UA69413C2 - Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції - Google Patents
Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA69413C2 UA69413C2 UA2000127405A UA200127405A UA69413C2 UA 69413 C2 UA69413 C2 UA 69413C2 UA 2000127405 A UA2000127405 A UA 2000127405A UA 200127405 A UA200127405 A UA 200127405A UA 69413 C2 UA69413 C2 UA 69413C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- fact
- granules
- specified
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 76
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 105
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 39
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 32
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 28
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 20
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 5
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 5
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims description 3
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 8
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 4
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 claims 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 15
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 11
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 11
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- -1 a4A Chemical compound 0.000 description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229940059097 powder for oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000548268 Citrus deliciosa Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- IXWNIYCPCRHGAE-DFZOHVKFSA-N alpha-D-GalNAc-(1->3)-D-Gal Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1O IXWNIYCPCRHGAE-DFZOHVKFSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Abstract
Заявлено вкриту ентеросолюбільною оболонкою фармацевтичну композицію з високим вмістом лікарської речовини, яка містить серцевину, що складається з лікарського препарату, чутливого до низьких значень рН середовища, менших за 3, такого як 2', 3'-дидеоксіінозин, причому ця композиція в оптимальному варіанті існує у вигляді гранул, що мають ентеросолюбільну оболонку, одержану зі співполімеру метакрилової кислоти, пластифікатора та додаткового покриття, що містить антиадгезив. Так звані гранули мають високу стійкість проти розпаду при рН нижче 3, але мають прекрасні властивості щодо виділення лікарської речовини при рН вище 4,5. Також описано новий спосіб одержання вказаної фармацевтичної композиції.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, вкритої ентеросолюбільною оболонкою, яка містить 2 нестійкий у кислоті препарат з високим лікарським навантаженням, чутливий при значеннях рН навколишнього середовища нижче 3, такої, як даІ, причому ця композиція також перебуває у вигляді гранул або таблеток з ентеросолюбільною оболонкою, такою, як Ецагадії І-30-0О 55 та пластифікатором, але не вимагає підшару; гранули також мають протиадгезивне покриття. Так звані гранули мають високий опір до розриву при рН менше
З, але чудово вивільнюють препарат при рН вище 4,5. Описано також новий спосіб одержання вказаної 70 фармацевтичної композиції.
Ентеросолюбільні оболонки застосовують багато років для запобігання виділенню лікарської речовини з лікарських форм, що вводяться перорально. Залежно від складу та/або густини ентеросолюбільні покриття є стійкими до кислоти у шлунку протягом потрібного періоду часу перед тим, як вони почнуть розпадатися й забезпечувати пролонговане виділення лікарської речовини у нижній частині шлунку або верхній частині тонкої 72 кишки. Приклади таких ентеросолюбільних покриттів описано у патенті США 5225202. Як описано у цьому патенті деякими прикладами таких оболонок, які застосовували раніше, є бджолиний віск та гліцерилмоностеарат; бджолиний віск, шелак та целюлоза; це можуть бути також цетиловий спирт, смола мастикового дерева та шелак, або шелак та стеаринова кислота (патент США 2809918); полівінілацетат та етилцелюлоза (патент США 3835221); і нейтральний співполімер ефірів поліметакрилової кислоти (Ешпагадії
ЇЗ0О0) (Б.МУ. бооднатй еї аїЇ., РІапт. Тесп., рр. 64-71, Аргії 1984); співполімери метакрилової кислоти та метилметакрилату (Ешпагадіїв), або нейтральний співполімер поліметакрилатів, який містить стеарати металів (Меніа еї аІ., патенти США 4728512 та 4794001).
Більшість ентеросолюбільних полімерів починають розчинятися при рН 5,5 та вище, досягаючи максимальної швидкості розчинення при рН вище 6,5. с
Численні ентеросолюбільні фармацевтичні композиції та/або фармацевтичні композиції пролонгованої дії та (3 способи одержання таких композицій вже були описані. Хоча деякі з таких раніше описаних композицій отримують у вигляді дрібних гранул або пігулок, вони часто містять багато інших інгредієнтів крім лікарських речовин, таких, як наповнювачі, буферуючі агенти, зв'язувальні та змочувальні речовини, які додають для збільшення об'єму композиції та зменшення кількості активної лікарської речовини, яка має міститись у о композиції. Способи одержання таких вищевказаних фармацевтичних композицій вимагають багатьох тривалих -чее стадій, включаючи стадії одержання підшару (основи) та зовнішнього шару. Крім того, багато з цих фармацевтичних композицій призначено для доставки у нижню частину ШКТ, тобто, у товсту кишку, на відміну М від верхньої частини ШКТ, тобто, дванадцятипалої кишки тонкого кишечнику. Ге»)
У патенті США 5225202 описано ентеросолюбільні композиції, що застосовують полімерні покриття з 3о нейтралізованого фталату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР). Описані фармацевтичні композиції містять ее, серцевину з лабільного у кислоті лікарського препарату, подрібнювача, однієї або кількох буферуючих речовин для забезпечення додаткового захисту у шлунку, крім ентеросолюбільної оболонки, а також ентеросолюбільну оболонку та пластифікатор. Фармацевтична композиція також може включати один або кілька наповнювачів - /-«ф лактозу, цукор або крохмаль. Згідно з описаним у даному посиланні винаходом, коли серцевина містить З 50 лікарську речовину, несумісну з шаром ентеросолюбільного покриття, для запобігання взаємодії лабільної с лікарської речовини та кислої ентеросолюбільної оболонки застосовують додаткову основу (підшар), яка
Із» поводить себе як фізичний бар'єр між серцевиною та зовнішнім шаром ентеросолюбільної оболонки.
Ентеросолюбільне покриття з НРМОР починає розчинятися при рН 5,0. Процес одержання цієї фармацевтичної композиції вимагає для покриття багатьох стадій для одержання підшару, а потім ентеросолюбільної оболонки.
У патенті США 5026560 описано фармацевтичну композицію та спосіб одержання вказаної фармацевтичної б композиції, причому фармацевтична композиція містить серцевину з насіння "нонпарел" (Мопрагеї)), яку (Те) одержують шляхом покриття цукрози пшеничним крохмалем, напиленням серцевини з водною зв'язувальною речовиною у розчині води або етанолу та з напиленням порошку, що містить лікарську речовину та е низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу з наступним застосуванням ентеросолюбільної оболонки. -к 70 У патенті США 4524060 описано фармацевтичну композицію пролонгованої дії для лікування гіпертонії, яка містить суміш мікрочастинок індораміну або його фармацевтично прийнятної солі, агента для каналування води, с» змочувача (зволожувача), подрібнювача, причому суміш перебуває у вигляді некомпримованої пігулки и має ентеросолюбільну оболонку для пролонгованого виділення, проникну для шлункового соку.
Патент США 5536507 стосується фармацевтичної композиції з покриттям для пролонгованого виділення або 29 ентеросолюбільною оболонкою, при цьому передбачено, що переважна кількість активної речовини композиції
ГФ) вивільнюється поблизу входу до товстої кишки або всередині неї при рН приблизно 6,4-7,0. юю Фармацевтичні композиції, які містять лікарський препарат, нестійкий у кислому середовищі, наприклад, у шлунку, і відповідним чином не забуферований, вимагають ентеросолюбільної захисної оболонки для запобігання виділенню такої лікарської речовини до досягнення нею кишечнику. бо ад! (також відомий як диданозин, або 2",3'-дидезоксиінозин, який виробляється компанією ВгізіоІ-Муегв зЗацірь Со. під торговою маркою МідехФф є нестійкою у кислоті лікарською речовиною, що має формулу б5
"фо; 5 . Кі
Е нн
Ко Н нн і, як було показано, є ефективним при лікуванні хворих на ВІЛ, який викликає СНІД. Описано склад та спосіб інгібування ВІЛ-реплікації 2",3'-дидезоксиінозином. (Див. патенти США 4861759, 5254539 та 5616566).
Згодом Мідех? стали застосовувати ширше як компонент нових лікувальних коктейлів, які застосовують у т терапії СНІДУ. Він також є нестійкою у кислоті лікарською речовиною, є чутливим до середовища з низьким рн і розпадається у шлунку.
Мідех? зазвичай випускають у різних дозуваннях для перорального застосування, включаючи жувальні/смоктальні забуферовані таблетки, що містять 25, 50, 100 або 150мг диданозину. Кожна таблетка є забуферованою карбонатом кальцію та гідроксидом магнію. Таблетки Мідех? також містять аспартам, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, Роїуріаздопеє (поліплаздон), ароматизатор з мандариново-апельсиновим запахом та стеарат магнію. Забуферований порошок Мідех? для перорального розчину випускають для перорального застосування в одноразових (на одну дозу) пакетиках, що містять 100, 167 або 250мг диданозину. Пакетики з будь-яким з цих дозувань містять також цитрат-фосфатний буфер (який складається з двоосновного фосфату натрію, цитрату натрію та лимонної кислоти) і цукрози. Також випускають дитячий порошок Мідех 9 для сч перорального розчину для введення через рот у скляних пляшечках на 4 або 8 унцій (приблизно 120-240мл), що (ОО містять відповідно 2 або 4 грами диданозину, і перед прийманням через рот його слід змішувати з пероральним антацидом.
Хоча робиться акцент на таблетки, які вводять окремо або як частину суміші ("коктейль") при терапії, дані жувальні/смоктальні забуферовані таблетки є не дуже підходящими з точки зору зручності для хворого. В той о час, як інші продукти, які є частиною терапевтичного коктейлю для хворих на СНІД, являють собою капсули або ч таблетки і легко ковтаються, жувальні/смоктальні забуферовані таблетки Мідех Ф (які у даному описі звуться "ааі") треба старанно прожувати, вручну подрібнити або зробити однорідну суспензію перед вживанням. З
Оскільки 4дІ швидко розпадаються у середовищі з кислим рН, ааїЇ, у своїй жувальній/смоктальній формі і у (о) вигляді забуферованого порошку для перорального розчину, містить буферуючі агенти і вводиться з антацидами у вигляді дитячого порошку. Однак наявність великої кількості антацидних компонентів у композиції може ї-о призвести до значного дисбалансу у ШКТ, який виявляє себе у сильній діареї. Багато хворих також незадоволені тим, що доводиться жувати великі таблетки аа (доза - 2 таблетки по 2,1г кожна), незадоволені смаком аа! або тим, що для розсмоктування таблеток вимагається багато часу, а також об'ємом рідини (4 унції) на дозу. Всі ці « дю чинники разом з тим, що інші лікарські нуклеозидні аналоги випускаються у більш зручній лікарській формі з (тобто, у капсулах або таблетках меншого розміру), викликають необхідність у створенні нової лікарської форми с аа), яку легко жувати і яка не викликає неприємних побічних ефектів (що викликають дискомфорт). :з» У даний час доза для дорослих, 200Омг двічі на день або, можливо, 400мг щодня, вимагає гранул або частинок з дуже високим навантаженням за лікарською речовиною, щоб дозу 400мг можна було помістити в одну капсулу.
При низькому навантаженні за лікарською речовиною композиція вимагає кількох капсул/доз, що є менш зручним б 75 зточки зору хворого.
Тому нами пропонується покриття (оболонка), яка запобігає виділенню лікарської речовини у шлунку й (Се) забезпечує виділення лікарської речовини у тонкому кишечнику, що дозволяє уникнути необхідності в антациді, 1» який може викликати дисбаланс у ШКТ при постійному вживанні. Тобто, фармацевтичні композиції, які містять лікарську речовину, нестійку у кислому середовищі, наприклад, у шлунку, вимагають такої захисної оболонки для - 2 0 запобігання виділенню такого препарату до потрапляння у кишечник. с» Фіг. являє собою загальну схему, яка ілюструє процес одержання ентеросолюбільної фармацевтичної композиції за даним винаходом.
Відповідно до даного винаходу пропонується вкрита ентеросолюбільною оболонкою фармацевтична композиція з високим навантаженням за лікарською речовиною та спосіб одержання вказаної фармацевтичної 59 композиції, яка включає лікарську речовину, яка може розпадатися при низькому рН середовища, але є
ГФ) захищеною від такого розпаду ентеросолюбільною оболонкою. Фармацевтична композиція за винаходом, 7 переважно у вигляді гранул, пігулок або таблеток, включає серцевину, що містить лікарську речовину, чутливу до середовища з низьким рН, наприклад, таку, як аа, ії, в разі необхідності, зв'язувальну речовину, дезінтегрант або речовину, що викликає набухання, та наповнювач. Серцевина, крім того, містить 60 ентеросолюбільну оболонку, що оточує серцевину і включає співполімер метакрилової кислоти та пластифікатор. Фармацевтична композиція може додатково містити протиадгезійне покриття.
Новий фармацевтичний препарат за винаходом, вкритий ентеросолюбільною оболонкою, забезпечує захист лікарської речовини або терапевтично активного агента, такого як даї, при значеннях рН нижче З (таких, як у шлунку), але дозволяє лікарській речовині виділятися при рН 4,5 або вище (як у верхніх відділах кишечнику). бо Відповідно, фармацевтична композиція за винаходом зазвичай включає лікарські речовини, хімічно нестійкі У кислих середовищах. Фармацевтична композиція за винаходом забезпечує чудовий захист у дуже кислих середовищах (рН«еЗ3), водночас не заважаючи швидко виділятися при рН вище 4, незалежно від того, чи відбувається це у верхній частині кишечнику, чи у дванадцятипалій кишці.
Більшість відомих ентеросолюбільних оболонок даного рівня техніки за своєю природою є кислими, а отже, можуть бути причиною хімічної нестабільності, коли перебувають у контакті з нестійкими у кислому середовищі інгредієнтами. Це справедливо особливо при високій температурі і у вологому середовищі, що підтверджується на практиці у процесі нанесення покриття у водному середовищі. Для зведення до мінімуму цієї викликаної кислотою нестійкості між частинками, гранулами, кульками тощо та ентеросолюбільною оболонкою зазвичай /о застосовують захисну оболонку або підшар. Ця захисна оболонка фізично відокремлює лабільну у кислоті лікарську речовину від кислої ентеросолюбільної оболонки, а отже, підвищує стійкість композиції.
Таким чином, описано спосіб, за яким таблетки, гранули, пігулки та/або частинки, що містять нестійкі у кислоті лікарські речовини, можна успішно вкривати водо-ентеросолюбільними оболонками без застосування захисної оболонки або підшару. Цей процес включає підвищення рН суспензії для одержання ентеросолюбільної оболонки за допомогою лужних агентів. рН суспензії з-вкриваючою композицією підвищують до точки нижче тієї, при якій може бути порушена цілісність полімеру у кишечнику. Спосіб може включати застосування зв'язувальних речовин, таких, як натрій-карбоксиметилцелюлоза, наповнювачів, таких, як мікрокристалічна целюлоза, подрібнювачів, таких, як лужний (Ма) крохмаль, та інших ексципієнтів, таких, як оксид магнію, який за своєю природою є відносно лужним, у композиціях, призначених для ентеросолюбільного покриття. Ці стадії забезпечують більш стійку композицію нестійкої у кислоті лікарської речовини у серцевині. В результаті немає несумісності і відпадає необхідність у захисному підшарі між нестабільною у кислоті лікарською речовиною та кислою ентеросолюбільною оболонкою. Цей спосіб не тільки ліквідує стадію нанесення підшару, яка збільшує вартість, але забезпечує більш швидке виділення лікарської речовини, оскільки додатковий підшар уповільнює виділення лікарської речовини. сч
Зазвичай гранули лікарської речовини одержують, приготовляючи сиру масу, яку екструдують у вигляді ниток або стрічки. Нитки та стрічки витягуються, потрапляючи на ріжучий пристрій, що обертається з високою і) швидкістю і розрізає їх на дрібні відрізки й скруглює кінці, і при цьому утворюються сферичні частинки за допомогою процесу, який називають сфероїдизацією. При цій сфероїдизації виникає відцентрова сила. Під дією цієї сили, якщо частинки не містять достатньої кількості поглинача вологи, волога буде видобуватися з с зо частинок (через поверхню), що викликає агломерацію. Мікрокристалічна целюлоза є добрим поглиначем вологи, а отже, прекрасним додатком при сфероїдизації. Часто вимагається більше 1595 і, як правило, більше 3095, для -- одержання добрих характеристик сфероїдизації. «г
Спостереження показали, що коли волога виходить на поверхню у процесі сфероїдизації, сухий порошок може осідати на частинках, зв'язуючи вологу і запобігаючи агломерації. Автори даного винаходу вважають, що ме) цей процес можна використовувати, щоб повністю виключити застосування адсорбента вологи со (вологопоглинача) при приготуванні гранул з великим вмістом (навантаженням) лікарського препарату. Крім того, заявники вважають, що лікарську речовину можна змішувати з сухою зв'язувальною речовиною (якщо потрібно) і, в разі необхідності, дезінтегрантом. Основну частину цієї сухої суміші можна зробити вологою масою, екструдувати, а решту сухої суміші можна застосовувати для зв'язування вологи, яка вийде на поверхню у « процесі сфероідизації. Цей спосіб допускає дуже високі навантаження лікарської речовини і не змінює складу пт») с гранул, незалежно від кількості сухої суміші, застосовуваної для напилення.
Спосіб за даним винаходом допускає утворення гранул з дуже високим навантаженням лікарської речовини ;» (10095) і зазвичай включає приготування сухої суміші порошкоподібної лікарської речовини з дуже малою кількістю підходящої зв'язувальної речовини або без неї і, в разі необхідності, з подрібнювачем. Сама
Лікарська речовина, суміш лікарської речовини/сухої зв'язувальної речовини або суміш лікарської
Ге» речовини/сухої зв'язувальної речовини/подрібнювача можуть ставати липкими при зволоженні. З основної частини (70-9595) цієї суміші роблять сиру масу, її екструдують і сфероїдизують, як це зазвичай роблять у і, техніці одержання гранул. Меншу частину (5-3095) суміші залишають для напилення. У процесі сфероїдизації ї5» нитки екструдату розрізаються і частинки округллюються. У ході цього процесу з цих частинок видобувається 5р Волога. Частина сухої суміші, залишена раніше, розпилюється на вологих частинках для зв'язування поверхневої - вологи. Це робить частинки відносно сухими та дозволяє вільно рухатися, не розпилюючись. Відповідно, 4) сфероїдизація гранул відбувається без агломерації.
Часто гранули або частинки з ентеросолюбільною оболонкою або з модифікованим виділенням для перорального приймання ліків готують у вигляді капсул. При ковтанні оболонка капсули розчиняється, Викликаючи контакт вмісту капсули з вмістом шлунку. Через наявність у шлунку рідин частинки зволожуються.
Якщо вологі частинки не злипаються докупи, вони диспергують у вмісті шлунку та можуть почати надходити у (Ф, дванадцятипалу кишку через гранулометричний склад та інші чинники, які регулюють час проходження через ка шлунок. Однак, якщо частинки стають при зволоженні липкими, вони можуть злипатися докупи у вигляді однієї або кількох грудок. У цьому разі такі грудки можуть поводити себе як великі частинки, і час їх виходу зі бо шлунку буде змінюватися залежно від розміру та складу утворених грудок. У цьому разі така лікарська форма не поводитиме себе як справжня система, що складається з багатьох частинок. Щоб розв'язати цю задачу згідно зі способом за даним винаходом, вкриті ентеросолюбільною оболонкою гранули, пігулки, частинки або таблетки перед ікапсулюванням вкривають гідрофобним матеріалом. Беруть таку кількість гідрофобного покриття, якого саме вистачає для того, щоб запобігти злипанню після розчинення оболонки капсули, але не надто багато, щоб 65 уповільнити розчинення. В результаті цього простого процесу частинки поводять себе як окремі частинки, і час проходження через шлунок наближається до часу, що очікується при тому розмірі частинок, на який розрахована лікарська форма, що дає можливість отримувати більш передбачувану і менш мінливу лікарську форму.
Спосіб за даним винаходом ілюструє приготування невкритих гранул з високою (до 10090) активністю з нестабільних у кислоті лікарських речовин, таких як аа, із застосуванням водного процесу. Не вимагається спеціалізованого обладнання, оскільки виявлено, що традиційне обладнання для екструзії та сфероїдизації може застосовуватися для утворення гранул. Застосування лужної зв'язувальної речовини, такої, як натрій-карбоксиметилцелюлоза, та напилення сухої суміші, що містить лікарську речовину, при сфероїдизації і, в разі необхідності, зв'язувальної речовини та дезінтегранта, гарантувало хімічну стабільність препарату й максимізувало навантаження лікарської речовини. Спосіб за даним винаходом дав високий (29095) вихід гранул 7/0 З вузьким гранулометричним складом (у вузькому інтервалі).
Винахід є особливо адаптованим до фармацевтичних композицій, таких, як гранули, пігулки або таблетки, краще - гранули, що містять да! як лікарську речовину, адІ присутній у гранулах, вкритих оболонкою, в кількостях, що складають приблизно до 10095 композиції.
Вкриті оболонкою гранули спочатку проходять через шлунок. Час проходження через шлунок складає близько двох годин, і рН в цій ділянці дорівнює приблизно 1-3. Ентеросолюбільний компонент оболонки дозволяє медикаментозній серцевині залишатися практично інтактною, таким чином перешкоджаючи виділенню фармакологічно активної речовини в цій ділянці або перешкоджаючи проникненню кислоти у серцевину гранули.
Потім гранули проходять через тонкий кишечник, де велика частина ентеросолюбільного компонента оболонки розчиняється й вивільнює фармакологічно активну речовину, що перебуває всередині. При нормальному спрямуванні потік іде у тонкий кишечник, який складається з дванадцятипалої, порожньої та клубової кишки. Час проходження через тонкий кишечник складає близько 2-4 годин, і рН на цих ділянках дорівнює, приблизно, 5-72.
Застосовуваний у даному описі термін "ентеросолюбільна оболонка (покриття)" означає полімерний(і) матеріал або матеріали, який(ї) вкриває(ють) серцевину з лікарським препаратом. Матеріал полімерної ентеросолюбільної оболонки за даним винаходом не містить ніякої активної сполуки, тобто, ніякого сч об Терапевтично активного агента за даним винаходом. В оптимальному варіанті основна (значна) кількість або вся кількість полімерного матеріалу ентеросолюбільного покриття розчиняється раніше, ніж препарат або і) терапевтично активний агент виділяється з лікарської форми, таким чином, щоб досягти уповільненого розчинення медикаментозної серцевини. Підходящим рН-чутливим полімером є такий, який розчиняється у кишковому соку при більш високих значеннях рН (рН вище 4,5), таких, як у тонкому кишечнику, а отже, дозволяє с зо фармакологічно активній речовині виділятися у зоні тонкого кишечнику, а не у верхній частині ШКТ, наприклад, у шлунку. --
Полімерний матеріал оболонки вибирають так, щоб терапевтично активний агент виділявся тоді, коли «Е лікарська форма досягає тонкого кишечнику або ділянки, де рН вище 4,5. Перевагу віддають рН-чутливим матеріалам оболонки, які залишаються інтактними при низьких значеннях рН у шлунку, але руйнуються або Ме з5 розчиняються при значеннях рн, які зазвичай виявляють у тонкому кишечнику хворого. Полімерний матеріал со ентеросолюбільної оболонки починає розчинятися у водному розчині при рН близько 4,5-5,5. Розчинність залежно від рН ентеросолюбільних полімерів за даним винаходом є такою, що помітного розчинення ентеросолюбільної полімерної оболонки не відбувається доти, доки лікарська форма не вийде зі шлунку. рн тонкого кишечнику поступово збільшується від, приблизно, 4,5-6,5 у цибулині дванадцятипалої кишки до, « приблизно, 7,2 у дистальних ділянках тонкого кишечнику (клубова кишка). Щоб забезпечити передбачуване з с розчинення, що відповідає часові проходження через тонкий кишечник - З годинам -, і створити у ньому можливість відновлюваного виділення, оболонка повинна почати розчинятися в інтервалі рН, що відповідає ;» дванадцятипалій кишці, і продовжувати розчинятися в інтервалі рН у тонкому кишечнику. Отже, кількість полімерного ентеросолюбільного покриття повинна бути такою, щоб воно практично розчинилося протягом приблизно трьох годин - часу проходження через тонкий кишечник. б Фармацевтичний препарат, що перебуває у серцевині, є нестійкою у кислоті лікарською речовиною, такою, як адІ, правастатин, еритроміцин, дигоксин, панкреатин, а4А, даС тощо. Даний винахід не обмежується цими ік лікарськими речовиними, також можуть застосовуватися й інші лікарські речовини. їх У серцевині можуть перебувати одна або кілька зв'язувальних речовин у кількостях, приблизно, від 0 до 1079о, краще - близько 195 від маси композиції. Натрій-карбоксиметилцелюлоза є оптимальною зв'язувальною - речовиною, найбільш придатною для використання за даним винаходом. Приклади інших зв'язувальних речовин, 4) які можна використовувати, включають Амісеїтм РНІ1О1, Амісеїтм КС 591, Амісеїтм СІ -611, (ЕМС Согр.), Мейпосеїтм
Е-5 (Юомж/ Согр.), З(агспй 1500 (Соіогсоп, Ца.), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (Зпіп-ЕЇїви Спетіса! Со.,
Ца.), полівінілпіролідон, альгінат калію та альгінат натрію.
Серцевина композиції за винаходом може також включати один або кілька подрібнювачів або речовин, що сприяють набуханню, у кількостях, приблизно, від 195 до 495 від маси композиції, таких, наприклад, речовин, як іФ) лужний (Ма) крохмаль, що випускається під торговою маркою ЕХРІ ОТАВ (Едмага Мепаеї| Со.), Ас-0і-зої! (зшита км натрій-карбоксиметилцелюлоза) (ЕМС Согр.), натрійкроскармелоза, кукурудзяний крохмаль або зшитий полівінілпіролідон. во Серцевина, яку застосовують у фармацевтичній композиції за винаходом, може бути у вигляді гранули або кульки з діаметром, приблизно, 0,5-бмм, краще - близько 1-2мм. Серцевину, як правило, виконують у формі гранули або кульки. При отриманні фармацевтичної композиції за винаходом, вкритої ентеросолюбільною оболонкою, застосовують розчин ентеросолюбільного покриття Ецагадії І-30-Ю0 55. Ецагадії І-30-0О 55 являє собою водну дисперсію акрилового полімеру, аніонного співполімеру метакрилової кислоти та етилакрилату зі 65 співвідношенням вільних карбоксильних груп та складноефірних груп приблизно 1:1 з середньою молекулярною масою приблизно 250000, постачається у вигляді водної дисперсії, що містить 30956 за масою сухого лаку й випускається фірмою Копт-РНагта Со., Німеччина. Оскільки оболонка має водну основу, то не застосовують ніяких екологічно шкідливих органічних розчинників.
Хоча Ешагадії є оптимальним полімером для покриття, винахід не обмежується ним, і у техніці відомі й
Можуть застосовуватися інші ентеросолюбільні полімерні покриття, такі, як фталат гідроксипропілметилцелюлози НРБО (НРМОСР-НРБО) (О5Р/МЕ 220824), НР55 (НРМОСР-Н55) (О5Р/МЕ тип 200731) і
НРБ55, що постачається Зпіп Еїви СПептісаї, Соайегіс тм (полівінілацетатфталат) (Соіогсоп, Ца.), Зигейегістм (полівінілацетатфталат) (Соіогсоп, Ца.) або Адцаїйегістм (ацетатфталат целюлози) (ЕМС Согр.) тощо.
Ентеросолюбільна оболонка за винаходом в оптимальному варіанті містить пластифікатор, краще - 70 діетилфталат, хоча винахід не обмежується цим, і застосовують інші пластифікатори, такі, як триетилцитрат (СйгоПйех-2), триацетин, трибутилсебецат або поліетиленгліколь. У разі необхідності після покриття застосовують антиадгезив (антиагломерант), який найчастіше є гідрофобним матеріалом, таким, як тальк, стеарат магнію або колоїдальний двоокис кремнію, причому кращим є тальк.
Застосовувані ентеросолюбільні покриття є значно простішими для обробки, ніж раніше описані системи для 75 покриття. Особливу перевагу їм віддають при покритті частинок малого діаметру з малою масою (гранул), при мінімальних труднощах при формуванні (агломерації) і відсутності вимог щодо застосування органічних розчинників.
Вищеописана ентеросолюбільна оболонка включає співполімер метакрилової кислоти у кількості, приблизно, 5-3095, краще - 10-2095 від маси твердих речовин, що містяться у розчині речовин, які входять до складу 20 ентеросолюбільної оболонки, та пластифікатор у кількості, приблизно, 1-69о мас.9о, краще - 2-Змас.об.
Всі вищевказані масові величини дано відносно загальної концентрації твердих речовин, які входять до складу ентеросолюбільної оболонки, у розчині/суспензії.
Склад для одержання ентеросолюбільної оболонки, таким чином, містить близько 5-35мас.95 твердих речовин і близько 65-95мас.о води. с 25 В цілому, якщо серцевина містить лікарську речовину, несумісну з ентеросолюбільним вкриваючим шаром, застосовують підшар, який може складатися з одного або кількох плівкоутворювачів або пластифікаторів, і який і) поводить себе як фізичний бар'єр між серцевиною та зовнішнім шаром ентеросолюбільної оболонки. Однак, на відміну від раніше описаних покриттів, таких, як оболонка, описана у патенті США 5225202, нова фармацевтична композиція за винаходом в результаті нового процесу, застосовуваного для одержання композиції за даним со 30 винаходом, та коректування рН покриття не вимагає підшару, оскільки необхідність у такому ізолюючому шарі відпадає у зв'язку зі стабілізацією гранул підлужуючим агентом і водним покриттям з рН 5. Оскільки покриття -- створюється так, щоб розпадатися при рН 5,5, то ентеросолюбільне покриття, яке наносять при рН 5, відносно «І швидко розпадається у кишечнику, оскільки треба лише трохи збільшити лужність до досягнення рН 5,5.
Для вивільнення лікарської речовини у тонкому кишечнику ентеросолюбільна оболонка повинна складати за о з5 масою приблизно 5-3095 від маси серцевини, але це співвідношення може бути збільшене приблизно до 6090 (Се) для виділення у товстому кишечнику. ч 4 сцЕВИА ДГ З с . » оволОВА ЛГ
Ф й днтийдИВ 10 щ»
Фармацевтичну композицію у формі гранул або сфер, вкритих ентеросолюбільною оболонкою, можна - одержати у спосіб, який включає стадії одержання спочатку невкритих гранул з сухої суміші, що складається з се» лікарського препарату, зв'язувальної речовини, такої як Масмс, дезінтегранта, такого як лужний (Ма) крохмаль, яку одержують за допомогою барабанного змішувача, планетарної мішалки або мішалки з високим зсувом. Частину висушеної суміші у кількості близько 5-30956, краще - 10-2095, відокремлюють для пізнішого використання у процесі сфероіїдизації. Потім до решти - 70-95 95 - сухої суміші додають воду і гранулюють у відповідну сиру грануляційну масу, застосовуючи планетарну мішалку або мішалку з високим зсувом. Сиру масу іФ) екструдують, наприклад, застосовуючи екструдер Міса або екструдер іншого типу, одержуючи екструдат, який ко потім поміщують у сфероїдизатор, такий як СаІема, Міса або іншого типу, одержують при цьому сирі гранули, на які у процесі сфероїдизації напилюють 5-3095 попередньо залишеної сухої суміші. Потім гранули сортують за бо розміром, просіюючи крізь сита і одержують гранули заданого розміру. Потім гранули можна висушити у тарілчастій сушарці або в псевдорозрідженому шарі. Загальний процес за даним винаходом із застосуванням ааі як нестабільного у кислоті лікарського препарату показано схематично на Фігурі.
Висушені гранули або кульки потім можуть бути вкриті ентеросолюбільною плівкою за допомогою суспензії, що містить Ецчагадії І -30-О та пластифікатор (діетилфталат), за допомогою пристрою для нанесення покриття у б5 псевдорозрідженому шарі, такого, як система УУигвіег для нанесення покриття розпиленням, або за допомогою іншої відповідної системи для нанесення покриття, а потім висушені. При отриманні суспензії плівкового покриття розчин МаОН додають до суспензії до отримання рН 5,0ж0,1. Стабілізація гранул за допомогою зв'язувальної речовини та коректування рН суспензії ентеросолюбільного плівкового покриття до досягнення значення 5 робить зайвими підшар або ізолюючий шар. Перевагою у даному разі є те, що процес нанесення ентеросолюбільного покриття при рН 5 дозволяє відносно швидко руйнувати його у кишечнику, оскільки вимагається дуже невелике підлужування для доведення рнН до 5,5.
Щоб запобігти грудкуванню вкритих плівкою гранул, потім до них додають гідрофобний антиадгезив (тальк) і перемішують.
Отримані у такий спосіб гранули або кульки можна потім помістити у капсули з твердою оболонкою, такі, як /о желатинові капсули різних розмірів, залежно від потрібного дозування препарату.
Приклади представляють варіанти втілення способу за даним винаходом, яким віддається перевага.
Нижчеподані приклади додатково описують матеріали та способи, які застосовують при здійсненні способу за винаходом, і представлені лише як ілюстрації, але жодним чином не обмежують обсягу або сутності винаходу, або формули винаходу. Всі температурні величини наведено у градусах Цельсія, якщо не вказано іншого, і всі розміри комірки сита наведено відповідно до стандарту АЗТМ.
ПРИКЛАД 1 дю КсецЕВИНАТАНЛА 000 в 5111 пт вовна 00001110 о
ВОАНТИАДГЕВИВ С
ПЕНЯ КОНЯ ПОН М
Бозміропорожньогокорпусатаюювлача З «-
Приготування даїЇ гранул починають з просіювання й перемішування суміші даїЇ, лужного (Ма) крохмалю та «Е натрійкарбоксиметилцелюлози. Отриману суміш знову просіюють і повторно перемішують. Потім відбирають близько 1095-2095 другої суміші й залишають її для розпилення у процесі сфероїдизації. Потім решту суміші Ме) з5 Гранулюють до досягнення відповідного стану сирої маси за допомогою планетарної мішалки або мішалки з со високим зсувом. При перемішуванні додають приблизно 200-360г води на кг сухої суміші до досягнення стану сирої маси для екструзії. Сиру масу екструдують крізь сито за допомогою екструдера (Міса Моде! Е140, Реєдег
Зреей 1, Аодійайг брееай 1), в результаті чого після сфероїдизації одержують гранули розміром 10/18меш.
Екструдат переносять у підходящий сфероїдизатор (Саіема Модеї! 15 при 500об/хв, або 0-400 Магитегігегтм при « 7Обоб/хв) і сфероїдизують із середньою швидкістю, використовуючи середній сітчастий або зіркоподібний с пристрій для розрізання, протягом приблизно 1-5 хвилин. Суміш - 1095-2095 від маси раніше приготовленої сухої й суміші, яку було залишено, потім використовують для напилення на гранули з метою запобігання агломерації. «» Після сфероїдизації протягом певного часу продукт завантажують у підходящий контейнер.
Сфероїдизовані сирі гранули потім обережно пропускають крізь сита М10 і М18 (меш), збираючи фракцію Л10/1вмеш. Фракції розміром вище 10 і нижче 18 меш повертають в екструдер на повторну екструзію і повторну
Ге») сфероїдизацію. Цей процес повторюють доти, доки не одержать фракцію, що складає принаймні 9095 продукту.
Фракцію 10/18 меш потім висушують гарячим повітрям у тарілчастій сушарці або у псевдорозрідженому шарі до ее, досягнення попередньо визначеного заданого вмісту вологи. Висушені гранули просіюють крізь сита М10 та М20 ї» меш для видалення грудок і гранул меншого розміру. Фракцію продукту у вигляді гранул розміром 10/20 меш 5р переносять у відповідний контейнер, сполучений з двома поліетиленовими мішками. Визначають чисту масу, - підраховують вихід у 95 і ефективність процесу одержання гранул. се» Для отримання достатньої кількості суспензії з плівковим покриттям для партії гранул Ецагадії І -30-О0 55 фільтрують крізь сито МбО меш для видалення всіх наявних грудок. Відфільтрованний Ецагадії зважують і додають при перемішуванні у затарену посудину, що містить половину потрібної води. Суміш безперервно перемішують протягом 5 хвилин або до одержання чітко видимої однорідної суміші. При постійному перемішуванні у посудину додають діетилфталат і продовжують перемішування протягом 20 хвилин до
Ф) одержання явної однорідної суміші. Стандартизацію рН-метра здійснюють, застосовуючи буферні розчини з рН 4 ко та рН 7. Продовжуючи перемішувати, у посудину додають розчин Маон до досягнення рН 5,0:0,1. Всі композиції суспензії для покриття коректують водою й продовжують перемішування ще 10 хвилин. во Для процесу вкривання гранул встанавлюють процесор з псевдорозрідженим шаром для системи УУигеФег для напилення покриття, або для іншої підходящої системи для нанесення покриття. Ідеальні параметри системи для напилення покриття включають Аеготаїйіс ЗТКЕА-1, завантаження ЗО00г, отвір форсунки О,8мм, швидкість розпилення д8г/хв, тиск при розпиленні 1,0бар (100кПа), температура на вході 64"С, температура на виході 427"С; Сіай СРОСО-5 з колоною УУигвіег (Вурстера), 1500г, отвір форсунки 1,2мм, швидкість розпилення 65 2Ог/хв, тиск при розпиленні 1,0бар (100кПа), температура на вході 65"С, температура продукту 48"С, температура на виході 4276.
Перед початком нанесення плівкового покриття за допомогою суспензії гранули в разі необхідності можна попередньо нагріти протягом приблизно 5 хвилин до температури близько 507С. Плівкове покриття - 16-20мас.боуо - наносять, використовуючи раніше описані параметри процесу покриття. По завершенню нанесення покриття температуру на вході знижують, підтримуючи температуру продукту близько 50"С, а потім висушують гранули протягом 25-1О0хв. Визначають чисту масу вкритих плівкою гранул. Розраховують відсотковий вміст плівкового покриття відносно маси гранул. Масову кількість тальку, яку треба додати, визначають, виходячи з чистої маси гранул. Справжній приріст 95 внаслідок покриття плівкою залежить від ефективності операції покриття. Кількість нанесеного покриття можна коректувати, щоб досягти наміченого 7/0 приросту маси за рахунок покриття. Потім зважують певну кількість тальку. Вкриті плівкою гранули поміщують у барабанний змішувач з тальком и перемішують 15245 хвилин. Потім гранули переносять у підходящий(і) контейнер(и), сполучений(і) з двома поліетиленовими мішками, і визначають чисту масу.
Отримані у такий спосіб гранули можна поміщати у капсули або оболонки, такі, як желатинові капсули, для полегшення ковтання.
Було виявлено, що отриманий таким чином продукт даїЇ в ентеросолюбільній оболонці є чудово захищеним від шлункової кислоти (рН 3), але дуже добре виділяє аа при рН вище 5.
ПРИКЛАД 2
Оптимальну композицію а4аІ у формі гранул, вкритих ентеросолюбільною оболонкою, одержують нижчеописаном способом, аа! (0,7774кг), лужний (Ма) крохмаль (0,0327кг) і Масмс (0,0082кг) поміщують у відповідний змішувач/міксер. Якщо застосовують змішувач барабанного типу, суміш перемішують 10252хв. Якщо застосовують планетарну мішалку, суміш перемішують 17Ож-2хв. У разі мішалки з високим зсувом суміш перемішують 5-2хв. При застосуванні барабанного змішувача або планетарної мішалки суміш розмелюють на млині Рй2тіїї, оснащеному молотками з поступальним рухом, пристроєм для різання М1 і на середній швидкості.
Розмелений матеріал потім поміщують у барабанний змішувач або у планетарну мішалку й перемішують 1022х8. с
Перед перемішуванням, якщо у разі якихось інгредієнтів треба розбити грудки, їх пропускають крізь сито М20 меш з нержавіючої сталі. і)
Потім приблизно 1095-2095 другої суміші відокремлюють і залишають для напилення у процесі сфероїдизації.
Решту суміші потім гранулюють до стану відповідної сирої маси за допомогою планетарної мішалки або мішалки з високим зрізом. При перемішуванні додають 200-360г води на кг сухої суміші до досягнення стану сирої маси, с зо придатної для екструзії. Сиру масу екструдують крізь відповідне сито, використовуючи екструдер Міса Модеї! Е1 40, швидкість подачі 1, швидкість перемішування 1, який дозволяє отримувати при сфероїдизації фракцію гранул (7 10/18меш. Потім екструдат переносять у сфероїдизатор, або Саіема Моде! 15 при 5ООбоб/хв, або О-400 «г
Магитегігегтм при 70боб/хв і проводять сфероїдизацію при середній швидкості і з решітчастим ріжучим пристроєм середнього розміру (0,3-0О,4мм) або з ріжучим пристроєм зіркоподібного типу приблизно 1-3 хвилини. іа 10-2095 раніше приготовленої сухої суміші, залишеної раніше, потім використовують для напилення награнулиз («о метою запобігання агломерації. Після сфероїдизації протягом певного часу продукт вивантажують у підходящий контейнер.
Сирі сферичні гранули потім обережно пропускають крізь сита М1О меш і М18 меш, збираючи фракцію 10/1вмеш. Фракцію вище 10 и нижче 18меш повертають в екструдер на повторні екструзію та сфероїдизацію. «
Цей процес продовжують доти, доки ця фракція не складе принаймні 9095 продукту. Потім продукт - фракції 8 с 10/18меш - висушують гарячим повітрям у тарілчастій сушарці або у сушарці з псевдорозрідженим шаром при й 557-607" (наприклад, Сіай ОРОС-5, температура на вході 60"С, температура продукту 50"С, температура на «» виході 42"С), до досягнення заздалегідь визначеного заданого вмісту вологи. Сухі гранули пропускають крізь сита М1О0 ії М20 меш для видалення грудок і гранул меншого розміру. Продукт у вигляді висушених гранул розміром 10/20меш переносять у відповідний контейнер, сполучений з двома поліетиленовими мішками. б Визначають чисту масу й розраховують вихід у о та ефективність процесу одержання гранул.
Для одержання достатньої кількості плівкового покриття для партії гранул масою кг кількість сухих іс, речовин в Ешагадії, осаджених на кг гранул, складала 0,1562кг. Кількість діетилфталату, осадженого на кг ї» гранул, склало 0,0234кг. Ецагадії І-30-О 55 фільтрують крізь сітчастий фільтр МбО меш для видалення наявних у ньому грудок. Відфільтрованний Ецшагаодії (0,1562кг, маса сухої речовини) потім додають при перемішуванні у - затарену посудину, яка містить половину потрібної кількості води. Суміш безперервно перемішують протягом 5 се» хвилин або до досягнення чітко видимої однорідної суміші. При безперервному перемішуванні додають у посудину (сосуд) діетилфталат (0,0234кг) і продовжують перемішування протягом 20 хвилин або до чітко видимого стану однорідної суміші. Потім рН-метр стандартизують, використовуючи буферні розчини зрН 4 і рН 7. Не припиняючи перемішування, у посудину додають розчин Масон до досягнення рН 5,0:0,1. Масу композиції суспензії для покриття коректують за допомогою води і продовжують перемішування ще 10 хвилин. іФ) Потім гранули вкривають, використовуючи систему У/игеїег для нанесення покриття розпиленням. Ідеальні ко характеристики системи для напилення покриття включають Аеготаїййс 5ТКЕА-1, завантаження ЗООг, отвір форсунки 0,вмм, швидкість розпилення 8г/хв, тиск при розпиленні 1,4бар (140кПа), температура на вході 647С, бо температура на виході 42"С; Сбіай ОРОСОС-5 з МУУигвіе-колоною, 1500г, отвір форсунки 1,2мм, швидкість розпилення 20Ог/хв, тиск при розпиленні 1,0бар (100кПа), температура на вході 65"С, температура продукту 482С, температура на виході 4276.
Перед початком нанесення плівкового покриття за допомогою суспензії гранули, в разі необхідності, можна попередньо нагріти до приблизно 507С протягом приблизно 5 хвилин, і сушити протягом 25:10 хвилин. Наносять 65 16-20мас.7о плівкове покриття, використовуючи заздалегідь визначені характеристики для покриття. По завершенню нанесення плівки температуру на вході знижують, щоб зберегти температуру продукту приблизно
50"С, а потім висушують гранули протягом 255-10хв. Визначають чисту масу вкритих плівкою гранул.
Розраховують відсотковий вміст плівкового покриття відносно маси гранул.
Визначають масу тальку (величина 0,295), яку слід додати, виходячи з чистої маси гранул. Потім зважують розрахункову масу тальку. Вкриті плівкою гранули поміщують у підходящий барабанний змішувач з тальком і перемішують 1555 хвилин. Потім гранули переносять у підходящий(ії) контейнер(и), сполучений(ї) з двома поліетиленовими мішками, і визначають чисту масу.
Отримані у такий спосіб гранули потім можна помістити у капсули або оболонки, такі, як желатинові капсули, для полегшення ковтання. 70 Було виявлено, що отриманий таким чином продукт даїЇ в ентеросолюбільній оболонці є чудово захищеним від шлункової кислоти (рН 3), але відмінно вивільнює да! при значеннях рН вище 4,5.
Зважте такі інгредієнти: І
Диданозни .
Лужний (Ма) крохмаль "Вассиго
Натрій-карбоксиметилцелюлоза СВ 7 -
Пропустіть крізь сито М20 меш, як вимагається гЕт Відокремте 10-2096 сухої в- й лк ---|суміші для напилення при -0- сфероїдизації - Мішалка з нон й зсувом
Гранулюйте решту суміші з СИ Е очищеною водою Гл ке с : Мішалка з . високим о зсувом 7 ув Пропустіть сиру масу крізь - НН екструдер з отвором с 125 мм о
Екструдер -- -- - ї Сфероїднзуйте суміш після екструзії вдо |за допомогою відповідного «
І пристрою ристр | Ф
Ооя-- (ЗТТНТТНННЮЯЇ
Сфероїдизатор | (о)
Поверніть до екструдера гранули, затримані на ситі М10 меш, які пев пройшля крізь сито МІВ меш й « о ВІВ з с Сепаратор для гранул 7 - "з т вла гранули крізь сита ' 10 і М1І8 меш
Ж їй Висушіть гранули |. (22) ті! . о Суппарка з псевдорозрідженим шаром т» Зберіть гранули, які : ї з ю пройшли крізь сито МІЙ меш і які залишилися на Інкапсулятор 4) ситі М20 меш. В
Сепаратор для гранул 5 хвилин перемішуйте - ї суміш гранул та тальк
Нанесіть на гранули покриття за о допомогою суміші Ечагарії І-30-0-557 сг - - Я Я Я ТЯ Я Я -- т Я Й дієтилфталат (рН скоректовано ІМ ГИ іме) розчином гідроокису натрію) 0-7 ! Змішувач РК У во Сушарка з псевдорозрідженим (киплячим) шаром
Фіг, 1 б5
Claims (64)
1. Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку вказаної серцевини, 2 причому серцевина містить нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат у кількості приблизно від 80 до 100 мас.буо від маси вказаної композиції, дезінтегрант у кількості до 10 масо включно від маси вказаної композиції та зв'язувальну речовину у кількості до 10 мас.уо включно від маси вказаної композиції, причому вказана зв'язувальна речовина вибрана з групи, в яку входять натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат калію, альгінат натрію і частково попередньо желатинований 70 кукурудзяний крохмаль.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що серцевина має антиадгезивне покриття, нанесене поверх вказаної ентеросолюбільної оболонки.
З. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана серцевина має форму гранули.
4. Фармацевтична композиція за одним з пп. 1,2, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболонка 12 містить полімер і пластифікатор.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вказаний полімер вибраний з групи, до якої входять співполімер метакрилової кислоти, фталат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілфталат і фталат ацетилцелюлози.
6. Фармацевтична композиція за одним з пп. 4,5, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболонка присутня у масовому співвідношенні до серцевини приблизно від 0,05:1 до 0,6:1.
7. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що вказаний полімер містить співполімер метакрилової кислоти.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що вказана ентеросолюбільна оболонка містить співполімер метакрилової кислоти у кількості приблизно від 5 до ЗО мас.9о від загальної маси вказаної с композиції і вказаний пластифікатор у кількості приблизно від 0,5 до б мас.9о від загальної маси вказаної (3 композиції.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що співполімер метакрилової кислоти являє собою співполімер типу С (Епагадіє І -50-О 55).
10. Фармацевтична композиція за одним з пп. 4-5, яка відрізняється тим, що вказаний пластифікатор являє о собою діетилфталат, триетилцитрат, триацетин, трибутилсебацат або поліетиленгліколь. «--
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вказаний пластифікатор являє собою діетилфталат. в
12. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболонка містить ду співполімер метакрилової кислоти і діетилфталат. 3о
13. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що антиадгезив являє собою гідрофобний ее, матеріал.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що антиадгезив являє собою тальк, стеарат магнію або колоїдний двоокис кремнію. «
15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що антиадгезив являє собою тальк. З 50
16. Фармацевтична композиція за п. 8 або 15, яка відрізняється тим, що антиадгезив присутній у кількості с приблизно від 0,1 мас.95 до 4,0 мас.9о5 від загальної маси вказаної композиції. Із»
17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що вказаний дезінтегрант являє собою гліколят натрію крохмалю, зшиту натрій-карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскармелозу, кукурудзяний крохмаль або зшитий полівінілпіролідон.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що вказаний дезінтегрант являє собою б гліколят натрію-крохмалю. (се)
19. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зв'язувальна речовина за своєю природою є лужною. шк
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 12, 19, яка відрізняється тим, що зв'язувальна речовина - 20 являє собою натрій-карбоксиметилцелюлозу.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1,2, яка відрізняється тим, що вказаний лікарський с» препарат являє собою правастатин, еритроміцин, дигоксин, панкреатин, 2", З'-дидеоксіаденозин, 2, 3-дидеоксицитозин або 2", 3'і-дидеоксіїнозин.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, 8, 16, 17, 20, 21, яка відрізняється тим, що вказаний 52 лікарський препарат являє собою 2", 3'-дидеоксіїнозин. ГФ)
23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 22, яка відрізняється тим, що вказана серцевина містить приблизно 95 мас. 2", 3'-дидеоксіїнозину, приблизно 1 мас.9о натрій-карбоксиметилцелюлози і приблизно 4 о мас.бо гліголяту натрію-крохмалю.
24. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить розчинну капсулу, в 60 яку вона інкапсульована.
25. Фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, яка відрізняється тим, що вона містить приблизно від 80 до 100 мас.9о нестійкого у кислому середовищі лікарського препарату, до 10 мас.9о включно дезінтегранту і до 10 масо включно зв'язувальної речовини, вибраної з групи, в яку входять натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат калію, альгінат натрію і частково бо попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль.
26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що вказаний нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат вибраний з групи, в яку входять 2", 3'-дидеоксінозин, 2", 3'-дидеоксіаденозин, 2", 3і--дидеоксицитозин, правастатин, еритроміцин, дигоксин і панкреатин.
27. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що вказаний нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат являє собою 2", 3'-дидеоксіїнозин.
28. Спосіб одержання сфероїдальних гранул, які не утворюють агломерати, який відрізняється тим, що включає перемішування розчинника для грануляції, лікарського препарату і, необов'язково, дезінтегранта і зв'язувальної речовини для одержання сирої маси, екструзію сирої маси з утворенням екструдату, 7/0 фероїдизацію екструдату у гранули і посипання, під час сфероідизації, гранул сухим порошком, який містить лікарський препарат і, необов'язково, дезінтегрант і зв'язувальну речовину у тій же пропорції, що і у сирій масі, для одержання сфероїдальних гранул, які не утворюють агломерати.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що у сирій масі знаходиться приблизно від 80 до 100 мас.9о нестійкого у кислому середовищі лікарського препарату, до 10 мас.9о дезінтегранту включно і до 10 мас.9о /5 Зв'язувальної речовини включно, що дозволяє одержувати високоефективні гранули.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 28, 29, який відрізняється тим, що вказаний лікарський препарат являє собою нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат.
31. Спосіб за п. ЗО, який відрізняється тим, що вказаний нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат вибраний з групи, в яку входять 2", З3'-дидеоксінозин, 2", З'-дидеоксіаденозин, 2", 3'-дидеоксицитозин, 2о правастатин, еритроміцин, дигоксин і панкреатин.
32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат являє собою 2", 3'-дидеоксііїнозин.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 28, 29, який відрізняється тим, що вказаний дезінтегрант вибраний з групи, в яку входять гліколят натрію крохмалю, зшита натрій-карбоксиметилцелюлоза, натрій-кроскармелоза, с г Кукурудзяний крохмаль і зшитий полівінілпіролідон.
34. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що вказаний дезінтегрант являє собою гліколят натрію-крохмалю. і)
35. Спосіб за будь-яким з пп. 28, 29, який відрізняється тим, що зв'язувальна речовина вибрана з групи, в яку входять натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат калію, альгінат натрію і частково попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль. со зо
36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що вказана зв'язувальна речовина являє собою натрій-карбоксиметилцелюлозу. --
37. Спосіб за будь-яким з пп. 28, 29, який відрізняється тим, що вказаним розчинником для грануляції є вода. «г
38. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що він додатково включає в себе стадію відокремлення вказаних сухих гранул з використанням сит розміром М10 і М20 меш, з одержанням фракції продукту у вигляді гранул ме) розміром 10-20 меш. «о
39. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що лікарський препарат являє собою 2", 3'-дидеоксіїнозин, дезінтегрант являє собою гліколят натрію-крохмалю і зв'язувальна речовина являє собою натрій-карбоксиметилцелюлозу.
40. Спосіб одержання фармацевтичної композиції гранул з ентеросолюбільною оболонкою, « який відрізняється тим, що включає перемішування розчинника для грануляції, лікарського препарату і, з с необов'язково, дезінтегранта і зв'язувальної речовини для одержання сирої маси, екструзію сирої маси з . утворенням екструдату, сфероїдизацію екструдату у гранули і посипання, під час сфероїдизації, гранул сухим и?» порошком, який містить лікарський препарат і, необов'язково, дезінтегрант і зв'язувальну речовину у тій же пропорції, що і у сирій масі, для одержання сфероїдальних гранул, які не утворюють агломерати, сушіння Офероїдальних гранул, які не утворюють агломерати, для одержання сухих гранул і утворення Ге» ентеросолюбільної оболонки на сухих гранулах з одержанням фармацевтичної композиції із гранул з ентеросолюбільною оболонкою. се)
41. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що у сирій масі знаходиться приблизно від 80 до 100 мас. їх нестійкого у кислому середовищі лікарського препарату, до 10 мас.9о дезінтегранту включно і до 10 мас.9о Зв'язувальної речовини включно, що дозволяє одержувати високоефективні гранули. -
42. Спосіб за будь-яким з пп. 40, 41, який відрізняється тим, що вказаний лікарський препарат являє собою сю нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат.
43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що вказаний нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат вибраний з групи, в яку входять 2", З3'-дидеоксінозин, 2", З'-дидеоксіаденозин, 2", 3'-дидеоксицитозин, правастатин, еритроміцин, дигоксин і панкреатин.
44. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що нестійкий у кислому середовищі лікарський препарат являє (Ф) собою 2", 3'-дидеоксііїнозин. ка
45. Спосіб за будь-яким з пп. 40, 41, який відрізняється тим, що вказаний дезінтегрант вибраний з групи, в яку входять гліколят натрію крохмалю, зшита натрій-карбоксиметилцелюлоза, натрій-кроскармелоза, во кукурудзяний крохмаль і зшитий полівінілпіролідон.
46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що вказаний дезінтегрант являє собою гліколят натрію крохмалю.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 40, 41, який відрізняється тим, що зв'язувальна речовина вибрана з групи, в яку входять натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат калію, альгінат натрію і частково попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль. 65
48. Спосіб за п. 47, який відрізняється тим, що вказана зв'язувальна речовина являє собою натрій-карбоксиметилцелюлозу.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 40, 41, який відрізняється тим, що вказаним розчинником для грануляції є вода.
50. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що він додатково включає в себе стадію відокремлення вказаних сухих гранул з використанням сит розміром М10 і М20 меш, з одержанням фракції продукту у вигляді гранул розміром 10-20 меш.
51. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболонка утворена з полімеру або пластифікатора.
52. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що пластифікатор вибраний з групи, в яку входять діетилфталат, триетилцитрат, триацетин, трибутилсебацат і поліетиленгліколь. 70
53. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказаний пластифікатор являє собою діетилфталат.
54. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що полімер вибраний з групи, в яку входять співполімер метакрилової кислоти, фталат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілфталат і фталат ацетилцелюлози.
55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболонка містить співполімер метакрилової кислоти і пластифікатор.
56. Спосіб за п. 55, який відрізняється тим, що співполімер метакрилової кислоти являє собою співполімер типу С (Ецагадії І -50-О 55).
57. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що він додатково включає в себе стадію нанесення на гранули з ентеросолюбільною оболонкою антиадгезивного покриття з отриманням гранул з антиадгезивним покриттям.
58. Спосіб за п. 57, який відрізняється тим, що антиадгезив вибраний з групи, в яку входять тальк, стеарат магнію і колоїдний двоокис кремнію.
59. Спосіб за п. 58, який відрізняється тим, що вказаний адгезив являє собою тальк.
60. Спосіб за будь-яким з пп. 40, 57, який відрізняється тим, що він додатково включає в себе стадію інкапсуляції гранул з покриттям у капсулу.
61. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що лікарський препарат являє собою 2", 3'і-дидеоксіїнозин, сч об дезінтегрант являє собою гліколят натрію крохмалю і зв'язувальна речовина являє собою натрій-карбоксиметилцелюлозу. і)
62. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, 22, 23, який відрізняється тим, що деяку кількість вказаних гранул інкапсульовано в капсулу для перорального прийому.
63. Фармацевтична композиція за п. 62, яка відрізняється тим, що капсула заповнена вказаними гранулами у сЗ зо такій кількості, яка є еквівалентною дозі 2", З'-дидеоксіінозину, потрібній для приймання двічі на день.
64. Фармацевтична композиція за п. 62, яка відрізняється тим, що капсула заповнена вказаними гранулами у "7 такій кількості, яка є еквівалентною дозі 2", З'-дидеоксіінозину, потрібній для приймання один раз на день. «г Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ме) мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «о науки України.
- . и? (о) се) щ» - 70 сю іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8359798A | 1998-05-22 | 1998-05-22 | |
| PCT/US1998/016128 WO1999061002A1 (en) | 1998-05-22 | 1998-08-04 | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA69413C2 true UA69413C2 (uk) | 2004-09-15 |
Family
ID=22179393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000127405A UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 1998-04-08 | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6224910B1 (uk) |
| EP (1) | EP1079809B1 (uk) |
| JP (2) | JP3798625B2 (uk) |
| KR (1) | KR100484299B1 (uk) |
| CN (1) | CN1149075C (uk) |
| AP (1) | AP1206A (uk) |
| AR (1) | AR017747A1 (uk) |
| AT (2) | ATE311859T1 (uk) |
| AU (1) | AU750911B2 (uk) |
| BG (1) | BG65398B1 (uk) |
| BR (1) | BR9815861A (uk) |
| CA (1) | CA2332922C (uk) |
| CO (1) | CO5070679A1 (uk) |
| CY (1) | CY1119543T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ300497B6 (uk) |
| DE (2) | DE1079809T1 (uk) |
| DK (2) | DK1079809T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2797A1 (uk) |
| EE (1) | EE04926B1 (uk) |
| ES (1) | ES2165833T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20033014B (uk) |
| HK (1) | HK1034461A1 (uk) |
| HU (1) | HU226491B1 (uk) |
| ID (1) | ID27031A (uk) |
| IL (1) | IL139274A (uk) |
| LT (1) | LT4843B (uk) |
| LV (1) | LV12602B (uk) |
| MA (1) | MA26636A1 (uk) |
| NO (2) | NO322903B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ508194A (uk) |
| OA (1) | OA11512A (uk) |
| PL (1) | PL193294B1 (uk) |
| RO (1) | RO121674B1 (uk) |
| RU (1) | RU2197227C2 (uk) |
| SK (1) | SK284890B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN99097A1 (uk) |
| TR (1) | TR200003373T2 (uk) |
| UA (1) | UA69413C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999061002A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA993090B (uk) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8828432B2 (en) | 1996-10-28 | 2014-09-09 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles |
| US6723358B1 (en) | 1998-03-23 | 2004-04-20 | General Mills, Inc. | Encapsulation of components into edible products |
| US7122207B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6468568B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-10-22 | General Mills, Inc. | Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients |
| US6436453B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-08-20 | General Mills, Inc. | Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix |
| WO2002038133A2 (en) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | F. Hoffman-La Roche Ag | Compositions containing hydrolytically unstable compounds |
| JP3824583B2 (ja) * | 2001-04-04 | 2006-09-20 | 日本碍子株式会社 | 合流式下水道における雨水処理装置及びその逆洗方法 |
| US6759058B1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-07-06 | Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences | Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs |
| US8658202B2 (en) * | 2001-04-25 | 2014-02-25 | Western University Of Health Sciences | Coated drug delivery formulations |
| CN1592611A (zh) * | 2001-09-28 | 2005-03-09 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 改良释放的剂型 |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| EP1465605A1 (en) | 2002-01-11 | 2004-10-13 | Athpharma Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| WO2003061688A1 (fr) * | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Nrl Pharma, Inc. | Nouveaux analgesiques |
| AU2002244881A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release drug delivery system of pravastatin |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| WO2004021973A2 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Biovail Laboratories Inc. | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| ZA200501508B (en) * | 2002-09-03 | 2006-10-25 | Biovail Lab Inc | Pharmaceuticals formulations and methods for modified release of statin drugs |
| MXPA05010636A (es) * | 2003-04-04 | 2005-12-12 | Pharmacia Corp | Comprimidos de multiparticulas preparados por compresion de liberacion oral prolongada. |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US20050244490A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-11-03 | Michael Otto | Dosing methods for beta-D-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-5-fluorocytidine antiviral therapy |
| ES2314646T3 (es) * | 2004-03-22 | 2009-03-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Composiciones farmaceuticas por via de productos que contienen lipasa , en particular de pancreatina, que contienen tensioactivos. |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| WO2006054175A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of acid labile drug |
| EP1817013B1 (en) * | 2004-11-18 | 2008-06-04 | Brystol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising ixabepilone |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| EP1913138B1 (en) * | 2005-07-29 | 2016-08-24 | Abbott Laboratories GmbH | Processes for the manufacture of pancreatin powder with low virus content |
| ES2560240T5 (es) | 2005-07-29 | 2022-11-08 | Stichting Groningen Centre For Drug Res | Sistema de suministro pulsátil controlado por pH, métodos para la preparación y uso del mismo |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| BRPI0614545B8 (pt) | 2005-08-15 | 2021-05-25 | Abbott Products Gmbh | composição farmacêutica de liberação controlada, seu processo de produção, forma de dosagem oral com revestimento entérico de pacreatina e uso da mesma |
| US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US7803413B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-09-28 | General Mills Ip Holdings Ii, Llc. | Encapsulation of readily oxidizable components |
| WO2007072060A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cipla Limited | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film |
| EP2535044B1 (en) | 2006-01-27 | 2019-12-18 | The Regents of The University of California | Enterically coated cysteamine bitartrate and cystamine |
| EP2012751A4 (en) | 2006-03-21 | 2010-11-24 | Morehouse School Of Medicine | NEW NANOPARTICLES FOR THE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS |
| US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| ES2331501B1 (es) * | 2007-11-14 | 2010-10-21 | Blanver Farmoquimica, Ltda | Composicion farmaceutica solida de didanosina. |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| CN104116736A (zh) | 2008-04-24 | 2014-10-29 | 百时美施贵宝公司 | 埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途 |
| WO2010065751A2 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| US20110142889A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-16 | Nod Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for oral drug delivery |
| AU2011302006A1 (en) | 2010-09-15 | 2013-03-07 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| GB2484929A (en) | 2010-10-25 | 2012-05-02 | Maria Christiana Peter Geraedts | An edible product including plant protein |
| RU2648353C2 (ru) * | 2011-06-01 | 2018-03-23 | Нитто Денко Корпорейшн | Композиция в виде частиц и способ ее получения |
| US10117447B1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-11-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Extrusion of high density hydroxypropylmethylcellulose edible flexible gels |
| TWI649100B (zh) * | 2013-06-17 | 2019-02-01 | 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 | 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法 |
| CN104758180A (zh) * | 2014-01-06 | 2015-07-08 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种复方制剂胶囊的二次填充方法 |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| CN109562137A (zh) | 2015-09-01 | 2019-04-02 | 第波生物公司 | 用于治疗与异常炎性反应有关的病况的方法和组合物 |
| US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
| US10588864B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-03-17 | Gateway Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery |
| RU2670447C2 (ru) * | 2016-11-17 | 2018-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
| US20180369296A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-12-27 | Animal Microbiome Analytics, Inc. | Products and Methods for Therapeutic Administration of Microorganisms to Non-Human Animals |
| KR20210043779A (ko) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 넨시스(주) | 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법 |
| US20230102999A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-03-30 | First Wave Bio, Inc. | Deuterated niclosamide |
| US20230190684A1 (en) | 2020-03-16 | 2023-06-22 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treating covid-19 with a niclosamide compound |
| US10980756B1 (en) | 2020-03-16 | 2021-04-20 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treatment |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| ZA822995B (en) | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| AU570853B2 (en) | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
| US4975283A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation |
| US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| SE460946B (sv) * | 1987-03-16 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av kinidinglukonat |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| PH30058A (en) * | 1989-11-24 | 1996-11-08 | Biochemie Gmbh | Pancreation preparations |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5175003A (en) | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| NZ243567A (en) * | 1991-07-22 | 1995-04-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| ATE217188T1 (de) | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| JPH0710747A (ja) * | 1993-04-28 | 1995-01-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形製剤およびその製造方法 |
| IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| EP0689840A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-03 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neues orales Erythromycinbase enthaltendes Arzneimittel |
| US5733575A (en) | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
| US5686106A (en) | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US5789014A (en) | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
| SE9600071D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
-
1998
- 1998-04-08 UA UA2000127405A patent/UA69413C2/uk unknown
- 1998-08-04 RO ROA200001138A patent/RO121674B1/ro unknown
- 1998-08-04 ID IDW20002395A patent/ID27031A/id unknown
- 1998-08-04 CN CNB988140608A patent/CN1149075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 RU RU2000131592/14A patent/RU2197227C2/ru active
- 1998-08-04 DK DK98938302T patent/DK1079809T3/da active
- 1998-08-04 JP JP2000550462A patent/JP3798625B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 KR KR10-2000-7013073A patent/KR100484299B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 BR BR9815861-9A patent/BR9815861A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 EP EP98938302A patent/EP1079809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 AT AT98938302T patent/ATE311859T1/de active
- 1998-08-04 HU HU0101714A patent/HU226491B1/hu unknown
- 1998-08-04 CA CA002332922A patent/CA2332922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 PL PL344259A patent/PL193294B1/pl unknown
- 1998-08-04 AU AU86854/98A patent/AU750911B2/en not_active Expired
- 1998-08-04 SK SK1630-2000A patent/SK284890B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 CZ CZ20004362A patent/CZ300497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 TR TR2000/03373T patent/TR200003373T2/xx unknown
- 1998-08-04 EE EEP200000680A patent/EE04926B1/xx unknown
- 1998-08-04 DE DE1079809T patent/DE1079809T1/de active Pending
- 1998-08-04 ES ES98938302T patent/ES2165833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 AP APAP/P/2000/001988A patent/AP1206A/en active
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016128 patent/WO1999061002A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-04 NZ NZ508194A patent/NZ508194A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 GE GEAP19985637A patent/GEP20033014B/en unknown
- 1998-08-04 DE DE69832731T patent/DE69832731T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 IL IL13927498A patent/IL139274A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-04 ZA ZA9903090A patent/ZA993090B/xx unknown
- 1999-05-19 DZ DZ990097A patent/DZ2797A1/xx active
- 1999-05-20 TN TNTNSN99097A patent/TNSN99097A1/fr unknown
- 1999-05-21 CO CO99031289A patent/CO5070679A1/es unknown
- 1999-05-21 MA MA25594A patent/MA26636A1/fr unknown
- 1999-05-21 AR ARP990102435A patent/AR017747A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-29 US US09/408,098 patent/US6224910B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-07 LT LT2000105A patent/LT4843B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 OA OA1200000317A patent/OA11512A/en unknown
- 2000-11-17 LV LVP-00-156A patent/LV12602B/en unknown
- 2000-11-21 NO NO20005879A patent/NO322903B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 BG BG105061A patent/BG65398B1/bg unknown
-
2001
- 2001-01-16 US US09/760,867 patent/US20010005716A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 HK HK01105128A patent/HK1034461A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-03 AT AT0043402U patent/AT6311U1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 DK DK200200229U patent/DK200200229U3/da not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-30 JP JP2005248724A patent/JP2006022115A/ja active Pending
-
2006
- 2006-01-30 CY CY20061100120T patent/CY1119543T1/el unknown
- 2006-05-10 NO NO20062106A patent/NO20062106L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA69413C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції | |
| RU2201217C2 (ru) | Таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления | |
| KR101141508B1 (ko) | 판토프라졸 복합 미립자 제형 | |
| US20010024660A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| HRP20000563A2 (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| KR20000076475A (ko) | 약제학적 활성 성분의 함량이 90중량% 이하인 펠렛의제조방법 | |
| US20100183730A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
| JPH03500288A (ja) | 徐放性ニフェジピン製剤 | |
| NZ233975A (en) | Aspirin granules coated with a gastroprotectant | |
| MXPA00010963A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| GB2324962A (en) | Chromone compositions for bio-availability to the small intestine | |
| WO1998051300A1 (en) | Treatment of allergic conditions | |
| WO2008015686A1 (en) | Stable multiparticulate formulations of didanosine | |
| MXPA00011974A (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing |