CN101287443B - pH控制的脉冲释放系统、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到递送系统，其允许为了响应pH的变化而脉冲释放物质，如药物。更具体地说，它涉及经口服途径向胃肠道，特别是向特定地点，肠道的给药。提供了一种pH控制的脉冲释放系统(PPRS)，其包括被包衣层包围的核心，其中所述核心含有一种活性物质，并且其中所述包衣层含有pH敏感性包衣材料，在该包衣材料中包埋了可膨胀剂。所述可膨胀剂可以吸收其重量的至少1.1倍、优选至少5倍、更优选至少10倍的水。还提供了一种包含PPRS、特别是结肠特异性的PPRS的药物组合物。
Description
本发明涉及释放系统，其允许响应pH变化而脉冲释放物质，如药物。更具体地说，它涉及经口服途径给药至胃肠(GI)道，特别涉及位点特异性的肠道药物递送。提供一种pH控制的释放系统，该系统可迅速释放药物以响应肠液的pH。药物释放系统具有在很短的时间内整体完全消耗的能力，允许在理想位点/部分中所包含的全部药物基本上全部释放。这一点可以通过将药物包覆在pH敏感性包衣材料的层中来实现，其中可膨胀剂被包埋在所述包衣中。包衣结构为：可膨胀剂以低于渗滤阈值的浓度被包埋在pH敏感性包衣聚合物的连续基质中。当肠溶衣材料外层在pH变化后开始侵蚀时，胃肠液可以到达可膨胀剂，该可膨胀剂充分溶胀以加速包衣的进一步完全崩解，并随后引起药物在靶点瞬间释放。
尽管通过pH控制的药物释放系统来举例说明本发明，但是本领域技术人员将会认识到本发明的范围并不限于药物或药剂领域。相反，本发明发现用于任何为了响应pH变化而迅速释放物质的情况下都是理想的。这样领域的实例是作物保护或用于洗涤的洗涤剂。
将药物特定性地递送至胃肠道中选定的位点/部分上用于治疗多种疾病和症状是理想的。尤其理想的是能够递送药物使得将它们靶向至胃肠道的特定区域。靶向药物至沿着胃肠道的特定区域提供了局部治疗胃肠疾病的能力，因而降低了药物的副作用或减少了药物直接释放的不便以及疼痛。这种特定的释放也潜在地提高了药物的效率并且降低了最低有效量。此外，当进入系统循环的药物吸收仅限于胃肠道的一部分时，靶向释放至胃肠道的某些区可能是有利的。在这些情况下，当药物在胃肠吸收窗内以脉冲和完全的方式被释放时，可能会增加吸收，因为它会在特别需要的位点提高吸收的动力。
在胃肠道中pH发生显着的变化，在胃中大约为1、在近端小肠中为6.6以及在远端小肠峰值约为7.5(Evavs等人，1988年，Gut，29：1035)。
在胃和小肠之间的pH差别过去曾被利用以通过pH敏感性聚合物包衣的方式将药物口服递送到肠道。药物递送至超出胃的位点对于被胃的酸性条件或酶破坏的药物或者对于在胃中局部活动引起的不良反应 事件的药物是特别理想的。胃中低pH和胃酶的存在已导致口服药物剂型的发展，在该剂型中给药物提供了肠溶衣。
肠溶衣材料显示出抵抗酸性胃液，但其很容易在肠液中溶解或渗透。肠溶性聚合物材料主要是含有酸性官能团的弱酸，其能在较高的pH下电离。在胃的低pH下，肠聚合物质子化，并因此是不溶性的。随着肠道中pH的增大，这些官能团电离，并且聚合物变得易溶于肠液。因此，肠溶性聚合物膜包衣允许被包覆的固体，如含有药物的胶囊，完整地通过胃到小肠，然后以pH控制的方式将药物释放。药物可以被系统循环吸收或在胃肠道局部吸收，在那里药物可以发挥其药理作用。
目前用于包覆口服药物剂型的肠溶性聚合物包括纤维素、乙烯基衍生物和丙烯酸衍生物。最常见的肠溶衣是甲基丙烯酸共聚物(Eeudragits)、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、琥珀酸醋酸纤维素酯、苯乙烯马来酸共聚物(Ritschel，W.A.，Angewante Biopharmazie，Stuttgart(1973)，第396-402页；Agyilirah，G.A.，等人，“肠溶衣用途的聚合物”，用于控制的药物递送的聚合物，Tarcha，P.J.版，CRC出版社，(1991)Boca Raton，第39-66页)。
存在几种策略可以实现位点特异性递送至胃肠道中的某些部分。响应时间释放系统的特点是系统与水接触(系统吸收)后的某一段时间之间药物被释放。但是，这些系统的可靠性在相当程度上被在从口到盲肠的过渡时间(OCTT)所发生的显著的变化所限制。当此过渡比预期的快或慢时，药物可能会在错误的位点或在药物吸收窗的外部被释放。第二个策略利用了在胃肠道中不同位点的环境条件中所产生的差异，从而防止了因在OCTT中的不同而引起的问题。存在两种不同的次级战略；响应细菌酶的系统可用于靶向结肠，而响应pH变化的系统可被用于靶向胃肠道的不同位点。细菌-酶依赖性的系统在它们的性能上有两个主要限制。首先，所有菌群可能在不同个体之间有差异，如果所需的细菌并不存在于患者内，则药物也许不会被全部释放。此外，从这些系统释放一般很慢并且很难获得脉冲释放。控制pH药物释放系统的优点是它是位点特异性的。正如细菌-酶依赖性控制制剂那样。它在很大程度上不依赖于可能在不同个体之间不同的从口到盲肠的过渡时间(OCTT)。此外，它不依赖于存在的细菌。最后，允许位点特异性释放的pH敏感性聚合物易于从商业上获得。
然而，这种技术的一个重要的限制是这样的事实，即pH敏感性包衣材料在pH只略高于其设定的pH下溶解相当缓慢。由于肠道pH变化可能会导致一种情况，即环境pH很难高于在靶向位点上设定的pH，因此包衣的溶解/崩解往往是缓慢的。因此，在理想的靶点处药物释放的动力学往往表现出长达数小时的滞后时间或药物将经数小时被缓慢释放。由于在靶点处生理上有限的驻留时间，该滞后时间或低药物释放严重限制了在靶向位点处有效地递送的药物的数量。此外，胃肠运动模式可能会在个体患者以及不同疾病状态中有很大不同。结合滞后时间或缓慢释药，药物释放位点很难被控制。例如，它可能会发生在从回肠到深至结肠中的区域范围。
因此，本发明的目标是提供一种强有力的脉冲释放类型的pH控制的释放系统。由pH变化引发的脉冲药物释放将允许药物在肠道中快速、位点特异性地释放。这提供了一个优势，高浓度的药物对于在肠道中在特定位点处在较短时间内是理想的，而不论治疗上的原因或影响浓度驱动梯度以提高在吸收窗内的吸收。
本发明人令人惊奇地发现，如果将崩解剂(如可膨胀剂)掺入至pH敏感性包衣层的基质中，则可实现该目标。如这里所示的，当与常规的不含有崩解剂的pH敏感性包衣层相比，该新型的复合包衣将导致药物释放速率显著增加。本发明因此提供了一个包含包覆有包衣层的核心的pH控制的脉冲释放系统(PPRS)，其中所述核心包括活性物质并且所述包衣层包括pH敏感包衣材料，在该包衣材料中包埋了可膨胀剂。
不希望被理论约束，认为可膨胀颗粒被包埋在pH敏感性聚合物的连续基质中。由于pH敏感性聚合物的溶解，复合包衣层开始pH依赖性的侵蚀，其允许含水液体被刚好在包衣层下表面的可膨胀剂颗粒吸收。包衣层的外层将由于可膨胀剂的溶胀并且流体到达可膨胀剂下面的颗粒以及还未湿润的包衣聚合物而被破坏。包衣层将因此逐步被破坏，造成完全和快速崩解后，脉冲释放药物。图1的假设图和其中的说明进一步提供根据本发明pH控制的脉冲释药拟议机制的详情。
此处使用的术语“可膨胀剂”或“溶胀剂”是指在吸收含水液体后能够溶胀的一种化合物或化合物的混合物。它有时在药剂领域被称为“崩解剂”。它是天然的、合成的或半合成来源的亲水性材料。用于实践本发明的溶胀剂的溶胀力可以有很大的不同。溶胀力被表示为制剂在干燥形式下可以吸收基于它自身重量的水的量。例如，溶胀力为10的制剂可以吸收其重量10倍的水，一个实施方式中，可膨胀剂的溶胀力为1.1或以上、优选5或以上、更优选7或以上。一般而言，可膨胀剂在复合肠溶衣中的溶胀力越高，则当肠溶衣材料的外层开始pH依赖性的侵蚀(溶解)后，包衣层崩解越快和越有效。因此，可膨胀剂优选能够吸收其重量的7倍以上的水，如至少10倍，比如15倍或更大、比如20倍或25倍。
本发明使用的合适的膨胀剂包括乙醇酸淀粉钠(PrimojelTM，ExplotabTM )或交联的羧甲基纤维素(Ac-Di-SolTM)。然而，本领域技术人员都会认识到其他类型的可膨胀化合物，无论是已知或尚未被发现的，也都包括在其中。此外，可使用两种或多种可膨胀剂的组合。
在一个实施方式中，乙醇酸淀粉钠被用作膨胀剂。乙醇酸淀粉钠被用于在口服药物胶囊和片剂制剂中作为崩解剂。崩解发生于快速吸收水分，迅速、剧烈膨胀后。但是，其在此处提供的抗胃pH敏感包衣的基质中的用途在前面未曾被描述过。乙醇酸淀粉钠是淀粉乙醇酸醚的钠盐。分子量通常为500000-11000000。它是非常细的、白色或乳白色、自由流动的粉末；无臭味或几乎无臭味。它几乎不溶于水，并且不溶于大多数有机溶剂。它由30-100微米直径的椭圆形或球形颗粒和10-35微米直径范围的近球形颗粒组成。在优选的实施方式中， 
或ExplotabTM被用作溶胀剂。Primojel是通过将马铃薯淀粉交联和乙醇酸化并且随后纯化而制备的乙醇酸淀粉钠USP-NF。它符合最新版本的Ph.Eur.(乙醇酸淀粉钠A型、B型和C型)、USP/NF(乙醇酸淀粉钠A型和B型)和JPE。优化交联度和取代度，以维持最大崩解率。 
吸收其重量的23倍的水。得到的高溶胀力结合高渗水性都说明了其高崩解速率和效率。
此处使用的术语″肠溶衣材料″，是指pH敏感的抗胃液的包衣材料或其混合物。合适的包衣材料的实例包括邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和EudragitTM丙烯酸聚合物。还包括由中性或智能聚合物网络制备的溶胀的水凝胶的先进设计(见Peppas等人，Expert Opin Biol Ther.2004，4(6)：881-7或WO98/43615)。
在优选实施方式中，使用丙烯酸聚合物。在一个实施方式中， 
L100或L100-55被用于将药物释放到十二指肠(pH＞5.0)中。释放至空肠(pH＞6.0)适于使用 L100。在另一实施方式中， 
S100和可膨胀剂的组合允许药物脉冲释放到下段回肠及结肠上部分(pH为6.0-7.5)。位点特异性的药物递送也可通过将 
S100与 类型组合来获得。
包衣也可包含一种或一种以上的添加剂，如增塑剂，其增强了聚合物膜的形成，并允许形成连续的、固化良好的和柔韧的包衣层。合适的包衣添加剂包括聚乙二醇(PEG)、柠檬酸三乙酯(TEC)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯。在本发明的特定方面中，包衣层包括Eudragit，例如Eudragit S100，与作为可膨胀剂的乙醇酸淀粉钠和作为增塑剂的聚乙二醇(PEG)相结合。如在下面实施例所表明的，被封装在包覆有这样包衣层的胶囊中的药物的释放曲线是pH依赖性的并具有脉冲性。
在另一方面中，本发明提供了一种包括Eudragit S100与作为可膨胀剂的交联羧甲基纤维素的包衣层的PPRS。在另一方面中，本发明包括Eudragit L100与乙醇酸淀粉钠组合的包衣层。
然而，应当注意的是本发明的概念，即包含可膨胀剂和包衣材料的复合包衣层，不限于包衣材料的特定类型。因此，本发明不限于已知的pH敏感性包衣材料，它还包含尚未被发现的包衣和/或可膨胀材料。在特异性靶向位点处精确的pH控制的药物释放可由聚合物的组合取得。
使用溶胀剂以达到控制药物释放是本领域已知的。美国专利4871549公开了一种时间控制的缓释药物递送系统，其中药物释放是由经过一定的时间期限后膜的炸裂引起的。该系统包括制剂，该制剂包含核心、药物、溶胀剂和水不溶性包衣材料的外层膜。当将该系统置于溶解介质或胃肠道中时，水涌入以及溶胀剂体积的扩张引起水可渗透膜的炸裂。药物因此在预定的时间期限后被释放。与本发明相比，US4871549强调了其系统不受胃肠液的pH影响。此外，溶胀剂是作为一个单独的内层存在，并且未被掺入到外包衣层中。
来自Alza公司的 
推拉系统已经被开发用于在胃肠道的特异性的位点(例如，结肠)处时间控制的脉冲递送水溶性和水不溶性药物。例如， 
系统是基于渗透核心室的溶胀性，其提供了非pH依赖性的、时间控制的药物释放。
欧洲专利EP0384646B1描述了药物制剂，其被包含在水不溶性胶囊体中，并用水凝胶塞子密封。该药物释放系统是已知的在商标名PULSINCAPTM下。在口服后，胶囊帽溶解在胃液中并且水凝胶塞子膨胀。在控制的和预定的时间点，溶胀的塞子从PULSINCAPTM剂型喷射出来，而且被封装的药物也被释放出来。
欧洲专利EP1021171也涉及一种时间控制的给药系统。它是由含有药物和可膨胀剂的核心和包覆所述核心的包衣组成。该核心是由水不溶性的疏水载体组成，水不溶性亲水颗粒物被掺入其中。在含水液体存在下，颗粒物质形成从包衣的外表面至核心的通道。通道控制水进入核心的速率。核心材料膨胀，冲破包衣并迅速崩解以释放药物。在EP1021171与本发明之间有许多显著差异。首先，疏水膜和亲水性颗粒物质在胃肠道的液体中是不溶的。因此，与本发明相比，包衣仍将是不溶性，其与pH无关。其次，颗粒物被包括在载体材料中以制造通道，水通过通道可以进入可膨胀的核心。时间控制的释放系统释放被包覆药物的速度依赖于包衣厚度和颗粒物的数量，即通道数量。因此，在包衣中的颗粒物的数量对于释药的时间，如口服给药后4小时或6小时，是决定性的。然而，本发明涉及药物释放系统，其中药物释放的时间由局部环境的pH决定；可膨胀剂的存在不影响药物释放的起始，一旦其被改变的pH引发，可膨胀剂将仅起到加快这一进程的作用。第四，在EP1021171中可膨胀核心提供力以最终冲破包覆的包衣。本发明的系统显然是独立的核心。第五，EP1021171需要在疏水载体内部形成亲水性颗粒物的渗滤基质，以确保通道的有效形成。下面将更详细地描述，应该避免在本发明的复合肠溶衣中形成渗滤基质，因为这将导致即时的、非pH依赖性的释放药物。对于本发明的系统，关键是使用含量低于渗滤阈值的可膨胀剂。
WO 98/13029公开了一种口服延迟即释制剂，其包括含有一种或多种活性物质的核心，该核心被含有一种或多种聚合物材料的包衣包覆，其中活性物质从核心释放是经过一定的滞后时间后由包衣的破裂引起的，所述核心包括一种或多种即释载体并且暴露在胃肠液中时基本没有溶胀性能，并且所述高分子包衣材料在胃肠液中基本上是不溶的和/或不可侵蚀的。
因此，包括可膨胀剂的pH控制脉冲释放系统在前面未曾被描述，所述可膨胀剂以非渗滤方式被包埋在一个在此提供的pH敏感性包衣材料的基质中。
为了确保被包衣层包覆物质的pH控制的释放，可膨胀剂应在其嵌入的基质开始溶解后易于到达流体。因此，可膨胀剂必须最初被pH敏感性包衣材料保护远离流体以防止包衣层过早溶胀和崩解。据发现，当在pH敏感性包衣材料如肠溶衣聚合物或其他pH敏感包衣聚合物的溶液中使用了可膨胀剂颗粒的悬浮液时，可以达到这一点。该包衣悬浮液包括一种溶剂或溶剂混合物，其中包衣材料是可溶于其中的，并且在其中可膨胀剂是不溶性的并且是非溶胀的。因此，在包衣悬浮液中的不溶性可膨胀剂颗粒以被溶解的剂型被包衣材料包覆。包衣悬浮液可以被施用，如通过喷雾施用至待包覆的物质上。在除去溶剂或溶剂混合物后，得到的包衣层由包衣材料的基质组成，其中掺入了可膨胀剂颗粒。
在优选的实施方式中，使用有机溶剂来制备包衣悬浮液。大多数pH敏感性的包衣材料可溶于有机溶剂，如丙酮或异丙醇，而有用的可膨胀剂不溶于有机溶剂，并且在这些溶剂中处于非溶胀状态。一方面，包衣悬浮液包括在有机溶剂与小部分水的混合物，例如丙酮∶水[97∶3，体积/体积]中作为包衣材料的Eudragit和作为膨胀剂的乙醇酸淀粉钠。水作为一种增塑剂。
由于位于包衣层外侧的可膨胀颗粒在理想的pH设定值到达之前可引发包衣的崩解，可膨胀剂可以任选地被包含不含有任何膨胀剂的pH-敏感性聚合物的另一薄的包衣层所包覆。
包衣的性能在相当大程度上依赖于包衣材料的组成和结构。充分的性能只有当存在pH敏感聚合物连续膜，并且膨胀剂以非渗滤方式嵌入时获得，以防止在到达pH设定点之前包衣降解。膨胀剂在包衣层中的准确的含量将取决于多种因素，如：包衣材料的理化性能、可膨胀剂的理化性能(尤其是材料的颗粒尺寸在此具有较高的相关性)、生产过程和在该过程中的条件、可以存在于包衣中的进一步的赋形剂等。本领域技术人员将能够使用例如实施例1中描述的胃肠道模仿系统而没有不必要的负担地通过实验来测定特定情况下可膨胀剂的最佳含量。基于初步实验的结果和渗滤系统的一般性的科学知识，本领域技术人员将能够确定设计的方式以及一个已知制剂的组成将不得不改变以取得理想的性能。如果例如膨胀剂的粒子尺寸下降了，则在保包衣层中的浓度应当被降低以防止膨胀材料的渗滤基质的形成。
在另一个方面，本发明提供了一种制备固体基质的pH控制的脉冲释放的方法，包括如下步骤：提供根据本发明的包衣悬浮液，将所述悬浮液施用至固体基质中，并允许悬浮液的溶剂蒸发，使得形成包衣层，其中膨胀剂被包埋在pH敏感包衣材料的基质中。很容易使用喷雾包衣将悬浮液施用至固体基质上。
此外，提供了此处描述的包衣悬浮液的用途，用于制备脉冲pH控制释放系统，优选释药系统的用途。
此处提供的pH控制的脉冲释放系统(PPRS)允许脉冲释放物质以响应pH的变化，该系统包括被包衣层包覆的核心，其中所述核心包含活性物质。此外，两种或两种以上活性物质的混合物都可以被使用。该包衣层可以被直接施用于核心上使得该核心的外表面与包衣层的内表面接触。但是，也可以存在一层或多层，其将核心的外表面与包衣层的内表面分离。
在优选的实施方式中，被pH敏感包衣层包围的活性物质是药物，例如用于治疗或预防疾病的药物。然而，活性物质也可以是诊断物质，如可追踪的分子如稳定的同位素。含有活性物质的核心例如是胶囊或片剂。可以用本发明的包衣悬浮液覆盖含有活性物质和任选其它材料的固体核心。用于制备药物核心的另外材料可以是在药物中常用的那些，并且应当是基于与活性药物和核心的理化性能相容而选择的。包括粘合剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、稳定剂和润滑剂。
合适的粘合剂包括纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉等。
合适的可膨胀剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素(AC-DI-SOLTM)、乙醇酸淀粉钠(Primojel，EXPLOTABTM)、交联的聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸和药剂领域已知的任何可膨胀剂。据发现，不仅在包衣层中，而且在含药物的核心中加入可膨胀崩解剂，都会导致pH控制的药物递送系统具有高度脉冲的释放曲线。
合适的填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、葡聚糖、淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠和聚乙二醇等。
示例性的表面活性剂是十二烷基硫酸钠、单油酸脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯、胆酸盐和单硬脂酸甘油酯等。
稳定剂如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸类等也可以利用。
润滑剂的实例是硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯和硬脂酰富马酸钠。
一个实施方式中，含有药物的核心是填充药物的明胶胶囊，要么含有另外的赋形剂，要么单独存在。添加到胶囊制剂中的典型赋形剂，包括但不限于：填料，如微晶纤维素、磷酸钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、山梨醇或任何其他惰性填料。此外，还可含有助流剂如发烟二氧化硅、滑石粉或赋予粉末流动性的任何其他材料。如果需要，可以进一步通过使用聚乙二醇、亮氨酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或硬脂酸钙而加入润滑剂。
药物也可被掺入到片剂中或丸剂中。
本发明的特定实施方式涉及一种将活性物质，例如药物或诊断分子释放至胃肠道的特异性位点的PPRS。所述药物释放系统，例如是结肠特异性药物递送系统或十二指肠定位释放系统，取决于使用的包衣材料的类型。
在一个特定方面中，本发明提供了一种结肠特异性的PPRS，例如将药物，如非甾体抗炎药(NSAIDS)、西曲瑞克(cetrorelix)或mesalasine(5-ASA)、或诊断分子，如糖类稳定同位素释放至结肠。特异性地靶向药物至胃肠道的结肠区的挑战已被科学家在过去20年里认识到。以前认为结肠是一个相对无害的器官，仅仅与水分和电解质的吸附以及粪便的形成和临时储存有关，最近其已被接受为人体生理和药物递送的日益重要的场所。结肠药物递送领域的研究兴趣已由于需要更好地治疗以下疾病而燃起，从便秘及腹泻至虚弱的发炎性肠道疾病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)直至结肠癌，其在男性和女性中是排在第三位的最为普遍的癌症的一系列严重性结肠病变。因此，靶向给药至结肠确保直接在病灶治疗，减少了剂量，并且减少了系统的副作用。除了局部治疗外，结肠也可以被用来作为一个药物进入血液的入口以便系统治疗。例如，在胃肠道的上部被降解和/或不易吸收的药物(如肽或蛋白质)可能会被结肠优先吸收，因为与小肠相比，结肠的消化酶水平较低。此外，结肠给药也可能被用来作为实现对昼夜节律敏感的疾病如哮喘和关节炎长期治疗的手段。
而口服途径在便利方面是结肠给药的优选途径，该途径也是具有挑战性的。结肠构成了胃肠道的最远端部分，因此一种口服给药制剂必须理想地延迟(阻止)在胃肠道上部区域释放药物，而在进入大肠时迅速释放药物。对于在胃和小肠不利和不良的条件下，有效保护药物可通过使用pH敏感性的包衣来获得。然而，低流体环境和结肠腔内内容物的粘滞性似乎阻碍了药物从目前已知的结肠特异性制剂中溶解和释放。本发明人惊奇地发现后一个问题可以通过在包衣层中掺入膨胀剂而得以解决。
发明人用胃肠道模拟系统(GISS，参见实施例1)研究了模型药物美沙拉秦(5-ASA)从包覆有含有不同量的可膨胀剂的pH敏感性的肠包衣的胶囊中释药的动力学。发现了(参见实施例2)在包衣层中可膨胀剂的百分比影响本发明的pH控制的脉冲释放系统释放曲线的开始和脉冲性质。在GISS第IV阶段模仿结肠特异性释放中的药物释放，发现如果在包含Eudragit和PEG的包衣悬浮液中包括4％或5％可膨胀剂Primojel的话，则大约会有90％的总释放量。包衣悬浮液包括10％Primojel导致在第IV阶段中56％药物释放，降低了结肠特异性。因此，对于根据本发明的PPRS的特定应用，似乎在包衣层中有一个最佳的膨胀剂含量范围。
在进一步实施方式中，本发明提供了一种PPRS，其特异性的释放药物，比如L-多巴(也称为左旋多巴)至十二指肠。口服L-多巴是目前优选的治疗脑多巴胺不足而引起帕金森氏病的方法。L-多巴被十二指肠及近端空肠最大限度地吸收。L-多巴的药代动力学特性导致易感患者血压水平波动，产生运动功能的波动。颗粒(含L-多巴)可以用来提供一个在吸收窗连续量的药物，从而防止在目前药物治疗帕金森氏病中可见的运动功能的起伏不定影响。所述颗粒基于浮力被包覆了在此处提供的pH敏感性的脉冲释放包衣，其是滞留肠道的。
在另一实施方式中，所述位点特异性递送包括将活性物质递送至小肠的特定组织。例如，本发明提供了一种用于递送活性物质，如疫苗至Peyer贴的PPRS。Peyer贴是位于小肠粘液分泌衬里中的大型椭圆形淋巴组织的集合。这些淋巴结结核在小肠最低的部分特别丰富，进入更大的肠道，被称为回肠的消化系统的区域。他们检测了抗原，并固定了高度特异性的被称为B细胞的白血细胞以产生抗体，该抗体被设计为用来袭击外来颗粒。通过应用由Eudragit S100的聚合物，与可膨胀剂如交联羧甲基纤维素(AC-DI-SOL TM)和乙醇酸淀粉钠(Primojel，EXPLOTABTM)组成的包衣可以实现Peyer贴的靶向。
附图说明
图1：被掺入到包衣层中的可膨胀剂的作用方式的示意图。在第1阶段，将药物递送系统暴露在pH＞7的肠道液中。在包衣层中的pH敏感性聚合物材料开始溶解/侵蚀。在第2阶段，在包衣中形成微裂纹或渗漏使得刚好存在于表面下方的膨胀剂粒子被湿润。流体被可膨胀剂吸收，导致体积急剧增加(第3阶段)，同时也伴随着包衣层被进一步侵蚀，增强了流体渗透到包衣层并且使可膨胀剂溶胀。这个级联事件归因于包衣层的迅速和完全降解使得核心表面，如药物胶囊，暴露于环境(第4阶段)中。这是由初始pH引发的侵蚀逐步过渡到依赖于将可膨胀剂暴露于含水流体的侵蚀。
图2：使用实施例1中描述的胃肠道模拟系统(GISS)的5-ASA不同注册剂型的释放曲线。第I阶段模拟了胃，第II阶段模拟了空肠，第III阶段模拟远端回肠和第IV阶段模拟结肠。
图3：6粒含有5-ASA胶囊的平均释放曲线，所述胶囊具有一个pH敏感性聚合物(Eudragit S100)包衣。5-ASA释放量是使用实施例1中描述的GISS模型在一定时间内测定的。进一步细节参见实施例2。
图4：6粒含有5-ASA胶囊的平均释放曲线，所述胶囊具有一个pH敏感性聚合物(Eudragit S100)和5％膨胀剂(Primojel
)包衣。5-ASA释放量是使用实施例1中描述的GISS模型在一定时间内测定的。进一步细节参见实施例2。
图5：pH依赖性脉冲释放系统(PPRS)的结肠选择性，该系统包括明胶胶囊，内含有50毫克药物5-ASA，其中胶囊具有一由7％Eudragit s100/1％PEG6000和需要百分比的可膨胀剂(Primojel
)组成的包衣层(20毫克/胶囊)。CRP-TQR是指总释放量，它是在第IV阶段5-ASA释放量占在第I阶段至第IV阶段5-ASA实际释放总量的百分比。结肠释放量占总剂量的百分比(CRP-TD)是在第IV阶段释放的总剂量的百分比。进一步细节参见实施例2。
图6：膨胀剂在包衣悬浮液中的百分比对脉冲释药速率的影响。该速率是通过测定相对于零时间(T0)(此时检测到＜5％的药物释放)，要释放总药剂量的平均50％(T50)或70％(T70)所需要的时间段来测 定的。
实施例
将进一步通过以下实施例的方式来举例说明本发明。这些实施例都是非限制性的并且不限制本发明的范围。本领域技术人员都会明白，pH敏感性的包衣材料和可膨胀剂的多种不同组合适于在本发明的pH控制的脉冲释放系统中使用，其中特定的制剂可以凭经验来测定。
实例1：胃肠道模拟系统(GISS)
该实施例描述了胃肠道模拟系统，它由本发明人使用以研究本发明的pH控制的脉冲药物递送系统的释药曲线。
使用药物美沙拉秦(5-ASA)作为测试药来评估和验证GISS。5-ASA被用于治疗溃疡性结肠炎，并且它很容易在小肠的近端部分被吸收。我们测试了以下商业上可获得的5-ASA口服剂型：Salofalk
片剂、Salofalk颗粒、Asacol
片剂、Pentasa
片剂和颗粒剂。
GISS是一个基于如USP26和Ph.Eur.IV所述的药典桨法(仪器II，Prolabo，Rhone-Poulenc，巴黎，法国)溶解试验。在测试期间，在四个阶段暴露药物制剂，以随后的顺序模拟胃、空肠、远端回肠和近端结肠。表1列出了这些阶段以及所施用的生物相关介质的说明。在50RPM下操作桨，而且该系统都被保持在37±℃之间的温度。
表1：GISS四个阶段的规范
通过在含5-ASA的GISS中和不含5-ASA的GISS中测量pH对缓冲能力进行测试。这也检验了在溶出度检查期间渗透压是否仍在上述规范内。
释放测量
改良口服剂型的释放曲线是通过使用Ultraspec 4052TDS仪(LKB，Zoetermeer，荷兰)分光光度法测定5-ASA浓度来进行测定的。每个阶段5-ASA的特定吸光度是在λ＝331nm(n＝5)下测定的(表2)。如果测量的浓度不在线性检测范围，则用3N盐酸稀释样品并且在λ＝331nm下随后离线测量吸光度。5-ASA的比消光度是236.0。
表2：每个阶段5-ASA比消光度
[0068] 计算
通过每个阶段释放的量除以驻留时间来计算释放速率。结肠选择性可由3个不同的参数表示。结肠释放量占总释放量的百分比(CRP-TQR)，它是第IV阶段释放量占在第I阶段至第IV阶段总释放量的百分比。其次，结肠释放量占总剂量数的百分比(CRP-TD)是在第IV阶段剂量释放的百分比。第三，结肠选择性定量(CSR)是一个剂量独立参数，显示相对于GISS的其他三个释放阶段剂型的结肠选择性释放。它是通过在第IV阶段部分释放除以在以前三个阶段累积部分释放来计算的。
结果
胃肠道模拟系统
pH控制的剂型在体外的溶出试验的一个重要方面是化合物被释放对pH本身有可能仅有有限的影响。表3是显示了GISS具有足够的缓冲能力，以保持在四个阶段进行释放5-ASA期间pH在指定的范围(见表1)。此外，渗透压仍保持在规范内(参见表1)，不论是否存在50毫克5-ASA。
表3：在GISS中测量的平均pH±标准偏差
1没有测定
3.2释放曲线
在图2中，显示出测试产品的释放曲线。如预计的，具有pH敏感性包衣的产品(Salofalk
片剂，Salofalk
颗粒剂和Asaco片剂)在模拟胃中在禁食条件下(阶段I)不释放任何5-ASA。此外，它显示出Salofalk
片剂释放5-ASA比Asaco
片剂更多。两者在模拟近端结肠中都未释放很多的5-ASA。Pentasa
片剂以及Pentasa颗粒在SGFsp(USP26)中在2小时期间释放出大量(50-70％)的5-ASA。此外，Pentasa
片剂和Pentasa颗粒在模拟胃中释放5-ASA的速率比在模拟的小肠和大肠中快3-5倍(表4)。Salofalk
颗粒显示出在以零级动力学释放开始后的滞后时间。所有产品根据它们的药物技术概念运行。
表4：测试产品的不同阶段期间的释放速率(标准化到500毫克的剂量)
表5给出了每个产品的结肠选择性。这些数据显示出这些产品的实际结肠选择性是比较差的。仅丸状产品显示出一定程度的结肠选择性。
表5：测试产品的CRP-TQR和CRP-TD
结论
所有产品的释放曲线与它们的技术概念以及现有的体内数据都是一致的。在模拟结肠中释放剂量的百分比在所有产物中都较小。GISS是一个能够区分不同类型的改性控释口服剂型的强大的系统。它揭示了释放曲线与体内的相关性，因此，它适用于评估不同物质的位点特异性递送系统。
实施例2：开发pH的控制脉冲释放系统(PPRS)。
该实施例显示出在pH敏感的肠包衣材料的包衣层中包埋膨胀剂的有利影响(在这种情况下，乙醇酸淀粉钠是在商标名Primojel下出售的)。
材料与方法
制备标准的包衣溶液，其包括在丙酮/水[97∶3；体积]的混合溶剂中7％的聚丙烯酸酯树脂(Eudragit S100)和1％的PEG6000。给该标准包衣溶液补充了不同量(1，2，3，4，5，或10％(重量/体积))的Primojel以制备不同的包衣悬浮液。在第二个实验中，将胶囊用改进的包衣工序进行包覆。给该标准的包衣溶液补充了不同量(4，5，6，7％重量/体积)的Primojel。
通过喷雾包衣(胶囊包衣机，LaboTech)以每20粒胶囊20克的包衣悬浮液的量将该包衣悬浮液施用至硬明胶胶囊上。该胶囊包括50毫克的5-ASA和AvicelTM。物料大小为20粒胶囊。在包衣B步骤后，在50℃下对胶囊进行热处理1小时以使溶剂混合物蒸发和使聚合薄膜固化使得围绕胶囊形成复合包衣层。
进行测试
使用实施例1中描述的GISS来研究从每批被包覆的胶囊释放5-ASA的曲线。通过使用分光光度法在331nm(n＝6)下测定每3分钟5-ASA的浓度来在线测定平均释放曲线。
计算
释放速率被表示为总释放内容物的50％(t50)和70％(t70)所需要的时间，从最后小于5％的测量值计算释放速率。结肠选择性由3个参数表示：
1.结肠释放占总释放量的百分比(CRP-TQR)
2.结肠释放占总剂量的百分比(CRP-TD)
结果
图3显示出包覆有标准包衣溶液，即不含可膨胀剂的5个单独胶囊释放曲线的平均几何值。图4显示出具有20克的含有5％可膨胀剂的包衣层的6个单独胶囊的平均释放曲线。包覆不含膨胀剂的胶囊显示出在GISS中经过360分钟后5-ASA释放不足(50.4％)。此外，观察到被释放的剂量发生很大变化(5-98％)。在大约240分钟的滞后期后，将可膨胀剂加入至包衣悬浮液中得到了脉冲释放曲线。显然，在包衣层中存在可膨胀剂提高了从胶囊中释药的速率，降低了胶囊间的差异，提高了CRP-TD。在表6中显示出所有的数据。
表6：装备有包含不同浓度膨胀剂Primojel的包衣的胶囊的表征
在包衣层中可膨胀剂的含量对结肠选择性药物释放的影响被图示在图5中。结肠选择性被表示为CRP-TQR和CRP-TD(缩写参见实施例1)。用包含0-5％Primojel标准包衣溶液包覆的胶囊显示出80％以 上的CRP-TQR。在用包衣悬浮液中10％Primojel包覆的胶囊中CRP-TQR较低。只有在5％浓度的Primojel下，总药物剂量的相当大部分被释放在模拟结肠近端部分中，反映出高CRP-TD。5-ASA总剂量的平均82％在GISS的第IV阶段中被释放，而其他测试的胶囊在第四阶段仅释放了50％。
图6显示出在包衣悬浮液中Primojel的百分比对脉冲释药速率的作用。该速率是通过测定相对于零时间(T0)(此时药物释放＜5％)检测到释放总药剂量的平均50％(T50)或70％(T70)所需的时限而确定的。
实施例3：PPRS的优化
该实施例描述了在用于制备pH控制的脉冲释放系统的实施例2中所述的工序的优化。
该优化主要涉及机械方面的包衣工艺，如缩短了进出管、预试泵和使用标准化的玻璃工艺和搅拌棒来供应包衣悬浮液。此外，可膨胀剂不仅被包括在包衣层中，而且还被包括在核心中。
材料与方法
将填充有微晶纤维素、50毫克的5-ASA和5％Primojel的明胶胶囊用在丙酮/水[97∶3]的混合物中包含7％的Eudragit S100和1％的PEG6000的包衣悬浮液来包覆。该包衣悬浮液进一步含有4％、5％、6％或7％[m/v]Primojel。将该胶囊用如实施例2中描述的20克的包衣悬浮液来包覆。每批包括20个胶囊，在如实施例1中描述的GISS中进行试验以测定5-ASA的释放曲线。
结果
结肠选择性释放被表示为CRP-TQR和CRP-TD(这些缩写的解释参见实施例1)。如在表7所显示的，药物从用4％或5％Primojel包覆的胶囊中释放在GISS的IV阶段(CRP-TQR)中发生了近90％。其余的则是在第3阶段中释放。发现在用4％或5％Primojel包覆的胶囊的结肠的模拟近端部分药物分别释放了总剂量的67％和59％(CRP-TD)。这两个参数随包衣中Primojel百分比的增加而降低，由于缩短了进行包覆的时间。用6％或7％Primojel的胶囊开始释放发生在GISS的第二阶段中(T0分别示155分钟和149分钟)。早期的侵蚀导致在第三阶段包衣的早期被破坏。相比而言，4％和5％胶囊的T0分别是186分钟和183分钟。
表7：根据如在实施例3中描述的改进的包衣工序包覆胶囊的测量数据
所有测试的胶囊显示出脉冲的药物释放曲线，如通过在表7中表示的T50和T70所阐明的那样，用4％Primojel包衣悬浮液包衣的胶囊在从药物释放开始起的67分钟内释放了70％的药物。Primojel百分比的提高伴随着释药速率的降低。在包衣悬浮液中添加7％Primojel得到了99分钟的T70。总之，尽管测试的所有百分比都显示出良好的脉冲曲线，但是浓度为4％或5％Primojel在结肠特异性释放方面(模拟)表现最好。
实施例4：该实施例描述了使用第二种类型的可膨胀剂。
制备标准的包衣溶液，包括在丙酮/水[97∶3；体积]的混合溶剂中7％的聚丙烯酸酯树脂(Eudragit S100)和1％的PEG6000。给该标准包衣溶液补充不同量(0，3和5％)的Ac-Di-SoITM作为可膨胀剂以制备不用的包衣悬浮液。通过喷雾包衣(胶囊包衣机，LaboTech)以每胶囊50±5毫克的干包衣材料的量将该包衣悬浮液施用至涂胶的胶囊上。该胶囊包括50毫克的5-ASA、微晶纤维素和5％的PrimojelTM。物料大小为20粒胶囊。在包衣后，在50℃下对胶囊进行热处理1小时致使溶剂混合物蒸发和聚合薄膜固化，使得围绕胶囊形成复合包衣层。对该胶囊在如实施例1中描述的GISS中进行了测试以研究5-ASA从不同批次的包衣胶囊中释放的曲线。
结果：
表8显示出在含有不同的Ac-Di-SoI量胶囊上进行的释放测量的结果。在表中给出的是在测试(释放)期间、药物释放开始的时间T0(分 钟)、在释放开始后释放50％的药物所需的时间(T50)、释放70％的药物的时间(T70)以及结肠释放占总释放量的百分比(CRP-TQR)。
表8：用含有不同量Ac-Di-SoI的Eudragit S100包衣研究释药的结果：
结果清楚地表明，将Ac-Di-Sol掺入到包衣中提高了药物释放脉冲特性，并增加了药物递送至结肠的量。
实施例5
另一实施方式中，制备了下列组成的水分散液：
水22.71克
Eudragit S100 8.43克
氨(1M)4.29克
柠檬酸三乙酯4.22克
PrimojelTM0.12克
分散液迅速变成高度粘性物质，其无法被喷雾到片剂、胶囊或微丸上。这表明，使用含水溶剂不适合制备在该申请中描述的系统。
Claims (23)
1.一种pH控制的脉冲释放系统，其包含被包衣层包围的核心，其中所述核心含有一种活性物质，并且其中所述包衣层含有pH敏感性包衣材料，在该包衣材料中包埋了可膨胀剂，其中所述活性物质是药物活性物质，所述pH敏感性包衣材料包含Eudragit S型或L型的丙烯酸聚合物，或这些聚合物的任意组合，所述可膨胀剂选自乙醇酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素，且其中所述可膨胀剂在所述包衣层中存在的量与其颗粒大小和包衣的结构有关，导致具有非渗滤系统的包衣，所述非渗滤系统由当存在pH敏感聚合物连续膜，并且可膨胀剂被包埋时获得，以防止在pH设定点之前包衣降解。
2.根据权利要求1的系统，其中所述可膨胀剂能够吸收其重量的至少1.1倍的水。
3.根据权利要求2的系统，其中所述可膨胀剂能够吸收其重量的至少5倍的水。
4.根据权利要求2的系统，其中所述可膨胀剂能够吸收其重量的至少10倍的水。
5.根据权利要求1的系统，其中所述可膨胀剂是乙醇酸淀粉钠。
6.根据权利要求1-4中任一项的系统，其中所述包衣层进一步包含包衣材料，所述包衣材料选自醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯基酯、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯。
7.根据权利要求1-4中任一项的系统，其中所述包衣层进一步包含添加剂。
8.根据权利要求7的系统，其中所述添加剂是增塑剂。
9.根据权利要求8的系统，其中所述增塑剂选自聚乙二醇(PEG)、柠檬酸三乙酯(TEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。
10.根据权利要求1-4中任一项的系统，其中所述药物活性物质选自神经递质、激素激动剂或拮抗剂、甾体或非甾体抗炎药、稳定同位素、免疫原性物质或它们的组合。
11.根据权利要求10的系统，其中所述神经递质是L-多巴。
12.根据权利要求10的系统，其中所述激素激动剂或拮抗剂是西曲瑞克。
13.根据权利要求10的系统，其中所述的免疫原性物质为疫苗。
14.用于制备pH控制的脉冲释放系统中的包衣悬浮液，所述悬浮液包括pH敏感性包衣材料和可膨胀剂在溶剂或溶剂混合物中的混合物，其中所述包衣材料在所述溶剂中是可溶的，并且其中所述可膨胀剂在所述溶剂中是不溶的并且是非溶胀的，其中所述pH敏感性包衣材料包含Eudragit S型或L型的丙烯酸聚合物，或这些聚合物的任意组合，所述可膨胀剂选自乙醇酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素，且其中所述可膨胀剂在所述包衣层中存在的量与其颗粒大小和包衣的结构有关，导致具有非渗滤系统的包衣，所述非渗滤系统由当存在pH敏感聚合物连续膜，并且可膨胀剂被包埋时获得，以防止在pH设定点之前包衣降解。
15.根据权利要求14的悬浮液，其中所述的溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂。
16.根据权利要求14的悬浮液，其中所述的溶剂或溶剂混合物为丙酮或异丙醇。
17.根据权利要求14的悬浮液，其中所述的溶剂或溶剂混合物为丙酮。
18.一种用于制备pH控制的固体基质的脉冲释放的系统的方法，其包括以下步骤：提供根据权利要求14的包衣悬浮液；施用所述的悬浮液至固体基质上；以及允许悬浮液的溶剂蒸发使得形成包衣层，其中可膨胀剂被包埋在pH敏感性的包衣材料的基质中。
19.根据权利要求18的方法，其通过喷雾包衣施用所述的悬浮液至固体基质上。
20.权利要求14的包衣悬浮液在制备pH控制的脉冲释放系统中的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述pH控制的脉冲释放系统为药物递送系统。
22.根据权利要求20的用途，其中所述pH控制的脉冲释放系统为结肠特异性药物递送系统或十二指肠特异性药物递送系统。
23.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-13中任一项的pH控制的脉冲释放系统和药学上可接受的载体。
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