ES2941769T3 - Tratamiento de trastornos del sistema nervioso utilizando combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas - Google Patents

Tratamiento de trastornos del sistema nervioso utilizando combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen métodos para tratar enfermedades con una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de trastornos del sistema nervioso utilizando combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas CAMPO
La presente divulgación está dirigida a 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico y una hormona tiroidea para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
ANTECEDENTES
El tratamiento estándar actual para las enfermedades del sistema nervioso incluye varios fármacos antiinflamatorios e inmunomoduladores que promueven el beneficio clínico al modular las respuestas inflamatorias/inmunitarias del paciente. Si bien estas terapias retrasan la progresión de la enfermedad, son incapaces de revertir la patología o restaurar la función neurológica. Una forma de lograr un avance significativo en el tratamiento estándar actual para pacientes con trastornos del sistema nervioso es promover la remielinización o la neuroprotección, o ambas, y por lo tanto regenerar o mantener los axones y neuronas sanos.
El documento de Patente EP 2556827 se refiere a compuestos que incluyen bexaroteno para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo. El documento de Patente US20090227674 se refiere a compuestos que incluyen bexaroteno opcionalmente en combinación con tiroxina para su uso en el tratamiento del cáncer. Assaf et al (2006) British Journal of Dermatology, 155: 261-266 se refiere al bexaroteno oral para su uso en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. Fu et al (2010) Neuropharmacology, 58:722-729 se refiere a la hormona tiroidea para su uso en la prevención del déficit cognitivo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. El documento de Patente EP2322147 se refiere al uso de micropartículas que contienen células modificadas genéticamente en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. El documento de Patente WO2015059632 se refiere a la combinación de uno o más agonistas de RXR y/o agonistas de Nurr1 y uno o más factores tróficos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo.
COMPENDIO
En la presente memoria se describen combinaciones de agonistas del receptor X retinoides (RXR) y una hormona tiroidea para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso al inducir la remielinización, la neuroprotección y la inmunomodulación. Por consiguiente, la presente invención proporciona un agonista de RXR y una hormona tiroidea para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso, en el que el agonista de RXR es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y tiene la estructura de fórmula III:
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en donde la combinación del agonista de RXR y la hormona tiroidea produce una mejoría mayor en el trastorno del sistema nervioso que el agonista de RXR selectivo o la hormona tiroidea sola, y en donde el trastorno del sistema nervioso es un trastorno relacionado con la desmielinización o una enfermedad de desmielinización inflamatoria, o el trastorno del sistema nervioso está asociado con la inflamación. Las características opcionales de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes adjuntas.
En la presente invención, la administración de la combinación del agonista de RXR y la hormona tiroidea trata el trastorno del sistema nervioso en el individuo más eficazmente que el tratamiento con el agonista de RXR o la hormona tiroidea solos. En algunas realizaciones, la combinación del agonista de RXR y la tiroxina trata el trastorno del sistema nervioso en el individuo promoviendo tanto la remielinización como la neuroprotección de las neuronas y modulando el sistema inmunitario del individuo.
En determinadas realizaciones, el trastorno del sistema nervioso es un trastorno del sistema nervioso central (CNS). En ciertas realizaciones, el trastorno del sistema nervioso son formas recurrentes/remitentes, progresivas primarias y progresivas secundarias de la esclerosis múltiple (MS), lesión de la sustancia blanca difusa en bebés prematuros, neuromielitis óptica, encefalomielitis diseminada aguda, esclerosis múltiple de Marburg, esclerosis mielinoclastica difusa (enfermedad de Schilder), esclerosis concéntrica de Balo, esclerosis solitaria, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), leucodistrofia (múltiples variantes, por ejemplo, adrenoleucodistrofia, adrenomieloneuropatía), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, lesión traumática de la médula espinal, neuroinflamación inducida por radiación, síndrome de somnolencia por radiación, enfermedad de Devic, enfermedades inflamatorias desmielinizantes, neuropatías del CNS, mielinolisis pontina central, Tabes dorsal (mielopatía sifilítica), leucoencefalopatía multifocal progresiva, leucodistrofia, depresión, esquizofrenia, epilepsia, o demencia.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la desmielinización es un trastorno del sistema nervioso periférico tal como el síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía diabética desmielinizante, neuropatía inflamatoria progresiva, neuropatía inducida por fármacos o toxinas, tal como neuropatía inducida por quimioterapia o neuropatía inducida por organofosfatos, neuropatía periférica anti-MAG, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o deficiencia de cobre.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del agonista de RXR es de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. En otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del agonista de RXR es de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 20 mg/día. En algunas realizaciones, la hormona tiroidea es tiroxina. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de tiroxina es de aproximadamente 12,5 pg/día a aproximadamente 250 pg/día. En algunas realizaciones, el agonista de RXR se administra mediante administración nasal. En algunas realizaciones, tanto el agonista de RXR como la tiroxina se administran mediante administración nasal. El agonista de RXR se puede administrar por vía oral. El agonista de RXR y la tiroxina pueden administrarse sustancialmente de forma simultánea. El agonista de RXR y la tiroxina pueden administrarse en diferentes horarios. La hormona tiroidea puede administrarse por vía oral o de manera subcutánea.
En determinadas realizaciones, el tratamiento con la combinación del agonista de RXR y tiroxina reduce al menos un síntoma del trastorno del sistema nervioso central, en el que al menos un síntoma reducido es inflamación, fatiga, mareos, dolor de cabeza, malestar general, fiebre elevada y temperatura corporal alta, sensibilidad extrema al frío en manos y pies, debilidad y rigidez en músculos y articulaciones, cambios de peso, problemas digestivos o gastrointestinales, presión arterial baja o alta, irritabilidad, ansiedad o depresión, visión borrosa o doble, ataxia, clonus, disartria, fatiga, torpeza, parálisis de la mano, hemiparesia, anestesia genital, incoordinación, parestesias, parálisis ocular, alteración de la coordinación muscular, debilidad (músculo), pérdida de sensibilidad, alteración de la visión, síntomas neurológicos, marcha inestable, paraparesia espástica, incontinencia, problemas de audición o problemas del habla. El tratamiento con la combinación del agonista de RXR y tiroxina puede reducir al menos dos síntomas del trastorno del sistema nervioso. El tratamiento con la combinación del agonista de RXR y tiroxina puede reducir al menos cinco síntomas del trastorno del sistema nervioso.
En algunas realizaciones, la dosis de tiroxina se ajusta en base a una determinación de tiroxina sérica libre para mantener los niveles de tiroxina en un intervalo eutiroideo.
En algunas realizaciones, el agonista de RXR y la hormona tiroidea se administran con un factor neurotrófico o un mimético del factor neurotrófico. En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es BDNF, GDNF, NGF, NT-3, bFGF, CNTF, NT-4/5, IGF o insulina, o un mimético de los mismos.
En determinadas realizaciones, en las que el trastorno del sistema nervioso es una enfermedad del sistema nervioso central y es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, una esclerosis múltiple, una neuritis óptica, un accidente cerebrovascular, un traumatismo del sistema nervioso, una esclerosis lateral amiotrófica, una neuropatía, una hipoxia del sistema nervioso, una demencia, una retinopatía, una enfermedad de Huntington, una sinucleinopatía, una epilepsia, un autismo, una esquizofrenia, una depresión o una degeneración del sistema nervioso relacionada con el envejecimiento.
En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es GDNF, o un mimético de GDNF, y la enfermedad del sistema nervioso es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es GDNF, o un mimético de GDNF, y la enfermedad del sistema nervioso es esclerosis lateral amiotrófica. En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es BDNF y la enfermedad del sistema nervioso es la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es insulina o factor de crecimiento similar a la insulina, y la enfermedad del sistema nervioso es la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es BDNF y la enfermedad del sistema nervioso es esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es BDNF y la enfermedad del sistema nervioso es accidente cerebrovascular, traumatismo del sistema nervioso, envejecimiento o demencia. En algunas realizaciones, el factor neurotrófico es BDNF, GDNF o insulina, y la enfermedad del sistema nervioso es la neurodegeneración del sistema nervioso relacionada con el envejecimiento. En ciertas realizaciones, el factor neurotrófico o mimético se administra por vía oral, parenteral, nasal o tópica, o mediante liberación controlada.
La invención también proporciona el uso de una combinación de un agonista de RXR, una hormona tiroidea y un factor neurotrófico, o mimético del factor neurotrófico, para la promoción in vitro de la supervivencia o el crecimiento de neuronas o células gliales, adecuadas para la implantación posterior en el sistema nervioso de un paciente con un trastorno del sistema nervioso, en el que el trastorno del sistema nervioso es un trastorno relacionado con la desmielinización o una enfermedad inflamatoria desmielinizante, o el trastorno del sistema nervioso está asociado con la inflamación, en donde el agonista de RXR es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y tiene la estructura de fórmula III.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la activación del agonista de RXR de la transcripción de RXRa, RXRp, RXRy, RARa, RARp y RARy utilizando ensayos de transactivación.
La Figura 2 muestra que los agonistas de RXR combinados con la hormona tiroidea atenúan la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) en ratones C57BL/6.
Las Figuras 3A-B muestran que los agonistas de RXR reducen la infiltración de leucocitos en el sistema nervioso central. La Figura 3A representa el número de células CD4+ y la Figura 3B representa el número de células CD11c+ CD11b+ (DC mieloides) en ratones tratados con el agonista selectivo de RXR IRX4204 (4204) frente al control del vehículo.
La Figura 4 muestra que los agonistas de RXR atenúan la EAE en ratones SJL.
Las Figuras 5A-D muestra que IRX4204 activa selectivamente los heterodímeros RXR-Nurr1. El ensayo de transactivación de IRX4204 (194204, Fórmula III) para el receptor X farnesoide FXR (Figura 5A); para los receptores X hepáticos LXRa y LXRp (Figura 5B); para el receptor PPARy activado por el proliferador de peroxisomas (Figura 5C); y para el receptor Nurr1 en presencia o ausencia de RXR (Figura 5D).
La Figura 6 muestra el porcentaje de oligodendrocitos positivos de la proteína fluorescente verde (EGFP) después del cultivo de las células precursoras de oligodendrocitos derivadas de cerebros embrionarios de ratón con IRX4204 y hormona tiroidea.
La Figura 7 representa los efectos del agonista selectivo de RXR IRX4204 sobre EAE en ratones,
Las Figuras 8A-B representan la expresión de CCR6 (Figura 8A) y CD49d (Figura 8B) en esplenocitos de ratones con EAE tratados con 200 gg/día de IRX4204 o control.
Las Figuras 9A-D representan la cuantificación (Figura 9A) y la frecuencia (Figura 9B) de células CD4+CD25hi, el número total de células T CD4 efectoras y de memoria (Figura 9C) y el número total de células T CD4 activadas (Figura 9D) en esplenocitos de ratones con EAE tratados con 200 gg/día de IRX4204 o control.
La Figura 10 representa el número total de células T CD4 infiltrantes en el CNS de ratones con EAE tratados con 200 gg/día de IRX4204 o control.
Las Figuras 11A-D representan la reestimulación de los linfocitos infiltrantes de la Figura 10 para determinar la expresión de interferón gamma (IFNy) (Figura 11A), IL-17A (Figura 11B), factor de necrosis tumoral (TNF) (Figura 11C) e IL-4 (Figura 11D).
Las Figuras 12A-C representan la cuantificación de la coexpresión de IFNy e IL-17A por las células T CD4 de la Figura 10 que expresan IL-17A y no IFNy (Figura 12A), IL-17A e IFNy (Figura 12B), IFNy y no IL-17A (Figura 12C).
La Figura 13 representa los cambios en el comportamiento de colocación de la pata en un modelo de enfermedad de Parkinson inducido por 6-OHDA en rata tras el tratamiento con compuestos y combinaciones descritos en la presente memoria (*P < 0,05 versus al vehículo usando ANOVA unidireccional seguido de la prueba de Dunnett).
La Figura 14 representa el porcentaje y las veces de cambio de oligodendrocitos EGFP+ después del tratamiento de oligodendrocitos con IRX4204, hormona tiroidea y vitamina D (*: P < 0,05, prueba t de Student contra control de DMSO; barra de error, SD).
Las Figuras 15A-C representan el cambio porcentual de oligodendrocitos EGFP+ después del tratamiento de oligodendrocitos con IRX4204 y hormona tiroidea (Figura 15A: IRX4204 10 nM; Figura 15B: IRX4204 1 nM; Figura 15C: IRX42040,1 nM). *** P < 0,0001; ** P < 0,01.
Las Figuras 16A-B representan el efecto de IRX4204 sobre la remielinización en un modelo desmielinizante inducido por cuprizona. La Figura 16A representa la remielinización en el hipocampo y la Figura 16B representa la remielinización en la corteza.
Las Figuras 17A-B representan la cuantificación del tamaño de los axones mielinizados. El tamaño de los axones mielinizados después de 6 semanas de tratamiento se cuantificó mediante Image J. Histogram de la distribución del tamaño del axón muestra un cambio en la distribución hacia un diámetro del axón más grande en los axones tratados con IRX4204 (Figura 17A). El examen de los datos del tercer cuartil de axones de aproximadamente 0,7 gm muestra un aumento significativo (P < 0,0001) en el tamaño de los axones en el cuartil superior (Figura 17B).
La Figura 18 representa los niveles terminales de T4 en suero circulantes en animales que recibieron vehículo, IRX4204 o IRX4204 y T4 (** P < 0,005 versus vehículo y control nativo).
La Figura 19 representa una cuantificación de ovoides positivos para SMI32 en el cuerpo calloso en animales que recibieron vehículo, IRX4204 o IRX4204 y T4 durante 6 semanas (* P < 0,05 frente a Veh+Veh Control).
Las Figuras 20A-C representan una cuantificación de la mielinización del cuerpo calloso después del tratamiento in vivo con combinaciones descritas en la presente memoria, y una separación de los datos en respondedores y no respondedores potenciales (ANOVA unidireccional con comparaciones múltiples de Tukey, *P < 0,05 ** P < 0,01, **** P < 0,001). La Figura 20A representa los axones mielinizados por unidad de CC; la Figura 20B representa la densidad de axones mielinizados (por 10000 pm2); y la Figura 20C representa la densidad de ovoides SM132+ (por 250000 pm2).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Muchas enfermedades del sistema nervioso están asociadas con la desmielinización de axones y neuronas. Dichos trastornos de desmielinización pueden ser enfermedades autoinmunes o trastornos de otras etiologías. La esclerosis múltiple (MS) es un ejemplo de un trastorno autoinmune que también está asociado con la desmielinización. En consecuencia, un fármaco o una combinación de fármacos óptimos para el tratamiento de la MS abordaría los aspectos autoinmunitarios de la enfermedad al mismo tiempo que mejoraría la remielinización y proporcionaría la neuroprotección al prevenir la desmielinización. Actualmente, la MS se trata con varios fármacos inmunomoduladores que proporcionan un beneficio clínico al modular las respuestas inmunitarias del paciente y producir efectos antiinflamatorios. Estos fármacos retrasan la progresión de la enfermedad pero no revierten la patología de la enfermedad ni restauran la función neurológica al restaurar la mielinización de las neuronas dañadas. IRX4204 (194204, fórmula III), un ligando del receptor X retinoide (RXR) que tiene un mecanismo de acción único al ser un activador selectivo de homodímeros RXR y heterodímeros RXR-Nurr1, cuando se combina con una hormona tiroidea proporciona simultáneamente actividades inmunomoduladoras y también promueve la remielinización y la neuroprotección. IRX4204 promueve la diferenciación de las células Treg supresoras al mismo tiempo que inhibe la diferenciación de las células Th17 proinflamatorias, lo que afecta por lo tanto favorablemente la proporción de células Th17/Treg anómalamente sesgada que subyace a las enfermedades autoinmunes humanas tal como la MS (véase el documento de Patente US 2015/0038585 en trámite, por todo lo que describe sobre los agonistas de RXR). Por lo tanto, en virtud de sus efectos sobre las proporciones de células Th17/Treg, IRX4204 tendrá beneficios clínicos similares a los tratamientos estándar actuales en la MS. Además, IRX4204 promueve la remielinización de las neuronas desmielinizadas y la neuroprotección al prevenir la desmielinización. IRX4204 en combinación con una hormona tiroidea también puede promover una mayor remielinización de las neuronas desmielinizadas y proporcionar una mayor neuroprotección al prevenir la desmielinización de manera más efectiva. En consecuencia, una hormona tiroidea e IRX4204, y otros ligandos de RXR del mismo perfil de activación del receptor, combinación de compuestos que tanto proporcionan actividad inmunomoduladora como promueven la remielinización y la neuroprotección (y la regeneración), no solo retrasarán la progresión de la enfermedad en la MS, sino que también efectuarán el mantenimiento neural y lo repararán protegiendo y regenerando axones y neuronas sanas. Se espera que IRX4204 junto con la hormona tiroidea sea una combinación óptima de fármacos para el tratamiento de la MS y otras enfermedades autoinmunes que también están asociadas con la desmielinización.
Los receptores de ácido retinoico (RARs) y RXRs y sus ligandos afines funcionan mediante distintos mecanismos. Los RARs siempre forman heterodímeros con RXRs y estos heterodímeros RAR/RXR se unen a elementos de respuesta específicos en las regiones promotoras de los genes diana. La unión de agonistas de RAR al receptor de RAR del heterodímero da como resultado la activación de la transcripción de genes diana que conducen a efectos retinoides. Por otro lado, los agonistas de RXR no activan los heterodímeros RAR/RXR. Los complejos de heterodímeros de RXR como RAR/RXR pueden denominarse heterodímeros RXR no permisivos, ya que la activación de la transcripción debido a la unión del ligando se produce solo en la proteína que no es RXR (por ejemplo, RAR); la activación de la transcripción debido a la unión del ligando no se produce en el RXR. Los RXRs también interactúan con receptores nucleares distintos de los RARs y los agonistas de RXR pueden provocar algunos de sus efectos biológicos al unirse a dichos complejos de RXR/receptor. Estos complejos de RXR/receptor pueden denominarse heterodímeros RXR permisivos, ya que la activación de la transcripción debido a la unión del ligando podría ocurrir en el RXR, el otro receptor o ambos receptores. Los ejemplos de heterodímeros RXR permisivos incluyen el receptor activado por el proliferador de peroxisomas/RXR (PPAR/RXR), el receptor X farnesilo/RXR (FXR/RXR), la proteína 1 relacionada con el receptor nuclear (Nurr1/RXR) y el receptor X hepático/RXR (LXR/RXR)). Alternativamente, los RXRs pueden formar homodímeros RXR/RXR que pueden ser activados por agonistas de RXR que conducen a efectos rexinoides. Además, los RXRs interactúan con proteínas distintas de los receptores nucleares y la unión de ligandos a un RXR dentro de dichos complejos de proteínas también puede provocar efectos rexinoides. Debido a estas diferencias en los mecanismos de acción, los agonistas de RXR y los agonistas de RAR provocan resultados biológicos distintos e incluso en los casos en los que median efectos biológicos similares, lo hacen mediante mecanismos diferentes. Además, los efectos secundarios no deseados de los retinoides, tales como las respuestas proinflamatorias o la toxicidad mucocutánea, están mediados por la activación de uno o más de los subtipos de receptores de RAR. Dicho de otra manera, los efectos biológicos mediados por las vías de RXR no inducirían respuestas proinflamatorias y, por lo tanto, no darían lugar a efectos secundarios no deseados.
Como se usa en la presente memoria, el término "agonista de RXR" se refiere a un compuesto que se une a uno o más receptores de RXR como un RXRa, un RXRp o un RXRy de una manera que provoca la transcripción génica a través de un elemento de respuesta de RXR. Como uso, el término "agonista selectivo de RXR" se refiere a la activación discriminatoria de parejas heterodiméricas para RXR (tal como un PPAR o un LXR) en la unión de un agonista de RXR a un tipo de heterodímero de RXR pero no a otro. El agonista de RXR según la invención es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y tiene la estructura de fórmula III:
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El agonista selectivo de RXR no activa en ningún grado apreciable los heterodímeros permisivos PPAR/RXR, FXR/RXR y LXR/RXR. El agonista de RXR activa el heterodímero permisivo Nurr1/RXR, pero no otros heterodímeros permisivos de RXR. Dicho agonista de RXR selectivo es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico (IRX4204, 194204) descrito en la presente memoria, cuya estructura se muestra en la fórmula III, que es el agonista de RXR de la invención.
IRX4204, como algunos otros ligandos de RXR, no activa heterodímeros no permisivos tales como RAR/RXR. Sin embargo, IRX4204 es único porque activa específicamente el heterodímero Nurr1/RXR y no activa otros heterodímeros RXR permisivos tales como PpAr/RXR, FXR/RXR y LXR/RXR. Otros ligandos de rXr generalmente activan estos heterodímeros de RXR permisivos. Por lo tanto, todos los ligandos de RXR no pueden clasificarse como pertenecientes a una clase. IRX4204 pertenece a una clase única de ligandos de RXR que activan específica y selectivamente los homodímeros de RXR y solo uno de los heterodímeros de RXR permisivos, a saber, el heterodímero Nurr1/RXR. Este perfil de receptor único permite que IRX4204 tenga propiedades tanto inmunomoduladoras como de reparación neural.
Se sabe que los agonistas de RXR suprimen la función tiroidea. El tratamiento de sujetos humanos con el agonista específico de RXR IRX4204 da como resultado primero una reducción de los niveles plasmáticos de TSH seguida de una reducción de los niveles circulantes de tiroxina. Si un paciente con IRX4204 desarrolla síntomas clínicos adversos debido al hipotiroidismo funcional, dichos síntomas clínicos pueden resolverse mediante el tratamiento del paciente con dosis farmacológicas de tiroxina. Sin embargo, la suplementación de la terapia con agonistas de RXR con hormonas tiroideas no se ha utilizado terapéuticamente. Sorprendentemente, la combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea produce una eficacia inesperadamente mejor que el uso de un agonista de RXR solo, lo que demuestra la sinergia entre el agonista de RXR y la hormona tiroidea en el tratamiento del trastorno del sistema nervioso independientemente de la regulación de los niveles de hormona tiroidea en plasma.
Por lo tanto, el uso del homodímero de RXR selectivo y el activador Nurr1/RXR, IRX4204, junto con la hormona tiroidea proporciona formas excepcionalmente eficaces para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso.
La especificidad de unión es la capacidad de un agonista de RXR para discriminar entre un receptor de RXR y un receptor que no contiene su sitio de unión, tal como, por ejemplo, un receptor de RAR. Ciertos agonistas de RXR pueden activar los homodímeros de RXR así como la mayoría de los heterodímeros de RXR permisivos (por ejemplo, RXR/PPAR, RXR/LXR, RXR/Nurr1); dichos agonistas de RXR se conocen como agonistas de RXR no selectivos. Ciertos otros agonistas de RXR activan los homodímeros de RXR e, inesperadamente, activan solo uno o unos pocos heterodímeros de RXR. Dichos agonistas de RXR (por ejemplo, IRX4204) se conocen como agonistas de RXR selectivos.
En la presente memoria, pero no forman parte de la invención, se describen agonistas de RXR selectivos que tienen la estructura de fórmula I:
Figure imgf000006_0002
donde R4 es un alquilo inferior de 1 a 6 carbonos; B es -COOH o -COOR8 donde R8 es un alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, y la configuración sobre del anillo de ciclopropano es cis, y la configuración sobre los dobles enlaces en el ácido pentadienoico o la cadena de éster unida al anillo de ciclopropano es trans en cada uno de los dobles enlaces, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
También se describe, pero no forma parte de la invención, un agonista selectivo de RXR que es un compuesto que tiene la estructura de fórmula II:
Figure imgf000007_0001
en donde R es H o un alquilo inferior de 1 a 6 carbonos.
Sin embargo, según la invención, el agonista selectivo de RXR es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4 -tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico (IRX4204), y tiene la estructura de fórmula III:
Figure imgf000007_0002
Un agonista de RXR no selectivo, que no forma parte de la invención, es el bexaroteno (TARGRETIN®, ácido 4-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-6,7-dihidronaftalen-2-il)etenil]benzoico, Mylan Pharmaceuticals, Inc.).
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Un agonista de RXR, que no forma parte de la invención, es LG268 (LG100268, ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil]piridin-5-carboxílico).
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Como se usa en la presente memoria, el término "hormona tiroidea" se refiere a tiroxina y triyodotironina. Tiroxina (hormona tiroidea T4 , levotiroxina sódica) es una hormona basada en tirosina producida por la glándula tiroides y es principalmente responsable de la regulación del metabolismo. La tiroxina es una prohormona de la triyodotironina (T3). Se sabe que los agonistas de RXR suprimen la función tiroidea. Los síntomas clínicos asociados con este hipotiroidismo pueden tratarse con hormona tiroidea. Sin embargo, no se ha utilizado terapéuticamente la suplementación de la terapia de agonistas de RXR con hormonas tiroideas para aumentar la eficacia del agonista de RXR.
La combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea puede aumentar la mielinización en el sistema nervioso central o periférico o proporcionar neuroprotección al prevenir la desmielinización en al menos aproximadamente del 10 % a al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente del 10 % a al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 400%, o al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 500%, en relación con los niveles de mielinización en ausencia de tratamiento con el agonista de RXR y la hormona tiroidea.
La combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea puede aumentar la diferenciación de las células progenitoras de oligodendrocitos en oligodendrocitos funcionales en el sistema nervioso central o periférico en al menos aproximadamente de un 10 % a al menos aproximadamente un 25 %, de al menos aproximadamente un 10 % a al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente del 25 % a al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 400%, o al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 500%, en relación con los niveles de diferenciación en ausencia de tratamiento con el agonista de RXR y la hormona tiroidea.
La combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea puede aumentar la tasa de reparación de la mielina en al menos aproximadamente de un 10 % a al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente de un 10 % a aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente de un 10 % a al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente del 10 % a al menos aproximadamente el 100 %, al menos aproximadamente del 10 % a al menos aproximadamente el 200 %, al menos aproximadamente del 10 % a al menos aproximadamente el 300 %, al menos aproximadamente del 10 % a al menos aproximadamente el 400 %, al menos aproximadamente del 10% a al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente del 25% a al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 400%, o al menos aproximadamente del 50% a al menos aproximadamente el 500%, en relación con las tasas de reparación de mielina en ausencia del tratamiento con el agonista de RXR y la hormona tiroidea.
La presente invención proporciona una composición que comprende un agonista de RXR y una hormona tiroidea. Según la invención, el agonista de RXR es IRX4204. Las realizaciones de la invención proporcionan IRX4204 y tiroxina para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
Los aspectos de la presente descripción proporcionan, en parte, el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso, tal como un trastorno relacionado con la desmielinización. Un trastorno relacionado con la desmielinización es cualquier enfermedad o trastorno del sistema nervioso en el que se daña la vaina de mielina de las neuronas. Este daño perjudica la conducción de señales en los nervios afectados. A su vez, la reducción de la capacidad de conducción provoca una deficiencia en la sensación, el movimiento, la cognición u otras funciones, que depende de los nervios implicados. Tanto el sistema nervioso central como el sistema nervioso periférico pueden estar implicados.
Algunos trastornos relacionados con la desmielinización son provocados por la genética, algunos por agentes infecciosos o toxinas, algunos por reacciones autoinmunes, algunos por lesiones por radiación y algunos por factores desconocidos. Los neurolépticos también pueden provocar desmielinización. El mecanismo preciso de la desmielinización no se comprende claramente, pero existe evidencia sustancial de que el propio sistema inmunitario del cuerpo es al menos parcialmente responsable, lo que provoca que los trastornos relacionados con la desmielinización se consideren trastornos autoinmunes.
Los trastornos autoinmunes, incluyendo algunos trastornos del sistema nervioso y de desmielinización, surgen de una respuesta inmunitaria hiperactiva del cuerpo contra sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo, lo que da como resultado una interrupción de la tolerancia hacia los antígenos propios. En otras palabras, el cuerpo en realidad ataca a sus propias células debido a que el sistema inmunitario confunde alguna parte del cuerpo con un patógeno y lo ataca. Caracterizados por el desarrollo de poblaciones de células T patógenas que se infiltran en el órgano o tejido objetivo, los trastornos autoinmunes pueden estar restringidos a ciertos órganos o implicar un tejido particular en diferentes lugares.
Los trastornos del sistema nervioso se pueden dividir ampliamente en trastornos del sistema nervioso central y periférico, dependiendo de los órganos más afectados. Los trastornos del sistema nervioso central incluyen formas recurrentes/remitentes, progresivas primarias y progresivas secundarias de esclerosis múltiple (MS), lesión difusa de la materia blanca en bebés prematuros, neuromielitis óptica, encefalomielitis diseminada aguda, esclerosis múltiple de Marburg, esclerosis mielinoclástica difusa (enfermedad de Schilder), esclerosis concéntrica de Balo, esclerosis solitaria, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), leucodistrofia (variantes múltiples, por ejemplo, adrenoleucodistrofia, adrenomieloneuropatía), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, accidente cerebrovascular, lesión traumática del CNS, incluyendo trauma cerebral y de la médula espinal, neuroinflamación inducida por radiación, síndrome de somnolencia por radiación, enfermedad de Devic, enfermedades inflamatorias desmielinizantes, neuropatías del CNS como las producidas por deficiencia de vitamina B12, mielinólisis pontina central, mielopatías como Tabes dorsal (mielopatía sifilítica), leucoencefalopatías como leucoencefalopatía progresiva multifocal, inflamación del sistema nervioso central inducida por radiación y leucodistrofias. Los trastornos del sistema nervioso periférico incluyen el síndrome de Guillain-Barré, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, la neuropatía diabética desmielinizante, la neuropatía inflamatoria progresiva, la neuropatía inducida por fármacos o toxinas, tal como la neuropatía inducida por quimioterapia o la neuropatía inducida por radiación o la neuropatía inducida por organofosfatos, neuropatía periférica anti-MAG, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía inducida por radiación, deficiencia de cobre, depresión, esquizofrenia, epilepsia, migraña y demencias.
En determinadas realizaciones, el trastorno del sistema nervioso es la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el trastorno puede no ser la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, el trastorno relacionado con la desmielinización es la MS. La esclerosis múltiple se trata actualmente con varios fármacos inmunomoduladores que proporcionan un beneficio clínico al modular las respuestas inmunitarias del paciente y producir efectos antiinflamatorios. Estos fármacos retrasan la progresión de la enfermedad pero no previenen la progresión de la enfermedad al prevenir la desmielinización y proporcionar neuroprotección o revertir la patología de la enfermedad o restaurar la función neurológica al restaurar la mielinización de las neuronas dañadas. El agonista de RXR selectivo IRX4204 tiene un mecanismo de acción único en el sentido de que es un activador específico de homodímeros RXR y heterodímeros RXR/Nurr1 y, al mismo tiempo, proporciona actividades inmunomoduladoras y promueve la remielinización y previene la desmielinización, particularmente cuando se usa en combinación con la hormona tiroidea. IRX4204 promueve la diferenciación de las células Treg supresoras al mismo tiempo que inhibe la diferenciación de las células Th17 proinflamatorias, afectando así favorablemente la proporción de células Th17/Treg anormalmente sesgada que subyace a las enfermedades autoinmunes humanas tal como la MS. Por lo tanto, en virtud de sus efectos sobre las proporciones de células Th17/Treg, se espera que la combinación de IRX4204 y una hormona tiroidea tenga beneficios clínicos similares a o mejores que los tratamientos estándar actuales en la MS. Además, IRX4204 en combinación con la hormona tiroidea es más eficaz para promover la remielinización de las neuronas desmielinizadas y proporciona neuroprotección al prevenir la desmielinización. En consecuencia, la combinación de IRX4204 y una hormona tiroidea no solo retrasará la progresión de la enfermedad en la MS, sino que también efectuará la reparación neural mediante la regeneración de axones y neuronas sanos.
Los aspectos de la presente descripción incluyen, en parte, la reducción de al menos un síntoma asociado con un trastorno del sistema nervioso. Los síntomas reales asociados con un trastorno del sistema nervioso descritos en la presente memoria son bien conocidos y pueden ser determinados por una persona experta en la técnica teniendo en cuenta factores, que incluyen la localización del trastorno del sistema nervioso, la causa del trastorno del sistema nervioso, la gravedad del trastorno del sistema nervioso, el tejido u órgano afectado por el sistema nervioso y el sistema nervioso asociado con la inflamación. Ejemplos de síntomas reducidos por compuestos para su uso en un método de tratamiento de un trastorno del sistema nervioso descrito en la presente memoria incluyen inflamación, fatiga, mareos, dolor de cabeza, malestar general, fiebre elevada y temperatura corporal alta, sensibilidad extrema al frío en manos y pies, debilidad y rigidez en músculos y articulaciones, cambios de peso, problemas digestivos o gastrointestinales, presión arterial baja o alta, irritabilidad, ansiedad, depresión, visión borrosa o doble, ataxia, clonus, disartria, torpeza, parálisis de manos, hemiparesia, anestesia genital, incoordinación, parestesias, parálisis ocular, alteración de la coordinación muscular, debilidad (músculo), pérdida de sensibilidad, alteración de la visión, síntomas neurológicos, marcha inestable, paraparesia espástica, incontinencia, problemas de audición y problemas del habla. En determinadas realizaciones, el tratamiento con una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea reduce al menos un síntoma, al menos dos síntomas, al menos tres síntomas, al menos cuatro síntomas o al menos cinco síntomas de un trastorno del sistema nervioso.
En determinadas realizaciones, el agonista de RXR trata la MS y reduce uno o más síntomas de la MS, tal como dolor en la espalda o en los ojos, temblores, calambres musculares, dificultad para caminar, incapacidad para cambiar rápidamente de movimiento, movimientos involuntarios, parálisis muscular, rigidez muscular, debilidad muscular, problemas de coordinación, rigidez muscular, torpeza, espasmos musculares, reflejos hiperactivos, fatiga, mareos, intolerancia al calor, falta de equilibrio, vértigo, debilidad, micción excesiva por la noche, goteo de orina, necesidad persistente de orinar, retención urinaria, hormigueo y agujas, anomalía del gusto, hormigueo y ardor incómodos, visión borrosa, visión doble, pérdida de la visión, disfunción eréctil, disfunción sexual, ansiedad, cambios de humor, balbuceo, problemas de voz, episodios agudos, estreñimiento, depresión, dificultad para tragar, dificultad para pensar y comprender, dolor de cabeza, pesadez en las piernas, entumecimiento, entumecimiento de la cara, movimiento rápido involuntario de los ojos, privación del sueño, entumecimiento de la lengua o dificultad para levantar la pie
La eficacia de un compuesto o combinación descrita en la presente memoria en la MS se puede determinar mediante la mejora en una o más escalas reconocidas de la MS, incluyendo la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS; escala de Kurtzke), puntuación del sistema funcional (FSS), progresión de la MS: etapas de la enfermedad (DS), y progresión de la MS: compuesto funcional de la esclerosis múltiple (MSFC).
En ciertas realizaciones, el agonista de RXR trata la enfermedad de Parkinson y reduce uno o más síntomas de la enfermedad de Parkinson tales como el temblor (puede ocurrir en reposo, en las manos, las extremidades o puede ser postural), músculos rígidos, dificultad para pararse, dificultad para caminar, dificultad con los movimientos corporales, movimientos involuntarios, rigidez muscular, problemas de coordinación, contracciones musculares rítmicas, movimientos corporales lentos, marcha lenta arrastrando los pies, somnolencia diurna, despertar temprano, pesadillas, sueño inquieto, fatiga, mareos, falta de equilibrio, inquietud, amnesia, confusión en las horas de la noche, demencia, dificultad para pensar y comprender, problemas de voz, habla suave, espasmos de laringe, ansiedad, apatía, sentido del olfato distorsionado, pérdida del olfato, goteo de orina, pérdida de orina, rigidez de la mandíbula, expresión facial reducida, mirada perdida, estreñimiento, depresión, dificultad para tragar, babeo, caídas, miedo a caerse, pérdida de la sensibilidad al contraste, opresión en el cuello, letra pequeña, temblores o retorcimiento involuntario.
La eficacia de un compuesto o combinación descrita en la presente memoria en la enfermedad de Parkinson puede determinarse mediante la mejora en una o más escalas reconocidas de la enfermedad de Parkinson, incluyendo la del compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC), la escala de unificada para la calificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS), la escala de Hoehn y Yahr y la escala de actividades de la vida diaria de Schwab y England.
En ciertas realizaciones, el agonista de RXR trata la enfermedad de Alzheimer y reduce uno o más síntomas de la enfermedad de Alzheimer tales como declive mental, dificultad para pensar y comprender, confusión en las horas de la noche, delirio, desorientación, olvidos, inventar cosas, confusión mental, dificultad para concentrarse, incapacidad para crear nuevos recuerdos, incapacidad para hacer operaciones matemáticas sencillas, incapacidad para reconocer cosas comunes, agresión, agitación, dificultad para cuidarse a sí mismo, irritabilidad, repetición sin sentido de sus propias palabras, cambios de personalidad, falta de control, deambular y perderse, ira, apatía, descontento general, soledad, cambios de humor, depresión, alucinaciones, paranoia, pérdida de apetito, inquietud, incapacidad para combinar movimientos musculares, habla entrecortada.
La eficacia de un compuesto o combinación descrita en la presente memoria en la enfermedad de Alzheimer puede determinarse mediante la mejora en una o más escalas reconocidas de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la Escala de valoración de la gravedad de la demencia (DSRS), el mini-examen del estado mental (MMSE), la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS), incluyendo el ADAS-cog, la batería de pruebas neuropsicológicas (NTB), la batería de deterioro grave (SIB), una escala de actividades de la vida diaria, una escala de impresión clínica global (CGI), BEHAVE-AD, escala breve de calificación psiquiátrica (BPRS), calidad de vida relacionada con la enfermedad de Alzheimer (ADRQL), Instrumento de calidad de vida de la demencia (DQoL), Calidad de vida - Enfermedad de Alzheimer (QoL-AD) y calidad de vida en la escala de demencia en etapa tardía (QUALID).
La presente divulgación incluye, en parte, compuestos para el tratamiento de un mamífero. Un mamífero incluye a un ser humano, y un ser humano puede ser un paciente.
Una combinación de un agonista de RXR descrito en la presente memoria y una hormona tiroidea puede administrarse generalmente a un individuo como una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agonista de RXR y una hormona tiroidea, o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, como un ingrediente activo, con excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, y mediante la preparación de formas de dosificación unitaria adecuadas para uso terapéutico. Como se usa en la presente memoria, el término "composición farmacéutica" se refiere a una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, tal como, por ejemplo, cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria. Preferiblemente, la composición farmacéutica no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción inconveniente o no deseada cuando se administra a un individuo. Una composición farmacéutica descrita en la presente memoria es útil para aplicaciones médicas y veterinarias. Una composición farmacéutica se puede administrar a un individuo sola o en combinación con otros compuestos activos, agentes, fármacos u hormonas complementarios. Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar usando una cualquiera de una variedad de procesos, que incluyen mezcla convencional, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento y liofilización. La composición farmacéutica puede tomar una cualquiera de una variedad de formas que incluyen una solución estéril, suspensión, emulsión, liofilizado, comprimido, píldora, gránulo, cápsula, polvo, jarabe, elixir o cualquier otra forma de dosificación adecuada para la administración.
Una composición farmacéutica producida utilizando los métodos descritos en la presente memoria puede ser una formulación líquida, una formulación semisólida o una formulación sólida. Una formulación descrita en la presente memoria se puede producir de manera que forme una fase, tal como, por ejemplo, un aceite o un sólido. Alternativamente, una formulación descrita en la presente memoria se puede producir de manera que forme dos fases, tal como, por ejemplo, una emulsión. Una composición farmacéutica descrita en la presente memoria destinada a dicha administración se puede preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Las formulaciones líquidas adecuadas para inyección parenteral o para aerosoles nasales pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Las formulaciones adecuadas para administración nasal pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol (PEG), glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación incluyen polvos o neblinas de partículas finas, que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores dosificados y de presión de dosificación.
Las formulaciones semisólidas adecuadas para la administración tópica incluyen ungüentos, cremas, pomadas y geles. En dichas formulaciones sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente (o vehículo) habitual inerte tal como un lípido y/o polietilenglicol.
Las formulaciones sólidas adecuadas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formulaciones sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente (o vehículo) habitual inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de la solución, como por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita, y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento.
En formulaciones líquidas y semisólidas, la concentración de un agonista de RXR típicamente puede estar entre aproximadamente 50 mg/mL y aproximadamente 1000 mg/mL. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico descrito en la presente memoria puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 300 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 400 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 500 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 600 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 700 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 800 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 900 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 1000 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 300 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 400 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 500 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 600 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/ mL a aproximadamente 700 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 800 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 900 mg/mL, de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 1000 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 300 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 400 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 500 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 600 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 700 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 800 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 900 mg/mL, de aproximadamente 200 mg/mL a aproximadamente 1000 mg/mL, de aproximadamente 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/mL, de aproximadamente 300 mg/mL a aproximadamente 500 mg/mL, de aproximadamente 300 mg/ mL a aproximadamente 600 mg/mL, de aproximadamente 300 mg/mL a aproximadamente 700 mg/mL, de aproximadamente 300 mg/mL a aproximadamente 800 mg/mL, de aproximadamente 300 mg/mL a aproximadamente 900 mg/mL, de aproximadamente 300 mg/mL a aproximadamente 1000 mg/mL, de aproximadamente 400 mg/mL a aproximadamente 500 mg/mL, de aproximadamente 400 mg/mL a aproximadamente 600 mg/mL, de aproximadamente 400 mg/mL a aproximadamente 700 mg/mL, de aproximadamente 400 mg/mL a aproximadamente 800 mg/mL, de aproximadamente 400 mg/mL a aproximadamente 900 mg/mL, de aproximadamente 400 mg/mL a aproximadamente 1000 mg/mL, de aproximadamente 500 mg/mL a aproximadamente 600 mg/mL, de aproximadamente 500 mg/mL a aproximadamente 700 mg/mL, de aproximadamente 500 mg/mL a aproximadamente 800 mg/mL, de aproximadamente 500 mg/mL a aproximadamente 900 mg/mL, de aproximadamente 500 mg/mL a aproximadamente 1000 mg/mL, de aproximadamente 600 mg/mL a aproximadamente 700 mg/mL, de aproximadamente 600 mg/mL a aproximadamente 800 mg/mL, de aproximadamente 600 mg/mL a aproximadamente 900 mg/mL, o de aproximadamente 600 mg/mL a aproximadamente 1000 mg/mL.
En formulaciones semisólidas y sólidas, la cantidad de un agonista de RXR típicamente puede estar entre aproximadamente del 0,01% al aproximadamente 45% en peso. Una cantidad de un compuesto terapéutico descrito en la presente memoria puede estar, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 25% en peso, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% en peso, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5 % en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 45% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 35% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 45% en peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 35 % en peso, o de aproximadamente 25 % a aproximadamente 30% en peso.
Una composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede incluir opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable que facilita el procesamiento de un compuesto activo en composiciones farmacéuticamente aceptables. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para entrar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otras complicaciones del problema acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente memoria, el término "vehículo farmacológicamente aceptable" es sinónimo de "vehículo farmacológico" y se refiere a cualquier vehículo que sustancialmente no tiene efectos perjudiciales a largo plazo o permanentes cuando se administra y abarca términos tales como "vehículo, estabilizador, diluyente, aditivo, auxiliar o excipiente farmacológicamente aceptables". Dicho vehículo generalmente se mezcla con un compuesto activo o se permite que se diluya o encierre el compuesto activo y puede ser un agente sólido, semisólido o líquido. Se entiende que los compuestos activos pueden ser solubles o pueden administrarse como una suspensión en el vehículo o diluyente deseado. Se puede usar cualquiera de una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen medios acuosos tales como, por ejemplo, agua, solución salina, glicina, ácido hialurónico y similares; vehículos sólidos tales como, por ejemplo, almidón, estearato de magnesio, manitol, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, carbonato de magnesio y similares; disolventes; medios de dispersión; recubrimientos; agentes antibacterianos y antifúngicos; agentes isotónicos y retardadores de la absorción; o cualquier otro ingrediente inactivo. La selección de un vehículo farmacológicamente aceptable puede depender del modo de administración. Excepto en la medida en que cualquier vehículo farmacológicamente aceptable sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en composiciones farmacéuticamente aceptables. Se pueden encontrar ejemplos de usos específicos de dichos vehículos farmacéuticos en Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003). Estos protocolos son rutinarios y cualquier modificación está dentro del alcance de un experto en la técnica y de las enseñanzas de la presente memoria.
Una composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede incluir opcionalmente otros componentes farmacéuticamente aceptables (o componentes farmacéuticos), incluyendo tampones, conservantes, ajustadores de tonicidad, sales, antioxidantes, agentes de ajuste de osmolalidad, sustancias fisiológicas, sustancias farmacológicas, agentes de carga, agentes emulsionantes, agentes humectantes, edulcorantes o agentes aromatizantes, y similares. Se pueden usar varios tampones y medios para ajustar el pH para preparar una composición farmacéutica descrita en la presente memoria, siempre que la preparación resultante sea farmacéuticamente aceptable. Dichos tampones incluyen tampones de acetato, tampones de borato, tampones de citrato, tampones de fosfato, solución salina tamponada neutra y solución salina tamponada con fosfato. Se entiende que pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de una composición según sea necesario. Los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Los conservantes útiles incluyen cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, una composición de oxicloro estabilizada, tal como, por ejemplo, clorito de sodio y quelantes, tales como, por ejemplo, DTPA o DTPA-bisamida, DTPA de calcio y CaNaDTPA-bisamida. Los ajustadores de tonicidad útiles en una composición farmacéutica incluyen sales tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol o glicerina y otros ajustadores de tonicidad farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se puede proporcionar como una sal y se puede formar con muchos ácidos, incluyendo clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que las correspondientes formas de base libre. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en el campo de la farmacología pueden incluirse en una composición farmacéutica.
La combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea también se puede incorporar en una plataforma de administración de fármacos para lograr un perfil de liberación controlada a lo largo del tiempo. Dicha plataforma de administración de fármacos comprende la combinación descrita en la presente memoria dispersa dentro de una matriz polimérica, normalmente una matriz polimérica biodegradable, bioerosionable y/o biorreabsorbible. Como se usa en la presente memoria, el término "polímero" se refiere a homo- o copolímeros sintéticos, homo- o copolímeros de origen natural, así como modificaciones sintéticas o derivados de los mismos que tienen una estructura lineal, ramificada o en estrella. Los copolímeros se pueden organizar en cualquier forma, tal como por ejemplo, aleatoria, bloque, segmentada, bloques cónicos, injerto o tribloque. Los polímeros son generalmente polímeros de condensación. Los polímeros se pueden modificar aún más para mejorar sus propiedades mecánicas o de degradación introduciendo agentes de reticulación o cambiando la hidrofobicidad de los residuos secundarios. Si están reticulados, los polímeros normalmente tienen menos del 5% de reticulación, normalmente menos del 1% de reticulación.
Los polímeros adecuados incluyen alginatos, poliésteres alifáticos, oxalatos de polialquileno, poliamidas, poliamidoésteres, polianhídridos, policarbonatos, poliésteres, polietilenglicol, ácidos carboxílicos polihidroxialifáticos, poliortoésteres, polioxoésteres, polipéptidos, polifosfacenos, polisacáridos y poliuretanos. El polímero generalmente comprende al menos aproximadamente el 10 % (p/p), al menos aproximadamente el 20 % (p/p), al menos aproximadamente el 30 % (p/p), al menos aproximadamente el 40 % (p/p), al menos aproximadamente el 50 % (p/p), al menos aproximadamente el 60 % (p/p), al menos aproximadamente el 70 % (p/p), al menos aproximadamente el 80 % (p/p), o al menos aproximadamente el 90 % (p/p) de la plataforma de administración de fármacos. Ejemplos de polímeros biodegradables, bioerosionables y/o biorreabsorbibles y métodos útiles para preparar una plataforma de administración de fármacos se describen en, por ejemplo, los documentos de Patente U.S. Patent 4,756,911; U.S. Patent 5,378,475; U.S. Patent 7,048,946; U.S. Patent Publication 2005/0181017; U.S. Patent Publication 2005/0244464; U.S. Patent Publication 2011/0008437.
Un polímero que compone la matriz puede ser un polipéptido tal como, por ejemplo, fibroína de seda, queratina o colágeno. Un polímero que compone la matriz puede ser un polisacárido tal como, por ejemplo, celulosa, agarosa, elastina, quitosano, quitina o un glicosaminoglicano como sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratán o ácido hialurónico. Un polímero que compone la matriz puede ser un poliéster tal como, por ejemplo, ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, caprolactona y combinaciones de los mismos.
Un experto en la técnica apreciará que la selección de un polímero adecuado para formar una plataforma de administración de fármacos descrita adecuada depende de varios factores. Los factores más relevantes en la selección de los polímeros apropiados incluyen la compatibilidad del polímero con el fármaco, la cinética de liberación deseada del fármaco, la cinética de biodegradación deseada de la plataforma en el sitio de implantación, la cinética biodegradable deseada de la plataforma en el sitio de implantación, la cinética biorreabsorbible deseada de la plataforma en el sitio de implantación, rendimiento mecánico de la plataforma in vivo, temperaturas de procesamiento, biocompatibilidad de la plataforma y tolerancia del paciente. Otros factores relevantes que, en cierta medida, dictan el comportamiento del polímero in vitro e in vivo incluyen la composición química, la distribución espacial de los constituyentes, el peso molecular del polímero y el grado de cristalinidad.
Una plataforma de administración de fármacos incluye tanto una plataforma de administración de fármacos de liberación sostenida como una plataforma de administración de fármacos de liberación prolongada. Como se usa en la presente memoria, el término "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un compuesto o combinación descrita en la presente memoria durante un período de aproximadamente siete días o más. Como se usa en la presente memoria, el término "liberación prolongada" se refiere a la liberación de un compuesto o combinación descritos en la presente memoria durante un período de tiempo de menos de aproximadamente siete días.
Una plataforma de administración de fármacos de liberación sostenida puede liberar una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de, por ejemplo, aproximadamente 7 días después de la administración, aproximadamente 15 días después de la administración, aproximadamente 30 días después de la administración, aproximadamente 45 días después de la administración, aproximadamente 60 días después de la administración, aproximadamente 75 días después de la administración o aproximadamente 90 días después de la administración. Una plataforma de administración de fármacos de liberación sostenida libera una combinación descrita en la presente memoria con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de, por ejemplo, al menos 7 días después de la administración, al menos 15 días después de la administración, al menos 30 días después de la administración, al menos 45 días después de la administración, al menos 60 días después de la administración, al menos 75 días después de la administración, o al menos 90 días después administración.
Una plataforma de administración de fármacos puede liberar una combinación descrita en la presente memoria con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de, por ejemplo, aproximadamente 1 día después de la administración, aproximadamente 2 días después de la administración, aproximadamente 3 días después de la administración, aproximadamente 4 días después de la administración, aproximadamente 5 días después de la administración o aproximadamente 6 días después de la administración. Una plataforma de administración de fármacos puede liberar una combinación descrita en la presente memoria con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de, por ejemplo, como máximo 1 día después de la administración, como máximo 2 días después de la administración, como máximo 3 días después de la administración, como máximo 4 días después de la administración, como máximo 5 días después de la administración, o como máximo 6 días después de la administración.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "administración" significa cualquier mecanismo de administración que proporciona un compuesto o una combinación descritos en la presente memoria a un individuo que potencialmente da como resultado un resultado clínica, terapéutica o experimentalmente beneficioso.
Una combinación descrita en la presente memoria puede administrarse mediante una variedad de enfoques enterales o parenterales, incluyendo la administración oral en cualquier forma aceptable, tal como por ejemplo, comprimido, líquido, cápsula, polvo o similar; administración tópica en cualquier forma aceptable, tal como, por ejemplo, gotas, spray, cremas, geles o ungüentos; administración bucal, nasal y/o por inhalación en cualquier forma aceptable; administración rectal en cualquier forma aceptable; administración vaginal en cualquier forma aceptable; administración intravascular en cualquier forma aceptable, tal como, por ejemplo, inyección en bolo intravenoso, infusión intravenosa, inyección en bolo intraarterial, infusión intraarterial e instilación de catéter en la vasculatura; administración peri e intratisular en cualquier forma aceptable, tal como, por ejemplo, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección subcutánea, infusión subcutánea, inyección intraocular, inyección retiniana o inyección subretiniana o inyección epidural; administración intravesicular en cualquier forma aceptable, tal como, por ejemplo, instilación de catéter; y por dispositivo de colocación, tal como, por ejemplo, un implante, un stent, un parche, una píldora, un catéter, una bomba osmótica, un supositorio, un sistema de liberación bioerosionable, un sistema de liberación no bioerosionable u otro sistema implantado de liberación prolongada o lenta. Una lista de ejemplos de polímeros biodegradables y métodos de uso se describen en, por ejemplo, Handbook of Biodegradable Polymers (Abraham J. Domb et al., eds., Overseas Publishers Association, 1997).
Una combinación descrita en la presente memoria se puede administrar a un mamífero usando una variedad de vías. Las vías de administración adecuadas para tratar un trastorno relacionado con la desmielinización como se describe en la presente memoria incluyen la administración tanto local como sistémica. La administración local da como resultado un suministro significativamente mayor de una combinación a una localización específica en comparación con todo el cuerpo del mamífero, mientras que la administración sistémica da como resultado el suministro de una combinación esencialmente a todo el cuerpo del individuo. Las vías de administración adecuadas para tratar un trastorno del sistema nervioso como se describe en la presente memoria también incluyen tanto la administración central como la periférica. La administración central da como resultado el suministro de una combinación esencialmente al sistema nervioso central del individuo e incluye, por ejemplo, administración nasal, administración intratecal, administración epidural así como una inyección o implante craneal. La administración periférica da como resultado la administración de un compuesto o una combinación esencialmente a cualquier área de un individuo fuera del sistema nervioso central y abarca cualquier vía de administración distinta de la administración directa a la columna vertebral o al cerebro. La vía real de administración de un compuesto o una combinación descrita en la presente memoria puede ser determinada por un experto en la técnica teniendo en cuenta factores, que incluyen el tipo de trastorno del sistema nervioso, la localización del trastorno del sistema nervioso, la causa del trastorno del sistema nervioso, la gravedad del trastorno del sistema nervioso, la duración del tratamiento deseado, el grado de alivio deseado, la duración del alivio deseado, el compuesto o combinación particular utilizada, la tasa de excreción del compuesto o combinación utilizada, la farmacodinámica del compuesto o combinación utilizada, la naturaleza de los otros compuestos que se incluirán en la combinación, la vía particular de administración, las características particulares, antecedentes y factores de riesgo del individuo, tales como, por ejemplo, edad, peso, salud general y similares, la respuesta del individuo al tratamiento, o cualquier combinación de los mismos. Una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto o una combinación descrita en la presente memoria puede ser determinada fácilmente por una persona experta en la técnica considerando todos los criterios y utilizando su mejor juicio en representación del individuo.
Una combinación descrita en la presente memoria puede administrarse sistémicamente a un mamífero. Una combinación descrita en la presente memoria puede administrarse localmente a un mamífero. Una combinación descrita en la presente memoria puede administrarse en un sitio de un trastorno del sistema nervioso de un mamífero. Una combinación descrita en la presente memoria puede administrarse en el área de un trastorno del sistema nervioso de un mamífero.
La combinación puede administrarse directamente al sistema nervioso mediante administración intratecal, administración epidural, inyección o implante craneal o administración nasal. En realizaciones de la invención, la combinación se administra mediante administración nasal.
El agonista de RXR puede administrarse por vía oral, bucal, por administración nasal y/o por inhalación, por vía intravascular, por vía intravenosa, por inyección intraperitoneal, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por inyección intraocular, por inyección epidural; o por administración intravesicular y la hormona tiroidea se administra por vía oral. En realizaciones de la invención, el agonista de RXR se administra por administración nasal. No es necesario que el agonista de RXR y la hormona tiroidea se administren por la misma vía o en el mismo horario de administración.
Los aspectos de la presente especificación proporcionan, en parte, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea. Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" es sinónimo de "dosis terapéuticamente efectiva" y cuando se usa en referencia al tratamiento de un trastorno del sistema nervioso significa la dosis mínima de una combinación necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado e incluye una dosis suficiente para reducir al menos un síntoma asociado con un trastorno del sistema nervioso.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación puede reducir al menos un síntoma asociado con un trastorno del sistema nervioso en, por ejemplo, al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90% o al menos un 100%. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una combinación descrita en la presente memoria puede reducir al menos un síntoma asociado con un trastorno del sistema nervioso en, por ejemplo, como máximo un 10%, como máximo un 20%, como máximo un 30%, como máximo un 40%, como máximo un 50%, como máximo un 60%, como máximo un 70%, como máximo un 80%, como máximo un 90% o como máximo un 100%. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una combinación descrita en la presente memoria puede reducir al menos un síntoma asociado con un trastorno del sistema nervioso, por ejemplo, entre aproximadamente un 10 % y aproximadamente un 100 %, entre aproximadamente un 10 % y aproximadamente un 90 %, entre aproximadamente un 10 % y aproximadamente un 80, entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 70%, entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 60%, entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 50%, entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 40%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 100%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 90%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 80%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 20%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 60%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 50%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 40%, entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 100%, entre aproximadamente un 30 % y aproximadamente un 90%, entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 80%, entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 70%, entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 60%, o entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 50%. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación puede ser la dosis suficiente para reducir al menos un síntoma asociado con un trastorno del sistema nervioso durante, por ejemplo, al menos una semana, al menos un mes, al menos dos meses, al menos tres meses, al menos cuatro meses, al menos cinco meses, al menos seis meses, al menos siete meses, al menos ocho meses, al menos nueve meses, al menos diez meses, al menos once meses o al menos doce meses.
El tratamiento con la combinación puede reducir al menos un síntoma, al menos dos síntomas, al menos tres síntomas, al menos cuatro síntomas o al menos cinco síntomas de un trastorno del sistema nervioso.
La cantidad de componente activo en una combinación descrita en la presente memoria para tratar un trastorno del sistema nervioso se puede variar de modo que se obtenga una dosificación adecuada. La cantidad terapéuticamente eficaz real de una combinación descrita en la presente memoria para administrar a un mamífero puede ser determinada por un experto en la materia teniendo en cuenta factores, incluyendo el tipo de trastorno relacionado con la desmielinización, la localización del trastorno del sistema nervioso, la causa del trastorno del sistema nervioso, la gravedad del trastorno del sistema nervioso, la duración del tratamiento deseado, el grado de alivio deseado, la duración del alivio deseado, la combinación particular utilizada, la tasa de excreción de la combinación, la farmacodinámica de la combinación, la naturaleza de los otros compuestos que se incluirán en la combinación, la vía particular de administración, las características particulares, los antecedentes y los factores de riesgo del individuo, tales como, por ejemplo, edad, peso, salud general y similares, la respuesta del individuo al tratamiento, o cualquier combinación de los mismos. Una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto o una combinación descrita en la presente memoria puede ser determinada fácilmente por una persona experta en la técnica considerando todos los criterios y utilizando su mejor juicio en representación del individuo.
Además, cuando se usa la administración repetida de una combinación descrita en la presente memoria, la cantidad efectiva real del compuesto, composición o combinación descrita en la presente memoria dependerá además de otros factores, incluyendo la frecuencia de administración, la vida media del compuesto, la composición o la combinación descrita en la presente memoria, o cualquier combinación de los mismos. Es conocido por una persona experta en la técnica que una cantidad efectiva de un compuesto o una combinación descrita en la presente memoria se puede extrapolar de ensayos in vitro y estudios de administración in vivo usando modelos de animales antes de la administración a humanos. Se esperan amplias variaciones en la cantidad efectiva necesaria en vista de las diferentes eficiencias de las diversas vías de administración. Por ejemplo, se esperaría que la administración oral generalmente requiera niveles de dosificación más altos que la administración por inyección intravenosa o intravítrea. Las variaciones en estos niveles de dosificación se pueden ajustar usando rutinas empíricas estándar de optimización, que son bien conocidas por un experto en la materia. Los patrones y niveles de dosificación terapéuticamente efectivos precisos los determina preferiblemente el médico tratante en consideración de los factores identificados anteriormente.
Como ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de RXR para un mamífero generalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100,0 mg/kg/día. Una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente memoria puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 0,1 mg/kg/día, de aproximadamente 0,03 mg/kg/día a aproximadamente 3,0 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 3,0 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,3 mg/kg/día a aproximadamente 3,0 mg/kg/día. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria puede ser, por ejemplo, de al menos 0,001 mg/kg/día, al menos 0,01 mg/kg/día, al menos 0,1 mg/kg/día, al menos 1,0 mg/kg/día, al menos 10 mg/kg/día, o al menos 100 mg/kg/día. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria puede ser, por ejemplo, como máximo de 0,001 mg/kg/día, como máximo de 0,01 mg/kg/día, como máximo de 0,1 mg/kg/día, como máximo de 1,0 mg/kg/día, como máximo de 10 mg/kg/día, 0 como máximo de 100 mg/kg/día.
El agonista de RXR se puede administrar a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 40 mg/día, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 30 mg/día, o de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 20 mg/día.
Las dosis adecuadas de tiroxina son generalmente de aproximadamente 5 gg/día a aproximadamente 250 gg/día por vía oral inicialmente con un aumento de la dosis cada 2-4 semanas según sea necesario. La dosis adecuada de tiroxina puede ser de aproximadamente 5 gg/día a aproximadamente 225 gg/día, de aproximadamente 7,5 gg/día a aproximadamente 200 gg/día, de aproximadamente 10 gg/día a aproximadamente 175 gg/día, de aproximadamente 12.5 gg/ día a unos 150 gg/día, de aproximadamente 15 gg/día a aproximadamente 125 gg/día, de aproximadamente 17.5 gg/día a aproximadamente 100 gg/día, de aproximadamente 20 gg/día a aproximadamente 100 gg/día, de aproximadamente 22,5 gg/día a aproximadamente 100 gg/día, de aproximadamente 25 gg/día a aproximadamente 100 gg/día, de aproximadamente 5 gg/día a aproximadamente 200 gg/día, de aproximadamente 5 gg/día a aproximadamente 100 gg/día, de aproximadamente 5 gg/día a aproximadamente 100 gg/día, de aproximadamente 7.5 gg/día a aproximadamente 90 gg/día, de aproximadamente 10 gg/día a aproximadamente 80 gg/día, de aproximadamente 12,5 gg/día a aproximadamente 60 gg/día, o de aproximadamente 15 gg/día a aproximadamente 50 gg/ día. Los incrementos en la dosis generalmente se realizan en incrementos de aproximadamente 5 gg/día, aproximadamente 7,5 gg/día, aproximadamente 10 gg/día, aproximadamente 12,5 gg/día, aproximadamente 15 gg/día, aproximadamente 20 gg/día o aproximadamente 25 gg/día. día. La dosis adecuada de hormona tiroidea puede ser una dosis capaz de producir niveles séricos de T4 en el 50 % de los mejores, el 60 % de los mejores, el 70 % de los mejores, el 80 % de los mejores o el 90 % de los mejores del intervalo normal para el laboratorio de pruebas. Como el intervalo normal de los niveles de T4 puede variar según el laboratorio de prueba, los niveles de T4 objetivo se basan en los intervalos normales determinados para cada laboratorio de prueba en particular.
La dosificación puede ser una sola dosis o acumulativa (dosificación en serie), y un experto en la técnica puede determinarla fácilmente. Por ejemplo, el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso puede comprender una administración única de una dosis eficaz de una combinación descrita en la presente memoria. Como ejemplo, una dosis efectiva de una combinación descrita en la presente memoria se puede administrar una vez a un mamífero, por ejemplo, como una sola inyección o deposición en o cerca del sitio que presenta un síntoma de un trastorno del sistema nervioso o una sola administración oral de la combinación. Alternativamente, una dosis efectiva de una combinación descrita en la presente memoria para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso se puede administrar durante un intervalo de períodos de tiempo, tales como, por ejemplo, diariamente, una vez cada pocos días, semanalmente, mensualmente o anualmente. Como ejemplo, una combinación descrita en la presente memoria se puede administrar una o dos veces por semana a un mamífero. El momento de la administración puede variar de un mamífero a otro, dependiendo de factores tales como la gravedad de los síntomas de un mamífero. Por ejemplo, se puede administrar una dosis eficaz de una combinación descrita en la presente memoria a un mamífero una vez al mes durante un período de tiempo indefinido, o hasta que el mamífero ya no necesite terapia. Un experto en la materia reconocerá que el estado del mamífero puede controlarse a lo largo del curso del tratamiento y que la cantidad eficaz de una combinación descrita en la presente memoria que se administra puede ajustarse en consecuencia. Además, cada elemento de la combinación, por ejemplo el agonista de RXR y la hormona tiroidea, puede administrarse por diferentes vías y en diferentes horarios y opcionalmente se administran individualmente, aunque ambas composiciones (el agonista de RXR y la hormona tiroidea) se administran al individuo de tal manera que los niveles plasmáticos de ambos compuestos sean detectables al mismo tiempo.
Una combinación descrita en la presente memoria también se puede administrar a un mamífero en combinación con otros compuestos terapéuticos para aumentar el efecto terapéutico global del tratamiento. El uso de múltiples compuestos para tratar una indicación puede aumentar los efectos beneficiosos al tiempo que reduce la presencia de efectos secundarios.
También se describen en la presente memoria combinaciones de un agonista de RXR y una hormona tiroidea coadministradas con uno o más factores neurotróficos, incluyendo el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), factor de crecimiento nervioso (NGF), neurotrofina-3 (NT-3), factor de crecimiento de fibroblastos, básico (bFGF), factor neurotrófico ciliar (CNTF), factores neurotróficos-4/5 (NT-4/5), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), insulina; u otro factor neurotrófico; o una molécula mimética sintética que realiza actividades biológicas similares a las de BDNF, GDNF, NGF, NT-3, bFGF, CNTF, NT-4/5, IGF, insulina u otro factor neurotrófico.
La administración de una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea con un factor neurotrófico, o un mimético del factor neurotrófico, puede usarse para afectar la neuroprotección, es decir, mejorar la supervivencia de varios tipos de células del sistema neural (incluyendo las neuronas y las células gliales).
Además, la administración de una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea con un factor neurotrófico, o un mimético del factor neurotrófico, puede usarse para efectuar la reparación de las células dañadas del sistema neural (incluyendo las neuronas y las células gliales), como se manifiesta por la promoción del crecimiento de neurita que da como resultado la formación y/o restauración de conexiones neurales; o la formación o restauración de estructuras gliales, tales como las vainas de mielina alrededor de las neuronas, que son esenciales para apoyar la transmisión óptima de señales neuronales y las funciones del sistema nervioso.
Los ejemplos específicos de usos de una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea con un factor neurotrófico o mimético de un factor neurotrófico incluyen: administración conjunta de una combinación de una hormona tiroidea y un agonista de RXR, con GDNF o un mimético de GDNF, para promover la supervivencia de la neurona dopaminérgica, o promover la reparación o restauración de neuronas dopaminérgicas, en pacientes con enfermedad de Parkinson u otras enfermedades de neuronas dopaminérgicas; administración conjunta con GDNF o un mimético de GDNF para mejorar la supervivencia o promover la reparación o restauración de las neuronas motoras en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica; administración conjunta con BDNF o un mimético de BDNF, o con insulina o factor de crecimiento similar a la insulina, para mejorar la supervivencia o promover la reparación o restauración de las neuronas corticales o del hipocampo en la enfermedad de Alzheimer; o la administración conjunta con NGF para mejorar la supervivencia o promover la reparación o restauración de las neuronas sensoriales en pacientes con neuropatías periféricas. Se pueden usar otras combinaciones de un agonista de RXR y hormona tiroidea con otros factores neurotróficos o miméticos de factores neurotróficos para mejorar la supervivencia o promover la reparación o restauración de neuronas o células gliales para enfermedades adicionales del sistema nervioso central o periférico, incluyendo la esclerosis múltiple de varias formas, incluyendo la esclerosis múltiple recurrente-remitente o progresiva; neuritis óptica; accidente cerebrovascular de diversas etiologías; trauma del sistema nervioso de varios tipos; neuropatías de diversas etiologías; hipoxia del sistema nervioso; insultos tóxicos del sistema nervioso de varios tipos; demencias de diversas etiologías; retinopatías de diversas etiologías; enfermedad de Huntington, diversas sinucleinopatías tales como la parálisis supranuclear progresiva; epilepsia; autismo; esquizofrenia; depresión o degeneración del sistema nervioso relacionada con el envejecimiento.
El factor neurotrófico o el mimético del factor neurotrófico se puede administrar al paciente por vía oral, o por vía parenteral, o por vía tópica tal como por vía nasal, o como un medicamento inhalado; o alternativamente por medio de una formulación de liberación lenta implantable o usable o un dispositivo de liberación lenta.
Una combinación de un agonista de RXR y la hormona tiroides y un factor neurotrófico o un mimético del factor neurotrófico también se puede utilizar para la promoción in vitro de la supervivencia o el crecimiento de neuronas o células gliales de diversos tipos, adecuada para su posterior implantación en el sistema nervioso de un paciente con una enfermedad neurológica, en el que el agonista de RXR es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y tiene la estructura de fórmula III.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para facilitar una comprensión más completa de las realizaciones representativas ahora contempladas.
Ejemplo 1
El agonista selectivo de RXR, IRX4204, ejerce sus efectos biológicos a través de la señalización de RXR
Para determinar si un agonista de RXR puede mediar sus efectos a través de homodímeros de receptores de RXRa, homodímeros de receptores de RXRp, homodímeros de receptores de RXRy o cualquier combinación de los mismos, o los correspondientes heterodímeros RAR/RXR, se realizaron ensayos de transactivación mediada por receptores. Para los ensayos de transactivación que evalúan la señalización del homodímero de RXR, las células CV-1 se transfectaron con 1) un constructo de expresión que incluye un RXRa, RXRp o RXRy de longitud completa; y 2) un constructo reportero rCRBPII/RXRE-tk-Luc que incluía un elemento sensible a RXRE/DR1 específico del homodímero de RXR unido a un gen de luciferasa. Para los ensayos de transactivación que evalúan la señalización del heterodímero RAR/RXR, se transfectaron células CV-1 con 1) un constructo de expresión que comprende una proteína de fusión que incluye un dominio de unión al DNA del receptor de estrógeno (ER) unido al dominio de unión al ligando de RARa, RARp o rARy y 2) un constructo reportero ERE-tk-Luc que incluía un elemento sensible al receptor de estrógenos unido a un gen de luciferasa. Las proteínas de fusión de ER-RAR proporcionaron una lectura precisa solo del ER-RAR transfectado. Después de la transfección, las células CV-1 se trataron con el agonista de RXR IRX4204 a concentraciones crecientes durante 20 horas antes de medir la actividad de la luciferasa. La actividad de la luciferasa se expresa como porcentaje de la actividad máxima obtenida usando el agonista de RXR IRX4204 1 gM para los RXRs y el ácido trans-retinoico (ATRA) 1 gM para los RARs (Tabla 1). Los datos son valores medios ± SE de cinco experimentos independientes.
Tabla 1.
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Estos resultados indican que el agonista de RXR IRX4204 activó los receptores de RXR con una potencia muy alta (EC50 < 0,5 nM) para los tres subtipos de RXR (Tabla 1). Por el contrario, la EC50 del agonista de RXR para RAR fue >1000 nM con una actividad mínima detectada a > 1 pM. Esta diferencia representa una selectividad de > 2000 veces para RXRs sobre RARs en ensayos de transactivación funcional. Además, estos datos demuestran que el agonista de RXR IRX4204 fue más de 1000 veces más potente en la activación de los receptores de RXR que en los receptores de RAR. Estos resultados indican que la diferenciación de Treg estuvo mediada a través de una vía de señalización de RXR y no a través de una vía de señalización de RAR. Además, utilizando constructos reporteros y receptores apropiados, se demostró que el agonista de RXR IRX4204 no transactiva los denominados "heterodímeros de RXR permisivos" PPAR/RXR, FXR/RXR y LXR/RXR (Figuras 1A-C). En este sentido, el agonista de RXR IRX4204 es distinto de otros agonistas de RXR. Además, IRX4204 activa selectivamente el heterodímero permisivo de Nurr1/RXR (Figura 1D). Por lo tanto, el agonista de RXR IRX4204 tiene un perfil único en el sentido de que activa selectivamente solo homodímeros de RXR y heterodímeros de Nurr1/RXR.
Ejemplo 2
Afinidad de unión de los agonistas de RXR
Para determinar la afinidad de unión por un agonista de RXR, se realizaron ensayos de desplazamiento competitivo. RXRa, RXRp, RXRy, RARa, RARp o RARy se expresaron en células SF21 usando un sistema de expresión de baculovirus y las proteínas resultantes se purificaron. Para determinar la afinidad de unión de un agonista de RXR a un RXR, RXRa, RXRp y RXRy se incubaron por separado con [3H]-9CRA 10 nM, y la afinidad de unión del agonista de RXR IRX4204 se determinó mediante el desplazamiento competitivo de [3H]-9CRA del receptor. Para determinar la afinidad de unión de un agonista de RXR a un RAR, se incubaron RARa, RARp y RARy purificados con [3H]-ATRA 5 nM, y la afinidad de unión del agonista de RXR IRX4204 se determinó mediante el desplazamiento competitivo de [3H]-ATRA del receptor. Los valores de Ki son valores medios de al menos dos experimentos independientes (Tabla 2). Se indican los errores estándar (±) entre experimentos independientes.
Como se muestra en la Tabla 2, el agonista de RXR IRX4204 mostró una alta afinidad por RXRa, RXRp y RXRy con valores de Ki de 1,7, 16 y 43 nM, respectivamente. Por el contrario, el agonista de RXR IRX4204 se unió con muy baja afinidad a cada uno de los RARs (siendo los valores de Ki > 1000 nM). Estos datos indican que IRX4204 es altamente selectivo para los RXRs en relación con los RARs.
Tabla 2.
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Ejemplo 3
Los agonistas de RXR atenúan la EAE en ratones B6
Para determinar si un agonista de RXR puede atenuar la esclerosis múltiple, se inmunizaron ratones C57BL/6 (B6) (día 0) para inducir encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) mediante inyección subcutánea (s.c.) en la base de la columna vertebral con 200 pL de adyuvante que contenía 125 pg de péptido de glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (35-55) (MOG peptide; Peptides International, Louisville, KY) y 400 pg de M. Tuberculosis H37 no viable desecado emulsionado en una mezcla de adyuvante incompleto de Freund y solución salina tamponada con fosfato (PBS). Los ratones también recibieron 200 ng de toxina pertussis en PBS administrados por inyección intraperitoneal (i.p.) el mismo día que la inyección de emulsión de MOG (día 0) y 2 días después (día 2). A partir del día 7 después de la inmunización, a los ratones se les administró el agonista de RXR IRX4204 (50 pg), control de vehículo (i.p.), tiroxina (T4) o IRX4204+tiroxina cada dos días durante la duración del experimento (n = 6-7 ratones /grupo). Las estadísticas muestran los resultados de una prueba de Mann Whitney (analizados desde el inicio del tratamiento hasta el final del experimento).
Los ratones se puntuaron utilizando la siguiente escala: 0 - Los ratones no tienen enfermedad, 1 - Los ratones tienen cola flácida distal o debilidad en las patas traseras (paresia), 1,5 - Los ratones tienen cola flácida distal y debilidad en las patas traseras, 2 - Los ratones tienen cola flácida por completo y debilidad de las patas traseras, 2,5 - Los ratones tienen la cola flácida por completo y debilidad en ambas patas traseras, 3 - Los ratones tienen la cola flácida por completo y parálisis en ambas patas traseras, 3,5 - Los ratones tienen la cola fláccida por completo, parálisis en ambas patas traseras y debilidad en las extremidades anteriores. Los ratones que recibieron una puntuación de 3,5 se sacrificaron inmediatamente.
La Figura 2 representa las puntuaciones de la gravedad de la enfermedad a lo largo del tiempo. Los resultados indican que la administración del agonista de RXR IRX4204 a 50 gg reduce significativamente los síntomas de la EAE en ratones. La eficacia del agonista de RXR se observó después de la primera administración (día 7) y se mantuvo durante todo el transcurso del estudio (día 20). Sin embargo, la combinación de IRX4204 y tiroxina redujo aún más los síntomas de la EAE en ratones (Figura 2).
También se realizó un experimento de titulación de dosis en ratones con EAE. Se indujo EAE en 28 ratones B6 con MOG/CFA y PT como antes. Los ratones se puntuaron el día 7 como se indicó anteriormente y se dividieron en grupos según la puntuación para que las medias fueran lo más iguales posible. A partir del día 8, se puntuaron los ratones y se les inyectó un control del vehículo o IRX4204 (50 gg, 100 gg o 200 gg) cada día.
Los ratones se pesaron al comienzo del experimento y todos los días tenían una puntuación de 2,5 o superior y los ratones se sacrificaron si perdían el 15 % o más de su peso inicial. Todos los ratones que fueron tratados con IRX4204 tenían significativamente menos enfermedad en general (Figura 7). Al finalizar el experimento, los grupos de control de vehículo y de 200 gg/día se sacrificaron y se obtuvieron muestras de bazo y CNS.
Las muestras de bazo se evaluaron para CD49d (Figura 8A) y CCR6 (Figura 8B), y el tratamiento con IRX4204 redujo la expresión de CCR6, pero no de CD49d, en células T CD4. Además, las células CD4+ CD25hi (generalmente que consisten en TReg) se redujeron, aunque la frecuencia no se alteró (Figura 9A y 9B). El número total de células T CD4 efectoras y de memoria, como lo indica la expresión de CD44, disminuyó con el tratamiento con IRX4204 (Figura 12C) y el número total de células T CD4 recientemente activadas, como lo indica la expresión de CD69 y CD44, también disminuyó con el tratamiento de IRX4204 (Figura 9D).
En el CNS, el número total de células T CD4 infiltrantes se redujo con el tratamiento con IRX4204 (Figura 10). Se usó reestimulación con PMA/lonomicina para ayudar a detectar la producción de citoquinas. Tanto IFNy (Figura 11A y 11B) como TNF (Figura 11C y 11D) se redujeron significativamente con el tratamiento. Se cuantificó la coexpresión de IFNg e IL-17A por células T CD4 en el CNS, pero no fue significativamente diferente entre grupos (Figura 12A-12C).
Ejemplo 4
Los ratones tratados con agonistas de RXR han reducido las células infiltrantes del sistema nervioso central
Para determinar si un agonista de RXR puede reducir las células infiltrantes en el sistema nervioso central (CNS), se trataron ratones C57BL/6 (B6) como se describe en el Ejemplo 6. El día 20 después de la inmunización, los ratones se sacrificaron y perfundieron con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se aisló tejido de cerebro y médula espinal, se digirió con DNasa y LIBERASE DL® (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) durante 30 minutos y se homogeneizaron a través de filtros de malla de nailon de 70 micras. Las células resultantes se colocaron sobre un gradiente de Percoll para eliminar la mielina. Las células restantes (microglía y células infiltrantes del CNS) se contaron, se tiñeron para moléculas de interés y se analizaron en un citómetro de flujo. Basándose en las frecuencias obtenidas por FACS de estas poblaciones de células, se calcularon el número total de células de leucocitos infiltrantes del CNS que expresan CD45, incluyendo células T CD4+ y células dendríticas mieloides CD11 c+ CD11b+ (DC).
La Figura 3 representa el número de células CD4+ (Figura 3A) o células CD11c+ CD11b+ (DC mieloides; Figura 3B) en ratones tratados con el agonista de RXR IRX4204 frente al control del vehículo. Hubo una reducción significativa en la infiltración tanto de células CD4+ como células CD11c+ CD11b+ en el CNS en animales tratados con un agonista de RXR en comparación con el control. Se espera que si los ratones fueran tratados con una combinación de IRX4204 y tiroxina, habría una mayor reducción de la infiltración de estas células en el CNS. Como la enfermedad se propaga en el CNS a través de las células CD4+ que se infiltran en el CNS y se reactivan por las células CD11c+ CD11b+ , esto sugiere que parte del mecanismo de acción en este modelo es limitar la presencia de las células en el CNS.
Ejemplo 5
Los agonistas de RXR atenúan la EAE en ratones SJL
Para determinar si un agonista de RXR puede atenuar la esclerosis múltiple, se inmunizaron ratones SJL para inducir EAE por inyección s.c. en la base de la columna vertebral con 200 gL de adyuvante que contiene 200 gg de proteínas proteolipídicas (139-151) (PLP peptide; Peptides International, Louisville, KY) y 400 gg de M. Tuberculosis H37 no viable desecado emulsionado en una mezcla de adyuvante incompleto de Freund y PBS. Los ratones también recibieron 150 ng de toxina pertussis en PBS i.p. el mismo día de la inyección de la emulsión de PLP y 2 días después. Comenzando el día 7 después de la inmunización, los ratones recibieron el agonista de RXR IRX4204 (50 gg) o el control de vehículo i.p. cada dos días durante la duración del experimento (n = 6 ratones/grupo). Los ratones se puntuaron usando la escala descrita en el Ejemplo 3.
Los resultados indican que la administración del agonista de RXR IRX4204 reduce significativamente los síntomas de EAE en ratones. La Tabla 3 muestra las características de un tratamiento con agonista de RXR IRX4204 en ratones SLJ. La Figura 4 representa las puntuaciones de la gravedad de la enfermedad a lo largo del tiempo. La eficacia del agonista de RXR se observó después de la segunda administración (día 8) y se mantuvo durante todo el transcurso del estudio (día 14). Se espera que si la administración de IRX4204 se combinara con el tratamiento con tiroxina, se produciría una mayor reducción de los síntomas de la EAE y de las puntuaciones de gravedad de la enfermedad.
Tabla 3. Tratamiento con agonista de RXR en ratones SJL
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Ejemplo 6
Agonista de RXR IRX4204 como activador selectivo del heterodímero permisivo Nurr1/RXR
Para determinar qué heterodímero de RXR permisivo es activado por el agonista de RXR IRX4204, se llevaron a cabo ensayos de transactivación de receptores de la siguiente manera para PPARy/RXR, FXR/RXR, LXRa/RXR, LXRp/RXR y Nurr1/RXR. Para PPARy : se transfectaron células CV-1 con el gen reportero 3x(rAOX/DR1)-tk-Luc y un vector de expresión para PPARy. Para FXR: se transfectaron células CV-1 con el gen reportero 3x(IBABP/IRI)-tk-Luc y vectores para FXR y RXRa. Para LXR: las células CV-1 se transfectaron con el gen reportero 3x(PLTP/LXRE)-tk-Luc con vectores para LXRa o LXRp. Para Nurr1: se transfectaron células COS7 con el gen reportero 3xNBRE-tk-luc y Nurr-1 de longitud completa con o sin plásmido RXRa de longitud completa. A continuación, las células se trataron con vehículo o IRX4204 durante 20 horas. Los datos de luciferasa se normalizaron a la actividad de p-gal cotransfectada. La actividad de luciferasa se expresó como porcentaje de la actividad máxima obtenida usando agonistas específicos. Rosiglitazona (PPARy), g W4064 (FXR), T0901317 (LXR). Los datos indican que IRX4204 no activa FXR/RXR (Figura 5A), LXRa/RXR o LXRp/RXR (Figura 5B), o PPARy/RXR (Figura 5C). Por el contrario, IRX4204 (EC50<1nm) activa potentemente el heterodímero Nurr1/RXR. Estos datos indican colectivamente que IRX4204 es un agonista de RXR único en el sentido de que activa selectivamente el heterodímero Nurr1/RXR pero no los heterodímeros PPARy/RXR, FXR/RXR o LXR/RXR.
Ejemplo 7
Efecto de los agonistas de RXR en la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de IRX4204 en la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos (OPCs) en oligodendrocitos. Las OPCs se generaron a partir de un cultivo de neuroesferas de cerebros de ratón E14.5 pLp-Eg Fp (en antecedentes C57BL/6J). Las OPCs aisladas se trataron con IRX4204 y/o T3 para evaluar la expresión de la proteína verde fluorescente (EGFP), que se correlaciona con la diferenciación de las OPCs en oligodendrocitos. Las células que expresan EGFP se cuantificaron con el algoritmo Cellomics Neuronal Profiling Algorithm. El control positivo (T3) demostró la diferenciación de OPCs como se esperaba. Los resultados demuestran que IRX4204 promueve la diferenciación de OPC en oligodendrocitos, como lo demuestra el aumento en el número de células positivas para EGFP en comparación con el control negativo (DMSO). Todas las concentraciones probadas excepto la concentración más baja (1-6 pM) mostraron un aumento significativo en la diferenciación de OPC en oligodendrocitos (Figura 6). Sin embargo, la adición de T3 a los cultivos tratados con IRX4204 indujo niveles aún más altos de oligodendrocitos EGFR+, lo que demuestra el beneficio significativo de la combinación de IRX4204 y la hormona tiroidea.
Las células que expresan EGFP en los controles y todos los compuestos se cuantificaron con el algoritmo Cellomics Neuronal Profiling Algorithm. El experimento fue exitoso como lo demuestra el aumento significativo en el % de células EGFP en el control positivo (T3; 8,5 %) en comparación con el control negativo (DMSO; 2,3 %). IRX4204 promueve la diferenciación de OPC en oligodendrocitos, como lo demuestra el aumento dependiente de la dosis en el número de células positivas para EGFP en comparación con el control negativo (DMSO). IRX4204 no mostró ninguna diferencia en el número total de células y células picnóticas en comparación con los controles. Los resultados de este estudio demuestran que IRX4204 promueve la diferenciación de OPC. Los datos muestran un aumento dependiente de la dosis en el porcentaje de células EGFP en comparación con el control negativo. Estos datos indican que IRX4204 promueve el crecimiento de células formadoras de mielina en cultivo celular.
Ejemplo 8
IRX4204 mejora la remielinización del sistema nervioso central (CNS) en un modelo in vivo actuando directamente sobre el proceso de remielinización.
Se utiliza un modelo de desmielinización en rata inducido por toxina focal (bromuro de etidio) para determinar los efectos directos de IRX4204 en la desmielinización aguda independientemente de los efectos inmunomoduladores de IRX4204. El experimento utiliza ratas de edad relativamente avanzada (1 año) ya que dichas ratas se someten a la remielinización de una manera menos eficiente, lo que proporciona datos que son más relevantes para el tratamiento clínico de pacientes humanos con esclerosis múltiple u otros trastornos desmielinizantes.
Se induce la desmielinización focal en ratas de un año (aproximadamente 300 g de peso) inyectando estereotácticamente 5 pl de solución de bromuro de etidio (0,01 % vol/vol en solución salina) de manera bilateral en los pedúnculos cerebelosos caudales (CCP). Comenzando siete días después de la inyección de bromuro de etidio, las ratas se tratan por sonda oral durante catorce días (del día 7 al día 21 después del tratamiento con bromuro de etidio) con 10 mg/kg/día de IRX4204 (en DMSO y aceite de maíz), o la misma dosis de IRX4204 oral más 20 ng/g de tiroxina subcutánea, o vehículos (DMSO y aceite de maíz más vehículo de tiroxina) durante catorce días. Las ratas se sacrifican el día 24 después del tratamiento con bromuro de etidio para el análisis de la remielinización mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) y microscopía.
El análisis de las lesiones reveló lo siguiente: las densidades de las células del linaje de oligodendrocitos Olig2+ y los oligodendrocitos diferenciados CC1+ aumentaron en los animales tratados con IRX4204 en relación con los animales tratados con vehículo y aumentaron aún más en los animales con IRX4204 más tiroxina; las células precursoras de oligodendrocitos (OPCs) Nkx2.2 aumentaron en las lesiones tratadas con IRX4204 en relación con las lesiones tratadas con vehículo y fueron más altas en las lesiones tratadas con IRX4204 más tiroxina. Además, el análisis de qPCR en tiempo real de muestras de lesiones muestra un aumento en la expresión de Mbp y aumento en la expresión de pdffra lo que indica niveles más altos de regeneración de mielina en animales tratados con IRX4204 con niveles más altos de expresión de Mbp y pdffra observada en animales con IRX4204 más tiroxina. Los análisis ultraestructurales de las lesiones de CCP demuestran además que el tratamiento con IRX4204 más tiroxina da como resultado más axones remielinizados en animales que el tratamiento solo con IRX4204, lo que a su vez conduce a más axones remielinizados que el tratamiento con vehículo. El análisis de la relación AG (esta relación es la del diámetro del axón respecto al axón mielinizado) también muestra que los animales tratados con IRX4204 tienen una relación G más baja que los animales tratados con vehículo y que esta relación más baja se debe a la formación de vainas remielinizadas más gruesas que rodean los axones en animales tratados con IRX4204. La relación G se redujo aún más en los animales tratados con la combinación de IRX4204 y tiroxina. Todos estos hallazgos son consistentes con un aumento en la remielinización del CNS en animales tratados con IRX4204 y un aumento óptimo en animales tratados con IRX4204 más tiroxina.
Ejemplo 9
IRX4204 en combinación con la hormona tiroidea acelera la remielinización en el modelo de ratón cuprizona/rapamicina de desmielinización tóxica
El modelo de cuprizona (bis-ciclohexanona oxaldihidrazona) facilita un análisis fiable, reproducible e inequívoco de los parámetros de mielina tanto en la materia blanca como en la gris. El modelo de cuprizona es un modelo para la desmielinización tóxica. En este modelo, los ratones jóvenes se alimentan con el quelante de cobre cuprizona, lo que provoca la muerte de los oligodendrocitos y una desmielinización reversible posterior. Los ratones alimentados con cuprizona con rapamicina, un fármaco que bloquea mTOR y la remielinización espontánea, permite una mejor cuantificación del recambio de oligodendrocitos. En el paradigma de la cuprizona aguda, los ratones macho C57BL/6 de 6 a 9 semanas de edad se alimentan con una dieta de comida mezclada con 0,2 % de cuprizona durante el transcurso de 6 semanas. Para la tercera semana de alimentación con cuprizona, se puede observar una desmielinización consistente en el cuerpo calloso, el tracto de materia blanca más grande en el cerebro del ratón. La desmielinización alcanza un máximo a las 5 o 6 semanas. Se puede inducir la desmielinización crónica si los ratones C57BL/6 se mantienen con una dieta con cuprizona durante 12 semanas.
El objetivo de este estudio fue evaluar el potencial de remielinización de IRX4204 en un modelo de ratón de desmielinización tóxica. Estudios anteriores han demostrado la eficacia de IRX4204 en un modelo con EAE de MS. Además, los datos anteriores demuestran que IRX4204 puede inducir una diferenciación significativa de células precursoras de oligodendrocitos (OPC) in vitro. El estudio actual se lleva a cabo para investigar más a fondo los efectos del CNS de IRX4204 en un modelo de cuprizona de MS sobre la remielinización y la neuroprotección.
Los animales (ratones macho C57BL/6J de 8 semanas de edad) se sometieron a una dieta de cuprizona más inyecciones de rapamicina (CR, 10 mg/kg)) durante 12 semanas para inducir la desmielinización en la materia blanca (CC, cuerpo calloso). Después de 12 semanas, se interrumpió la CR y los subgrupos de animales se trataron diariamente durante 6 semanas con vehículo (vehículo IRX4204 oral) o IRX4204 (10 mg/kg, PO). Todos los animales se sacrificaron después de 12 semanas de CR o después de 6 semanas adicionales de tratamiento para evaluar la mielina en la materia blanca (cuerpo calloso) y la materia gris (hipocampo y corteza). Además, se cuantificó el tamaño de los axones mielinizados y se evaluaron los axones mielinizados grandes mediante microscopía electrónica 3D (3D-EM).
Las enfermedades desmielinizantes, tal como la MS, se caracterizan por pérdida de mielina, inflamación crónica y pérdida de axones y oligodendrocitos en el CNS. Aunque la etiología de la MS sigue siendo desconocida, la enfermedad generalmente comienza con episodios agudos esporádicos y se desarrolla con el tiempo en un estado crónico y progresivo. Las lesiones desmielinizadas agudas y crónicas de la MS se pueden demostrar en modelos de ratón inducidos con dieta de cuprizona que dependen de la gravedad de la duración de la administración de cuprizona. La cuprizona induce una desmielinización extensa en el cerebro de un ratón adulto y la administración simultánea de rapamicina bloquea la diferenciación de los oligodendrocitos y evita la remielinización espontánea durante la fase de desmielinización. Este modelo también demuestra la desmielinización del hipocampo en la MS. Cuando se suspende cuprizona+rapamicina (CR), hay una remielinización espontánea cuantificable en este modelo, que puede modificarse mediante la intervención de fármacos en el proceso de remielinización. El modelo CR de 12 semanas de desmielinización proporciona una oportunidad de evaluar el potencial terapéutico de nuevos fármacos para promover la remielinización en el cerebro del ratón.
Se incluyeron un total de 40 animales en el estudio, donde los 40 animales recibieron desmielinización CR durante 12 semanas. Después de la desmielinización, se sacrifica un subconjunto (n=10) de animales para que sirvan como controles para evaluar la desmielinización inicial. Los animales restantes se dividen en grupos (n=15) que se tratan diariamente con IRX4204 oral (10 mg/kg) o vehículo oral para IRX4204 durante seis semanas.
No hubo diferencia significativa en ninguno de los grupos con respecto al peso corporal.
Las secciones flotantes del cerebro se inmunotiñen con proteína prolipídica de mielina (PLP) para visualizar y cuantificar la mielina en la materia gris, el hipocampo (Figura 16A) y la corteza (Figura 16B). El área porcentual cubierta por la tinción de PLP en animales tratados con vehículos solo después de la interrupción del régimen de desmielinización es significativamente mayor que en los animales que fueron sacrificados inmediatamente después de la desmielinización CR, lo que demuestra la aparición de remielinización espontánea.
En este estudio, se utiliza el modelo de desmielinización de 12 semanas para evaluar los efectos de IRX4204 en el CNS, con y sin suplementación de la hormona tiroidea, después de 6 semanas de tratamiento. Los resultados de este estudio demuestran que IRX4204 aumenta significativamente el tamaño de los axones mielinizados en el cuerpo calloso (Figura 17). Además, estas grandes fibras mielinizadas demuestran un fenotipo saludable. Por lo tanto, IRX4204 tiene un efecto neuroprotector sobre las neuronas mielinizadas.
Además, IRX4204 más tiroxina aumenta el número y la densidad de los axones mielinizados en la materia blanca y gris, además de aumentar el tamaño de los axones mielinizados en el cuerpo calloso.
Ejemplo 10
Evaluación del potencial neuroprotector de IRX4204 e IRX4204 tiroxina en un modelo de ratón de desmielinización mediada no inmune.
El modelo de cuprizona modificado (cuprizona+rapamicina) facilita un análisis fiable, reproducible e inequívoco de la neurodegeneración causada por la desmielinización. La inmunotinción con SMI-32 permite la visualización y cuantificación de axones hinchados y seccionados (ovoides) en el cuerpo calloso y permite la evaluación del grado de degeneración axonal. Hubo cuatro grupos de ratones en el estudio: cuprizona rapamicina (CR) solo (n = 6), CR vehículos (n = 12), CR IRX4204 (n = 12) y CR IRX4204 tiroxina (n = 12). Los artículos de prueba se administraron simultáneamente con CR durante 6 semanas. IRX4204 se administró por vía oral una vez al día a 10 mg/kg de peso corporal. El tratamiento con tiroxina (T4) se inició un día después del inicio del tratamiento con IRX4204. La T4 se administró por vía subcutánea (SC) una vez al día a 20 ng/g de peso corporal. El grupo de CR vehículos recibió el vehículo de IRX4204 (oral) y el vehículo T4 (SC). Todos los animales se sometieron a extracción de sangre terminal para determinar los niveles de t 4 en plasma. Después del sacrificio, se determinó la densidad de ovoides positivos para SMI-32 por unidad de área para cada grupo. Cuanto mayor sea la densidad de ovoide positivo para SMI-32, mayor será el grado de degeneración axonal. Hubo una reducción del 13,3% en SMI-32 ovoides en el grupo de IRX4204 en relación con el grupo de vehículos, lo que indica cierta neuroprotección por IRX4204 solo. Sin embargo, el grupo de IRX4204 tiroxina produjo una reducción del 37,5 % en relación con el grupo de vehículos, lo que indica que la combinación de IRX4204 más tiroxina proporciona un grado sustancial de neuroprotección de la neurotoxicidad inducida por CR.
Ejemplo 11
Un ensayo clínico en humanos para demostrar los efectos de IRX4204 en la enfermedad de Parkinson.
Se llevó a cabo un estudio clínico de etiqueta abierta en un solo sitio de sujetos con enfermedad de Parkinson temprana tratados con IRX4204 para determinar si la promesa preclínica de IRX4204 como agente modificador de la enfermedad para la PD se traducirá al entorno clínico tras el tratamiento de pacientes con PD temprana con IRX4204 según lo determinado por las mediciones y evaluaciones de seguridad de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). Los cambios en las puntuaciones de UPDRS se correlacionaron con los niveles circulantes de tiroxina.
Los objetivos de este estudio fueron caracterizar aún más la seguridad y tolerabilidad de IRX4204 en pacientes tempranos, particularmente la reducción en los niveles de T4, y evaluar el efecto del tratamiento con IRX4204 en los síntomas motores de la PD medidos mediante la UPDRS.
Los puntos finales de estudio fueron (1) el cambio en las puntuaciones de las pruebas motoras desde el final del período de dosificación (día 17) y (2) los cambios en los niveles de T4.
(a) Descripción general del diseño
Este fue un estudio abierto de un solo sitio diseñado para examinar la eficacia (reducción en las puntuaciones de UPDRS) y la seguridad de 3 niveles de dosis de IRX4204 en cohortes de pacientes con PD temprana durante un período de aproximadamente dos semanas. En las tres cohortes, cada sujeto se presentó en el sitio de investigación clínica en al menos 3 ocasiones:
• Evaluación (Visita 1): evaluación para determinar la elegibilidad (hasta 30 días antes de la visita inicial)
• Período de referencia (visita 2): el tratamiento con IRX4204 comenzó el día 1.
• Semana 2 (Visita 3): los sujetos regresaron a la clínica aproximadamente 17 días después del inicio de IRX4204 para evaluaciones de seguridad y eficacia.
La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron a través de todas las visitas del estudio, incluyendo muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio, ECGs, examen físico, examen neurológico y evaluaciones de sucesos adversos.
Para calificar para la participación en el estudio, los sujetos debían cumplir con los siguientes criterios: 40-80 años de edad, inclusive; tener un diagnóstico clínico de PD basado en UK Brain Bank Criteria; el participante tiene un estadio de Hoehn y Yahr < 3; el participante puede ser tratado con terapia sintomática de PD en una dosis estable durante al menos 30 días antes de la visita de evaluación. Los niveles de dosis de las terapias sintomáticas de la PD se mantendrán estables durante el estudio; debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado; las mujeres deben ser potencialmente no fértiles o deben estar dispuestas a evitar el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos médicamente aceptados durante 4 semanas antes y 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
Los sujetos que cumplieron cualquiera de los siguientes criterios no se incluyeron en el estudio: tiene cualquier forma de parkinsonismo distinta de la enfermedad de Parkinson idiopática; están experimentando actualmente fluctuaciones motoras (disminución del efecto del final de la dosis o discinesia) que reflejan etapas posteriores de la PD; tiene evidencia de demencia o disfunción cognitiva significativa; tiene un valor de laboratorio anormal clínicamente significativo y/o una enfermedad médica o psiquiátrica inestable clínicamente significativa; el sujeto tiene cualquier trastorno que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco; el sujeto tiene evidencia de enfermedad o trastorno gastrointestinal, cardiovascular, hepático, pulmonar u otro clínicamente significativo; embarazo o lactancia.
El centro clínico preparó el fármaco del estudio para su administración administrando la dosis correcta (20 mg/día, 10 mg/día o 5 mg/día) de IRX4204 para cada sujeto. El Día 1, los sujetos recibieron su primera dosis de IRX4204. Después del día 1, la dosificación del fármaco IRX4204 se realizó en casa todos los días. Los pacientes tomaron su dosis diaria de la medicación del estudio con alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días, preferiblemente entre las 8 y las 10 de la mañana. El día 1, los sujetos recibieron un suministro de IRX4204 para 15 días en una dosis diaria de 20 mg, 10 mg o 5 mg. Se reclutaron cinco sujetos para cada uno de los tres niveles de dosis. Los quince sujetos completaron 15 días de dosificación.
Todos los sujetos (n=52 en total, n=12-13 por nivel de dosis) completaron 15 días de dosificación y regresaron a la clínica al final de 2 semanas (día 15-17) para la determinación de la puntuación de UPDRS y las evaluaciones de seguridad, incluyendo la determinación de los niveles de tiroxina en plasma (T4). Los cambios porcentuales en las puntuaciones Motoras Totales, las puntuaciones de UPDRS Totales y los valores de T4 en plasma se determinaron según lo siguiente:
Cambio porcentual = Valor in ic ia l-va lor a las 2 semanas xlOO
Valor inicial
Los cambios porcentuales promedio en las puntuaciones motoras totales y de UPDRS totales para los tres niveles de dosis se dan en la Tabla 4. Una puntuación negativa indica una mejora en la enfermedad según lo medido por la evaluación integral de UPDRS. La mayor respuesta terapéutica al tratamiento con IRX4204 medida por la puntuación motora total (-31,4 %) se obtuvo con la dosis más baja de IRX4204 (5 mg/día). Sorprendentemente, hubo menos eficacia, medida por las puntuaciones motoras totales, en cada una de las dosis más altas, 10 mg/día (11,7 %) y 20 mg/día (-14,5 %). Se obtuvieron resultados similares cuando se consideraron las puntuaciones totales de la UPDRS. La mejor respuesta terapéutica se obtuvo con la cohorte de 5 mg/día (-18,7%). Cada una de las dosis más altas, 10 mg/día y 20 mg/día, fueron progresivamente menos eficaces con cambios de UPDRS totales de -13,6 % y 6,6 %, respectivamente.
Tabla 4
Figure imgf000024_0001
Los cambios porcentuales promedio en los niveles plasmáticos de T4 para las tres cohortes se muestran en la Tabla 5. La relación entre el nivel de dosis y el porcentaje de reducción en la tiroxina plasmática (T4) fue directa: cuanto mayor era la dosis de IRX4204, mayor era la disminución en los niveles de T4. La dosis de 20 mg/día de IRX4204 conduce a una anulación casi completa de la T4 plasmática (reducción del 98,8 %). Curiosamente, esta dosis alta de IRX4204 se asocia con la menor eficacia (solo una reducción del 6,6 % en las puntuaciones de UPDRS totales).
Tabla 5
Figure imgf000024_0002
Estos datos en un ensayo clínico en humanos indican claramente que la reducción en los niveles de hormona tiroidea tras la dosificación con IRX4204 afecta negativamente el beneficio terapéutico de IRX4204. Los datos del ensayo clínico muestran una relación inversa entre la supresión del eje tiroideo (manifestada por la supresión de TSH, la hormona estimulante de la tiroides) y la mejora clínica desde el inicio en las puntuaciones motoras y de UPDRS totales.
Ejemplo 12
Un ensayo clínico en humanos para demostrar los efectos de la combinación de IRX4204 y tiroxina en la reparación de mielina en pacientes con esclerosis múltiple con enfermedad recurrente-remitente
Se lleva a cabo un ensayo clínico de prueba de concepto doble ciego, controlado con placebo de la combinación de IRX4204 y tiroxina en pacientes con esclerosis múltiple (MS) para demostrar los efectos directos de IRX4204 en la reparación de la mielina en pacientes con MS recurrente-remitente. Los pacientes con MS remitente-recurrente son reclutados para participar en el ensayo clínico y proporcionan un consentimiento informado que describe los riesgos y beneficios potenciales de la participación. Los pacientes con MS se tratan con uno de varios niveles de dosis de IRX4204, que varían desde 1 mg/día a 40 mg/día, tal como 5 mg/día administrados por vía oral en cápsulas, una vez al día y tiroxina, administrada de 12,5 pg/día a 250 pg/día por vía oral, tal como 50 pg/día. Algunos pacientes son aleatorizados para recibir una dosis de placebo utilizando cápsulas correspondientes, que no contienen IRX4204 ni tiroxina. Los pacientes reciben dosis durante un mínimo de 30 días y hasta 180 días. Los pacientes son evaluados por el estado del daño de la mielina y la velocidad de reparación de la desmielinización en las lesiones de MS que se producen durante este período de tiempo en el cerebro, la médula espinal y/o los nervios ópticos. La cuantificación del daño y la reparación de la mielina se realiza al inicio del estudio y periódicamente durante la dosificación, utilizando métodos de imagen especializados, que examinan y cuantifican específicamente el daño y la reparación de la mielina en estas partes del sistema nervioso. Dichos métodos incluyen la tomografía por emisión de positrones (PET), que utiliza agentes de formación de imágenes tales como el derivado de tioflavina-T 2-(4'-metilaminofenil)-6-hidroxibenzotiazol (PIB), que también se une a las placas amiloides. Este compuesto es útil para cuantificar la reparación de mielina. Alternativamente, se utiliza la imagen de resonancia magnética (MRI) que usa agentes de contraste especiales que se unen o mejoran la apariencia de las áreas dañadas o reparadas de la mielina; o se utilizan algoritmos analíticos de MRI especiales, tales como imágenes de transferencia de magnetización o imágenes de tensor de difusión, para cuantificar el daño y la reparación de la mielina en los pacientes tratados con IRX4204 y tiroxina en comparación con los pacientes tratados con placebo. Las relaciones de respuesta a la dosis de la combinación de IRX4204/tiroxina con la protección o reparación de la mielina se analizan en las cohortes de pacientes tratados con varios niveles de dosis de IRX4204 y tiroxina. Además de la cuantificación del daño y la reparación de la mielina mediante métodos de imagen, el estado clínico de la progresión de la enfermedad de los pacientes con MS se evalúa de forma preliminar mediante criterios de valoración clínicos estándar para ensayos clínicos de MS, tal como la Expanded Disability Status Scale (EDSS). La EDSS es una escala de 10 puntos que cuantifica los niveles de discapacidad de los pacientes con MS mediante la evaluación de las actividades físicas de la vida diaria, tal como caminar, tragar, función intestinal y vesical, etc. Además, se realizan pruebas de agudeza visual para cuantificar los efectos de la combinación de IRX4204/tiroxina sobre el daño y la reparación de la mielina en los nervios ópticos. Se observa un beneficio clínico sustancial medido por una o más de las técnicas descritas anteriormente en los grupos tratados con una combinación de IRX4204 y tiroxina en comparación con el grupo de combinación de vehículos. Se obtiene un beneficio clínico positivo pero menos sustancial en los grupos tratados con una combinación de IRX4204 más vehículo de tiroxina.
Ejemplo 13
Un ensayo clínico en humanos para demostrar los efectos de un tratamiento con una combinación de IRX4204 y tiroxina sobre la progresión de la discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple con enfermedad remitente-recurrente
Se lleva a cabo un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, para demostrar la evidencia del beneficio del tratamiento con IRX4204/tiroxina en la progresión de la discapacidad en la MS en pacientes con MS remite nte-recurrente. Los pacientes con MS remitente-recurrente son reclutados para participar en el ensayo clínico y proporcionan un consentimiento informado que describe los riesgos y los beneficios potenciales de la participación. Los pacientes con MS se aleatorizan para recibir tratamiento con un nivel de dosis de IRX4204, en el intervalo de 1 a 40 mg/día administrado por vía oral, y un nivel de dosis de tiroxina (de 12,5 gg/día a 250 gg/día por vía oral) o un placebo correspondiente, durante 24 meses. La principal medida de resultado de eficacia clínica es la EDSS, una escala de 10 puntos que cuantifica los niveles de discapacidad de los pacientes con MS mediante la evaluación de las actividades físicas de la vida diaria, tal como caminar, tragar, función intestinal y vesical, etc. El ensayo clínico utiliza un tamaño de muestra seleccionado para demostrar a un nivel estadísticamente significativo, una diferencia en el cambio en la EDSS media a lo largo del tiempo, de al menos 1 punto, entre el grupo tratado con IRX4204/tiroxina y el grupo tratado con placebos, al final de los 24 meses de tratamiento. Además, en este ensayo clínico se realizan pruebas de agudeza visual para cuantificar los efectos de IRX4204/tiroxina sobre el daño y la reparación de la mielina en los nervios ópticos. Se selecciona un tamaño de muestra que demostrará, a un nivel estadísticamente significativo, una diferencia en el cambio de la agudeza visual a lo largo del tiempo, de al menos 1 línea en el cuadro de agudeza visual estándar, entre el grupo tratado con IRX4204/tiroxina y el grupo tratado con placebo, al final de 24 meses de tratamiento.
Ejemplo 14
Un ensayo clínico en humanos para demostrar los efectos del tratamiento con una combinación de IRX4204 y tiroxina en la mejora clínica en la enfermedad de Parkinson
Se lleva a cabo un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, para demostrar la evidencia del beneficio del tratamiento con IRX4204/tiroxina sobre la progresión de la discapacidad en la enfermedad de Parkinson (PD) en pacientes que han proporcionado su consentimiento informado describiendo los riesgos y beneficios potenciales de la participación. Los pacientes con PD se aleatorizan para recibir tratamiento con un nivel de dosis de IRX4204, en el intervalo de 1 a 40 mg/día administrado por vía oral, y un nivel de dosis de tiroxina (de 12,5 gg/día a 250 gg/día por vía oral) o placebo equivalente, por 24 meses. La principal medida de resultado de la eficacia clínica es la escala Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). La UPDRS es una herramienta de calificación para seguir el curso longitudinal de la PD. Se compone de 1) actividad mental, comportamiento y estado de ánimo, 2) actividades de la vida diaria (ADL) y 3) secciones motoras. Estos son evaluados por entrevista. Algunas secciones requieren múltiples grados asignados a cada extremo. Un total de 199 puntos son posibles con 199 representando la peor discapacidad (total) y 0 indicando sin discapacidad.
El ensayo clínico utiliza un tamaño de muestra seleccionado para demostrar, a un nivel estadísticamente significativo, una diferencia en el cambio en la UPDRS media a lo largo del tiempo, entre el grupo tratado con IRX4204/tiroxina y el grupo tratado con placebo, al final de los 24 meses de tratamiento.
Ejemplo 15
Un ensayo clínico en humanos para demostrar los efectos del tratamiento con una combinación de IRX4204 y tiroxina en la mejora clínica de la enfermedad de Alzheimer
Se lleva a cabo un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, para demostrar la evidencia del beneficio del tratamiento con IRX4204/tiroxina en la progresión del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer (AD) en pacientes que han proporcionado un consentimiento informado que describe los riesgos y beneficios potenciales de la participación. Los pacientes con AD se aleatorizan para recibir tratamiento con un nivel de dosis de IRX4204, en el intervalo de 1 a 40 mg/día administrado por vía oral, y un nivel de dosis de tiroxina (de 12,5 gg/día a 250 gg/día por vía oral) o placebo correspondiente, para 24 meses. La principal medida del resultado de eficacia clínica es el Mini­ Examen del Estado Mental (MMSE), y opcionalmente incluye uno o más del Cuestionario de Evaluación Funcional (FAQ), la Escala de Automantenimiento Físico (PSMS) y el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI). El ensayo clínico utiliza un tamaño de muestra seleccionado para demostrar, a un nivel estadísticamente significativo, una diferencia en el cambio en el MMSE medio a lo largo del tiempo, entre el grupo tratado con IRX4204/tiroxina y el grupo tratado con placebo, al final de los 24 meses de tratamiento.
Ejemplo 16
Efecto de IRX4204 en el modelo de enfermedad de Parkinson
El propósito de este estudio fue evaluar el tratamiento con IRX4204 para mejorar los déficits conductuales en el modelo de enfermedad de Parkinson (PD) inducida por 6-OHDA en ratas. El modelo de rata de PD se produjo mediante una inyección intraestriada unilateral de la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Esta inyección produce una pérdida de neuronas dopaminérgicas (DA) en el lado inyectado mientras se respetan las neuronas DA contralaterales. El diseño del estudio se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6
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Se utilizó la colocación de la pata (prueba del cilindro) para evaluar el daño. Esta prueba evaluó el uso independiente de las extremidades anteriores de una rata para sostener el cuerpo contra las paredes de un recinto cilindrico. La prueba aprovechó el impulso innato de los animales para explorar un entorno novedoso parándose sobre las patas traseras e inclinándose hacia las paredes que los encerraban.
Para realizar esta prueba, las ratas se colocaron individualmente en un cilindro de vidrio (21 cm de diámetro, 34 cm de altura) y se registró la exploración de la pared durante 3 minutos. No se permitió la habituación al cilindro antes del registro.
El análisis estadístico se realizó como la relación entre las piernas intactas y dañadas (relación R/L). La relación se expresó como los valores de la derecha intacta ambas patas delanteras divididos por los valores de la izquierda dañada ambas patas delanteras. Un valor más bajo de la relación significa una mayor curación del daño cerebral inducido por 6-OHDA.
Todos los animales tratados aumentaron de peso a lo largo del estudio. El peso corporal medio de los animales tratados con el elemento de prueba IRX4204 (TA1) con el vehículo de TA2 (grupo 2) o en combinación con tiroxina y triyodotironina (TA2; grupo 4) fue significativamente mayor que el grupo tratado con vehículo (Grupo 1) en los días 17 y 24 del estudio (157,17 ± 2,93% para el Grupo 2 y 157,61 ± 3,54% para el Grupo 4 frente a 142,62 ± 2,93% para el grupo de Vehículo el día 24; p < 0,05).
Todos los animales con una relación R/L > 1,5 se incluyeron en el estudio (la relación entre las patas intactas (R) y dañadas (L) se expresó como los valores de la derecha intacta ambas patas delanteras divididas entre los valores de la izquierda dañada ambas patas delanteras).
La colocación de la pata se midió antes de la inducción de la lesión (inicio) y nuevamente 3 días después de la inyección de 6-OHDA, que fue un día antes del tratamiento con IRX4204. Una vez a la semana durante tres semanas (días de estudio 10, 17 y 24), se volvió a evaluar a los animales para su rendimiento en la prueba de colocación de las patas.
Los animales se preseleccionaron en función de la relación R/L el día 3 del estudio, cuando la relación promedio entre el lado lesionado y el lado intacto aumentó en relación con los niveles iniciales (1,01 ± 0,01 antes de la cirugía frente a 6,49 ± 0,59, 3 días después de cirugía).
Como se muestra en la Figura 13, el tratamiento con IRX4204 (TA1) con el vehículo de TA2 (grupo 2) o en combinación con tiroxina y triyodotironina (TA2; grupo 4) redujo significativamente la relación R/L media calculada, en comparación con el grupo tratado con vehículo (grupo 1) el día 10 del estudio (2,76 ± 0,57 para el Grupo 2 y 2,86 ± 0,76 para el Grupo 4 versus 6,33 ± 1,41 para el grupo de vehículo; p < 0,05).
La relación media calculada fue menor en estos grupos en comparación con el grupo del vehículo también en los días 17 y 24 del estudio, sin embargo, esta relación no fue estadísticamente significativa.
El valor medio de la relación se calculó a partir de los cuatro valores de los días 3, 10, 17 y 24. Los valores calculados para el grupo 2 y el grupo 4 son 3,79 y 3,14, respectivamente. Esto indica que el grupo 4 (IRX4204 en combinación con tiroxina y triyodotironina) es más efectivo que el grupo 2 (IRX4204) solo.
Ejemplo 17
Diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos de ratón en presencia de vitamina D
El propósito de este estudio fue evaluar los posibles efectos de IRX4204 en combinación con vitamina D, o vitamina D y triyodotironina (T3), en la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos de ratón (OPCs) en oligodendrocitos. Las OPCs se derivaron de ratones que expresan pIp-EGFP .
Los agentes terapéuticos se probaron en placas de 96 pocillos (6 pocillos por concentración). En cada placa se incluyeron controles negativos y positivos (DMSO o 10 ng/ml de hormona tiroidea T3). Todos los medios contenían DMSO al 0,1 % y EtOH al 0,1 %. Al final del tratamiento de 5 días, se tomaron imágenes de las células en Cellomics en dos canales y se usaron algoritmos para contar los núcleos y los oligodendrocitos EGFP+.
Sorprendentemente, se observó que diferentes dosis de vitamina D en combinación con IRX4204 mostraron un efecto negativo en la producción de oligodendrocitos (Figura 14). La producción de oligodendrocitos en respuesta a un tratamiento de tres regímenes (IRX4204, vitamina D y T3) fue ligeramente superior a la del tratamiento sin T3 (IRX4204 y vitamina D). Esto sugiere un efecto aditivo de T3 en la combinación de tres regímenes.
Ejemplo 18
Diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos de ratón
El propósito de este estudio fue evaluar los posibles efectos de IRX4204 en combinación con triyodotironina (T3), en la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos de ratón (OPCs) en oligodendrocitos. Las OPCs se derivaron de ratones que expresan pIp-EGFP.
Los agentes terapéuticos se probaron en placas de 96 pocillos (6 pocillos por concentración). En cada placa se incluyeron controles negativos y positivos (DMSO o 10 ng/ml de hormona tiroidea T3). Todos los medios contenían DMSO al 0,1 %. Al final del tratamiento de 5 días, se tomaron imágenes de las células en Cellomics en dos canales y se usaron algoritmos para contar los núcleos y los oligodendrocitos EGFP+.
Las Figuras 15A-C muestran claras dosis-respuestas en la producción de oligodendrocitos en respuesta a diferentes dosis de IRX4204 y T3. La producción de oligodendrocitos en respuesta a tratamientos combinados de IRX4204 y T3 fue mayor que la del tratamiento individual solo en todas las condiciones. Esto sugiere un efecto aditivo, o potencialmente sinérgico, en la conducción de la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos entre IRX4204 y T3. Se obtuvieron resultados similares cuando las células se tiñeron con anticuerpo MBP y se cuantificaron (datos no mostrados). Estos datos sugieren que una combinación de IRX4204 y T3 (o T4) será óptima en la remielinización.
Ejemplo 19
Efecto neuroprotector de IRX4204 en un modelo de ratón de desmielinización
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto neuroprotector de IRX4204 en un modelo de ratón de desmielinización no mediada por inmunidad.
En este estudio, se utilizó el modelo de desmielinización de 6 semanas para evaluar el potencial neuroprotector de IRX4204 después de un tratamiento simultáneo de 6 semanas durante la desmielinización. Un subgrupo de animales se trató con T4 junto con IRX4204. Los resultados de este estudio demuestran que IRX4204 promueve la neuroprotección sin reducir el grado de desmielinización en el cuerpo calloso.
Los animales (ratones macho C57BL/6J de 8 semanas de edad) se sometieron a una dieta de cuprizona más inyecciones de rapamicina (CR) durante 6 semanas para inducir la desmielinización. Los animales se trataron con vehículo o IRX4204 (10 mg/kg, Po ) o IRX4204+T4 (10 mg/kg, PO y 20 ng/g, SQ) diariamente durante las 6 semanas completas durante la desmielinización. Todos los animales se sacrificaron después de 6 semanas de CR para evaluar la integridad axonal y la actividad microglial/macrófaga en la materia blanca (cuerpo calloso, CC). Dos grupos (Vehículo e IRX4204+T4) se examinaron adicionalmente para determinar cualquier efecto protector sobre el grado de mielinización en el CC.
Hubo una reducción significativa en la sección transversal axonal como se muestra por la disminución en el número de ovoides axonales positivos para SMI32 en los animales tratados con IRX4204+T4. Sin embargo, no hubo diferencia en la activación de microgliales/macrófagos y el número de axones mielinizados en el CC entre los grupos de Vehículo e IRX4204+T4. Estos hallazgos respaldan una función neuroprotectora de IRX4204 mediada por un posible efecto directo sobre los axones desmielinizados.
Se incluyeron un total de 50 animales en el estudio, donde 43 animales recibieron desmielinización CR durante 6 semanas. Durante la desmielinización, un subconjunto (n=7) de animales se mantuvo con una dieta normal para que sirvieran como controles nativos emparejados por edad. Los animales restantes recibieron IRX4204 (n=14) o vehículo (n=14) o IRX4204+T4 (n=15) durante 6 semanas simultáneamente durante CR. No hubo mortalidad durante la fase de vida. Además, no se observaron problemas de salud durante la fase de tratamiento. Todos los animales estaban alerta y demostraron un comportamiento de aseo adecuado. El análisis de ANOVA con comparación de grupos múltiples no mostró diferencias significativas en los pesos corporales terminales entre los grupos de IRX4204 o de vehículo.
Para evaluar los niveles de hormona tiroidea, se tomaron extracciones de sangre terminal para cuantificar los niveles de T4. Los animales tratados con IRX4204 solo mostraron una disminución aproximada del 50 % en los niveles de T4 en comparación con los animales de control con vehículo. El tratamiento exógeno con T4 corrigió los niveles de hormona tiroidea como se muestra por el aumento de los niveles de T4 en el grupo de IRX4204+T4.
Las secciones flotantes del cerebro se inmunotiñeron con SMI-32 para visualizar y cuantificar los ovoides axonales en el CC. Los animales que se sometieron a CR mostraron números significativamente más altos de ovoides axonales teñidos con SMI32 en el CC en comparación con los animales nativos. Hubo una disminución significativa en el número de ovoides axonales en animales tratados con IRX4204 y T4 en comparación con el Vehículo. IRX4204 solo mostró una tendencia hacia la disminución del número de ovoides axonales, pero no fue estadísticamente diferente del vehículo.
Las secciones de cerebro flotante se inmunotiñeron con lba-1 para visualizar y cuantificar microglía/macrófagos en el CC. Los animales sometidos a CR y tratados con Vehículo tuvieron un fuerte aumento en la tinción de Iba1 en el CC en comparación con los animales sin tratamiento previo. No hubo diferencia en los niveles de tinción de Iba1 en los animales tratados con IRX4204 o IRX4204+T4 en comparación con el vehículo.
Se usaron secciones semifinas (1 pm) de tejido CC embebido en Epon de animales que recibieron CR y vehículo o IRX4204+T4 para visualizar y cuantificar el número y la densidad de axones mielinizados en el CC. Los animales que recibieron CR y vehículo mostraron una fuerte desmielinización del CC. No hubo diferencias significativas en el número y densidad de axones mielinizados en animales tratados con IRX4204+T4 en comparación con el vehículo.
El tratamiento con IRX4204 solo sin T4 mostró una tendencia hacia la disminución de los ovoides axonales, pero estadísticamente no fue diferente del vehículo. Sin embargo, cuando los animales que recibieron IRX4204 recibieron suplementos de T4 exógena, hubo una disminución significativa en el número de ovoides axonales en comparación con el vehículo. Estos datos junto con nuestros hallazgos anteriores in vivo respaldan un efecto neuroprotector de IRX4204. Si bien hubo una disminución en los ovoides axonales, no hubo una diferencia significativa en la activación microgliales/macrófagos y mielinización en el cuerpo calloso en los grupos de Vehículo e IRX4204+T4.
El hallazgo de que IRX4204 mostró un efecto neuroprotector solo en el grupo con T4 suplementario sugiere un efecto mejorado de la terapia combinada sobre IRX4204 solo.
La cuantificación de axones mielinizados en el cuerpo calloso muestra posibles respondedores y no respondedores. Las Figuras 20A-C muestran una alta correlación entre el número de ovoides axonales y axones mielinizados (es decir, los animales que tenían muy pocos ovoides tenían un número y una densidad muy altos de axones mielinizados en el cuerpo calloso).
Para terminar, debe entenderse que estas realizaciones descritas son ilustrativas de los principios de la materia descrita en la presente memoria. En consecuencia, la presente invención no se limita precisamente a lo que se muestra y describe.
Ciertas realizaciones de la presente invención se describen en la presente memoria, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. El inventor espera que los expertos en la técnica empleen dichas variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la presente invención se practique de forma distinta a la descrita específicamente en la presente memoria.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan una característica, artículo, cantidad, parámetro, propiedad, término, etc., utilizados en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "aproximadamente" significa que la característica, el artículo, la cantidad, el parámetro, la propiedad o el término así calificado abarca un intervalo de más o menos diez por ciento por encima y por debajo del valor de la característica, el artículo, la cantidad o el parámetro establecidos, propiedad o término. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada indicación numérica debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos reportados y aplicando técnicas ordinarias de redondeo. A pesar de que los intervalos y valores numéricos que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los intervalos y valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se reportan con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier intervalo o valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba. La enumeración de intervalos numéricos de valores en la presente memoria tiene la intención de servir simplemente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor numérico separado que se encuentra dentro del intervalo.
Los términos "un", "una", "el" y referencias similares utilizadas en el contexto de la descripción de la presente invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o claramente contradicho por el contexto. Todos los métodos descritos en la presente memoria se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente memoria pretende simplemente ilustrar mejor la presente invención y no supone una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo.
Las realizaciones específicas descritas en la presente memoria pueden estar más limitadas en las reivindicaciones que utilizan que consiste en o consiste esencialmente en lenguaje. Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea tal como se presentó o se añadió por enmienda, el término de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en las reivindicaciones.
Las publicaciones referenciadas se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en este sentido debe interpretarse como una admisión de que los inventores no tienen derecho a anteceder dicha divulgación en virtud de una invención anterior o por cualquier otro motivo. Todas las declaraciones en cuanto a la fecha o representación en cuanto al contenido de estos documentos se basan en la información disponible para los solicitantes y no constituye ninguna admisión en cuanto a la exactitud de las fechas o el contenido de estos documentos.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un agonista de RXR y una hormona tiroidea para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso, en el que el agonista de RXR es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y tiene la estructura de fórmula III:
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en el que la combinación del agonista de RXR y la hormona tiroidea produce una mejoría mayor en el trastorno del sistema nervioso que el agonista de RXR selectivo o la hormona tiroidea solos, y
en el que el trastorno del sistema nervioso es un trastorno relacionado con la desmielinización o una enfermedad desmielinizante inflamatoria, o el trastorno del sistema nervioso está asociado con inflamación.
2. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno del sistema nervioso es un trastorno del sistema nervioso central (CNS).
3. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno del sistema nervioso es una forma recurrente/remitente, progresiva primaria o progresiva secundaria de esclerosis múltiple (MS), lesión difusa de la materia blanca en bebés prematuros, neuromielitis óptica, encefalomielitis diseminada aguda, esclerosis múltiple de Marburg, esclerosis mielinoclástica difusa (enfermedad de Schilder), esclerosis concéntrica de Balo, esclerosis solitaria, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), leucodistrofia (múltiples variantes, por ejemplo, adrenoleucodistrofia, adrenomieloneuropatía), enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, lesión traumática de la médula espinal, neuroinflamación inducida por radiación, síndrome de somnolencia por radiación, enfermedad de Devic, enfermedades desmielinizantes inflamatorias, neuropatías del CNS, mielinólisis pontina central, Tabes dorsal (mielopatía sifilítica), leucoencefalopatía multifocal progresiva, leucodistrofia, depresión, esquizofrenia, epilepsia o demencia.
4. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno del sistema nervioso es esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, autismo, lesión cerebral traumática, lesión traumática de la médula espinal, depresión, hipoxia del sistema nervioso, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o una degeneración del CNS relacionada con el envejecimiento.
5. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno del sistema nervioso es esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson.
6. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno del sistema nervioso es un trastorno del sistema nervioso periférico.
7. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 6, en el que el trastorno del sistema nervioso periférico es síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía diabética desmielinizante, neuropatía inflamatoria progresiva, neuropatía inducida por fármacos o toxinas, tal como neuropatía inducida por quimioterapia o neuropatía inducida por organofosfatos, neuropatía periférica anti-MAG, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o deficiencia de cobre.
8. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 1, en el que el agonista de RXR se administra en:
1) aproximadamente de 0,001 mg/día a aproximadamente 100 mg/día; o
2) aproximadamente de 1 mg/día a aproximadamente 20 mg/día.
9. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 1, en el que la hormona tiroidea es tiroxina.
10. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 9, en los que la dosis de tiroxina es de aproximadamente 12,5 pg/día a aproximadamente 250 pg/día.
11. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 1, en el que el agonista de RXR se administra mediante administración nasal.
12. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 9, en el que tanto el agonista de RXR como la tiroxina se administran mediante administración nasal.
13. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento con la combinación del agonista de RXR y la hormona tiroidea reduce al menos un síntoma del trastorno del CNS, en el que al menos un síntoma reducido es inflamación, fatiga, mareos, malestar general, fiebre elevada y temperatura corporal alta, sensibilidad extrema al frío en manos y pies, debilidad y rigidez en músculos y articulaciones, cambios de peso, problemas digestivos o gastrointestinales, presión arterial baja o alta, irritabilidad, ansiedad o depresión, visión borrosa o doble visión, ataxia, clonus, disartria, fatiga, torpeza, parálisis de la mano, hemiparesia, anestesia genital, incoordinación, parestesias, parálisis ocular, alteración de la coordinación muscular, debilidad (músculo), pérdida de sensibilidad, alteración de la visión, síntomas neurológicos, marcha inestable, paraparesia espástica, incontinencia, problemas de audición o problemas del habla.
14. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 9, en el que la dosis de tiroxina se ajusta en base a una determinación de tiroxina sérica libre para mantener los niveles de tiroxina en un intervalo eutiroideo.
15. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agonista de RXR y la hormona tiroidea se administran con un factor neurotrófico o un mimético del factor neurotrófico.
16. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 15, en el que el factor neurotrófico es BDNF, GDNF, NGF, NT-3, bFGF, CNTF, NT-4/5, IGF o insulina, o un mimético de los mismos.
17. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno del sistema nervioso es una enfermedad del sistema nervioso central, y es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, neuritis óptica, accidente cerebrovascular, trauma del sistema nervioso, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía, hipoxia del sistema nervioso, toxicidad del sistema nervioso, demencia, retinopatía, enfermedad de Huntington, sinucleinopatía, epilepsia, autismo, esquizofrenia, depresión o degeneración del sistema nervioso relacionada con el envejecimiento.
18. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 17, en el que:
1) el factor neurotrófico es GDNF, o un mimético de GDNF, y la enfermedad del sistema nervioso es la enfermedad de Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica;
2) el factor neurotrófico es BDNF y la enfermedad del sistema nervioso es la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, trauma del sistema nervioso, envejecimiento o demencia;
3) el factor neurotrófico es insulina o factor de crecimiento similar a la insulina, y la enfermedad del sistema nervioso es la enfermedad de Alzheimer; o
4) el factor neurotrófico es BDNF, GDNF o insulina, y la enfermedad del sistema nervioso es la neurodegeneración del CNS relacionada con el envejecimiento.
19. El agonista de RXR y la hormona tiroidea para su uso según la reivindicación 15, en el que el factor neurotrófico o mimético se administra por vía oral, parenteral, nasal o tópica, o mediante una formulación de liberación controlada con una cualquiera de estas vías de administración.
20. El uso de una combinación de un agonista de RXR, una hormona tiroidea y un factor neurotrófico, o factor mimético neurotrófico, para la promoción in vitro de la supervivencia o el crecimiento de neuronas o células gliales, adecuada para la implantación posterior en el sistema nervioso de un paciente con un trastorno del sistema nervioso, en el que el trastorno del sistema nervioso es un trastorno relacionado con la desmielinización o una enfermedad inflamatoria desmielinizante, o el trastorno del sistema nervioso está asociado con la inflamación, en donde el agonista de RXR es 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano, ácido 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y tiene la estructura de fórmula III:
Figure imgf000031_0001
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