CN112566641A - 治疗和/或预防与年龄相关的神经变性的进展和/或发病的方法和组合物 - Google Patents

治疗和/或预防与年龄相关的神经变性的进展和/或发病的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防与年龄相关的神经变性的进展和/或发病的方法。本发明还涉及可逆地减慢受试者的生长和/或衰老，和/或延长受试者的潜在寿命的方法，其包括施用天然存在的氨固醇MSI‑1436，或其衍生物或盐。还描述了用于治疗、预防或延迟与年龄相关的疾病或病症的发病的方法，其包括施用氨固醇1436，或其衍生物或盐。

Description

治疗和/或预防与年龄相关的神经变性的进展和/或发病的方 法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月13日提交的美国临时申请号62/684,496的优先权。本申请的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开内容涉及如下所示的氨固醇1436及其盐和衍生物的新用途。
Figure BDA0002935418070000011
背景技术
氨固醇1436是从角鲨分离的氨固醇，其在结构上与角鲨胺有关(美国专利号5,840,936；Rao，Shinnar等人2000)。它也被称为MSI-1436、trodusquemine和produlestan。
氨固醇1436在组织培养物中展现出经由提出的某种机制针对HIV的抗病毒活性(美国专利号5,763,430)，该机制涉及通过1436抑制淋巴细胞特异性NHE，从而抑制细胞因子的反应性，并随后抑制淋巴细胞支持HIV复制的能力(美国专利号5,763,430)。然而，氨固醇1436具有与角鲨胺不同的其他药理特性，即强效抑制食欲和促进剂量依赖性体重减轻(美国专利号6,143,738；Ahima等人(2002))。此外，已显示氨固醇1436抑制磷酸酶PTP1B(Lantz等人，2010)(Ahima等人，2002)。
已经进行了与氨固醇1436的使用有关的几项临床试验：
(1)Genaera Corp.的“A Phase I，Double-Blind，Randomized，Placebo-Controlled Ascending IV Single-Dose Tolerance and Pharmacokinetic Study ofTrodusquemine in Healthy Volunteers”的临床试验政府标识符NCT00509132；
(2)Genaera Corp.的“A Single Dose，Tolerance and Pharmacokinetic Studyin Obese or Overweight Type 2Diabetic Volunteer”的临床试验政府标识符NCT00606112；
(3)Genaera Corp.的“An Ascending Multi-Dose，Tolerance andPharmacokinetic Study in Obese or Overweight Type 2Diabetic Volunteers”的临床试验政府标识符NCT00806338；和
(4)DepyMed Inc的“Safety and Tolerability of MSI-1436C in MetastaticBreast Cancer”的临床试验政府标识符：NCT02524951。
发明内容
本公开内容涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防神经变性的方法。该方法包括包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者。受试者可以是动物或人。
在一个实施方式中，神经变性与年龄相关。在另一个实施方式中，神经变性与选自与年龄相关的痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、额颞性痴呆、血管性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、多系统萎缩症(MSA)、进行性核上麻痹(PSP))、橄榄体脑桥小脑变性或与年龄相关的认知减退的一种或多种病症或疾病相关，但是上述病症或疾病没有明确诊断。
在另一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在施用药物组合物之后的限定时间段内神经变性的进展或发病被减慢、停止或逆转；和/或通过施用药物组合物对神经变性产生积极影响；和/或通过施用药物组合物对神经变性产生积极影响，并且通过一种或多种技术来定量或定性地测量神经变性的积极影响和/或进展，该一种或多种技术选自脑电图(EEG)、神经成像、功能性MRI、结构性MRI、扩散张量成像(DTI)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的药剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、局部组织损失的体积分析、异常蛋白沉积的特定成像标志物、多模态成像和生物标志物分析；和/或如通过医学上公认的技术测量的，在施用药物组合物之后的限定时间段内神经变性的进展或发病被减慢、停止或逆转，并且神经变性的进展或发病被减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；和/或神经变性与异常的α-突触核蛋白(αS)病理学和/或多巴胺能的功能障碍相关。
在另一个实施方式中，神经变性与下列相关：(a)由脓毒性休克、颅内出血、蛛网膜下腔出血、多发性梗塞性痴呆、炎症性疾病、神经创伤、周围神经病变、多发性神经病、代谢性脑病和中枢神经系统感染引起的神经细胞死亡；或(b)神经变性疾病，其选自共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆症、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、精神分裂症、弗里德希氏共济失调、血管性痴呆、脊髓性肌萎缩、额颞痴呆、核上麻痹、进行性核上麻痹、进行性核性麻痹、与衰老相关的变性过程、衰老性痴呆、Guadeloupian帕金森症、脊髓小脑共济失调、幻觉、中风、外伤性脑损伤、唐氏综合征、高歇氏病、克拉布氏病(KD)、影响鞘糖脂代谢的溶酶体病症、脑瘫和癫痫症；或(c)心理或行为障碍；或(d)心理或行为障碍，其选自异常运动和强迫行为、睡眠障碍、REM睡眠行为障碍(RBD)、抑郁症、重度抑郁症、激动、焦虑、精神错乱、易怒、ADHD、冷漠、双相障碍、去抑制、成瘾、幻觉和妄想、健忘症和孤独症；或(e)脑缺血性障碍或一般缺血性障碍；或(f)脑缺血性障碍，其选自脑微血管病、脑顶区内脑缺血、在心脏骤停或复苏期间/之后的脑缺血、由于手术中的问题引起的脑缺血、在颈动脉手术期间的脑缺血、由于向大脑的供血动脉狭窄引起的慢性脑缺血、静脉窦血栓形成或脑静脉的血栓形成、脑血管畸形和糖尿病性视网膜病变；或(g)一般缺血性障碍，其选自高血压、高胆固醇、心肌梗死、心脏机能不全、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心包心肌炎、冠心病、心绞痛、先天性心脏病、休克、四肢缺血、肾动脉狭窄、糖尿病性视网膜病变、与疟疾相关的血栓形成、人工心脏瓣膜、贫血症、脾功能亢进性综合征、肺气肿、肺纤维化和肺水肿。
本发明的方法可导致在施用药物组合物之后的限定时间段内减慢、停止或逆转神经变性的进展或发病，如通过医学上公认的技术测量的。另外，通过施用药物组合物可以对神经变性产生积极影响。可以通过一种或多种技术来定量或定性地测量神经变性的积极影响和/或进展，该一种或多种技术选自脑电图(EEG)、神经成像、功能性MRI、结构性MRI、扩散张量成像(DTI)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的药剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、局部组织损失的体积分析、异常蛋白沉积的特定成像标志物、多模态成像和生物标志物分析(包括临床检查、嗅觉检查、认知测试、睡眠研究、昼夜节律分析。另外，如通过医学上公认的技术测量的，在限定的时间段内，神经变性的进展或发病可以减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在本发明的另一方面中，神经变性与异常的α-突触核蛋白(αS)病理学和/或多巴胺能的功能障碍相关。
本发明还包括治疗和/或预防神经变性的方法，其中神经变性与下列相关：(a)由脓毒性休克、颅内出血、蛛网膜下腔出血、多发性梗塞性痴呆、炎症性疾病、神经创伤、周围神经病变、多发性神经病、代谢性脑病和中枢神经系统感染引起的神经细胞死亡；或(b)神经变性疾病，其选自共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆症、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、精神分裂症、弗里德希氏共济失调、血管性痴呆、脊髓性肌萎缩、额颞痴呆、核上麻痹、进行性核上麻痹、进行性核性麻痹、与衰老相关的变性过程、衰老性痴呆、Guadeloupian帕金森症、脊髓小脑共济失调、幻觉、中风、外伤性脑损伤、唐氏综合征、高歇氏病、克拉布氏病(KD)、影响鞘糖脂代谢的溶酶体病症、脑瘫和癫痫症；或(c)心理或行为障碍；或(d)心理或行为障碍，其选自异常运动和强迫行为、睡眠障碍、REM睡眠行为障碍(RBD)、抑郁症、重度抑郁症、激动、焦虑、精神错乱、易怒、ADHD、冷漠、双相障碍、去抑制、成瘾、幻觉和妄想、健忘症、和孤独症；或(e)脑缺血性障碍或一般缺血性障碍；或(f)脑缺血性障碍，其选自脑微血管病、脑顶部区内脑缺血、在心脏骤停或复苏期间/之后的脑缺血、由于手术中的问题引起的脑缺血、在颈动脉手术期间的脑缺血、由于向大脑的供血动脉狭窄引起的慢性脑缺血、静脉窦血栓形成或脑静脉的血栓形成、脑血管畸形和糖尿病性视网膜病变；或(g)一般缺血性障碍，其选自高血压、高胆固醇、心肌梗死、心脏机能不全、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心包心肌炎、冠心病、心绞痛、先天性心脏病、休克、四肢缺血、肾动脉狭窄、糖尿病性视网膜病变、与疟疾相关的血栓形成、人工心脏瓣膜、贫血症、脾功能亢进性综合征、肺气肿、肺纤维化和肺水肿。
在另一个实施方式中，包括用于治疗、预防或延迟与年龄相关的疾病、病症或健康问题的发病的方法。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者持续期望的时间段，该受试者可以是动物或人。与年龄相关的疾病、病症或健康问题例如可以选自动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、糖尿病、高血压、阿尔茨海默氏病、关节炎或骨质疏松症。
本发明还涉及可逆地减慢受试者的生长和/或衰老，和/或延迟受试者的成熟，和/或延长受试者的潜在寿命的方法。该受试者可以是动物或人。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者，其中受试者尚未达到成熟。
在一个实施方式中，本发明涉及可逆地减慢受试者的生长和/或成熟的方法，该受试者可以是动物或人，该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至动物，其中受试者尚未达到成熟。
在另一个实施方式中，包括可逆地减慢或延迟受试者的生长、成熟和/或衰老，和/或延长受试者的潜在寿命的方法，其包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者。与未施用包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物的相同年龄和性别的受试者相比，减慢的或延迟的生长可由身高和/或体重来衡量。另外，与相同年龄和性别并且未用本发明的方法治疗的受试者相比，施用根据本发明的药物组合物的受试者可具有由身高和/或体重来衡量的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的延迟的或减慢的生长。此外，通过显示骨骼成熟的延迟来衡量延迟的成熟。最后，与相同年龄和性别的未治疗的受试者相比，施用该药物组合物的受试者可具有由骨骼成熟衡量的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的延迟的成熟。
在其中该方法可逆地减慢生长和/或延迟受试者的成熟的示例性实施方式中，该方法导致与性别和年龄大致相同的未施用根据本发明的药物组合物的受试者相比，在限定的时间段内由身高和/或体重来衡量的或由骨骼成熟衡量的延迟的成熟和/或或减慢的生长。延迟可以是例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。衡量生长和/或成熟的时间段可以是例如一个月或几个月或一年或几年，例如，约6个月、约1年、约18个月、约2年、约36个月、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年、约12年、约13年、约14年、约15年、约16年、约17年、约18年、约19年或约20年，或在约6个月至约20年或更长的值之间的任何数量的月或年。
在一个实施方式中，本发明涉及延缓受试者的衰老过程的方法，该受试者可以是动物或人。本发明的方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者，其中受试者已经达到成熟或尚未达到成熟。通过施用氨固醇1436或其衍生物或盐影响的衰老特性可以是例如肌肉耐力、协调性、社交行为和认知能力。
例如，与相同性别和年龄的未经治疗的受试者相比，施用根据本发明的药物组合物可导致受损的肌肉耐力改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在另一个实例中，与相同性别和年龄的未经治疗的受试者相比，施用根据本发明的药物组合物可使受损的协调性改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
最后，与相同性别和年龄的未经治疗的受试者相比，施用根据本发明的药物组合物可使受损的认知能力改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在另一个实施方式中，本发明涉及延长受试者的潜在寿命的方法，该受试者可以是动物或人。在一方面中，该方法包括安全且可逆地延缓动物或人在成熟之前的发育期间的生长速度。本发明的方法在保持总体健康的同时延迟了生长。本发明的方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者，其中受试者尚未达到成熟。
在又另一个实施方式中，本发明涉及延长受试者的潜在寿命的方法，该受试者可以是动物或人，该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者，其中受试者已经达到成熟。
在一个实施方式中，本发明的任何方法可以在受试者的重要“发育窗口”期间施用。优选地，“发育窗口”在受试者开始成熟之前。
在一些实施方式中，通过医学化学修饰氨固醇1436以改善生物分布、施用容易性、代谢稳定性或其任何组合以产生用于本发明的方法的氨固醇1436衍生物或盐。氨固醇1436或其盐或衍生物为药学上可接受的等级的氨固醇1436或其盐或衍生物。
药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，并且可以经由药学上可接受的任何方法施用。例如，药物组合物可以静脉内、皮内、皮下、口服、直肠、舌下、鞘内、鼻内或通过吸入施用。在示例性实施方式中，本发明的组合物经鼻内施用。可以将药物制剂，包括设计用于鼻内递送的制剂，配制成粉末、液体制剂等。例如，鼻内制剂被设计为例如使用装置比如
Figure BDA0002935418070000051
将药物递送至上鼻腔。制剂可以是液体喷雾剂、气雾剂、粉末等。在另一个实例中，制剂可以作为液体盐酸盐、固体磷酸盐或固体碱施用。它可以被递送到鼻腔中，同时通过堵塞鼻子和鼻咽之间的连通允许吸入肺中或限制在鼻腔中。
另外，该药物组合物可配制为任何合适的剂型，比如液体分散剂、凝胶、气雾剂、冻干制剂、片剂或胶囊。此外，该药物组合物可配制为控释制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂和混合型立即释放和控释制剂。
此外，该药物组合物可以经由任何药学上可接受的方法施用；和/或药物组合物可以静脉内、皮内、皮下、口服、直肠、舌下、鞘内、鼻内或通过吸入施用；和/或药物组合物可以经鼻内施用；和/或药物组合物可以配制用于在组合物中口服施用，该组合物为设计为在胃、小肠上部或肠道的更远端部分崩解的液体、胶囊或片剂；和/或药物组合物可以配制用于在组合物中鼻内施用，该组合物为干粉鼻喷雾剂或液体鼻喷雾剂；和/或药物组合物可配制为选自液体分散剂、凝胶、气雾剂、冻干制剂、片剂和胶囊的剂型；和/或药物组合物可配制为选自控释制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂和混合型立即释放和控释制剂的剂型。
任何治疗有效剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物可用于本发明的方法中。例如，氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量可以选自约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145或约150mg/kg(例如，剂量基于待治疗的受试者的体重)。
氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量可以选自约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45和约50mg/kg；和/或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89、约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99、约100、约101、约102、约103、约104、约105、约106、约107、约108、约109或约110mg/m2；和/或选自约10mg至约400mg、或约50mg至约350mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg。
在另一个实例中，氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量可以选自约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89、约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99、约100、约101、约102、约103、约104、约105、约106、约107、约108、约109或约110mg/m2(例如，剂量基于待治疗的受试者的体表面积)。
在另一个实施方式中，氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量可以选自约10mg至约400mg、或约50mg至约350mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或这些值之间的任何量，比如10和400mg之间的任何量、50和350mg之间的任何量、100和300mg之间的任何量、或100和200mg之间的任何量。
在又另一个实施方式中，本公开内容包括如下方法，该方法进一步包括首先确定用于受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，其中氨固醇1436的剂量基于所评估的氨固醇1436的剂量在改善或缓解症状中的效力来确定，其中该症状涉及神经变性、与年龄相关的疾病和/或受试者的生长、成熟和/或衰老；和其次随后将该剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物施用至受试者，持续限定的时间段。该方法包括鉴定待评估的症状，鉴定受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量；和在限定的时间段内将递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物施用至受试者，直到鉴定出有效剂量，其中有效剂量是其中观察到症状改善的剂量，并且在该特定受试者中将氨固醇1436的剂量固定在该水平。氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量可以逆转由神经变性引起的功能障碍，并治疗、预防、改善和/或消除(resolve)所评估的症状；和/或可以使用临床上公认的量表或工具来衡量症状的改善或缓解；和/或可以使用临床上公认的量表或工具来衡量症状的改善或缓解，并且临床量表或工具选自统一帕金森氏病量表(Uniformed Parkinson’s Disease Scale)(UPDRS)、简易精神状态检查(Mini Mental State Examination)(MMSE)、简易精神帕金森(Mini MentalParkinson)(MMP)、老年人认知减退调查问卷(Informant Questionnaire on CognitiveDecline in the Elderly)(IQCODE)、7分钟筛查(7-Minute Screen)、简易智力测试评分(Abbreviated Mental Test Score)(AMTS)、剑桥认知检查(Cambridge CognitiveExamination)(CAMCOG)、画钟测试(Clock Drawing Test)(CDT)、全科医师认知评估(General Practitioner Assessment of Cognition)(GPCOG)、Mini-Cog、记忆损害筛查(Memory Impairment Screen)(MIS)、蒙特利尔认知评估(Montreal CognitiveAssessment)(MoCA)、Rowland通用痴呆评估(Rowland Universal Dementia Assessment)(RUDA)、自我管理的人类认知检查(Self-Administered Gerocognitive Examination)(SAGE)、简便快捷的筛查仪器(Short and Sweet Screening Instrument)(SAS-SI)、简单愉悦测试(Short Blessed Test)(SBT)、圣路易斯心理状态(St.Louis Mental Status)(SLUMS)、简短便携式心理状态问卷(Short Portable Mental Status Questionnaire)(SPMSQ)、心理状态简短测试(Short Test of Mental Status)(STMS)、时间和变化测试(Time and Change Test)(T&C)、测试您的记忆力(Test Your Memory)(TYM)测验和修改的阿登布鲁克的认知检查(Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised)(ACER)；和/或如使用临床上公认的量表或工具测量的，该症状可以改善至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％。
在又另一个实施方式中，氨固醇1436或其盐或衍生物经口服施用，并且初始剂量范围为约1mg直至约175mg/天；初始口服剂量为约25mg/天；在剂量递增之后将受试者的剂量固定在约1mg直至约500mg/天的范围内；将剂量递增之后的剂量固定在剂量约1mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天、约365mg/天、约370mg/天、约375mg/天、约380mg/天、约385mg/天、约390mg/天、约395mg/天、约400mg/天、约405mg/天、约410mg/天、约415mg/天、约420mg/天、约425mg/天、约430mg/天、约435mg/天、约440mg/天、约445mg/天、约450mg/天、约455mg/天、约460mg/天、约465mg/天、约470mg/天、约475mg/天、约480mg/天、约485mg/天、约490mg/天、约495mg/天或约500mg/天；氨固醇1436的初始口服剂量为约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天或约75mg/天；和/或氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量以约25mg的增量递增。
在又另一个实施方式中，氨固醇1436或其盐或衍生物经鼻内施用，并且初始剂量范围为约0.001mg至约3mg/天；在递增之后将受试者的剂量固定在约0.001mg直至约6mg/天的范围内；在递增之后的剂量为在口服或注射施用时亚治疗的剂量；和/或剂量以约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或约2mg的增量递增。
在又另一个实施方式中，氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量每约3天至每约5天递增一次；和/或每约1天至每约14天递增一次；和/或每约1天、每约2天、每约3天、每约4天、每约5天、每约6天、每约7天、每约8天、每约9天、每约10天、每约11天、每约12天、每约13天或每约14天递增一次；和/或约每周递增一次、约每周递增两次、约每两周递增一次或约每月递增一次；和/或氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，以每天一次、每两天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每两周一次或每隔几天一次施用；和/或施用氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，持续第一限定的施用时间段，随后停止施用第二限定的时间段，随后在神经变性或神经变性的症状复发时恢复施用；和/或在将固定剂量的氨固醇或其盐或衍生物施用至受试者持续限定的时间段之后，逐渐减少氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量；和/或氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，以增加或减少限定量变化，以使固定剂量适度减少或增加；和/或氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，以增加或减少限定量变化，以使固定剂量适度减少或增加，并且固定的氨固醇1436的剂量增加或减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％；和/或如使用临床上公认的量表或工具测量的，如果所评估的症状严重，则氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量较高；和/或氨固醇1436的初始剂量基于认知测试或工具的基线评分，其中如果基线评分与轻度神经变性的评估相关，则该氨固醇1436的初始剂量小于在基线评分与严重神经变性的评估相关的情况下的初始剂量；和/或受试者经历由临床量表或测试确定的中度或轻度神经变性，并且其中氨固醇1436的初始口服剂量为约10至约75mg/天；和/或受试者经历由临床量表或测试确定的严重神经变性，并且其中氨固醇1436的初始口服剂量大于约75mg/天。
在又另一个实施方式中，症状选自(a)由IQ评分确定的认知障碍；(b)由记忆或认知功能测试确定的认知障碍；(c)思维和推理能力下降；(d)混乱；(e)运动协调性差；(f)丧失短期记忆；(g)丧失长期记忆；(h)身份混淆；(i)判断力受损；(j)健忘；(k)抑郁；(l)焦虑；(m)易怒；(n)强迫行为；(o)冷漠和/或缺乏动力；(p)情绪失衡；(q)解决问题的能力；(r)语言受损；(s)推理受损；(t)决策能力受损；(u)专注力受损；(v)沟通受损；(w)执行常规任务比如烹饪的能力受损；(x)自我护理，包括进食和穿衣；(y)便秘；(z)神经变性；(aa)睡眠问题、睡眠紊乱和/或睡眠障碍；(bb)高血压；(cc)低血压；(dd)性功能障碍；(ee)心血管疾病；(ff)心血管功能障碍；(gg)工作记忆困难；(hh)胃肠(GI)紊乱；(ii)注意力缺陷和多动症；(jj)癫痫发病；(kk)排尿功能障碍；(ll)咀嚼困难；(mm)视力问题；和(nn)肌无力。
在又另一个实施方式中，待评估的症状是(a)由IQ评分确定的或由记忆或认知功能测试确定的认知障碍，并且其中：(i)如通过医学上公认的技术测量的，在施用固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物之后的限定的时间段内CI的进展或发病被减慢、停止或逆转；(ii)如通过医学上公认的技术测量的，CI受到固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物的积极影响；(iii)如通过医学上公认的技术测量的，CI受到固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物的积极影响，并且通过选自以下的一种或多种医学上公认的技术定量地或定性地衡量对认知减退和/或认知减退的进展的积极影响：ADASCog，简易精神状态检查(MMSE)、Mini-cog测试、伍德科克-约翰逊认知能力测试(Woodcock–Johnson Tests ofCognitive Abilities)、雷特国际操作量表(Leiter International PerformanceScale)、米勒类推测试(Miller Analogies Test)、瑞文推理测验(Raven's ProgressiveMatrices)、温德利人员测试(Wonderlic Personnel Test)、IQ测试或选自Cantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision和自动神经心理评估指标认知性能测试(CPT)的计算机化测试；和/或(iv)如通过医学上公认的技术测量的，CI的进展或发病被减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；或(b)抑郁症，其中：(i)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，该方法导致受试者的抑郁症改善；(ii)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，该方法导致受试者的抑郁症改善，并且该改善在于选自情绪、行为、身体功能比如饮食、睡眠、精力和性活动和/或悲伤或冷漠的发病的一种或多种抑郁症特征；和/或(iii)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，该方法导致受试者的抑郁症改善，并且在治疗之后受试者经历的改善为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，并且任选地，其中一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表选自患者健康问卷-9(PHQ-9)；贝克忧郁量表(BDI)；Zung抑郁自评量表；流行病学研究中心-抑郁量表(CES-D)；和汉密尔顿抑郁量表(HRSD)；(c)便秘，其中：(i)治疗便秘预防和/或延迟神经变性的发病和/或进展；(ii)固定递增的氨固醇1436剂量引起受试者排便；(iii)该方法导致受试者排便频率增加；(iv)该方法导致受试者排便频率增加并且将排便频率的增加定义为：(1)每周排便次数增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％；和/或(2)每次连续排便之间的时间量减少的百分比选自约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；(iv)由于该方法，该受试者具有由医疗机构推荐的针对该年龄组的受试者的排便频率；和/或(v)氨固醇1436的初始剂量由便秘的严重程度决定，其中：(1)如果每周平均完全自发排便(CSBM)或自发排便(SBM)为一次或更少，则该氨固醇1436的初始剂量为至少约150mg；和(2)如果每周平均CSBM或SBM多于一次，则该氨固醇1436的初始剂量为约75mg或更少；(d)睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍，并且：(i)睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍包括入睡延迟、睡眠断断续续、REM-行为障碍、包括打鼾和呼吸暂停的睡眠呼吸障碍、白天嗜睡、微睡眠发病、昏睡病、昼夜节律功能障碍、REM睡眠障碍或其任何组合；(ii)睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍包括REM-行为障碍，其包括真实梦境、噩梦并在睡眠期间通过说话或尖叫、或坐立不安或手臂或腿的抖动表现梦境；(iii)治疗睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍预防或延迟神经变性的发病和/或进展；(iv)该方法导致受试者的睡眠模式发生积极变化；其中积极变化被定义为：(1)睡眠总量获得约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％的增加；和/或(2)在夜间觉醒的次数减少的百分比选自约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；和/或(v)由于该方法，该受试者获得由医疗机构推荐的针对该年龄组的受试者的总的睡眠小时数；(e)分节(a)-(d)中任一项所述的方法，其中每个限定的时间段独立地选自约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
用根据本发明的方法治疗的受试者可以是例如普通的宠物，例如狗或猫。另外，待治疗的受试者可以是牲畜，比如马、牛、山羊、绵羊、猪或任何农场动物。最后，待治疗的受试者可以是人。
前面的概述以及下面的附图描述和具体描述都是示例性和说明性的。它们旨在提供本发明的更多细节，但不应理解为限制性的。根据本发明的以下详细描述，其他目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1：显示了在经由外周静脉将氨固醇1436静脉内施用至大鼠或直接注射到大脑的第三脑室中之后其在控制生长、成熟和衰老的脑中枢内的积聚。
图2：显示了施用10mg/kg或5mg/kg氨固醇1436(MSI-1436)和对照组的三组小鼠的体重(g)(y轴)随年龄(天)(x轴)的变化。虽然所有动物达到约40克的成熟体重，但对照动物在120天达到成熟，以及接受5和10mg/kg的氨固醇1436的动物分别在150和255天达到成熟。
图3：显示了每3天给予两剂量的媒介物或10mg/kg(腹腔注射)氨固醇1436的动物的体重(g)(y轴)随时间变化的图，在6天内总共20mg/kg。然后称重动物并且每周测量一次体长，持续40天的时间段。在第0天，对照组中的动物具有16g的初始体重(g)，而氨固醇1436组中的动物具有12g的体重。在第40天，对照组具有24g的体重，或增加50％。比较而言，在第40天，氨固醇1436组具有11g的体重，或减少8.3％。
具体实施方式
I.发明概述
本发明涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防神经变性的方法。神经变性可与年龄相关，和/或可与病症比如与年龄相关的痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、额颞性痴呆、血管性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、多系统萎缩症(MSA)、进行性核上麻痹(PSP))、橄榄体脑桥小脑变性或与年龄相关的认知减退相关，但是上述病症或疾病没有明确诊断。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者。受试者可以是动物或人。
本发明还涉及延迟受试者的成熟、延缓受试者的衰老过程和/或增加受试者的潜在寿命的方法，该受试者可以是动物或人。本发明还涉及预防、治疗和/或延迟受试者中与年龄相关的疾病或病症的发病的方法。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者。
本发明基于氨固醇1436在治疗和/或预防神经变性中出人意料的和前所未有的活性的发现，该神经变性包括但不限于与年龄相关的神经变性，以及可逆地延缓受试者的生长速度，并且特别是受试者的早期生长速度。此外，本发明的方法不会对所治疗的受试者的正常健康和行为产生负面影响。
氨固醇1436是天然存在的氨固醇。氨固醇1436也被称为氨固醇MSI-1436和trodusquemine。认为在所有鲨鱼的肝脏中都发现有氨固醇1436。有趣的是，最近有报道说，科学上已知寿命最长的脊椎动物是格陵兰鲨鱼，估计其寿命在252至512年之间，平均寿命为390年。猜测鲨鱼物种中氨固醇1436的合成和存在会对鲨鱼的寿命产生积极影响。格陵兰鲨鱼的成年速度非常缓慢，以约1cm/年生长，全长为约7米。
氨固醇1436实现其预防、延迟发病和/或治疗神经变性、延迟成熟、延缓衰老和增加潜在寿命的确切机制尚不清楚。然而，不受理论的束缚，申请人推理氨固醇1436的作用可能部分是由于该药物对动物大脑下丘脑的作用所致。如图1中所显示，当经由外周静脉(IV)将放射性氨固醇1436静脉内施用至大鼠或将其直接注射至大脑的第三脑室(ICV)中时，该化合物会积聚在控制生长、成熟和衰老的脑中枢内。
下丘脑是大脑的一部分，其包含许多具有多种功能的小核。下丘脑最重要的功能之一是经由垂体将神经系统连接到内分泌系统。下丘脑负责调节某些代谢过程和自主神经系统的其他活动。
我们发现用氨固醇1436处理成年小鼠可刺激神经再生，因为发现细胞数量在已知与再生有关的区域比如嗅球的室管膜下区和颗粒层中增加，而且在与大量神经再生无关的区域比如内侧和外侧下丘脑和丘脑也增加。下丘脑特别有趣，因为它恰好是大脑中氨固醇1436的定位位点。因此，该数据显示氨固醇1436触发了神经再生。
所公开的方法可以用于治疗一系列受试者，包括人类和非人类动物，包括哺乳动物，以及未成熟和成熟的动物，包括人类儿童和成人。可以用本发明的方法治疗的牲畜的实例包括但不限于山羊、绵羊、马、兔子、牛、鸡和其他家禽、猪、骆驼、羊驼、美洲驼等。可以用本发明的方法治疗的动物园动物的实例包括但不限于大象、狮子、老虎、长颈鹿等。可以用本发明的方法治疗的宠物的实例包括但不限于狗、猫、猪、雪貂、兔子、啮齿动物(例如沙鼠、仓鼠、龙猫、大鼠和豚鼠)和鸟类宠物(例如鹦鹉、雀形目和家禽)。
减慢成熟和衰老并延长潜在寿命的方法可用于例如畜牧业中，以延长例如牲畜动物比如马、牛、绵羊、猪和山羊的潜在寿命。本发明的方法还可以用于减缓普通宠物比如狗或猫的生长，使它们在较小、较年轻的状态下维持比正常情况下更长的时间。此外，延缓衰老的方法可能会导致延长动物比如宠物的潜在寿命。
本发明的方法可以在成熟之前或成熟之后施用至动物或人。在成熟之前将本发明的方法施用至受试者可导致减慢的生长、减慢的成熟以及本文描述的其他结果。在成熟之后将本发明的方法施用至受试者可导致(1)延缓的衰老；(2)治疗、预防或延迟与年龄相关的疾病和/或病症的发病；和(3)延长潜在寿命，以及本文描述的其他结果。
在另一个实施方式中，本发明可用于减慢受试者的成熟和衰老过程，并另外地延长潜在寿命。在一个实施方式中，受试者可以在成熟之前用包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物治疗，并且从而与未治疗的受试者相比，生长更加缓慢，可能导致延长的寿命，不会出现不可预见的结果比如感染、突发状况或器质性疾病。
本发明还可用于减缓衰老过程。将用包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物在成熟及成熟之后治疗该受试者，与未治疗的受试者相比，这可导致该受试者的衰老过程减慢，受试者保持更年轻的时间段更长。本文描述了可能受本发明的方法影响的衰老特性。
在另一个实施方式中，包括用于治疗、预防或延迟与年龄相关的疾病、病症或健康问题的发病的方法。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者，比如动物或人，持续期望的时间段。与年龄相关的疾病、病症或健康问题例如可以选自动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、糖尿病、高血压、阿尔茨海默氏病、关节炎和骨质疏松症。
氨固醇1436
尽管改善氨固醇1436分子的药理学特性的其任何衍生物或盐可用于本发明的方法中，但是氨固醇1436是优选的化合物。氨固醇1436的衍生物可具有不改变氨固醇1436的活性的一种或多种化学修饰。可以引入药物化学领域众所周知的修饰以“模仿(mimic)”一部分原始结构的原始的空间和电荷特性的氨固醇1436的“衍生物”，以改善氨固醇的治疗特性。通常，引入这样的修饰以影响代谢、施用容易性、生物分布或其任何组合。这种变体或衍生物的实例包括但不限于(1)硫酸盐被磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐或其他阴离子部分取代，该磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐或其他阴离子部分被选择以避免硫酸盐部分的代谢去除和胆固醇侧链的氧化；(2)用不可代谢的极性取代基比如氟原子代替羟基，以防止其代谢氧化或结合；和(3)取代各种环氢原子以防止甾族环系统的氧化或还原代谢。药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方式中，本发明的方法可以采用氨固醇1436的制剂(Zasloff，Williams等人，2001)，其为磷酸盐、多磷酸盐或有机磷酸酯的不溶性盐。氨固醇1436显示在下面的式II中：
Figure BDA0002935418070000141
氨固醇1436或其衍生物或盐可以经由任何药学上可接受的方法施用。例如，本发明的方法中的药物组合物可以静脉内、皮内、皮下、口服、直肠、舌下、鞘内、鼻内或通过吸入施用。利用适合于每种特定途径的药物组合物。
发育窗口
在一个实施方式中，在受试者生命中的“发育窗口”期间将本发明的方法施用至受试者，包括人。例如，在动物的发育窗口期间施用该方法可导致动物的生长速度和成熟过程可逆地减慢。“发育窗口”是指从出生到动物或人达到成熟，成熟表现为停止生长。在小鼠中，该窗口从断奶延伸到刚刚成熟之前，例如约4-5个月大。如下所描述，其他动物的可比较窗口将对应于那些动物特有的生长时期。
Figure BDA0002935418070000142
Figure BDA0002935418070000151
II.神经变性的治疗和/或预防
如上所述，本发明涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防神经变性的方法，该神经变性包括但不限于与年龄相关的神经变性。神经变性还可能与与年龄相关的痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、额颞性痴呆、血管性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、多系统萎缩症(MSA)、进行性核上麻痹(PSP))、橄榄体脑桥小脑变性或与年龄相关的认知减退相关，但是上述病症或疾病没有明确诊断。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者。受试者可以是动物或人。
在示例性方法中，氨固醇1436经鼻内施用，尽管可以使用如本文详述的任何药学上可接受的递送方法。
与年龄相关的神经变性是重要的未解决的问题和挑战。预计60岁以上的人数将从2013年的8.41亿增加到2050年的20亿以上(联合国.2013年世界人口老龄化.联合国.经济和社会事务部人口司；可在以下网站获得：http：//www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/ageing/WorldPopulationAgeing Report2013.pdf)。随着人口的老龄化，与年龄相关的神经变性疾病，比如阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森氏病(PD)变得越来越普遍。Reitz等人，“Epidemiology of Alzheimer disease，”Nat.Rev.Neurol.，7：137–152(2011)；Reeve等人，“Ageing and Parkinson's disease：why is advancingage the biggest risk factor？”Ageing Res.Rev.，14：19–30(2014)。即使对于不常见的神经变性疾病，比如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，这种趋势似乎也是可能的。Beghi等人，“The epidemiology of ALS and the role of population-based registries，”Biochim.Biophys.Acta，1762：1150–1157(2006)。
迄今为止，关于神经变性疾病的研究仅取得了适度的成功。对于AD、PD和ALS，研究人员已经研究了从错误折叠的蛋白质到致病原的所有物质。结果，存在可在AD的早期暂时改善认知能力的乙酰胆碱酯酶抑制剂(Bond等人，“The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil，galantamine，rivastigmine and memantine for thetreatment of Alzheimer's disease(review of Technology Appraisal No.111)：asystematic review and economic model，”Health Technol.Assess.，16：1–470(2012))，用于在PD早期暂时缓解运动症状的多巴胺修饰药物(Müller，T.，“Drug therapy inpatients with Parkinson's disease”，Transl.Neurodegener.，1:10(2012))，以及在ALS中将寿命延长约3个月的NMDA拮抗剂(Gibson和Bromberg，“Amyotrophic lateralsclerosis：drug therapy from the bench to the bedside，”Semin.Neurol.，32：173–178(2012))。然而，这些治疗均不能改变这些与年龄相关的疾病的病程。他们仍然无法治愈。
世界卫生组织(NIH/WHO(2011).全球卫生与老龄化，NIH出版号11-7737.可在线访问：https://www.nia.nih.gov/research/publication/global-health-and-aging/preface)研究了23个中低收入国家，并估计它们在2006年至2015年期间因年龄相关疾病而造成的经济产出总损失为840亿美元，而仅2010年，估计AD的全球成本为6040亿美元。Wimo等人，“The worldwide economic impact of dementia 2010，”Alzheimers Dement.，9：1–11(2013)。
帕金森氏病是仅次于阿尔茨海默氏病的第二种最常见的与年龄相关的神经变性病。Reeve等人(2014)。帕金森氏病(PD)影响超过1％的60岁以上的人群，在美国相当于500,000多人，而在超过85岁的人群中这一患病率达到5％，突显了年龄增长对患此病症的风险。Id。
路易体痴呆(LBD)是与被称为α-突触核蛋白的蛋白质在大脑中的异常沉积有关的疾病。这些被称为路易体的沉积物会影响大脑中的化学物质，而这些化学物质的变化反过来会导致思维、运动、行为和情绪方面的问题。额颞性痴呆(FTD)是由大脑颞叶和额叶逐渐退化引起的一组相关病症。大脑的这些区域在决策、行为控制、情感和语言中起着重要作用。最后，血管性痴呆是由于阻碍或减少流向大脑的血液，剥夺了脑细胞所需的氧气和营养物的病症引起的思维能力下降。
多发性硬化症(MS)是其中大脑和脊髓中的神经细胞的绝缘覆盖层(insulatingcover)受损的脱髓鞘疾病。这种损害会破坏神经系统各部分的交流能力，导致一系列体征和症状，包括身体、精神和有时候的精神问题。具体症状可包括复视、一只眼睛失明、肌无力，感觉障碍或协调障碍。MS采取几种形式，新的症状要么以孤立的发作(attack)(复发形式)出现，要么随着时间的推移逐渐发展(渐进形式)。在发作之间，症状可能会完全消失；然而，永久性神经系统问题通常仍然存在，特别是随着疾病的进展。虽然原因尚不清楚，但潜在的机制被认为是免疫系统破坏或产生髓磷脂的细胞衰竭。对此提出的原因包括遗传和环境因素，比如由病毒感染引发的。通常基于出现的体征和症状以及支持医疗测试的结果诊断MS。尚无多发性硬化症的已知疗法。治疗尝试改善发作之后的功能并防止新的发作。用于治疗MS的药物虽然效果不佳，但可能会有副作用，并且耐受性差。很难预测长期结果，在妇女中、在生命早期发展这种疾病的人、病程复发的人和最初发作很少的人中更经常会看到良好的结果。预期寿命比未受影响的人群平均低5至10岁。
多发性硬化症是影响中枢神经系统的最常见的免疫介导的紊乱。2015年，全球约有230万人受到影响，不同地区和不同人群的比率差别很大。这一年约有18,900人死于MS，而1990年则为12,000人。这种疾病通常始于20至50岁，并且通常在女性中是在男性中的两倍。
多发性硬化症的进展因人而异。多种工具可用于评估MS是否正在改善、进展或保持不变。用于评估MS进展的临床工具的实例包括但不限于扩展的残疾状态量表(EDSS)(也被称为Kurtzke量表)、功能系统分数(FSS)、疾病阶段(DS)、多发性硬化症功能复合材料(MSFC)、9-孔柱测试(9-HPT)、步行指数(AI)、膀胱控制量表(BLCS)、肠控制量表(BWCS)、健康状况问卷(SF-36)、视力障碍影响量表(IVIS)、心理健康调查表(MHI)、改进的疲劳影响量表(MFIS)、MOS改进的社会支持调查(MSSS)、MOS疼痛影响量表(PES)、多发性硬化症生活质量-54(MSQOL-54)、多发性硬化症生活质量调查表(MSQLI)、有节奏的听觉连续加法测验(PASAT)、感知不足问卷(PDQ)、性满意度量表(SSS)和定时25-英尺步行(T25-FW)(https://www.nationalmssociety.org/For-Professionals/Researchers/Resources-for-Researchers/Clinical-Study-Measures)。
多系统萎缩症(MSA)，也被称为希-德二氏综合征(Shy–Drager syndrome)，是一种罕见的神经变性病，潜在影响15,000至50,000美国人，其特征为由于自主神经系统功能障碍和共济失调引起的震颤、动作缓慢、肌肉僵硬和姿势不稳(统称为帕金森氏症)。这是由于大脑多个部位的神经元逐渐退化引起的，这些部位包括黑质、纹状体、下橄榄核和小脑。MSA包括历史上被称为希-德二氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩症(olivopontocerebellaratrophy)和纹状体黑质变性的疾病。受MSA影响的许多人都会经历自主神经系统的功能障碍，通常表现为直立性低血压、阳痿、流汗、口干、尿潴留和尿失禁。尽管研究表明MS病毒形式的α-突触核蛋白可能引起该疾病，但是尚不确定MSA的病因，并且也未确定具体的危险因素。大约55％的MSA病例出现在男性中，典型的发病年龄在50多岁末期至60多岁初期。MSA经常表现出与帕金森氏病相同的一些症状。然而，患有MSA的患者通常对用于治疗帕金森氏病的多巴胺药物几乎没有反应，只有约9％的MSA震颤患者发生了真正的帕金森氏病滚丸样震颤。目前，尚无可延迟MSA的进行性神经变性的疗法，并且也无法治愈。
各种临床工具可用于诊断和测量MSA的进展。当前使用的技术包括结构和功能性脑部成像(例如MRI、DaTscan或PET扫描)、心脏交感神经成像、心血管自主测试、嗅觉测试、睡眠研究、泌尿评估以及吞咽困难和认知评估。
进行性核上麻痹(PSP；或斯-理-奥三氏综合征(Steele–Richardson–Olszewskisyndrome))是一种涉及特定体积的大脑逐渐退化和死亡的退行性疾病。男性和女性受到的影响大致相同，并且没有种族、地理或职业倾向。每100,000人口中大约有六人患有PSP。它被描述为一种tau蛋白病(tauopathy)。在三分之二的病例中，最初的症状是失去平衡、活动(mobilize)时向前猛冲、快速行走、撞到物体或人以及跌倒。其他常见的早期症状是性格改变、总体运动减慢和视觉症状。随后的症状和体征为痴呆(通常包括失去抑制和组织信息的能力)、言语含糊、吞咽困难和眼动困难，特别是在垂直方向上。其他一些体征包括眼睑功能不佳、面部肌肉挛缩、头部向后倾斜、颈部肌肉僵硬、睡眠中断、尿失禁和便秘。受影响的脑细胞既是神经元又是神经胶质细胞。神经元显示神经元纤维缠结，它们是tau蛋白团块(clump)——脑细胞内部结构骨架的正常部分。这些缠结通常与阿尔茨海默氏病中所见的缠结不同，但是当它们出现在大脑皮层中时可能在结构上相似。然而，它们的化学组成通常是不同的，并且类似于在皮质基底节变性中所见的缠结。星形胶质细胞中的tau蛋白簇或簇状星形胶质细胞也被认为是诊断性的。与球形NFT不同，它们可能在皮质中更广泛。在一些情况下可以看到路易体，但尚不清楚这是变体还是独立的并存过程，并且在一些情况下PSP可以与皮质基底节变性、帕金森氏病和/或阿尔茨海默氏病共存，特别是对于老年患者。一些人认为PSP、皮质基底节变性和额颞叶痴呆是同一疾病的变型。其他人认为它们是单独的疾病。PSP偶尔会与皮克氏病共存。尚无已知的PSP的治愈疗法，并且管理主要是支持性的。
多种临床工具可用于诊断和测量PSP的进程。通常进行MRI以诊断PSP。最初的诊断是基于人的病史以及身体和神经系统检查。诊断扫描比如磁共振成像可能显示脑干顶部萎缩。其他成像测试可以检查已知变性区域的大脑活动。
橄榄体脑桥小脑变性或橄榄体脑桥小脑萎缩症(OPCA)是指脑的特定区域(小脑、脑桥和下橄榄核)的神经元退化。OPCA存在于多种神经变性综合征中，包括遗传和非遗传形式的共济失调(比如遗传性脊髓小脑型共济失调，称为Machado-Joseph病)和主要与之相关的多系统萎缩症(MSA)。OPCA也可能在患有朊病毒病和遗传性代谢疾病的个体的大脑中发现。可以通过使用CT扫描或MRI研究对大脑部成像来查看指示OPCA的脑损伤的特征区域。OPCA的特征在于进行性小脑性共济失调，这导致身体动作笨拙、走路时偏离中线、宽基步(wide-based stance)跌倒而无麻痹或无力迹象。患者之间的临床表现差异很大，但主要影响言语、平衡和行走。其他可能的神经系统问题包括痉挛性发音障碍、肌张力过高、反射亢进、僵硬、构音障碍、吞咽困难和颈部张力障碍性姿势。没有针对患有OPCA的个体的特殊疗法。治疗是对症的和支持性的。
多种神经成像技术可用于神经变性疾病的进展的早期诊断和/或测量。这种技术的实例包括但不限于神经成像、功能性MRI、结构性MRI、扩散张量成像(DTI)(包括例如解剖连接的扩散张量测量)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的药剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、局部组织损失的体积分析、异常蛋白沉积的特定成像标志物(例如，用于AD进展)、多模态成像和生物标志物分析。Jon Stoessl，“Neuroimaging in theearly diagnosis of neurodegenerative disease，”Transl.Neurodegener.，1：5(2012)。这些技术的组合也可用于测量疾病进展。
例如，结构性MRI可以用于测量AD中海马和内嗅皮质的萎缩，以及外侧顶叶(lateral parietal)、后颞上叶(posterior superior temporal)和内侧扣带回皮质(medial posterior cingulate cortice)的累及。在额颞叶性痴呆(FTD)中，结构性MRI可显示额极或颞极萎缩。与AD相比，DTI可以在患有路易体(DLB)痴呆的患者的顶叶中显示异常的白质。与AD相比，功能性MRI可能在FTD中执行工作记忆任务期间显示减少的额叶但增加的小脑激活。在另一个实例中，[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET可显示AD的顶颞叶皮层中降低的葡萄糖代谢。
Id.
可以使用众所周知的技术来测量神经变性的进展。例如，脑电图(EEG)可以用作神经变性疾病的存在和进展的生物标志物。S.Morairty，“Detecting NeurodegenerativeDiseases Before Damage Is Done，”SRI International(2013年7月26日)(https://www.sri.com/blog/detecting-neurodegenerative-diseases)。可以用于测量神经变性的进展的另一种示例性技术是MRI。Rocca等人，“The Role of T1-Weighted DerivedMeasures of Neurodegeneration for Assessing Disability Progression inMultiple Sclerosis，”Front Neurol.，8:433(2017年9月4日)。
ALS或肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种影响大脑和脊髓中的神经细胞的进行性神经变性疾病。运动神经元从大脑到达脊髓，并从脊髓到达全身的肌肉。ALS中运动神经元的进行性退化最终导致其死亡。当运动神经元死亡时，就会丧失大脑启动和控制肌肉运动的能力。随着自主(voluntary)肌肉动作逐渐受到影响，人们可能会失去说话、进食、运动和呼吸的能力。受ALS影响的运动神经是提供自主运动和肌肉控制的运动神经元。ALS有两种不同类型，散发性(sporadic)和家族性(familial)。散发病在美国是最常见的疾病，占所有病例的90％至95％。它可能会影响任何地方的任何人。在美国，家族性ALS(FALS)占所有病例的5％至10％。家族性ALS意味着该疾病是遗传性的。在那些家庭中，每个后代都有50％的机会遗传该基因突变并可能患上这种疾病。迄今为止，还没有停止或逆转ALS的药物(cure)或疗法。ALS通常会袭击40至70岁之间的人群，据估计，在任何给定时间都有20,000多名患有该疾病的美国人(尽管这个数字会有所波动)。由于未知原因，退伍军人被诊断出患有这种疾病的可能性大约是普通大众的两倍。
多种临床指标可用于评估ALS中的疾病进展。(S.Rutkove，Neurotherapeutics，12(2)：384–393(Apr.2015))。实例包括但不限于(1)临床指标，比如ALSFRS-R(肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能性评级量表)、强度测试、FVC(最大肺活量)和针对Bulbar的指标；(2)电生理指标，比如CMAP/NI(复合运动动作电位/神经生理指数)、MUNE(运动单位数目估计)、EIM(电阻抗肌电图)和兴奋性测试；(3)肌肉成像，比如MRI(磁共振成像)和US(超声)；和(4)血清和CSF标志物。
在本发明的一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在将根据本发明的组合物施用至有需要的受试者之后，在限定的时间段内减慢或预防神经变性疾病的进展或发病。例如，神经变性疾病的进展或发病可以减慢约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
测量神经变性疾病的进展或发病的时间段可以是例如一个月或几个月或一年或几年，例如，约6个月、约1年、约18个月、约2年、约36个月、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年、约12年、约13年、约14年、约15年、约16年、约17年、约18年、约19年或约20年，或在约6个月至约20年或更长的值之间的任何数量的月或年。
在本发明的另一个实施方式中，可以通过施用包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物对神经变性疾病产生积极影响。“积极影响”包括例如减慢病情进展、改善症状等。
III.与年龄相关的健康状况/疾病的治疗
在本发明的另一个实施方式中，包括治疗、预防或延迟与年龄相关的疾病或健康病症的发病的方法。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者，该受试者可以是动物或人。
可以被治疗、预防或延迟发病的与年龄相关的疾病的实例包括但不限于动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病和高血压。所有这些疾病的发病率都随着年龄的增长而迅速增加(在癌症的情况下，随着年龄的增长呈指数增加)。在全球每天死亡的约15万人中，有约三分之二——每天10万——死于与年龄相关的病因。在工业化国家，这一比例更高，达到90％。
到3岁时，约30％的大鼠患有癌症，而到85岁时，约30％的人类患有癌症。人、狗和兔子都患有阿尔茨海默氏病，但啮齿动物却没有。老年啮齿动物通常死于癌症或肾脏疾病，而不是死于心血管疾病。在人类中，对大多数癌症来说，癌症的相对发病率随年龄呈指数增加，但到60-75岁则趋于稳定或甚至下降(尽管结肠/直肠癌继续增加)。
与年龄相关的健康病症包括但不限于关节炎、心脏病、骨质疏松症和糖尿病。可以通过施用包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物对这些与年龄相关的健康病症产生积极影响。“积极影响”包括例如减慢病情进展、改善症状等。
动脉粥样硬化：在本发明的一个实施方式中，该方法涉及在有需要的受试者中治疗、预防或延迟动脉粥样硬化的发病，其包括施用包括治疗有效量的氨固醇1436或其盐或衍生物的药物组合物。有需要的受试者可能有发展成动脉粥样硬化的风险。疾病进展最终可导致急性心血管事件比如心肌梗死、不稳定的心绞痛和心源性猝死的发生。
可以使用众所周知的技术比如CT扫描来测量动脉粥样硬化的水平，该技术使得整个冠状动脉树中钙化和非钙化的动脉粥样硬化斑块可视化(Priester等人，J.ofCardiovascular Computed Tomography，3(2):S81-S90(2009))。测量动脉粥样硬化的进展的其他公认的方法包括例如，B-型超声检查、血管内超声检查、计算机断层扫描和磁共振成像。
在本发明的一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在限定的时间段内减慢或预防动脉粥样硬化的进展或发病。例如，动脉粥样硬化的进展或发病可以减慢约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
心血管疾病：心血管疾病(CVD)是一类涉及心脏或血管的疾病。心血管疾病包括冠心病(CAD)，比如心绞痛和心肌梗死(通常称为心脏病发作)。其他CVD包括中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心律不齐、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心脏炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞病和静脉血栓形成。参见“Cardiovascular disease，”维基百科(https://en.wikipedia.org/wiki/Cardiovascular_disease)。
冠状动脉钙化水平是冠心病的标志，可以使用众所周知的技术来测量，比如CT扫描，该技术使得整个冠状动脉树中钙化和非钙化的动脉粥样硬化斑块可视化(Priester等人，J.of Cardiovascular Computed Tomography，3(2):S81-S90(2009))。测量冠状动脉动脉钙化的进展的其他公认的方法包括例如B-型超声检查、血管内超声检查、计算机断层扫描和磁共振成像。
在本发明的一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在限定的时间段内减慢或预防冠心病进展或发病。例如，动脉粥样硬化的进展或发病可以减慢约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
关节炎：关节炎是通常用来表示影响关节的任何疾病的术语。症状通常包括关节疼痛和僵硬。[2]其他症状可以包括受影响的关节发红、发热、肿胀和活动范围减少。疾病进展的测量取决于关节炎的具体类型，例如，骨关节炎、类风湿性关节炎等。例如，MRI可用于评估骨关节炎受试者的疾病进展(例如评估软骨体积/厚度的损失)。
在本发明的一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在限定的时间段内减慢或预防关节炎的进展或发病。例如，关节炎的进展或发病可以减慢约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
白内障：白内障是眼睛中晶状体的混浊，其导致视力下降。白内障通常会发展缓慢，并且会影响一只眼睛或两只眼睛。症状可能包括色弱(faded color)、视力模糊、光晕(halos around light)、在亮光下有困难和在晚上看有困难。这可能会导致驾驶、阅读或识别脸部的困难。由白内障引起的视力低下也可能导致跌倒和抑郁的风险增加。白内障导致全世界一半的全部失明病例和33％的视力障碍。“白内障”维基百科(https:// en.wikipedia.org/wiki/Cataract)。大约有2000万人由于白内障而失明。它是导致美国大约5％的失明的原因，到80岁时，美国超过一半的人患有白内障。白内障最常见是由于衰老引起的。晶状体蛋白会随着时间的推移而变性和降解，而疾病比如糖尿病和高血压会加速这一过程。
在本发明的一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在限定的时间段内减慢或预防白内障的进展或发病。例如，白内障的进展或发病可以减慢约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
骨质疏松症：骨质疏松症是其中骨骼无力增加会增加骨折风险的疾病。这是老年人骨折的最常见原因。骨质疏松症随着年龄的增长变得更普遍，并且在女性中比在男性中更普遍。50多岁的白人中约有15％受到了影响，而80岁以上的白人中有70％受到影响。在女性中比在男性中更常见。骨质疏松症的定义是骨密度比年轻人的骨密度低2.5个标准差。这通常是通过髋部的双能量X射线吸收测定法测量的。参见“骨质疏松症”，维基百科(
在本发明的一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在限定的时间段内减慢或预防骨质疏松症的进展或发病。例如，骨质疏松症的进展或发病可以减慢约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
高血压：高血压(Hypertension)(HTN或HT)，也被称为高血压(high bloodpressure)(HBP)，是一种动脉中的血压持续升高的长期医学病症。然而，长期高血压是冠心病、中风、心力衰竭、心房颤动、周围性血管疾病、视力丧失、慢性肾脏疾病和痴呆的主要风险因素。参见“高血压”，维基百科(https://en.wikipedia.org/wiki/Hypertension)。
在本发明的一个实施方式中，如通过医学上公认的技术测量的，在限定的时间段内减慢或预防高血压的进展或发病。例如，高血压的进展或发病可以减慢约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。成功的结果可以是例如血压降低(例如，降低约5％、10％等)。
IV.对生长/成熟的影响的测量
在一个实施方式中，本发明涉及延迟受试者的生长和/或成熟的方法，该受试者可以是人或动物，该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者。可以将包括氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物的施用限制在受试者的发育期的短时间段内，该时间段足以减慢生长速度。可选地，包括氨固醇1436的药物组合物的施用可以作为维持方案。
非常确定的是，在出生后早期发育中生长缓慢的在其他方面健康的动物比展现出早期快速生长速度的动物寿命更长。例如，具有导致小体型的多种垂体突变的小鼠，比如Ames和Snell dwarf小鼠，是任何小鼠系中寿命最长的小鼠之一(Blagosklonny，2013)。在出生的前2-3个月内生长缓慢的小鼠比在生命的早期生长更快的小鼠活得更长(Miller等人，2002)。尽管在早期生长的延迟如何转化为寿命是未知的，但是生长激素/IGF-1激素轴的抑制被认为部分地参与了早期生长的延迟(Vanhooren和Libert，2013)。
通过调节氨固醇1436的给药方案，可以控制生长和/或成熟延迟的程度，其中随着施用氨固醇1436的剂量更高和持续时间更长而发生更大的延迟。
具体而言，通过选择合适的氨固醇1436给药方案，与相同性别和年龄的未经处理的受试者相比，可以是动物或人的受试者的生长速度可以以测量方式(in a measuredfashion)减慢几％到超过50％。例如，在早期以使生长降低至50％正常值的剂量处理的受试者将需要两倍的时间来达到未经处理的受试者的大小。在该实例中，当未处理的兄弟姐妹(sibling)在5个月大达到成熟时，经过处理的兄弟姐妹将类似于2.5个月大且直到10个月大时才达到成熟。从理论上讲，生长迟缓的处理的受试者将比未经处理的受者衰老得更慢，并且同时预期寿命更长。
在本发明的其他实施方式中，如与相同性别和年龄的未施用氨固醇1436或其衍生物或盐的受试者相比，氨固醇1436或其衍生物或盐的施用延迟了生长，如由身高和/或体重来衡量的。延迟可以是例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。生长的延迟可以在任何时间段内测量，并且将取决于所治疗的受试者而变化。参见例如，图2。
可以以多种方式衡量成熟。在人类中，成熟简单地是儿童成长并获得成年身材的过程。女性倾向于比男孩成熟更快。成熟为从幼儿期到青春期，接着到完整成人身高的过程。童年时期通常被认为是人们到达青春期的时间。青春期的开始始于发育期发动(onsetof puberty)，此时开始出现激素和身体变化。最初，随着身高、体重、个头和第二性征的发育的增加，开始发生快速的变化(Lloyd，R.S.和Oliver，J.L.Strength and Conditioningfor Young Athletes：Science and Application.Routledge，2014.https://www.routledge.com/Strength-and-Conditioning-for-Young-Athletes-Science-and-applicat ion/Lloyd-Oliver/p/book/9780415694896)。人类生物学家通常将术语“成熟度(maturity)”应用于成熟度水平；即，一个个体或一组个体趋向成年的程度。因此，成熟是发育的一种特殊类型：在所有个体中达到相同终点的发育。从这个意义上说，相对于相同个体的成人身高的量度(measure)，例如当前身材占实际或预测的成人身高的百分比，是成熟度的量度。骨骼成熟度的量度是基于成熟度指标的识别；这些是在成熟期间发生的可见变化或阶段。因此，成熟度的一个可衡量因素是腕骨和掌骨的成熟，这可以使用X射线轻松测量。Mohammed等人，“The reliability of Fishman method of skeletal maturation forage estimation in children of South Indian population”，J.Nat.Sci.Biol.Med.，5(2):297-302(2014)；和Pichai等人，“A Comparison of Hand Wrist Bone Analysis withTwo Different Cervical Vertebral Analysis in Measuring Skeletal Maturation”，J.Int.Oral Health，6(5):36-41(2014)。
在本发明的一个实施方式中，与相同性别和年龄的未施用氨固醇1436或其衍生物或盐的受试者相比，氨固醇1436或其衍生物或盐的施用延迟了成熟，如由骨骼成熟衡量的。延迟可以是例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。成熟的延迟可以在任何时间段内测量，并且将取决于所治疗的受试者而变化。例如，在对具有40天的典型成熟期的小鼠施用根据本发明的方法后将具有约150-300天的典型时间段的延迟，这取决于施用的氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量。
骨骼成熟的测量：骨龄是儿童骨骼的成熟度。当一个人从胎儿期成长到童年时期、青春期，并完成年轻人成长时，骨架的大小和形状会发生变化。这些改变可以通过X射线看到。儿童的“骨龄”是儿童达到骨骼成熟阶段的平均年龄。参见“骨龄”，维基百科(https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_age
在出生时，仅存在“长骨”的干骺端。长骨是主要通过在生长的骨的一端的骨骺处伸长而生长的骨。长骨包括下肢的股骨、胫骨和腓骨，上肢(手臂+前臂)的肱骨、桡骨和尺骨，以及手指和脚趾的趾骨。随着儿童成长，骨骺变得钙化并出现在X射线上，手和脚的腕骨和跗骨也是如此，在X射线上被发生大部分生长的一层不可见的软骨隔开。随着青春期性类固醇水平升高，骨骼成熟加速。随着生长接近结束并达到成年身高，骨骼开始接近成年骨骼的大小和形状。骨骺的其余软骨部分会变得更薄。随着这些软骨区域的消失，据说骨骺会“闭合”，并且不会再发生骨骼的延长。
V.对衰老的影响的测量
在另一个实施方式中，本发明涉及延缓受试者的衰老过程的方法，该受试者可以是动物或人，该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者。该组合物可以在受试者成熟之前或之后施用。
可以通过施用氨固醇1436或其衍生物或盐影响的衰老特性包括但不限于受下丘脑影响的衰老的方面。从理论上讲，下丘脑的内分泌功能基本上控制衰老过程。T.Hicklin(2017)。已知下丘脑可调节重要的过程，包括生长、发育、生殖和代谢。还显示下丘脑调节整个身体的衰老。下丘脑干细胞似乎通过释放称为microRNA(miRNA)的分子来发挥其抗衰老作用。Zhang等人，(2017)；Zhang等人，(2013)。
另外，如Zhang等人，(2017)所详述，通过施用来自下丘脑干细胞的含miRNA的外来体可以减慢或逆转衰老的方面。本发明人推理出施用氨固醇1436或其衍生物或盐具有类似的效果。
可以通过组织分析和行为测试来评估衰老的延迟，以评估受试者年老受损的肌肉耐力、协调性、社交行为和认知能力的变化。可以使用多种方法测量肌肉耐力，其是您以小于其全部强度使用您的肌肉持续延长的时间段的能力。例如，ACSM(2000)建议进行局部蜷缩(curl-up)测试以测量腹部肌肉的耐力，以及俯卧撑(push-up)测试以评估上身的耐力。通过测试患者正确执行快速交替运动和点对点运动的能力来评估协调性。可以使用认知能力测试来衡量认知能力。认知能力测试评估涉及思考(例如推理、感知、记忆、口头和数学能力以及解决问题)的能力。认知能力测验的实例包括但不限于认知能力测试(CogAT)、成人的韦氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale)和学龄考生的韦氏儿童智力量表(Wechsler Intelligence Scale for Children for school-age test-taker)、斯坦福-比奈智力量表(Stanford-Binet Intelligence Scale)、伍德考克-约翰逊认知能力测试(Woodcock-Johnson Tests of Cognitive Ability)，考夫曼儿童成套评估测验(Kaufman Assessment Battery for Children)、认知评估系统和差别能力量表(Differential Ability Scale)。
在本发明的一个实施方式中，与相同性别和年龄的未经治疗的受试者相比，氨固醇1436或其衍生物或盐的施用改善受损的肌肉耐力约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在本发明的另一个实施方式中，与相同性别和年龄的未经治疗的受试者相比，氨固醇1436或其衍生物或盐的施用改善受损的协调性约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在本发明的另一个实施方式中，与相同性别和年龄的未经治疗的受试者相比，氨固醇1436或其衍生物或盐的施用改善受损的认知能力约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
VI.对寿命的影响的测量
本发明的一个实施方式涉及延长受试者的潜在寿命的方法，该受试者可以是动物或人。在一方面中，受试者尚未达到成熟，并且在另一方面中，待治疗的受试者已经达到成熟。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物施用至受试者。
寿命和预期寿命不是同义的。预期寿命在统计学上定义为给定年龄的个体或一群人的平均剩余年数。Id。因为个体从与儿童有关的较高死亡率存活，预期寿命会随着年龄的增长而增加。预期寿命是人群中所有人的平均值，包括出生后不久死亡的人、早期成年期死亡(例如，分娩、战争)的人和无障碍生活直至老龄的人。寿命是特定于个人的概念——因此，最大寿命是上限，而不是平均值。
在本发明中，增加的寿命被定义为大于预期寿命的寿命。例如，推断施用根据本发明的氨固醇1436组合物并且预期寿命为约7年的狗比具有相同预期寿命但未经本发明方法处理的狗寿命更长。很容易获得各个国家的不同动物、动物品种、人等的预期寿命。在本发明的示例性方面中，与对照相比，用包括治疗有效量的氨固醇1436制剂的药物组合物治疗的受试者具有约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％的增加的寿命。“对照”定义为具有相同性别、相同年龄和相同类型/品种的动物。对于人来说，“对照”指的是相同性别、相同年龄、相同社会经济背景以及相同地理住所。
VII.剂型/治疗方法
各种制剂可用于氨固醇1436或其衍生物或盐的施用。制剂可以方便地以单位剂型存在和可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。任何药学上可接受的剂型可用于本发明的方法中。例如，可以利用粉末或液体将组合物配制为选自液体分散剂、凝胶、气雾剂、冻干制剂、片剂、胶囊或鼻内制剂的剂型。在一些实施方式中，可以将氨固醇1436或其衍生物或盐并入选自控释制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂和混合型立即释放和控释制剂的剂型中。在一些实施方式中，剂型可以包括上述制剂选项的组合(例如，控制释放片剂)。示例性剂型是鼻喷雾剂。鼻喷雾剂被设计为将药物递送至上鼻腔，并且可以是液体或粉末制剂，并且为剂型比如气雾剂、液体喷雾剂或粉末。
另一个示例性剂型是口服施用的剂型，比如片剂或胶囊。这些剂型可以通过本领域已知的任何方法配制。这种方法包括使氨固醇1436或其衍生物或盐与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地结合，并且然后如果需要的话使产品成型来制备制剂。示例性剂型的另一个实例是鼻喷雾剂，包括干粉、液体悬浮剂、液体乳剂或其他合适的鼻剂型。
在本发明的一个实施方式中，口服剂型为设计为在胃、小肠上部或肠道的更远端部分崩解的液体、胶囊或片剂，其溶出速率适合于达到预期的目的治疗效益。
本发明的制剂或组合物可以与说明书或包装插页一起包装或包括在试剂盒中。考虑到氨固醇1436或其衍生物或盐的保质期，这种说明书或包装插页可记载(address)建议的存储条件，比如时间、温度和光照。这种说明书或包装说明书也可记载氨固醇1436或其衍生物或盐的特殊优势，比如对于可能要求在现场、在受管制的医院外面、诊所或办公室条件下使用的制剂的存储容易性。
考虑到个体患者的临床状况、施用方法、施用时间表和从业人员已知的其他因素，包括氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物将以与良好的医学实践一致的方式配制和给药。因此，通过这种考虑确定用于本文目的的“有效量”。
给药：在一个实施方式中，氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量选自0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg或150mg/kg。在另一个实施方式中，氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量选自1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2、90mg/m2、91mg/m2、92mg/m2、93mg/m2、94mg/m2、95mg/m2、96mg/m2、97mg/m2、98mg/m2、99mg/m2、100mg/m2、101mg/m2、102mg/m2、103mg/m2、104mg/m2、105mg/m2、106mg/m2、107mg/m2、108mg/m2、109mg/m2或110mg/m2。
在本发明的其他实施方式中，有效的口服剂量通常在约10mg至约400mg、或约50mg至约350mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg之间。例如，有效剂量可以是约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg、约395mg或约400mg。
给药期：包括氨固醇1436或其衍生物或盐的药物组合物可以被施用任何合适的时间段，包括作为维持剂量持续延长的时间段。可以根据需要使用任何药学上可接受的给药方法进行给药。例如，给药可以是每天一次或两次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次或在给定的一天中分多个时间段进行(例如，每天两次)。给药时间表可以包括在早上、中午或晚上施用，或其组合。
在其他实施方式中，组合物可以：(1)在某一时间段内以单剂量或多剂量施用；(2)以维持剂量施用不定的时间段；(3)施用一次、两次或多次；(4)以每天一次、每两天一次、每3天一次、每周一次或每月一次施用；(5)施用某一时间段，比如1周、2周、3周或4周，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月，1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、6.5年、7年、7.5年、8年、8.5年、9年、9.5年、10年、10.5年、11年、11.5年、12年、12.5年、13年、13.5年、14年、14.5年、15年、15.5年、16年、16.5年、17年、17.5年、18年、18.5年、19年、19.5年、20年、20.5年、21年、21.5年、22年、22.5年、23年、23.5年、24年、24.5年或25年，或(6)这些参数中的任何组合，比如每天施用一次，持续6个月，每周施用一次，持续1年或几年等。
示例性给药方案包括但不限于：以“低”初始日剂量开始，并且逐渐增加日剂量，直到剂量达到引起可测量的影响的证据的剂量，所述影响例如减慢的生长速度(例如，身高和体重)、改善的与年龄相关的病症(例如，肌肉耐力、协调性、社交行为和认知能力)或期望的效果的其他指标。在一些实施方式中，“低”剂量为每人约10至约100mg，并且最终有效的日剂量可以在约25至约1000mg/人之间。
另一种示例性给药方案包括：以“高”初始剂量开始，并将随后的每日剂量减少至引起期望的反应所需的剂量，其中“高”日剂量在约50至约1000mg/人之间，并且随后的较低每日口服剂量在约25至约500mg/人。
又另一种示例性给药方案包括定期给药，其中有效剂量可以以每约1天一次、每约2天一次、每约3天一次、每约4天一次、每约5天一次、每约6天一次或每周一次递送，其中初始剂量确定为能够延迟成熟、延缓衰老过程和/或延长受试者的潜在寿命，该受试者可以是动物或人。
在一些实施方式中，氨固醇1436或其衍生物或盐的第一或初始“大”剂量可以选自约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg或约2000mg。在本发明的其他实施方式中，氨固醇1436或其衍生物或盐的第二更小剂量小于第一或初始剂量，并且可以选自约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg或约1000mg。最后，在本发明的其他实施方式中，氨固醇1436或其衍生物或盐的定期剂量(每人)可以选自约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg和约1000mg。
用于治疗性施用的任何药物可以是无菌的。通过例如通过无菌过滤膜(例如，0.2微米膜)过滤容易完成无菌。任何药学上可接受的无菌方法可用于本发明的组合物中。
本发明还提供了药物包装或试剂盒，其包括装有用于公开的治疗方法的一种或多种药物组合物的一个或多个容器。该试剂盒可以包括例如容器，除了氨固醇1436或其衍生物或盐以外，该容器装有合适量的药物组合物，该药物组合物为待溶解的粉末或无菌溶液。与这种容器(一个或多个)相关的可以是规范药品或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的通知，该通知反映了由制造、使用或销售的机构批准用于人施用。另外，可以将氨固醇1436或其衍生物或盐与其他治疗化合物结合使用。
赋形剂：根据本发明的药物组合物还可以包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和其他赋形剂。这样的赋形剂是本领域已知的。填充剂的实例包括一水合乳糖、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例包括各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素比如
Figure BDA0002935418070000291
PH101和
Figure BDA0002935418070000292
PH102、微晶纤维素和硅化的微晶纤维素(ProSolv SMCCTM)。合适的润滑剂，包括影响待压缩粉末的流动性的试剂，可以包括胶体二氧化硅，比如
Figure BDA0002935418070000293
200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。甜味剂的实例可以包括任何天然或人工甜味剂，比如蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿巴斯甜糖和安赛蜜。调味剂的实例是
Figure BDA0002935418070000294
(MAFCO的商标)、口香糖调味剂和水果调味剂等。防腐剂的实例包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯比如对羟基苯甲酸丁酯、醇比如乙醇或苯甲醇、酚类化合物比如苯酚，或四元化合物比如苯扎氯铵。
合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充剂，比如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或上述任一种的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，比如
Figure BDA0002935418070000295
PH101和
Figure BDA0002935418070000296
PH102；乳糖比如一水合乳糖、无水乳糖和
Figure BDA0002935418070000297
DCL21；磷酸氢钙比如
Figure BDA0002935418070000298
甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。
合适的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和其混合物。泡腾剂的实例包括泡腾配对物，比如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸和酸酐和酸盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。可选地，可仅存在泡腾配对物的碳酸氢钠组分。
最佳口服给药似乎是空腹的。例如，预期氨固醇1436或其衍生物或盐与食物紧密结合，并且不能与肠上皮相互作用。仅当食物原料被消化时，氨固醇1436或其衍生物或盐才被释放出来。
在另一个实施方式中，将氨固醇1436或其衍生物或盐与至少一种另外的活性剂组合施用以实现累加效应或协同效应。例如，可以经由选自以下的方法施用另外的活性剂：(a)伴随地；(b)作为混合物；(c)分开地和同时地或并行地；或(d)分开地和顺序地。在另一个实施方式中，另外的活性剂为不同于主要方法中施用的氨固醇。在又进一步实施方式中，本发明的方法包括鼻内施用第一氨固醇，其为氨固醇1436或其盐或衍生物，和口服施用第二氨固醇，其为角鲨胺或其盐或衍生物。
对于本发明的所有方法，在一个实施方式中，空腹摄取每剂量的氨固醇1436或其衍生物或盐，任选地在受试者醒来约两小时之内。在本发明的所有方法的另一个实施方式中，在摄取该剂量的氨固醇1436或其衍生物或盐约60至约90分钟之后，不摄取或食用任何食物。此外，在适用于本发明的所有方法的又另一个实施方式中，氨固醇1436或其衍生物或盐可以是药学上可接受的等级的至少一种氨固醇1436或其衍生物或盐。对于本发明的所有方法来说，受试者可以是人。
在另一个实施方式中，根据本发明的方法待治疗的受试者可以是处于被诊断出患有神经变性的风险中的患者群体的成员。
VIII.剂量优化的任选方法
剂量优化的方法：在另一个实施方式中，本发明包括在有需要的受试者中治疗、预防和/或减慢发病或神经变性和/或相关症状的方法。任选地，神经变性与异常的α-突触核蛋白(αS)病理学和/或多巴胺能的功能障碍相关。该方法包括(a)确定用于受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，其中氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量基于所评估的该剂量在改善或缓解神经变性症状中的效力来确定，(b)随后将该剂量施用至该受试者，持续一定时间段，其中该方法包括(i)鉴定待评估的神经变性症状；(ii)鉴定受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量；和(iii)在一定时间段将递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物施用至受试者，直到鉴定出所评估的神经变性症状的有效剂量，其中有效剂量是其中观察到神经变性症状改善或缓解的氨固醇1436的剂量，并且对于在该特定受试者中的特定神经变性症状将剂量固定在该水平。
在一个实施方式中，用于口服施用的氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量的范围可以在例如约1mg直至约175mg/天，或介于这两个值之间的任何量。示例性初始剂量是25mg/天。在另一个实施方式中，该组合物经口服施用，并且剂量以约25mg的增量递增。在又另一个实施方式中，该组合物经口服施用，并且在剂量递增之后将用于受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量固定在约1mg/天直至约500mg/天的范围内，或介于这两个值之间的任何量。在另一方面中，在递增之后将用于受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量固定在剂量为约1mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天、约365mg/天、约370mg/天、约375mg/天、约380mg/天、约385mg/天、约390mg/天、约395mg/天、约400mg/天、约405mg/天、约410mg/天、约415mg/天、约420mg/天、约425mg/天、约430mg/天、约435mg/天、约440mg/天、约445mg/天、约450mg/天、约455mg/天、约460mg/天、约465mg/天、约470mg/天、约475mg/天、约480mg/天、约485mg/天、约490mg/天、约495mg/天或约500mg/天。在另一方面中，初始口服剂量为约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天或约75mg/天。
在另一个实施方式中，该组合物经鼻内施用(IN)，并且氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量的范围为约0.001mg/天至约3mg/天，或介于这两个值之间的任何量。例如，在剂量递增之前IN施用的初始剂量可以是，例如约0.001mg/天、约0.005mg/天、约0.01mg/天、约0.02mg/天、约0.03mg/天、约0.05mg/天、约0.06mg/天、约0.07mg/天、约0.08mg/天、约0.09mg/天、约0.1mg/天、约0.15mg/天、约0.2mg/天、约0.25mg/天、约0.3mg/天、约0.35mg/天、约0.4mg/天、约0.45mg/天、约0.5mg/天、约0.55mg/天、约0.6mg/天、约0.65mg/天、约0.7mg/天、约0.75mg/天、约0.8mg/天、约0.85mg/天、约0.9mg/天、约1.0mg/天、约1.1mg/天、约1.25mg/天、约1.3mg/天、约1.4mg/天、约1.5mg/天、约1.6mg/天、约1.7mg/天、约1.75mg/天、约1.8mg/天、约1.9mg/天、约2.0mg/天、约2.1mg/天、约2.25mg/天、约2.3mg/天、约2.4mg/天、约2.5mg/天、约2.6mg/天、约2.7mg/天、约2.75mg/天、约2.8mg/天、约2.9mg/天或约3mg/天。
在另一个实施方式中，该组合物经鼻内施用，并且氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量以约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或约2mg的增量递增。
最后，在又另一个实施方式中，该组合物经鼻内施用，并且在递增之后将用于受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量固定在约0.001mg直至约6mg/天的范围内，或介于这两个值之间的任何量。在又进一步实施方式中，该组合物经鼻内施用，并且在剂量递增之后用于受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量为当口服或注射给予时亚治疗的剂量。
在一方面中，氨固醇1436或其盐或衍生物配制为用于在组合物中鼻内施用，该组合物为干粉鼻喷雾剂或液体鼻喷雾剂。
在一个实施方式中，氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量每约3天至每约5天递增一次。在另一个实施方式中，氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量约每周递增一次、约每周递增两次、约每两周递增一次或约每月递增一次。在又另一个实施方式中，氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量以每约1天、每约2天、每约3天、每约4天、每约5天、每约6天、每约7天、每约8天、每约9天、每约10天、每约11天、每约12天、每约13天或每约14天递增一次。
在另一个实施方式中，将固定剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物以每天一次、每两天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每两周一次或每隔几天一次给予。另外，可以施用固定剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物，持续第一限定的施用时间段，随后停止施用第二限定的时间段，随后在SZ或SZ的症状复发时恢复施用。例如，在将固定剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物施用至受试者一定时间段之后，可以逐步减少固定剂量。可选地，固定剂量以增加或减少限定量变化，以使固定剂量适度减少或增加。例如，固定剂量可以增加或减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。
在另一个实施方式中，如果所评估的神经变性症状严重，则氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量较高。例如，初始剂量可基于认知测试或工具的基线评分，其中如果基线评分与轻度认知障碍的评估相关，则氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量小于在基线评分与严重认知障碍的评估相关的情况下的初始剂量。在另一方面中，向经历由临床量表或测试确定的中度或轻度认知障碍的受试者施用约10至约75mg/天的初始口服剂量；或向经历由临床量表或测试确定的严重认知障碍的受试者施用大于约75mg/天的初始口服剂量。
在一个实施方式中，该方法在施用固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物之后的限定的时间段内导致减慢、停止或逆转神经变性的进展或发病，如通过医学上公认的技术测量的。另外，本发明的方法可导致积极影响神经变性，如通过医学上公认的技术测量的。
可以通过一种或多种临床上公认的量表、工具或技术定量地或定性地测量神经变性的积极影响和/或进展、和/或所评估的神经变性症状的改善或缓解。这种技术的实例包括计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、磁共振波谱、功能性MRI(fMRI)、扩散张量成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射计算机断层扫描(PET)。另外，如通过医学上公认的技术测量的，神经变性的进展或发病可以减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一个实施方式中，固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物逆转由神经变性引起的功能障碍，并治疗、预防、改善和/或消除所评估的神经变性症状。而且，可以使用临床上公认的量表或工具来衡量神经变性相关症状的改善或缓解。这种量表或工具的实例包括例如统一帕金森氏病量表(UPDRS)、简易精神状态检查(MMSE)、简易精神帕金森(MMP)、老年人认知减退调查问卷(IQCODE)、7分钟筛查、简易智力测试评分(AMTS)、剑桥认知检查(CAMCOG)、画钟测试(CDT)、全科医师认知评估(GPCOG)、Mini-Cog、记忆损害筛查(MIS)、蒙特利尔认知评估(MoCA)、Rowland通用痴呆评估(RUDA)、自我管理的人类认知检查(SAGE)、简便快捷的筛查仪器(SAS-SI)、简短愉悦测试(SBT)、圣路易斯心理状态(SLUMS)、简短便携式心理状态问卷(SPMSQ)、心理状态简短测试(STMS)、时间和变化测试(T&C)、测试您的记忆力(TYM)测验和修改的阿登布鲁克的认知检查(ACER)。此外，如使用临床上公认的量表或工具测量的，神经变性相关症状改善至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％。
在一方面中，与异常的αS病理学和/或多巴胺能的功能障碍相关的神经变性涉及与神经细胞死亡相关的神经变性疾病或神经疾病或与其相关。在另一方面中，与神经细胞死亡相关的神经变性疾病或神经疾病或相关症状：(a)选自脓毒性休克、颅内出血、蛛网膜下腔出血、多发性梗塞性痴呆、炎症性疾病、神经创伤、周围神经病变、多发性神经病、代谢性脑病和中枢神经系统感染；或(b)选自共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆症、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、精神分裂症、弗里德希氏共济失调、血管性痴呆、脊髓性肌萎缩、额颞性痴呆、核上麻痹、进行性核上麻痹、进行性核性麻痹、与衰老相关的变性过程、衰老性痴呆、Guadeloupian帕金森症、脊髓小脑共济失调、幻觉、中风、外伤性脑损伤、唐氏综合征、高歇氏病、克拉布氏病(KD)、影响鞘糖脂代谢的溶酶体病症、脑瘫和癫痫。
在另一方面中，与异常的αS病理学和/或多巴胺能的功能障碍相关的神经变性涉及心理或行为障碍或与其相关。例如，心理或行为障碍可以选自异常运动和强迫行为、睡眠障碍、REM睡眠行为障碍(RBD)、抑郁症、重度抑郁症、激动、焦虑、精神错乱、易怒、ADHD、冷漠、双相障碍、去抑制、成瘾、幻觉和妄想、健忘症、孤独症。
在一个实施方式中，与异常的αS病理学和/或多巴胺能的功能障碍相关的神经变性涉及脑缺血性障碍或一般缺血性障碍或与其相关。例如，脑缺血性障碍可以选自脑微血管病、脑顶区内脑缺血、在心脏骤停或复苏期间/之后的脑缺血、由于手术中的问题引起的脑缺血、在颈动脉手术期间的脑缺血、由于向大脑的供血动脉狭窄引起的慢性脑缺血、静脉窦血栓形成或脑静脉的血栓形成、脑血管畸形和糖尿病性视网膜病变；或一般缺血性障碍可以选自高血压、高胆固醇、心肌梗死、心脏机能不全、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心包心肌炎、冠心病、心绞痛、先天性心脏病、休克、四肢缺血、肾动脉狭窄、糖尿病性视网膜病变、与疟疾相关的血栓形成、人工心脏瓣膜、贫血症、脾功能亢进性综合征、肺气肿、肺纤维化和肺水肿。
在另一个实施方式中，神经变性相关症状选自：由IQ评分确定的认知障碍(CI)；由记忆或认知功能测试确定的CI；思维和推理能力下降；混乱；运动协调性差；丧失短期记忆；丧失长期记忆；身份混淆；判断力受损；健忘；抑郁；焦虑；易怒；强迫行为；冷漠和/或缺乏动力；情绪失衡；解决问题的能力；语言受损；推理受损；决策能力受损；专注力受损；沟通受损；执行常规任务比如烹饪的能力受损；自我护理，包括进食和穿衣；便秘；神经变性；睡眠问题、睡眠紊乱和/或睡眠障碍；高血压；低血压；性功能障碍；心血管疾病；心血管功能障碍；工作记忆困难；胃肠(GI)紊乱；注意力缺陷和多动症；癫痫发病；排尿功能障碍；咀嚼困难；视力问题；和肌无力。
在一方面中，待评估的神经变性相关症状是由IQ评分确定的或由记忆或认知功能测试确定的认知障碍(CI)，并且其中：(a)如通过医学上公认的技术测量的，在施用固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物之后的限定的时间段内CI的进展或发病被减慢、停止或逆转；(b)如通过医学上公认的技术测量的，CI受到固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物的积极影响；(c)如通过医学上公认的技术测量的，CI受到固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物的积极影响，并且通过选自以下的一种或多种医学上公认的技术定量地或定性地衡量对认知减退和/或认知减退的进展的积极影响：ADASCog、简易精神状态检查(MMSE)、Mini-cog测试、伍德科克-约翰逊认知能力测试、雷特国际操作量表、米勒类推测试、瑞文推理测验、温德利人员测试、IQ测试或选自Cantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision和自动神经心理评估指标认知性能测试(CPT)的计算机化测试；和/或(d)如通过医学上公认的技术测量的，CI的进展或发病被减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一个实施方式中，待评估的神经变性相关症状是抑郁症，并且(a)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，该方法导致受试者的抑郁症改善；(b)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，该方法导致受试者的抑郁症改善，并且该改善在于选自情绪、行为、身体功能比如饮食、睡眠、精力和性活动和/或悲伤或冷漠的发病的一种或多种抑郁症特征；和/或(c)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，该方法导致受试者的抑郁症改善，并且在治疗之后受试者经历的改善为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。例如，一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表可以选自患者健康问卷-9(PHQ-9)；贝克忧郁量表(BDI)；Zung抑郁自评量表；流行病学研究中心-抑郁量表(CES-D)；和汉密尔顿抑郁量表(HRSD)。
在一个实施方式中，待评估的神经变性相关症状是便秘，并且(a)治疗便秘预防和/或延迟神经变性的发病和/或进展；(b)固定递增的氨固醇1436剂量引起受试者排便；(c)该方法导致受试者排便频率增加；(d)该方法导致受试者排便频率增加并且将排便频率的增加定义为：(i)每周排便次数增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％；和/或(ii)每次连续排便之间的时间量减少的百分比选自约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；(e)由于该方法，该受试者具有由医疗机构推荐的针对该年龄组的受试者的排便频率；和/或(f)氨固醇1436的初始剂量由便秘的严重程度决定，其中：(i)如果每周平均完全自发排便(CSBM)或自发排便(SBM)为一次或更少，则氨固醇1436的初始口服剂量为至少约150mg；和(ii)如果每周平均CSBM或SBM多于一次，则氨固醇1436的初始口服剂量为约75mg或更少。
在一个实施方式中，待评估的神经变性相关症状是与神经变性相关的神经变性，并且(a)治疗神经变性预防和/或延迟神经变性的发病和/或进展；(b)该方法导致治疗、预防和/或延迟受试者中神经变性的进展和/或发病；(c)如通过医学上公认的技术测量的，在施用固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物之后的限定的时间段内，神经变性的进展或发病被减慢、停止或逆转；和/或(d)如通过医学上公认的技术测量的，通过固定递增剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物对神经变性产生积极影响。例如，可以通过一种或多种技术来定量或定性地测量神经变性的积极影响和/或进展，该一种或多种技术选自脑电图(EEG)、神经成像、功能性MRI、结构性MRI、扩散张量成像(DTI)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的药剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、局部组织损失的体积分析、异常蛋白沉积的特定成像标志物、多模态成像和生物标志物分析。另外，如通过医学上公认的技术测量的，神经变性的进展或发病可以减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一个实施方式中，待评估的神经变性相关症状为睡眠问题，睡眠紊乱或睡眠障碍并且(a)睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍包括入睡延迟、睡眠断断续续、REM-行为障碍、包括打鼾和呼吸暂停的睡眠呼吸障碍、白天嗜睡、微睡眠发病、昏睡病、昼夜节律功能障碍、REM睡眠障碍或其任何组合；(b)睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍包括REM-行为障碍，其包括真实梦境、噩梦并在睡眠期间通过说话或尖叫、或坐立不安或手臂或腿的抖动表现梦境；(c)治疗睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍预防或延迟神经变性的发病和/或进展；(d)该方法导致受试者的睡眠模式发生积极变化；其中积极变化被定义为：(i)睡眠总量获得约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％的增加；和/或(ii)在夜间觉醒的次数减少的百分比选自约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；和/或(f)由于该方法，该受试者获得由医疗机构推荐的针对该年龄组的受试者的总的睡眠小时数。
对于本文描述的所有实施方式，每个限定的时间段独立地选自约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
IX.定义
提供以下定义以促进对整篇说明书中使用的某些术语的理解。
除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。本领域普通技术人员已知的任何合适的材料和/或方法可用于实施本文描述的方法中。
如在本发明的说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”可以互换使用，并且还旨在包括复数形式并且落入每个含义内，除非上下文清楚地表明并非如此。此外，如本文所使用的，“和/或”是指并且包括一个或多个所列项目的任何和所有可能的组合，以及当以替代方式(“或”)解释时不含组合。
如本文使用的，术语“氨固醇1436”包括氨固醇1436或其衍生物或盐、氨固醇1436的异构体或前药。
如本文中所使用的，短语“治疗有效量”是指提供所施用的化合物(一种或多种)的特定药理作用的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量。要强调的是，即使本领域技术人员认为这样的剂量是治疗有效量，治疗有效量也不能总是在给定受试者中达到预期的效果。仅为了方便起见，本文提供示例性剂量。本领域技术人员可以根据治疗特定受试者所需的标准实践来调节这样的量。治疗有效量可基于施用途径和剂型、受试者的年龄和体重和/或受试者病症的严重程度变化。例如，本领域技术人员将理解，用于治疗小个体的治疗有效量可以与用于治疗大个体的治疗有效量不同。
如本文所用，术语“施用”包括处方施用以及实际施用，并且包括由所治疗的受试者或另一受试者物理施用。
如本文所使用的，“受试者”或“患者”或“个体”是指任何受试者、患者或个体，并且该术语在本文可互换使用。在这方面，术语“受试者”、“患者”和“个体”包括哺乳动物，并且特别是人。
X.实施例
提供以下实施例以说明本发明。然而，应当理解，本发明不限于这些实施例中描述的特定情况或细节。在整篇说明书中，对包括美国专利在内的可公开获得的文件的任何和所有参考文献均通过引用特别地结合到本文中。
实施例1
进行实验以探索B6D2F1(BDF1)小鼠的生长延迟对氨固醇1436的剂量反应。
使30天龄的雄性BDF1小鼠接受静脉注射(IV)5mg/kg或10mg/kg的媒介物或氨固醇1436(每个治疗组n＝15)，每3天一次，直至51天龄。氨固醇1436以在水中的水溶液施用。BDF1小鼠可从查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)获得。给动物进食标准实验室食物，随意提供。称重动物并测量体长，每5天一次。
如图2中所见，所有动物的成熟体重都达到约40克。然而，如通过最终体重所测量的，尽管对照动物在120天时达到成熟，但接受5mg/kg氨固醇1436的动物在150天时达到成熟，这相当于达到成熟的时间延迟了25％。另外，如通过最终体重所测量的，接受10mg/kg的动物在255天时达到成熟，这相当于达到成熟的时间延迟了112.5％。此外，如图2中所见，以5mg/kg处理的动物的生长速度比对照慢30％，而以10mg/kg处理的动物的生长速度慢50％，通过在图2的y轴上增加重量来测量生长速度。最后，线性生长减慢到相应的程度(数据未显示)。最重要的是，尽管速度不同，但是经过处理的动物和未经处理的动物都达到了正常的成年大小。
这些结果显示，施用氨固醇1436可以减慢动物的成熟过程，而由最终体重衡量的成熟终点保持恒定。此外，结果还显示，随着氨固醇1436的剂量增加，成熟的延迟会增加。
实施例2
进行实验以确定用氨固醇1436处理动物是否会延迟动物的生长。
对C57BL/6雄性(12-16克)施用媒介物或10mg/kg(腹腔注射)的氨固醇1436，每3天一次，给药两次，在6天内总计20mg/kg。小鼠大约3周龄，并且每组有10只小鼠。称重动物并测量其体长，每周一次，持续40天。
图3中显示的结果表明，在施用氨固醇1436之后动物的生长速度减慢，这与图2中所显示的和实施例1中所描述的结果一致。具体地，在第0天对照组的动物的初始体重(g)为16g，而氨固醇1436组的动物的体重为12g。在第40天，对照组的体重为24g，或增加50％。比较而言，在第40天，氨固醇1436组的体重为11g，或减少8.3％。
这些结果证实了施用氨固醇1436减慢了动物的生长速度。
实施例3
该预言性实施例描述了延缓受试者的衰老过程的示例性方法。该方法包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者。
可以经由任何药学上可接受的方法，比如口服、鼻内或注射给予一个或多个成人受试者合适剂量的氨固醇1436。示例性的每日或每周剂量可以是例如，每天鼻内施用约1至约20mg。
可以测量的由施用氨固醇1436或其衍生物或盐影响的衰老特性包括肌肉耐力、协调性、社交行为和认知能力。
首先，在初始氨固醇1436给药之前测量每个受试者的肌肉耐力以建立基线。例如，局部蜷缩测试可用于测量腹部肌肉的耐力，而俯卧撑测试可用于评估上身的耐力。在开始氨固醇1436给药之后，定期重复肌肉耐力测试以测量改善。预期在氨固醇1436给药之后，肌肉耐力将改善约5％或更多。
还可以在初始氨固醇1436给药之前通过测试患者正确执行快速交替运动和点对点运动的能力来评估每个受试者的协调性。在开始氨固醇1436给药之后，定期重复协调性测试以测量改善。预期在氨固醇1436给药之后，协调性将改善约5％或更多。
还可以使用常规认知能力测试在初始氨固醇1436给药之前评估每个受试者的认知能力，以建立基线。在开始氨固醇1436给药之后，定期重复认知能力测试以测量改善。预期在用氨固醇1436给药之后，认知能力将改善约5％或更多。
实施例4
该预言性实施例描述了延迟受试者的生长和/或成熟的示例性方法，其包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者。
可以经由任何药学上可接受的方法，比如口服、鼻内或注射给予一只或多只幼犬合适剂量的氨固醇1436。示例性的每日或每周剂量可以是例如约20至约160mg/m2/天，经由任何药学上可接受的途径施用，每天一次。
可以通过在治疗之前并且然后在开始治疗之后定期记录每只狗的身高和体重来测量每只狗的生长速度。至少一只与被测试的狗的性别和品种相同的对照狗不接受氨固醇1436治疗。
与实施例2和图2中描述的结果一致，与未治疗的狗(一只或多只)相比，预期治疗的狗在身高和体重方面显示出较慢的生长。然而，治疗和未治疗的狗在身高和体重方面的终点预计是相同的。预期施用氨固醇1436将导致在身高和/或体重方面的生长减慢约5％或更多。
实施例5
该预言性实施例描述了延迟和/或预防受试者中与年龄相关的神经变性的进展和/或发病的示例性方法，其包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至受试者。
给予一个或多个受试者日剂量的包括氨固醇1436的药物组合物。可以经由任何药学上可接受的方法，比如口服、注射或鼻内施用该组合物。在示例性方法中，每天以约1至约20mg的剂量经鼻内施用该组合物。
使用医学上公认的技术，在治疗之前评估神经变性以形成基线，并且然后在治疗开始之后定期评估。至少一名与被测试的受试者的性别和年龄相同的对照受试者未接受氨固醇1436治疗。
与未治疗的对照受试者相比，预期治疗的受试者显示出神经变性的发展和/或发病减慢。预期施用氨固醇1436将导致神经变性的进展和/或发病减慢约5％或更多。
实施例6
该预言性实施例描述了延长受试者的潜在寿命的示例性方法，该受试者可以是动物或人。
可以经由任何药学上可接受的方法，比如口服、鼻内或注射给予一只或多只小鼠合适剂量的氨固醇1436。小鼠可以是未成年的或成年的。示例性的每日或每周剂量可一是例如约1至约10mg/kg，每3天一次，经由腹腔内(IPeritoneal)或鼻内(INasal)施用。对照组中相同性别的小鼠未被治疗。
测量每只小鼠的寿命并将其与对照组的寿命进行比较。预期施用氨固醇1436将导致小鼠的寿命与对照组相比延长约5％或更多。
****
对本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的方法和组合物进行各种修改和变型。因此，本发明旨在覆盖本发明的修改和变型，只要它们落入所附权利要求及其等同物的范围内。
参考文献
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Blagosklonny,M.V.,"Big mice die young but large animals live longer,"Aging(Albany NY)5,227-233(2013).
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Zhang等人，“Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β,NF-κB and GnRH,”Nature,497:211-216(2013).

Claims (20)

1.一种在有需要的受试者中治疗、预防和/或延迟神经变性的进展和/或发病的方法中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经变性：
(a)与年龄相关；和/或
(b)与选自以下的一种或多种病症或疾病相关：与年龄相关的痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、额颞性痴呆、血管性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、多系统萎缩症(MSA)、进行性核上麻痹(PSP))、橄榄体脑桥小脑变性和与年龄相关的认知减退，但是上述病症或疾病没有明确诊断。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中：
(a)如通过医学上公认的技术测量的，在施用所述药物组合物之后的限定时间段内，所述神经变性的进展或发病被减慢、停止或逆转；和/或
(b)通过施用所述药物组合物对所述神经变性产生积极影响；和/或
(c)通过施用所述药物组合物对所述神经变性产生积极影响，并且通过一种或多种技术定量或定性地测量神经变性的积极影响和/或进展，所述一种或多种技术选自脑电图(EEG)、神经成像、功能性MRI、结构性MRI、扩散张量成像(DTI)、[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET、标记淀粉样蛋白的药剂、[18F]F-多巴PET、放射性示踪剂成像、局部组织损失的体积分析、异常蛋白沉积的特定成像标志物、多模态成像和生物标志物分析；和/或
(d)如通过医学上公认的技术测量的，在施用所述药物组合物之后的限定时间段内所述神经变性的进展或发病被减慢、停止或逆转，并且所述神经变性的进展或发病被减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；和/或
(e)所述神经变性与异常的α-突触核蛋白(αS)病理学和/或多巴胺能的功能障碍相关。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述神经变性与下列相关：
(a)由脓毒性休克、颅内出血、蛛网膜下腔出血、多发性梗塞性痴呆、炎症性疾病、神经创伤、周围神经病变、多发性神经病、代谢性脑病和中枢神经系统感染引起的神经细胞死亡；或
(b)神经变性疾病，其选自共核蛋白病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆症、多系统萎缩症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、精神分裂症、弗里德希氏共济失调、血管性痴呆、脊髓性肌萎缩、额颞性痴呆、核上麻痹、进行性核上麻痹、进行性核性麻痹、与衰老相关的变性过程、衰老性痴呆、Guadeloupian帕金森症、脊髓小脑共济失调、幻觉、中风、外伤性脑损伤、唐氏综合征、高歇氏病、克拉布氏病(KD)、影响鞘糖脂代谢的溶酶体病症、脑瘫和癫痫症；或
(c)心理或行为障碍；或
(d)心理或行为障碍，其选自异常运动和强迫行为、睡眠障碍、REM睡眠行为障碍(RBD)、抑郁症、重度抑郁症、激动、焦虑、精神错乱、易怒、ADHD、冷漠、双相障碍、去抑制、成瘾、幻觉和妄想、健忘症和孤独症；或
(e)脑缺血性障碍或一般缺血性障碍；或
(f)脑缺血性障碍，其选自脑微血管病、脑顶区内脑缺血、在心脏骤停或复苏期间/之后的脑缺血、由于手术中的问题引起的脑缺血、在颈动脉手术期间的脑缺血、由于向大脑的供血动脉狭窄引起的慢性脑缺血、静脉窦血栓形成或脑静脉的血栓形成、脑血管畸形和糖尿病性视网膜病变；或
(g)一般缺血性障碍，其选自高血压、高胆固醇、心肌梗死、心脏机能不全、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心包心肌炎、冠心病、心绞痛、先天性心脏病、休克、四肢缺血、肾动脉狭窄、糖尿病性视网膜病变、与疟疾相关的血栓形成、人工心脏瓣膜、贫血症、脾功能亢进性综合征、肺气肿、肺纤维化和肺水肿。
5.一种可逆地减慢或延迟受试者的生长、成熟和/或衰老，和/或延长所述受试者的潜在寿命的用途，包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至所述受试者。
6.根据权利要求5所述的用途，其中：
(a)与未施用包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的所述药物组合物的相同年龄和性别的受试者相比，减慢的或延迟的生长由身高和/或体重来衡量；和/或
(b)与相同年龄和性别并且未用本发明的方法治疗的受试者相比，施用根据本发明的药物组合物的受试者具有由身高和/或体重来衡量的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的延迟的或减慢的生长；和/或
(c)通过显示骨骼成熟的延迟来衡量延迟的成熟；和/或
(d)与相同年龄和性别的未治疗的受试者相比，施用所述药物组合物的受试者具有由骨骼成熟衡量的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的延迟的成熟。
7.根据权利要求5-6中任一项所述的用途，其中在所述受试者的重要“发育窗口”，任选地在受试者的成熟开始之前，施用所述治疗。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的用途，其中：
(a)通过施用所述药物组合物影响的衰老特性选自肌肉耐力、协调性、社交行为和认知能力；和/或
(b)与相同性别和年龄的未治疗的受试者相比，所述药物组合物的施用改善了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的受损肌肉耐力；和/或
(c)与相同性别和年龄的未治疗的受试者相比，所述药物组合物的施用改善了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的受损协调性；和/或
(d)与相同性别和年龄的未治疗的受试者相比，药物组合物的施用改善了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的受损认知能力。
9.在受试者中治疗、预防或延迟与年龄相关的疾病、病症或健康问题的发病的用途，包括将包括治疗有效量的氨固醇1436或其药学上可接受的盐或衍生物的药物组合物施用至所述受试者。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述与年龄相关的疾病、病症或健康问题选自动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、糖尿病、高血压、阿尔茨海默氏病、关节炎和骨质疏松症。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中：
(a)所述氨固醇1436或其盐或衍生物为药学上可接受的等级的氨固醇1436或其盐或衍生物；和/或
(b)所述药物组合物经由任何药学上可接受的方法施用；和/或
(c)所述药物组合物通过静脉内、皮内、皮下、口服、直肠、舌下、鞘内、鼻内或吸入施用；和/或
(d)所述药物组合物经鼻内施用；和/或
(e)所述药物组合物配制用于在组合物中口服施用，该组合物为设计为在胃、小肠上部或肠道的更远端部分崩解的液体、胶囊或片剂；和/或
(f)所述药物组合物配制用于在组合物中鼻内施用，该组合物为干粉鼻喷雾剂或液体鼻喷雾剂；和/或
(g)所述药物组合物配制为选自液体分散剂、凝胶、气雾剂、冻干制剂、片剂和胶囊的剂型；和/或
(h)所述药物组合物配制为选自控释制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂和混合型立即释放和控释制剂的剂型。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中：
(a)氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量选自0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg和50mg/kg；和/或
(b)氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量选自1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2、90mg/m2、91mg/m2、92mg/m2、93mg/m2、94mg/m2、95mg/m2、96mg/m2、97mg/m2、98mg/m2、99mg/m2、100mg/m2、101mg/m2、102mg/m2、103mg/m2、104mg/m2、105mg/m2、106mg/m2、107mg/m2、108mg/m2、109mg/m2或110mg/m2；和/或
(c)氨固醇1436或其衍生物或盐的剂量选自约10mg至约400mg、或约50mg至约350mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的用途，进一步包括：
(a)确定用于所述受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，其中所述氨固醇1436的剂量基于所评估的氨固醇1436的剂量在改善或缓解症状中的效力来确定，其中所述症状涉及神经变性、与年龄相关的疾病和/或受试者的生长、成熟和/或衰老；和
(b)随后将所述剂量的氨固醇1436或其盐或衍生物施用至所述受试者，持续限定的时间段，其中所述方法包括：
(i)鉴定待评估的症状；
(ii)鉴定所述受试者的氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量；和
(iii)在限定的时间段内将递增剂量的所述氨固醇1436或其盐或衍生物施用至所述受试者，直到鉴定出有效剂量，其中所述有效剂量是其中观察到症状改善的剂量，并且在该特定受试者中将所述氨固醇1436的剂量固定在该水平。
14.根据权利要求13所述的用途，其中：
(a)所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量逆转由所述神经变性引起的功能障碍，并治疗、预防、改善和/或消除所评估的症状；和/或
(b)使用临床上公认的量表或工具来衡量症状的改善或缓解；和/或
(c)使用临床上公认的量表或工具来衡量症状的改善或缓解，并且所述临床量表或工具选自统一帕金森氏病量表(UPDRS)、简易精神状态检查(MMSE)、简易精神帕金森(MMP)、老年人认知减退调查问卷(IQCODE)、7分钟筛查、简易智力测试评分(AMTS)、剑桥认知检查(CAMCOG)、画钟测试(CDT)、全科医师认知评估(GPCOG)、Mini-Cog、记忆损害筛查(MIS)、蒙特利尔认知评估(MoCA)、Rowland通用痴呆评估(RUDA)、自我管理的人类认知检查(SAGE)、简便快捷的筛查仪器(SAS-SI)、简短愉悦测试(SBT)、圣路易斯心理状态(SLUMS)、简短便携式心理状态问卷(SPMSQ)、心理状态简短测试(STMS)、时间和变化测试(T&C)、测试您的记忆力(TYM)测验和修改的阿登布鲁克的认知检查(ACER)；和/或
(d)如使用临床上公认的量表或工具测量的，所述症状改善为至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％。
15.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述氨固醇1436或其盐或衍生物经口服施用，并且：
(a)所述初始剂量的范围为约1mg直至约175mg/天；
(b)初始口服剂量为约25mg/天；
(c)在剂量递增之后将所述受试者的剂量固定在约1mg/天直至约500mg/天的范围内；
(d)将剂量递增之后的剂量固定在剂量为约1mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约95mg/天、约100mg/天、约105mg/天、约110mg/天、约115mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约130mg/天、约135mg/天、约140mg/天、约145mg/天、约150mg/天、约155mg/天、约160mg/天、约165mg/天、约170mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约185mg/天、约190mg/天、约195mg/天、约200mg/天、约205mg/天、约210mg/天、约215mg/天、约220mg/天、约225mg/天、约230mg/天、约235mg/天、约240mg/天、约245mg/天、约250mg/天、约255mg/天、约260mg/天、约265mg/天、约270mg/天、约275mg/天、约280mg/天、约285mg/天、约290mg/天、约295mg/天、约300mg/天、约305mg/天、约310mg/天、约315mg/天、约320mg/天、约325mg/天、约330mg/天、约335mg/天、约340mg/天、约345mg/天、约350mg/天、约355mg/天、约360mg/天、约365mg/天、约370mg/天、约375mg/天、约380mg/天、约385mg/天、约390mg/天、约395mg/天、约400mg/天、约405mg/天、约410mg/天、约415mg/天、约420mg/天、约425mg/天、约430mg/天、约435mg/天、约440mg/天、约445mg/天、约450mg/天、约455mg/天、约460mg/天、约465mg/天、约470mg/天、约475mg/天、约480mg/天、约485mg/天、约490mg/天、约495mg/天或约500mg/天；
(e)所述氨固醇1436的初始口服剂量为约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天或约75mg/天；和/或
(f)所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量以约25mg的增量递增。
16.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述氨固醇1436或其盐或衍生物经鼻内施用，并且：
(a)所述初始剂量的范围为约0.001mg/天至约3mg/天；
(b)在递增之后将所述受试者的剂量固定在约0.001mg/天直至约6mg/天的范围内；
(c)在递增之后的剂量为在口服或注射施用时亚治疗的剂量；和/或
(d)所述剂量以约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或约2mg的增量递增。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的用途，其中所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量：
(a)每约3天至每约5天递增一次；和/或
(b)每约1天至每约14天递增一次；和/或
(c)每约1天、每约2天、每约3天、每约4天、每约5天、每约6天、每约7天、每约8天、每约9天、每约10天、每约11天、每约12天、每约13天或每约14天递增一次；和/或
(d)约每周递增一次、约每周递增两次、约每两周递增一次或约每月递增一次；和/或
(e)所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，以每天一次、每两天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每两周一次、或每几天一次施用；和/或
(f)施用所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，持续第一限定的施用时间段，随后停止施用第二限定的时间段，随后在神经变性或神经变性的症状复发时恢复施用；和/或
(g)在将固定剂量的氨固醇或其盐或衍生物施用至所述受试者持续限定的时间段之后，逐渐减少所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量；和/或
(h)所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，以增加或减少限定量变化，以使固定剂量适度减少或增加；和/或
(i)所述氨固醇1436或其盐或衍生物的剂量，包括初始剂量或固定剂量，以增加或减少限定量变化，以使固定剂量适度减少或增加，并且氨固醇1436的固定剂量增加或减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％；和/或
(j)如使用临床上公认的量表或工具测量的，如果所评估的症状严重，则所述氨固醇1436或其盐或衍生物的初始剂量较高；和/或
(k)所述氨固醇1436的初始剂量基于认知测试或工具的基线评分，其中如果所述基线评分与轻度神经变性的评估相关，则所述氨固醇1436的初始剂量小于在所述基线评分与严重神经变性的评估相关的情况下的初始剂量；和/或
(l)所述受试者经历由临床量表或测试确定的中度或轻度神经变性，并且其中所述氨固醇1436的初始口服剂量为约10至约75mg/天；和/或
(m)所述受试者经历由临床量表或测试确定的严重神经变性，并且其中所述氨固醇1436的初始口服剂量大于约75mg/天。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的用途，其中所述症状选自：
(a)由IQ评分确定的认知障碍；
(b)由记忆或认知功能测试确定的认知障碍；
(c)思维和推理能力下降；
(d)混乱；
(e)运动协调性差；
(f)丧失短期记忆；
(g)丧失长期记忆；
(h)身份混淆；
(i)判断力受损；
(j)健忘；
(k)抑郁；
(l)焦虑；
(m)易怒；
(n)强迫行为；
(o)冷漠和/或缺乏动力；
(p)情绪失衡；
(q)解决问题的能力；
(r)语言受损；
(s)推理受损；
(t)决策能力受损；
(u)专注力受损；
(v)沟通受损；
(w)执行常规任务比如烹饪的能力受损；
(x)自我护理，包括进食和穿衣；
(y)便秘；
(z)神经变性；
(aa)睡眠问题、睡眠紊乱和/或睡眠障碍；
(bb)高血压；
(cc)低血压；
(dd)性功能障碍；
(ee)心血管疾病；
(ff)心血管功能障碍；
(gg)工作记忆困难；
(hh)胃肠(GI)紊乱；
(ii)注意力缺陷和多动症；
(jj)癫痫发病；
(kk)排尿功能障碍；
(ll)咀嚼困难；
(mm)视力问题；和
(nn)肌无力。
19.根据权利要求18所述的用途，其中待评估的所述症状是：
(a)由IQ评分确定的或由记忆或认知功能测试确定的认知障碍，并且其中：
(i)如通过医学上公认的技术测量的，在施用固定递增剂量的所述氨固醇1436或其盐或衍生物之后的限定的时间段内CI的进展或发病被减慢、停止或逆转；
(ii)如通过医学上公认的技术测量的，所述CI受到固定递增剂量的所述氨固醇1436或其盐或衍生物的积极影响；
(iii)如通过医学上公认的技术测量的，所述CI受到固定递增剂量的所述氨固醇1436或其盐或衍生物的积极影响，并且通过选自以下的一种或多种医学上公认的技术定量地或定性地衡量对认知减退和/或认知减退的进展的积极影响：ADASCog、简易精神状态检查(MMSE)、Mini-cog测试、伍德科克-约翰逊认知能力测试、雷特国际操作量表、米勒类推测试、瑞文推理测验、温德利人员测试、IQ测试或选自Cantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision和自动神经心理评估指标认知性能测试(CPT)的计算机化测试；和/或
(iv)如通过医学上公认的技术测量的，所述CI的进展或发病被减慢、停止或逆转约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；或
(b)抑郁症，其中：
(i)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，所述方法导致受试者的抑郁症改善；
(ii)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，所述方法导致受试者的抑郁症改善，并且所述改善在于选自情绪、行为、身体功能比如饮食、睡眠、精力和性活动和/或悲伤或冷漠的发病的一种或多种抑郁症特征；和/或
(iii)如通过一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表所衡量的，所述方法导致受试者的抑郁症改善，并且在治疗之后受试者经历的改善为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，
并且任选地，其中所述一种或多种临床上公认的抑郁症评定量表选自患者健康问卷-9(PHQ-9)；贝克忧郁量表(BDI)；Zung抑郁自评量表；流行病学研究中心-抑郁量表(CES-D)；和汉密尔顿抑郁量表(HRSD)；
(c)便秘，其中：
(i)治疗所述便秘预防和/或延迟所述神经变性的发病和/或进展；
(ii)所述固定递增的氨固醇1436剂量引起受试者排便；
(iii)所述方法导致受试者排便频率增加；
(iv)所述方法导致受试者排便频率增加并且将排便频率的增加定义为：
(1)每周排便次数增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％；和/或
(2)每次连续排便之间的时间量减少的百分比选自约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；
(v)由于所述方法，所述受试者具有由医疗机构推荐的针对受试者年龄组的排便频率；和/或
(vi)所述氨固醇1436的初始剂量由便秘的严重程度决定，其中：
(1)如果每周平均完全自发排便(CSBM)或自发排便(SBM)为一次或更少，则所述氨固醇1436的初始剂量为至少约150mg；和
(2)如果每周平均CSBM或SBM多于一次，则所述氨固醇1436的初始剂量为约75mg或更少；
(d)睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍，并且：
(i)所述睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍包括入睡延迟、睡眠断断续续、REM-行为障碍、包括打鼾和呼吸暂停的睡眠呼吸障碍、白天嗜睡、微睡眠发病、昏睡病、昼夜节律功能障碍、REM睡眠障碍或其任何组合；
(ii)所述睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍包括REM-行为障碍，其包括真实梦境、噩梦并在睡眠期间通过说话或尖叫、或坐立不安或手臂或腿的抖动表现梦境；
(iii)治疗所述睡眠问题、睡眠紊乱或睡眠障碍预防或延迟所述CI的发病和/或进展；
(iv)所述方法导致所述受试者的睡眠模式发生积极变化；其中所述积极变化被定义为：
(1)睡眠总量获得约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％的增加；和/或
(2)在夜间觉醒的次数减少的百分比选自约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％；和/或
(v)由于所述方法，所述受试者获得由医疗机构推荐的针对的受试者年龄组的总的睡眠小时数；
(e)分节(a)-(d)中任一项所述的方法，其中每个限定的时间段独立地选自约1天至约10天、约10天至约30天、约30天至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月和约大于12个月。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的用途，其中所述受试者是人。
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LANTZ, K. A. ET AL.: "Inhibition of PTPlB by trodusquemine (MSI-1436) causes fat-specific weight loss in diet-induced obese mice", OBESITY *
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