BR112021013766A2 - Composições de gama-hidroxibutirato com farmacocinética melhorada no estado alimentado - Google Patents
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Abstract
composições de gama-hidroxibutirato com farmacocinética melhoradano estado alimentado. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas orais de oxibato de sódio com propriedades farmacocinéticas melhoradas quando administradas menos de duas horas após a alimentação, e seus usos terapêuticos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES DE GAMA-HIDROXIBUTIRATO COM FARMACOCINÉTICA MELHORADA NO ESTADO ALIMENTADO".
[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. 62/812.699, depositado em 1 de março de 2019 e o Pedido Provisório U.S. 62/857.008, depositado em 4 de junho de 2019.
[0002] A presente invenção refere-se a composições para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva, compreendendo gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para administração em menos de duas horas após a alimentação. A presente invenção também se refere a formulações de liberação modificada de gama-hidroxibutirato com propriedades farmacocinéticas (PK) melhoradas no estado alimentado, e aos usos terapêuticos das mesmas.
[0003] A narcolepsia é uma condição devastadora e incapacitante. Os sintomas cardinais são sonolência diurna excessiva (EDS), cataplexia (uma perda repentina de tônus muscular desencadeada por emoções fortes, observada em aproximadamente 60% dos pacientes), alucinação hipnótica (HH), paralisia do sono (SP) e sono noturno perturbado (DNS). Além da EDS, o DNS é o sintoma mais comum entre os pacientes com narcolepsia.
[0004] Um dos principais tratamentos para a narcolepsia é o oxibato de sódio. O mecanismo preciso pelo qual o oxibato de sódio produz um efeito é desconhecido, no entanto, acredita-se que o oxibato de sódio atue promovendo SWS (sono delta) e consolidando o sono noturno. O oxibato de sódio administrado antes do sono noturno aumenta os
Estágios 3 e 4 do sono e aumenta a latência do sono, enquanto reduz a frequência dos períodos REM de início do sono (SOREMPs). Podem estar envolvidos outros mecanismos, os quais ainda têm de ser elucidados.
[0005] O oxibato de sódio também é conhecido como 4- hidroxibutanoato de sódio ou sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico e tem a seguinte estrutura química:
[0006] O oxibato de sódio é comercializado nos Estados Unidos como Xyrem®. O produto é formulado como uma solução líquida de liberação imediata que é tomada uma vez imediatamente antes de dormir e uma segunda vez aproximadamente 2,5 a 4 horas depois, em doses iguais. O início do sono pode ser dramático e rápido, e os pacientes são aconselhados a sentar na cama ao consumir a dose. Os efeitos colaterais mais comumente relatados são náuseas, tonturas, vômitos, sonolência, enurese e tremor.
[0007] Uma desvantagem crítica do Xyrem® é a necessidade de fazer as primeiras doses pelo menos duas horas depois de comer. Especificamente, o rótulo do Xyrem®aconselha expressamente "[t]omar a primeira dose de Xyrem® pelo menos duas horas depois de comer porque os alimentos reduzem significativamente a biodisponibilidade do oxibato de sódio." O problema médico advertido pelo rótulo Xyrem® e não abordado pela técnica precedente é um efeito alimentar deletério sobre a absorção de GHB. Conforme observado no Programa de Gerenciamento de Risco Xyrem® da FDA, "Como os alimentos reduzem significativamente a biodisponibilidade do oxibato de sódio, o paciente deve tentar comer bem antes (várias horas) de dormir e tomar a primeira dose de oxibato de sódio. Os pacientes devem tentar minimizar a variabilidade no momento da dosagem em relação às refeições". (Ver https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/21196lbl.p df). Como uma questão prática, o obstáculo do efeito alimentar da técnica precedente cria uma variedade de problemas não resolvidos para o paciente porque nem sempre é possível comer várias horas antes de dormir. Da mesma forma, apesar dos melhores esforços, um paciente pode ter variabilidade no momento da dosagem em relação às refeições devido a mudanças imprevistas de horários, viagens, etc. Como resultado, o problema do efeito alimentar da técnica precedente necessariamente causa redução da adesão do paciente, redução da eficácia e redução da segurança. Além disso, como o GHB é uma droga de abuso conhecida, há inerentemente um risco maior de abuso, incluindo abuso acidental, como resultado do problema de efeito alimentar do Xyrem®.
[0008] Estudos científicos demonstraram que, após uma refeição rica em gordura, a captação intestinal de GHB pode ser significativamente diminuída devido à inibição de transportadores aniônicos, como os transportadores de ácido monocarboxílico (MCTs). Os MCTs são proteínas de transporte que determinam a absorção, depuração renal e distribuição de GHB por todo o corpo. Estudos recentes mostraram que a absorção intestinal de GHB mediada por MCT ocorre de uma maneira dependente da concentração e do gradiente de prótons e por meio de um processo mediado por transportadores ao longo do intestino. A absorção intestinal de GHB mediada por MCT é importante para sua atividade farmacológica porque mais de 99% do GHB é ionizado e não pode se difundir através das membranas celulares em pH fisiológico.
[0009] Consequentemente, existe uma necessidade de composições de gama-hidroxibutirato que possam ser administradas menos de duas horas após as refeições sem comprometer a segurança ou eficácia.
[0010] Em um aspecto, a presente invenção abrange uma composição farmacêutica oral para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva que pode ser administrada menos de duas horas após a alimentação. Por exemplo, uma composição incluindo gama-hidroxibutirato pode estar em uma dose unitária adequada para administração menos de duas horas após a alimentação. Em aspectos adicionais, a composição pode ser adequada para administração uma vez ao dia. Em alguns aspectos, a composição fornece uma AUCinf média e/ou Cmax média quando administrada menos de duas horas depois de comer que é 50% -120% da AUCinf média ou Cmax média quando a composição é administrada pelo menos duas horas depois de comer. Quando administrada menos de duas horas após a alimentação, a composição pode fornecer AUCinf e/ou uma Cmax bioequivalente a uma AUCinf ou Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrado em t0 e t4h em doses igualmente divididas em pelo menos duas horas depois de comer. Em alguns aspectos, uma dose de 6 g da composição administrada menos de duas horas após a alimentação demonstrou atingir uma AUCinf média superior a 240 h*μ/mL e uma Cmax média que é de 50% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após as refeições.
[0011] É fornecido adicionalmente neste documento um método de tratamento de narcolepsia e distúrbios e sintomas associados em um paciente em necessidade por administração de uma composição farmacêutica oral de gama-hidroxibutirato menos de duas horas após a alimentação. Em um aspecto, a composição pode ser administrada uma vez ao dia. Em alguns aspectos, a composição pode ser administrada de manhã ou à noite após ingestão. Em outros aspectos, o sono inclui pelo menos seis horas consecutivas.
[0012] Em aspectos adicionais, um método de tratamento de narcolepsia e distúrbios e sintomas associados em um paciente em necessidade pode incluir administrar uma composição farmacêutica oral compreendendo gama-hidroxibutirato uma vez ao dia, onde a composição é proporcional à dose. A Cmax da composição pode ser proporcional à dose em uma ou mais das doses de 4,5g, 7,5g e 9g da composição.
[0013] Também são fornecidas neste documento composições farmacêuticas orais e métodos das mesmas para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva compreendendo gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para administração uma vez ao dia, onde a maioria dos eventos adversos (AEs) ocorrem durante o período Tmax (em torno de Cmax). Em outro aspecto, composições e métodos são fornecidos para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva compreendendo gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para adminis- tração uma vez ao dia, em que a maioria dos eventos adversos (AEs) ocorrem próximo ao Tmax, durante o período de Cmax. Em algumas modalidades deste aspecto, a administração da composição farmacêu- tica oral menos de duas horas após a alimentação pode resultar em menos AEs do que a administração da composição farmacêutica oral pelo menos duas horas após a alimentação. A composição farmacêutica oral de algumas modalidades pode ter um perfil de segurança mais favorável (ou seja, menos AEs) em comparação com uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas.
[0014] Outros aspectos e iterações da invenção são descritos mais completamente abaixo.
[0015] Os desenhos anexos, que estão incorporados e constituem parte deste relatório descritivo, ilustram várias modalidades da invenção e, com uma descrição detalhada das modalidades dadas abaixo, servem para explicar os princípios da invenção.
[0016] A Figura 1A representa a estrutura qualitativa e quantitativa das micropartículas de liberação imediata (IR) de gama-hidroxibutirato do Exemplo 1.
[0017] A Figura 1B representa a estrutura qualitativa e quantitativa das micropartículas de liberação modificada (MR) de gama- hidroxibutirato do Exemplo 1.
[0018] A Figura 2A é uma concentração média versus curva de tempo para 6 g de FT218 administrado no estado alimentado e em jejum.
[0019] A Figura 2B é uma série de perfis individuais em uma concentração média versus curva de tempo para 6 g de FT218 administrado no estado alimentado e em jejum.
[0020] A Figura 3A é uma concentração simulada versus curva de tempo para micropartículas IR de 3 g de FT218 administradas no estado alimentado e em jejum.
[0021] A Figura 3B é uma concentração simulada versus curva de tempo para 6 g de FT218 e porções de micropartículas de IR e MR de FT218 administradas no estado alimentado e em jejum.
[0022] A Figura 4A é uma curva de concentração versus tempo para uma dose única de 4,5 g de Xyrem® no estado alimentado, em jejum e duas horas após a refeição.
[0023] A Figura 4B é uma curva de concentração versus tempo para uma dose de 6 g de FT218 no estado alimentado, em jejum e duas horas após a refeição.
[0024] A Figura 5A mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para duas doses de 3 g de Xyrem® e uma dose de 6 g de FT218 no estado alimentado.
[0025] A Figura 5B mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para duas doses de 3 g de Xyrem® e uma dose de 6 g de FT218 administradas duas horas após a refeição.
[0026] A Figura 5C mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para duas doses de 3 g de Xyrem® e uma dose de 6 g de FT218 administrado no estado em jejum.
[0027] A Figura 6A mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para duas doses de 4,5 g de Xyrem® e uma dose de 9 g de FT218 no estado alimentado.
[0028] A Figura 6B mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para duas doses de 4,5 g de Xyrem® e uma dose de 9 g de FT218 administradas duas horas após a refeição.
[0029] A Figura 6C mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para duas doses de 4,5 g de Xyrem® e uma dose de 9 g de FT218 administrado no estado em jejum.
[0030] A Figura 7A mostra AUC versus tempo após uma refeição para 6 g de FT218 e 6 g de Xyrem®.
[0031] A Figura 7B mostra Cmax versus tempo após uma refeição para 6 g de FT218 e 6 g de Xyrem®.
[0032] A Figura 8 mostra curvas de tempo de concentração de FT218 no plasma para doses crescentes de 4,5 g a 9 g por noite.
[0033] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada de modalidades da formulação, métodos de tratamento usando algumas modalidades da formulação e os Exemplos incluídos neles. Definições e Uso de Termos
[0034] Sempre que for necessária uma análise ou teste para entender uma determinada propriedade ou característica no presente documento recitada, será entendido que a análise ou teste é realizada de acordo com as diretrizes aplicáveis, os projetos de diretrizes, os regulamentos e as monografias da United States Food and Drug Administration ("FDA") e Farmacopeia dos Estados Unidos ("USP") aplicável a produtos de droga nos Estados Unidos em vigor a partir de 1º de novembro de 2015, salvo indicação em contrário. Os desfechos clínicos podem ser julgados com referência aos padrões adotados pela Academia Americana de Medicina do Sono, incluindo padrões publicados em C Iber, S Ancoli-Israel, A Chesson, SF Quan. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2007.
[0035] Quando é feita uma comparação farmacocinética entre uma formulação no presente documento descrita ou reivindicada e um produto de referência, deve ser entendido que a comparação é realizada em um ensaio cruzado adequado, embora também seja entendido que um ensaio cruzado não é necessário, a menos que especificamente indicado. Também será entendido que a comparação pode ser feita direta ou indiretamente. Por exemplo, mesmo que uma formulação não tenha sido testada diretamente contra uma formulação de referência, ela ainda pode satisfazer uma comparação com a formulação de referência se tiver sido testada com uma formulação diferente, e a comparação com a formulação de referência pode ser deduzida a partir dela.
[0036] Como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações que seguem, as formas singulares "um" "uma" e "o(a)" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um ingrediente" inclui misturas de ingredientes, a referência a "um agente farmacêutico ativo" inclui mais de um agente farmacêutico ativo e semelhantes.
[0037] "Biodisponibilidade" significa a taxa e extensão em que o ingrediente ativo ou fração ativa é absorvido de um produto de droga e fica disponível no sítio de ação.
[0038] "Biodisponibilidade relativa" ou "Rel BA" ou "RBA" significa a porcentagem de AUCinf média testado em relação à AUCinf média do produto de referência para uma dose total igual. Salvo indicação em contrário, a biodisponibilidade relativa refere-se à porcentagem da AUCinf média observada para uma dose completa do produto em teste em relação à AUCinf média observada para duas doses e ½ de uma solução líquida de liberação imediata administrada com quatro horas de intervalo para uma dose total igual.
[0039] "Bioequivalência" significa a ausência de uma diferença significativa na taxa e extensão em que o ingrediente ativo ou fração ativa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas tornam-se disponíveis no local de ação do medicamento quando administrado na mesma dose molar sob condições semelhantes em um estudo projeto adequado.
[0040] Quando os intervalos são fornecidos especificando o limite inferior de um intervalo separadamente do limite superior, será entendido que o intervalo pode ser definido combinando-se seletivamente qualquer uma das variáveis de limite inferior com qualquer uma das variáveis de limite superior que é matematicamente e fisicamente possível. Assim, por exemplo, se uma formulação puder conter de uma a 10 partes em peso de um ingrediente específico, ou 2 a 8 partes de um ingrediente específico, será entendido que a formulação também pode conter de duas a 10 partes do ingrediente. De maneira semelhante, se uma formulação puder conter mais de uma ou duas partes em peso de um ingrediente e até 10 ou 9 partes em peso do ingrediente, será entendido que a formulação pode conter de 1 a 10 partes em peso do ingrediente, 2-9 partes em peso do ingrediente, etc.,
salvo especificação em contrário, os limites do intervalo (extremidades inferior e superior da faixa) são incluídos na faixa reivindicada.
[0041] Da mesma maneira, quando várias submodalidades de uma modalidade sênior (isto é, principal) são descritas neste documento, será entendido que as submodalidades para a modalidade sênior podem ser combinadas para definir outra submodalidade. Assim, por exemplo, quando uma modalidade principal inclui as submodalidades 1, 2 e 3, deve ser entendido que a modalidade principal pode ser ainda mais limitada por qualquer uma das submodalidades 1, 2 e 3, ou qualquer combinação de submodalidades 1, 2 e 3 que são matematicamente e fisicamente possíveis. De maneira semelhante, será entendido que as principais modalidades descritas no presente documento podem ser combinadas de qualquer maneira que seja matematicamente e fisicamente possível, e que a invenção se estenda a essas combinações.
[0042] Quando utilizado neste documento, o termo "cerca de" ou "substancialmente" ou "aproximadamente" compensará a variabilidade permitida na indústria farmacêutica e inerente aos produtos farmacêuticos, como diferenças na força do produto devido à variação de fabricação e degradação do produto induzida pelo tempo. O termo permite qualquer variação que, na prática dos produtos farmacêuticos, permitiria que o produto que está sendo avaliado seja considerado bioequivalente à força citada, conforme descrito em FDA's March 2003 Guidance for Industry on BIOAVAILABILITY AND BIOEQUIVALENCE STUDIES FOR ORALLY ADMINISTERED DRUG PRODUCTS – GENERAL CONSIDERATIONS.
[0043] Quando usado neste documento, o termo "gama- hidroxibutirato" ou GHB, a menos que especificado de outra forma, refere-se à base livre de gama hidroxibutirato, um sal farmaceuticamente aceitável de ácido gama-hidroxibutírico e combinações dos mesmos, seus hidratos, solvatos, complexos ou formas de tautômeros. Os sais de ácido gama-hidroxibutírico podem ser selecionados do sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico (oxibato de sódio), o sal de potássio do ácido gama-hidroxibutírico, o sal de magnésio do ácido gama-hidroxibutírico, o sal de cálcio do ácido gama- hidroxibutírico, o sal de lítio de gama-hidroxibutírico, o sal de tetra- amônio do ácido gama-hidroxibutírico ou qualquer outra forma de sal farmaceuticamente aceitável de ácido gama-hidroxibutírico.
[0044] "Farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, não tóxica e nem biológica nem de outro modo indesejável, e inclui aquilo que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. O termo "formulação" ou "composição" refere-se às características quantitativas e qualitativas de um produto de droga ou forma de dosagem preparada de acordo com a presente invenção.
[0045] Como utilizado neste documento, as doses e potências de gama-hidroxibutirato são expressas em pesos equivalentes em gramas (g) de oxibato de sódio, a menos que expressamente indicado em contrário. Assim, ao considerar uma dose de gama-hidroxibutirato diferente do sal de sódio de gama-hidroxibutirato, deve-se converter a dose ou a força recitada de oxibato de sódio em gama-hidroxibutirato sob avaliação. Assim, se se diz que uma modalidade fornece uma dose de 4,5g de gama-hidroxibutirato, porque a forma de gama- hidroxibutirato não é especificada, será entendido que a dose abrange uma dose de 4,5g de oxibato de sódio, uma dose de 5,1g de gama- hidroxibutirato de potássio (assumindo 126,09 g/mol MW para oxibato de sódio e 142,20 g/mol MW para gama-hidroxibutirato potássico) e uma dose de 3,7 g da base livre (presumindo 126,09 g/mol MW para oxibato de sódio e 104,1 g/mol MW para a base livre de gama-hidroxibutirato) ou pelo peso de qualquer mistura de sais de ácido gama-hidroxibutírico que forneça a mesma quantidade de GHB que 4,5 g de oxibato de sódio.
[0046] Como utilizado neste documento, "micropartícula" significa qualquer partícula distinta de material sólido. A partícula pode ser feita de um único material ou ter uma estrutura complexa com núcleo e invólucros e ser composta de vários materiais. Os termos "micropartícula", "partícula", "microesferas" ou "pelete" são intercambiáveis e têm o mesmo significado. Salvo indicação em contrário, a micropartícula não possui tamanho ou diâmetro de partícula específico e não está limitada a partículas com diâmetro médio de volume D (4,3) abaixo de 1 mm.
[0047] Como utilizado neste documento, o "diâmetro médio do volume D(4,3)" é calculado de acordo com a seguinte fórmula: D(4,3) = ∑(d4i·ni)/∑(d3 i·ni) em que o diâmetro d de uma determinada partícula é o diâmetro de uma esfera dura com o mesmo volume que o volume dessa partícula.
[0048] Como utilizado neste documento, os termos "composição", "composição oral", "composição farmacêutica oral", "composição acabada", "formulação acabada" ou "formulação" são intercambiáveis e designam a composição de gama-hidroxibutirato compreendendo micropartículas de liberação modificada de gama -hidroxibutirato, micropartículas de liberação imediata de gama-hidroxibutirato e quaisquer outros excipientes. A composição pode ser descrita como liberação prolongada, liberação retardada ou liberação modificada.
[0049] Como utilizado neste documento, "liberação imediata" significa liberação da maior parte do gama-hidroxibutirato ao longo de um período relativamente curto, por exemplo, pelo menos 75% do AP é liberado em 0,75 h, por exemplo, em 30 min.
[0050] Como utilizado neste documento, uma "porção de liberação imediata (IR)" de uma formulação inclui porções fisicamente distintas de uma formulação, porções mecanicamente distintas de uma formulação e porções farmacocineticamente distintas de uma formulação que emprestam ou suportam uma característica farmacocinética IR definida. Assim, por exemplo, qualquer formulação que libere o ingrediente ativo na taxa e extensão exigidas da porção de liberação imediata das formulações da presente invenção inclui uma "porção de liberação imediata", mesmo se a porção de liberação imediata estiver fisicamente integrada no que poderia de outra forma ser considerada uma formulação de liberação prolongada. Assim, a porção IR pode ser estruturalmente distinta ou estruturalmente indistinta da (isto é, integrada com) a porção MR. Em uma modalidade, a porção IR e a porção MR são fornecidas como partículas e, em outras modalidades, a porção IR e a porção MR são fornecidas como partículas distintas uma da outra.
[0051] Como utilizado neste documento, "formulação de liberação imediata" ou "porção de liberação imediata" refere-se a uma composição que libera pelo menos 80% de seu gama-hidroxibutirato em 1 hora quando testada em um aparelho de dissolução 2 de acordo com USP 38 <711> em um meio de dissolução de HCl 0,1 N a uma temperatura de 37°C e a uma velocidade de pá de 75 rpm.
[0052] Como utilizado neste documento, "despejo de dose" é entendido como significando uma liberação imediata e indesejada da dose após a alimentação oral. Em uma modalidade, o descarte de dose pode ser a liberação rápida de gama-hidroxibutirato na presença de álcool.
[0053] Da mesma forma, uma "porção de liberação modificada (MR)" inclui aquela porção de uma formulação ou forma de dosagem que empresta ou apoia uma característica farmacocinética de MR particular, independentemente da formulação física na qual a porção MR está integrada. Os sistemas de distribuição de droga de liberação modificada são projetados para fornecer drogas em um momento específico ou durante um período de tempo após a administração ou em um local específico no corpo. A USP define um sistema de liberação modificada como aquele em que o curso ou local da liberação da droga ou ambos são escolhidos para atingir objetivos de eficácia terapêutica ou conveniência não cumprida pelas formas de dosagem convencionais de IR. Mais especificamente, as formas farmacêuticas orais sólidas de MR incluem produtos de liberação prolongada (ER) e liberação retardada (DR). Um produto de DR é aquele que libera uma droga de uma só vez e não imediatamente após a administração. Tipicamente, os revestimentos (por exemplo, revestimentos entéricos) são usados para retardar a liberação da substância da droga até que a forma de dosagem passe pelo meio ácido do estômago. Um produto de ER é formulado para disponibilizar a droga por um período prolongado após a alimentação, permitindo assim uma redução na frequência de dosagem em comparação com uma droga apresentado como uma forma de dosagem convencional, por exemplo, uma solução ou uma forma de dosagem de liberação imediata. Para aplicações orais, o termo "liberação prolongada" geralmente é intercambiável com "liberação sustentada", "liberação prolongada" ou "liberação controlada".
[0054] Tradicionalmente, os sistemas de liberação prolongada forneciam liberação constante da droga para manter uma concentração constante da droga. Para algumas drogas, no entanto, a distribuição por ordem zero pode não ser ideal e sistemas mais complexos e sofisticados foram desenvolvidos para fornecer distribuição em múltiplas fases. Pode-se distinguir entre quatro categorias de sistemas orais de distribuição de MR: (1) liberação retardada usando revestimentos entéricos, (2) liberação específica de sítio ou temporizada
(por exemplo, para distribuição colônica), (3) liberação prolongada (por exemplo, ordem zero), primeira ordem, liberação bifásica, etc.) e (4), liberação programada (por exemplo, pulsátil, liberação prolongada retardada, etc.) Consulte Modified Oral Drug Delivery Systems at page 34 in Gibaldi's DRUG DELIVERY SYSTEMS IN PHARMACEUTICAL CARE, AMERICAN SOCIETY OF HEALTH-SYSTEM PHARMACISTS, 2007 e Rational Design of Oral Modified-release Drug Delivery Systems at page 469 in DEVELOPING SOLID ORAL DOSAGE FORMS: PHARMACEUTICAL THEORY AND PRACTICE, Academic Press, Elsevier, 2009. Como utilizado neste documento, "formulação de liberação modificada" ou "porção de liberação modificada" em uma moda- lidade refere-se a uma composição que libera seu gama-hidroxibutirato de acordo com uma distribuição de múltiplas fases que é compreendida na quarta classe de produtos de MR, por exemplo, liberação prolongada retardada. Como tal, difere dos produtos de liberação retardada que são classificados na primeira classe de produtos de MR.
[0055] Como utilizados neste documento, os termos "revestimento", "camada de revestimento", "filme de revestimento", "revestimento de filme" e termos semelhantes são intercambiáveis e têm o mesmo significado. Os termos referem-se ao revestimento aplicado a uma partícula compreendendo gama-hidroxibutirato que controla a liberação modificada do gama-hidroxibutirato.
[0056] Conforme usado neste documento, "estado de refeição" ou "modo de refeição" inclui o estado de alimentação, duas horas após a refeição e o modo de jejum. Um "estado alimentado" ou "modo alimentado" inclui o período de tempo imediatamente após o consumo de uma refeição até duas horas após a refeição. O estado de alimentação pode incluir o período inferior a duas horas após a alimentação. Um "estado de jejum" ou "modo de jejum" inclui o período de tempo após 8 horas após o consumo da refeição. "duas horas após a refeição" inclui o período de tempo entre o estado de alimentação e o estado de jejum. Por exemplo, " duas horas após a refeição" pode incluir o período entre pelo menos duas horas e 8 horas após a refeição. Em todos os testes farmacocinéticos no presente documento descritos, salvo indicação em contrário, a forma de dosagem, ou a forma de dosagem inicial, se o regime de dosagem exigir mais de uma administração, é administrada menos de duas horas após a alimentação, aproximadamente duas horas após a alimentação, ou mais de 8 horas depois de comer. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser administrada menos de duas horas após o consumo de um jantar padronizado, aproximadamente duas horas após o consumo de um jantar padronizado, ou mais de 8 horas após o consumo de um jantar padronizado. O jantar padronizado pode consistir em 25,5% de gordura, 19,6% de proteína e 54,9% de carboidratos.
[0057] Um "perfil de PK semelhante", um "perfil de PK substancialmente semelhante" ou "biodisponibilidade comparável" significa que a AUCinf média de um produto de teste é de 80% a 125% do AUCinf média de um produto de referência em um ensaio cruzado adequadamente projetado, a concentração plasmática média em 8 horas (C8h) do produto de teste é de 40% a 130% da concentração plasmática média em 8 horas (C8h) do produto de referência, e/ou que a concentração plasmática máxima (Cmax) do produto de teste é de 50% a 140% da Cmax do produto de referência.
[0058] Como utilizado neste documento, "proporcional à dose" ocorre quando aumentos na dose administrada são acompanhados por aumentos proporcionais no perfil de PK, como AUC ou Cmax.
[0059] Um "perfil de PK em estado alimentado" significa a AUCinfmédia, a concentração plasmática média em 8 horas (C8h) e/ou a concentração plasmática máxima (Cmax) da composição quando administrada menos de duas horas após a alimentação.
[0060] Um "perfil de PK de duas horas após a administração das refeições" significaa AUCinf média, a concentração plasmática média em 8 horas (C8h) e/ou a concentração plasmática máxima (Cmax) da composição quando administrada pelo menos duas horas após a alimentação.
[0061] Narcolepsia tipo 1 (NT1) refere-se à narcolepsia caracterizada por sonolência diurna excessiva ("EDS") e cataplexia. Narcolepsia tipo 2 (NT2) refere-se à narcolepsia caracterizada por sonolência diurna excessiva sem cataplexia. Um diagnóstico de narcolepsia (com ou sem cataplexia) pode ser confirmado por um ou uma combinação de (i) um polissonógrafo noturno (PSG) e um Teste de Latência Múltipla do Sono (MSLT) realizado nos últimos 2 anos, (ii) uma evidência documental completa confirmando o diagnóstico de PSG e MSLT de um laboratório do sono deve ser disponibilizada, (iii) sintomas atuais de narcolepsia, incluindo: queixa atual de EDS nos últimos 3 meses (ESS maior que 10), (iv) MWT médio inferior a 8 minutos, (v) número médio de eventos de cataplexia de 8 por semana no Diário de Sono/Cataplexia de base e/ou (vi) presença de cataplexia nos últimos 3 meses e 28 eventos por semana durante o período de triagem.
[0062] Como utilizado neste documento, "eventos adversos" (AEs) ou "eventos adversos emergentes do tratamento" (TEAEs) significam eventos adversos autorrelatados por um paciente administrado com uma composição para a qual os AEs estão relacionados. AEs ou TEAEs podem incluir, mas não estão limitados a distúrbios gastrointestinais, distúrbios do sistema nervoso, sonolência, tontura, náusea, dor de cabeça, sensação de embriaguez, vômito e/ou fadiga.
[0063] A menos que especificado de outra forma neste documento, as porcentagens, razões e valores numéricos citados neste documento são baseados no peso; medianas e médias são meios aritméticos; todas as medições farmacocinéticas baseadas na medição de fluidos corporais são baseadas nas concentrações plasmáticas.
[0064] Será entendido, ao definir uma composição por suas propriedades farmacocinéticas ou de dissolução neste documento, que a formulação pode, em alternativa, ser definida como "meio para" atingir as propriedades farmacocinéticas ou de dissolução citadas. Assim, uma formulação na qual a porção de liberação modificada libera menos que 20% de seu gama-hidroxibutirato em uma hora pode ser definida como uma formulação que compreende "meios para" ou "meios de liberação modificados para" liberar menos que 20% de sua gama-hidroxibutirato à uma hora. Será adicionalmente entendido que as estruturas para atingir as propriedades farmacocinéticas ou de dissolução citadas são as estruturas descritas nos exemplos deste documento que realizam as propriedades farmacocinéticas ou de dissolução citadas. Composição Farmacêutica Oral para Administração em Menos de Duas Horas Após a Alimentação
[0065] Como a técnica precedente demonstra, é extremamente difícil encontrar uma formulação que possa ser administrada menos de duas horas após ingestão uma refeição e que tenha propriedades farmacocinéticas comparáveis a uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada duas vezes à noite, tomada pelo menos duas horas após ingestão.
[0066] Os inventores descobriram uma nova relação entre a absorção de gama-hidroxibutirato in vivo de partículas de liberação modificada e o efeito dos alimentos na absorção de gama-hidroxibutirato que permite, pela primeira vez, uma composição de gama- hidroxibutirato que pode ser administrada menos de duas horas após a alimentação que se aproxima da biodisponibilidade de uma solução líquida equipotente de liberação imediata de oxibato de sódio, administrada pelo menos duas horas após a alimentação, e que o faz em uma faixa de doses terapêuticas.
[0067] É no presente documento fornecida uma composição farmacêutica oral para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva que inclui gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para administração menos de duas horas após a alimentação. Em várias modalidades, a composição pode incluir gama-hidroxibutirato em uma formulação de liberação prolongada, formulação de liberação retardada ou formulação de liberação modificada.
[0068] Surpreendentemente, a composição pode ser administrada a qualquer momento após ingestão sem ser significativamente afetada por um efeito alimentar. Em uma modalidade, a composição pode ser administrada menos de duas horas após a alimentação. Por exemplo, a composição pode ser administrada concomitantemente com o alimento ou pode ser administrada imediatamente após ingestão, pelo menos 15 minutos após ingestão, pelo menos 30 minutos após ingestão, pelo menos uma hora após ingestão, pelo menos 1,5 horas após ingestão, ou menos de duas horas após ingestão.
[0069] A composição pode fornecer um perfil de PK em estado alimentado substancialmente semelhante e um perfil de PK de duas horas após a administração das refeições. Por exemplo, a AUCinf para a composição administrada menos de duas horas após a alimentação pode ser substancialmente semelhante à AUCinf quando a mesma composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação. Em outro exemplo, a Cmax para a composição administrada menos de duas horas depois de comer pode ser substancialmente semelhante à Cmax quando a mesma composição é administrada pelo menos duas horas depois de comer.
[0070] Em uma modalidade, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma AUC inf média que é bioequivalente à AUCinf média fornecida por uma dose igual da composição administrada pelo menos duas horas após a alimentação. Em algumas modalidades, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma AUCinf média que é de 50% a 120%, de 60% a 120%, de 70% a 120%, de 75% a 100 %, de 80 a 100%, de 90% a 100%, de 50% a 95%, ou de 60% a 90% da AUCinf média uma dose igual da composição administrada em pelo menos duas horas depois de comer.
[0071] Em uma modalidade, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma Cmax média que é bioequivalente à Cmax média fornecida por uma dose igual da composição administrada pelo menos duas horas após a alimentação. Em algumas modalidades, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma Cmax média que é de 50% a 140%, de 60% a 120%, de 70% a 120%, de 75% a 100 %, de 80% a 100%, de 90% a 100%, de 50% a 95%, ou de 60% a 90% da Cmax média uma dose igual da composição administrada em pelo menos duas horas depois de comer.
[0072] A composição pode fornecer um perfil de PK em estado de alimentação substancialmente semelhante e um perfil de PK em estado de jejum. Em um exemplo, a AUCinf para a composição administrada menos de duas horas após a alimentação pode ser substancialmente semelhante à AUCinf quando a mesma composição é administrada em jejum. Em ainda outro exemplo, a Cmax para a composição administrada menos de duas horas após a alimentação pode ser substancialmente semelhante à Cmax quando a mesma composição é administrada em jejum.
[0073] Em uma modalidade, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma AUC inf média que é bioequivalente à AUCinf média fornecida por uma dose igual da composição administrada em jejum. Em algumas modalidades,
quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma AUCinf média que é de 50% a 120%, de 60% a 120%, de 70% a 120%, de 75% a 100%, de 80% a 100%, de 90% a 100%, de 50% a 95%, ou de 60% a 90% da AUC inf média uma dose igual da composição administrada no estado em jejum. Em uma modalidade, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma AUCinf média com um CI de 90% que cai dentro da faixa de bioequivalência de 80-125% de uma dose igual da composição administrada em jejum sem limites de efeito. Em alguns exemplos, a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 80% -95% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum. Em exemplos adicionais, a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 85% -90% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum. Em pelo menos um exemplo, uma razão de AUClast (alimentado) para AUClast (em jejum) pode ser de cerca de 86 com um CI de 90% de 79,9- 92,6. Em pelo menos um exemplo, uma razão de AUCinf (alimentado) para AUCinf (em jejum) pode ser de cerca de 86,1 com um CI de 90% de 80,0-92,7.
[0074] Em uma modalidade, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma Cmax média que é bioequivalente à Cmax média fornecida por uma dose igual da composição administrada em jejum. Em algumas modalidades, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma Cmax média que é de 50% a 140%, de 60% a 120%, de 70% a 120%, de 75% a 100 %, de 80% a 100%, de 90% a 100%, de 50% a 95%, ou de 60% a 90% da Cmax média uma dose igual da composição administrada no estado em jejum. Em uma modalidade, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela pode atingir uma Cmax média com um CI de 90% que cai dentro da faixa de bioequivalência de 80-125% de uma dose igual da composição administrada em jejum sem limites de efeito. Em alguns exemplos, a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 55% -80% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum. Em exemplos adicionais, a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 60% -75% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum. Em pelo menos um exemplo, uma razão de Cmax (alimentado) para Cmax (em jejum) pode ser de cerca de 66,6 com um CI de 90% de 58,2-76,5.
[0075] Em uma modalidade, a composição fornece uma Cmax que é proporcional à dose. Em modalidades adicionais, a composição não fornece descarte de dose.
[0076] Em uma modalidade, as composições de gama- hidroxibutirato administradas menos de duas horas após a alimentação podem otimizar a biodisponibilidade do gama-hidroxibutirato e aproximadamente a biodisponibilidade de uma dose igual de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada duas vezes à noite, onde a primeira dose é administrada pelo menos duas horas após as refeições.
[0077] Em algumas modalidades, as composições de gama- hidroxibutirato administradas menos de duas horas após a alimentação podem aproximar-se ou exceder a biodisponibilidade de uma dose igual de uma solução de liberação imediata de oxibato de sódio administrada duas vezes à noite pelo menos duas horas após a alimentação, em toda a faixa terapêutica de doses de oxibato de sódio.
[0078] Em outras modalidades, as composições de gama- hidroxibutirato administradas menos de duas horas após a alimentação podem produzir muito pouco teor de droga residual na corrente sanguínea da maioria dos pacientes até 8 horas após a administração, mas ainda podem ser semelhantes àquelas observadas após a administração de uma dose de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada duas vezes à noite pelo menos duas horas após as refeições.
[0079] Em uma modalidade, não há redução significativa na segurança ou eficácia para um paciente após a administração da composição. Em outra modalidade, as composições de gama- hidroxibutirato podem melhorar a eficácia terapêutica e o perfil de segurança de gama-hidroxibutirato quando administradas menos de duas horas após a alimentação com base em novos perfis farmacocinéticos. Por exemplo, a administração da composição de gama-hidroxibutirato menos de duas horas após a alimentação pode resultar em menos AEs do que a administração da composição de gama-hidroxibutirato pelo menos duas horas após ingestão ou em jejum.
[0080] Em algumas modalidades, a composição de gama- hidroxibutirato tem um perfil de segurança mais favorável em comparação com uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas. A maioria dos eventos adversos (AEs) pode ocorrer próximo ao Tmax, durante o período de Cmax. Em um exemplo, a composição de gama-hidroxibutirato pode ter apenas uma Tmax e uma Cmax por dia devido à administração uma vez ao dia em comparação com múltiplas Tmax e Cmax em uma formulação de liberação imediata (tal como Xyrem®) que requer múltiplas administrações por dia. Portanto, ter apenas uma Tmax e uma Cmax por administração da composição de gama-hidroxibutirato pode resultar em menos AEs do que a administração da formulação de liberação imediata. Em um exemplo adicional, a Cmax da composição de gama-hidroxibutirato pode estar entre a Cmax do primeiro pico e a Cmax do segundo pico de Xyrem®. A composição de gama-hidroxibutirato pode ter uma Cmax inferior que a Cmax de uma dose igual de uma formulação de liberação imediata, de modo que a administração da composição de gama-hidroxibutirato pode resultar em menos AEs do que a administração da formulação de liberação imediata Portanto, a administração da composição de gama- hidroxibutirato uma vez ao dia pode resultar em menos AEs do que a administração de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas. Em outras modalidades, o início da eficácia da composição pode ser precedente ao Xyrem® no estado alimentado.
[0081] A composição de gama-hidroxibutirato pode oferecer uma melhoria substancial no perfil de segurança para pacientes com narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva, reduzindo a quantidade de eventos adversos (AEs) ao longo de 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 24 horas, e/ou período de 48 horas após a administração da composição de gama-hidroxibutirato, em comparação com uma formulação de oxibato de sódio de liberação imediata (por exemplo, Xyrem®). Em particular, a composição de gama-hidroxibutirato pode resultar em menos eventos adversos e menos períodos de Cmax ao longo de um período de 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 24 horas e 48 horas, em comparação com um oxibato de sódio de liberação imediata (por exemplo, formulação Xyrem®). Uma vez que parece que os AEs podem estar intimamente relacionados com a Cmax, em virtude da composição de gama-hidroxibutirato tendo menos períodos de Cmax do que Xyrem®, a composição de gama-hidroxibutirato também pode ter menos AEs ao longo de um período de 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 24 horas e/ou 48 horas, em comparação com uma formulação de oxibato de sódio de liberação imediata (por exemplo, Xyrem®). Assim, a composição de gama-hidroxibutirato pode ter um perfil de segurança superior e/ou AEs reduzidos em comparação com a técnica precedente (por exemplo, Xyrem®) ou qualquer composição de oxibato de sódio que requeira administração mais frequentemente do que uma vez ao dia.
[0082] Em ainda outra modalidade, as composições de gama- hidroxibutirato administradas menos de duas horas após a alimentação podem render um perfil farmacocinético semelhante em comparação com uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada duas vezes à noite, pelo menos, duas horas após a alimentação, embora potencialmente dando uma dose reduzida.
[0083] Em outra modalidade, as composições de gama- hidroxibutirato podem permitir a administração menos de duas horas após a alimentação em comparação com o tratamento comercial Xyrem®.
[0084] Em outras modalidades, as composições de gama- hidroxibutirato podem ser administradas menos de duas horas após a alimentação, ou podem ser administradas no estado alimentado ou em jejum, com dissolução melhorada e perfis farmacocinéticos em comparação com uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada duas vezes à noite pelo menos duas horas após ingestão.
[0085] Em uma modalidade, a composição fornece uma AUCinf bioequivalente a uma AUCinf de Xyrem® conforme representado nas Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A ou 7B. Em outra modalidade, a composição fornece uma Cmax que é menor que a segunda Cmax de Xyrem® conforme representado nas Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A ou 7B. Em uma modalidade, a Cmax da composição quando administrada menos de duas horas após a refeição pode estar entre a primeiro e a segunda Cmax de Xyrem®. Em ainda outra modalidade, a composição fornece uma Cmax que é substancialmente menor que a Cmax de Xyrem® conforme representado nas Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A ou 7B. A composição pode fornecer uma Cmax que é 10-60% menor do que a Cmax de Xyrem® conforme representado nas Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A ou 7B. A composição pode fornecer uma mudança na Cmax entre quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação e quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação que é 10-60% menor que a mudança na Cmax de Xyrem conforme descrito em uma figura selecionada do grupo que consiste nas Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A e 7B. A composição pode fornecer uma AUC que é mais proporcional à dose do que a AUC de Xyrem® conforme representado nas Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A ou 7B.
[0086] Em particular, uma dose de 6 g de uma composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação demonstrou atingir uma AUCinf média mais de 230 h*μg/mL, e uma Cmax média que é de 50% a 140 % da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada a e t4h em doses igualmente divididas, em que a primeira dose é administrada pelo menos duas horas após a alimentação de uma refeição padronizada. Por exemplo, uma dose de 6 g da composição administrada menos de duas horas após a alimentação pode ter uma AUCinf média de cerca de 242 h*μg/mL e uma Cmax média de cerca de 64 μg/mL. Além disso, uma dose de 9 g de uma composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação pode atingir uma AUCinf média superior a 400 hs*μg/mL e uma Cmax média que pode ser de 50% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada a e t4h em doses igualmente divididas em que a primeira é administrada pelo menos duas horas após uma refeição padronizada. Isso pode ser visto comparando os perfis de liberação e perfis farmacocinéticos nos Exemplos 1-7.
[0087] As composições de gama-hidroxibutirato podem ter liberação imediata e porções de liberação modificada. A liberação de gama-hidroxibutirato da porção de liberação imediata é praticamente desinibida e ocorre quase imediatamente em meio de dissolução de ácido clorídrico 0,1N. Em contraste, embora a porção de liberação modificada também possa liberar seu gama-hidroxibutirato quase imediatamente quando totalmente desencadeada, a liberação não é desencadeada até um intervalo de tempo predeterminado ou a droga é submetida a um meio de dissolução adequado, como uma dissolução de tampão fosfato pH 6,8 médio. Sem desejar estar limitado por qualquer teoria, acredita-se que o alimento pode ter nenhum ou baixo impacto na porção de liberação modificada da composição, uma vez que o gama-hidroxibutirato da porção de liberação modificada é absorvido na última parte do trato gastrointestinal.
[0088] As formulações que alcançam esta biodisponibilidade melhorada no estado alimentado podem ser descritas usando vários parâmetros farmacocinéticos diferentes. Uma modalidade da composi- ção de gama-hidroxibutirato inclui liberação imediata e porções de liberação modificada, em que uma dose de 6 g da formulação, quando administrada menos de duas horas após a alimentação, pode atingir uma AUCinf média superior a 230, 240, 245, 300, 325, 340, 375, 400, 425 ou 450 h* micrograma/mL. Em uma modalidade, uma dose de 6 g da composição tem uma AUCinf média superior a 230 h*micrograma/mL. Em uma modalidade, uma dose de 6 g da composição tem uma AUCinf média de cerca de 242 h*micrograma/mL. Por exemplo, quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação, ela atinge uma AUCinf média que é de 50% a 120%, de 60% a 120%, de 70% a 120%, de 75% a 100 %, de 80% a 100%, de 90% a 100%, de 50% a 95%, ou de 60% a 90% da AUCinf média uma dose igual da composição administrada em pelo menos duas horas depois de comer.
[0089] Uma modalidade da composição de gama-hidroxibutirato inclui liberação imediata e porções de liberação modificada, em que uma dose de 6 g da formulação, quando administrada menos de duas horas após a alimentação, pode atingir uma Cmax média superior a 55, 60, 65 ou 70 μg/mL. Por exemplo, uma dose de 6 g da composição tem uma Cmax média de cerca de 64 μg/mL. Uma modalidade da composição de gama-hidroxibutirato inclui liberação imediata e porções de liberação modificada, onde uma dose de 6 g da formulação, quando administrada menos de duas horas após a alimentação, pode atingir uma Cmax média que é de 50% a 140%, de 60% a 140%, de 70% a 140%, de 75% a 135%, de 80% a 135%, de 80 a 130%, de 90% a 110%, de 50% a 95%, ou de 60 % a 90% da Cmax média fornecida por uma dose igual de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio (por exemplo, Xyrem®) administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas aproximadamente duas horas após uma refeição padronizada. Em uma modalidade, uma dose de 6 g da composição tem uma Cmax média de 60% a 90%, ou de 60% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio (por exemplo, Xyrem®) administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas aproximadamente duas horas após uma refeição padronizada. Em outras modalidades, a Cmax média é de 100% a 150% da Cmax média de um primeiro pico da dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após ingestão e a Cmax média é de 80% a 100% da Cmax média de um segundo pico da dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a refeição.
[0090] Uma modalidade da composição de gama-hidroxibutirato inclui liberação imediata e porções de liberação modificada, em que uma dose de 9 g da formulação, quando administrada menos de duas horas após a alimentação, pode atingir uma AUCinf média superior a 350, 400, 450, 500, 525, ou 550 h*micrograma/mL. Em uma modalidade, uma dose de 9 g da composição pode ter uma AUCinf média superior a 400 h*micrograma/mL.
[0091] Uma modalidade da composição de gama-hidroxibutirato inclui liberação imediata e porções de liberação modificada, onde uma dose de 9 g da formulação, quando administrada menos de duas horas após a alimentação, pode ter uma Cmax média que é de 50% a 140%, de 60% a 140%, de 70% a 140%, de 75% a 135%, de 80% a 135%, de 80 a 130%, de 90% a 110%, de 50% a 95%, ou de 60 % a 90% da Cmax média fornecida por uma dose igual de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio (por exemplo, Xyrem®) administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas aproximadamente duas horas após uma refeição padronizada. Em uma modalidade, uma dose de 9 g da composição pode ter uma Cmax média de 60% a 90%, ou de 60% a 120% da Cmax média fornecida por uma dose igual de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio (por exemplo, Xyrem®) administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas aproximadamente duas horas após uma refeição padronizada.
[0092] Uma modalidade da composição de gama-hidroxibutirato produz uma concentração de plasma versus curva de tempo quando administrada a uma dosagem de 6g menos de duas horas após uma refeição noturna padronizada substancialmente como representado na Figura 2A.
[0093] Outra modalidade da composição de gama-hidroxibutirato produz uma concentração de plasma versus curva de tempo quando administrada uma vez à noite em uma dosagem de 6g menos de duas horas após ingestão substancialmente como representado na Figura 4B.
[0094] Ainda outra modalidade da composição de gama- hidroxibutirato produz uma concentração de plasma versus curva de tempo quando administrada uma vez à noite em uma dosagem de 6g menos de duas horas após ingestão substancialmente como representado na Figura 5A.
[0095] Uma modalidade da composição de gama-hidroxibutirato produz uma concentração de plasma versus curva de tempo quando administrada uma vez à noite em uma dosagem de 9g menos de duas horas após ingestão substancialmente como representado na Figura 6A.
[0096] Outra modalidade da composição de gama-hidroxibutirato produz um perfil de AUC quando administrado uma vez à noite em uma dosagem de 6g entre 0 e 4 horas após ingestão substancialmente como representado na Figura 7A.
[0097] Ainda outra modalidade da composição de gama- hidroxibutirato produz um perfil de Cmax quando administrada uma vez à noite em uma dosagem de 6g entre 0 e 4 horas após uma refeição noturna padronizada substancialmente como representado na Figura 7B.
[0098] Em qualquer uma dessas modalidades, a formulação pode ser eficaz para tratar narcolepsia Tipo 1 ou Tipo 2. O tratamento da narcolepsia é definido como a redução da sonolência diurna excessiva ou a redução da frequência das crises catapléticas. Em várias modalidades, a composição é suficiente para ser administrada uma vez ao dia. Por exemplo, a composição pode ser suficiente para administrar de manhã ou à noite, menos de duas horas depois de comer uma refeição. A formulação também é eficaz para induzir o sono por pelo menos 6 a 8 horas consecutivas. Em uma modalidade, a composição administrada menos de duas horas após a alimentação é eficaz para induzir o sono por pelo menos 8 horas consecutivas. Em várias modalidades, a formulação é eficaz para induzir o sono por pelo menos 6 horas, pelo menos 7 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 9 horas ou pelo menos 10 horas. Em outras modalidades, a formulação é eficaz para induzir o sono por até 6 horas, até 7 horas, até 8 horas, até 9 horas ou até 10 horas.
[0099] Em qualquer uma dessas modalidades, a composição pode incluir porções de liberação imediata e liberação modificada, onde a porção de liberação modificada inclui partículas de gama hidroxibutirato revestidas por um polímero carregando grupos carboxílicos livres e um composto hidrofóbico tendo um ponto de fusão igual ou superior a 40°C, e a proporção de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35. Os polímeros que compreendem grupos carboxílicos livres podem ter um gatilho de dissolução de pH de 5,5 a 6,97 e podem ser copolímeros de ácido metacrílico com um gatilho de dissolução de pH de 5,5 a 6,97. Modalidades Estruturais
[0100] Várias técnicas são conhecidas para formular formas de dosagem de liberação modificada incluindo, por exemplo, as técnicas descritas na Patente U.S. 8.101.209 de Legrand et al. ("Legrand"). Legrand fornece um sistema que garante que o ingrediente ativo seja liberado com certeza da forma de dosagem de liberação modificada por meio de um mecanismo duplo de liberação "dependente do tempo" e "dependente do pH". Legrand não descreveu nenhuma forma de dosagem para distribuição de oxibato de sódio ou outras formas de gama- hidroxibutirato administradas menos de duas horas após as refeições.
[0101] Em várias modalidades, a composição de qualquer uma das modalidades no presente documento descritas podem ser adminis- tradas em qualquer estado de refeição. Em particular, a composição pode ser administrada no estado alimentado, pelo menos duas horas após a alimentação, ou em jejum. Em uma modalidade, a composição é administrada no estado alimentado, que é menos de duas horas após a alimentação. Por exemplo, a composição pode ser administrada ao comer, imediatamente após ingestão, até 30 minutos após ingestão, pelo menos 30 minutos após ingestão, até 45 minutos após ingestão, até uma hora após ingestão, até 1,25 horas após ingestão, até 1,5 horas após ingestão, até 1,75 horas após ingestão, até 1,8 horas após ingestão, até 1,9 horas após ingestão ou até 1,95 horas após ingestão. Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição noturna padronizada.
[0102] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato pode incluir liberação imediata e porções de liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende partículas revestidas de gama-hidroxibutirato; (b) o revestimento compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres e um composto hidrofóbico tendo um ponto de fusão igual ou superior a 40°C; e (c) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35.
[0103] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato pode incluir liberação imediata e porções de liberação modificada, um agente de suspensão ou viscosificante e um agente acidificante, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende partículas revestidas de gama-hidroxibutirato; (b) o revestimento compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres e um composto hidrofóbico tendo um ponto de fusão igual ou superior a 40°C; e (c) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35.
[0104] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato pode incluir liberação imediata e porções de liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende partículas revestidas de gama-hidroxibutirato; (b) o revestimento compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres e um composto hidrofóbico tendo um ponto de fusão igual ou superior a 40 C; (c) a razão em peso do composto hidrofóbico para o polímero contendo grupos carboxílicos livres é de 0,4 a 4; (d) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35; e (e) o revestimento é de 10 a 50% do peso das partículas.
[0105] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato pode incluir liberação imediata e porções de liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende partículas revestidas de gama-hidroxibutirato; (b) o revestimento compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres com um gatilho de pH de 5,5 a 6,97 e um composto hidrofóbico com um ponto de fusão igual ou superior a 40°C; (c) a razão em peso do composto hidrofóbico para o polímero contendo grupos carboxílicos livres é de 0,4 a 4; (d) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35; e (e) o revestimento é de 10 a 50% do peso das partículas.
[0106] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato pode incluir liberação imediata e porções de liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende partículas revestidas de gama-hidroxibutirato;
(b) o revestimento compreende um copolímero de ácido metacrílico carregando grupos carboxílicos livres tendo um gatilho de pH de 5,5 a 6,97 e um composto hidrofóbico tendo um ponto de fusão igual ou superior a 40°C; (c) a razão em peso do composto hidrofóbico para o polímero contendo grupos carboxílicos livres é de 0,4 a 4; ( d) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35; e (e) o revestimento é de 10 a 50% do peso das partículas.
[0107] Em várias modalidades, o gama-hidroxibutirato pode estar presente na composição como uma dose de 4,5g, 6,0g, 7,5g ou 9,0 g. Em algumas modalidades, a dosagem de gama-hidroxibutirato pode ser suficiente para administrar a composição uma vez ao dia. Farmacocinética
[0108] Conforme mencionado na seção de definições deste documento, cada uma das submodalidades pode ser usada para caracterizar e limitar ainda mais cada uma das modalidades principais precedentes. Além disso, mais de uma das seguintes submodalidades pode ser combinada e usada para caracterizar e limitar ainda mais cada uma das principais modalidades precedentes, de qualquer maneira que seja matematicamente e fisicamente possível.
[0109] Em uma modalidade, a composição farmacêutica oral de gama-hidroxibutirato pode estar em uma dose unitária adequada para administração menos de duas horas após a alimentação para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva. Sem estar limitado a uma teoria particular, a composição pode incluir uma porção de liberação modificada que retarda a liberação de uma porção do gama-hidroxibutirato até que a composição atinja o intestino delgado, de modo que a ingestão de alimentos tenha um efeito limitado na absorção de gama-hidroxibutirato.
[0110] Em uma modalidade, a composição farmacêutica oral de gama-hidroxibutirato pode estar em uma dose unitária adequada para administração uma vez ao dia para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva. Em um exemplo, a composição pode exibir rápida absorção inicial comparável ao oxibato de sódio IR duas vezes à noite. Em outro exemplo, a composição pode demonstrar uma Cmax geral mais baixa do que oxibato de sódio IR duas vezes à noite. Em outros exemplos, a composição pode fornecer concentrações sanguíneas médias (ug/ml) em 8 horas semelhantes às do oxibato de sódio IR duas vezes à noite.
[0111] Em várias modalidades, a composição fornece um perfil de PK de estado alimentado substancialmente semelhante e um perfil de PK de duas horas após a administração da refeição. Em algumas modalidades, uma dose de 4,5 g, 7,5 g e/ou 9 g pode exibir um perfil de PK consistente com aqueles desejados para a dosagem uma vez à noite. Em várias modalidades, a composição exibe farmacocinética que é proporcional à dose quando administrada uma vez ao dia, duas horas após a refeição. Em uma modalidade, a composição fornece uma Cmax que é proporcional à dose. Por exemplo, a composição fornece uma Cmax que é proporcional à dose em doses uma vez ao dia de 4,5 g, 7,5 g e 9 g. Em uma modalidade, a composição fornece uma AUC que é proporcional à dose. Por exemplo, a Cmax de uma dose de 6 g é proporcional à Cmax de uma dose de 9 g da composição. Em outra modalidade, a composição é proporcional à dose por um fator de cerca de 1 a cerca de 1,3. Em um exemplo, a C max pode ser proporcional à dose por um fator de cerca de 1. Em outro exemplo, a AUC pode ser proporcional à dose por um fator de cerca de 1,3. Em alguns exemplos, o aumento na AUC pode ser ligeiramente mais do que proporcional. A composição pode exibir aumentos previsíveis nos níveis plasmáticos com doses crescentes, consistente com o perfil de PK desejado para uma formulação de oxibato de sódio uma vez à noite.
[0112] Em uma modalidade, a composição de oxibato de sódio de liberação controlada uma vez à noite pode demonstrar Cmax geral mais baixa e AUC total semelhante, em comparação com oxibato de sódio duas vezes à noite. Em uma modalidade, o perfil de segurança da composição uma vez à noite pode ser consistente com o que é conhecido para o oxibato de sódio.
[0113] Em uma modalidade, a composição não fornece descarga de dose. Por exemplo, a ingestão de álcool não resulta na liberação imediata de gama-hidroxibutirato.
[0114] Em outra modalidade, não há redução significativa na segurança ou eficácia para um paciente após a administração da composição menos de duas horas após ingestão. Em algumas modalidades, a segurança é melhorada em relação à administração de Xyrem®, de modo que a Cmax da composição seja menor que a Cmax após a administração da segunda dose de Xyrem® quando administrado no estado alimentado. Em outras modalidades, a composição é mais eficaz do que Xyrem® quando administrada no estado alimentado. Por exemplo, a Cmax da composição é maior que a Cmax após a administração da primeira dose de Xyrem® quando administrado no estado alimentado.
[0115] Em uma modalidade, a composição fornece uma AUCinf bioequivalente a uma AUCinf de Xyrem® conforme representado em uma figura selecionada das Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B e 7A. Em uma modalidade, a composição fornece uma Cmax que é menor que a Cmax de Xyrem® conforme representado em uma figura selecionada das Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A e 7B. Em uma modalidade, a composição fornece uma Cmax que é substancialmente menor que a Cmax de Xyrem® conforme representado em uma figura selecionada das Figuras 4A, 5A,
5B, 6A, 6B e 7B. Em uma modalidade, a composição fornece uma Cmax que é 10-60% menor que a Cmax de Xyrem® conforme representado em uma figura selecionada das Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B e 7B. Em uma modalidade, a composição fornece uma AUC que é mais proporcional à dose do que a AUC de Xyrem®, conforme representado em uma figura selecionada das Figuras 4A, 5A, 5B, 6A, 6B e 7A.
[0116] Em várias modalidades, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma AUCinf média maior do que 230, 240, 245, 250, 255, 260, 275, 300, 325 ou 350 h*micrograma/mL quando administrada uma vez em menos de duas horas após as refeições. Um limite superior na AUCinf média para essa dose de 6 g pode ser definido em 300 ou 350 h*μg/mL. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0117] Em modalidades adicionais, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma Cmax média maior que 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90 μg/mL quando administrado uma vez em menos de duas horas após as refeições. Um limite superior na Cmax média para essa dose de 6 g pode ser definido em 75 ou 90 μg/mL. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0118] Em modalidades adicionais, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma Cmax média que é de 50% a 140%, de 60% a 140%, de 70 a 140%, de 75% a 135%, de 80% a 135%, ou de 80 a 130% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de gama-hidroxibutirato administrada em t0 e t4h em duas doses igualmente divididas administradas pelo menos duas horas após uma refeição padronizada. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0119] Em várias modalidades, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma AUC8h média superior a 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 μg/mL quando administrada uma vez menos de duas horas após a refeição. Um limite superior na AUC8h média para essa dose de 6 g pode ser definido em 5 ou 6 μg/mL. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0120] Em várias modalidades, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma AUC0-8 média maior do que 150, 175, 200, 225, 250, 300 ou 350 h*μg/mL quando administrada uma vez em menos de duas horas após as refeições. Um limite superior na AUC0-8 média para essa dose de 6 g pode ser definido em 300 ou 350 h*μg/mL. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0121] Em várias modalidades, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma AUC0-t média maior do que 150, 175, 200, 225, 250, 300, ou 350 h*μg/mL quando administrada uma vez em menos de duas horas após as refeições. Um limite superior na AUC0-t média para essa dose de 6 g pode ser definido em 300 ou 350 h*μg/mL. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0122] Em várias modalidades, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma % AUC média, ext maior que 0,1%, 0,2% ou 0,3% quando administrada uma vez menos de duas horas após ingestão. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0123] Em várias modalidades, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir um tmax superior a 0,5, 1, 1,5, 2 ou 2,5 horas quando administrada uma vez menos de duas horas após a refeição. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0124] Em várias modalidades, uma dose de 6 g da composição de gama-hidroxibutirato pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir um t1/2 médio superior a 0,5, 1 ou 1,5 horas quando administrada uma vez menos de duas horas após a refeição. Nessas modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 6 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 6 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0125] Em uma modalidade, uma dose de 6 g da composição administrada menos de duas horas após a alimentação pode atingir uma AUCinf média superior a 230 h • μg/mL e uma Cmax média que é de 50% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após as refeições.
[0126] Em várias modalidades, uma dose de 9 g da composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação pode ser caracterizada como tendo demonstrado atingir uma AUCinf média superior a 350, 400, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 525, 550, 575 ou 600 h*μg/mL. Um limite superior na AUCinf média para tal dose de 9 g pode ser estabelecido em 550 ou 600 h*micrograma/mL. Nessas modalidades, a dose de 9 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 9 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 9 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0127] Em modalidades adicionais, uma dose de 9 g da composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação pode ser caracterizada como tendo uma Cmax média superior a 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 μg/mL. Um limite superior na Cmax média para essa dose de 9 g pode ser definido em 125 ou 100 μg/mL. Nessas modalidades, a dose de 9 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 9 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 9 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0128] Em modalidades adicionais, uma dose de 9 g da composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação pode ser caracterizada como tendo uma Cmax média que é de 50% a 120% ou de 60% a 120% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de gama- hidroxibutirato administrada em t0 e t4h em duas doses igualmente divididas administradas pelo menos duas horas após uma refeição padronizada. Nessas modalidades, a dose de 9 g da composição pode ser administrada menos de duas horas após uma refeição. Por exemplo, a dose de 9 g da composição pode ser administrada uma vez ao dia, de manhã ou à noite. Em outras modalidades, a dose de 9 g da composição pode ser administrada no estado alimentado.
[0129] Em uma modalidade, uma dose de 9 g da composição administrada menos de duas horas após a alimentação pode atingir uma AUCinf média de mais de 500 hr•μg/mL e uma Cmax média que é de 50% a 120% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após uma refeição noturna padronizada.
[0130] Ainda outras modalidades podem ser definidas com base em uma comparação farmacocinética da composição de gama-
hidroxibutirato com uma solução de liberação imediata de gama- hidroxibutirato. Portanto, em modalidades adicionais, a composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação pode atingir uma biodisponibilidade relativa (RBA) superior a 80%, 85%, 90% ou 95% em comparação com uma dose igual de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas administradas pelo menos duas horas após uma refeição padronizada. Por exemplo, uma dose de 6 g e 9 g da formulação administrada menos de duas horas após a alimentação pode ter um RBA maior que 80%, 85% ou 90% em comparação com uma dose igual de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas administradas pelo menos duas horas após uma refeição padronizada
[0131] As composições de gama-hidroxibutirato também podem ser definidas pelas curvas concentração/tempo que produzem quando testadas de acordo com os Exemplos. Portanto, em outras modalidades, uma dose de 6 g ou 9 g da composição de gama-hidroxibutirato administrada menos de duas horas após a alimentação pode atingir uma curva de tempo/concentração substancialmente como mostrado nas Figuras 5A e 6A, respectivamente, no presente documento. Em outras modalidades, a composição pode atingir uma curva de tempo/concentração substancialmente como mostrado nas Figuras 2A, 3B ou 4B no presente documento.
[0132] As composições de gama-hidroxibutirato também podem ser definidas com base no tempo necessário para atingir a concentração máxima de gama-hidroxibutirato no sangue. Assim, em modalidades adicionais, a composição de gama-hidroxibutirato pode atingir um Tmax médio de 0,5 a 2,5 horas. Em várias modalidades, a composição de gama-hidroxibutirato pode atingir um Tmax médio de cerca de 0,5, 0,75,
1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,25 ou 2,5 horas quando administrado menos de duas horas após a refeição. Um limite inferior no Tmas mediano em qualquer uma das faixas precedentes pode, alternativamente, ser definido em 0,5 ou 1,0 hora.
[0133] Em outra modalidade, uma dose de 6 g da composição pode atingir uma AUCinf média superior a 230 h•μg/mL e uma Cmax média superior a 60 microgramas/mL quando administrada menos de duas horas após a refeição.
[0134] Em ainda outra modalidade, uma dose de 9 g da formulação pode atingir uma AUCinf média superior a 400 hr • μg/mL e uma Cmax média superior a 60 microgramas/mL quando administrada menos de duas horas após a alimentação.
[0135] Em uma modalidade, as doses de 4,5g, 7,5g e 9g da composição podem exibir perfis farmacocinéticos médios gerais semelhantes quando administradas uma vez ao dia, 2 horas após a alimentação. Em algumas modalidades, doses de 4,5g, 7,5g e 9g da composição podem exibir perfis farmacocinéticos médios, como mostrado na Figura 8 quando administradas uma vez ao dia, duas horas após as refeições. Em um exemplo, doses de 4,5g, 7,5g e 9g da composição podem exibir um Tmax médio entre 1,5 e duas horas (Figura 8). Em um exemplo, doses de 4,5g, 7,5g e 9g da composição podem atingir uma Cmax média de 42,9 a 84,5 µg/mL ao longo das doses crescentes. Após a Cmax, os níveis sanguíneos podem diminuir gradualmente durante a noite. Em um exemplo, a composição pode atingir uma AUCinf média de 191, 358 e 443 μg.h/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9g, respectivamente, quando administrada uma vez ao dia, duas horas após a alimentação. Em um exemplo, a composição pode exibir concentrações médias em 8 horas de 4,8, 19,7 e 25,5 µg/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9g, respectivamente, quando administradas uma vez ao dia, duas horas após a alimentação.
Modalidades Estruturais
[0136] As composições de gama-hidroxibutirato podem ser forneci- das em qualquer forma de dosagem que seja adequada para administra- ção oral, incluindo comprimidos, cápsulas, líquidos, comprimidos para dissolução oral e semelhantes. Em uma modalidade, eles são fornecidos como formulações de partículas secas (isto é, grânulos, pós, partículas revestidas, micropartículas, peletes, microesferas, etc.), em um sachê ou outras unidades de embalagem discretas adequadas. Uma formulação em partículas será misturada com água da torneira pouco antes da administração. Em uma modalidade, a composição pode ser misturada com 50 mL de água antes da administração. Em outra modalidade, a composição é uma composição farmacêutica oral.
[0137] Em várias modalidades, a composição inclui gama- hidroxibutirato presente em uma dose unitária de pelo menos 4,5 g, pelo menos 6,0 g, pelo menos 7,5 g ou pelo menos 9,0 g. Em várias modalidades, a composição inclui gama-hidroxibutirato presente em uma dose unitária de mais que 4,5 g, mais que 6,0 g, mais que 7,5 g ou mais que 9,0 g. Em uma modalidade, a formulação inclui 6 g de gama- hidroxibutirato. Em outra modalidade, a formulação inclui 9 g de gama- hidroxibutirato.
[0138] Em uma modalidade, a formulação compreende porções de liberação imediata e liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende micropartículas revestidas de gama-hidroxibutirato; e (b) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35.
[0139] Em uma modalidade, a formulação compreende porções de liberação imediata e liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende micropartículas revestidas de gama-hidroxibutirato; e
(b) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 40/60 a 60/40.
[0140] Em outra modalidade, a formulação compreende porções de liberação imediata e liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende micropartículas revestidas de gama-hidroxibutirato; (b) o revestimento das referidas partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres e um composto hidrofóbico tendo um ponto de fusão igual ou superior a 40°C; e (c) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35 ou 40/60 a 60/40.
[0141] Em outra modalidade, a formulação compreende porções de liberação imediata e de liberação modificada, em que: (a) a porção de liberação modificada compreende micropartículas revestidas de gama-hidroxibutirato; (b) o revestimento das referidas partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres e um composto hidrofóbico tendo um ponto de fusão igual ou superior a 40°C; (c) a razão em peso do composto hidrofóbico para o polímero contendo grupos carboxílicos livres é de 0,4 a 4; (d) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35 ou 40/60 a 60/40; e (e) o revestimento de filme é de 10 a 50% do peso das micropartículas.
[0142] Em outra modalidade, a formulação compreende porções de liberação modificada, em que:
(a) a porção de liberação modificada compreende partículas revestidas de gama-hidroxibutirato; (b) o revestimento das referidas partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres com um gatilho de pH de 5,5 a 6,97 e um composto hidrofóbico com um ponto de fusão igual ou superior a 40°C; (c) a razão em peso do composto hidrofóbico para o polímero contendo grupos carboxílicos livres é de 0,4 a 4; (d) a razão de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata e na porção de liberação modificada é de 10/90 a 65/35 ou 40/60 a 60/40; e (e) o revestimento é de 10 a 50% do peso das partículas.
[0143] Em uma modalidade, o polímero carregando grupos carboxílicos livres compreende de 100% poli (ácido metacrílico, acrilato de etil) 1:1 e 0% poli (ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1:2 a 2% poli (ácido metacrílico, acrilato de etil) 1:1 e 98% poli (ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1:2; e o composto hidrofóbico compreende óleo vegetal hidrogenado.
[0144] Em uma modalidade, a formulação inclui excipientes para melhorar a viscosidade e a capacidade de escoamento da mistura da formulação em partículas com água da torneira. Como tal, a formulação particulada compreende, além de partículas de liberação imediata e partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato, um ou mais agentes de suspensão ou viscosificantes ou lubrificantes.
[0145] Agentes de suspensão ou viscosificantes podem ser escolhidos do grupo que consiste em goma xantana, carboximetil celulose de sódio de viscosidade média, misturas de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio, misturas de celulose microcristalina e goma de guar, mistura de hidroxietil celulose de viscosidade média, ágar, alginato de sódio, misturas de alginato de sódio e alginato de cálcio, goma de gel, goma de carragenina grau iota, kappa ou lambda e hidroxipropilmetil celulose de viscosidade média.
[0146] A carboximetil celulose de sódio de viscosidade média corresponde ao grau de carboximetil celulose de sódio cuja viscosidade, para uma solução a 2% em água a 25°C, é superior a 200 mPa·s e inferior a 3100 mPa·s.
[0147] A hidroxietil celulose de viscosidade média corresponde a um grau de hidroxietil celulose cuja viscosidade, para uma solução a 2% em água a 25°C, é superior a 250 mPa·s e inferior a 6500 mPa·s. A hidroxipropilmetil celulose de viscosidade média corresponde a um grau de hidroxipropilmetil celulose cuja viscosidade, para uma solução a 2% em água a 20°C, é superior a 80 mPa·s. e inferior a 3800 mPa·s.
[0148] Em uma modalidade, agentes de suspensão ou viscosificantes são goma xantana, especialmente Xantural 75™ da Kelco, hidroxietilcelulose, especialmente Natrosol 250M™ da Ashland, goma de carragenina Kappa, especialmente Gelcarin PH812™ da FMC Biopolymer, e goma lambda carragenina, especialmente Viscarin PH209™ da FMC Biopolymer.
[0149] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato compreende de 1 a 15% de agentes viscosificantes ou de suspensão. Em outras modalidades, a composição de gama-hidroxibutirato compreende agentes viscosificantes ou de suspensão em uma quantidade de 2 a 10%, de 2 a 5% ou de 2 a 3% da formulação.
[0150] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato está na forma de um pó que se destina a ser disperso em água antes da administração e compreende ainda de 1 a 15% de um agente de suspensão ou viscosificante selecionado de uma mistura de goma xantana, goma de carragenina e hidroxietilcelulose ou goma xantana e goma de carragenina.
[0151] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato está na forma de um pó que se pretende dispersar na água antes da administração e compreende ainda: de 1,2 a 15% de um agente acidificante selecionado de ácido málico e ácido tartárico; e de 1 a 15% de um agente de suspensão ou viscosificante selecionado de uma mistura de goma xantana, goma carragena e hidroxietilcelulose ou goma xantana e goma carragena.
[0152] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato compreende cerca de 1% de goma lambda carragena ou Viscarin PH209™, cerca de 1% de grau de viscosidade média de hidroxietil celulose ou Natrosol 250M™ e cerca de 0,7% de goma xantana ou Xantural 75™. Para uma unidade de dose de 4,5 g, essas porcentagens equivalem tipicamente a cerca de 50 mg de goma xantana (Xantural 75TM), cerca de 75 mg de goma de carragena (Viscarin PH209TM) e cerca de 75 mg de hidroxietilcelulose (Natrasol 250MTM).
[0153] Pacotes alternativos de agentes viscosificantes ou de suspensão, para uma dose de 4,5 g, incluem cerca de 50 mg de goma xantana (Xantural 75TM) e cerca de 100 mg de goma de carragena (Gelcarin PH812TM), ou cerca de 50 mg de goma xantana (Xantural 75TM), cerca de 75 mg de hidroxietilcelulose (Natrasol 250MTM) e cerca de 75 mg de goma de carragena (Viscarin PH109TM).
[0154] Em uma modalidade, a composição de gama-hidroxibutirato compreende ainda um lubrificante ou um deslizante, além da liberação imediata e partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato. Em várias modalidades, os lubrificantes e deslizantes são escolhidos do grupo que consiste em sais de ácido esteárico, em particular estearato de magnésio, estearato de cálcio ou estearato de zinco, ésteres de ácido esteárico, em particular monoestearato de glicerila ou palmitostearato de glicerila, ácido esteárico, be-enato de glicerol, estearil fumarato de sódio, talco e dióxido de silício coloidal. Em uma modalidade, o lubrificante ou deslizante é estearato de magnésio. O lubrificante ou deslizante pode ser usado na formulação de particulado em uma quantidade de 0,1 a 5%. Em uma modalidade, a quantidade de lubrificante ou deslizante é de cerca de 0,5%. Por exemplo, a composição de gama-hidroxibutirato pode incluir cerca de 0,5% de estearato de magnésio.
[0155] Uma composição de gama-hidroxibutirato pode ainda incluir um agente acidificante. O agente acidificante ajuda a garantir que o perfil de liberação da formulação em 0,1 N HCl permaneça substancialmente inalterado por pelo menos 15 minutos após a mistura, que é aproximadamente o período máximo de tempo que um paciente pode precisar antes de consumir o produto após a mistura da formulação com água da torneira.
[0156] Em uma modalidade, a formulação é um pó e compreende ainda um agente acidificante e um agente de suspensão ou viscosificante, nas porcentagens em peso no presente documento citadas.
[0157] Os agentes acidificantes podem ser escolhidos do grupo que consiste em ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido bórico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido oleico, ácido cáprico, ácido caprílico e ácido benzoico. Em várias modalidades, o agente acidificante está presente na formulação de 1,2 a 15%, de 1,2 a 10% ou de 1,2 a 5%. Em uma modalidade, os agentes acidificantes são ácido tartárico e ácido málico. Em outra modalidade, o agente acidificante é ácido málico.
[0158] Quando o ácido tartárico é usado, pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10%, de 2,5 a 7,5%, ou cerca de 5%. Em várias modalidades, a quantidade de ácido málico na composição de gama- hidroxibutirato é de 1,2 a 15%, de 1,2 a 10%, de 1,2 a 5% ou de 1,6% a 3,2%. Em uma modalidade, a quantidade de ácido málico na composição de gama hidroxibutirato é de cerca de 1,6%.
[0159] A composição de gama-hidroxibutirato inclui uma porção de liberação imediata e uma porção de liberação modificada de gama- hidroxibutirato e, em uma modalidade, a formulação é uma formulação particulada que inclui uma pluralidade de partículas de gama- hidroxibutirato de liberação imediata e uma pluralidade de partículas de gama-hidroxibutirato de liberação modificada.
A razão molar de gama- hidroxibutirato nas porções de liberação imediata e de liberação modificada varia de 0,11:1 a 1,86:1, de 0,17:1 a 1,5:1, de 0,25:1 a 1,22:1, de 0,33:1 a 1,22:1, de 0,42:1 a 1,22:1, de 0,53:1 a 1,22:1, de 0,66:1 a 1,22:1, de 0,66:1 a 1,5:1, de 0,8:1 a 1,22:1. Em uma modalidade, a razão molar de gama-hidroxibutirato nas porções de liberação imediata e de liberação modificada é de cerca de 1:1. A porcentagem molar de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata em relação ao total de gama-hidroxibutirato na formulação varia de 10% a 65%, de 15 a 60%, de 20 a 55%, de 25 a 55%, de 30 a 55%, de 35 a 55%, de 40 a 55%, de 40 a 60% ou de 45 a 55%. Em uma modalidade, a porcentagem molar de gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata em relação ao total de gama-hidroxibutirato na formulação varia de 40% a 60%. Em uma modalidade, a porcentagem molar do gama-hidroxibutirato na porção de liberação imediata em relação ao total de gama-hidroxibutirato na formulação é de cerca de 50%. A porcentagem molar de gama-hidroxibutirato na porção de liberação modificada em relação ao total de gama-hidroxibutirato na formulação varia de 90% a 35%, de 85 a 40%, de 80 a 45%, de 75 a 45%, de 70 a 45%, de 65 a 45%, de 60 a 45%, de 60 a 40%, ou de 55 a 45%. Em uma modalidade, a porcentagem molar de gama- hidroxibutirato na porção de liberação modificada em relação ao total de gama-hidroxibutirato na formulação varia de 60% a 40%. Em uma modalidade, a razão molar do gama-hidroxibutirato na porção de liberação modificada em relação ao total de gama-hidroxibutirato na formulação é de cerca de 50%. A porcentagem em peso de micropartículas de IR em relação ao peso total de micropartículas de IR e micropartículas de MR varia de 7,2% a 58,2%, de 11,0% a 52,9%, de 14,9% a 47,8%, de 18,9% a 47,8%, de 23,1% a 47,8%, de 27,4% a 47,8%, de 31,8% a 47,8%, de 31,8% a 52,9% ou de 36,4% a 47,8%. Em outras modalidades, a porcentagem em peso de micropartículas de IR em relação ao peso total de micropartículas de IR e micropartículas de MR varia tipicamente de 5,9% a 63,2%, de 9,1% a 58,1%, de 12,4% a 53,1%, de 19,9% a 53,1%, de 19,6% a 53,1%, de 23,4% a 53,1% ou de 27,4% a 53,1% de 27,4% a 58,1%. Em uma modalidade, a porcentagem em peso das micropartículas IR em relação ao peso total das micropartículas IR e micropartículas MR varia de 31,7% a 53,1%.
[0160] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de oxibato de sódio, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a 450 mícrons e 50% de seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação modificada consistindo em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0161] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de oxibato de sódio, 4,25% p/p de Povidona
K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a 170 mícrons e 50% de seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação modificada consistindo em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0162] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de oxibato de sódio, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons e 50% de seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação modificada consistindo em 11,3% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 60,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3,2% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 15% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 0,75% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 9,25% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0163] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de oxibato de sódio, 4,25% p/p de Povidona
TM K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons e 50% de seu teor de oxibato de sódio em partículas de liberação modificada consistindo em 11,3% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 60,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3,2% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 15% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 0,75% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 9,25% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0164] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de potássio do ácido gama- hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons e 50% de seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação modificada consistindo em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0165] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de potássio do ácido gama-
hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons e 50% de seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação modificada consistindo em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0166] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 16,7% do seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de potássio de ácido gama- hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de microcristalina esferas de celulose com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, 16,7% de seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de magnésio de ácido gama-hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, 16,7% de seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de cálcio de ácido gama-hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons e 50% do seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação modificada consistindo em de 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0167] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 16,7% do seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de potássio de ácido gama- hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de microcristalina esferas de celulose com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, 16,7% de seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de magnésio de ácido gama-hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, 16,7% de seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de cálcio de ácido gama-hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons e 50% do seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação modificada consistindo em de 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0168] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de potássio do ácido gama- hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons e 50% de seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação modificada consistindo em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de sal de cálcio do ácido gama-hidroxibutírico com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolí- mero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0169] Em uma modalidade, a formulação acabada compreende 50% do seu teor de gama-hidroxibutirato em partículas de liberação imediata consistindo em 80,75% p/p de sal de potássio do ácido gama- hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons e 50% de seu teor de gama- hidroxibutirato em partículas de liberação modificada consistindo em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de sal de cálcio do ácido gama-hidroxibutírico misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolí- mero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
Outras Características da Porção de Liberação Imediata
[0170] A porção de liberação imediata da formulação pode assumir qualquer forma capaz de alcançar uma liberação imediata do gama- hidroxibutirato quando ingerido. Por exemplo, quando a formulação é uma formulação particulada, a formulação pode incluir gama- hidroxibutirato "bruto" não modificado, grânulos de gama-hidroxibutirato de dissolução rápida, partículas ou micropartículas compostas por um núcleo coberto por uma camada carregada por gama-hidroxibutirato contendo um aglutinante como povidona.
[0171] Os grânulos ou partículas IR de gama-hidroxibutirato podem ser produzidos usando qualquer processo de fabricação adequado para produzir as partículas necessárias, incluindo: • aglomeração do gama-hidroxibutirato pulverizado no estado fundido, como a técnica Glatt ProCell™ • extrusão e esferonização do gama-hidroxibutirato, opcionalmente com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, • granulação úmida do gama-hidroxibutirato, opcionalmente com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, • compactação do gama-hidroxibutirato, opcionalmente com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, • granulação e esferonização do gama-hidroxibutirato, opcionalmente com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, a esferonização sendo realizada, por exemplo, em um aparelho de leito fluidizado equipado com um rotor, em particular usando a técnica Glatt CPS™, • pulverização do gama-hidroxibutirato, opcionalmente com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, em um aparelho do tipo leito fluidizado equipado com filtro em zigue- zague, em particular usando a técnica Glatt MicroPx™, ou • pulverizar, por exemplo, em um aparelho de leito fluidizado opcionalmente equipado com um tubo de partição ou tubo Wurster, o gama-hidroxibutirato, opcionalmente com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, em dispersão ou em solução em um solvente aquoso ou orgânico em um núcleo.
[0172] A porção de liberação imediata da formulação está na forma de micropartículas compreendendo gama-hidroxibutirato de liberação imediata e excipientes farmaceuticamente aceitáveis opcionais. Em uma modalidade, as micropartículas de liberação imediata de gama- hidroxibutirato têm um diâmetro médio de volume D (4,3) de 10 a 1000 mícrons. Em outras modalidades, as micropartículas de liberação imediata de gama-hidroxibutirato têm um diâmetro médio de volume D (4,3) de 95 a 600 mícrons. Em modalidades adicionais, as micropartículas de liberação imediata de gama-hidroxibutirato têm um diâmetro médio de volume D (4,3) de 150 a 400 mícrons. Em uma modalidade, seu diâmetro médio de volume é de cerca de 270 mícrons.
[0173] As partículas de liberação imediata de gama-hidroxibutirato podem incluir um núcleo e uma camada depositada no núcleo que contém o gama-hidroxibutirato. O núcleo pode ser qualquer partícula escolhida do grupo que consiste em: • cristais ou esferas de lactose, sacarose (como Compressuc™ PS da Tereos), celulose microcristalina (como Avicel™ da FMC Biopolymer, Cellet™ da Pharmatrans ou Celphere™ da Asahi Kasei), cloreto de sódio, carbonato de cálcio (como Omyapure™ 35 da Omya), hidrogenocarbonato de sódio, fosfato dicálcico (tal como Dicafos™ AC 92-12 da Budenheim) ou fosfato tricálcico (como Tricafos™ SC93-15 da Budenheim); • esferas ou grânulos compostos, por exemplo, esferas de açúcar compreendendo sacarose e amido (como Suglets ™ da NP Pharm), esferas de carbonato de cálcio e amido (como Destab™ 90 S
Ultra 250 da Particle Dynamics) ou esferas de carbonato de cálcio e maltodextrina (como Hubercal™ CCG4100 da Huber).
[0174] O núcleo também pode compreender outras partículas de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como partículas de hidroxipropil celulose (como Klucel™ da Aqualon Hercules), partículas de goma guar (como Grinsted™ Guar da Danisco), partículas de xantana (como Xantural™ 180 da CP Kelco).
[0175] De acordo com uma modalidade particular da invenção, os núcleos são esferas de açúcar ou esferas de celulose microcristalina, tais como Cellets™ 90, Cellets™ 100 ou Cellets™ 127 comercializados pela Pharmatrans, ou também Celphere™ CP 203, Celphere™ CP305, Celphere™ SCP 100. Em uma modalidade, o núcleo é uma esfera de celulose microcristalina. Por exemplo, o núcleo pode ser um Cellets™ 127 da Pharmatrans.
[0176] Em várias modalidades, o núcleo tem um diâmetro de volume médio de cerca de 95 a cerca de 450 mícrons, cerca de 95 a cerca de 170 mícrons ou cerca de 140 mícrons.
[0177] A camada depositada no núcleo compreende o gama- hidroxibutirato de liberação imediata. Em uma modalidade, a camada também compreende um aglutinante, que pode ser escolhido do grupo que consiste em: • hidroxipropilcelulose de baixo peso molecular (como Klucel™ EF da Aqualon-Hercules), hidroxipropilmetilcelulose de baixo peso molecular (ou hipromelose) (tal como Methocel™ E3 ou E5 da Dow), ou metilcelulose de baixo peso molecular (tal como Methocel™ A15 da Dow); • polivinil pirrolidona de baixo peso molecular (ou povidona) (como Plasdona™ K29/32 da ISP ou Kollidon™ 30 da BASF), pirrolidona de vinil e copolímero de acetato de vinil (ou copovidona) (como Plasdona™: S630 da ISP ou Kollidon™ VA 64 da BASF);
• dextrose, amido pré-gelatinizado, maltodextrina; e misturas dos mesmos.
[0178] A hidroxipropil celulose de baixo peso molecular corresponde a graus de hidroxipropil celulose com um peso molecular inferior a 800.000 g/mol, inferior ou igual a 400.000 g/mol ou inferior ou igual a 100.000 g/mol. Hidroxipropil metilcelulose de baixo peso molecular (ou hipromelose) corresponde a graus de hidroxipropil metilcelulose cuja viscosidade da solução, para uma solução a 2% em água e a 20º C, é menor ou igual a 1.000 mPa · s, menor ou igual a 100 mPa · s, ou menor ou igual a 15 mPa · s. A polivinil pirrolidona de baixo peso molecular (ou povidona) corresponde a graus de polivinil pirrolidona com um peso molecular inferior ou igual a 1.000.000 g/mol, inferior ou igual a 800.000 g/mol, ou inferior ou igual a 100.000 g/mol.
[0179] Em algumas modalidades, o agente de aglutinação é escolhido de polivinilpirrolidona de baixo peso molecular ou povidona (por exemplo, Plasdona™ K29/32 de ISP), hidroxipropil celulose de baixo peso molecular (por exemplo, Klucel™ EF da Aqualon-Hercules), hidroxipropil metilcelulose baixo peso molecular ou hipromelose (por exemplo, Methocel™ E3 ou E5 da Dow) e misturas dos mesmos.
[0180] Em uma modalidade, o aglutinante é povidona K30 ou K29/32, especialmente Plasdona™ K29/32 da ISP. O aglutinante pode estar presente em uma quantidade de 0 a 80%, 0 a 70%, 0 a 60%, 0 a 50%, 0 a 40%, 0 a 30%, 0 a 25%, 0 a 20%, 0 a 15%, 0 a 10%, ou de 1 a 9%, de aglutinante com base no peso total do revestimento de liberação imediata. Em uma modalidade, o aglutinante está presente em uma quantidade de 5% com base no peso total do revestimento de liberação imediata. Em uma modalidade, a quantidade preferida de aglutinante é de 5% do aglutinante sobre a massa total de gama- hidroxibutirato e aglutinante.
[0181] A camada depositada no núcleo pode representar pelo menos 10% em peso, e ainda maior que 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90% em peso do peso total da partícula de liberação imediata de gama-hidroxibutirato. Em uma modalidade, a camada depositada no núcleo representa cerca de 85% do peso da partícula de liberação imediata de gama-hidroxibutirato.
[0182] De acordo com uma modalidade, as partículas de liberação imediata compreendem 80,75% p/p de gama-hidroxibutirato, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina.
[0183] De acordo com outra modalidade, as partículas de liberação imediata compreendem 80,75% p/p de gama-hidroxibutirato, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons.
[0184] De acordo com ainda outra modalidade, as partículas de liberação imediata compreendem 80,75% p/p de gama-hidroxibutirato, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons.
[0185] De acordo com uma modalidade particular, as partículas de liberação imediata compreendem 80,75% p/p de oxibato de sódio, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina.
[0186] De acordo com uma outra modalidade, as partículas de liberação imediata compreendem 80,75% p/p de sal de potássio do ácido gama-hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina.
[0187] De acordo com uma outra modalidade, as partículas de liberação imediata compreendem 80,75% p/p de sal de cálcio do ácido gama-hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina.
[0188] De acordo com uma outra modalidade, as partículas de liberação imediata compreendem 80,75% p/p de sal de magnésio do ácido gama-hidroxibutírico, 4,25% p/p de Povidona K30 e 15% de esferas de celulose microcristalina.
[0189] De acordo com outra modalidade, as partículas de liberação imediata são fabricadas dissolvendo o gama-hidroxibutirato e a Povidona K30 em uma mistura de água/etanol 40/60 p/p e pulverizando a solução resultante na superfície das esferas de celulose microcristalina. Outras Características da Porção de Liberação Modificada
[0190] A porção de liberação modificada pode ser qualquer formulação que forneça o perfil de dissolução in vitro desejado de gama- hidroxibutirato. A porção de liberação modificada pode incluir partículas de liberação modificada obtidas por revestimento de partículas de liberação imediata de gama-hidroxibutirato com um revestimento (ou filme de revestimento) que inibe a liberação imediata do gama- hidroxibutirato. Em uma submodalidade, a porção de liberação modificada compreende partículas que compreendem: (a) um núcleo inerte; (b) um revestimento; e (c) uma camada compreendendo o gama hidroxibutirato interposto entre o núcleo e o revestimento.
[0191] Em uma modalidade, a porção de liberação modificada compreende um mecanismo de liberação dependente do tempo e um mecanismo de liberação dependente do pH.
[0192] Em uma modalidade, o filme de revestimento compreende pelo menos um polímero contendo grupos carboxílicos livres e pelo menos um composto hidrofóbico caracterizado por um ponto de fusão igual ou superior a 40°C.
[0193] O polímero que transporta grupos carboxílicos livres pode ser selecionado de: copolímeros de ácido (met)acrílico/alquil(met)acrilato ou copolímeros de ácido metacrílico e metilmetacrilato ou copolímeros de ácido metacrílico e etil acrilato ou copolímeros de ácido metacrílico tipo A, B ou C, derivados de celulose transportando grupos carboxílicos livres, acetato ftalato de celulose, acetato succinato de celulose, hidroxipropil metil celulose ftalato, carboximetiletil celulose, acetato trimelitato de celulose, hidroxipropil metil celulose acetato succinato, polivinil acetato ftalato, zeína, goma- laca, alginato e misturas dos mesmos.
[0194] Em uma modalidade, os copolímeros de ácido metacrílico são escolhidos do grupo que consiste em poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:1 ou Eudragit™ L100 ou equivalente, poli(ácido metacrílico, etil acrilato) 1:1 ou Eudragit™ L100-55 ou equivalente e poli (ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:2 ou Eudragit™ S100 ou equivalente.
[0195] Em outra modalidade, o revestimento compreende um polímero contendo grupos carboxílicos livres em que os grupos carboxílicos livres são substancialmente ionizados a pH 7,5.
[0196] O composto hidrofóbico com um ponto de fusão igual ou superior a 40°C pode ser selecionado do grupo que consiste em óleos vegetais hidrogenados, ceras vegetais, cera amarela, cera branca, cera microcristalina, lanolina, gordura anidra de leite, base de supositório de gordura dura, lauroil glicerídeos de macrogol, di-isostearato de poliglicerila, diésteres ou triésteres de glicerol com um ácido graxo e misturas dos mesmos.
[0197] Em várias modalidades, o composto hidrofóbico com um ponto de fusão igual ou superior a 40°C é escolhido do grupo dos seguintes produtos: óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, be-enato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, cera de candelila, tristearina, tripalmitina,
trimiristina, cera amarela, gordura dura ou gordura que é útil como bases de supositório, gorduras lácteas anidras, lanolina, gliceril palmitostearato, gliceril estearato, lauril macrogol glicerídeos, poligliceril di-isostearato, dietileno glicol monoestearato, ácidos graxos omoestearato de etilenoglicol 3, e misturas dos mesmos. Por exemplo, o composto hidrofóbico pode incluir óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, be- enato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, cera de candelila, tristearina, tripalmitina, trimiristina, cera de abelha, poli-1 deceno hidrogenado, cera de carnaúba e misturas dos mesmos.
[0198] Na prática, e sem isso ser limitativo, o composto hidrofóbico com um ponto de fusão igual ou superior a 40°C pode ser escolhido do grupo de produtos vendidos sob as seguintes marcas comerciais: Dynasan™, Cutina™, Hydrobase™, Dub™, Castorwax™, Croduret™, Compritol™, Sterotex™, Lubritab™, Apifil™, Akofine™, Softisan™, Hydrocote™, Livopol™, Super Hartolan™, MGLA™, Corona™, Protalan™, Akosoft™, Akosol™, Cremao™, Massupol™, Novata™, Suppocire™, Wecobee™, Witepsol™, Lanolin™, Incromega™, Estaram™, Suppoweiss™, Gelucire™, Precirol™, Emulcire™, Plurol diisostéarique™, Geleol™, Hydrine™, Monthyle™, Kahlwax™ e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o composto hidrofóbico com um ponto de fusão igual ou superior a 40°C pode ser escolhido do grupo de produtos vendidos sob as seguintes marcas comerciais: Dynasan™P60, Dynasan™114, Dynasan™116, Dynasan™118, Cutina™ HR, Hydrobase™ 66-68, Dub™ HPH, Compritol™ 888, Sterotex™ NF, Sterotex™ K, Lubritab™, e misturas dos mesmos.
[0199] Um revestimento particularmente adequado é composto por uma mistura de óleo vegetal hidrogenado e um copolímero de ácido metacrílico. A estrutura exata e a quantidade de cada componente, e a quantidade de revestimento aplicado à partícula, controla a taxa de liberação e os gatilhos de liberação. Os copolímeros de ácido metacrílico Eudragit®, nomeadamente os copolímeros de ácido metacrílico - metilmetacrilato e os copolímeros de ácido metacrílico - acrilato de etila, têm uma solubilidade dependente do pH: tipicamente, o pH que desencadeia a liberação do ingrediente ativo das micropartículas é definido pela escolha e mistura de polímeros Eudragit® adequados. No caso de micropartículas de liberação modificada de gama hidroxibutirato, o pH teórico que desencadeia a liberação é de 5,5 a 6,97 ou de 5,5 a 6,9. Por "gatilho de pH" entende-se o pH mínimo acima do qual ocorre a dissolução do polímero.
[0200] Em uma modalidade particular, o revestimento compreende um composto hidrofóbico com um ponto de fusão igual ou superior a 40°C e um polímero contendo grupos carboxílicos livres estão presentes em uma razão em peso de 0,4 a 4, de 0,5 a 4, de 0,6 a 2,5, de 0,67 a 2,5, de 0,6 a 2,33 ou de 0,67 a 2,33. Em uma modalidade, a razão em peso é de cerca de 1,5.
[0201] Um revestimento particularmente adequado é composto por uma mistura de óleo vegetal hidrogenado e um copolímero de ácido metacrílico com um pH teórico desencadeando a liberação de 6,5 a 6,97 em uma razão em peso de 0,4 a 4, de 0,5 a 4, de 0,6 a 2,5, de 0,67 a 2,5, de 0,6 a 2,33 ou de 0,67 a 2,33. Em uma modalidade, a razão em peso pode ser de cerca de 1,5.
[0202] As partículas de liberação modificada de gama- hidroxibutirato têm um diâmetro médio de volume de 100 a 1200 mícrons, de 100 a 500 mícrons ou de 200 a 800 mícrons. Em uma modalidade, as partículas de liberação modificada de gama- hidroxibutirato têm um diâmetro médio de volume de cerca de 320 mícrons.
[0203] O revestimento pode representar 10 a 50%, 15 a 45%, 20 a 40% ou 25 a 35% em peso do peso total das partículas de liberação modificada revestidas. Em uma modalidade, o revestimento representa 25-30% em peso do peso total das partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato.
[0204] Em uma modalidade, a camada de revestimento das partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato é obtida por pulverização, em particular em um aparelho de leito fluidizado, uma solução, suspensão ou dispersão compreendendo a composição de revestimento conforme definido precedentemente nas partículas de liberação imediata de gama-hidroxibutirato, em particular as partículas de liberação imediata de gama-hidroxibutirato como descrito precedentemente. Em uma modalidade, o revestimento é formado por pulverização em um leito fluidizado equipado com um Wurster ou tubo de partição e, de acordo com uma orientação de pulverização para cima ou pulverização de fundo, uma solução dos excipientes de revestimento em álcool isopropílico quente.
[0205] De acordo com uma modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de gama-hidroxibutirato misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente), todas as porcentagens expressas com base no peso total das partículas finais de liberação modificada de gama-hidroxibutirato.
[0206] De acordo com uma modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de gama-hidroxibutirato misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente), todas as porcentagens expressas com base no peso total das partículas finais de liberação modificada de gama-hidroxibutirato.
[0207] De acordo com uma modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente), todas as porcentagens expressas com base no peso total das partículas finais de liberação modificada de oxibato de sódio.
[0208] De acordo com uma modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 10,5% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 56,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 18% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 4% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 8% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™
S100 ou equivalente), todas as porcentagens expressas com base no peso total das partículas finais de liberação modificada de oxibato de sódio.
[0209] De acordo com outra modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 11,3% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 60,5% p/p de gama-hidroxibutirato misturado com 3,2% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 15% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 0,75% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 9,25% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0210] De acordo com outra modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 11,3% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 60,5% p/p de gama-hidroxibutirato misturado com 3,2% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 15% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 0,75% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 9,25% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0211] De acordo com outra modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 11,3% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 450 mícrons, em camadas com 60,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3,2% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 15% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 0,75% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 9,25% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente).
[0212] De acordo com outra modalidade, as partículas de liberação modificada de gama-hidroxibutirato consistem em 11,3% p/p de esferas de celulose microcristalina com um diâmetro médio de volume de cerca de 95 mícrons a cerca de 170 mícrons, em camadas com 60,5% p/p de oxibato de sódio misturado com 3,2% p/p de Povidona™ K30 e finalmente revestido com uma composição de revestimento que consiste em 15% p/p de óleo vegetal hidrogenado (Lubritab™ ou equivalente), 0,75% de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit™ L100-55 ou equivalente) e 9,25% de copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit™ S100 ou equivalente). Embalagem
[0213] A composição de gama-hidroxibutirato pode ser fornecida em sachês ou bastões compreendendo uma formulação em partículas. Os sachês podem estar disponíveis em várias doses diferentes, incluindo gama-hidroxibutirato em quantidades equivalentes a 0,5 g, 1,0 g, 1,5 g, 3,0 g, 4,5 g, 6,0 g, 7,5 g, 9,0 g, 10,5 g e/ou 12 g de oxibato de sódio. Dependendo da dose requerida, um ou mais desses sachês podem ser abertos e seu conteúdo misturado com água para fornecer a dose noturna de gama-hidroxibutirato. Métodos de Tratamento
[0214] É ainda fornecido neste documento um método de tratamento de um distúrbio tratável com gama-hidroxibutirato em um sujeito humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente, menos de duas horas após a alimentação, de uma única dose diária na hora de dormir para as referidas quantidades humanas de gama-hidroxibutirato equivalentes a 3,0 a 12,0 g de oxibato de sódio na composição. Além disso, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de narcolepsia, tipos 1 e/ou 2, por administração oral na hora de dormir de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de gama-hidroxibutirato caracterizada pelas novas propriedades farmacocinéticas de gama- hidroxibutirato da composição quando administrada menos de duas horas após ingestão.
Em uma modalidade, a composição da presente invenção é eficaz para tratar a narcolepsia Tipo 1 ou Tipo 2, em que o tratamento da narcolepsia é definido como a redução da sonolência diurna excessiva ou a redução da frequência de ataques catapléticos.
A quantidade terapeuticamente eficaz pode incluir equivalentes de 3,0 a 12,0 g de oxibato de sódio.
Em várias modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é 4,5, 6,0, 7,5 ou 9,0 g de oxibato de sódio.
Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é 6 g ou 9 g de oxibato de sódio.
Em várias modalidades, a formulação inclui oxibato de sódio presente em uma dose unitária de pelo menos 4,5 g, pelo menos 6,0 g, pelo menos 7,5 g ou pelo menos 9,0 g.
A eficácia do tratamento pode ser medida por um ou qualquer combinação dos seguintes critérios: • Aumentar a latência média do sono, conforme determinado no Teste de Manutenção da Vigília (MWT) • Melhorar a classificação da Impressão Clínica Global (CGI) de sonolência • Diminuir o número de ataques de cataplexia (NCA) determinados a partir do item de frequência de cataplexia no Diário de Sono e Sintomas • Diminuir o sono noturno perturbado (DNS), os eventos noturnos perturbados ou os eventos respiratórios adversos, conforme determinado por medidas polissonográficas (PSG) de fragmentação do sono • Diminuir a sonolência diurna excessiva (EDS) medida pelo relatório do paciente por meio da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) • Diminuir a sonolência diurna medida pelo Teste de Manutenção da Vigília com base nas medidas de EEG da vigília • Diminuir as transições PSG de N/2 para N/3 e sono REM para acordar e sono N1 (conforme determinado por C Iber, S Ancoli-Israel, A Chesson, SF Quan. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2007). • Diminuir a quantidade de levantar ou despertar, obtido a partir de um PSG, conforme definido pela Academia Americana de Medicina do Sono • Melhorar a qualidade do sono, obtida de um ou mais dos (i) Diário de Sono e Sintomas, (ii) Escala Visual Analógica (VAS) para qualidade do sono e diário do sono, e (iii) VAS para a natureza revigorante do sono • Diminuir os sintomas de alucinações hipnagógicas (HH) ou paralisia do sono (SP) em pacientes com narcolepsia NT1, conforme medido pelo Diário de Sono e Sintomas
[0215] Em uma modalidade, o tratamento usando a composição administrada menos de duas horas após ingestão é superior, conforme medido por qualquer um ou combinação dos critérios precedentes, a uma dose igual administrada duas vezes à noite de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio, com a segunda dose administrada 4 horas após a primeira dose.
[0216] A invenção fornece ainda um método de tratamento de narcolepsia Tipo 1 ou Tipo 2 em que, em comparação com um regime de dosagem que consiste em administrar metade da dose em t0 e outra metade da dose em t4h de uma solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio, um única administração de uma dose diária ao deitar de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação da invenção mostrou produzir menos confusão, menos síndrome depressiva, menos incontinência, menos náusea ou menos sonambulismo.
EXEMPLOS Exemplo 1. Formulações
[0217] As Tabelas 1a-1d fornecem as composições qualitativas e quantitativas de micropartículas de oxibato de sódio IR, micropartículas de MR e misturas de micropartículas de IR e MR. A estrutura física das micropartículas mostrando a composição qualitativa e quantitativa das micropartículas de IR e MR é representada na Figura 1.
[0218] Resumidamente, micropartículas de liberação imediata (IR) de oxibato de sódio foram preparadas da seguinte forma: 1615,0 g de oxibato de sódio e 85,0 g de polivinilpirrolidona (Povidona K30- Plasdona™ K29/32 da ISP) foram solubilizadas em 1894,3 g de álcool etílico absoluto e 1262,9 g de água. A solução foi inteiramente pulverizada sobre 300 g de esferas de celulose microcristalina (Cellets™ 127) em um aparelho de revestimento por pulverização de leito fluido. Foram obtidas micropartículas de IR com diâmetro médio de volume de cerca de 270 mícrons.
[0219] As micropartículas de liberação modificada de oxibato de sódio (MR) foram preparadas da seguinte forma: 22,8 g de copolímero de ácido metacrílico Tipo C (Eudragit™ L100-55), 45,8 g de copolímero de ácido metacrílico Tipo B (Eudragit™ S100), 102,9 g de óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubritab™), foram dissolvidos em 1542,9 g de isopropanol a 78°C. A solução foi pulverizada inteiramente sobre 400,0 g das micropartículas IR de oxibato de sódio descritas acima em um aparelho de revestimento por pulverização de leito fluido com uma temperatura de entrada de 48°C, taxa de pulverização de cerca de 11 g por minuto e pressão de atomização de 1,3 bar. As micropartículas de MR foram secas por duas horas com temperatura de entrada ajustada para 56°C. Foram obtidas micropartículas de MR com diâmetro médio de volume de cerca de 320 mícrons.
[0220] A composição final, que contém uma mistura 50:50 de micropartículas de MR e IR calculada sobre o seu teor de oxibato de sódio, foi preparada da seguinte forma: 353,36 g das micropartículas de IR acima, 504,80 g das micropartículas de MR acima, 14,27 g de ácido málico (D/L ácido málico), 6,34 g de goma xantana (Xantural™ 75 da Kelco), 9,51 g of carrageenan gum (Viscarin™ PH209 da FMC Biopolymer), 9,51 g de hidroxietilcelulose (Natrosol™ 250M da Ashland) e 4,51 g de estearato de magnésio foram misturados. Foram pesadas amostras individuais de 7,11 g (correspondendo a uma dose de 4,5 g de oxibato de sódio com metade da dose como fração de liberação imediata e metade da dose como fração de liberação modificada). Tabela 1a: Composição de micropartículas de IR Componente Função Quantidade por dose de 2,25 g (g) Oxibato de sódio Substância de droga 2,25 Esferas de celulose Núcleo 0,418 microcristalina Povidona K30 Aglutinante e excipiente 0,118 no revestimento por difusão Álcool etílico Solvente Eliminado durante o processamento Água purificada Solvente Eliminado durante o processamento Total 2,786
Tabela 1b: Composição das micropartículas de MR Componente Função Quantidade Por dose de 4,5 g (g) Micropartículas de IR Núcleo de 2,786 micropartículas de MR Óleo Vegetal Hidrogenado Excipiente de 0,716 revestimento Copolímero de ácido metacrílico Excipiente de 0,159 tipo C revestimento Copolímero de ácido metacrílico Excipiente de 0,318 Tipo B revestimento Álcool isopropílico Solvente Eliminado durante o processamento Total 3,981
Tabela 1c: Composição Qualitativa Acabada
Componente Função Quantidade Por dose de 4,5 g (g)
Micropartículas de MR Fração de liberação 3,981 modificada de oxibato de sódio
Micropartículas de IR Fração de liberação 2,786 imediata de oxibato de sódio
Ácido málico Agente acidificante 0,113
Goma xantana Agente de suspensão 0,050
Hidroxietilcelulose Agente de suspensão 0,075
Goma carragena Agente de suspensão 0,075
Estearato de magnésio Lubrificante 0,036
Total 7,116
Tabela 1d: Composição Quantitativa Acabada Componente Função Quantidade Por dose de 4,5 g (g) Oxibato de sódio Substância de droga 4,5 Esferas de celulose microcristalina Núcleo 0,836 Povidona K30 Aglutinante 0,237 Óleo Vegetal Hidrogenado Excipiente de revestimento 0,716 Copolímero de ácido metacrílico tipo C Excipiente de revestimento 0,159 Copolímero de ácido metacrílico Tipo B Excipiente de revestimento 0,318 Ácido málico Agente acidificante 0,113 Goma xantana Agente de suspensão 0,050 Hidroxietilcelulose Agente de suspensão 0,075 Goma carragena Agente de suspensão 0,075 Estearato de magnésio Lubrificante 0,036 Total 7,116 Exemplo 1bis. Formulação Alternativa
[0221] Uma formulação alternativa à formulação descrita no Exemplo 1 é descrita no Exemplo 1bis.
[0222] As micropartículas de oxibato de sódio de liberação imediata (IR) foram preparadas revestindo as micropartículas de IR descritas no Exemplo 1 com uma camada de revestimento superior. As micropartículas foram preparadas da seguinte forma: 170,0 de hidroxipropilcelulose (Klucel™ EF Pharm da Hercules) foram solubilizadas em 4080,0 g de acetona. A solução foi inteiramente pulverizada sobre 1530,0 g das micropartículas de IR do Exemplo 1 em um aparelho de revestimento por pulverização de leito fluido. Foram obtidas micropartículas de IR com diâmetro médio de volume de cerca de 298 mícrons (ver Tabela 1bis-a).
[0223] As micropartículas de liberação modificada de oxibato de sódio (MR) foram preparadas como descrito no exemplo 1 (ver Tabela 1b).
[0224] A composição final, que contém uma mistura 50:50 de micropartículas de MR e IR com base no seu teor de oxibato de sódio, foi preparada da seguinte forma: 412,22 g das micropartículas de IR acima, 530,00 g das micropartículas de MR acima, 29,96 g de ácido málico (D/L ácido málico), 4,96 g de goma xantana (Xantural™ 75 da Kelco), 4,96g de dióxido de silício coloidal (Aerosil™ 200 da Degussa) e 9,92g de estearato de magnésio foram misturados. Foram pesadas amostras individuais de 7,45 g (correspondendo a uma dose de 4,5 g de oxibato de sódio com metade da dose em uma fração de liberação imediata e metade da dose em uma fração de liberação modificada) (ver Tabelas 1bis-b e 1bis-c). Tabela 1bis-a: Composição de Micropartículas IR Componente Função Quantidade Por dose de 2,25 g (g) Oxibato de sódio Substância de droga 2,25 Esferas de celulose Núcleo 0,418 microcristalina Povidona K30 Aglutinante e excipiente no 0,118 revestimento por difusão Hidroxipropil celulose Revestimento superior 0,310 Álcool etílico Solvente Eliminado durante o processamento Água purificada Solvente Eliminado durante o processamento Acetona Solvente Eliminado durante o processamento Total 3,096
Tabela 1bis-b: Composição Acabada Qualitativa
Componente Função Quantidade Por dose de 4,5 g (g) Micropartículas de MR Fração de liberação modificada 3,981 de oxibato de sódio Micropartículas de IR Fração de liberação imediata de 3,096 oxibato de sódio Ácido málico Agente acidificante 0,225 Goma xantana Agente de suspensão 0,037 Dióxido de silício coloidal Agente deslizante 0,037 Estearato de magnésio Lubrificante 0,075 Total 7,451
Tabela 1bis-c: Composição quantitativa acabada Componente Função Quantidade Por dose de 4,5 g (g)
Oxibato de sódio Substância de droga 4,5
Esferas de celulose microcristalina Núcleo 0,836
Povidona K30 Aglutinante 0,237 Hidroxipropil celulose Revestimento superior 0,310 Óleo Vegetal Hidrogenado Excipiente de revestimento 0,716
Copolímero de ácido metacrílico Excipiente de revestimento 0,159 tipo C
Copolímero de ácido metacrílico Excipiente de revestimento 0,318 Tipo B
Ácido málico Agente acidificante 0,225
Goma xantana Agente de suspensão 0,037 Dióxido de silício coloidal Agente deslizante 0,037 Estearato de magnésio Lubrificante 0,075 Total 7,451
[0225] Em comparação com a composição acabada descrita no Exemplo 1, esta composição alternativa tem as seguintes características: mesmas micropartículas MR, mesmas micropartículas IR, mas com um revestimento superior, quantidade aumentada de ácido málico, apenas um agente de suspensão (goma xantana) e presença de um deslizante. Exemplo 2. Estudo farmacocinético in vivo da composição acabada de acordo com o Exemplo 1 (6 g FT218 em estado de alimentação e jejum)
[0226] O teste farmacocinético foi realizado in vivo em voluntários humanos saudáveis. Um produto de teste com a composição acabada do Exemplo 1 (FT218) e fabricado em maior escala foi administrado como uma dose de 6 g. FT218 foi administrado a 16 voluntários saudáveis e um primeiro grupo de n = 14 foi administrado FT218 no estado alimentado e um segundo grupo de n = 13 foi administrado FT218 no estado de jejum. As amostras testadas foram fabricadas conforme descrito na Tabela 1c para 4,5g e as quantidades foram hipoteticamente ajustadas para uma dose de 6g. A curva de concentração versus tempo de FT218 no estado alimentado e em jejum é apresentada nas Figuras 2A e 2B. Os parâmetros de PK derivados são resumidos abaixo na Tabela 2 e a Tabela 3 fornece a % da razão das médias geométricas entre os estados alimentado e em jejum. A Figura 2A e a Tabela 3 mostram uma Cmax(alimentado)/Cmax(em jejum) = 66,7% e uma AUC(fed) /AUC(fasted) = 86% para FT218. Portanto, a AUC está dentro da faixa de bioequivalência de 80-125% sem limites de efeito, portanto, os alimentos não devem ter impacto na exposição total da composição. Parece que os alimentos podem ter pouco ou nenhum impacto na absorção das micropartículas de MR na última parte do trato gastrointestinal.
Tabela 2. Parâmetros PK medianos Tmax (h) Cmax AUC0-last AUC0-inf AUC0-8h C8h T1/2 (h) ± Λz (/h) ± SD Braço [min- (µg/mL) ± (µg/mL.h) (µg/mL.h) (µg/mL.h) (µg/mL) ± SD (CV) (CV) max] SD (CV) ± SD (CV) ± SD (CV) ± SD (CV) SD (CV) FT218 1,5 [0,5 - 64,0 ± 241 ± 88,1 242 ± 88,2 239 ± 85,0 2,09 ± 3,14 0,71 ± 0,25 1,07 ± 0,305 alimenta- 2,5] 17,5 (27,3) (36,5) (36,5) (35,5) (150,5) (34,5) (28,5) do n=14 FT218 0,53 90,5 ± 267 ± 85,2 267 ± 85,2 266 ± 82,9 1,43 ± 2,04 em jejum [0,33 - 1] 15,8 (17,5) (31,9) (32) (31,2) (142,7) n=13 Tabela 3. Efeito alimentar no FT218 PE (alimentado/em jejum) 90% CI Cmax 66,7 58,2-76,5 AUC0-last 86,0 79,9-92,6 AUC0-inf 86,1 80,0-92,7 Exemplo 3. Dados simulados para demonstrar o efeito alimentar na porção IR, porção MR e FT218 no estado alimentado e em jejum
[0227] Para ilustrar o efeito da comida no FT218 e nas porções IR e MR do FT218 para uma dosagem de 9 g, as curvas de concentração versus tempo foram simuladas. A Figura 3A mostra o efeito negativo predito do alimento na porção IR das micropartículas sozinhas em uma única dose de 3 g. A Figura 3A mostra uma Cmax(alimentado) /Cmax(em jejum) = 40% e AUC(alimentado) /AUC(em jejum) = 70%. Os alimentos parecem ter um impacto semelhante nas micropartículas IR de FT218 como no Xyrem®, como visto ao comparar as Figuras 3A e 4A que mostra as curvas de concentração versus tempo para Xyrem no estado alimentado e em jejum.
[0228] A Figura 3B mostra que o efeito alimentar negativo predito é reduzido na porção MR das micropartículas e na formulação FT218 completa em comparação com a porção IR das micropartículas. A
Figura 3B mostra uma Cmax(alimentado) /Cmax(em jejum) = 55% e uma AUC(alimentado) /AUC(em jejum) = 80% para FT218. Portanto, parece que os alimentos podem ter pouco ou nenhum impacto na absorção das micropartículas de MR na última parte do trato gastrointestinal. Exemplo 4. Comparação de Xyrem® e FT218 nos estados Alimentado, duas horas após a refeição e em jejum
[0229] O efeito dos alimentos em FT218 e Xyrem® é mostrado nas Figuras 4A e 4B. Os dados foram digitalizados do dossiê NDA da Xyrem 21-196. A Figura 4A mostra uma curva de concentração versus tempo para uma dose única de 4,5 g de Xyrem® no estado alimentado, em jejum e duas horas após a refeição. A Figura 4B mostra uma curva de concentração versus tempo para uma dose de 6 g de FT218 no estado alimentado, em jejum e duas horas após a refeição. Para o Xyrem®, a Cmax e AUCs diminuem à medida que a hora das refeições se aproxima da administração, enquanto o Tmax aumenta com os alimentos. Em comparação, o FT218 parece demonstrar o mesmo comportamento do Xyrem®, mas o impacto do horário das refeições parece reduzido. Alimentado e duas horas após a administração das refeições parecem ter perfis PK semelhantes (comparação entre estudos). Os parâmetros de PK derivados estão resumidos abaixo (Tabela 4). Tabela 4. Parâmetros PK medianos Xyrem® (4,5 g) FT218 (6g) jejum duas horas alimentado jejum duas horas alimentado após a após a refeiçãoa refeição Tmax (h) 0,75 1,25 -1,14 2 0,53 1,5 [0,33-3,5] 1,5 [0,5 - [0,33 - 1] 2,5] Cmax 142 ± 88,9 - 83,0 60,1 ± 20,1 90,5 ± 64,6 ± 25,8 64,0 ± 17,5 34,2 15,8 AUC0-inf 289 ± 241 -233 188 ± 80 267 ± 273 ± 139 242 ± 88,2 (µg/mL.h) 109 85,2 a: os meios de estudo OMC-SXB-8 são apresentados.
Exemplo 5. Comparação de Xyrem® e FT218 nos estados Alimentado, duas horas após a refeição e em jejum
[0230] Para comparar o efeito da comida em FT218 e Xyrem® no estado alimentado, duas horas após a refeição, e no estado de jejum, as curvas de concentração versus tempo para uma dose de 3 g de Xyrem® administrada duas vezes e uma dose única de 6 g de FT218 foram representadas juntas.
[0231] A Figura 5A mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para Xyrem® e FT218 no estado alimentado. O Xyrem® no estado alimentado foi extrapolado com base em dados de 4,5g da revisão do NDA do Xyrem® (estudo OMC-SXB-11) (linearizado para a dose de 3g e multiplicado por um fator de correção de 0,7). Como visto na Figura 5A, o Xyrem® corre o risco de falta de eficácia durante a primeira dosagem, enquanto o início da eficácia é mais cedo para FT218 do que Xyrem® e a Cmax de FT218 está abaixo da Cmax para o 2º pico de Xyrem®. Portanto, administrar FT218 no estado alimentado pode reduzir as preocupações de segurança associadas à administração de Xyrem® no estado alimentado.
[0232] A Figura 5B mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para Xyrem® e FT218 administrados duas horas após a refeição. Os dados do Xyrem® são extrapolados do estudo PK FT218- 1602 BA. Este estudo foi um estudo cruzado randomizado, 2 tratamentos, 2 períodos, duas sequências. Os dois tratamentos foram: FT218 6g administrado duas horas após a refeição da noite e 2*3 Xyrem primeira dose administrada duas horas após a refeição da noite, 2a dose foi administrada 4 horas após a primeira dose. 28 sujeitos foram incluídos.
[0233] Como visto na Figura 5B, a Cmax de FT218 está dentro da Cmax do primeiro pico e a Cmax do segundo pico de Xyrem®. Portanto, a administração de FT218 duas horas após a refeição pode reduzir as preocupações de segurança associadas ao Xyrem®. A Figura 5C mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para Xyrem® e FT218 administrados em jejum. Os dados do Xyrem® foram simulados por sobreposição numérica.
[0234] O impacto do efeito alimentar do FT218 é provavelmente reduzido na Cmax e AUCs em comparação com o Xyrem® na mesma dose com base no efeito alimentar e nos dados de proporcionalidade da dose. A previsibilidade do FT218 pode ser melhor do que o do Xyrem®. A Tabela 5 fornece os parâmetros farmacocinéticos esperados para Xyrem® (dose de 2x3 g) e FT218 (dose de 6 g) com alimentação, duas horas após a refeição e em jejum. Tabela 5. Parâmetros de PK estimados Tmax (h) Cmax 1o pico Cmax AUC0-inf nd 2 pico Xyrem FT218 Xyrem FT218 Xyrem Xyrem FT218 Alimentado > 0,5 1,50 <46,4 64,0 ~70,9 <259 242 Duas horas 0,5 1,50 46,4 64,6 70,9 259 273 após a refeição Jejum < 0,5 0,53 > 46,4 90,5 ~70,9 > 259 267 Exemplo 6. Comparação de Xyrem® e FT218 nos estados Alimentado, duas horas após a refeição e em jejum
[0235] Para comparar o efeito antecipado da comida em FT218 e Xyrem® no estado alimentado, duas horas após a refeição, e no estado de jejum, as curvas de concentração versus tempo para uma dose de 4,5 g de Xyrem® administrada duas vezes e uma dose única de 9 g de FT218 foram representadas juntas.
[0236] A Figura 6A mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para Xyrem® e FT218 no estado alimentado. Os dados do
FT218 são de um estudo de proporcionalidade de dose e os dados do Xyrem® são do dossiê NDA do Xyrem®.
[0237] O perfil de concentração média-tempo do FT218 são os dados observados do estudo de proporcionalidade da dose de 9 g duas horas após a refeição. Como visto na Figura 6A, o Xyrem® corre o risco de falta de eficácia durante a primeira dosagem, enquanto o início da eficácia é mais cedo para FT218 do que Xyrem® e a Cmax de FT218 está abaixo da Cmax para o 2º pico de Xyrem®. Portanto, administrar FT218 no estado alimentado pode reduzir as preocupações de segurança associadas à administração de Xyrem® no estado alimentado.
[0238] A Figura 6B mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para Xyrem® e FT218 administrados duas horas após a refeição. Como visto na Figura 6B, a Cmax de FT218 está dentro da Cmax do primeiro pico e a Cmax do segundo pico de Xyrem®. Portanto, a administração de FT218 duas horas após a refeição pode reduzir as preocupações de segurança associadas ao Xyrem®. A Figura 6C mostra as curvas de concentração esperada versus tempo para Xyrem® e FT218 administrados em jejum. Os dados de jejum do Xyrem® e FT218 foram extrapolados com base em dados de 4,5g (pressuposto da linearidade da dose e multiplicado por um fator de correção de 1,2).
[0239] O impacto do efeito alimentar do FT218 é provavelmente reduzido na Cmax e AUCs em comparação com o Xyrem® na mesma dose com base no efeito alimentar e nos dados de proporcionalidade da dose. A previsibilidade do FT218 pode ser melhor do que o do Xyrem®. A Tabela 6 fornece os parâmetros farmacocinéticos esperados para Xyrem® (dose de 2x4,5 g) e FT218 (dose de 9 g) com alimentação, duas horas após a refeição e em jejum.
Tabela 6. Parâmetros de PK estimados Tmax (h) Cmax 1o pico Cmax AUC0-inf 2nd pico Xyrem FT218 Xyrem FT218 Xyrem Xyrem FT218 Alimentado 2 >2 60,1 <84,5 ~ 142 <518 ~ 518 Duas horas 1,17a 2 77,6 84,5 142 518 ~ 518 após a refeição Jejum 0,75 <2 142 > 84,5 ~142 > 518 > 518 Exemplo 7. Comparação dos perfis de PK Xyrem® e FT218 para AUC e Cmax no estado alimentado
[0240] Para comparar o efeito no tempo de dosagem, AUC e Cmax para 6 g de FT218 e Xyrem® foram representados ao longo de um período de tempo após ingestão uma refeição. A Figura 7A mostra AUC para 6 g de FT218 e 6 g de Xyrem® em relação ao tempo após uma refeição. A Figura 7B mostra Cmax para 6 g de FT218 e 6 g de Xyrem® em relação ao tempo após uma refeição. Os parâmetros de PK foram calculados em perfis de PK médios. Os níveis de circulação do FT218 podem ser mais consistentes do que o do Xyrem® para cada indivíduo durante a noite, já que em geral o perfil da forma da linha do FT218 é mais constante (a flutuação é reduzida). Além disso, os níveis circulantes de GHB podem ser menos afetados pela refeição (da alimentação ao estado de jejum). Por exemplo, tomar FT218 durante uma refeição, uma hora ou duas horas após a refeição pode levar a perfis PK semelhantes. Isso pode levar a menos restrições para os pacientes. Exemplo 8. Farmacocinética e proporcionalidade da dose de FT218 para dosagem uma vez à noite
[0241] Para avaliar a farmacocinética do FT218 administrado como uma dose única de 4,5 g, 7,5 g e 9 g, compare os parâmetros farmacocinéticos nas 3 doses e estime a proporcionalidade da dose, um estudo aberto, de dose única e 3 períodos sequenciais em 20 voluntários saudáveis. Os sujeitos receberam 3 administrações de dose única (sem titulação) separadas de FT218 na hora de dormir, duas horas após a refeição noturna, em uma ordem sequencial de 4,5 g, 7,5 g e 9 g com um intervalo mínimo de 7 dias entre as doses. A proporcionalidade da dose entre as três doses foi avaliada usando o método de potência. As análises de sensibilidade foram realizadas usando ANOVA.
[0242] A variabilidade das concentrações de FT218 e de oxibato de sódio IR duas vezes à noite, 8 horas e 10 horas após a dose (quando os pacientes geralmente acordam) no piloto de PK e no presente estudo foram comparadas em termos de desvio padrão.
[0243] O estudo foi realizado em 20 voluntários saudáveis (12 homens e 8 mulheres). Todos os sujeitos completaram os períodos 1 (4,5 g) e 2 (7,5 g), enquanto 12 sujeitos completaram o período 3 (9 g).
[0244] Para as 3 doses, a farmacocinética média exibiu perfis gerais semelhantes com Tmax mediano entre 1,5 e duas horas (Figura 8). A Cmax média aumentou de 42,9 para 84,5 µg/mL com o aumento das doses. Após Cmax, os níveis sanguíneos diminuíram gradualmente durante a noite. A AUCinf média foi de 191, 358 e 443 μg.h/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9 g, respetivamente. As concentrações médias em 8 horas foram 4,8, 19,7 e 25,5 µg/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9 g, respectivamente.
[0245] A Tabela 7 fornece a variabilidade das concentrações às 8 horas e 10 horas pós-dose para oxibato de sódio duas vezes à noite e FT218 no piloto de PK e estudos de proporcionalidade de dose.
Tabela 7. Concentrações às 8 horas e 10 horas pós-dose para oxibato de sódio duas vezes à noite e FT218 Oxibato de sódio IR FT218 duas vezes à noite Estudo piloto PK Estudo de Estudo piloto Parte 1 - proporcionalidade PK Parte 2 Etapa 1 de dose 2*2,25g 4,5g 4,5g 4,5g Parâmetro PK n=15 n=14 n=12 n=20 C8h média ± SD (µg/mL) BQL definido como ausente 9,24 ± 11,77 7,40 ± 5,88 6,27 ± 5,81 4,76 ± 5,0 (n=14) (n= 13) BQL definido como zero 8,62 ± 11,59 6,87 ± 5,98 6,27 ± 5,81 4,76 ± 5,01 C10h média ± SD (µg/mL) 2,64 ± 3,84 1,21 ± 1,86 0,94 ± 0,55 0,73 ± 0,41 BQL definido como ausente (n=8) (n=8) (n= 7) (n=9) BQL definido como zero 1,41 ± 3,04 0,69 ± 1,50 0,55 ± 0,63 0,33 ± 0,46 BQL: concentração abaixo do limite de quantificação.
[0246] As concentrações médias 8 horas e 10 horas pós-dose para FT218 são pelo menos tão baixas quanto oxibato de sódio IR duas vezes à noite, independentemente da regra usada para lidar com concentrações abaixo do limite de quantificação (Tabela 7). Além disso, a variabilidade das concentrações foi semelhante.
[0247] Aplicando o método de potência, a estimativa do declive para Cmax foi 1,02 e o intervalo de confiança centrado em 1,00 (90% CI: 0,76- 1,28). Para AUCinf, a estimativa foi de 1,34 (90% CI: 1,19-1,48), indicando que o aumento na AUC é ligeiramente mais do que proporcional. Esses resultados foram consistentes com os resultados da análise de sensibilidade ANOVA.
[0248] Treze sujeitos (65%) relataram um total de 31 eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs). 8 TEAEs (principalmente dor de cabeça 5/8) foram experimentados por 7/20 (35%) sujeitos durante o período de 4,5 g. 7 TEAEs (principalmente distúrbios gastrointestinais 4/7) foram experimentados por 4/20 (20%) sujeitos durante o período de 7,5 g. 16 TEAEs (principalmente distúrbios gastrointestinais 8/16) foram experimentados por 6/12 (50%) sujeitos durante o período de 9 g. Um deles, um distúrbio do sistema nervoso (sedação), era um SAE. A intensidade dos TEAEs foi considerada grave para 2/31 TEAEs (ambos no período de 9g), moderada para 10/31 (4 no período de 4,5 g, 3 no período de 7,5 g e 3 no período de 9 g) e leve para 19/31. Todos os TEAEs foram resolvidos antes do final do estudo.
[0249] O FT218 alcançou perfis de nível sanguíneo, quando administrado na hora de dormir, consistentes com uma dose única de CR. A proporcionalidade da dose foi mantida para Cmax ao longo do intervalo de dosagem. O perfil de segurança foi consistente com o que é conhecido para oxibato de sódio e a maioria dos AEs foram de gravidade leve a moderada, mesmo sem titulação. Exemplo 9. TEAEs para FT218 no estado alimentado e em jejum
[0250] A Tabela 8 fornece um resumo dos TEAEs nos estados alimentado e em jejum para uma dose de 6 g de FT218. Tabela 8. Eventos adversos com FT218 TEAE Dose única de FT218 6g Dose única de FT218 6g Em jejum (N = 16); n (%) Alimentado (N = 15); n (%) Sonolência 13 (81,3) 10 (66,7) Tontura 7 (43,8) 3 (20,0) Náusea 6 (37,5) 1 (6,7) Dor de cabeça 4 (25,0) 2 (13,3) Sentindo-se bêbado 4 (25,0) 4 (26,7) Vômito 3 (18,8) 1 (6,7) Fadiga 3 (18,8) 1 (6,7)
[0251] Como pode ser visto na Tabela 8, a administração de 6 g de FT218 no estado alimentado resulta em menos TEAEs do que 6 g de FT218 administrados no estado de jejum.
[0252] Além disso, a relação farmacocinética-evento adversa (AE) para FT218 foi avaliada. Um total de 129 voluntários saudáveis receberam doses únicas de FT218 entre 4,5 - 9 g. Seis estudos de dose única, randomizados e cruzados que avaliaram a farmacocinética de FT218 em 4,5, 6, 7,5 e 9 g em voluntários saudáveis foram usados. Gráficos lattice, gráficos de "espaguete" e gráficos de dispersão de concentrações e indicadores de gama hidroxibutirato individuais quando AEs por sistema, órgão ou classe (SOC) foram criados para determinar qualquer relação PK-AE.
[0253] A maioria dos AEs, especificamente para o SOC neurológico e gastrointestinal, ocorreram perto Tmax, durante o período de Cmax, que para o FT218 foi cerca de 1,5-2 horas após a administração. Esses AEs eram AEs conhecidos associados ao oxibato de sódio. Pareceu não haver correlação clara entre os níveis de concentração plasmática individual de GHB e AEs entre os sujeitos. AEs individuais foram igualmente distribuídos acima e abaixo da Cmax e AUCinf média da população para o conjunto de dados.
[0254] Em todo este pedido, é feita referência a várias publicações. As descrições dessas publicações em suas totalidades estão, por meio deste, incorporadas por referência neste pedido a fim de descrever mais completamente o estado da técnica ao qual pertence esta invenção. Será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do espírito ou do escopo da invenção. Outras modalidades da invenção serão evidentes para os versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção no presente documento descrita. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas exemplificativos, com um verdadeiro escopo e o espírito da invenção sendo indicado pelas seguintes reivindicações.
Claims (118)
1. Composição farmacêutica oral para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva, caracterizada pelo fato de que compreende gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para administração menos de duas horas após a alimentação.
2. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração com alimentos, imediatamente após ingestão, até 30 minutos após ingestão, até uma hora após ingestão, até 1,5 horas após ingestão, ou até duas horas após ingestão.
3. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada uma vez ao dia.
4. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração à noite.
5. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração pela manhã.
6. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição compreende gama-hidroxibutirato em uma formulação de liberação prolongada ou de liberação retardada.
7. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição compreende gama-hidroxibutirato em uma formulação de liberação modificada.
8. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece um perfil de PK em estado de alimentação substancialmente semelhante e um perfil de PK de duas horas após a administração das refeições.
9. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50% -120% da AUCinf média quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação.
10. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50%-120% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum.
11. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 80%-95% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum.
12. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 85%-90% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum.
13. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50%-120% da Cmax média quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação.
14. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50%-120% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum.
15. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 55%-80% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum.
16. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 60%-75% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum.
17. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é proporcional à dose.
18. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição não fornece descarga de dose.
19. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que não há redução significativa na segurança ou eficácia para um paciente após a administração.
20. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf bioequivalente a uma AUCinf de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
21. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
22. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas menos de duas horas após a alimentação.
23. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é 10-60% menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
24. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é 10-60% menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas menos de duas horas após a alimentação.
25. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma alteração na Cmax entre quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação e quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação que é 10-60% menor que a mudança na Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
26. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma alteração na Cmax entre quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação e quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação que é 10-60% menor que a mudança na Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas menos que duas horas após a alimentação.
27. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma AUC que é mais proporcional à dose do que a AUC de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
28. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição fornece uma AUC que é mais proporcional à dose do que a AUC de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas menos que duas horas após a alimentação.
29. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-28, caracterizada pelo fato de que a dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas é Xyrem®.
30. Composição farmacêutica oral para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva, caracterizada pelo fato de que compreende gama-hidroxibutirato em uma dose unitária, em que a absorção do gama-hidroxibutirato no trato gastrointestinal não é substancialmente alterada pela presença de alimentos.
31. Composição farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que compreende gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para administração em menos de duas horas após as refeições.
32. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a composição compreende gama-hidroxibutirato em uma formulação de liberação modificada.
33. Composição farmacêutica oral, de acordo com as reivindicações 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que a formulação é administrada durante, imediatamente após, até 30 minutos após ingestão, até uma hora após ingestão, até 1,5 horas após ingestão ou até duas horas após ingestão.
34. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração uma vez ao dia.
35. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração à noite.
36. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração pela manhã.
37. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizada pelo fato de que a composição é eficaz para induzir o sono por pelo menos oito horas consecutivas.
38. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31-37, caracterizada pelo fato de que uma dose de 6 g da composição administrada menos de duas horas após a alimentação tem uma AUCinf média superior a 230 hr*μg/mL, e uma Cmax média que é de 50% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
39. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a C max média é de 80% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t 0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
40. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a Cmax média é de 100% a 150% da Cmax média de um primeiro pico da dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
41. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a Cmax média é de 80% a 100% da Cmax média de um segundo pico da dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
42. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a Cmax média é de cerca de 50 μg/mL a cerca de 82 μg/mL.
43. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que a Cmax média é de cerca de 64 μg/mL.
44. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a AUCinf média é de cerca de 242 h*μg/mL quando a formulação é administrada cerca de 30 minutos após a alimentação.
45. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a AUCinf média é de cerca de 273 h*μg/mL quando a formulação é administrada cerca de duas horas após a alimentação.
46. Método de tratamento de narcolepsia e distúrbios e sintomas associados em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma composição farmacêutica oral compreen- dendo gama-hidroxibutirato menos de duas horas após a alimentação.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez ao dia.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada após a refeição à noite.
49. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada após ingestão pela manhã.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 49, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada durante, imediatamente após ingestão, até 30 minutos após ingestão, até uma hora após ingestão, até 1,5 horas após ingestão, ou até duas horas após ingestão.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 50, caracterizado pelo fato de que a composição é eficaz para induzir o sono por pelo menos seis horas consecutivas.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 51, caracterizado pelo fato de que a composição é eficaz para induzir o sono por pelo menos oito horas consecutivas.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 52, caracterizado pelo fato de que a composição é eficaz para induzir o sono por pelo menos dez horas consecutivas.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 53, caracterizado pelo fato de que a composição compreende gama-hidroxibutirato em uma formulação de liberação prolongada ou de liberação retardada.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 53, caracterizado pelo fato de que a composição compreende gama-hidroxibutirato em uma formulação de liberação modificada.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 55, caracterizado pelo fato de que a composição fornece um perfil de PK de estado alimentado substancialmente semelhante e um perfil de PK de 2 horas após a administração das refeições.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 56, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50% -120% da AUCinf média quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 57, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50% -120% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 58, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 80% -95% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum.
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 59, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 85%-90% da AUCinf média quando a composição é administrada em jejum.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 60, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50% -120% da Cmax média quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação.
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 61, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 50% -120% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum.
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 62, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 55%-80% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 63, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax média quando administrada menos de duas horas após a alimentação que é 60%-75% da Cmax média quando a composição é administrada em jejum.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 64, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é proporcional à dose.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 65, caracterizado pelo fato de que a composição não fornece descarte de dose.
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 66, caracterizado pelo fato de que não há redução significativa na segurança ou eficácia para um paciente após a administração.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 67, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma AUCinf bioequivalente a uma AUCinf de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 68, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 69, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas menos de duas horas após a alimentação.
71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 70, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é 10-60% menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 71, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma Cmax que é 10-60% menor que a Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas menos de duas horas após a alimentação.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 72, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma alteração na Cmax entre quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação e quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação que é 10-60% menor que a mudança na Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 73, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma alteração na Cmax entre quando a composição é administrada pelo menos duas horas após a alimentação e quando a composição é administrada menos de duas horas após a alimentação que é 10-60% menor que a mudança na Cmax de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas menos que duas horas após a alimentação.
75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 74, caracterizado pelo fato de que a composição fornece uma AUC que é mais proporcional à dose do que a AUC de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 75, caracterizado pelo fato de que a dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas é Xyrem®.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 76, caracterizado pelo fato de que uma dose de 6 g da composição administrada demonstrou atingir uma AUCinf média superior a 230 hr*μg/mL, e uma Cmax média que é de 50% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a Cmax média é de 80% a 140% da Cmax média fornecida por uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas aproximadamente duas horas após a alimentação.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 78, caracterizado pelo fato de que a Cmax média é de 100% a 150% da Cmax média de um primeiro pico da dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas pelo menos duas horas após a alimentação.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 79, caracterizado pelo fato de que a Cmax média é de 80% a 100% da Cmax média de um segundo pico da dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas aproximadamente duas horas após a alimentação.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 80, caracterizado pelo fato de que a Cmax média é de cerca de 50 μg/mL a cerca de 82 μg/mL.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que a Cmax média é de cerca de 64 μg/mL.
83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 82, caracterizado pelo fato de que a AUCinf média é de cerca de 242 h*μg/mL quando a formulação é administrada cerca de 30 minutos após a alimentação.
84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
77 a 82, caracterizado pelo fato de que a AUCinf média é de cerca de 273 h*μg/mL quando a formulação é administrada cerca de duas horas após a alimentação.
85. Composição farmacêutica oral para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva, caracterizada pelo fato de que compreende gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para administração uma vez ao dia, em que a composição é proporcional à dose.
86. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração à noite.
87. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração pela manhã.
88. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 87, caracterizada pelo fato de que a composição é proporcional à dose em doses de 4,5g, 7,5g e 9g da composição.
89. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 88, caracterizada pelo fato de que a Cmax da composição é proporcional entre as doses de 4,5g, 7,5g e 9g da composição.
90. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 89, caracterizada pelo fato de que a composição é proporcional à dose por um fator de 1 a 1,3.
91. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 88 a 90, caracterizada pelo fato de que o T max mediano está entre cerca de 1,5 e duas horas ao longo das doses crescentes.
92. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 88 a 97, caracterizada pelo fato de que a C max média está entre cerca de 42,9 e 84,5 µg/mL ao longo das doses crescentes.
93. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 88 a 92, caracterizada pelo fato de que a AUCinf média é de cerca de 191, 358 e 443 μg.h/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9g, respectivamente.
94. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 88 a 93, caracterizada pelo fato de que as concentrações médias em 8 horas são cerca de 4,8, 19,7 e 25,5 µg/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9g, respectivamente.
95. Método de tratamento de narcolepsia e distúrbios e sintomas associados em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma composição farmacêutica oral compreendendo gama-hidroxibutirato uma vez ao dia, em que a composição é proporcional à dose.
96. Método, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada no fim da tarde.
97. Método, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada pela manhã.
98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 97, caracterizado pelo fato de que a composição é proporcional à dose em doses de 4,5 g, 7,5 g e 9 g da composição.
99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 98, caracterizado pelo fato de que a Cmax da composição é proporcional entre as doses de 4,5 g, 7,5 g e 9 g da composição.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 99, caracterizado pelo fato de que a composição é proporcional à dose por um fator de 1 a 1,3.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 100, caracterizado pelo fato de que o Tmax médio está entre cerca de 1,5 e duas horas ao longo das doses crescentes.
102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 101, caracterizado pelo fato de que a Cmax média está entre cerca de 42,9 e 84,5 µg/mL ao longo das doses crescentes.
103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 102, caracterizada pelo fato de que a AUCinf média é de cerca de 191, 358 e 443 μg.h/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9 g, respectivamente.
104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 103, caracterizado pelo fato de que as concentrações médias em 8 horas são cerca de 4,8, 19,7 e 25,5 µg/mL para as doses de 4,5, 7,5 e 9 g, respectivamente.
105. Composição farmacêutica oral para o tratamento de narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva, caracterizada pelo fato de que compreende gama-hidroxibutirato em uma dose unitária adequada para administração uma vez ao dia, em que a maioria dos eventos adversos (AEs) ocorrem próximo ao Tmax, durante a Cmax.
106. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 105, caracterizada pelo fato de que a maioria dos AEs ocorre 1,5-2 horas após a dosagem.
107. Composição farmacêutica oral, de acordo com as reivindicações 105 ou 106, caracterizada pelo fato de que a administração da composição farmacêutica oral menos de duas horas após a alimentação resulta em menos AEs do que a administração da composição farmacêutica oral pelo menos duas horas após a alimentação.
108. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 105 a 107, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica oral tem um perfil de segurança mais favorável em comparação com uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas.
109. Composição farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 105a 108, caracterizada pelo fato de que a administração da composição farmacêutica oral uma vez ao dia resulta em menos AEs do que a administração de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas.
110. Método de tratamento de narcolepsia e distúrbios e sintomas associados em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma composição farmacêutica oral compreendendo gama-hidroxibutirato uma vez ao dia, em que a maioria dos AEs ocorrem próximo ao Tmax, durante o período da Cmax.
111. Método, de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que a maioria dos AEs ocorre 1,5-duas horas após a dosagem.
112. Método, de acordo com as reivindicações 110 ou 111, caracterizado pelo fato de que a administração da composição farmacêutica oral menos de duas horas após a alimentação resulta em menos AEs do que a administração da composição farmacêutica oral pelo menos duas horas após a alimentação.
113. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 112, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica oral tem um perfil de segurança mais favorável em comparação com uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas.
114. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 113, caracterizado pelo fato de que a administração da composição farmacêutica oral uma vez ao dia resulta em menos AEs do que a administração de uma dose igual de solução líquida de liberação imediata de oxibato de sódio administrada em t0 e t4h em doses igualmente divididas.
115. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 110 a 114, caracterizado pelo fato de que a quantidade de AEs é reduzida ao longo de um período de 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 24 horas e/ou 48 horas após a administração da composição farmacêutica oral, em comparação com uma dose igual de uma formulação de oxibato de sódio de liberação imediata administrada mais frequentemente do que uma vez ao dia.
116. Método para reduzir a quantidade de eventos adversos (AEs) em um paciente com narcolepsia, cataplexia ou sonolência diurna excessiva, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma composição farmacêutica oral compreendendo gama-hidroxibutirato uma vez ao dia, em que a composição de gama-hidroxibutirato tem menos períodos de Cmax do que uma dose igual de formulação de oxibato de sódio de liberação imediata administrada mais frequentemente do que uma vez ao dia.
117. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que a administração da composição de gama- hidroxibutirato resulta em menos eventos adversos e menos períodos de Cmx ao longo de um período de 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 24 horas e/ou 48 horas, em comparação à formulação de oxibato de sódio de liberação imediata administrada mais frequentemente do que uma vez ao dia.
118. Método, de acordo com as reivindicações 116 ou 117, caracterizado pelo fato de que a composição de gama-hidroxibutirato tem um perfil de segurança superior em comparação com a formulação de oxibato de sódio de liberação imediata administrada mais frequentemente do que uma vez ao dia.
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