KR20070085838A

KR20070085838A - 운동 장애의 치료 방법

Info

Publication number: KR20070085838A
Application number: KR1020077012803A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 프루치트
Original assignee: 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
Priority date: 2004-11-10
Filing date: 2005-11-09
Publication date: 2007-08-27
Also published as: IL182906A0; CA2586975A1; WO2006053186A2; US20090137565A1; JP2008519847A; WO2006053186A3; CN101098701A; AU2005304352A1; EP1809286A2; EP1809286A4; MX2007005679A

Abstract

본 발명은 운동 장애의 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단게를 포함하여 간대성근경련을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 간대성근경련은 근긴장이상을 지닌 알코올 반응성의 본태성 간대성근경련이 아닌 것인 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 간대성근경련은 저산소성후 간대성근경련이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 근긴장이상, 본태성 진전 소뇌성 진전, 안면 경련 또는 무도병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

운동 장애의 치료 방법{METHOD FOR TREATMENT OF MOVEMENT DISORDERS}

본 출원은 2004년 11월 10일에 출원된 미국 가명세서 출원 제 60/626,645 호를 우선권 주장의 기초 출원으로 한 것으로, 상기 출원은 그 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있다.

본원에 인용된 모든 특허들, 특허 출원들 및 공개 문헌들은 그 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있다. 본원에 개시된 발명일 이후로 당업자에게 공지된 종래 기술들을 완전히 이해하기 위해서 이들 전체 내용들에 인용된 공개 개시 내용들 또한 본원에 참고 인용되어 있다.

본 발명은 운동과다의 운동 장애 (hyperkinetic movement disorder), 안면 경련 (tic), 및 무도병 (Chorea)과 같은 운동 장애들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 본원에 정의된 하기 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 간대성근경련 (myoclonous), 근긴장이상 (dystonia), 및 본태성 진전 (essential tremor)을 치료하는 것에 관한 것이다. 이러한 화합물로는 나트륨 감마 -히드록시부티레이트(Xyrem®)를 포함한다.

운동 장애는 운동 조절 (motor control) 및 근육 긴장에 영향을 주는 광범위한 신경학적 증상들을 포함한다. 이들 증상은 일반적으로 일종의 신체 활동을 조절하지 못하는 특성을 나타낸다. 따라서, 이들 증상은 환자의 심각한 삶의 질 문제를 야기시킨다. 비-제한적인 예의 운동 장애로는 파킨슨 증후군, 운동이상 (diskinesias), 근긴장이상, 안면 경련, 및 진전을 포함한다.

근긴장이상은 운동 장애의 한 유형으로서 지속성의 불수의 운동 (Involuntary movement)을 특징으로 하는 신경학적 장애이다. 이러한 운동은 일반적으로 체위 비틀림 현상을 나타낸다. 또한, 근긴장이상은 회전성 근긴장이상(torsion dystonia)이라고도 알려져 있다. 근긴장이상에는 유전적 원인들, 약물 유발 원인들 및 근긴장이상이 징후로 나타나는 변성 질병(degenerative illness)을 비롯한 다수의 근긴장이상을 일으킨다.

근긴장이상과는 구별되는 본태성 진전은 다른 유형의 운동 장애이다. 이는 성인 인구에서 가장 흔하게 나타나는 진전으로서 약 5 백만 내지 약 1천만 미국인들이 앓고 있다. 본태성 진전 환자는 신체 일부의 불수의적인 리듬성 진전 또는 떨림(shaking)을 나타낸다. 일반적으로, 본태성 진전은 손, 머리, 또는 목소리에 영향을 주기도 하지만, 또한 혀, 다리 또는 몸통에도 영향을 줄 수 있다. 신체 한 부분만이 떨리거나 또는 다른 신체 부위와 연합하여 진전이 일어날 수 있다. 심각한 정도에 따라서, 본태성 진전은 단지 가벼운 장애로부터 시작해서 기능성 장애 및 신체적 불구까지 빠르게 진행될 수 있다. 특히 작업(task)이 미세한 운동 조절과 관련이 있는 경우, 본태성 진전을 지닌 환자는 그러한 기술을 수행하는 것이 어려울 수 있다. 예를 들면, 손에 중증 진전이 있으면 먹기, 마시기, 글씨 쓰기 및 옷 입기 등을 어렵게 한다. 일반적으로 본태성 진전과 관련된 진전은 시간이 지남에 따라서 악화된다. 본태성 진전의 정확한 원인에 대해서는 아직 알려지지 않았지만, 이는 유전에 의한 것으로 자주 발견되고 있다.

간대성근경련은 단시간의 갑작스러운 근육 수축(파지티브 간대성근경련) 또는 이완증(네가티브 간대성근경련)에 의해 유발된 것으로 매우 빠른 번개와 같은 경련(jerk)을 나타내는 운동 장애 중의 다른 유형이다. 간대성근경련의 쇼크와 유사한 불수의 운동은 일상 생활의 기본적인 행동을 방해하기에 충분할 정도로 심각하다. 이러한 경련은 신체 어느 부위에도 영향을 줄 수 있다. 일부 간대성근경련성 운동은 자극에 대한 반응으로 일어나고, 반면에 다른 것들은 운동할 때에 일어난다. 또다른 간대성근경련성 운동은 자발적으로 일어난다. 간대성근경련은 유전적 장애(예, 본태성 간대성근경련), 심장 정지 후 약물 및 독소에 의해 유발된 증상 (예, 저산소성후(posthypoxic) 간대성근경련)을 비롯한 중추신경계에 영향을 주는 다수 증상 중 임의의 것의 결과로서, 그리고 진행성의 신경학적 변성 장애(예, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환 또는 크로이츠펠트-야곱 질환)의 결과로서 일어난다. 예를 들면, 근긴장이상을 지닌 간대성근경련은 또한 본태성 간대성근경련으로도 알려져 있는 데 이는 희귀한 유전성 간대성근경련의 유형이다. 근긴장이상을 지닌 간대성경련증의 아부류, 근긴장이상을 지닌 알코올 반응성의 간대성경련은 모든 다른 치료법에 대해서 완전히 내성을 나타내고 있으며 또한 알코올에 대해서 정확하게 반응한다.

간대성근경련의 또다른 유형, 저산소성후 간대성근경련은 빈번하게 좌절감을 주는 희귀한 신경학적 장애로서, 이는 심장 정지 또는 호흡 정지 후에 일어나거나 또는 신부전 또는 간부전 후에 일어나는 것과 같이 뇌에 대한 산소 고갈의 에피소드 후에 일어난다. 이러한 외상에서 살아남은 일부 환자들은 정상의 정신활동을 하지만 중증의 불수의 운동증을 나타낸다. 걷거나 또는 수동적인 작업을 수행하려는 시도는 일반적으로 고치기 어려운 활동성 간대성근경련 및 의도성 간대성근경련을 유발한다. 네가티브 간대성근경련성 경련(negative myoclonic jerk)은 체위를 지지하는 근육에 자주 영향을 주는데, 이는 환자를 휠체어에 태울 수 밖에 없는 특징적인 튀는 걸음걸이(bouncing gait)를 일으킨다. 피질 및 피질이하 병소 모두는 간대성근경련성 경련을 생성시키는 원인일 수 있다. 양전자 방출 토포그래피를 이용하는 최근 연구에서는, 조절이 부재한 저산소성후 환자에 있어 전두엽 전측면(ventrolateral) 시상부 활성화의 특징적인 패턴이 있음을 입증하게 되었다. 저산소성후 간대성근경련의 치료는 부분적으로만 효과가 있는 약제에 의존한다. 예를 들면, 클로나제팜 (clonazepam), 발프로산 (valproic acid), 레베티라세탐 (levetiracetam) 또는 조니사미드 (zonisamide)와 같은 항-간대성근경련성 약물의 치료가 때로는 도움이 되되긴 하지만, 많은 환자들은 불완전한 이익을 얻고 있으며, 다른 환자들은 전반적으로 의존적인 상태로 여전히 남아 있게 된다.

간대성근경련, 근긴장이상, 무도병 (Chorea), 안면 경련, 및 본태성 진전과 같은 운동 장애는 벤조디아제핀, 항경련제 및 베타-아드레날린 차단제로 치료한다. 운동 장애, 특히 근긴장이상에 사용되는 다른 치료법은 항콜린성 약물 및 도파민-차단 또는 제거 약물을 포함한다. 하지만, 이들 약물의 유효성은 감소하였는데, 그 이유는 모든 환자들이 그 약물 치료법에 다 반응을 잘하는 것은 아니고, 이들 약물 중 일부가 관용성을 잘 나타내지 않으며, 약물이 바람직하지 못한 부작용 효과를 유발할 수 있기 때문이다. 또한, 일부 경우, 환자들이 약물에 대한 내성을 나타내어 이 증상들을 완화하기 위해서는 심지어 용량을 증가시키는 것이 필요하다. 외과 수술, 예를 들면 시상절제술 및 담창구절제술 및 깊은 뇌 자극도 또한 과다운동 장애를 치료하는 데 이용되고 있다. 하지만, 이러한 침해적인 성질 때문에, 이러한 치료 선택은 보다 덜 바람직하다. 그러므로, 현재의 치료법이 지닌 단점을 나타내지 않으면서 과다운동 장애와 같은 운동 장애를 치료할 수 있는 대안적 약물 기초 치료법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

일부 보고서는 알코올 투여에 의한 간대성근경련의 개선을 경험한, 진행성 전진성 간대성근경련 간질과 저산소성후 간대성근경련을 앓는 환자에 관하여 기술하고 있다. 간대성근경련이 알코올 섭취에 의해 현저히 개선된 저산소성 간대성근경련을 앓는 희귀성 환자가 또한 기술되어 있다. 이와 같은 효과는 주목을 끄는 것이지만 일반적으로 일시적인 것으로, 단지 몇 시간 지속된다. 이와 유사하게, 본태성 진전도 또한 알코올에 대한 반응도가 높다. 치료법 선택으로는 매력적이긴 하지만, 알콜 섭취는 수반되는 항-간질성 약제에 의해 이미 진정될 수 있는 환자에게는 권하는 것이 건강에 좋지 못하다. 발작 한계치를 낮추기 위한 알코올의 성능도 또 한 발작 병력을 지닌 환자에게는 우려가 된다. 또한, 알코올은 진전 또는 간대성근경련을 완화하는 데 일반적으로 요구되는 용량에서 도취 효과(euphoric effect)를 나타낸다. 더 나아가, 알코올에 의한 치료의 추가 단점은 만성적인 사용으로 인한 위식도 침식, 간경화 가능성을 비롯한 간 독성 위험의 증가, 및 비만증 및 당뇨병을 앓고 있는 환자에게는 금기 사항일 수 있는 칼로리 및 당 섭취, 및 심장 질환을 지닌 환자에서의 건강 염려를 포함한다. 마지막으로, 운동 장애 증상을 치료하는 데 알코올을 지속적으로 사용하는 것은 반동 효과를 유발할 수 있는데, 여기서 운동 장애 증상은 알코올이 소모되어 없어질 때 증가된 심각도로 복귀하게 된다. 근긴장이상을 지닌 알코올-반응성의 간대성근경련 환자 1명을, 신경계에 영향을 미치는 효과에 있어서 알코올과 유사한 승인받은 약제, 나트륨 감마 히드록시부티레이트로 치료했을 때, 간대성근경련이 개선된 것으로 최근 보고된 바 있다.

그러므로, 운동 장애, 특히 간대성근경련, 근긴장이상, 무도병(Chorea), 안면 경련 및 본태성 진전에 대한 효과적인 약물 기초 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

발명의 개요

본 발명은 최고의 의료 치료법으로 현재 치료할 수 없거나 적절히 치료되지 않는 불수의 운동 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 운동 장애를 치료하는 치료 방법을 제공한다:

상기 식 중, n 은 1-2이며, X는 H, 약학적 허용가능한 양이온 또는 (C₁-C₄)알킬이고, Y 는 히드록시, (C₁-C₄)알콕시, CH(Z)CH₃, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시, 또는 벤조일옥시이거나 또는 X 와 Y는 단일 결합에 의해 연결되며, 여기서 Z는 히드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시, 또는 벤조일옥시이다.

한 구체예에서, 운동 장애는 간대성근경련과 같은 운동과다의 운동 장애가다. 다른 구체예에서, 간대성근경련은 근긴장이상을 지닌 알코올 반응성의 간대성근경련이 아니다. 또 다른 구체예에서, 간대성근경련은 저산소성후 간대성근경련이거나 또는 알코올 반응성의 저산소성후 간대성근경련이 아니다. 다른 구체예에서, 운동 장애는 본태성 진전이다. 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 양은 간대성근경련 증상이나 또는 본태성 진전 증상 중 적어도 하나의 증상을 제거하거나 또는 완화하는 데 효과적이다. 이러한 증상으로는, 국한하는 것은 아니지만, 네가티브 간대성근경련, 휴식시 (at rest) 간대성근경련, 자극-민감성 간대성근경련, 활동성 (action) 간대성근경련, 양성 진정 (benign tremor), 체위성 진전 (postural tremor), 및 운동성 진전 (kinetic tremor)을 포함한다.

본 발명은 또한 간대성근경련을 앓고 있는 사람에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 운동과다의 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 유효량은 간대성근경련 증상 중 적어도 하나를 완화하는 데 효과적인 양이며, 상기 간대성근경련은 근육이상긴장증을 지닌 알코올-민감성 본태성 간대성근경련이 아니다. 간대성근경련의 비-제한적인 예로는 구개 간대성근경련, 놀람 증후군 (startle syndrome), 및 척수 (spinal) 간대성근경련을 포함한다.

더 나아가, 본 발명은 근긴장이상, 본태성 진전(essential tremor), 소뇌성 진전(cerebellar), 안면 경련(tic), 무도병 (Chorea, 예를 들면, 헌팅톤 무도병), 발리스무스 (Ballismus), 진행성 간대성근경련 간질, 국소성 작업 (focal task)-특이성 근긴장이상, 및 뇌간 간대성경련증을 앓는 사람에게 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 운동과다의 운동 장애를 치료하는 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 유효량은 상기 간대성근경련 증상의 적어도 하나의 증상을 완화하는 데 유효한 양이며, 상기 간대성근경련은 근긴장이상을 지닌 알코올-민감성의 본태성 간대성근경련이 아니다. 근긴장이상의 비-제한예로는 전신성 근긴장이상 및 국소성 근긴장이상을 포함한다.

화학식 (I)의 바람직한 화합물은 4-히드록시부틸 산 (n=2)의 알칼리 금속 염, 예를 들면 4-히드록시부탄산 모노나트륨 염(GHB), γ-부티로락톤 및 4-아세톡시부탄산의 (C₁-C₂) 알킬 에스테르 또는 4-벤조일옥시부탄산의 (C₁-C₂) 알킬 에스테르를 포함한다. 본 발명의 실시에 사용할 수 있는 다른 화합물로는 Kluger (미국 특허 제4,599,355호 및 제4,738,985호)에 개시된 화합물을 포함한다. 또는 감마-히드록시부틸산의 기타 다른 프로드럭도 또한 본 발명의 실시에 유용하게 사용할 수 있으며, 그러한 프로드럭으로는 1,4-부탄 디올, 4-히드록시발레산, γ-발레로아세톤, 트랜스-4-히드록시-크로톤산, 4-메틸-4-히드록시크로톤산, 및 트랜스-4-페닐-히드록시크로톤산 및 이들의 염을 포함한다. 본 발명에 고려되는 γ-히드록시부틸산의 추가 유사체에 대해서는 문헌[JJ. Bourguignon et al., J-Med. Chem. 31(5): 893-897 (May 1988)]을 참조할 수 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 나트륨 옥시베이트 (Xyrem®)에 의한 환자의 치료는 운동 장애의 증상, 특히 운동과다의 운동 장애의 증상, 예를 들면 간대성근경련, 근긴장이상, 무도병, 안면 경련 및 본태성 진전을 완화한다. 특히, 이러한 효과는 운동이 모든 이용가능한 항-간대성근경련성 약물로 치료되더라도 치료하기 어려운 중증 저산소성후 간대성근경련을 앓고 있는 환자에게서 관찰되었다.

도면의 간단한 설명

도 1은 단일화된 간대성근경련 등급 스케일(UMRS: Unified Myoclonus Rating Scale) 스코어를 Xyrem®의 1일 용량 함수로서 나타낸 그래프를 도시한 것이다.

도 2는 치료 초기에 Xyrem® 4mg을 매일 2회씩 젓가락을 사용하여 치료한 후 환자의 사진을 도시한 것이다.

도 3은 Xyrem®로 치료한 후, 도움 없이 도 2에 나타난 환자가 자발적으로 쓴 편지의 사진을 도시한 것이다.

도 4는 나트륨 옥시베이트를 투여받기 전 및 후에 ET를 앓고 있는 환자가 그린 나선 모양을 도시한 것이다. 치료 전 및 후에 도시된 나선들은 환자 #4 (PME)가 그린 것(A: 치료 전; B: 치료 후 (2.5 gm TED)), 및 환자 #18 (ET), (C: 치료 전; D: 치료 후 (3 gm TID))가 그린 것이다.

발명에 관한 상세한 설명

본원에 언급한 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 알려져 있는 지식을 정립한다. 본원에 인용된 특허, 출원, 및 기타 다른 공개 문헌은 이들 문헌 각각이 구체적이면서 개별적으로 언급되었을 때와 동등한 정도로 본원에 참고 인용되어 있다. 불일치한 경우는, 본 발명의 개시 내용에 따른다.

하기의 공개 문헌들: 미국 특허 제5,990,162호, 제6,472,431호 및 제6,780,889호 및 미국 특허 공개 문헌 제 2004/0092455호은 그 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있다.

정의

본 발명의 목적에 따라 하기의 정의가 사용될 수 있을 것이다:

용어 "담체"는 약리학적 활성 약물에 대해 사용되는 약학적 허용가능한 비히클을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 담체는 약물의 기능을 차단하지 않으면서 표적 부위에 이 활성 약물을 용이하게 전달되는 것을 용이하게 한다. 이러한 담체의 적합한 형태의 비-제한적 예로는 국소 투여에 적합한 용액, 크림, 겔, 겔 에멀젼, 젤리, 페이스트, 로션, 고약 (salve), 스프레이, 연고 (ointment), 분제, 고형 혼합물, 에어로졸, 에멀젼 (예, 유중수 또는 수중유), 겔 수성 용액, 수성 용액, 현탁액, 도찰제(liniment), 팅크제(tinctures), 및 첩포제(patches)를 포함한다.

"약학적 허용가능한"이란 용어는 포유동물에 사용하기에 적합하다는 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 화합물의 약학적 허용가능한 염은 이의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 적당한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 이의 비-제한 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염들을 포함한다. 적당한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 이의 비-제한적인 예는 알루미늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올암모늄 염을 포함한다. 적당한 염의 개과에 대해서는 예를 들면, 문헌[Berge et al., J. Pharm . Sci. 66:1-19 (1977)] 및 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]을 참조할 수 있다.

약학적 허용가능한 에스테르는 그 에스테르 결합의 가수 분해시 카르복실 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 비바람직한 것이 아닌 에스테르를 포함한다. 프로드럭으로서 약학적 허용가능한 에스테르에 대한 설명은 문헌[Bundgaard, E., ed., Design of Prodrugs , Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985]에 개시되어 있다. 이들 에스테르는 해당 카르복실산 및 알코올로부터 형성되는 것이 일반적이다. 일반적으로 에스테르 형성은 통상의 합성 기법에 따라 수행할 수 있다[예를 들면, 문헌(March's Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York p. 1157, 1985)과 이 문헌 내에 인용된 참고 문헌들 및 문헌(Mark et al., Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 1980)을 참조할 수 있다]. 에스테르의 알코올 성분은 (i) 임의적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 임의적으로 분지형 탄소를 함유하는 C₂-C₁₂ 지방족 알코올 또는 (ii) C₇-C₁₂ 방향족 알코올 또는 헤테로방향족 알코올을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에서 설명한 바와 같이 상기 두 가지의 에스테르이고 동시에 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 이루어진 조성물의 용도를 제공한다.

용어 "약"이란 범위에서 대략적, 개략적 또는 대체적인 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 결부되어 주어지는 경우, 이는 설정된 수치의 경계치 위 및 아래로 그 범위를 확대함으로써 그 범위를 한정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 제시된 값 위 및 아래로 수치를 ≤20%의 편차로 한정하는 의미로 본원에 사용된다.

용어 "유효량(유효한 양)"이란 활성 약물이 치료 중인 질환 또는 증상에 있어서 소정의 치료 또는 개선을 결과적으로 유도하는 일정 간격하의 일정량(예, 적어도 하나의 간대성근경련 또는 진전 증상을 감소시키는 데 유효한 량)을 나타내는 것으로 본원에 사용된다.

감마-히드록시부틸산 (GHB)은 사람의 신경계 및 다른 조직에서 발견되는 자연 발생 물질이다. 이는 시상하부 및 기저핵(basal ganglia)에서 최고 농도로 발견된다. 이 대사물에 대해 높은 친화도를 갖는 중앙 인식 부위의 발견은 그 대사물이 감마-아미노부틸산 대사의 우연한 분해 생성물로서 라기보다는 신경전달물질 또는 신경조절물질로서 작용한다는 것을 시사한다.

GHB는 감마-아미노부틸산 (GABA)과 구조적으로 밀접하게 연관된 단쇄 지방산이다. 포유동물 뇌에 존재하는 내인성 억제 신경전달물질은 1-4 μM 농도에서 자연적으로 합성된다. 다른 신경전달물질과는 달리, 그것이 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있으므로, 외부적으로 투여된 약물은 뇌 속에서 그 농도가 현저하게 상승한다. ㅁ문헌[Wong C.G.T., et al., Trends in Pharmacological Sciences 25:29-34 (2004); Waszkielewicz A., et al., Pol . J. Pharmacol. 56:43-49 (2004)]을 참조할 수 있다. GABA는 GHB의 전구체이며, 이것은 시냅스 전의 신경 말단부에서 합성된다. GHB에 대한 특이적인 고 친화성 수용체는 해마, 피질, 및 시상부에서 고 밀도로 뇌 속에 존재한다. GHB는 그 자신의 수용체 및 GABA-B 수용체에서 모두 작용하여, 자신의 수용체를 직접 자극하거나 또는 GABA로 전환한 후에 GABA-B 수용체를 간접적으로 자극한다.

GHB의 나트륨 염은 불법적인 제조 및 남용이라는 불행한 결과로 인해 스케쥴 I의 약물로서 이미 분류되었다. 하지만, 유럽에서는 수년간 알콜 금주 및 중지를 유지하고자 이 약물을 법적으로 사용해오고 있다. 문헌[Moncini M., et al., Alcohol 20:285-291 (2000); Korninger C, et al., Acta Med . Austriaca 30:83-86 (2003); Addolorato G., et al., Drug Alcohol Depend 53:7-10 (1998)]을 참조할 수 있다. 더욱 최근에, 나트륨 감마-히드록시부틸산은 미국에서는 Xyrem® (Orphan Medical, Inc., Minnetonka, Minnesota)라는 명칭 하에 스케쥴 III 약물로 재분류되었다. Xyrem®은 탈력발작(cataplexy)을 앓는 수면발작(narcoleptic) 환자에게 사용하도록 특별히 승인된 것이다. 미국에서 Xyrem®으로 치료한 모든 환자들은 Xyrem® 성공 프로그램에 등록되었으며, 이 프로그램은 약물이 사용되어 적절히 취급되고 있다는 것을 확실히 보장하는 안전한 모니터링 시스템이다. 문헌[Fuller D.E., et al., Drug Saf. 27:293-306 (2004)]. 정확하게 투여하였을 때, 약물은 안전하며 잘 관용된다. 문헌[Sleep 25:42-49 (2002)].

Xyrem® (나트륨 옥시베이트)은 항-탈력발작성 활성을 지닌 중추신경계 진정제이다. Xyrem®는 물에 용해되어 액체형으로 구강 내에 투여되는 백색 분제이다. 이 약물은 이산화탄소와 물로 대사되고, 활성 대사물이 없으며, 시토크롬 P450 시스템의 활성을 변경시키지 않는다. 수면발작을 앓는 총 448 명의 환자에게 임상 시험을 통해 Xyrem®을 투여하였다. 탈력발작을 앓는 환자의 경우, Xyrem®의 승인 지시 사항에 따라, 약물은 개시 용량으로서 1일 2회의 동일 분할 용량으로 매일 밤 4.5 gm을 투여하였다. Xyrem®의 첫 번째 용량은 식사 한지 수 시간 후 취침 시간에 투여하고, 두 번째 용량은 이후 2 1/2 내지 4 시간이 지나서 투여하였다(환자는 각성 상태이다). 이 용량을 하루에 1.5 g씩 증가시켜 8주에 걸쳐 매일 최대 9 gm 가 투여되게 하였다.

건강한 자원자의 경우에는, 약 30-60 mg/kg 용량의 4-히드록시부탄산 모노나트륨 염 (나트륨 옥시베이트 또는 GHB; Merck Index 8603)은 약 2-3시간 동안 지속하는 REM 및 REM의 정상적인 순서를 촉진시킨다. GHB 투여 후 환자에게서 가장 일정하게 나타나는 효과는 느린 파장 수면 (SWS)이 증가한다는 것이다. 일반적으로 전체 밤 REM 수면 지속 시간은 변화가 없다. 밤에 전체 수면 시간이 증가하거나 또는 변화하지 않을 수 있다. 수면발작 환자들은 6개월의 기간 동안 GHB의 최면 작용 대해서 관용성을 나타내지 않는다.

연구들[R. Broughton 및 M. Mamelak, Can. J. Neur . Sci, 7:23 (1980), L. Scrima et al., Sleep, 13:479 (1990), 및 M. B. Scharf et al., Am. Fam . Phys., 143 (My 1988)]은 수면발작 치료에 있어서의 GHB의 효과를 평가하였다. 이들 연구 결과는 GHB 치료가 수면발작의 신호 및 그 증상(예, 주간 졸림, 탄력발작, 수면 마비, 무호흡, 및 입면기 환각)을 상당히 감소시킨다는 사실을 확인해준다. 또한, GHB는 전체 수면 시간 및 REM 수면을 증가시키며, REM 잠재기를 감소시킨다. 이들 연구 결과는 GHB를 수면발작 치료에 장기간 사용하는 경우 GHB가 파지티브한 안전 프로파일임을 나타낸다. GHB에 의한 부작용은 발병률 및 심각도에 있어 최소화되었고, 몽유병, 야뇨증, 두통 및 현기증의 에피소드를 포함한다.

GHB 및 γ-부티로락톤은 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입할 수 있으며, 화학식 (I)의 영역 내에 속하는 다른 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 이 화합물은 (C₁-C₄)알카놀에 의해 에스테르화될 수 있으며, 이 화합물은 알카노일 및 벤조일 클로라이드 또는 무수물에 의해 알카노일화되거나 벤조일화될 수 있다. 또한 양이온은 나트륨을 다른 금속 양이온 또는 유기 양이온, 예를 들면 Ca⁺, K⁺, Li⁺, 또는 (R)₄ N⁺(여기서 각각의 R은 H, 페닐, (C₁-C₆)알킬 또는 히드록시-C₆)알킬임), 즉 암모늄 또는 히드록시에틸 아민 염으로 치환함으로써 용이하게 교환될 수 있다. 4-히드록시-부탄산 및 이의 유도체를 제조하는 방법에 대해서는 문헌[Marvel, et al., J. Am. Chem . Soc, 51:260 (1929); 일본 특허 제63174947호, 및 독일 특허 제237310호, 제237308호 및 제237309호]을 참조할 수 있다.

GHB의 항-운동과다 효과에 대한 메카니즘은 알려져 있지 않긴 하지만, 특정 이론에 의해 국한되는 일 없이, 이 약물은 간대성근경련성 운동증을 일으키는 원인이 되는 피질-피질이하 회로의 대사 분포도를 변화시키는 작용을 하기 쉽다. 최근 연구에서, 저산소성후 간대성근경련을 앓는 환자는 전두엽 전측면 시상부와 교뇌의 과다대사의 특이한 패턴을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Frucht S.J., et al.,Neurology 62:1879-1881 (2004)]. 이러한 시상부의 영역은 다른 형태의 간대성근경련과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 간대성근경련-근긴장이상을 앓고 있는 환자를 선택하면 이들 환자들은 시상부 자극으로부터 이익을 얻게 된는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Trottenberg T., et al., Mov . Disord. 16:769-771 (2001); Kupsch A., et al., J. Neurol . Neurosurg . Psychiatry 67:415-416 (1999)].

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여함으로써 운동과다 운동 장애과 같은 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 포함되는 운동 장애의 비-제한적인 예로는 간대성근경련, 근긴장이상, 무도병, 안면 경련, 및 본태성 진전을 비롯한 진전을 포함한다. 다양한 유형의 간대성근경련은 질병의 생리학( 피질, 피질이하, 척수, 말초)에 따라, 임상적 징후(해부학적 분포, 도발성 인자, 수축 패턴)에 따라, 또한 간대성근경련 운동 원인(생리적 간대성근경련, 본태성 간대성근경련, 간대성근경련성 간질, 이차적 간대성근경련)에 따라 카테고리로 분류된다. 예를 들면, 피질 간대성근경련은 감각운동 피질로부터 일어나며 경련 운동의 규칙적인 리듬에 의해 전형화된다. 피질이하 간대성근경련은 시상부 또는 뇌간에 대한 손상으로부터 일어난다. 간대성근경련은 국소적으로 일어날 수 있으며 (이는 신체의 특정 부분에 영향을 미침), 분절적으로 일어날 수 있고 (이것은 서로 가까이에 있는 일부 신체 부분들에 영향을 미침), 다수의 국소에서 일어날 수 있거나 또는 전신적으로 일어날 수 있다. 일부 간대성근경련성 운동은 자발적인 반면 다른 것들은 자극에 반응하여 일어난다 (반사성 또는 자극-민감성). 활동성 또는 의도성 간대성근경련은 자발적으로 움직이는 경우 또는 운동하고자 하는 의도를 가진 경우에 일어난다. 간대성근경련성 운동의 수축 패턴은 리듬성, 무리듬성, 또는 진동성일 수 있다. 한 구체예에서, 간대성근경련은 알코올 민감성의 본태성 간대성근경련-근긴장이상이 아니다. 다른 구체예에서, 간대성근경련은 저산소성후 간대성근경련이거나 또는 알코올 반응성의 저산소성후 간대성근경련이 아니다. 추가의 구체예에서, 환자는 다음의 증상: 네가티브 간대성근경련, 휴식시 간대성근경련, 자극-민감성 간대성근경련, 활동성 간대성근경련 중 하나 이상을 나타낸다. 추가의 다른 구체예에서, 간대성근경련은 구개 간대성근경련, 놀람 증후군, 및 척수 간대성근경련, 진행성 간대성근경련 간질, 및 뇌간 간대성근경련을 포함한다.

또한 진전에도 다양한 유형을 포함한다. 운동성 진전 또는 의도성 진전은 수의 운동 동안 일어난다. 체위성 진전(postural tremor)은 운동성 진전의 한 유형으로서 중력에 대해서 고정된 위치를 유지하고자 할 때, 예를 들면 팔을 펼친 상태를 유지하고자 할 때에 일어난다. 내부 진전은 일반적으로 진동성 감각이다. 일반적으로, 진전은 수면 동안에 사라진다. 진전은 진전의 분포, 유형 및 발생 상태, 강도 및 빈도, 수축 패턴 및 기능 수행 정도를 측정하여 평가한다. 일부 구체예에서, 환자는 증가된 생리적 진전, 체위성 진전 또는 운동성 진전 중 하나 이상을 나타낸다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 근긴장이상, 소뇌성 진전, 안면 경련 또는 무도병을 치료하는 것에 관한 것이다. 근긴장이상의 다양한 유형은 해부학적 분포를 기준으로 하여 특성화된다. 예를 들면, 국소성 근긴장이상은 신체의 한 부위에 국한되는 반면, 분절성 근긴장이상 및 다국소성 근긴장이상은 2개 이상의 신체 부위 (인접/근접, 및 보다 원거리에 각각 있는 것들)에 영향을 미친다. 반(半)근긴장이상은 신체의 절반에 영향을 미치는 반면, 전신성 근긴장이상은 하나 이상의 다른 신체 부위들 외에 다리의 운동을 포함한다. 국소성 근긴장이상의 비-제한 예로는 자궁 경부 근긴장이상/안검경련, 경구하악 근긴장이상, 후두성 근긴장이상, 및 사지 근긴장이상을 포함한다. 원발성 또는 특발성 근긴장이상이 있으면, 이 근긴장이상은 기타 다른 신경학적 비정상 없이 존재하며, 진전을 제외한 이차성 원인이 배제된다. 근긴장이상의 다른 부류는 이차성(교감성) 근긴장이상, 근긴장이상-플러스 증후군(예, 간대성근경련을 지닌 근긴장이상), 및 유전변성에 의한 근긴장이상을 포함한다. 본 발명은 국소-작업 근긴장이상에 관한 것이다.

본 발명에 의해 치료되는 운동 장애의 일부 비-제한 예로는 무도병(Chorea), 발리스무스(Ballismus), 및 안면 경련을 포함한다. 무도병은 신체의 일부에서 다른 일부로 빨리 그리고 무작위적으로 통과하는 적절한 속도와 크기를 지닌 비자발적이면서 비리듬적으로 일어나는 운동이다. 이 병은 얼굴과 사지에서 일어날 수 있으며 환자가 체위를 유지하는 것을 불가능하게 할 수 있다. 무도병은 헌팅톤 무도병과 같은 유전 질환 또는 약물 유발 장애에 의해 환자에게서 일어난다. 발리스무스(ballismus)는 크기와 속도가 크고 빠를 수 있는 불규칙하면서 예측 불가능한 운동으로 이루어진다. 대부분의 환자에서, 발리스무스는 신체의 한 측면에만 국한되며, 이는 반대쪽 시상밑핵의 국소 파괴 병변에 의해 유발될 수 있다. 이러한 것은 흔히 헤미발리스무스로 간주하기도 한다. 안면 경련은 비정상적이면서 반복적인 운동 또는 소리를 포함하며, 따라서 이는 운동 (motor) 안면 경련 및 소리 안면 경련으로 각기 분류된다. 이들의 충동적 작용은 랜덤한 것으로서 패턴이 다양하다. 안면 경련의 비-제한적 예로는 안면 운동, 반복적으로 눈 깜짝하기, 머리 흔들기, 및 발성을 포함한다. 투렛(Turette) 증후군은 목소리 안면 경련 및 운동 안면 경련을 특징으로 하는 잘 알려진 증상이다.

일부 구체예에서, 검체는 포유 동물이다. 포유동물의 비-제한적인 예로는 인간, 영장류, 마우스, 수달(otter), 래트, 및 개를 포함한다.

본 발명은 화학식(I)의 화합물을 환자에게 투여하여 하나 이상의 운동 장애를 개선(또는 완화)하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 환자에게 투여하여 하나 이상의 간대성근경련성 운동을 개선하는 방법을 제공한다. 간대성근경련성 운동의 비-제한 예로는 네가티브 간대성근경련, 수면 간대성근경련, 자극-민감성 간대성근경련, 활동성 간대성근경련, 알코올 반응성의 저산소성후 간대성근경련, 구개 간대성근경련, 놀람 증후군, 및 척수 간대성근경련을 포함한다. 한 가지 비-제한 구체예에 있어서, 간대성근경련으로 진단받은 환자의 기능 수행력(functional performance)은 화학식(I)의 화합물을 환자에게 투여함으로써 개선된다. 한 구체예에 있어서, 간대성근경련성 운동의 개선 및 기능 수행력의 개선은 단일화된 간대성근경련 등급 스케일(Unified Myoclonus Rating Scale)을 이용하여 평가된다. 다른 구체예에서, 간대성근경련성 운동의 개선 및 기능 수행력의 개선은 채드윅-말스덴 스케일 (Chadwick-Marsden Scales)을 이용하여 수행한다.

하나 이상의 진전의 개선은 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여함으로써 달성된다. 화학식 (I)의 화합물을 투여하여 개선되는 진전의 비-제한 예로는 손 진전, 팔 진전, 목소리 진전, 머리 진전, 몸체 진전 및/또는 다리 진전을 포함한다. 당업자에게 알려진 진전 스케일(tremor classification scales)을 이용하여 개선 여부를 평가한다. 예를 들면 진전의 공동 임상 분류법(Collaborative Clinical Classification of Tremor), 본태성 진전의 분류법(Classification of Essential Termor)(Tremor Research Investigation Group) 또는 WHIGET 등급 스케일 (Washington Heights Inwood Genetic Essential Tremor Rating Scale)을 들 수 있다.

근긴장이상, 소뇌성 진전, 안면 경련, 또는 무도병의 개선은 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여함으로써 이루어진다. 화학식 (I)의 화합물을 투여하여 개선되는 근긴장이상의 예로는 전신성 근긴장이상, 국소성 근긴장이상, 활동성 근긴장이상, 작업-특이적 근긴장이상, 수면 근긴장이상, 분절성 근긴장이상, 다국소성 근긴장이상, 반근긴장이상, 자궁경부 근긴장이상, 안검경련, 경구하악 근긴장이상, 후두성 근긴장이상, 및 사지 근긴장이상을 포함한다. 근긴장이상, 소뇌성 진전, 안면 경련 또는 무도병의 증상이 개선되는 지는 당업자에게 알려진 방법에 의해 평가한다.

투여 및 복용량

치료에 사용하기 위해서 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면 4-히드록시부틸산 염을 순수한 화합물로서 취분기(insufflator)를 사용하여 미세 분제를 흡입 투여하는 것이 가능하긴 하지만, 약학 제제로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다. 그러므로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약학적 허용가능한 담체 및 임의적으로 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 제제를 추가로 제공한다. 양이온(들) 및 담체(들)는 이 제제 중에 존재하는 다른 성분들과 혼화성이 존재하고 그 수용자에게 해를 끼치지 않다는 의미에서 "허용가능한"의 의미를 가져야 한다.

약학적 제제는 경구 또는 비경구(근육내, 피하내 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 제제를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 형태로는 흡입 또는 흡취 또는 코 투여 또는 국소 투여(협측, 직장, 질내, 및 설하내를 포함함)에 의해 투여되는 적합한 유형을 포함한다. 이 약학적 제제는 필요한 경우 분리된 단위 제형으로 제공되는 것이 편리하며 이 제제는 약학 업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물을 액체 담체, 고체 매트릭스, 반고체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들의 조합물과 화합하는 단계, 및 필요하다면, 생성물을 소정의 전달 시스템으로 성형하는 단계를 포함한다.

경구 투여에 적합한 약학적 제제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 샤세트 또는 정제와 같은 분리된 단위 제형으로 제시할 수 있으며, 이들 각각은 분제로서 또는 과립제로서; 용액 또는 현탁액으로서 또는 에멀젼으로서 규정량의 활성 성분을 함유하거나;또는 츄잉검으로부터 활성 성분을 분해하는 합성 수지 또는 치클과 같은 츄잉성 베이스 중에서 규정량의 활성 성분을 함유한다. 이 활성 성분은 볼러스, 연질약 또는 페이스트로서 제공할 수 있다. 경구 투여용의 정제 및 캡슐은 결합제, 충진제, 윤활제, 붕해제, 또는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 포함할 수 있다. 이 정제들은 기술에 공지된 방법에 따라 장용 코팅으로 코팅할 수 있다.

경구용 액체 제제는 예를 들면 수성 현탁액 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 사용 전에 물이나 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되도록 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들면 현탁제, 방향제, 유화제, 비수성 비히클(이는 식용 오일을 포함할 수 있음) 또는 보존제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여(예, 주사, 예를 들면 볼러스 주사 또는 연속 주입)로 제제화할 수 있으며, 앰플, 예비충전된 시린지, 소부피 주입 용기 중에 제공하거나 또는 첨가된 보존제가 들어 있는 다-용량 용기 중에서 단위 용량으로서 제공할 수 있다. 이 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 첨가제를 포함할 수 있다. 대안으로서, 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면 살균되어 발열원을 무함유한 수로 재구성하도록, 용액으로부터 동결 건조에 의해 또는 멸균된 고형분의 방부성 분리에 의해 얻어지는 분제 형태로 존재할 수 있다.

표피에 국소 투여하기 위해서, 화학식 (I)의 화합물은 연고, 크림, 또는 로션, 또는 경피 패치의 활성 성분으로서 제제화할 수 있다. 적합한 경피 전달 시스템은, 예를 들면, 문헌[A. Fisher, et al.(미국 특허 제4,788,603호), Chien et al.(미국 특허 제 5,145,682호) 또는 R. Bawa et al. (미국 특허 제4,931,279호, 제4,668,506호 및 제4,713,224호)]에 개시되어 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적당한 점증제 및/또는 겔화제를 첨가한 수성 베이스 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화할 수 있다. 로션은 수성 베이스 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화할 수 있으며, 이 로션은 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 점증제, 또는 착색제를 포함할 것이다. 활성 성분은 또한 예를 들면 미국 특허 제4,140,122호, 제 4,383,529호, 또는 제4,051,842호에 개시된 이온삼투요법을 통하여 전달할 수 있다.

입에 국소 투여하기에 적합한 제제는 방향 베이스, 일반적으로는 수크로즈 및 아카디아 또는 테트라칸 중에 활성 성분을 함유하는 로렌지; 예를 들면 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille); 점막유착성 겔, 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 함유하는 구강 세척제와 같은 단위 제형을 포함한다.

바람직하게는, 상술한 제제는 예를 들면 천연 겔, 합성 중합체 겔 또는 이들의 혼합물을 포함하는 일종의 친수성 중합체 매트릭스와 배합하여 사용된 활성 성분의 서방성 방출(sustained release)을 제공하도록 제조할 수 있다.

담체가 고형분인 직장 투여용의 약학적 제제는 단위 용량 좌약으로서 제공하는 것이 가장 바람직하다. 이러한 담체로는 당기술에 일반적으로 사용하는 코코아 버터 및 기타 재료를 포함하며, 이 좌약들은 활성 화합물과 연화된 담체 또는 용융된 담체와 혼합한 후 냉각하고 주형 틀에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.

활성 성분 외에 담체를 함유하고 있는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼, 또는 스프레이로서 제공되는 질내 투여용 제제가 당 기술에 적합한 것으로 공지되어 있다.

흡입 투여를 하기 위해서, 본 발명의 화합물은 에어로졸 스프레이를 전달하는 취분기, 연무기(nebulizer), 또는 가압 팩 또는 기타 다른 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적당한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 용량 유닛은 계측된 양을 전달하도록 벨브를 제공하여 측정할 수 있다.

대안적으로, 흡입 또는 흡취로 투여하기 위해서, 본 발명에 따른 화합물은 무수 분제 조성물의 형태로서, 예를 들면, 화합물과 락토즈 또는 스타치와 같은 적합한 분제 베이스와의 분제 혼합물을 포함한다. 분제 조성물은 예를 들면, 흡입기나 취분기의 도움으로 분제가 투여되도록 되어 있는 젤라틴 또는 발포성 팩, 캡슐, 또는 카트리지 중에서 단위 제형으로 제공될 수 있다.

비내 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 액체 스프레이를 통하여, 예를 들면 플라스틱 병 분무기를 통하여 투여할 수 있다. 이들의 전형적인 것으로 Mistometer® (Winthrop) 및 Medihaler® (Riker)을 들 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 방향제, 착색제, 항균제, 또는 보존제와 같은 기타 어쥬반트를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 운동 장애를 치료하는 방법은 하나 이상의 항-간대성근경련 약물, 항-진전 약물, 항-무도병 약물, 항-안면 경련 약물 또는 항-근긴장이상 약물과 화학식 (I)의 화합물을 공동으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 구체예에 있어서, 이들 화합물은 동시에 공동 투여한다. 다른 구체예에서, 이 화합물들은 순차적으로 공동 투여한다. 항-간대성근경련 약물 및 항-진전 약물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 벤조디아제핀, 진경제, 및 β-아드레날린 차단제는 간대성근경련과 본태성 진전을 치료하는 데 효과적인 것으로 알려져 있으며, 이들 약물은 GHB와 함께 투여하는 데도 적합하다. 또한, GABA 수용체 아고니스트는 GHB와 함께 공동 투여하기에도 적합하다. 항-간대성근경련성 약물의 비-제한예로는 클로나제팜, 레베티라세탐, 발프로산, 페노바르비탈, 토피라메이트, 조니사미드, 프리미돈, 페니토인, 5-히드록시트립토판, 피라세탐, 아세타졸아미드, 바클로펜, 플루옥세틴, 프로프라놀올, 라모트리긴, 수마트립탄, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 멜라토닌, 및 알프라조람을 포함한다. 항-진전 약물의 비-제한 예로는 미솔린, 프로프라놀올, 프리미돈, 벤조디아제핀 (클로나제팜, 로라제팜, 알프라조람, 디아제팜) 나돌올, 메타졸아미드, 가바펜틴, 토피라메이트, 레베티라세탐 및 부툴리늄 독소를 포함한다. 항-무도병 약물의 일부 비-제한 예로는 할로페리돌, 레세르핀, 테트라베나진, 및 발프로산을 포함한다. 항-안면 경련 약물은, 국한하는 것은 아니지만, 클로니딘, 클로나제팜, 구안파신, 할로페리돌, 피모지드, 및 테트라베나진을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 공동 투여되는 약물은 단일 약학 조성물로서 제조될 수 있거나 또는 분리된 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 항-근긴장이상 약물의 비-제한 예로는 도파민계 약물(예, 도파민 아고니스트, 도파민-차단제, 도파민-제거제, 테트라베나시제(리튬을 함유하거나 또 함유하지 않음), 클로자핀, 올라자핀, 보툴리늄, 및 벤조디아제핀(디아제팜, 클로나제팜, 로라제팜, 알프라조람), 바클로펜 및 항콜린제(트리헥시페니딜 디페히드라민)을 포함한다.

치료에 필요한 화학식 (I)의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물에 따라 변화할 뿐만 아니라 투여 경로, 치료중인 증상의 심각도 및 환자의 상태 및 연령에 따라서도 변하지만, 종국적으로는 담당 외과 의사 또는 임상의의 재량하에 변한다.

하지만, 일반적으로 적당한 용량은 즉, 수면발작을 치료하기에 효과적인, 즉 최면제로서 유효한 범위는, 예를 들면 1일 당 체중 1 kg에 대하여 약 1-500 mg/kg, 약 10-250 mg/kg, 예를 들면 1일 당 환자 체중 1 kg 당 약 25 내지 200 mg의 범위이다. 한 구체예에서, 총 500 mg 내지 20 g의 1일 용량을 투여한다. 다른 구체예에서, 2-12 g의 총 1일 용량을 투여한다. 또 다른 구체예에서, 총 1일 용량은 약 4.5g이다. 또 다른 추가 구체예에서, 총 1일 용량은 4 g, 6 g, 또는 8 g이다. 어떤 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 2회 투여한다. 다른 구체예에서 화학식 (I)의 화합물은 하루에 3회 투여한다.

이 화합물은 단위 용량으로 편리하게 투여하는 데; 예를 들면, 단위 제형 하나에 대해서 활성 성분 0.5-20 g, 편리하게는 1-7.5 g, 가장 편리하게는 2-5 g으로 투여한다.

총 1일 용량, 즉 약 500 mg - 20 g의 1일 용량을 필요에 따라 약 1-4 개월 이상동안 3회 이상 투여한다. 다른 구체예에서, 총 1일 용량은 만성적으로 투여하거나, 즉 치료를 끝내야 할 시간을 정하지 않고 투여한다.

소정의 복용량을 단일 용량으로 제공하거나 또는 적당한 간격을 두고, 예를 들면 2회, 3회, 4회, 또는 그 이상 횟수의 용량 또는 그보다 적은 양으로 매일 투여하는 분할 용량으로 제공하는 것이 이로울 수 있다. 이보다 적은 용량 그 자체는 액체 조성물을 티스푼으로 여러 번 나누어서 시간 간격을 두고 분할 투여하거나 또는 취분기를 통하여 다회성 흡입하는 방식으로 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 1-4g의 용량을 하루에 2회 투여한다.

일부 구체예에서, Xyrem®의 진정 효과에 대해 민감도가 증가되는 것으로부터 보호하기 위해서는, 환자에게 밤에 2 g의 용량을 투여한다. 의약에 대해 적응하는 데 걸린 기간이 경과 한 후(예, 2 주), 간대성근경련이 여전히 존재하여 문제를 일으키는지 여부를 측정하기 위한 평가를 수행한다. 그렇다면, 이 용량은 밤마다 4 g으로 증가한다. 의약에 대해 적응하는 데 필요한 또 한 번의 시간이 경과 한 후에(예, 새로 2주), 비슷한 평가를 수행하고, 필요하다면, 이 용량을 밤마다 6 gm으로 향상한다. 필요에 따라 이 용량을 유사한 방식으로 증가한다.

화학식 (I)의 화합물을 1일 1회의 용량으로 투여하는 경우, 이 화합물은 아침, 오후, 저녁 또는 잠자기 전에 투여한다. 수면 동안 운동과다의 운동 장애가 사라졌기 때문에, 주간에 투여하고 약물 효과를 관찰한다. 1일 2회 투여시, 제1용량을 아침에 또는 다른 방법으로 오후에 투여한다. 제2 용량을 약 6-12시간에 투여한다. 예를 들면, 오후에, 저녁에 또는 잠자기 전에 투여한다.

후술하는 실시예들은 본 발명을 이해하기 위해서 본 발명을 구체적으로 설명한 것이므로 이후에 첨부된 청구범위에서 정의한 발명의 어떠한 영역도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1:

중증 저산소성후 간대성근경련을 앓고 있는 1명의 환자에게 Xyrem®을 투여하여 임상 시험을 수행하였다. 환자는 마취 사고를 겪은 37살의 여성이었다. 혼수상태에서 있은 후, 이 여성 환자는 각성상태가 되었고 점차 회복되었지만 목소리, 머리, 안쪽 팔, 다리 및 몸체에 영향을 미친 중증 간대성근경련성 경련으로 인해 완전한 불구 상태였다. 임상 검사에 따르면, 여성 환자는 파지티브 간대성근경련 (활동성 경련) 및 네가티브 간대성근경련 (체위 경과) 둘 모두를 앓았다. 이 여성 환자의 간대성근경련을 페노바르비탈, 조니사미드, 클로나제팜, 및 레베티라세탐으 로 치료하였지만 유의적인 의미의 개선은 없었다. 시험을 수행하기 전에 이 여성 환자를 클로나제팜 및 레베티라세탐으로 치료하였다. 이 여성 환자는 페니실린에 알러지가 있었지만 다른 약물에는 알러지가 없었으며, 그렇지 않다면, 양호한 일반적인 건강상태였다.

케이스 보고

기준 간대성근경련성 약물로 치료했지만 심각하게 악화된 알코올-반응성의 저산소성후 간대성근경련을 앓는 1명의 환자를 대상으로 GHB의 오픈-라벨, 용량-연구 맹검 평가 시험을 수행하였다. GHB는 주간에 분할 용량으로 투여하였는데 잘 관용되었다. 단일화된 간대성근경련 등급 스케일(UMRS), 비-침해성 임상 등급 스케일을 사용하여 간대성근경련의 강도와 심각성을 측정하였다. 또한, 환자를 비디오테이프로 촬영하면서 UMRS를 수행하여, 맹검 평가자로 하여금 간대성근경련에 대한 스코어를 매길 수 있었다. 이들 방법에 의해 휴식시 간대성근경련 및 자극-민감성 간대성근경련이 완전히 해소되었음을 보여주었다. 활동성 간대성근경련 및 기능성 수행력 또한 실질적으로 의미 있는 방식으로 개선되어, 환자가 스스로 식사를 할 수 있었고, 매일 몸을 닦는 작업을 할 수 있었으며, 또한 도움을 받아 걸을 수 있었다.

중증 저산소성후 간대성근경련을 평가하기 위해서 나이 37세의 환자를 콜롬비아 유니버시티 의료 센터 운동 장애 센터로 보냈다. 이 환자는 34세 때, 마취 사고에 의한 합병증으로 선택성 자궁 섬유 근종적출술을 받았다. 저산소증 또는 심장 정지가 지속 되었는지에 대해서는 알려진 바 없었다; 하지만, 수술 직후에 기분을 북돋우는-간헐적 경련 발작을 자주 일으켰던 것이 관찰되었다. 이 여자 환자는 혼수 상태였고 튜브가 삽입된 상태였으므로, 이후에 기관 절개를 해서 튜브에 음식을 공급하였다. 그녀가 중환자실에 있을 때 간대성근경련 경련 및 일렉트로그래픽 발작이 나타났다. 이 여자 환자는 마취 사고 후에 심각하게 나빠져가는 간대성근경련을 나타내었다. 이 환자의 정신 상태 및 인식은 완전히 정상이었지만, 그 여성 환자는 중증 무능성 간대성근경련으로 인해 전적으로 누군가의 보살핌이 필요했고 또한 휠체어를 사용하였는 바, 이러한 상태는 모든 기준성 간대성근경련 약물에 의한 치료에 도전하는 것이었다. 오랜 기간 동안 병원에 입원한 후에, 이 환자는 재활 센터로 옮겨졌고, 중증 간대성근경련으로 인해 휠체어를 사용하면서 완전히 남의 도움을 받은 지 3년 후에야 마침내 자기 집으로 돌아갔다. 크로나제팜, 발프로산, 페노바르비탈, 토피라메이트, 조니사미드, 및 레비티라세탐을 비롯한 항-간대성근경련성의 약물에 대한 다수의 시도들은 약간만 성공할 뿐이었다. 이 환자는 혈소판 수를 떨어뜨리는 데 부차적인 발프로산을 관용할 수 없었으며, 조니사미드 약물은 식욕 부진증을 일으켰다. 이들 약물 중 특히 클로나제팜만이 용량 제한 진정 작용을 통해서 이 환자의 간대성근경련의 심각성을 부분적으로 개선시켰을 뿐이다. 뇌를 MRI 촬영한 결과 마일드한 위축증이 나타났지만 허혈성 또는 구조성 손상으로 인한 증거는 보이지 않았다. 역평균 EEG와 체성 감각이 일으키는 가능성은 일어나지 않았다.

초기 평가에 대한 항-간대성근경련성 의약은 클로나제팜 (1일 용량 3 mg) 과 레베티라세탐 (1일 용량 2,500 mg)을 함유하였다. 신경학적 관찰을 한 결과, 명백 하게 중증 간대성근경련성 경련을 앓고 있는 별로 협조적이지 않은 여자 환자였다. 정신 상태에 대한 자세한 검사는 중증 간대성근경련성 언어 장애로 인해서 방해를 받았다; 그러나, 이 환자는 모든 질문에 대해서 적절히 대답하였고 어려움 없이 복잡한 지시 사항을 잘 따랐다. 그녀 가족이 제출한 보고서에 따르면, 그녀의 단기 및 장기 기억력은 손상되지 않았다. 휴식시, 팔, 다리 및 몸통에서 간대성근경련성 경련이 명백히 나타났다. 이러한 경련 운동은 환자가 자발적으로 움직이려고 했을 때 더 악화되었고, 특히 팔 안쪽 부위에 영향을 주었다. 네가티브 간대성근경련성 경련이 자주 일어나, 팔을 뻗친 체위에서 팔과 손목에 영향을 주었다. 또한 소리와 위협에 대해 과장되게 놀라움을 표시했다. 핀에 대한 자극-민감성과 반사작용을 평가하는 것이 어려웠는 데 이는 휴식시 간대성근경련의 빈도 때문이었다. 팔에 나타난 간대성근경련은 이 환자가 컵, 스푼, 또는 펜과 같은 물체를 손가락으로 쥐어서 코로 가져오지 못하게 하였고, 또는 이 환자의 팔을 펼친 체위로 유지하는 것을 방해하였다. 이 환자는 의자에서 일어날 수 없었으며, 서 있을 때, 체위를 지탱해주는 근육의 간대성근경련성 경련이 보행이동을 방해하였다.

방법

기준 항-간대성근경련 약물로 치료하는 경우에 유의적인 이점이 별로 없다는 점에서, 다른 항-간질성 약물의 경험성 실험들 또한 이 환자의 증상을 개선할 것으로 생각되지는 않았다. 이 환자는 피라세탐을 투여받지는 않았다; 하지만, 레베티라세탐에 대해서 반응하지 않아서 피라세탐을 얻는 데는 어려움이 있었으며, 이 여자 환자를 관찰한 결과 (간대성근련증의 두드러진 준피질 성분을 제시한다), 이 환 자는 이 약물에 잘 반응하는 것으로 예상되지 않았다. 이 여성 환자 및 그녀의 남편한테서 구두 동의를 얻은 후에, 이 환자에게 와인 약 6 파운드 (알코올 함량 14 부피%)를 마시게 하였다. 30분 내에, 환자나 환자 가족은 간대성근경련이 상당히 개선되었다는 것을 느낄 수 있었다. 이 여자 환자는 말을 할 수 있었고, 손을 사용할 수 있었으며, 스스로 식사를 할 수 있었고, 심지어 조금의 도움을 얻어서 걸을 수도 있었다. 이 여자 환자에 대해서 알코올을 사용한 시험 전후에 비디오 촬영을 하였다. 휴식시 간대성근경련성 경련이 없어지면서 이 여자 환자가 말하기가 거의 정상에 가깝도록 돌아왔으며, 이 여자 환자는 3년 만에 처음으로 부드러운 제스처로 팔을 사용할 수 있었다. 마일드한 파지티브 및 네가티브 간대성근경련성 경련이 앞쪽 팔에 여전히 나타났지만 그래도 이 두 가지는 개선되었다. 이 환자는 도움을 받아서 서있을 수 있었으며 심지어 친절한 안내에 따라 걸을 수도 있었다. 이 여자 환자는 알코올로 인해 약간 기분이 좋아진 것으로 보였지만 진정되지는 않았다. 알코올의 항-간대성근경련성 효과는 수 시간 내에 사라졌다.

알코올에 대한 높은 반응성을 기초로 한, 알코올-반응성의 저산소성후 간대성근경련에 대한 치료법으로서 GHB (Xyrem®, Orphan Medical, Inc.)의 관용성과 효능을 평가하기 위해서 1명의 환자에 대한 오픈-라벨 용량-범위 시험을 디자인하였는데, 이 디자인은 콜롬비아 의대 리뷰 위원회 (The Columbia University Medical Center Institutional Review Board)에서 승인받은 것이었다. 정보가 담긴 동의서를 받은 후, 단일화된 간대성근경련 등급 스케일 (Unified Myoclonus Rating Scale, UMRS)을 수행하면서 이 여자 환자를 비디오 촬영하였다. 이 UMRS는 간대성 근경련의 심각도와 강도를 측정하며 항-간대성근경련성 약물의 다른 시험에 대해서도 사용되어온 인가 받은 임상 평가 장치이다. 문헌[Frucht S.J., et al., Adv Neurology Vol. 89 Lippincott Williams 및 Wilkins, Philadelphia, 2002:361-376)]. 이 스케일은 8개의 섹션으로 구성된다: 섹션 I: 환자 질문 (11개 항목); 섹션 II: 휴식시 간대성근경련 (빈도 및 크기, 16개 항목); 섹션 III: 자극-민감성 간대성근경련 (17개 항목); 섹션 IV: 활동성 간대성근경련의 심각도 (빈도 및 크기, 20개 항목); 섹션 V: 기능 테스트에 대한 수행력(5개 항목); 섹션 VI: 환자의 전체적 불구에 대한 의사의 평가 (1개 항목); 섹션 VII: 네가티브 간대성근경련 (1개 항목)의 존재; 섹션 VIII: 네가티브 간대성근경련 (1개 항목)의 심각도. 각 항목에 대해서 0 내지 4 개의 스케일로 평가하는 데, 간대성근경련이 심각하거나 또는 빈도가 잦을수록 점수가 높게 매겨진다. 섹션 III의 자극-민감성이 존재하는 경우는 (1) 또는 존재하지 않는 경우는 (0); 섹션 VII 네가티브 간대성근경련이 존재하는 경우는 (1) 또는 존재하지 않는 경우는 (0); 그리고 섹션 VIII 네가티브 간대성근경련이 존재하지 않는 경우는 (0) 내지 (3)이다.

수퍼바이저인 의사가 모든 사무실을 방문하여 UMRS 스케일을 수행하였다. 환자는 사무실에 5회 방문했는 데, 1회 방문 당 2주 간격으로 하였었다 (0, 2주, 4주, 6주, 및 8주). 각 방문시에, 의사들은 환자를 진찰하여 어떤 부작용이 있는지에 대해서 물어봤다. 의사가 UMRS를 수행하면서 환자를 비디오 촬영하였다. 환자가 매번 방문할 때마다 의사는 Xyrem®을 주었다.

처음 방문시에, UMRS를 수행하여 비디오 촬영을 하고, 1 gm의 GHB를 입을 통 해 투여한 다음, 이 환자를 1시간 동안 사무실에서 모니터하였다. 다음에, 2주간 동안은 매일 1 gm을 2회 투여하고, 이 시점에서 환자를 다시 사무실로 오게 하였다. 2 gm의 GHB를 투여한 지 1시간 후에, UMRS를 수행하고 비디오 촬영하였으며, 다음 2주간 동안에는 매일 2 gm을 투여하였다. 2주 후, GHB 3 gm을 투여한 지 1시간 후에 UMRS를 수행하면서 비디오를 촬영하였다. 이후 2 주 동안 매일 2회씩 3 gm을 투여하고, 사무실에 왔을 때 4 gm을 투여한 후 동일한 절차를 수행하였다. 2주 동안 매일 2회 4 gm을 취한 후, 이 여자 환자에 대해서 다시 UMRS비디오 촬영을 수행한 다음에 매일 2회씩 4g의 목표 용량을 지속하는 결정을 하였다.

시험 디자인에 대해 모르고 있는 운동 장애 신경학자들은 기본 방문시, 무작위 순서로 2 gm, 3 gm, 4 gm (첫 번째 방문시) 및 4 gm(두 번째 방문시)을 투여한 경우에 비디오 촬영한 것에 대한 스코어를 매겼다. 모르는 평가자인 신경학자들의 맹검 평가를 유지하기 위해서 UMRS (환자 자신의 평가)의 섹션 I의 치료 스코어를 제공하지는 않았다. 각 섹션에 대한 스코어는 전에 기술한 방법대로 계산하였다. 문헌[Frucht SJ., et al., Adv Neurology Vol. 89. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002:361-376].

결과

GHB 1 gm의 용량을 투여한 후 환자에게 약간의 현기증이 나타난 것으로 보고 되었으며, 또한 경구 용제가 짠맛이 난다는 평가를 받았다. 처음에는 1 gm의 용량을 투약한 후에 수행된 환자의 임상 검사 결과에서는 달라진 것이 거의 없었으며, 환자가 피곤하기 때문에 UMRS를 반복하지 않았다. 처음 2 gm의 용량을 투여한 지 20분 내에, 휴식시 간대성근경련이 놀랍게 감소하였으며, 자극-민감성 및 간대성근경련이 적절하게 개선되었음이 환자, 환자 가족 및 관찰하는 의사가 알 수 있을 정도였다. 이러한 유익한 효과는은 1시간 째에 절정에 달했으며, 약 3 1/2 시간 동안 지속되었다. 또한, 사무실에서 3 gm과 4 gm을 투여받은 경우에 용량 의존 효과로 인해 간대성근경련이 개선되었다. 이 환자는 유의적인 진정 작용이나 부작용을 나타내지 않으면서 증가하는 용량을 관용하였다. 파지티브 간대성근경련성 경련 및 네가티브 간대성근경련 경련은 치료에 의해 개선되는 것으로 보여진다. 이 환자는 컵을 쥐고 있을 수 있었고, 젓가락과 같은 식기 용구를 사용할 수 있었으며, 또한 글씨를 쓸 수 있었고(비록 매우 느리지만) 또한 도움을 받아 걸을 수 있었다.

UMRS의 각 서브 섹션의 스코어가 표 1에 제시되어 있으며, 도 1에 플롯으로 도시되어 있다. 이 스코어는 간대성근경련성 운동의 강도와 빈도를 반영한 것이다. 스코어가 낮으면 경련 운동의 발생률과 강도가 낮다. 도 1에 제시된 데이터는 각 용량 레벨에서의 각 UMRS 서브 섹션의 최대 스코어 (%)를 제시한 것이다. 예를 들면, 0 gm/일의 용량 레벨에서,서브섹션 IIÅ스코어는 3이었고, 이는 최대 스코어 4의 75%에 해당한다. 표 1 및 도 1에서 설명한 바와 같이, 휴식시 간대성근경련 (섹션 II)은 GHB 2 gm을 투여받은 후에 상당히 감소하였고 이보다 높은 용량을 투여받은 경우에는 사라졌다. 자극-민감성 간대성근경련 (섹션 III) 또한 대등하게 개선되었다. 활동성 간대성근경련 (섹션 IV)은 용량-의존 방식을 통해 개선되었지만, 이 서브 섹션에서 손상은 여전히 남아 있었다. 글씨 쓰기, 나선형의 그림을 따라 그려 보는 것, 붓기 및 스푼 사용하기에 대한 기능 수행 능력은 80% 까지 개선하였 다. 맹검 비디오테이프를 리뷰한 결과 심사관들은 네가티브 간대성근경련은 치료에 의해 개선되었다는 인상을 확인하지는 못했다.

표 1: GHB 로 치료하기 전과 치료 중에 UMRS 를 수행하여 매긴 서브스코아

UMRS 서브섹션	최대 UMRS 스코어	0 gm	2 gm	3 gm	4 gm	4 gm ( 두번째 방문시)
I(자가 평가)	44	33	31	25	18	15
I(전체적 불구)	4	3	3	2	2	2
II(휴식시 간대성근경련 )	128	21	8	3	1	1
III (자극-민감성)	17	12	5	1	1	3
IV(활동성 간대성근경련	160	108	70	64	53	58
V(기능 수행 능력)	20	20	10	8	7	4
VI ( MD 전체적 불구)	4	3	2	2	2	2
VII( 네가티브 간대성근경련 )	1	1	1	1	1	1
VIII (심각도)	3	2	2	2	2	2

이 오픈-라벨이면서 1명 환자를 대상으로 한 상기 시험에서, 경구 투여된 GHB는 중증 알코올-민감성 저산소성후 간대성근경련을 개선시키는 데 있어서 뛰어난 효과를 보여주었다. 오픈-라벨 디자인으로 인한 위약 효과의 가능성에도 불구하고, 이 여성 환자의 병이 개선되었으면 하는 환자의 소망은 간대성근경련성 스코어에 유의적으로 영향을 주는 것으로 보이지는 않는다. 2 gm과 동등량 또는 이보다 많은 양의 GHB 각각은 놀랍도록 재생가능한 방식으로 작용함으로써, 그 최대 효과가 1시간 내에 발휘되었으며, 3 1/2 시간 내에 소모되었다. 불구에 대한 자가 평가 (UMRS의 섹션 I) 및 섹션 H-V의 맹검 평가에서 측정한 바와 같이, 용량-의존에 따른 유익이 확실히 나타났다. 간대성근경련 스코어의 맹검 평가는 연구가들의 편견이 결과에 유의적으로 영향을 끼치지 않는 것으로 보인다.

임상 시험은 매우 느린 투여 스케쥴로 디자인되었는 데, 이는 진정작용, 운 동실조의 악화, 또는 기립증과 같은 가능한 부작용을 회피하기 위함이다. 대부분 형태의 간대성근경련과는 달리, 저산소성후 간대성근경련은 수면 동안 사라지므로 이 약물을 각성 시간 동안에 투여하여 그 효과를 관찰할 필요가 있다. 이 환자는 클로나제팜과 레베티라세탐을 동시에 치료하는 경우에도 유의적인 진정 작용을 나타내지 않으면서 주간에 2회 투여되는 4 gm GHB의 용량을 관용하였다.

간대성근경련 스코어를 볼 때 가장 극적으로 일어난 개선은 UMRS의 섹션 II (휴식시 간대성근경련) 및 섹션 III (자극-민감성 간대성근경련)에서였다. 두 가지 증상, 휴식시 간대성근경련 및 자극-민감성 간대성근경련은 매일 2gm씩 2회의 용량으로 사용하였을 때 상당히 개선되었으며, 이 두 가지 증상은 육안으로 보았을 때 매일 3 gm씩 2회 사용하였을 때 사라졌다. 활동성 간대성근경련은 또한 용량-의존 방식을 통해 개선되었지만, 4gm 씩 1일 2회로 투여하였을 때 여전히 단점들이 남아 있었다. 활동성 간대성근경련 서브스코어는 얼굴, 목, 몸통, 팔 및 다리 움직임에서 나타나는 간대성근경련 뿐 아니라 일어남, 서있는 것 및 걷는 것에서 나타나는 간대성근경련의 빈도와 크기를 측정 가능케 한다. 이들 서브섹션 스코어는 활동성 간대성근경련에 대해서 항-간대성근경련성 효과를 확실히 덜 보여 주었지만, 사지 운동 실조의 경우 스케일의 섹션 IV에서 팔 및 다리의 움직임에 대한 스코어는 그러한 효과가 있음을 보여준다. 예를 들면, 손가락에서 코까지 또는 발꿈치에서 정강이까지 움직임의 빈도가 줄어든 것은 사실상 기본적인 소뇌 기능부전으로 인한 간대성근경련 때문일 수 있다. 저산소성후 간대성근경련을 앓고 있는 많은 환자들은 소뇌에 결함을 가지고 있으며(Agarwal P., et at, Curr. Opin. Neurol. 16:515- 521 (2003)), UMRS의 섹션 IV가 이들 성분을 분석하기 위해서 디자인된 것은 아니다. 대조적으로, 섹션 V에서 관찰한 기능 수행력이 개선된 것은 좀 더 극적이라 할 수 있다. 이들 테스트는 예를 들면 글씨 쓰기, 붓기 및 먹기 또는 마시기 위한 식기 용구 사용하기와 같이 환자가 자신을 보살필 수 있는 책임감이 있다고 생각하고 수행하여야하는 작업을 측정한 것이다. Xyrem®로 치료한 후에 환자의 운동 (motor) 컨트롤은 자신이 젓가락으로 식사를 할 수 있는 지점까지 개선이 되었다 (도 2). 시간 제한을 두지 않고서 환자의 최대 가능한 수행 능력을 측정한다. 환자가 글씨 쓰기 샘플을 수행하는 데는 수 분이 들고 6개의 문장을 써서 이를 통과하는 데에 1 시간이 더 들었지만(도 3), 이러한 작업들은 GHB로 치료 전에는 완전하게 불가능한 것이었다. GHB로 치료한 후에, 환자는 느린 속도였지만 선명하게 글씨를 쓸 수 있었다.

맹검 비디오테이프를 리뷰한 결과 의사 가족과 심사관은 알코올과 GHB에 의해 사지와 토르소의 네가티브 간대성근경련성 경련이 개선되었다는 인상을 받지 못했다. 심사관은 걷는 것이 개선된 것은 체위성 네가티브 간대성근경련성 경련이 보다 잘 조절된 덕분이라는 인상을 받았다. 네가티브 간대성근경련은 일반적으로 대사성 교란 또는 독소 노출이 일어나는 곳에서 나타난다. 문헌[Agarwal P., et al., Curr. Opin . Neurol . 16:515-521 (2003)]. 이는 또한 피질 반사 네가티브 간대성근경련을 앓는 환자에게서 희귀한 반사-유도 현상으로서도 일어날 수 있다. 문헌[ Shibasaki H., et al., Brain 117:477-486 (1994)]. 항-간질제로 치료하는 것이 더 유리할 수 있는 후자 경우의 세팅과는 별개로, 네가티브 간대성근경련은 치료가 잘 안 되는 난치성으로 악명이 높다. 그러므로, GHB는 네가티브 간대성근경련을 치료하는 데 있어서 유용한 약물이라 할 수 있다.

실시예 2:

본 예언적 실시예에서, 짧은 이중-맹검의 위약-컨트롤 프로토콜을 약 20명의 환자에 대해서 수행한 후, 오픈-라벨 연장을 수행할 것이다. 이 프로토콜은 이중-맹검 상태의 경우 매일 6.125 gm 까지 투여하고, 옵션으로 오픈-라벨 상태에서 매일 9 gm까지 투여하는 것이다.

실험 디자인

연구는 이중-맹검의 랜덤화 위약-컨트롤 패러랠 그룹에 대해서 근긴장이상을 치료하기 위한 GHB의 용량 범위를 시험하는 것이다. 이 연구 개체군들은 임상적으로 유의 있는 간대성근경련-근긴장이상을 앓고 있는 환자들을 포함한다.

일차적인 목적은 다음을 포함한다: 1) 근긴장이상 환자에서 GHB의 관용성과 안정성을 평가하기 위함 및 2) 근육긴장 이상증을 치료하는 데 있어서 GHB의 효능을 평가하기 위함. 이차적인 목적은 다음과 같다: 1) 근긴장이상에 대하여 GHB의 용량이 미치는 효과를 평가하기 위함.

연구의 이중-맹검 부위의 지속 기간은 8주이다. 이 연구의 고정된 용량-범위 는 연장된 기간, 아마도 1년 정도 되는 긴 기간일 것이다.

이 연구에 대한 자격을 갖추기 위해서, 환자들은 다음의 기준에 부합하여야 한다: 1) 근긴장이상으로 진단받은 남성 및 여성. 간대성근경련이 병력으로 최소한 1년간은 존재하여야 한다. 2) 년령은 18세 이상이어야 한다. 3) 환자들은 클로나 제팜, 발프로산, 및 페노바르비탈을 비롯한 간대성근경련의 기타 약물로 치료될 수 있다. 모든 의약은 스크리닝하기 4주 전에 안정한 상태로 유지되어야한다. 4) 가임 년령의 여성은 임신 상태가 아니어야 하며 연구 기간 동안 적절하게 피임을 하고 있어야 한다. 5) 환자들은 임상적으로 유의 있는 근긴장이상을 앓고 있어야 한다. 6) 환자들은 연구 방문 및 절차에 순응하여야 한다. 7) 환자들은 정보가 제공된 동의서를 제공해야 한다.

하기의 환자들은 연구에서 제외되었다: 1) 간염 질병 및 신장 질병을 비롯한 임상적으로 유의 있는 의료상 증상의 환자. 2) MMSE 스코어가 ≤ 24.3인 환자. 3) 심한 우울증 및 정신 이상을 비롯한 임상적으로 유의 있는 정신적 질환의 병력이 있는 환자. 4) 연구 지속기간 동안에 알코올 절주를 지속할 수 없는 환자. 5) 약물 성분 남용의 이력이 있는 환자. 6) 약물 책임 소재를 비롯한, 모든 범주의 프로토콜에 따를 의지와 능력을 보이지 않는 환자.

연구의 일차적 결과는 UMRS에서의 변화를 측정한 것이다. 이 UMRS는 간대성근경련을 앓고 있는 환자를 평가하는 데 있어서 통계적으로 인가받은 포괄적인 임상 평가 도구이다.

데이타 분석

환자가 매번 방문할 때마다 UMRS에 대한 비디오 촬영을 수행하였다. 이 비디오테이프와 UMRS 양식을 수거한 다음에, 환자 치료 상태에 대해서 알지 못하는 두 명의 평가자들이 평가하게 하였다. 평가는 데이터베이스에 들어가 생물학적 통계자료를 분석하는 것이었다. 연구 내내 하기의 평가들을 주기적으로 수행하였다: 의 료상 병력 및 신경학적 병력, 신체 검사, 생생한 사인, 실험 테스트, 임신 테스트, 납, EKG, UMRS, MMSE, 우울증 재차 조사, 부작용, 동시 치료, 약물 순응성.

모든 UMRS 검사에 대해서 비디오 촬영을 하고 환자의 치료 상태에 대해서 알지 못하는 관찰자들이 비디오테이프를 보고 스코어를 매겼다.

오픈-라벨 용량-범위 상태를 유지하면서 방문하는 것은 3 개월째, 6 개월째, 및 1 년째에 할 것이다. 이들 방문시 수행되는 평가는 스크리닝 방문시에 수행된 것을 포함할 것이다.

실시예 3:

환자들 및 방법들

2004년 가을에 콜롬비아 대학 의료 센터의 운동 장애 분과에 5명의 환자들이 시험에 참가하기 위하여 등록했다. 모든 환자들은 에탄올에 반응했던 운동과다의 운동 장애 (환자에게 눈에 띌 만한 변화로서 정의됨)으로 힘들어하고 있었고, 모든 환자들은 통상의 의약 치료로는 듣지 않았거나 또는 이들 약물에 대한 관용성을 보이지 않았다. 본 의료 센터의 리뷰 위원회는 이 시험을 승인하였고 정보가 제공된 서면 동의서와 구두 동의서를 등록 전에 모든 환자들로부터 수거하였다. 임상 시험에서 나타난 두드러진 특징들을 아래와 같이 표 1에 요약하였다.

표 1: 에탄올-반응성의 운동 장애를 앓는 환자의 임상적 특징

환자 #	M/F	년령	Dx	t ( 년수 )	Current Rx	Past Rx
1	F	37	PHM	6	레베티라세탐 2,500mg 클로나제팜 6mg 페노바르비탈 60mg 알프라조람 0.5mg 라베프라졸 20mg 바클로펜 20mg	발프로산 티즈아미딘 프리미돈 가바펜틴 파로세틴 피라세탐
2	M	25	MD	7	레베티라세탐 500mg 디아제팜 15mg	트리헥시페니딜 클로나제팜 프리미돈
3	M	20	MD	17.5	파로시텐 20mg 클로나제팜 2mg	트리헥시페니딜 L-5-히드록시트립토판 발프로산 바클로펜 레베티라세탐
4	M	67	ET	50	없음	프로프라놀올
5	M	75	ET	13	레베티라세탐 1,000mg	프리미돈

t-시험에서 등록시부터 수년간 증상이 지속 되는 기간: Dx - 진단: Current Rx - 시험 중에 현재 사용되고 있는 의약; Past Rx - 과거 투여된 의약; PHM - 저산소성후 간대성근경련; MD - 간대성근경련-근긴장이상; ET - 본태성 진전

환자 1 : 31세에 약물 과용으로 심폐 정지를 겪은 천식 병력의 37 세 여성으로서 중증 PHM으로 인해 혼수 상태에 있다. 33세에 본 의료 센터에서 첫 진단을 받았을 때, 활동성 간대성근경련 및 의도성 간대성근경련이 중증 상태였고, 또한 두드러진 목소리 간대성근경련과 몸통 및 다리에서 불구성 네가티브 간대성근경련성 경련을 나타내었다. 이 여성 환자의 어머니는 그녀가 포도주 2컵을 마셨을 때 그녀의 간대성근경련이 크게 개선되었음을 목격했으며, 그 어머니는 딸이 매일 몸을 씻는 것을 도와 주었다. 등록하기 9개월 전에 이 여성 환자는 폐렴으로 입원하는 동안 준피질 경색을 앓아 반불완전 마비 상태로 있었다.

환자 2: 간대성근경련성 경련의 7년 병력을 평가하기 위해서 본 의료 센터에 25세의 남성을 참여시켰다. 이 남성 가족의 병력으로는 기운 목을 지닌 친할머니와 아버지 쪽의 2명의 제1 사촌들은 간대성근경련을 앓았는 데, 이들 모두는 에탄올 반응성이었다; 하지만 이들 환자들은 에탄올을 소비한 적이 없다. 유전 테스트 결과엡실론-살코글리칸 유전자에서 변이가 일어났다는 것을 알 수 있었는데, 이는 MD 라는 진단을 확인해 주는 것이다. 문헌[Klein C, et al., Am J Hum Genet 67:1314-9 (2000)]. 머리, 목, 및 팔에서 현저하게 드러난 몸쪽 간대성근경련성 경련은 물 붓기 또는 글씨 쓰기와 같은 활동시에 나타났다.

환자 3: 20 세의 남성은 11세 때에 본 센터에 찾아 왔었는데, 이 사람은 2 1/2 세에 오른쪽 발에서 시작된 간대성근경련이라는 진단을 처음에 받았다. 몸통의 간대성근경련성 경련을 앓고 있는 안쪽 팔은 글씨 쓰기, 붓기 및 식기 도구를 사용하는 데 방해를 하였다. 17세 때에, 이 남성은 강박증 증상을 나타내었지만 파로세틴으로 성공적으로 치료되었다. 유전 테스트 결과 엡실론-살코글리칸 유전자에서 변이가 일어났는 데, 이는 MD 라는 진단을 확인해 주는 것이다. 문헌[Klein C, et al., Am J Hum Genet 67:1314-9 (2000)]. 몇몇 경우에, 이 남성 환자는 에탄올을 소비하였으며, 간대성근경련에서 용량-의존에 따른 개선이 이루어졌다(최대 개선을 나타내기 위해서는 80gm의 알코올을 필요로 함).

환자 4: 고등학교 시절에 손에 ET 증상으로 인해 마일드한 운동성 진전의 가족 병력을 지닌 67세의 남성. 진전은 식용 기구로 식사를 하고, 컵을 쥐고 그리고 쓸 수 있는 능력에 점차 영향을 주었다. 이 남성의 진전은 1 컵의 포도주를 마신 지 약 15분 후에 적절한 진전이 해소되는 알코올-반응성인 것으로 정확히 나타났으 며, 2 컵을 마신 경우에는 거의 완전하게 진전이 해소되었다. 이 남성은 ET를 치료하기 위해서 1일 의약을 투여하지 않기로 하였다. 등록하기 3년 전에 이 남성은 에탄올에 대해서 반응한 경부성 근긴장이상을 나타냈으며, 보툴리늄 독소 주사를 투여받기 시작했다. 마지막 주사는 등록하기 7주 전에 맞았다.

환자 5: 75세의 은퇴한 일반 외과의는 62세 때 양손에 운동성 진전을 나타냄으로써 은퇴하지 않을 수 없게 되었다. 양손의 활동성 진전은 점차 심해져, 공중 앞에서 식사시 사회적인 당혹감을 주었다. 중증의 만성 폐색성 폐질환으로 인해서, 프로판올로 치료하는 것은 금기였으며, 프리미돈은 진정 작용이 너무 과도하게 하였다. 이 남성은 본인의 폐질환을 치료하기 위해 어떤 의약도 투약하지 않았는데, 이는 그의 진전을 더 악화시킬 수 있다. 이 남성은 사회적인 모임에서 포도주 1 컵 또는 2 컵을 마셨으며, 이는 그의 진전에 마일드한 개선을 가져왔다.

임상 시험 디자인

모든 다른 약물의 용량과 투약 시간은 시험 내내 일정하게 유지하였으며, 이 환자들에게서 다른 의약들을 제거하지는 않았다. 환자 #1-3 을 관찰하고 단일화된 간대성근경련 등급 스케일 (UMRS)(WHIGET)을 사용하여 비디오를 촬영하였다. (부록 I 참조). 문헌[Frucht SJ., et al., Adv Neurol 89:361-76 (2002); Louis, E.D., et al., Mov Disord 16:89-93(2001)].

부록 I: 변형 UMRS 스코어 시이트

1. 환자 질의서

A. (말하기) ----------- ｛0-4｝ B. (읽기) ----------- ｛0-4｝ C. (손으로 쓰기) ----------- ｛0-4｝ D. (먹기) ----------- ｛0-4｝ E. (마시기) ----------- ｛0-4｝ F. (삼키기) ----------- ｛0-4｝ G. (몸 씻기: hygiene) ----------- ｛0-4｝ H. (옷입기) ----------- ｛0-4｝ I. (일어서기) ----------- ｛0-4｝ J. (서있기) ----------- ｛0-4｝ K. (걷기) ----------- ｛0-4｝ ----------- 총 ｛0-44｝ ----------- PT . 전체적인 평가 ｛0-4｝ -----------

2. 휴식시 간대성근경련

신체 빈도 크기

상체 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 하체 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 목 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 몸체 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 오른쪽 팔 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 왼쪽 팔 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 오른쪽 다리 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 왼쪽 다리 --------------- X --------------- ｛0-16｝

총 ｛0-128｝

3. 자극 민감도: 자극이 임의의 신체 부위에서 경련을 나타내는 경우 스코어는 1이며; 경련이 유발되지 않는다면 스코어는 0이다. 각 자극은 오직 한번 만 수행한다.

위협: 환자의 얼굴을 향해서 손을 갑자기 펼친다. ------------ 갑자기 박수를 친다 : ------------ 환자의 눈을 감게 하면서 환자의 코를 두드린다: ------------ 턱에서 경련이 유발된다: ------------ 핀으로 찌른다: 체크시 ------------ 오른쪽 팔(팔목 굴곡면) ------------ 왼쪽 팔(팔목 굴곡면) ------------ 오른쪽 다리(발바닥) ------------ 왼쪽 다리(발바닥) ------------ 손가락을 찌른다: 오른쪽 검지 ------------ 왼쪽 검지 ------------ 발가락을 찌른다: 오른쪽 엄지 발가락 ------------ 왼쪽 엄지 발가락 ------------ 반사작용: 오른쪽 이두근 ------------ 왼쪽 이두근 ------------ 오른쪽 무릎 반사 ------------ 왼쪽 무릎 반사 ------------ 총 자극 민감도 ｛0-17｝

5. 기능 테스트
A. 글씨 쓰기 --------------- ｛0-4｝ B. 오른손으로 나선 모양 그리기 --------------- ｛0-4｝ C. 왼손으로 나선 모양 그리기 --------------- ｛0-4｝ D. 오른손으로 물 붓기 --------------- ｛0-4｝ E. 왼손으로 물 붓기 --------------- ｛0-4｝ F. 오른손 스프 스푼 사용 --------------- ｛0-4｝ G. 왼손 스프 스푼 사용 --------------- ｛0-4｝ 총 ｛0-28｝
6. 전체 불구도 스코어		｛0-4｝

UMRS의 섹션 1-6은 전술한 바와 같이 나타난다. 이 스케일과 관련한 상세한 설명은 참고 문헌 16에서 알 수 있다. 스코어가 높을수록 불수의 움직임이 더 심각해진다. 각 섹션의 범위는 { }으로 나타난다.

양호한 임상 실시 기준을 사용하여 부작용을 약한 것 또는 심각한 것(병원 입원을 유발함) 것으로 규정하였으며(www.who.int/medicines/library/par/ggcp/ GCPGuidePharmatrials), 환자들은 매번 방문시마다 부작용을 보고하였다. 초기 검사 및 비디오 촬영 후에, 환자들에게 구강으로 1 gm의 나트륨 옥시베이트를 제공하였다 (물 60 ml 중에 용해된 기준 0.5 gm/ml 용액 2 ml). 1 시간 후에, 시니어 저자가 관찰을 반복하고 비디오 촬영을 하였다. 환자들은 이들이 2주 후에 사무소를 방문할 때까지 매일 1 gm를 2회의 용량으로 투여받았고(4 시간 내지 5시간 간격으로, 일반적으로 조식 및 점심 후에), 2 gm의 나트륨 옥시베이트를 구강 내로 투여한 지(60 ml의 물에 용해된 0.5 gm/ml 용액 4 ml) 1 시간 후에 관찰을 하고 비디오 촬영을 하였다. 매일 2회로 2 gm를 투여하고, 사무실에서 3mg의 용량을 투여한 후에 이 절차를 반복하였으며, 마지막으로 매일 3 gm를 2회 투여하고 사무실에서 4 gm의 용량을 투여한 후에 또 이 절차를 반복하였다. 이 시험에 허용된 최대 용량은 매일 2회의 횟수로 투여 되는 4 gm이었다. 시니어 저자들은 매번 방문시마다 최고의 최근 복용량 투약법을 관용할 수 있는 환자들의 역량을 주 기준으로 하여 다음 용량 레벨로 진행할 것인 가를 결정하였다. 최대 관용 용량을 결정 한 후에, 환자들에게 사무실에서 0.5 gm 미만의 용량을 투여받게 하고, 비디오 촬영를 통해서 관찰하였다.

방법/데이터 분석

전체 비디오테이프의 단편들과 매번 방문시 수거한 환자의 쓰기 샘플을 복사하고, 이를 시험 순서 및 특징 식별에 대해서 모르게 하여, 무작위 번호의 테이블을 사용하여 무작위적으로 순서를 배치하였다. 시험 디자인과 용량 스케줄에 대해서 모르는 운동 장애 전문가가 각 비디오테이프의 스코어를 매겼다. 매번 방문시의 서브-스코어는 전술한 바와 같이 계산하였다. 문헌[Frucht S. J., et al., Adv Neurol 89:361-76 (2002)]. 본 발명가들은 UMRS 섹션 5를 변형시킨 것이었는 데, 여기서 기능성 수행 능력(물 붓기, 스프 스푼 사용하기)은 강한 팔을 사용하여서만 수행하였다(섹션 V). 이 변형법에서, 두 개의 팔로 수행하는 동안 이들 작업에 대해서 비디오 촬영을 하였는데, 간대성근경련성 단수측증이 환자 #2와 3에서 약한 왼쪽 팔에서 유의적으로 악화되었다. 이는 UMRS 섹션 5의 최대 스코어는 20에서 28로 증가시켰다.

결과

관용성: 일시적인 두통 및 현기증은 통상적인 것이므로 용량의 감소를 필요로 하지는 않았다(표 2). 하지만, 환자들이 용량-제한으로 인한 진정 작용 또는 정서적인 불안정성을 경험하였고, 이는 환자들 간에 2 내지 4 gm의 용량에서 일어났다. 이 부작용은 개별적 용량이 0.5 gm씩 감소하였을 때 환자마다 해소되었다.

표 2: Xyrem ®의 관용성 및 용량 투약법

상기 표에서 SE는 부작용; Ser SE는 심각한 부작용 (병을 일으켜 입원하게 함); D-L-SE: 용량-제한 부작용이며, 또한 PT #는 환자의 수; Mild는 마일드한 상태; Maximum trial dose는 최대 시험 용량; 및 Final regimen은 최종 투약법을 나타낸다. 또한, ssthma: 천식, dizzy: 현기증, sedation: 진정, mild sedation: 마일드한 진정, mild disinhibition: 마일드한 탈억제, emotional lability: 감정적 불안, slight sedation: 야간의 진정을 나타낸다.

시험 도중에 하나의 심각한 부작용이 일어났다. 환자 #1은 천식 악화를 유발하는 상부 호흡기 감염 질환을 앓고 있었기 때문에, 경구용 항생제인 프레드니손과 자주 기관지 확장제 흡입 기구로 치료할 것을 요구하였다. 과거에 유사한 경우가 일어났기 때문에, 시니어 저자들은 이러한 현상이 연구 약물과는 관련이 없는 것으로 판단하고 이 여성을 시험에 계속 참가하게 하였다. 천식이 악화 되는 도중에 간대성근경련 또한 눈으로 알 수 있을 정도로 악화되었지만(나트륨 옥시베이트 3 gm를 투여받은 시점에서 3번째로 사무실을 방문한다), 다음 방문 때까지는 상기 호흡 감염 질환이 해소되었고, 스테로이드와 항생제를 중단하였으며, 간대성근경련이 개선되었다.

임상 코스: 불수의근 움직임에서의 개선은 용량-의존적일 때 일어났으며, 개선은 사무실에서 각각의 용량을 투여받은 지 30 내지 45분 내에 환자와 시니어 저자가 관찰하여 알 수 있었다. 이 유리한 효과는 3 1/2 시간 내지 4시간 동안 지속하였으며, 환자들에게 높은 용량으로의 조정이 허용되면, 이들은 이 용량이 소모되었는 지를 알게 된다. 환자들은 에탄올의 효과와 유사한 치료상 유리한 효과를 설명하였다. 용량-제한 진정 작용은 환자들이 관용할 수 있는 에탄올의 최대량과 대체적으로 관련이 있다. 본 발명가들은 시험 코스 진행시에 약물의 효용성에 대한 단점을 보지 못했다. 모든 5명의 환자들은 시험이 완료된 후에 약물의 투약을 계속할 것인가를 결정하였고, 약물이 작용한 지 4시간 동안 지속하기 때문에, 용량-스케줄은 환자 #1 및 2에서 조정되었다.

효능의 맹검 평가:

간대성근경련 환자 (# 1-3): 3 명의 간대성근경련 환자 경우에, 휴식시 간대성근경련 (UMRS의 섹션 2) 및 자극-민감성 간대성근경련 (섹션 3)은 용량-의존 방식을 통해 개선되었다(표 3 a-c). 활동성 간대성근경련 (섹션 4)이 각기 50%, 57% 및 88%로 증가된 반면, 기능성 수행 능력(섹션 5)은 40%, 60% 및 25%로 증가하였다 (비디오테이프 단편 1-3). 환자의 자가 평가 스코어는 환자 #2와 3에서 개선된 반면 스코어는 환자 #1에서 중증 불구(4) 정도에서 적절한 불구(2)로 감소하였다.

중증 활동성 간대성근경련으로 인해 환자 #1이 펜을 종이에 놓거나 스푼을 컵에 갖다 놓는 일이 방해되는 것이 관찰되었다. 나트륨 옥시베이트 2.5 gm을 투여한 지 1시간 후에 이 여성 환자는 글씨를 쓸 수 있었고(비록 느렸지만) 스푼에 대한 이 환자의 컨트롤이 개선되었다. 환자 #2에서 글씨 쓰기, 붓기, 및 스푼을 사용하기는 간대성근경련의 몸통 안쪽 및 축에 의한 고통을 유발하였다. 나트륨 옥시베이트 3 gm을 투여받은 후에, 단축중의 크기와 빈도가 감소하였으며 움직임은 좀 더 부드러워졌다. 환자 #3에서, 걷을 때 오른쪽 다리의 간대성근경련성 경련이 유발되었고 글씨 쓸 때와 물을 부을 때 격렬한 안쪽 및 간대성근경련이 나타났다. 나트륨 옥시베이트 4 gm를 투여받은 후에, 이 환자의 걷는 것이 적절하게 개선되었다. 이의 기능성 수행 능력 스코어의 맹검 리뷰(UMRS의 섹션 5)는 변화하지 않았지만, 글씨 쓰기 및 물 붓기는 적절하게 개선되었다.

본태성 진전 스코어 (환자 #4, 5): 맹검 비디오 테이프 리뷰 결과 지속성 진전 및 활동성 진전에서 용량-의존 개선이 환자 #4에서 79%, 환자 #5에서 48%로 나타났다(표 3d 및 3e ). 수면시 진전(rest tremor)의 스코어는 계산하지 않았는데, 그 이유는 휴식시 진전이 1명의 환자에게서는 나타나지 않지만 다른 환자한테는 마일드하게 나타났기 때문이다. 환자 #4에서 기운 목의 심각성에 대한 맹검 평가는 1 gm를 1일에 2회 투여할 때 "보통"에서 "마일드"로 좋아졌다. 치료하기 전에 환자 #4를 관찰한 결과 글씨 쓰기, 스푼 사용하기 및 마시기와 관련하여 전형적인 운동성 진전을 나타내었다. 2 gm의 나트륨 옥시베이트를 투여한 후에, 진전 크기가 크게 감소하였다. #5의 환자의 운동성 진전은 물 붓기, 스푼 사용하기 및 마시기에서 심하게 나타났다. 나트륨 옥시베이트를 2 gm 투여받은 후에 크기는 감소하였고, 불수의 운동은 좀 더 부드러워졌다.

표 3A-E: 환자에 대한 UMRS 및 WHIGET 스코어의 맹검 평가

a: 환자 1의 UMRS 서브스코어

b. 환자 2의 UMRS 서브 스코어

c. 환자 3의 UMRS 서브 스코어

d. 환자 4의 WHIGET 서브 스코어

e. 환자 5의 WHIGET 서브 스코어

토의

전술한 오픈-라벨 시험에 있어서, 에탄올-반응성의 간대성근경련 및 진전의 맹검 평가시 나트륨 옥시베이트는 용량-의존성 개선을 나타내었다. 이 약물은 임상적으로 유리한 용량에서도 관용적인 것으로 나타났다. 가장 공통적인 부작용은 진정작용으로서, 이것 또한 용량 의존적이었지만, 임상적으로 유리한 효과를 나타내는 용량은 진정 작용을 제한하는 용량보다 낮은 용량이었다.

Xyrem®은 수면발작 환자의 탈력발작을 치료하는 데만 미국에서 현재 승인된 것이다. Xyrem®을 받은 모든 환자들은 Xyrem® 성공 프로그램에 등록되었는 데, 이 프로그램은 약물을 모니터하고 배포하는 중앙 레지스트리를 지닌 프로그램이다. 문헌[Fuller, D.E., et al., Drug Sqf 27:293-306 (2004)]. Xyrem® 성공 프로그램은 분할 사용이나 또는 부적절한 사용 없이 약물을 안전하면서도 적절하게 사용할 수 있게 한다. 문헌[Stahl P., et al., Sleep 27(suppl): A247 (2004)]. 나트륨 옥 시베이트는 의료 센터 기관의 리뷰 위원회에서 승인한 프로토콜을 벗어난 운동 장애를 앓는 환자에게 사용해서는 안 된다. 이들 프로토콜은 인가된 임상 평가 스케일을 사용하여 비디오 촬영한 관찰 또는 위약-컨트롤되는 디자인을 포함한다. 환자 선택은 중요한 문제이기 때문에 활성 성분 남용, 불량한 순응성 또는 주된 우울증의 병력을 지닌 환자들은 시험 참여에서 제외하여야 한다. 이는 에탄올 남용 위험이 증가하는 경우 MD 환자는 특히 염려를 일으킬 뿐 아니라, 치료적으로 유리한 이점을 찾아서 이들의 용량 투약법을 조정할 수 있는 난치성 운동과다의 운동 장애의 경우에 특히 우려를 나타낸다.

나트륨 옥시베이트의 항-간대성근경련 및 항-진전 메카니즘은 알려져 있지 않다. 감마-히드록시부틸산(GHB)은 뇌에 자연적으로 일어나며, 이의 전구체인 감마-아미노 부틸산(GABA)의 대사를 통하여 형성된다. 문헌[Waszkielewicz, A., et al., PoI J Pharmacol 56:43-9 (2004)]. GHB 수용체는 GABA-B 수용체와는 구별되며, 약물로 제공되었을 때, 일종의 GHB는 GABA로 전환할 것이다. 문헌[Wu, Y., et al., Neuropharmacology 47:1146-56 (2004); Waszkielewicz, A., et al., Pol J Pharmacol 56:43-9 (2004)]. 나트륨 옥시베이트는 GABA-B 수용체를 통하여 직접적으로 작용할 수 있거나 또는 GABA로의 전환을 통해 작용할 수 있다. 문헌[ Kaupmann, K., et al., Euro J Neuro 18:2722-2730(2003)]. 그러나 GABA-B 아고니스트, 예를 들면 바크로펜은 ET 또는 간대성근경련을 개선하지 않으며, 클로나제팜은 ET에 대하여 최소 효과를 지니는 데, 이는 다른 메카니즘이 관련되었다는 것을 제시한다.

본 발명가들이 수행한 시험은 오픈-라벨이기 때문에, 위약 효과가 이 데이터가 다른 환자들에게 더 광범위하게 적용하는 것을 제한하며, 또한 환자 #1-3은 이점을 자각하였다(UMRS의 섹션 1). 그러나, 본 발명가들의 경험을 통해 교훈을 얻을 수 있었다. 환자 #1은 에탄올-반응성 PHM을 앓는 이전의 환자와 유사하다. 문헌[Frucht, SJ., et al., Mov Disord 20:1330-7(2005)]. 눈에 띄는 자극-민감성 안쪽 경련 및 체위성 네가티브 간대성근경련 두 경우 모두는 망상 반사성 간대성근경련을 앓는 패턴과 일치한다. 문헌[Hallett, M., et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 40:253-64(1977)]. 망상 반사성 PHM은 환자 개체군에서 나트륨 옥시베이트를 사용한 이중 맹검 위약-컨트롤 시험이 실행되지 않을 정도로 희소하다. 그러므로, 항-간대성근경련성 기준 약물이 치료에 실패하는 경우 이들 환자에서 에탄올의 테스트 용량을 고려해보는 것이 합리적일 것으로 보인다. 에탄올에 반응한 환자들은 나트륨 옥시베이트로 치료한 효과를 누릴 수 있다. 또한 간대성근경련은 MD를 앓고 있는 2명의 환자로부터 개선되었음이 나타났는데, 이러한 발견은 Prion의 리뷰와 유사하다. 문헌[Priori, A., et al., Neurology 54:1706(2000)]. 그러나, MD 인구에서 에탄올이 남용될 가능성이 있음을 고려할 때, MD 환자들에게 이것이 권장되기 전 나트륨 옥시베이트의 장기적인 관용성은 확립되어야 한다.

ET에 대한 현재의 치료법은 프리미돈, 프로프라놀올, 게바펜틴, 레베티가세탐, 토피라메이트, 및 1-옥탄올을 포함한다. 문헌[Findley, L.K., et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 48:911-5(1985); Baruzzi, A., et al., Neurology 33:296-300(1983); Ondo, W., et al., Mov Disord 15:678-382(2000); Handforth, A., et al., Mov Disord 19:1215-21(2004); Connor, G.S. et al., Neurology 59:132-4(2002); ShHl, H.A., et al., Neurology 62:2320-2(2004)]. 전두엽 중간측 시상부의 뇌를 깊이 자극 (Deep brain stimulation, DBS)하는 것은 부속성 진전(appendicular tremor)을 즉각적으로 해소하는 데 있어서 현재 가장 믿을만한 기법이다. 문헌[Vaillancourt, D.E., et al., Neurology 61 :919-25(2003)]. 일반적으로 양측 자극은 머리 진전 및 목소리 진전에 필요하며, 피할 수 없지만 DSB의 작은 동작성 위험과 지연된 납 부전 또는 감염 질환의 가능성이 우려가 된다. 문헌[Berk, C, et al., JNeurosurg 96:615-8(2002); Yoon, M.S., et al., Stereotact Fund Neurosurg 72:241-4(1999); Binder, D.K., et al., Steroetact Fund Neurosurg 80:28-31(2003); Kondziolka, D., et al., Stereotact Funct Neurosurg 79:228- 33(2002)].

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 본 발명의 기타 다른 화합물로 다른 알코올-반응성의 운동 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 에탄올로부터 유익을 얻지 못하는 운동 장애가 (예를 들면 ET를 앓는 모든 환자 중 절반) 이 치료로부터 유익을 얻을 것인지를 평가하기 위한 방법을 제공한다. 그렇지 않다면, 약물에 대한 반응은 반응성 환자 및 비-반응성 환자 간의 발병기전이 다르게 나타날 수 있다.

에탄올-반응성의 운동 장애를 앓는 5명의 환자에 대해 오픈-라벨 파이럿 관용성 및 효능 연구를 수행하는 데 있어서, 본 발명가들은 나트륨 옥시베이트가 간대성근경련을 개선하였으며, 이들 환자들은 약물의 주간 복용을 관용할 수 있다는 것을 입증했다. 운동과다의 운동 장애를 앓는 환자에 대한 이 약물의 추가 연구가 허가되었다.

실시예 4:

임상 시험

18세 이상의 20명 환자를 콜롬비아 의대 운동 장애 분과의 임상 실습에서 모집하였다. 의약이 듣지 않는 에탄올-반응성의 간대성근경련 (6 PHM, 3 MD, 2 PME) 또는 ET (9명의 환자) (표 1)들에 대해서 2004년 2월에서 2005년 3월까지 등록을 받았다. 의대 연구소 리뷰 위원회는 프로토콜을 승인하였으며, 모든 참가자로부터 서면의 정보 제공 동의서를 받았다. 모든 환자는 에탄올의 투약으로 인해 개선된 (자기 보고에 따름) 간대성근경련 또는 ET를 앓고 있었다. 이 모든 환자들은 의약이 듣지 않았는데, 이를 최고 의료 치료를 통해서도 유익을 적당히 얻을 수 없거나 또는 치료를 관용할 수 없는 것으로 규정하였다. 다른 의약의 용량과 투약 시간은 시험 전 및 시험 중에 일정하게 유지하였다.

표 1

표 1 : 20명의 환자들에 대한 임상적인 특성을 표에 요약하였다. 여기서 Dx는 진단; Age는 등록 시점에서의 년령; Sx는 등록시점에서 증상이 지속된 기간; Current meds는 등록 시점에서 부터 지속적으로 투약된 약물; Past meds는 불수의 운동을 치료하기 위해 과거에 사용된 의약(현재 투여되는 약물은 제외), Rx?는 시험이 완료된 후에 나트륨 옥시베이트를 지속적으로 투약할 지를 (네(Y) 또는 아니요(N))로 결정하는 것; Does는 시험 완료시에 투여된 나트륨 옥시베이트의 전체 1일 용량; levetiracetam은 레베티라세탐; clonazepam은 클로나제팜; valproic acid은 발프로산; acetazolamide는 아세타졸라미드; primidone은 프리미돈; zonisamide는 조니사미드; propanolol은 프로프라놀올; topiramate는 토피라메이트; phenobarbital은 페노바르비탈; acetazolamide는 아세타졸라미드; trihexyphenidyl 은 트리헥시페니딜을, baclofen는 바클로펜; tiagabine은 티아가빈; felbamate는 펠바메이트; piracetam은 피라세탐을 나타낸다.

12명의 남성과 8명의 여성이 등록하였다. 환자 #6 및 환자 #1, 2, 7, 12 및 13으로부터 나온 결과를 사전에 보고하였다. 문헌[Frucht, SJ., et al., Mov Disord 20:745-51(2005); Frucht, SJ., et al., Mov Disord 20:1330-7(2005)]. 평균 년령/증상 지속 기간은 43.9 년/12.3 년 (간대성근경련)이었으며 71.2 년/26.7 년 (ET)이었다. 매번 방문시마다 UMRS를 관찰하고 간대성근경련을 앓는 환자들에 대해서 변형된 워싱톤 하이츠 제네틱 이센샬 트레머(Washington Heights Inwood Genetic Essential Tremor) 등급 스케일 (WHIGET; 부록 I)을 사용하여 관찰하고 비디오 촬영을 하였다. Frucht, SJ., et al., Mov Disord 20: 1330-7(2005). ET를 앓는 환자들을 조사하고, 비디오 촬영을 하였다. 초기에 기초 관찰을 하고 비디오 촬영을 한 후에, 입안에 나트륨 옥시베이트 1 gm를 투여하고 (60 ml의 물에 용해한 기준 0.5 gm/ml 용액 2ml), 1시간 후에 비디오테이프의 관찰을 반복하였다. 2주 후에 환자들이 사무실을 찾을 때까지 1 gm의 T.I.D(식사 전)의 용량을 유지하였고, 1.5 gm의 나트륨 옥시베이트를 투여한 지 1시간 후에 관찰 및 비디오테이프 촬영을 반복하였다. 최대 용량에 도달하여(3 gm T.I.D) 환자들은 치료 결과에 만족하거나 또는 이들이 문제라고 생각하는 부작용을 나타낼 때까지 2주 간격으로 연속 방문 및 용량 조정을 반복하였다. 환자 # 1, 2, 6, 7, 12, 및 13의 경우 용량은 약간 달랐지만 (1 gm BID, 2 gm씩 증가하여 최대 4 gm의 BID), 사무실 방문과 비디오 촬영은 동일하게 하였다.

부록 1: 단일화된 간대성근경련 등급 스케일( UMRS ) 스코어 시이트

1. 환자 질의서

A. (말하기) ----------- ｛0-4｝ B. (읽기) ----------- ｛0-4｝ C. (손으로 쓰기) ----------- ｛0-4｝ D. (먹기) ----------- ｛0-4｝ E. (마시기) ----------- ｛0-4｝ F. (삼키기) ----------- ｛0-4｝ G. (몸 씻기: hygiene) ----------- ｛0-4｝ H. (옷입기) ----------- ｛0-4｝ I. (일어서기) ----------- ｛0-4｝ J. (서있기) ----------- ｛0-4｝ K. (걷기) ----------- ｛0-4｝ ----------- 총 ｛0-44｝ ----------- PT. 전체적인 평가 ｛0-4｝ -----------

2. 휴식시 간대성근경련

신체 빈도 크기

상체 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 하체 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 목 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 몸체 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 오른쪽 팔 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 왼쪽 팔 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 오른쪽 다리 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 왼쪽 다리 --------------- X --------------- ｛0-16｝ 총 1108

｛0-108｝

위협: 환자의 얼굴을 향해서 손을 갑자기 펼친다. ------------ 갑자기 박수를 친다 : ------------ 환자의 눈을 감게 하면서 환자의 코를 두드린다: ------------ 턱에서 경련이 유발된다: ------------ 핀으로 찌른다: 체크시 ------------ 오른쪽 팔(팔목 굴곡면) ------------ 왼쪽 팔(팔목 굴곡면) ------------ 오른쪽 다리(발바닥) ------------ 왼쪽 다리(발바닥) ------------ 손가락을 찌른다: 오른쪽 검지 ------------ 왼쪽 검지 ------------ 발가락을 찌른다: 오른쪽 엄지 발가락 ------------ 왼쪽 엄지 발가락 ------------ 반사작용: 오른쪽 이두근 ------------ 왼쪽 이두근 ------------ 오른쪽 무릎 반사 ------------ 왼쪽 무릎 반사 ------------ 총 자극-민감도 ｛0-17｝

평가 및 데이터 분석

각 방문시에 얻은 전체 비디오테이프 단편과 글씨 쓴 것의 샘플을 복사하고 랜덤하게 순서를 정하고, 실험 순서나 또는 약물 용량을 나타낼 수 있는 식별 가능한 특징들을 제거하였다. UMRS 또는 WHIGET를 사용하여 각 비디오테이프 단편에 대해서 맹검 운동 장애 전문의인 신경 의사들이 스코어를 매겼다. 각 방문에 대한 서브-스코어는 이전에 기술된 문헌[Frucht, S.J., et al., Mov Disord 20: 1330-7(2005)]에서와 같이 계산하였다. 제1의 두 가지 ET 케이스에서 얻은 데이터 및 알파 = 0.05, 파워 = 80%, 및 치료 후 진전 심각성이 25% 감소된 것을 기초로 하여, 본 발명가들은 8개의 ET 케이스가 필요한 것으로 계산하였다. 간대성근경련 환자 중 유사한 수의 환자가 치료 후 활동성 간대성근경련의 심각성이 25% 정도 감소되 었는 지를 알기 위해 > 80%의 파워를 제공하였다. 치료 전후에 페어 테스트를 수행하였다.

결과

ET를 앓는 환자 (환자 #15)에게 사무실에서 나트륨 옥시베이트 1.5mg 투여한 후에 15분의 간격을 두고 한 개의 컵에서 다른 컵으로의 물 붓기를 관찰하여 비디오로 촬영하였다. 쏟아 부을 때 활동성 진전은 치료한 지 45 분째에 명백히 개선되었고 60 분째에 더 확실히 개선되었다. 치료하기 전, 작업 (스푼으로 물을 담아 마시는 것)시 보여준 진전은 EP를 앓는 환자 #17에서 명백히 나타났다 (도 4). 작업시에 운동성 진전이 개선된 것은 나트륨 옥시베이트로 치료한 후에 분명해졌다(도 4).

휴식시 간대성근경련은 치료 전에 환자 #3 및 환자 #11에서 나타났지만, 각각 나트륨 옥시베이트를 3 mg 및 2.5 mg 투여받은 후에 이 증상이 사라졌다. 치료 전에 소리 및 핀 찌르기에 대한 자극-민감성 간대성근경련이 나타났다. 나트륨 옥시베이트 3 gm을 투여한 후, 오른쪽 손에만 자극-민감성 간대성근경련이 남아 있었다. 손가락에서 코에 대한 활동성 간대성근경련과 네가티브 간대성근경련성 체위의 이탈은 나트륨 옥시베이트를 투여받기 전에 환자 #6 (PHM)에서 더욱 심각하게 나타났다. 치료 후에 여전히 남아있긴 하지만, 활동성 간대성근경련은 유의적으로 개선되었으며, 도움없이 서있는 것 또한 환자 #6은 가능하다는 것을 보여 주었다. 스프 스푼을 사용하여 기능 수행력을 평가였을 때 환자 #9 (PHM) 및 #45 (PME)의 경우 나트륨 옥시베이트를 투여받은 경우에 수행력이 개선되었다.

휴식시 간대성근경련, 자극-민감성 간대성근경련, 활동성 간대성근경련 및 기능 수행 능력의 심각도가 감소하였는데 이는 체위성 진전 및 운동성 진전 스코어에서도 동일하게 알 수 있었다 (표 2, 도 4). 이들 측정 시에서의 최대 개선은 시험에 사용된 최고 용량 보다 바로 낮은 용량을 사용하였을 때 일어났다 (간대성근경련의 경우 2.5 gm, ET의 경우 1.5 gm).

표 2

표 2: 나트륨 옥시베이트의 다양한 개별 용량(individual dose, gm)으로 치료한 운동성 간대성근경련 스코어 (Kinetic tremor score (p)) 및 체위성 진전 스코어 (Postural tremor score (p))를 왼쪽으로부터 두 번째 칼럼 및 세 번째 칼럼에 표시한다. 나트륨 옥시베이트의 다양한 개별 용량으로 투여한 경우의 휴식시 간대성근경련 스코어 (Myoclonus at rest score (p)), 자극-민감성 간대성근경련 스코어 (Stim-sens. myoclonus score (p)), 활동성 간대성근경련 스코어 (action myoclonus score (p)) 및 기능 수행력 스코어 (Functional performance score (p))들을 왼쪽으로 부터 다섯번째 컬럼 부터 여덟번 째 칼럼까지 나타낸다. 치료 전의 값에 대비한 각 스코어는 이태릭 체로 표시하였다: ≤0.05 값들은 심볼 *로 표시되었고, ≤0.01은 심볼 **로 표시되었다.

간대성근경련을 앓고 있는 환자에 대한 나트륨 옥시베이트의 평균 최종 1일 용량은 6.5 gm, (3-9 gm의 범위) 및 ET를 앓고 있는 경우는 4.3 gm, (1.5-7.5 gm 범위)였다. 마일드하면서 일시적인 부작용으로는 현기증 (35%), 두통 (20%), 감정적으로 되는 것 (20%), 욕지기(10%) 등이 포함되었다. 적절한 치료 효과를 얻기 위해서 2명의 환자에게는 용량 조정을 중단하거나, 또는 진정 작용 (60%) 또는 보행 실조증 (20%)으로 인해 용량 조정을 제한하였다. 이러한 부작용은 용량을 이전 수준으로 낮추었을 때 해결되었다. 실험을 마친 후에는 14명의 환자를 선택하여 이 약물을 계속하여 투여하였다.

토의

의약으로는 치료가 어려운 과다운동성 운동증을 앓고 있는 20명의 환자를 시험하는 데 있어서 간대성근경련과 진전의 맹검 평가는 나트륨 옥시베이트 치료에 의해서 감소하였다. 주간에 투여한 용량의 관용성이 허용되었으며, 이 시험을 끝낸 후 대부분의 환자를 치료를 계속하였다.

본 발명가들은 오픈 라벨 디자인의 한계를 알고 있었는데, 이러한 한계로는 통상의 치료로는 잘 듣지 않는 환자들이 위약 효과를 경험할 가능성을 포함한다. 이들 질환 치료제로서의 나트륨 옥시베이트의 효능을 입증하기 위해서는 이중 맹검 위약 컨트롤 시험을 요구한다. 이들 시험에 대한 환자의 선택이 중요한데, 그 이유는 약물 남용, 우울증, 이들 약물 복용법에 비순응성이거나 적응하는 경향의 이력 을 지닌 환자들이 이 약물을 복용해서는 안 되기 때문이다. 본 발명가들은 WHIGET 또는 UMRS 스케일이 규정하는 것을 넘어서는 현재의 연구에 삶의 질이라든가 또는 기능성 수행 능력의 측정은 포함하지 않았다; 이러한 측정은 미래의 시험 디자인으로서 중요하다.

본 발명가들은 몇몇 요인들이 이 약물의 생물학적 치료 효과를 지지하는 것으로 믿는다. 강력한 주장 하나는 대다수의 환자들이 시험 후 약물을 계속적으로 복용하기로 결정했다는 것이다. 다른 주장은 환자들에게 최고 높은 용량을 조정해주었을 때, 대부분이 약을 소화한 지 45분 내지 60분 후에 약물이 작용하는 것을 인식하고 있었고, 이러한 유리한 효과는 4 시간 내지 5 시간째에 소진되는 경향이 있다는 것이다. 맹검 간대성근경련 및 진전 스코어에서 향상된 유익은 용량 증가로 알 수 있었다. 가장 유의적인 개선점은 최대량보다 바로 낮은 용량을 투여하였을 때 나타났다. 스코어의 마일드한 악화 현상은 몇몇 환자에게 최고 용량을 사용하였을 때에 일어났다. 이러한 효과를 가능하다고 보는 한 설명은 최고 용량이 이들 환자에서 소뇌 결함을 나타냄으로써 이들 수행 능력을 약간 손상시켰다는 것이다.

GABA-ergic 메카니즘이 가능하긴 하지만, 간대성근경련 및 진전에서 나트륨 옥시베이트 작용의 메카니즘은 아직 알려져 있지 않다. GABA_A 수용체가 결핍된 마우스들은 에탄올에 의해 완전히 억제된 본태성 유사 진전을 나타내었는데, 이는 GABA-ergic 메카니즘이 ET에서 중요하다는 것을 의미할 수 있다. 문헌[Kralic, J.E. et al., J Clin Invest 115:774-779(2005)]. 별법으로서, 나트륨 옥시베이트 는 이들 환자에서 운동(motor) 네트워킹을 정상 상태로 회복하여, 예를 들면 PHM 에서의 전두엽 전측면 시상부 활성화 또는 ET에서 양측 소뇌 반구 활성화를 정상화시킨다. 문헌[Frucht, SJ., et al., Neurology 62:1879-1881(2004); Boecker, H. et al., Ann Neurol 39:650-658(1996)].

전술한 발명을 정확히 이해하고자 하는 목적으로 어느 정도 본 발명을 자세히 설명하긴 하였지만, 여기에 제시된 특정 구체예는 단지 설명에 불과할 뿐이지 제한적인 것은 아닌 것으로 간주한다. 전술한 개시 내용을 읽는 당업자라면 본 발명의 진정한 범주를 벗어나지 않는 범주에서 형식과 상세한 설명에서 다양한 변형을 가능하게 할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 간대성근경련을 치료하는 방법으로서, 상기 간대성근경련은 근긴장이상을 지닌 알코올-민감성의 본태성 간대성근경련이 아닌 것인 방법:

상기 식 중, n은 1-2이고, X는 H, 약학적 허용가능한 양이온 또는 (C₁-C₄)알킬이며, Y는 OH, (C₁-C₄)알콕시, CH(Z)CH₃, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시 또는 벤조일옥시이거나 또는 X 와 Y는 단일 결합으로 연결되고, 여기서 Z는 OH, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시 또는 벤조일옥시이다.
제1항에 있어서, 상기 환자는 네가티브 간대성근경련, 휴식시(at rest) 간대성근경련, 자극-민감성 간대성근경련, 또는 활동성 간대성근경련 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자에게 이차 항-간대성근경련 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 이차 항-간대성근경련 약물은 클로나제팜, 레베티라세탐, 발프로산, 페노바르비탈, 토피라메이트, 및 조니사미드로부터 선택하는 것인 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 네가티브 간대성근경련을 완화하는 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 휴식시 간대성근경련을 완화하는 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 자극-민감성의 간대성근경련을 완화하는 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 활동성 간대성근경련을 완화하는 방법.
제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 완화는 단일화된 간대성근경련 등급 스케일(UMRS: Unified Myoclonus Rating Scales)을 이용하여 평가하는 것인 방법.
제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 완화는 채드윅-말스덴 스케일(Chadwick-Marsden Scales)을 이용하여 평가하는 것인 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 간대성근경련으로 진단받은 환자의 기능 수행력을 개선하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 개선은 단일화된 간대성근경련 등급 스케일을 이용하여 평가하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 개선은 채드윅-말스덴 스케일을 이용하여 평가하는 것인 방법.
환자에게 나트륨 옥시베이트를 투여하는 단계를 포함하여 간대성근경련을 치료하는 방법으로서, 상기 간대성근경련은 근긴장이상을 지닌 알코올-민감성의 본태성 간대성근경련이 아닌 것인 방법.
나트륨 감마-히드록시부티레이트를 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 간대성근경련을 치료하는 방법으로서, 상기 간대성근경련은 근긴장이상을 지닌 알코올-민감성의 본태성 간대성근경련이 아닌 것인 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 본태성 진전을 치료하는 방법:

상기 식 중, n은 1-2이고, X는 H, 약학적 허용가능한 양이온 또는 (C₁-C₄)알킬이며, Y는 OH, (C₁-C₄)알콕시, CH(Z)CH₃, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시 또는 벤조일옥시이거나 또는 X 와 Y는 단일 결합으로 연결되고, 여기서 Z는 OH, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시 또는 벤조일옥시이다.
제1항 또는 제16항에 있어서, Y가 OH 또는 (C₁-C₄)알카노일옥시인 방법.
제17항에 있어서, X가 약학적으로 허용가능한 양이온인 방법.
제18항에 있어서, X가 Na⁺인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, Y가 OH이며, X가 Na⁺인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, X가 H이거나 또는 약학적 허용가능한 양이온이며, 그리고 Y가 OH인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 γ-부티로락톤인 방법.
제16항에 있어서, 상기 환자는 양성 진전, 체위성 진전, 또는 운동성 진전 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
제16항에 있어서, 이차 항-진전 약물을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 이차 항-진전 약물은 미솔린, 프로프라놀올, 가바펜틴, 레베티라세탐, 및 토피라메이트를 포함하는 군에서 선택하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 약 1 내지 500 mg/kg의 1일 용량을 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 약 500 mg 내지 약 20 g의 1일 용량을 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 약 2-10 g의 1일 용량을 투여하는 것인 방법.
제 1항 또는 16항 있어서, 약 1-5 g의 용량은 1일 2회 투여하는 것인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 나트륨 옥시베이트를 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약학적 허용가능한 담체와 함께 경구 투여하는 것인 방법.
제31항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 나트륨 γ-히드록시부티레이트인 방법.
제31항에 있어서, 상기 담체가 액체인 방법.
제31항에 있어서, 상기 담체가 정제 또는 캡슐인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약학적 허용가능한 담체와 함께 비경구 투여하는 것인 방법.
제35항에 있어서, 상기 화합물은 주사 또는 주입에 의해 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물은 흡입에 의해 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물은 경피 패치에 의해 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 지속성 방출 제형(prolonged release dosage form)으로 경구 투여하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 생체 내에서 그 대사를 억제하는 화합물과 함께 투여하는 것인 방법.
제40항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 주입에 의해 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 환자가 포유동물인 방법.
제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 포유동물이 사람, 영장류, 마우스 또는 래트인 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 손의 진전을 완화하는 방법.
화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 팔의 진전을 완화하는 방법.
제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 완화는 진전의 공동 임상 분류법(Collaborative Clinical Classification of Tremor)을 이용하여 평가하는 것인 방법.
제44항 또는 45항에 있어서, 상기 완화는 본태성 진전 분류법(Classification of Essential Tremor)을 이용하여 평가하는 것인 방법.
제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 완화는 WHIGET 스케일을 이용하여 평가하는 것인 방법.
환자에게 나트륨 옥시베이트를 투여하는 단계를 포함하여 본태성 진전을 치 료하는 방법. .
환자에게 나트륨 옥시베이트를 투여하는 단계를 포함하여 본태성 진전을 치료하는 방법.
하기 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 간대성경련증을 앓고 있는 사람에게 투여하는 단계를 포함하여 운동과다의 운동 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 유효량은 상기 간대성근경련의 적어도 하나의 증상을 완화하는 데 효과적인 양이고, 상기 간대성근경련은 근긴장이상을 지닌 알코올-민감성의 본태성 간대성근경련이 아닌 것인 방법:

상기 식 중, n 은 1-2이며, X는 H, 약학적 허용가능한 양이온 또는 (C₁-C₄)알킬이며, Y는 OH, (C₁-C₄)알콕시, CH(Z)CH₃, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시, 또는 벤조일옥시이거나 또는 X 와 Y는 단일 결합에 의해 연결되며, 여기서 Z는 OH, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시, 또는 벤조일옥시이다.
제51항에 있어서, 상기 간대성근경련이 알코올-반응성의 저산소성후 간대성근경련인 방법
제51항에 있어서, 상기 간대성근경련이 구개 간대성근경련인 방법.
제51항에 있어서, 상기 간대성근경련이 놀람 증후군인 방법.
제51항에 있어서, 상기 간대성근경련이 척수 간대성근경련인 방법.
근긴장이상, 진전, 또는 다른 운동과다의 운동 장애를 앓고 있는 사람에게 하기 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 운동과다의 운동 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 유효량은 상기 운동 장애의 적어도 하나의 증상을 완화하는 데 효과적인 것인 방법:

상기 식 중, n 은 1-2이며, X는 H, 약학적 허용가능한 양이온 또는 (C₁-C₄)알킬이며, Y 는 OH, (C₁-C₄)알콕시, CH(Z)CH₃, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시, 또는 벤조일옥시이거나 또는 X 와 Y는 단일 결합에 의해 연결되며, 여기서 Z는 OH, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알카노일옥시, 페닐아세톡시, 또는 벤조일옥시이다.
제56항에 있어서, 상기 운동 장애가 근긴장이상인 방법.
제57항에 있어서, 상기 근긴장이상이 전신성 근긴장이상인 방법.
제57항에 있어서, 상기 근긴장이상이 국소성 근긴장이상인 방법.
제56항에 있어서, 상기 진전이 본태성 진전인 방법.
제56항에 있어서, 상기 진전이 소뇌성 진전인 방법.
제56항에 있어서, 상기 운동 장애가 안면 경련인 방법.
제56항에 있어서, 상기 운동 장애가 발리스무스(ballismus)인 방법.
제56항에 있어서, 상기 운동 장애가 무도병(chorea)인 방법.
제64항에 있어서, 상기 무도병은 헌팅톤 무도병일 수 있는 것인 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, Y가 OH 또는 (C₁-C₄ 알카노일옥시)인 방법.
제66항에 있어서, X가 약학적 허용가능한 양이온인 방법.
제67항에 있어서, X가 Na⁺인 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, Y가 OH이고 X가 Na⁺인 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 γ-부티로락톤인 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약학적 허용가능한 담체와 함께 경구 투여하는 것인 방법.
제71항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 나트륨 감마-히드록시부티레이트인 방법.
제71항에 있어서, 상기 담체가 액체인 방법.
제71항에 있어서, 상기 담체가 정제 또는 캡슐인 방법.
제69항에 있어서, 약 1 내지 500 mg/kg의 1일 용량으로 투여하는 것인 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, 약 0.5 내지 20 g의 1일 용량으로 투여하는 것인 방법.
제76항에 있어서, 나트륨 γ-히드록시부티레이트를 투여하는 것인 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 지속성 방출 제형으로 경구 투여하는 것인 방법.
제78항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 생체 내에서 그 대사를 억제하는 화합물과 함께 투여하는 것인 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 비경구 투여하는 것인 방법.
제79항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 주입에 의해 투여하는 것인 방법.