SE460946B - En multipel-unit-dos komposition av kinidinglukonat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 460 946 à Beskrivning av föreliggande uppfinning.

Det har nu överraskande visat sig möjligt att kunna uppfylla ovanstållda ändamål och undanröja hittills kända nackdelar genom föreliggande uppfinning som karaktäriseras av att kompositionen uppvisar en frisåttning enligt US Pharmacopea Standards (USP XXI, (711), apparat 2, 75 rpm) av kinidinglu- fö- reträdesvis mindre än 202,och mera företrädesvis mindre ån konat i konstgjord magsaft vid pH 1,2 med mindre ån 30%, 101,efter 2 tim; uppvisar en frisättning enligt samma stan- dard (USP XXI, apparat 2, 75 rpm) i fosfatbuffert med pH 6,8 av mer än 252 och mindre än 90% efter 3 timmars exponering i nämnda buffert och totalt 5 timmars exponering för frisätt- ning; mer än 60% efter 8 timmars exponering i nämnda buffert och totalt 10 timmars exponering för frisättning; mindre än 100% frisåttning efter 4 timmars exponering i nämnda buffert och totalt 6 timmars exponering för frisåttning; samt mer än 90% frisättning efter 12 timmars exponering i nämnda buf- fert och totalt 14 timmars exponering för frisättning.

Ytterligare karaktåristika framgår av hithörande patentkrav.

Använd standard för frisättning år US Pharmacopea Standards (USP XXI, apparat 2, TS rpm) med en omrörningshastighet av 75 varv per minut.

Använd konstgjord magsaft har pH 1,2 och bestär i enlighet med nämnda standard av 175 ml konc HCl (351-ig) och 50 g NaCl, som spâtts till 25000 ml med destillerat vatten.

En acetatbuffert, som använts häri, med pH 5,4 bestär av 68,91 g vattenfritt natriumacetat jämte 9,61 g konc. ättiks- syra som spåtts till 10000 ml med destillerat vatten.

Använd fosfatbuffert med pH 6,8 består i enlighet med näm- nda standard av 170,125 g KH2P0¿ och 23 g Na0H som spätts till 25000ml med destillerat vatten.

Uppfinningen kommer nedan att närmare belysas med hänvisning 10 15 20 25 30 35 3 460 946 till angivna exempel utan att dock vara begränsad därtill.

Exempel 1 850 g kinidinglukonat torrblandades med 150 g mikrokristallin cellulosa (Avicel PH101) och fuktades därefter till en fuktig pulvermassa med vatten. Hassan extruderades i en extruder (NICASYSTEM) och erhållet extrudat sfåroniserades 5 en sfåro- nizer (NICASYSTEM) varvid erhölls sfåriska partiklar med en diameter av 0,5-1,5mm. Erhâllna sfärer drageerades därefter i en fluidiserande bädd med en blandning av hydroxypropylme- tylcellulosaftalat (HPSS) och etylcellulosa i förhflllandet 50:50 löst i metylenklorid-etanol (50:50). Granulerna belades med 10 vikt-Z av inglende granulat-produktvikt av denna poly- merblandning.

Hydroxypropylmetylcellulosaftalat och etylcellulosa kan kom- bineras i förhâllandena 70-35;30-65, normalt 60-k0:60-60.

Mängden drageeringssubstans kan variera mellan 2 till 20 vikt-X, mera företrädesvis 4-12 vikt-X.

Andra dragéeringshöljen än kombinationen hydroxypropylmetyl- cellulosaftalat och etylcellulosa kan utgöras av andra an- jonpolymerer med pKa 5,0-6,5 och en olöslig polymer. Olösliga polymerer utgöres av Eudragit RS, och RL. Andra anjonpoly- merer år cellulosaacetatftalat, Eudragit L, Eudragit S, och polvvinylacetatftalat.

Frisåttningsprofilerna för nlgra olika kompositioner med en kärna enligt Exempel 1 ovan men med olika drageeringskomposi- tioner ges i bilagda figurer. Frisättningen avser in vitro i konstgjord magsaft och fosfatbuffert enligt USP XXI, appa- rat 2, 75 rpm, varvid FIG. 1 anger resultatet med ett hölje med 50% av vardera hydroxypropylmetylcellulosaftalat och etylcellulosa; FIG. 2 anger resultatet med ett hólje med #0! hydroxypropylmetylcellulosaftalat och 602 etylcellulosa, me- dan FIG. 3 visar den omvända kombinationen med 602 hydroxy- propylmetylcellulosaftalat och 402 etylcellulosa. Använd hyde roxypropylmetylcellulosaftalat var HP 55. 460 946 5 10 15 20 25 30 35 4 I jämförande syfte framställdes en kinidinsulfatberedning med samma in 11132 profil som föreliggande kinidinglukonat- komposition. Frisåttningen in 11312 framgår av FIG. 4 (USP XXI, apparat 2, 75 rpm) och FIG. 5 (USP XXF, apparat 2, 100 rpm). Den streckade kurvan anger frisättningen av kinidinglu- konat in vitro. Genomförda försök visar dock överraskande att frisättningen in liva för denna kinidinsulfatkomposition inte uppfyller ställda krav, utan endast ger en biotillgäng- lighet som är 60% av kinidinglukonatkompositionens. (Jfr FIG. 8).

FIG. 6 åskådliggör frisattningsprofilen för den farmaceutiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning enligt ovan giv- na definition.

FIG. ? visar kinidinglukonatets löslighetsprofil mot pH.

FIG. 8 visar frisättningen in vivo för en komposition enligt uppfinningen samt en kinidinsulfatberedning enligt ovan. Som framgår av FIG.

FIG. 8 har kompositionerna enligt uppfinningen, 1-3, samma biotillgånglighet, medan kinidinsulfatet har betydligt mindre biotillgänglighet.

Kinidinglukonatkompositionen ovan kan naturligtvis innehllla en mindre mängd kinidinglukonat än 85% (Ex. 1), men med hän- syn till kravet pâ administrering av stora mängder bör halten vara så stor som möjligt. Den bör dock vara minst 50% för administreringsvolymens skull, och kan vara upp till 951.

Kinidinglukonatgranulerna enligt uppfinningen förpackas i en i magsäckens magsaft upplöslig gelatinkapsel eller en _SACHET-påse, varvid 2000-3000 granuler ingår i magperistaltiken kommer magsäcken att utgöra en depot, som en dos. Genom långsamt släpper granuler till tarmkanalen. Den dagliga dosen kinidinglukonat år patientberoende men år som ovan angivits, vanligtvis 800-2000 mg, mera normalt 800-1200 mg kinidinglu- konat per dygn. I 10 15 20 25 30 35 460 946 S Genom uppfinningen har man en reducerad frisättning vid låga pH, medan vid pH över 6 frisättningen markant ökar.

Med användning av acetatbuffert, pH 5,6, och bestlende av 68,91 g vattenfri natriumacetat och 9,61 g gone. ättikssyra, vilka Spams uu 1oooo nl destillera: vuxen, sk" ingen väsentlig frisåttning av kinidinglukonat, utan frisättningen från beredningen är fortfarande i huvudsak sådan som den år i konstgjord nagsaft pH 1,2.

Kinidin har bra och dåliga absorberare, dvs att olika patien- ter absorberar kinidin i olika hög grad, men överraskande nog har det visat sig att nan ned konpositionen enligt före- liggande uppfinning fâr en mindre spridning mellan patien- terna.

Claims (3)

10 15 20 25 30 460 946 e PATENTKRAV.

1. En multipel-unit-dos komposition innehållande som farmaceu- tiskt aktiv substans, kinidinglukonat, och avsedd att admi- nistreras en gång per dygn, kånnetecknad av, att den omfattar en kärna med S0-95 vikt-2 kinidinglukonat överdragen med ett skikt av 2-20 vikt-X, företrädesvis 4-12 vikt-Z, mera företrä- desvis 7-10 vikt-%, hydroxipropylmetylceLlulosaftalat med pka 5,0-6,5, företrädesvis 5,5, och etylcellulosa i blandning med viktförhâllandet 70-35:30-65, företrädesvis 60-40:40-60, var- vid kompositionen i en frisättningstest enligt US Pharmacopea Standards (USP XXI, apparat 2, .saft med pH 1,2 uppvisar en 75 rpm), i en artificiell mag- frisättning av kinidinglukonat av mindre ån 30 Z efter 2 hrs, dard i pH 6,8 ger en frisättning av kinidinglukonat av mer än 25 Z men mindre än 90 Z efter 3 hrs exponering i nämnda fosfatbuffert pH 6,8 (totalexponering S och i samma test enligt samma stan- en fosfatbuffert med hrs) och mer än 60 2 frisättning efter 8 hrs exponering (to- talt 10 hrs exponering); och mindre än 100 X frisåttning efter 4 hrs exponering (totalt 6 hrs exponering) i nämnda fosfatbuf- fert, samt mer än 90 Z frisättning av kinidinglukonat efter 12 hrs exponering (totalt 14 hrs exponering) i nämnda fosfatbuf- fert.

2. Komposition enligt krav 1, kånnetecknad av, att frisätt- ningen i artificiell magsaft med pH 1,2 är mindre än 20 X ef- ter 2 hrs exponering.

3. Komposition enligt krav 1-2, kånnetecknad av, att frisätt- ningen i artificiell magsaft med pH 1,2 är mindre än 10 Z ef- ter 2 hrs exponering.