JP3134187B2 - 放出制御組成物 - Google Patents
放出制御組成物Info
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- JP3134187B2 JP3134187B2 JP09051756A JP5175697A JP3134187B2 JP 3134187 B2 JP3134187 B2 JP 3134187B2 JP 09051756 A JP09051756 A JP 09051756A JP 5175697 A JP5175697 A JP 5175697A JP 3134187 B2 JP3134187 B2 JP 3134187B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬物を含んでなる
核が、水不溶性物質および塩基性基を有しない膨潤性ポ
リマーを含む被膜剤で被覆された放出制御組成物に関す
る。
核が、水不溶性物質および塩基性基を有しない膨潤性ポ
リマーを含む被膜剤で被覆された放出制御組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】薬物の放出制御製剤、特に持続性製剤
は、血漿中濃度を長時間一定に保ち薬効成分の効力を持
続させることにより投与回数を少なくできる利点を有し
ている。さらに、血中の薬物濃度の急激な立ち上がりを
抑制することによる副作用の軽減も期待され、薬物を含
む核が放出制御膜によって被覆されたカプセルタイプ製
剤をはじめ多くの放出制御システムがこれまで検討され
ていた〔特開平７−１４５０５６号公報、特開平７−２
０６６７９号公報、カナダ特許出願第２，０６８，３６
６号公報、ＷＯ ９４／２２４３１、ＥＰ０３７７５１
８号公報、ＥＰ０６３０６４６号公報、ＥＰ０６３１７
８１号公報、特公平７−７２１３０号公報〕。このよう
なカプセルタイプ製剤においては、放出制御膜は親水性
ないし水溶性成分を含む疎水性被覆剤からなり、その組
成により薬物の放出あるいは放出速度を制御するように
設計されていた。
は、血漿中濃度を長時間一定に保ち薬効成分の効力を持
続させることにより投与回数を少なくできる利点を有し
ている。さらに、血中の薬物濃度の急激な立ち上がりを
抑制することによる副作用の軽減も期待され、薬物を含
む核が放出制御膜によって被覆されたカプセルタイプ製
剤をはじめ多くの放出制御システムがこれまで検討され
ていた〔特開平７−１４５０５６号公報、特開平７−２
０６６７９号公報、カナダ特許出願第２，０６８，３６
６号公報、ＷＯ ９４／２２４３１、ＥＰ０３７７５１
８号公報、ＥＰ０６３０６４６号公報、ＥＰ０６３１７
８１号公報、特公平７−７２１３０号公報〕。このよう
なカプセルタイプ製剤においては、放出制御膜は親水性
ないし水溶性成分を含む疎水性被覆剤からなり、その組
成により薬物の放出あるいは放出速度を制御するように
設計されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】大腸からの吸収が小腸
からの吸収ほど良好でない薬物が多く知られている。経
口投与型放出制御組成物の小腸通過時間は比較的短い
（薬効成分が大腸に到達する時間は約５−６時間）こと
を考慮すると、そうした薬物では徐放性製剤として設計
しても５−６時間以降の吸収が抑制される為、１２−２
４時間に渡って血漿中濃度持続が要求される１日１−２
回投与の徐放性製剤の設計は困難であった。また、消化
管全域から吸収されるような薬物であっても、製剤が消
化管内を移動するにつれて、放出制御膜内部の薬物濃度
の減少および消化管下部における水分の枯渇により、大
腸部での薬物の放出が極端に抑えられることが多く、充
分に満足できる徐放性製剤、とりわけおもに小腸で吸収
される薬物の徐放性製剤を得ることは難しかった。
からの吸収ほど良好でない薬物が多く知られている。経
口投与型放出制御組成物の小腸通過時間は比較的短い
（薬効成分が大腸に到達する時間は約５−６時間）こと
を考慮すると、そうした薬物では徐放性製剤として設計
しても５−６時間以降の吸収が抑制される為、１２−２
４時間に渡って血漿中濃度持続が要求される１日１−２
回投与の徐放性製剤の設計は困難であった。また、消化
管全域から吸収されるような薬物であっても、製剤が消
化管内を移動するにつれて、放出制御膜内部の薬物濃度
の減少および消化管下部における水分の枯渇により、大
腸部での薬物の放出が極端に抑えられることが多く、充
分に満足できる徐放性製剤、とりわけおもに小腸で吸収
される薬物の徐放性製剤を得ることは難しかった。
【０００４】
【課題を解決する手段】このような事情に鑑み、本発明
者らは体内において長時間に渡って薬物の血漿中濃度を
ほぼ一定に保ち薬効を持続させる為に、胃におけるより
も小腸及び大腸において大きな放出速度を示すように被
膜剤を施した放出制御経口投与組成物を開発する目的で
鋭意研究を行った結果、薬物を含んでなる核を、水不溶
性物質および塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む
被膜剤で被覆した放出制御製剤が、経口投与された直後
に通過する胃におけるよりも、小腸及び大腸において大
きな放出速度を示すことを見いだした。この知見に基づ
いてさらに鋭意研究した結果、本発明を完成した。すな
わち、本発明は（１）薬物を含んでなる核が、水不溶性
物質および塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被
膜剤で被覆された放出制御組成物、（２）水不溶性物質
が被膜形成能を有する物質である上記（１）記載の放出
制御組成物、（３）水不溶性物質がセルロースエーテル
またはセルロースエステルである上記（１）記載の放出
制御組成物、（４）水不溶性物質がエチルセルロースで
ある上記（１）記載の放出制御組成物、（５）膨潤性ポ
リマーが酸性基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマ
ーである上記（１）記載の放出制御組成物、（６）膨潤
性ポリマーが架橋型アクリル酸重合体である上記（１）
記載の放出制御組成物、（７）膨潤性ポリマーの分子量
が約１，０００，０００ないし約１０，０００，０００
である上記（５）記載の放出制御組成物。（８）膨潤性
ポリマーの粘度が０．２％中和液中、約１，５００ない
し約６０，０００ｃｐである上記（５）記載の放出制御
組成物、（９）被膜剤が親水性物質をさらに含んでいて
もよい上記（１）記載の放出制御組成物、
者らは体内において長時間に渡って薬物の血漿中濃度を
ほぼ一定に保ち薬効を持続させる為に、胃におけるより
も小腸及び大腸において大きな放出速度を示すように被
膜剤を施した放出制御経口投与組成物を開発する目的で
鋭意研究を行った結果、薬物を含んでなる核を、水不溶
性物質および塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む
被膜剤で被覆した放出制御製剤が、経口投与された直後
に通過する胃におけるよりも、小腸及び大腸において大
きな放出速度を示すことを見いだした。この知見に基づ
いてさらに鋭意研究した結果、本発明を完成した。すな
わち、本発明は（１）薬物を含んでなる核が、水不溶性
物質および塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被
膜剤で被覆された放出制御組成物、（２）水不溶性物質
が被膜形成能を有する物質である上記（１）記載の放出
制御組成物、（３）水不溶性物質がセルロースエーテル
またはセルロースエステルである上記（１）記載の放出
制御組成物、（４）水不溶性物質がエチルセルロースで
ある上記（１）記載の放出制御組成物、（５）膨潤性ポ
リマーが酸性基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマ
ーである上記（１）記載の放出制御組成物、（６）膨潤
性ポリマーが架橋型アクリル酸重合体である上記（１）
記載の放出制御組成物、（７）膨潤性ポリマーの分子量
が約１，０００，０００ないし約１０，０００，０００
である上記（５）記載の放出制御組成物。（８）膨潤性
ポリマーの粘度が０．２％中和液中、約１，５００ない
し約６０，０００ｃｐである上記（５）記載の放出制御
組成物、（９）被膜剤が親水性物質をさらに含んでいて
もよい上記（１）記載の放出制御組成物、
【０００５】（１０）親水性物質がヒドロキシアルキル
基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類である上
記（５）記載の放出制御組成物、（１１）親水性物質が
ヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（９）
記載の放出制御組成物、（１２）核に対し、１％（w／
w）以上の被膜剤で被覆された上記（１）記載の放出制
御組成物、（１３）被膜剤における水不溶性物質および
膨潤性ポリマーの含有率が、約４０ないし約９５％（w
／w）および約１ないし約４０％（w／w）である上記
（１）記載の放出制御組成物、（１４）被膜剤における
水不溶性物質、膨潤性ポリマーおよび親水性物質の含有
率が、約４０ないし約９５％（w／w）、約１ないし約４
０％（w／w）および０ないし約４０％（w／w）である上
記（９）記載の放出制御組成物、（１５）水不溶性物質
がエチルセルロース、膨潤性ポリマーが架橋型アクリル
酸重合体である上記（１）記載の放出制御組成物、（１
６）薬物がオピオイド化合物である上記（１）記載の放
出制御組成物、（１７）薬物がモルヒネまたはその塩で
ある上記（１）記載の放出制御組成物、（１８）薬物が
交感神経作用薬である上記（１）記載の放出制御組成
物、（１９）薬物を０．５％（w／w）以上含有する上記
（１）記載の放出制御組成物、（２０）顆粒、細粒、錠
剤またはカプセルである上記（１）記載の放出制御組成
物、（２１）水不溶性物質および塩基性基を有しない膨
潤性ポリマーを含んでなる被膜剤、（２２）親水性物質
をさらに含んでいてもよい上記（２１）記載の被膜剤お
よび（２３）薬物を含んでなる核を水不溶性物質および
塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被膜剤で被覆
することを特徴とする放出制御組成物の製造法に関す
る。
基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類である上
記（５）記載の放出制御組成物、（１１）親水性物質が
ヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（９）
記載の放出制御組成物、（１２）核に対し、１％（w／
w）以上の被膜剤で被覆された上記（１）記載の放出制
御組成物、（１３）被膜剤における水不溶性物質および
膨潤性ポリマーの含有率が、約４０ないし約９５％（w
／w）および約１ないし約４０％（w／w）である上記
（１）記載の放出制御組成物、（１４）被膜剤における
水不溶性物質、膨潤性ポリマーおよび親水性物質の含有
率が、約４０ないし約９５％（w／w）、約１ないし約４
０％（w／w）および０ないし約４０％（w／w）である上
記（９）記載の放出制御組成物、（１５）水不溶性物質
がエチルセルロース、膨潤性ポリマーが架橋型アクリル
酸重合体である上記（１）記載の放出制御組成物、（１
６）薬物がオピオイド化合物である上記（１）記載の放
出制御組成物、（１７）薬物がモルヒネまたはその塩で
ある上記（１）記載の放出制御組成物、（１８）薬物が
交感神経作用薬である上記（１）記載の放出制御組成
物、（１９）薬物を０．５％（w／w）以上含有する上記
（１）記載の放出制御組成物、（２０）顆粒、細粒、錠
剤またはカプセルである上記（１）記載の放出制御組成
物、（２１）水不溶性物質および塩基性基を有しない膨
潤性ポリマーを含んでなる被膜剤、（２２）親水性物質
をさらに含んでいてもよい上記（２１）記載の被膜剤お
よび（２３）薬物を含んでなる核を水不溶性物質および
塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被膜剤で被覆
することを特徴とする放出制御組成物の製造法に関す
る。
【０００６】本発明で用いられる薬物は特に限定されな
いが、例えば、モルヒネまたはその薬理学的に許容しう
る塩（例、塩酸塩、硫酸塩等）、ヒドロモルホン、オキ
シコドン、メタドン、メペリジン、ジヒドロコデイン、
コデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、フェ
ンタニルなどのオピオイド化合物、ナプロキセンナトリ
ウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ジクロフェナックナトリウムなどの抗炎
症薬、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テ
ルブタリン、塩酸フェニールプロパノールアミンなどの
交感神経作用薬、フェニラミン、テルフェナジンなどの
抗アレルギー薬、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸
ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒ
スタミン薬、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロ
ール、硫酸キニジンなどの強心薬、メトプロロール、カ
プトプリル、塩酸ヒドラミジン、ジルチアゼムなどの抗
高血圧薬、アモキシシリン、セファレキシン、クラリス
ロマイシン、ペニシリンＶカリウム、クロキサシリンナ
トリウム、塩酸メトロニダゾールなどの抗生物質、テオ
フィリン、サルブタモールなどの気管支拡張薬、フルタ
ミド、フルオロウラシルなどの抗腫瘍薬、プロカインア
ミド、キニジンなどの抗不正脈薬、フェニトインナトリ
ウム、エトスクシミド、バプロエートナトリウムなどの
抗けいれん薬、ジアゼパム、ペルフェナジン、塩酸クロ
ルプロマジンなどの中枢作用物質、ファモチジン、ラニ
チジン、シメチジン、オメプラゾール、ランソプラゾー
ルなどの胃腸薬、ボグリボース、トルブタミド、アカル
ボースなどの抗糖尿病薬、塩酸ベタネコール、臭化ネオ
スチグミン、カルバコールなどのコリン作動薬、ビタミ
ン類、アミノ酸、ペプチド等が用いられる。塩基性薬物
が好ましく用いられる。これらのうち薬物としては、好
ましくはオピオイド化合物、さらに好ましくはモルヒネ
またはその薬理学的に許容しうる塩が用いられる。この
ような塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸と
の塩および酒石酸、重酒石酸などの有機酸塩が挙げられ
る。モルヒネの塩としては、塩酸および硫酸との塩が薬
理学的に許容しうる塩として汎用される。
いが、例えば、モルヒネまたはその薬理学的に許容しう
る塩（例、塩酸塩、硫酸塩等）、ヒドロモルホン、オキ
シコドン、メタドン、メペリジン、ジヒドロコデイン、
コデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、フェ
ンタニルなどのオピオイド化合物、ナプロキセンナトリ
ウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ジクロフェナックナトリウムなどの抗炎
症薬、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テ
ルブタリン、塩酸フェニールプロパノールアミンなどの
交感神経作用薬、フェニラミン、テルフェナジンなどの
抗アレルギー薬、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸
ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒ
スタミン薬、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロ
ール、硫酸キニジンなどの強心薬、メトプロロール、カ
プトプリル、塩酸ヒドラミジン、ジルチアゼムなどの抗
高血圧薬、アモキシシリン、セファレキシン、クラリス
ロマイシン、ペニシリンＶカリウム、クロキサシリンナ
トリウム、塩酸メトロニダゾールなどの抗生物質、テオ
フィリン、サルブタモールなどの気管支拡張薬、フルタ
ミド、フルオロウラシルなどの抗腫瘍薬、プロカインア
ミド、キニジンなどの抗不正脈薬、フェニトインナトリ
ウム、エトスクシミド、バプロエートナトリウムなどの
抗けいれん薬、ジアゼパム、ペルフェナジン、塩酸クロ
ルプロマジンなどの中枢作用物質、ファモチジン、ラニ
チジン、シメチジン、オメプラゾール、ランソプラゾー
ルなどの胃腸薬、ボグリボース、トルブタミド、アカル
ボースなどの抗糖尿病薬、塩酸ベタネコール、臭化ネオ
スチグミン、カルバコールなどのコリン作動薬、ビタミ
ン類、アミノ酸、ペプチド等が用いられる。塩基性薬物
が好ましく用いられる。これらのうち薬物としては、好
ましくはオピオイド化合物、さらに好ましくはモルヒネ
またはその薬理学的に許容しうる塩が用いられる。この
ような塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸と
の塩および酒石酸、重酒石酸などの有機酸塩が挙げられ
る。モルヒネの塩としては、塩酸および硫酸との塩が薬
理学的に許容しうる塩として汎用される。
【０００７】本発明で用いられる水不溶性物質として
は、皮膜形成能があれば特に限定されない。具体的に
は、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどの
セルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロ
ースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリ
ビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビ
ニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、
メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタク
リレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアル
キルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポ
リ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ
メタリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合
体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメ
タクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−
１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，
ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアク
リル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモ
ニウムエチル共重合体）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５
５，Ｌ１００−５５（メタアクリル酸・アクリル酸エチ
ル・共重合体）、オイドラギットＬ１００（メタアクリ
ル酸・メタアクリル酸メチル・共重合体）、オイドラギ
ットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸
エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・フ
ァーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油
（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）など
の硬化油、カルナバワックス、モノグリ、トリグリ、パ
ラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル等が用いられる。これらのうち水不溶性物質として
は、好ましくはセルロースエステル、さらに好ましくは
エチルセルロースが用いられる。水不溶性物質としてセ
ルロースエステルを用いる場合、その粘度は５％溶液で
約５ないし約１２０ｃＰ、好ましくは約５ないし約５０
ｃＰである。
は、皮膜形成能があれば特に限定されない。具体的に
は、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどの
セルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロ
ースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリ
ビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビ
ニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、
メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタク
リレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアル
キルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポ
リ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ
メタリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合
体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメ
タクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−
１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，
ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアク
リル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモ
ニウムエチル共重合体）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５
５，Ｌ１００−５５（メタアクリル酸・アクリル酸エチ
ル・共重合体）、オイドラギットＬ１００（メタアクリ
ル酸・メタアクリル酸メチル・共重合体）、オイドラギ
ットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸
エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・フ
ァーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油
（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）など
の硬化油、カルナバワックス、モノグリ、トリグリ、パ
ラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル等が用いられる。これらのうち水不溶性物質として
は、好ましくはセルロースエステル、さらに好ましくは
エチルセルロースが用いられる。水不溶性物質としてセ
ルロースエステルを用いる場合、その粘度は５％溶液で
約５ないし約１２０ｃＰ、好ましくは約５ないし約５０
ｃＰである。
【０００８】本発明で用いられる塩基性基を有しない膨
潤性ポリマーとしては、膨潤にｐＨ依存性が少ないポリ
マー、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーなどが用いられる。これらのうち膨潤性ポリマー
としては、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小
腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離
基を有するポリマーが好ましい。膨潤に pＨ依存性が少
ないポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース
類、例えば高粘度ヒドロキシプロピルセルロース（粘
度：約１，０００ないし約４，０００ｃｐ、２％水溶
液）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げ
られる。酸性の解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４
Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、
ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリ
カーボフィル（carcium polycarbophil）（前記はいず
れもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、
１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）
などの架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。pＨ
依存性の膨潤を示すポリマーの粘度は０．２％中和液中
で約１，５００ないし約６０，０００ｃｐ、好ましくは
約３，０００ないし約５０，０００ｃｐである。分子量
としては約１，０００，０００ないし約１０，０００，
０００、好ましくは約１，０００，０００ないし約５，
０００，０００、さらに好ましくは約１，０００，００
０ないし約３，５００，０００である。
潤性ポリマーとしては、膨潤にｐＨ依存性が少ないポリ
マー、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーなどが用いられる。これらのうち膨潤性ポリマー
としては、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小
腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離
基を有するポリマーが好ましい。膨潤に pＨ依存性が少
ないポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース
類、例えば高粘度ヒドロキシプロピルセルロース（粘
度：約１，０００ないし約４，０００ｃｐ、２％水溶
液）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げ
られる。酸性の解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４
Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、
ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリ
カーボフィル（carcium polycarbophil）（前記はいず
れもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、
１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）
などの架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。pＨ
依存性の膨潤を示すポリマーの粘度は０．２％中和液中
で約１，５００ないし約６０，０００ｃｐ、好ましくは
約３，０００ないし約５０，０００ｃｐである。分子量
としては約１，０００，０００ないし約１０，０００，
０００、好ましくは約１，０００，０００ないし約５，
０００，０００、さらに好ましくは約１，０００，００
０ないし約３，５００，０００である。
【０００９】本発明の放出制御組成物（以下、本発明組
成物と略称することもある）においては、被膜剤が親水
性物質をさらに含んでいてもよい。その場合親水性物質
としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸
アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖
類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシア
ルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレング
リコールなどが用いられる。これらのうち親水性物質と
しては、好ましくはヒドロキシアルキル基またはカルボ
キシアルキル基を有する多糖類、さらに好ましくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが用いられる。本発明
の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約４０ないし
約９５％（w/w）、好ましくは約６０ないし約９０％（w
/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約１ないし約４０％
（w/w）、好ましくは約５ないし約４０％（w/w）であ
る。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、そ
の場合被膜剤における親水性物質の含有率は約４０％
（w/w）以下、好ましくは約３０％（w/w）以下である。
さらに好ましくは約１〜約３０％（w/w）である。
成物と略称することもある）においては、被膜剤が親水
性物質をさらに含んでいてもよい。その場合親水性物質
としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸
アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖
類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシア
ルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレング
リコールなどが用いられる。これらのうち親水性物質と
しては、好ましくはヒドロキシアルキル基またはカルボ
キシアルキル基を有する多糖類、さらに好ましくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが用いられる。本発明
の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約４０ないし
約９５％（w/w）、好ましくは約６０ないし約９０％（w
/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約１ないし約４０％
（w/w）、好ましくは約５ないし約４０％（w/w）であ
る。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、そ
の場合被膜剤における親水性物質の含有率は約４０％
（w/w）以下、好ましくは約３０％（w/w）以下である。
さらに好ましくは約１〜約３０％（w/w）である。
【００１０】本発明組成物は、薬物を含む核を調製し、
次いで得られた核を、水不溶性物質及び塩基性基を有し
ない膨潤性ポリマーを加熱溶解あるいは溶媒に溶解また
は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。以下に、本発明組成物の製造法について詳述する。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 本発明組成物において、被膜剤で被覆される薬物を含む
核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制
限されず、例えば錠剤、丸剤、顆粒あるいは細粒などが
挙げられる。核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子
径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さら
に好ましくは約５００ないし約８００μｍである。この
うち、本明細書においては、細粒は粒子径約５００μｍ
以下の粒子を示す。核の調製は通常の製造方法で実施す
ることができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、
流動層造粒法などにより調製する。核の薬物含量は、約
０．５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５．０な
いし約６０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし
約６０％（w/w）である。核に含まれる賦形剤として
は、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなど
の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウムなど
が用いられる。結合剤としては、例えばポリビニルアル
コール、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴー
ル、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱
粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキ
シメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメ
ロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、ポリビニルピロリド
ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）
などが用いられる。滑沢剤、凝集防止剤としては、例え
ばタルク、ステアリン酸マグネシウムなどが用いられ
る。
次いで得られた核を、水不溶性物質及び塩基性基を有し
ない膨潤性ポリマーを加熱溶解あるいは溶媒に溶解また
は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。以下に、本発明組成物の製造法について詳述する。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 本発明組成物において、被膜剤で被覆される薬物を含む
核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制
限されず、例えば錠剤、丸剤、顆粒あるいは細粒などが
挙げられる。核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子
径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さら
に好ましくは約５００ないし約８００μｍである。この
うち、本明細書においては、細粒は粒子径約５００μｍ
以下の粒子を示す。核の調製は通常の製造方法で実施す
ることができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、
流動層造粒法などにより調製する。核の薬物含量は、約
０．５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５．０な
いし約６０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし
約６０％（w/w）である。核に含まれる賦形剤として
は、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなど
の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウムなど
が用いられる。結合剤としては、例えばポリビニルアル
コール、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴー
ル、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱
粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキ
シメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメ
ロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、ポリビニルピロリド
ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）
などが用いられる。滑沢剤、凝集防止剤としては、例え
ばタルク、ステアリン酸マグネシウムなどが用いられ
る。
【００１１】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる成分は上記の物質に特
に限定されるものではなく、製剤的に許容されるもので
あればこの限りではない。得られた核は、次いで薬物を
被膜剤から分離するために、防護剤でその表面を被覆し
てもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、
水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはヒ
ドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有す
る多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが用いられる。防護剤を用いる場合、その被覆
量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましく
は約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２
ないし約８％（w/w）である。防護剤は通常のコーティ
ング法により被覆することができ、具体的には、防護剤
を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等
により核にスプレーコーティングすることで被覆するこ
とができる。
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる成分は上記の物質に特
に限定されるものではなく、製剤的に許容されるもので
あればこの限りではない。得られた核は、次いで薬物を
被膜剤から分離するために、防護剤でその表面を被覆し
てもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、
水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはヒ
ドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有す
る多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが用いられる。防護剤を用いる場合、その被覆
量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましく
は約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２
ないし約８％（w/w）である。防護剤は通常のコーティ
ング法により被覆することができ、具体的には、防護剤
を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等
により核にスプレーコーティングすることで被覆するこ
とができる。
【００１２】II．核の被膜剤による被覆 本発明組成物は、前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性
物質及び膨潤性ポリマー、必要によりさらに親水性物質
を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤
液により被覆することにより製造される。核の被膜剤液
による被覆の方法として、例えば前記Ｉで得られた核を
被膜剤液で噴霧コーティングする方法などが挙げられ
る。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは
親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれ
ぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。被膜剤の被
覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１
ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０
％（w/w）、さらに好ましくは約１０ないし４０％（w/
w）である。
物質及び膨潤性ポリマー、必要によりさらに親水性物質
を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤
液により被覆することにより製造される。核の被膜剤液
による被覆の方法として、例えば前記Ｉで得られた核を
被膜剤液で噴霧コーティングする方法などが挙げられ
る。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは
親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれ
ぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。被膜剤の被
覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１
ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０
％（w/w）、さらに好ましくは約１０ないし４０％（w/
w）である。
【００１３】被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒
を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混
液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶
媒：容積比）は、１ないし１００％の範囲で変化させる
ことができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有
機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば
特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコ
ール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好まし
く、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に
好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒
として好ましく用いられる。噴霧コーティングの操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタンなどを凝集防止剤として、グリセリン
脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチルな
どを可塑剤として添加してもよい。
を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混
液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶
媒：容積比）は、１ないし１００％の範囲で変化させる
ことができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有
機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば
特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコ
ール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好まし
く、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に
好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒
として好ましく用いられる。噴霧コーティングの操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタンなどを凝集防止剤として、グリセリン
脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチルな
どを可塑剤として添加してもよい。
【００１４】このようにして得られた本発明組成物はそ
のまま非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器などへの埋め
込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤等）あるい
は経口剤（例、顆粒、細粒、錠剤等）として投与しても
よく、組成物が顆粒あるいは細粒の場合にはカプセル等
に充填して経口剤として用いることもできる。本発明組
成物は経口剤が好ましい。本発明組成物は、低毒性であ
り哺乳動物（例、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラ
ット，ウサギ等）に対して、その疾病の予防・治療に安
全に用いることができる。本発明組成物の投与量は、薬
物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、対象疾病
（本発明組成物に含まれる薬物は、従来それらが使われ
ていた疾病に対し同様に使用できる）、対象動物などに
よって種々異なるが、薬物の有効量であればよい。薬物
の１回あたりの投与量としては、例えば１日１回製剤に
おいて薬物が塩酸モルヒネであり、癌患者等の疼痛の予
防・治療の場合、患者１人当たり約４mgないし約６００
mg／日、好ましくは約５０mgないし約５００mgの範囲か
ら適宜選ぶことができる。しかしながら、安全性が確保
できる限り、必要に応じて前記範囲を越えて、投与する
こともできる。１回あたりの本発明組成物の投与量は、
例えば薬物が塩酸モルヒネである場合、疼痛治療の目的
で患者１人当たり約１０mgないし約２，０００mg／日、
好ましくは約１００mgないし約１,５００mgの範囲から
適宜選ぶことができる。本発明組成物は被膜剤中に膨潤
性ポリマーを含有しているため、投与直後胃での薬効成
分の放出は僅かであるが、その後小腸上部、小腸下部、
大腸と投与後時間の経過に伴って膨潤性ポリマーの膨潤
増大により放出速度が増大する。従って、水分枯渇によ
る組成物からの薬物の放出減少を補い、生体内において
６時間以上、具体的には１２ないし２４時間の長時間に
わたり薬物の放出を持続させ、一定の薬物血漿中濃度を
維持するという利点を有している。このように、本発明
組成物は、１日１回経口投与において、有利に用いう
る。特に、本発明により高いバイオアベイラビリティー
を示す、モルヒネ化合物の１日１回経口投与剤が得られ
る。この目的においては、膨潤がpＨ依存的であり、pＨ
の上昇とともに膨潤性が増大する点で、酸性基を有する
ポリマーを含有する被膜剤を用いることが好ましい。本
発明組成物は、被膜剤中の膨潤性ポリマーの高い粘性に
より組成物の消化管での移動を遅延化させることも期待
でき、さらに、本発明組成物を速放性製剤と併用するこ
とにより、投与直後から長時間血漿中濃度を維持しうる
持続性製剤の設計も可能である。
のまま非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器などへの埋め
込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤等）あるい
は経口剤（例、顆粒、細粒、錠剤等）として投与しても
よく、組成物が顆粒あるいは細粒の場合にはカプセル等
に充填して経口剤として用いることもできる。本発明組
成物は経口剤が好ましい。本発明組成物は、低毒性であ
り哺乳動物（例、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラ
ット，ウサギ等）に対して、その疾病の予防・治療に安
全に用いることができる。本発明組成物の投与量は、薬
物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、対象疾病
（本発明組成物に含まれる薬物は、従来それらが使われ
ていた疾病に対し同様に使用できる）、対象動物などに
よって種々異なるが、薬物の有効量であればよい。薬物
の１回あたりの投与量としては、例えば１日１回製剤に
おいて薬物が塩酸モルヒネであり、癌患者等の疼痛の予
防・治療の場合、患者１人当たり約４mgないし約６００
mg／日、好ましくは約５０mgないし約５００mgの範囲か
ら適宜選ぶことができる。しかしながら、安全性が確保
できる限り、必要に応じて前記範囲を越えて、投与する
こともできる。１回あたりの本発明組成物の投与量は、
例えば薬物が塩酸モルヒネである場合、疼痛治療の目的
で患者１人当たり約１０mgないし約２，０００mg／日、
好ましくは約１００mgないし約１,５００mgの範囲から
適宜選ぶことができる。本発明組成物は被膜剤中に膨潤
性ポリマーを含有しているため、投与直後胃での薬効成
分の放出は僅かであるが、その後小腸上部、小腸下部、
大腸と投与後時間の経過に伴って膨潤性ポリマーの膨潤
増大により放出速度が増大する。従って、水分枯渇によ
る組成物からの薬物の放出減少を補い、生体内において
６時間以上、具体的には１２ないし２４時間の長時間に
わたり薬物の放出を持続させ、一定の薬物血漿中濃度を
維持するという利点を有している。このように、本発明
組成物は、１日１回経口投与において、有利に用いう
る。特に、本発明により高いバイオアベイラビリティー
を示す、モルヒネ化合物の１日１回経口投与剤が得られ
る。この目的においては、膨潤がpＨ依存的であり、pＨ
の上昇とともに膨潤性が増大する点で、酸性基を有する
ポリマーを含有する被膜剤を用いることが好ましい。本
発明組成物は、被膜剤中の膨潤性ポリマーの高い粘性に
より組成物の消化管での移動を遅延化させることも期待
でき、さらに、本発明組成物を速放性製剤と併用するこ
とにより、投与直後から長時間血漿中濃度を維持しうる
持続性製剤の設計も可能である。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下に実施例、実験例に基づいて
本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施
例、実験例により限定されるものではない。
本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施
例、実験例により限定されるものではない。
【００１６】
実施例１ 塩酸モルヒネ１１０ｇ、乳糖４８０ｇ、コーンスターチ
３００ｇ、結晶セルロース（アビセル）１５０ｇ、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム（ECG-505）３０
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを混合し、プ
ルロニックF-68水溶液（７％（W/W））を適量加えてバ
ーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富士産業）にて
練合した。得られた混合物をドームグラン(DG-L1 不二
パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-230 不
二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥
（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５００な
いし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆粒をス
パイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイン
ト産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１容積
比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースを
噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％（w/
w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび架橋
型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純
薬）（７０：１０：２０ 重量比）から成る被膜液を噴
霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラ
フロー型コーティング装置（SFC-Laboフロイント産業）
にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの被膜量を含まない核顆粒に対し２０重量％である。
また、被膜液はエタノールと水の混液（７：1容積比）
にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加え、均
一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製した。
３００ｇ、結晶セルロース（アビセル）１５０ｇ、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム（ECG-505）３０
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを混合し、プ
ルロニックF-68水溶液（７％（W/W））を適量加えてバ
ーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富士産業）にて
練合した。得られた混合物をドームグラン(DG-L1 不二
パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-230 不
二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥
（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５００な
いし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆粒をス
パイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイン
ト産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１容積
比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースを
噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％（w/
w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび架橋
型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純
薬）（７０：１０：２０ 重量比）から成る被膜液を噴
霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラ
フロー型コーティング装置（SFC-Laboフロイント産業）
にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの被膜量を含まない核顆粒に対し２０重量％である。
また、被膜液はエタノールと水の混液（７：1容積比）
にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加え、均
一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製した。
【００１７】実施例２ 塩酸フェニルプロパノールアミン７５０ｇ、コーンスタ
ーチ１０３ｇ、結晶セルロース（アビセル）１６２ｇ、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．４ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース３２．４ｇを混合し、水を
適量加えてバーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富
士産業）にて練合した。得られた混合物をドームグラン
(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー
（OJ-230不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物
を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し１０％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋
型アクリル酸重合体（カーボマー934P）（８０：５：１
５ 重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆し、目的の組
成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型コーティング
装置（フロイント産業 SFC-Labo）にて行い、被覆量は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被膜量を含まな
い核顆粒に対し２０％（w/w）である。また、被膜液は
エタノールと水の混液（６：１容積比）にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体を上記の比率で加えた後、適量の可塑剤
を加え均一になるまで撹拌し調製した。
ーチ１０３ｇ、結晶セルロース（アビセル）１６２ｇ、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．４ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース３２．４ｇを混合し、水を
適量加えてバーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富
士産業）にて練合した。得られた混合物をドームグラン
(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー
（OJ-230不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物
を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し１０％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋
型アクリル酸重合体（カーボマー934P）（８０：５：１
５ 重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆し、目的の組
成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型コーティング
装置（フロイント産業 SFC-Labo）にて行い、被覆量は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被膜量を含まな
い核顆粒に対し２０％（w/w）である。また、被膜液は
エタノールと水の混液（６：１容積比）にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体を上記の比率で加えた後、適量の可塑剤
を加え均一になるまで撹拌し調製した。
【００１８】実施例３ 塩酸フェニルプロパノールアミン７５０ｇ、コーンスタ
ーチ１０３ｇ、結晶セルロース（アビセル）１６２ｇ、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．４ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース３２．４ｇを混合し、水を
適量加えてバーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富
士産業）にて練合した。得られた混合物をドームグラン
(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー
（OJ-230不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物
を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧、被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％（w/
w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：１５：１５ 重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（フロイント産業 SFC-Labo）にて行
い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセルロースの被
膜量を含まない核顆粒に対し２０％（w/w）である。ま
た、被膜液はエタノールと水の混液（８：1容積比）に
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加えた後、
適量の可塑剤およびタルクを加え十分に撹拌しながら均
一に分散させて使用した。
ーチ１０３ｇ、結晶セルロース（アビセル）１６２ｇ、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．４ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース３２．４ｇを混合し、水を
適量加えてバーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富
士産業）にて練合した。得られた混合物をドームグラン
(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー
（OJ-230不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物
を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧、被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％（w/
w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：１５：１５ 重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（フロイント産業 SFC-Labo）にて行
い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセルロースの被
膜量を含まない核顆粒に対し２０％（w/w）である。ま
た、被膜液はエタノールと水の混液（８：1容積比）に
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加えた後、
適量の可塑剤およびタルクを加え十分に撹拌しながら均
一に分散させて使用した。
【００１９】実施例４ ８０℃で加熱、溶融したテトラグリセリンペンタベヘン
酸エステル中に塩酸モルヒネを含量１０％（w/w）とな
るように混合し、十分に撹拌した後スプレーチリング法
により球形粒子を調製後、篩過・分級し１７７ないし５
００μｍの細粒を得た。得られた細粒に、エタノールに
溶解したエチルセルロースおよび均一に分散した架橋型
アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：３０重量比）からなる被膜液を噴霧、被覆し、目的
の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型コーティ
ング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行い、被覆
量は核顆粒に対し２０％（w/w）である。
酸エステル中に塩酸モルヒネを含量１０％（w/w）とな
るように混合し、十分に撹拌した後スプレーチリング法
により球形粒子を調製後、篩過・分級し１７７ないし５
００μｍの細粒を得た。得られた細粒に、エタノールに
溶解したエチルセルロースおよび均一に分散した架橋型
アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：３０重量比）からなる被膜液を噴霧、被覆し、目的
の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型コーティ
ング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行い、被覆
量は核顆粒に対し２０％（w/w）である。
【００２０】実施例５ 塩酸フェニルプロパノールアミン７．７ｇ、乳糖４２
ｇ、結晶セルロース（アビセル）３０ｇ、クロスカルメ
ロースナトリウム（AC-Di-Sol）３０ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、直打法にて錠剤
（直径６mm）を製造した。得られた錠剤にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：１５：１５重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行
い、被覆量は核顆粒に対しヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの被膜量を含まない２０重量％である。また、
被膜液はエタノールと水の混液（８：１容積比）にエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加えた後、適量
の可塑剤を加え均一に分散させて使用した。
ｇ、結晶セルロース（アビセル）３０ｇ、クロスカルメ
ロースナトリウム（AC-Di-Sol）３０ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、直打法にて錠剤
（直径６mm）を製造した。得られた錠剤にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：１５：１５重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行
い、被覆量は核顆粒に対しヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの被膜量を含まない２０重量％である。また、
被膜液はエタノールと水の混液（８：１容積比）にエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加えた後、適量
の可塑剤を加え均一に分散させて使用した。
【００２１】実施例６ 塩酸モルヒネ１００ｇ、コーンスターチ４２ｇ、結晶セ
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（６％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（７０：２０：１０ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し２０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（６％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（７０：２０：１０ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し２０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。
【００２２】実施例７ 塩酸モルヒネ１００ｇ、コーンスターチ４２ｇ、結晶セ
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（６％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１６時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（７０：２０：１０ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し３０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（６％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１６時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（７０：２０：１０ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し３０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。
【００２３】実施例８ 塩酸モルヒネ１００ｇ、コーンスターチ４２ｇ、結晶セ
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（７％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（６０：２５：１５ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し３０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（７％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（６０：２５：１５ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し３０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。
【００２４】実施例９ 塩酸モルヒネ150g、コーンスターチ63g、結晶セルロー
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物は減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
し、500ないし1250μmの核顆粒を得た。上記の核顆粒を
スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイ
ント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１容積
比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースを
噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し3％(w/w)
である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ポリ
アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（7
0:10:20 重量比）から成るからなる被覆液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行
い、被覆量は核顆粒に対し10重量％である。また、分散
液はエタノールと水の混液（6:1容積比）にエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型
アクリル酸重合体を上記の比率で加え、均一に分散させ
た液に適量の可塑剤を加えて調製した。
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物は減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
し、500ないし1250μmの核顆粒を得た。上記の核顆粒を
スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイ
ント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１容積
比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースを
噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し3％(w/w)
である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ポリ
アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（7
0:10:20 重量比）から成るからなる被覆液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行
い、被覆量は核顆粒に対し10重量％である。また、分散
液はエタノールと水の混液（6:1容積比）にエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型
アクリル酸重合体を上記の比率で加え、均一に分散させ
た液に適量の可塑剤を加えて調製した。
【００２５】実施例１０ 塩酸モルヒネ150g、コーンスターチ63g、結晶セルロー
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物は減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
により500-1250μmの核顆粒を得た。得られた核顆粒
は、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース水溶液を噴霧し被覆核顆粒を得た。被覆したヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し5
％(w/w)である。次いで、得られた被覆核顆粒にエチル
セルロース、架橋型アクリル酸重合体（BF Goodrich・
カーボマー934P）を含む水分散液を噴霧し、ポリマー混
合物（重量比：エチルセルロース:架橋型アクリル酸重
合体=80:20）から成る被覆膜を形成し目的の組成物を得
た。被覆操作はスパイラフロー型コーティング装置（SF
C-Labo フロイント産業）にて行い、被覆量は核顆粒に
対し35％(w/w)である。被覆液は、市販のエチルセルロ
ース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に、可塑剤とし
て適量のアセチル化モノグリセライド（マイバセット9-
40 光洋商会）と架橋型アクリル酸重合体を上記比率と
なるように加えた後、適量の水で希釈し、均一な分散液
として使用した。
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物は減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
により500-1250μmの核顆粒を得た。得られた核顆粒
は、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース水溶液を噴霧し被覆核顆粒を得た。被覆したヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し5
％(w/w)である。次いで、得られた被覆核顆粒にエチル
セルロース、架橋型アクリル酸重合体（BF Goodrich・
カーボマー934P）を含む水分散液を噴霧し、ポリマー混
合物（重量比：エチルセルロース:架橋型アクリル酸重
合体=80:20）から成る被覆膜を形成し目的の組成物を得
た。被覆操作はスパイラフロー型コーティング装置（SF
C-Labo フロイント産業）にて行い、被覆量は核顆粒に
対し35％(w/w)である。被覆液は、市販のエチルセルロ
ース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に、可塑剤とし
て適量のアセチル化モノグリセライド（マイバセット9-
40 光洋商会）と架橋型アクリル酸重合体を上記比率と
なるように加えた後、適量の水で希釈し、均一な分散液
として使用した。
【００２６】実施例１１ 塩酸モルヒネ150g、コーンスターチ63g、結晶セルロー
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
により500-1250μmの核顆粒を得た。得られた核顆粒
は、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エチルセルロースを中間層とし
て核顆粒に対して7％(w/w)被覆した。被覆液は市販のエ
チルセルロース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に適
量のクエン酸トリエチル（シトロフレックス ファイザ
ー製薬）を混合した後、適量の水で希釈して調製した。
次いで、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo
フロイント産業）用いて得られた被覆核顆粒にエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架
橋型アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）
から成る被覆膜（組成比：70:10:20重量比、被覆量：核
顆粒に対し35％(w/w )）を形成し、80℃で２時間乾燥し
て目的の組成物を得た。被覆液は、市販のエチルセルロ
ース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に可塑剤として
適量のクエン酸トリエチル（シトロフレックス ファイ
ザー製薬）を混合し、さらにヒドロキシプロピルメチル
セルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で添
加した後、均一になるまで撹拌し調製した。
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
により500-1250μmの核顆粒を得た。得られた核顆粒
は、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エチルセルロースを中間層とし
て核顆粒に対して7％(w/w)被覆した。被覆液は市販のエ
チルセルロース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に適
量のクエン酸トリエチル（シトロフレックス ファイザ
ー製薬）を混合した後、適量の水で希釈して調製した。
次いで、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo
フロイント産業）用いて得られた被覆核顆粒にエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架
橋型アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）
から成る被覆膜（組成比：70:10:20重量比、被覆量：核
顆粒に対し35％(w/w )）を形成し、80℃で２時間乾燥し
て目的の組成物を得た。被覆液は、市販のエチルセルロ
ース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に可塑剤として
適量のクエン酸トリエチル（シトロフレックス ファイ
ザー製薬）を混合し、さらにヒドロキシプロピルメチル
セルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で添
加した後、均一になるまで撹拌し調製した。
【００２７】実験例１ 実施例１で得られた組成物のin vitro溶出試験を行っ
た。試験法としては、日本薬局方に記載の下記の試験法
Ｉ（酸性条件）及び試験法II（中性条件）を用いた。 試験法Ｉ：第１２改正日本薬局方 溶出試験Ｉ（パドル
法）〔第１液（ｐＨ１．２）、９００ｍｌ、３７℃、１
００ｒｐｍ〕 試験法II：第１２改正日本薬局方 溶出試験Ｉ（パドル
法）〔５０ｍＭクエン酸緩衝液(ｐＨ６．８)、９００ｍ
ｌ、３７℃、１００ｒｐｍ〕 試験結果を〔図１〕に示す。〔図１〕の結果から明らか
なように、薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量は、胃内のｐ
Ｈに相当するｐＨ１．２においては抑制されており（−
○−）、試験開始後２４時間でも約４０％にしか達しな
かった。一方、ｐＨ６．８においては速い溶出を示し
（−●−）、試験開始後６時間でｐＨ１．２の２４時間
における薬物の溶出量と同程度の溶出量を、試験開始後
１２時間では約１００％の薬物放出量を示した。
た。試験法としては、日本薬局方に記載の下記の試験法
Ｉ（酸性条件）及び試験法II（中性条件）を用いた。 試験法Ｉ：第１２改正日本薬局方 溶出試験Ｉ（パドル
法）〔第１液（ｐＨ１．２）、９００ｍｌ、３７℃、１
００ｒｐｍ〕 試験法II：第１２改正日本薬局方 溶出試験Ｉ（パドル
法）〔５０ｍＭクエン酸緩衝液(ｐＨ６．８)、９００ｍ
ｌ、３７℃、１００ｒｐｍ〕 試験結果を〔図１〕に示す。〔図１〕の結果から明らか
なように、薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量は、胃内のｐ
Ｈに相当するｐＨ１．２においては抑制されており（−
○−）、試験開始後２４時間でも約４０％にしか達しな
かった。一方、ｐＨ６．８においては速い溶出を示し
（−●−）、試験開始後６時間でｐＨ１．２の２４時間
における薬物の溶出量と同程度の溶出量を、試験開始後
１２時間では約１００％の薬物放出量を示した。
【００２８】実験例２ 実施例９で得られた組成物のin vitro溶出試験を行なっ
た。溶出試験としては、日本薬局方に記載の上記試験法
I（酸性条件）および試験法II（中性条件）を用いた。
溶出試験の結果を〔図２〕に示す。〔図２〕の結果から
明らかなように、薬物（塩酸モルヒネ）の胃内でのpHに
相当するpH 1.2における溶出量（−○−）は、 pH6.8に
おける溶出量より抑制されていた（−●−）。試験開始
後6時間での溶出量はpH 1.2で約35％であったが、pH6.8
では約100％の薬物放出量を示した。
た。溶出試験としては、日本薬局方に記載の上記試験法
I（酸性条件）および試験法II（中性条件）を用いた。
溶出試験の結果を〔図２〕に示す。〔図２〕の結果から
明らかなように、薬物（塩酸モルヒネ）の胃内でのpHに
相当するpH 1.2における溶出量（−○−）は、 pH6.8に
おける溶出量より抑制されていた（−●−）。試験開始
後6時間での溶出量はpH 1.2で約35％であったが、pH6.8
では約100％の薬物放出量を示した。
【００２９】実験例３ 実施例９により得られた組成物をビーグル犬に投与し、
対照製剤として用いた市販のモルヒネ徐放性製剤MSコン
チン投与時の血漿中濃度推移と比較した。絶食下のビー
グル犬５匹に30mgのモルヒネを含む組成物あるいはMSコ
ンチンを投与し、投与後1、2、4、6、8、10、12、15、1
8および24時間に血液サンプルを採取し血漿中のモルヒ
ネ濃度を測定した。さらに1週間の休薬期間の後、同様
の投与実験を行った。〔図３〕に、その結果を示す。MS
コンチン投与時のTmax（最高血漿中薬物濃度に達する時
間）は2時間であり、その後は速やかに薬物血漿中濃度
が低下した。一方、実施例９により得られた組成物では
Tmaxは6時間であり、その後も投与18時間後まで10ng/ml
以上の高い血漿中薬物濃度が持続した。24時間までのAU
C（血漿中濃度−時間曲線下面積）はMS-コンチン投与時
が276 ng・hr/mlであったのに対し、実施例９により得
られた組成物では460 ng・hr/mlであり、本発明の組成
物により薬物のバイオアベイラビリティーを低下させず
に血漿中薬物濃度を持続化できることが示された。
対照製剤として用いた市販のモルヒネ徐放性製剤MSコン
チン投与時の血漿中濃度推移と比較した。絶食下のビー
グル犬５匹に30mgのモルヒネを含む組成物あるいはMSコ
ンチンを投与し、投与後1、2、4、6、8、10、12、15、1
8および24時間に血液サンプルを採取し血漿中のモルヒ
ネ濃度を測定した。さらに1週間の休薬期間の後、同様
の投与実験を行った。〔図３〕に、その結果を示す。MS
コンチン投与時のTmax（最高血漿中薬物濃度に達する時
間）は2時間であり、その後は速やかに薬物血漿中濃度
が低下した。一方、実施例９により得られた組成物では
Tmaxは6時間であり、その後も投与18時間後まで10ng/ml
以上の高い血漿中薬物濃度が持続した。24時間までのAU
C（血漿中濃度−時間曲線下面積）はMS-コンチン投与時
が276 ng・hr/mlであったのに対し、実施例９により得
られた組成物では460 ng・hr/mlであり、本発明の組成
物により薬物のバイオアベイラビリティーを低下させず
に血漿中薬物濃度を持続化できることが示された。
【００３０】
【発明の効果】本発明の放出制御組成物、特に経口用組
成物は、投与初期に通過する胃内では薬物放出を抑制
し、その後小腸及び大腸で放出を亢進させることによ
り、長時間に渡って薬物の血中濃度の持続が可能であ
る。
成物は、投与初期に通過する胃内では薬物放出を抑制
し、その後小腸及び大腸で放出を亢進させることによ
り、長時間に渡って薬物の血中濃度の持続が可能であ
る。
【図１】in vitroにおける薬物（塩酸モルヒネ）の放出
量に及ぼすｐＨの影響を示す。図中、横軸は試験開始後
の時間を、縦軸は薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量（％）
を、−○−はｐＨ１．２の条件下での薬物（塩酸モルヒ
ネ）の放出量の経時変化を、−●−はｐＨ６．８の条件
下での薬物の放出量の経時変化を示す。
量に及ぼすｐＨの影響を示す。図中、横軸は試験開始後
の時間を、縦軸は薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量（％）
を、−○−はｐＨ１．２の条件下での薬物（塩酸モルヒ
ネ）の放出量の経時変化を、−●−はｐＨ６．８の条件
下での薬物の放出量の経時変化を示す。
【図２】in vitroにおける薬物（塩酸モルヒネ）の放出
量に及ぼすpHの影響を示す。図中、横軸は試験開始後の
時間を、縦軸は薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量(％)を示
している。また、−○−はpH 1.2 の条件下での薬物の
放出量の経時変化を、−●−はpH 6.8 の条件下での薬
物の放出量の経時変化を示す。
量に及ぼすpHの影響を示す。図中、横軸は試験開始後の
時間を、縦軸は薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量(％)を示
している。また、−○−はpH 1.2 の条件下での薬物の
放出量の経時変化を、−●−はpH 6.8 の条件下での薬
物の放出量の経時変化を示す。
【図３】絶食下のビーグル犬に投与後の薬物（モルヒ
ネ）の血漿中濃度推移を示す。図中、横軸は投与後の時
間を、縦軸は薬物（モルヒネ）の血漿中濃度を示してい
る。また、−●−は実施例９で得られた組成物を投与後
の薬物（モルヒネ）の血漿中濃度の経時変化を、−○−
は対照に用いたMSコンチン投与後の薬物（モルヒネ）の
血漿中濃度の経時変化を示す。
ネ）の血漿中濃度推移を示す。図中、横軸は投与後の時
間を、縦軸は薬物（モルヒネ）の血漿中濃度を示してい
る。また、−●−は実施例９で得られた組成物を投与後
の薬物（モルヒネ）の血漿中濃度の経時変化を、−○−
は対照に用いたMSコンチン投与後の薬物（モルヒネ）の
血漿中濃度の経時変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 // Ａ６１Ｋ 31/137 31/137 31/485 31/485 (56)参考文献 特開 平６−247844（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−1405（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−2114（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−501319（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/28,9/52,47/32 A61K 47/34,47/38
Claims (22)
- 【請求項１】薬物を含んでなる核が、(1)水不溶性物
質、(2)硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシ
アルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖
類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、ポリエチレングリコールから選ばれる
親水性物質および(3)酸性の解離基を有しｐＨ依存性の
膨潤を示す架橋型アクリル酸重合体を含む被膜剤で被覆
された放出制御組成物。 - 【請求項２】水不溶性物質が被膜形成能を有する物質で
ある請求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項３】水不溶性物質がセルロースエーテルまたは
セルロースエステルである請求項１記載の放出制御組成
物。 - 【請求項４】水不溶性物質がエチルセルロースである請
求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項５】架橋型アクリル酸重合体の分子量が約１，
０００，０００ないし約１０，０００，０００である請
求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項６】架橋型アクリル酸重合体の粘度が０．２％
中和液中約１，５００ないし約６０，０００ｃｐである
請求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項７】親水性物質がヒドロキシアルキル基または
カルボキシアルキル基を有する多糖類である請求項１記
載の放出制御組成物。 - 【請求項８】親水性物質がヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである請求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項９】親水性物質がヒドロキシプロピルセルロー
スである請求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項１０】親水性物質がポリエチレングリコールで
ある請求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項１１】核に対し、１％（w／w）以上の被膜剤で
被覆された請求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項１２】被膜剤における水不溶性物質、架橋型ア
クリル酸重合体および親水性物質の含有率が、約４０な
いし約９５％（w／w）、約１ないし約４０％（w／w）お
よび０ないし約４０％（w／w）である請求項１記載の放
出制御組成物。 - 【請求項１３】薬物がオピオイド化合物である請求項１
記載の放出制御組成物。 - 【請求項１４】薬物がモルヒネまたはその塩である請求
項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項１５】薬物が交感神経作用薬である請求項１記
載の放出制御組成物。 - 【請求項１６】薬物を０．５％（w／w）以上含有する請
求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項１７】顆粒、細粒、錠剤またはカプセルである
請求項１記載の放出制御組成物。 - 【請求項１８】薬物を含んでなる核を、(1)水不溶性物
質、(2)硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシ
アルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖
類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、ポリエチレングリコールから選ばれる
親水性物質および(3)酸性の解離基を有しｐＨ依存性の
膨潤を示す架橋型アクリル酸重合体を加熱溶解あるいは
溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で噴霧コーティン
グして得られる放出制御組成物。 - 【請求項１９】溶媒が水または、水と有機溶媒との混液
である請求項１８記載の放出制御組成物。 - 【請求項２０】(1)水不溶性物質、(2)硫酸基を有してい
てもよい多糖類、ヒドロキシアルキル基またはカルボキ
シアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレ
ングリコールから選ばれる親水性物質および(3)酸性の
解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示す架橋型アクリル酸
重合体を含んでなる被膜剤。 - 【請求項２１】薬物を含んでなる核を(1)水不溶性物
質、(2)硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシ
アルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖
類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、ポリエチレングリコールから選ばれる
親水性物質および(3)酸性の解離基を有しｐＨ依存性の
膨潤を示す架橋型アクリル酸重合体を含む被膜剤で被覆
することを特徴とする放出制御組成物の製造法。 - 【請求項２２】噴霧コーティングで被覆することを特徴
とする請求項２１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09051756A JP3134187B2 (ja) | 1996-03-07 | 1997-03-06 | 放出制御組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5061396 | 1996-03-07 | ||
| JP8-50613 | 1996-03-07 | ||
| JP09051756A JP3134187B2 (ja) | 1996-03-07 | 1997-03-06 | 放出制御組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09295933A JPH09295933A (ja) | 1997-11-18 |
| JP3134187B2 true JP3134187B2 (ja) | 2001-02-13 |
Family
ID=26391079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09051756A Expired - Lifetime JP3134187B2 (ja) | 1996-03-07 | 1997-03-06 | 放出制御組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| JP2000128776A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-05-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | フィルムコーティング顆粒およびその製造方法 |
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| CA2452874A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| JP2005506323A (ja) * | 2001-09-05 | 2005-03-03 | ベクトゥラ・リミテッド | 経口送達用機能性散剤 |
| US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| EP1558211A2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-08-03 | Pharmacia Corporation | Oral extended release tablets and methods of making and using the same |
| US9050249B2 (en) | 2004-04-30 | 2015-06-09 | Astellas Pharma Inc. | Oral pharmaceutical compositions in timed-release particle form and fast-disintegrating tablets containing this composition |
| US20070224281A1 (en) * | 2004-07-22 | 2007-09-27 | Amorepacific Corporation | Sustained-Release Preparations Containing Topiramate and the Producing Method Thereof |
| JP2006232696A (ja) * | 2005-02-23 | 2006-09-07 | Taisho Pharm Ind Ltd | 徐放性製剤 |
| CN101287443B (zh) * | 2005-07-29 | 2013-05-29 | 斯蒂茨廷格罗宁根药物研究中心 | pH控制的脉冲释放系统、其制备方法和用途 |
| JP4953673B2 (ja) * | 2006-03-22 | 2012-06-13 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
| WO2009048073A1 (ja) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 顆粒の被覆方法 |
| US9763884B2 (en) * | 2011-05-13 | 2017-09-19 | Eb Ip Hybritabs B.V. | Drug delivery system |
| JP2014139210A (ja) * | 2014-03-13 | 2014-07-31 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法 |
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-
1997
- 1997-03-06 JP JP09051756A patent/JP3134187B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH09295933A (ja) | 1997-11-18 |
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