяют с помощью ВЭЖХ, и средние значения, рассчитанные исходя из индивидуальных измерений, представлены в таблице.
вюемя (ч) Г1 Е2 ГЗ
0 0, 5 1, 5 2 3 6 8 3,5 9 9, 5 10 11 12 14 16 24 30 36 48 но 1, 6 7, 3 11.5 16, 3 23, 8 26,7 25, 2 22, 5 18, 6 15,1 13, 4 10, 8 6, 0 3.5 2, 0 но но нс нс 16,4 но 24,1 но 20,3 I, 8 18,3 3.7 16,9 6.3 14,5 9.5 11,3 10.5 | 9,3 1 18 ; 2 4,5 25, 5 II, 1 23,7 22,7 12,0 19,3 12,4 15,2 11,7 ί 12,7 8.8 6,6 6,1 3,5 4.3 2,0 1,6 но
но: не определено (<1 нг/мл)
Пример 4. Капсулы для перорального введения (Р4), содержащие 8 мг галантамина (75% гранулы ПВ и 25% таблетки НВ).
Ингредиенты:
Сахарные шарики (18-20 меш) 63,482 мг
Гидробромид галантамина 7,69 мг (6 мг основания галантамина)
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 0,641 мг
Дистиллированная вода 42,932 мкл*
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 1,436 мг
Полиэтиленгликоль 400 0,145 мг
Метиленхлорид 12,385 мкл*
Этанол 96% (об./об.) 10,858 мг*
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 1,101 мг
Этилцеллюлоза 20 мПа-с 3,308 мг
Диэтилфталат 0,881 мг
Метиленхлорид 31,077 мкл*
Этанол 96% (об./об.) 27,244 мг*
Гидробромид галантамина 2,563 мг (2 мг основания галантамина)
Высушенная распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) 49,302 мг
Коллоидная безводная двуокись кремния 0,11 мг
Кросполивидон 2,750 мг
Стеарат магния 0,275 мг
* Эти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте.
Получение.
a) Суспензия слоя, содержащего лекарственное средство.
Гидробромид галантамина суспендируют в дистиллированной воде и нагревают до температуры 70-80°С. ГПМЦ 2910 5 мПа-с растворяют в нагретой суспензии при перемешивании.
b) Раствор герметизирующего покрытия.
Метиленхлорид и этанол смешивают вместе и в них растворяют полиэтиленгликоль и ГПМУ 2910 5 мПа-с.
c) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения.
Метиленхлорид и этанол смешивают и к полученной смеси при перемешивании добавляют этилцеллюлозу 20 мПа-с, ГПМЦ 2910 5 мПа-с и диэтилфталат.
б) Процесс нанесения слоя и покрытия.
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (О1а11), оборудованный вставкой ХУшЫсг (донная, распыляющая), загружают сахарные шарики размером 18-20 меш. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50°С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию слоя, содержащего лекарственное средство, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. После завершения процесса распыления шарики с нанесенным слоем сушат подаваемым сухим воздухом с температурой 60°С в течение около 2 мин. Затем на шарики с нанесенным слоем наносят герметизирующее покрытие в виде раствора герметизирующего покрытия, используя те же параметры процесса, что и для процесса нанесения покрытия, содержащего лекарственное средство. После сушки в течение около 2 мин шарики с герметизирующим покрытием охлаждают до комнатной температуры и засыпают в барабан из нержавеющей стали.
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (О1а11), оборудованный вставкой ХУшЫсг (донная, распыляющая), повторно загружают шарики с герметизирующим покрытием. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50°С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. После сушки в течение около 2 мин шарики с мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, охлаждают до комнатной температуры, просеивают и засыпают в барабан из нержавеющей стали.
е) Минитаблетки с немедленным выделением.
Гидробромид галантамина, высушенную распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25), коллоидную безводную двуокись кремния, кросполивидон и стеарат магния смешивают в планетарном миксере и прессуют на машине для производства таблеток, получая минитаблетки весом 55 мг.
ί) Заполнение капсул.
Частицы с покрытием и минитаблетки с немедленным выделением засыпают в твердые желатиновые капсулы (размер 0), используя стандартные автоматические машины для заполнения капсул (например, Мобе1 ОРК-1500, НоГГИдег апб Кагд, Сегтапу).
Пример 5. Капсулы для перорального введения (Р5, Р6, Р7, Р8) (75% гранулы ПВ и 25% верхнее покрытие с НВ).
Ингредиенты:
Сахарные шарики (18-20 меш) 63, 624 мг
Гидробромид галантамина 7,69 мг (6 мг основания галантамина)
ГПМЦ 2910 5 мПа-с и ПЭГ 400 12,687 мг (Ο]χ·ι6γ\™ΟΥ- 7240 С1еаг, Со1огсоп)
Дистиллированная вода 267,693 мкл*
ГПМЦ 2910 5 мПа-с 1,260 мг
Этилцеллюлоза 20 мПа-с 3,780 мг
Диэтилфталат 1,008 мг
Метиленхлорид 46,772 мкл*
Этанол 96% (об./об.) 31,184 мг*
Гидробромид галантамина 2,563 мг (2 мг основания галантамина)
ГПМЦ 2910 5 мПа-с и ПЭГ 400 4,229 мг (Ο]χ·ι6γ\™ΟΥ- 7240 С1еаг)
Дистиллированная вода 89,321 мкл*
Размер капсул № 4, 2, 1 и 0
* Эти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте.
Получение.
a) Суспензия покрытия, содержащего лекарственное средство.
Гидробромид галантамина и Орабгу ΟΥ7240 С1еаг растворяют в дистиллированной воде при комнатной температуре.
b) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения.
Метиленхлорид и этанол смешивают и к полученной смеси при перемешивании добавляют этилцеллюлозу 20 мПа-с, ГПМЦ 2910 5 мПа-с и диэтилфталат.
c) Раствор верхнего покрытия, содержащего лекарственное средство.
Гидробромид галантамина и Орабгу™ ΟΥ7240 С1еаг растворяют в дистиллированной воде при комнатной температуре.
б) Процесс нанесения покрытий.
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (С1а11), оборудованный вставкой ^игк1ег (донная, распыляющая), загружают сахарные шарики размером 18-20 меш. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50°С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию покрытия, содержащего лекарственное средство, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. После завершения процесса распыления шарики с нанесенным покрытием сушат подаваемым сухим воздухом с температурой 60°С в течение около 2 мин. Раствор мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, распыляют на шарики, движущиеся в аппарате. После сушки в течение около 2 мин на шарики с мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, распыляют верхнее покрытие, содержащее лекарственное средство. После сушки в течение около 2 мин шарики с верхним покрытием охлаждают до комнатной температуры, просеивают и засыпают в барабан из нержавеющей стали.
е) Заполнение капсул.
Шарики с верхним покрытием (96,841 мг; 193,683 мг; 290,524 мг; 387,365 мг) засыпают в твердые желатиновые капсулы (размер № 4, 2, 1, 0), используя стандартные автоматические машины для заполнения капсул (например, Мобе1 ОРК-1500, НоГГИдег апб Кагд, Оегтапу), с получением капсул для перорального введения, содержащих, соответственно, 8 мг, 16 мг, 24 мг и 32 мг основания галантамина.
Пример 6. Капсулы для перорального введения (Р9) (75% гранулы ПВ и 25% верхнее покрытие с НВ).
Шарики, имеющие немного более быструю скорость выделения, получают уменьшением соотношения этилцеллюлозы 20 мПа-с к ГПМЦ 2910 5 мПа-с до 72,5:27,5 (по сравнению с соотношением 75:25 в предыдущем примере).
Пример 7. 1п уйго растворение шариков с верхним покрытием.
Сравнительные исследования растворения ш уйго проводят для препаративных форм на основе шариков с верхним покрытием Р5-Р8 и Р9. Среда представляет собой 500 мл И8Р буфера рН 6,8 при температуре 37°С в аппарате 2 (И8Р 23, <711> ЭкюкШоп. стр. 1791-1793, лопасти, 50 об./мин). Получены следующие результаты.
с Р5 до Р8
Время Рассчитанная концентрация * об/об) активной дозы
(МИН) образец образец образец образец образец образец С--------------1
1 2 3 4 5 6
0 0, 00 0, 00 0, со 0, 00 0, 0 0, 00 0, 00
60 32,20 30, 44 37,47 30, 44 30, 44 38,05 33,17
120 42,54 41, 37 48, 39 41,37 42, 54 42,54 43, 13
240 58, 53 60, 10 65, 96 61,20 61,27 61,20 61, 47
430 85, 47 80, 20 84,30 81,96 81,37 80, 79 82,35
720 91,52 90, 35 97,37 99, 13 92,11 87,42 92, 98
1080 96, 59 97, 18 102,45 102,45 99, 52 98, 94 99,52
1410 96, 40 97, 57 103,42 103,42 100, 5 101,08 100,40
Е9
Время (МИН) Рассчитанная концентрация (% об/об) активной дозы
образец 1 образец 2 образец 3 образец 4 образец 5 6р Среднее
0 0, 00 0, 00 0, 00 0, 00 0, 00 0, 00 0, 00
60 38, 9 36, 36,5 39, 33,4 37,2 32, 86
220 60, 3 55, 56, 9 60, 4 60,9 55,1 58,2
240 89,5 81,8 86, 2 86,7 91, 84,0 86, 6
480 103, 4 103, 6 95, 101,7 100, 8 105, 8 101,9
720 107, 0 99, 104,0 103, 1 109, 2 100, 8 103, 8
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (29)

1. Препаративная форма с регулируемым выделением, содержащая галантамин в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что она содержит частицы, содержащие галантамин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, растворимый в воде фармацевтически приемлемый наполнитель и, необязательно, другие фармацевтически приемлемые наполнители, где указанные частицы покрыты мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, содержащим не растворимый в воде полимер.
2. Препаративная форма по п.1, в которой галантамин содержится в виде гидробромида галантамина (1:1).
3. Препаративная форма по п.1, в которой растворимый в воде наполнитель представляет пленкообразующий полимер.
4. Препаративная форма по п.3, в которой растворимым в воде пленкообразующим полимером является полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа-с при растворении в 2% водном растворе при температуре раствора 20°С.
5. Препаративная форма по п.4, в которой растворимый в воде полимер выбирают из группы, включающей алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксибутилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиалкилалкилцеллюллозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, такие как натриевая соль карбоксиметиламилопектина, производные хитина, такие как хитозан, полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочными металлами и аммиаком, каррагенаны, галактоманнаны, трагант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола и ксантановая смола, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
6. Препаративная форма по п.5, в которой растворимым в воде полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ 2910 с кажущейся вязкостью 5 мПа-с.
7. Препаративная форма по п.6, в которой весовое отношение гидробромида галантамина к гидроксипропилметилцеллюлозе ГПМЦ 2910 с кажущейся вязкостью 5 мПа-с составляет от 10:1 до 1:3.
8. Препаративная форма по п.2, в которой гидробромид галантамина (1:1) и растворимый в воде пленкообразующий полимер наносят слоями или наносят в виде покрытия на инертные шарики.
9. Препаративная форма по п.8, в которой инертными шариками являются сахарные шарики размером 16-60 меш (1,180-250 мкм).
10. Препаративная форма по п.1, в которой мембранное покрытие, контролирующее скорость выделения, содержит пластификатор.
11. Препаративная форма по п.10, в которой нерастворимым в воде полимером является этилцеллюлоза и пластификатор выбирают из группы, включающей дибутилсебацинат, диэтилфталат и триэтилцитрат.
12. Препаративная форма по п.11, в которой вес мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, составляет от 3 до 15% от веса частицы без покрытия.
13. Препаративная форма по п.1, в которой герметизирующее покрытие находится между сердцевиной, содержащей лекарственное средство, и мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения.
14. Препаративная форма по любому из пп.1-13, дополнительно содержащая верхнее покрытие, содержащее галантамин и растворимый в воде полимер.
15. Препаративная форма по п.14, способная к выделению от 20 до 40% от общего количества гидробромида галантамина в течение 1 ч и более чем 80% от общего количества гидробромида галантамина в течение 10 ч.
16. Дозированная форма, содержащая терапевтически эффективное количество препаративной формы с регулируемым выделением по любому из пп.1-15.
17. Дозированная форма по п.16, которая доставляет терапевтически эффективное коли чество галантамина пациенту в течение 24 ч, следующих за однократным суточным приемом.
18. Дозированная форма по п.16, в которой часть галантамина присутствует в форме с немедленным выделением.
19. Дозированная форма по п.18, в которой указанная форма с немедленным выделением содержит частицы, описанные в п.1, не имеющие мембраны, контролирующей скорость выделения.
20. Дозированная форма по п.18, в которой указанная форма с немедленным выделением содержит мини-таблетки с немедленным выделением.
21. Дозированная форма по п.18, в которой указанная форма с немедленным выделением содержит препаративную форму с регулируемым выделением по п.14.
22. Дозированная форма по п.16, обеспечивающая среднюю максимальную концентрацию галантамина в плазме крови от 10 до 60 нг/мл и среднюю минимальную концентрацию в плазме крови от 3 до 15 нг/мл после повторного введения каждый день в состояниях гомеостаза.
23. Фармацевтический набор, подходящий для коммерческой продажи, содержащий контейнер, препаративную форму галантамина по п.1 и соответствующую указанному набору письменную инструкцию, определяющую порядок приема данной препаративной формы.
24. Фармацевтический набор по п.23, предназначенный для лечения пациентов, которые не подвергались воздействию «ингибитора ацетилхолинэстеразы», отличающийся тем, что такой набор содержит 21-35 ежедневных единичных дозированных форм последовательного приема, включающих (a) первую группу 7-14 единичных дозированных форм, содержащих от 5 до 10 мг галантамина, (b) вторую группу 7-14 единичных дозированных форм, содержащих от 10 до 20 мг галантамина, (c) третью группу 7-14 единичных дозированных форм, содержащих от 15 до 30 мг галантамина, и (б) необязательно, четвертую группу 7 единичных дозированных форм, содержащих от 20 до 40 мг галантамина.
25. Фармацевтический набор по п.23, предназначенный для лечения пациентов, которые толерантны к «ингибитору ацетилхолинэстеразы», отличающийся тем, что такой набор содержит единичные суточные дозированные формы, содержащие от 15 до 30 мг галантамина.
26. Способ получения препаративной формы по п.1, включающий смешивание галантамина или его фармацевтически приемлемой соли с растворимым в воде наполнителем, получение сердцевины, содержащей лекарственное средство, необязательное нанесение герметизирующего покрытия на сердцевину, содержащую лекарственное средство, и, далее, нанесение мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения.
27. Способ лечения деменции Альцгеймера и родственных деменций у человека при существенном снижении (отсутствии) возникновения сопутствующих побочных эффектов, связанных с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включающий введение человеку, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества галантамина в виде препаративной формы с регулируемым выделением по п.1, причем указанное количество достаточно для облегчения указанной деменции Альцгеймера и родственных деменций, но недостаточно для вызывания указанных побочных эффектов.
28. Способ по п.27, в котором родственные деменции принадлежат к группе, включающей сосудистое слабоумие, соматическое заболевание Леви, аутизм, умственную отсталость, психиатрические состояния с биполярным расстройством, разрушительное поведение, дефицит внимания, связанный с гиперактивностью, злоупотребление химическими веществами, чрезмерную агрессию, особенно поведенческие расстройства, сокращение и отказ от курения.
29. Способ по п.27, в котором побочные эффекты принадлежат к группе, включающей тошноту, рвоту, потливость, беспокойство и бессонницу.
EA200100713A 1998-12-24 1999-12-20 Препаративная форма галантамина с регулируемым выделением EA004936B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98204447 1998-12-24
PCT/EP1999/010257 WO2000038686A1 (en) 1998-12-24 1999-12-20 Controlled release galantamine composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100713A1 EA200100713A1 (ru) 2001-12-24
EA004936B1 true EA004936B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=8234559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100713A EA004936B1 (ru) 1998-12-24 1999-12-20 Препаративная форма галантамина с регулируемым выделением

Country Status (36)

Country Link
US (3) US7160559B1 (ru)
EP (1) EP1140105B1 (ru)
JP (1) JP2002533396A (ru)
KR (1) KR100437105B1 (ru)
CN (1) CN100370990C (ru)
AP (1) AP1414A (ru)
AR (2) AR022008A1 (ru)
AT (1) ATE252386T1 (ru)
AU (1) AU775914B2 (ru)
BG (1) BG65306B1 (ru)
BR (1) BR9916835A (ru)
CA (1) CA2358062C (ru)
CZ (1) CZ301658B6 (ru)
DE (1) DE69912311T2 (ru)
DK (1) DK1140105T3 (ru)
EA (1) EA004936B1 (ru)
EE (1) EE04996B1 (ru)
ES (1) ES2211215T3 (ru)
HK (1) HK1043062A1 (ru)
HR (1) HRP20010463B1 (ru)
HU (1) HUP0104778A3 (ru)
ID (1) ID29021A (ru)
IL (2) IL143899A0 (ru)
MY (1) MY122411A (ru)
NO (1) NO327988B1 (ru)
NZ (1) NZ511643A (ru)
OA (1) OA11740A (ru)
PL (1) PL349501A1 (ru)
PT (1) PT1140105E (ru)
SI (1) SI1140105T1 (ru)
SK (1) SK287676B6 (ru)
TR (1) TR200101822T2 (ru)
TW (1) TWI262079B (ru)
UA (1) UA79578C2 (ru)
WO (1) WO2000038686A1 (ru)
ZA (1) ZA200105132B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000030446A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
SI1140105T1 (en) * 1998-12-24 2004-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Controlled release galantamine composition
CA2310926C (en) * 2000-04-03 2002-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. A use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease
CA2310950C (en) * 2000-04-03 2005-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. An efficacious dosage regiment of galantamine that reduces side effects
DE10134038A1 (de) * 2001-07-12 2003-02-06 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit
WO2003032914A2 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
FR2842735B1 (fr) 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
DE10235556A1 (de) * 2002-08-03 2004-02-19 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Medikament und Verfahren zur Verringerung des Alkohol- und/oder Tabakkonsums
WO2004056363A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
ITMI20030827A1 (it) * 2003-04-18 2004-10-19 Unihart Corp Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa.
US7250258B2 (en) 2003-12-15 2007-07-31 Pgxhealth Llc CDK5 genetic markers associated with galantamine response
WO2005065662A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
CA2551946A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Immediate, controlled and sustained release formulations of galantamine
EP2340813A1 (en) * 2003-12-31 2011-07-06 Actavis Group PTC ehf. Solid dosage formulations of galantamine
GB0408308D0 (en) * 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
JP2008525313A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
KR101213345B1 (ko) * 2005-04-28 2012-12-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항치매약을 함유하는 조성물
US20090087488A1 (en) * 2005-09-05 2009-04-02 Rajan Kumar Verma Galantamine-containing controlled release oral dosage forms, processes for the preparation thereof and use of the manufacture of a medicament
US20070092568A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-26 Gore Subhash P Galantamine compositions
EP1998748B1 (en) 2006-03-16 2015-01-14 NicoNovum AB Improved snuff composition
HUE029173T2 (hu) * 2006-04-26 2017-02-28 Alphapharm Pty Ltd Szabályozott hatóanyag-leadású készítmények, amelyek tartalmaznak nem bevont diszkrét egység(ek)et és egy késleltetett hatóanyag-leadású mátrixot
WO2008062426A2 (en) * 2006-08-02 2008-05-29 Emcure Pharmaceuticals Limited Formulation of benzazepine derivatives
WO2008048469A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Actavis Group Pct Hf Controlled-release coated dosage forms containing galantamine
DE102006056697A1 (de) * 2006-11-30 2008-06-05 Ratiopharm Gmbh Galanthamin-haltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung
AU2008213744B2 (en) * 2007-02-09 2013-12-05 Alphapharm Pty Ltd A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
KR100782310B1 (ko) 2007-03-22 2007-12-06 현대약품 주식회사 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는약학 조성물
US20090035370A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Drugtech Corporation Dosage form and method of use
WO2009024858A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Aurobindo Pharma Limited Controlled release dosage form of galantamine
EP2044933A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-08 KRKA, D.D., Novo Mesto Multi particulate matrix system containing galantamine
WO2009043914A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Krka, D.D., Novo Mesto Multi particulate matrix system containing galantamine
CA2615137A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-17 Pharmascience Inc. Single layered controlled release therapeutic system
EP2116232B1 (de) * 2008-05-09 2012-02-15 Ratiopharm GmbH Galanthaminhaltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP2503996A2 (en) 2009-11-26 2012-10-03 USV Limited Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
GR1007767B (el) 2011-07-26 2012-11-19 Φαρματεν Αβεε, Φαρμακευτικο σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης περιεχον γκαλανταμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN109846862A (zh) 2012-10-25 2019-06-07 通用医疗公司 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
WO2015022418A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Takeda Gmbh Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
US10188757B2 (en) 2013-10-22 2019-01-29 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
GB201620095D0 (en) 2016-11-28 2017-01-11 Terali Innov Sas And Univ De Strasbourg And Inserm (Inst Nat De La Sante Et De La Rech Medicale) And Novel use
CN110769816B (zh) * 2017-05-19 2022-12-06 比斯坎神经治疗公司 石杉碱的改良释放药物组合物以及其使用方法
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
MX2020000577A (es) 2017-07-20 2020-09-10 Aztherapies Inc Formulaciones en polvo de cromolina sodica e ibuprofeno.
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
WO2020010049A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 The General Hospital Corporation POWDERED FORMULATIONS OF CROMOLYN SODIUM AND α-LACTOSE
BG67408B1 (bg) 2019-04-12 2022-01-17 Софарма Ад Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
US4663318A (en) * 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
KR100195399B1 (ko) 1987-05-04 1999-06-15 보니데이비스 알쯔하이머 병 치료용 의약
CA1326632C (en) * 1988-10-26 1994-02-01 Bonnie Davis Long-active drug formulations comprising galanthamine for treatment of alzheimer's disease
US5085865A (en) * 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5519017A (en) 1990-03-29 1996-05-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism
DE4010079A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
AT397345B (de) 1990-04-04 1994-03-25 Chemiefaser Lenzing Ag Pharmazeutisches präparat mit verzögerter wirkstofffreisetzung auf basis von hemicellulosen
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
US5336675A (en) 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
WO1992020327A1 (en) 1991-05-14 1992-11-26 Ernir Snorrason Treatment of fatigue syndrome with cholinesterase inhibitors
US5213811A (en) * 1991-09-13 1993-05-25 Sterling Drug Inc. Oral sustained-release drug compositions
US5229135A (en) * 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
DE4301782C1 (de) * 1993-01-23 1994-08-25 Lohmann Therapie Syst Lts Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit
DE4301783C1 (de) * 1993-01-23 1994-02-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil
SK279684B6 (sk) * 1993-06-14 1999-02-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Tableta a spôsob jej výroby
DE4319760A1 (de) * 1993-06-15 1994-12-22 Bayer Ag Ipsapiron Arzneimittelzubereitung
EP0711166A1 (en) * 1993-07-22 1996-05-15 Warner-Lambert Company Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US6323196B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US6323195B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
DE4342174C1 (de) * 1993-12-10 1995-05-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
GB9514821D0 (en) 1995-07-19 1995-09-20 Sod Conseils Rech Applic Galanthamine derivatives
JP3833314B2 (ja) * 1995-09-08 2006-10-11 武田薬品工業株式会社 発泡性組成物およびその製造方法
JP3693270B2 (ja) * 1995-10-12 2005-09-07 旭化成ケミカルズ株式会社 フィルムコーティング顆粒およびその製造方法
SE9504537D0 (sv) * 1995-12-19 1995-12-19 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnosticera andningsstörningar under sömn och medel för utförande av sättet
JP3134187B2 (ja) * 1996-03-07 2001-02-13 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
TW506836B (en) 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
BR9712964A (pt) * 1996-11-19 2000-02-01 Procter & Gamble Embalagem para concordância e método para melhorar ou ajudar a concordância do paciente para dietas com remédio complexo.
JPH10231242A (ja) 1997-02-20 1998-09-02 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 持続性ジクロフェナクナトリウム組成物
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
TW477702B (en) * 1997-10-23 2002-03-01 Dev Center Biotechnology Controlled release tacrine dosage form
WO1999021561A1 (en) 1997-10-29 1999-05-06 Davis Bonnie M Method for treatment of disorders of attention
WO2000030446A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
SI1140105T1 (en) 1998-12-24 2004-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Controlled release galantamine composition
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
US6273260B1 (en) * 2000-03-08 2001-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical packaging system

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104778A3 (en) 2004-05-28
BG105564A (en) 2002-01-31
SK287676B6 (sk) 2011-05-06
EP1140105A1 (en) 2001-10-10
ZA200105132B (en) 2002-06-21
IL143899A (en) 2006-04-10
DK1140105T3 (da) 2004-02-23
AP1414A (en) 2005-06-13
ID29021A (id) 2001-07-26
DE69912311T2 (de) 2004-07-29
US20060093671A1 (en) 2006-05-04
UA79578C2 (en) 2007-07-10
AR022008A1 (es) 2002-09-04
ES2211215T3 (es) 2004-07-01
HRP20010463A2 (en) 2002-08-31
OA11740A (en) 2005-05-13
JP2002533396A (ja) 2002-10-08
TR200101822T2 (tr) 2001-11-21
TWI262079B (en) 2006-09-21
CA2358062C (en) 2006-12-19
NO327988B1 (no) 2009-11-02
IL143899A0 (en) 2002-04-21
PL349501A1 (en) 2002-07-29
HK1043062A1 (en) 2002-09-06
SI1140105T1 (en) 2004-04-30
WO2000038686A1 (en) 2000-07-06
NO20012857L (no) 2001-06-08
KR20010075715A (ko) 2001-08-09
CN100370990C (zh) 2008-02-27
EE200100319A (et) 2002-10-15
EE04996B1 (et) 2008-04-15
US20060062856A1 (en) 2006-03-23
AR066313A2 (es) 2009-08-12
AP2001002219A0 (en) 2001-09-30
BR9916835A (pt) 2001-09-25
HUP0104778A2 (hu) 2002-04-29
DE69912311D1 (de) 2003-11-27
NZ511643A (en) 2003-07-25
CA2358062A1 (en) 2000-07-06
MY122411A (en) 2006-04-29
CZ301658B6 (cs) 2010-05-19
AU2100600A (en) 2000-07-31
EP1140105B1 (en) 2003-10-22
US7160559B1 (en) 2007-01-09
ATE252386T1 (de) 2003-11-15
BG65306B1 (bg) 2008-01-31
HRP20010463B1 (en) 2011-02-28
EA200100713A1 (ru) 2001-12-24
CZ20012182A3 (cs) 2002-01-16
AU775914B2 (en) 2004-08-19
PT1140105E (pt) 2004-03-31
SK8862001A3 (en) 2002-02-05
KR100437105B1 (ko) 2004-06-23
CN1331596A (zh) 2002-01-16
NO20012857D0 (no) 2001-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004936B1 (ru) Препаративная форма галантамина с регулируемым выделением
US20180214424A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 40-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
JP2005516020A (ja) ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
HU227490B1 (en) Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol
KR20070000439A (ko) 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 코팅 미니정제
KR20060136409A (ko) 벤라팍신 히드로클로라이드의 방출연장형 코팅 미니정제
JP2023512273A (ja) 制御放出セレキシパグ組成物
JP5919173B2 (ja) 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
MXPA01006529A (en) Controlled release galantamine composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU