JP2021063116A - Rxrアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを用いた神経系障害の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/249,216号明細書の優先権を主張する。この出願の全内容は、本願明細書に参照により組み込まれる。
本開示は、レチノイドX受容体(RXR)アゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて使用して、再髄鞘形成、神経保護、および免疫調節を誘発することにより神経系障害を治療する方法に関する。
以下の非限定的な実施例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ例示的目的で提供される。これらの実施例は、本明細書に開示される甲状腺ホルモンと組み合わせたRXRアゴニストを使用して、自己免疫障害、ニューロパチー、および/または脱髄関連障害、を治療する方法に関連するもの、医薬品を製造するための、ならびに/あるいは自己免疫障害、神経系障害、および/または脱髄関連障害を治療するための本明細書に開示されるRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの使用に関連するものを含む、本明細書に記載された任意の実施形態を限定するものと解釈されるべきではない。
選択的RXRアゴニスト、IRX4204、RXRシグナル伝達によるその生物学的効果を発揮する
RXRアゴニストがRXRα受容体ホモ二量体、RXRβ受容体ホモ二量体、RXRγ受容体ホモ二量体、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは対応するRAR/RXRヘテロ二量体を介してその効果を媒介することができるかどうかを決定するために、受容体媒介トランス活性化アッセイを行った。RXRホモ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、CV−1細胞を、1)全長RXRα、RXRβ、またはRXRγを含む発現構築物;および2)ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたRXRホモ二量体特異的RXRE/DR1応答要素を含むrCRBPII/RXRE−tk−Lucレポーター構築物でトランスフェクトした。RAR/RXRヘテロ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、CV−1細胞を、1)RARα、RARβまたはRARγのリガンド結合ドメインに連結されたエストロゲン受容体(ER)DNA結合ドメインを含む融合タンパク質を含む発現構築物、および2)ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたエストロゲン受容体応答要素を含むERE−tk−Lucレポーター構築物でトランスフェクトした。ER−RAR融合タンパク質は、トランスフェクトされたER−RARのみの正確な読み取りを提供した。トランスフェクト後、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、CV−1細胞をRXRアゴニストIRX4204で20時間漸増濃度で処理した。ルシフェラーゼ活性は、RXRについて1μMのRXRアゴニストIRX4204およびRARについて1μMの全トランス−レチノイン酸(ATRA)を用いて得られた最大活性のパーセントとして表される(表1)。データは、5回の独立した実験からの平均値±SEである。
RXRアゴニストの結合親和性
RXRアゴニストに対する結合親和性を決定するために、競合的置換アッセイを行った。RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ、またはRARγは、バキュロウイルス発現系を用いてSF21細胞で発現させ、得られたタンパク質を精製した。RXRに対するRXRアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したRXRα、RXRβおよびRXRγを10nMの[3H]−9CRAと共にインキュベートし、RXRアゴニストIRX4204の結合親和性を受容体からの[3H]−9CRAの競合置換によって決定した。RARに対するRXRアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したRARα、RARβおよびRARγを別々に5nMの[3H]−ATRAと共にインキュベートし、RXRアゴニストIRX4204の結合親和性を受容体からの[3H]−ATRAの競合置換によって決定した。Ki値は、少なくとも2つの独立した実験の平均値である(表2)。独立した実験の間の標準誤差(±)が示される。
RXRアゴニストは、B6マウスにおけるEAEを減弱させる
RXRアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、125μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド(35〜55)(MOGペプチド;Peptides International, Louisville, KY)および不完全フロイントアジュバントとリン酸緩衝生理食塩水(PBS)との混合物中に乳化した400μgの生存していないM.結核菌H37乾燥物を含有する200μLのアジュバントを脊椎の基部に皮下(s.c.)注射することによりC57BL/6(B6)マウスを免疫化して(0日目)実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘発した。マウスには、MOGエマルジョン注射(0日目)および2日後(2日目)と同じ日に腹腔内(i.p.)注射によって投与されたPBS中の200ngの百日咳毒素も与えられた。免疫化後7日目から、実験の期間中、マウスに、RXRアゴニストIRX4204(50μg)、ビヒクル対照(ip)、チロキシン(T4)、またはIRX4204+チロキシンを隔日投与した(n=6〜7マウス/群)。統計は、マンホイットニー検定(処置開始から実験終了までの分析)の結果を示す。マウスを以下のスケールを用いて採点した:0−マウスには疾患はない、1−マウスは、末端が弱弱しい尾または片後脚の衰弱(麻痺)を有する、1.5−マウスは末端が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、2−マウスは全体が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、2.5−マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に衰弱を有する、3−マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に麻痺を有する、3.5−マウスは全体が弱弱しい尾、両後脚に麻痺および前肢に衰弱を有する。3.5のスコアを受けたマウスを直ちに安楽死させた。
RXRアゴニスト処置マウスは、中枢神経系浸潤細胞を減少させた
RXRアゴニストが中枢神経系(CNS)浸潤細胞を減少させることができるかどうかを決定するために、C57BL/6(B6)マウスを実施例6に記載のように処置した。免疫後20日目に、マウスを屠殺し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で灌流した。脳および脊髄組織を単離し、DNaseおよびLIBERASE DL(登録商標)(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)で30分間消化し、70ミクロンのナイロンメッシュフィルターでホモジナイズした。得られた細胞をPercoll勾配上に置き、ミエリンを除去した。残りの細胞(ミクログリアおよびCNS浸潤細胞)を計数し、対象の分子について染色し、フローサイトメーターで分析した。これらの細胞集団のFACSにより得られた頻度に基づいて、CD4+T細胞およびCD11c+CD11b+骨髄樹状細胞(DC)を含むCD45を発現するCNS浸潤白血球の総細胞数を計算した。
RXRアゴニストは、SJLマウスにおけるEAEを減弱させる
RXRアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、200μgのプロテオリピッドタンパク質(139−151))(PLPペプド; Peptides International, Louisville, KY)ならびに不完全フロイントアジュバントおよびPBSの混合物中で乳化した400μgの生存していないM.結核菌H37乾燥物を含有する200μLのアジュバントを脊柱の基部にs.c.注射することにより、SJLマウスを免疫化してEAEを誘発した。マウスには、PLPエマルジョン注射と同じ日および2日後にPBSi.p.中で150ngの百日咳毒素も投与した。免疫化後7日目から、実験の期間中、マウスにRXRアゴニストIRX4204(50μg)またはビヒクル対照ipを隔日投与した(n=6マウス/群)。実施例3に記載のスケールを用いてマウスを採点した。
Nurr1/RXR許容性ヘテロ二量体の選択的活性化剤としてのRXRアゴニストIRX4204
RXRアゴニストIRX4204によってどの許容性RXRヘテロ二量体が活性化されているかを決定するために、PPARγ/RXR、FXR/RXR、LXRα/RXR、LXRβ/RXR、およびNurr1/RXRについて以下のように受容体トランス活性化アッセイを行った。PPARγについて:CV−1細胞を、3x(rAOX/DR1)−tk−Lucレポーター遺伝子およびPPARγの発現ベクターでトランスフェクトした。FXRについて:CV−1細胞を、3x(IBABP/IRI)−tk−Lucレポーター遺伝子ならびにFXRおよびRXRαのベクターでトランスフェクトした。LXRについて:CV−1細胞を、LXRαまたはLXRβのベクターと共に3x(PLTP/LXRE)−tk−Lucレポーター遺伝子でトランスフェクトした。Nurr1について:COS7細胞を、3xNBRE−tk−lucレポーター遺伝子および完全長RXRαプラスミドの有無にかかわらない完全長Nurr−1でトランスフェクトした。次いで、細胞をビヒクルまたはIRX4204で20時間処置した。ルシフェラーゼデータを、同時トランスフェクトされたβ−gal活性に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性は、特異的アゴニストを用いて得られた最大活性のパーセントとして表した。ロシグリタゾン(PPARγ)、GW4064(FXR)、T0901317(LXR)。データは、IRX4204がFXR/RXR(図5A)、LXRα/RXRもしくはLXRβ/RXR(図5B)、またはPPARγ/RXR(図5C)を活性化しないことを示す。対照的に、IRX4204は強力に(EC50<1nm)、Nurr1/RXRヘテロ二量体を活性化する。これらのデータは、Nurr1/RXRヘテロ二量体を選択的に活性化するが、PPARγ/RXR、FXR/RXRまたはLXR/RXRヘテロ二量体を選択的に活性化しないという点で、IRX4204が特有なRXRアゴニストであることをまとめて示している。
希突起膠細胞前駆細胞分化に対するRXRアゴニストの効果
この研究の目的は、希突起膠細胞前駆細胞(OPC)の希突起膠細胞への分化に対するIRX4204の効果を評価することであった。OPCは、E14.5 PLP−EGFP(C57BL/6Jバックグラウンドで)マウスの脳のニューロスフェア培養物から生成された。OPCの希突起膠細胞への分化と相関する緑色蛍光タンパク質(EGFP)の発現を評価するために、単離されたOPCをIRX4204および/またはT3で処置した。EGFP発現細胞を、Cellomicsニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量化した。陽性(T3)対照は、期待されるOPCの分化を示した。結果は、IRX4204が、陰性対照(DMSO)と比較してEGFP陽性細胞の数の増加によって示されるように、希突起神経膠細胞へのOPC分化を促進することを示す。最も低い濃度(1−6μM)を除いて試験した全ての濃度は、希突起神経膠細胞へのOPC分化の有意な増加を示した(図6)。しかしながら、IRX4204で処置した培養物にT3を添加すると、より高い濃度のEGFR+希突起神経膠細胞が誘発され、IRX4204および甲状腺ホルモンの組み合わせの有意な利益が示された。
IRX4204は、再髄鞘形成プロセスに直接作用することにより、in vivoモデルにおける中枢神経系(CNS)の再髄鞘形成を増強する
IRX4204の免疫調節効果とは無関係に、急性脱髄に対するIRX4204の直接作用を確認するために、脱髄の焦点毒素(臭化エチジウム)誘発ラットモデルを使用する。そのようなラットが効率よくは再髄鞘形成を受けないのでこの実験では比較的高年齢(1歳)のラットを使用し、それにより、多発性硬化症または他の脱髄疾患を有するヒト患者の臨床的処置にさらに関連するデータを提供する。
甲状腺ホルモンと組み合わせたIRX4204は、毒性脱髄のクプリゾン/ラパマイシンマウスモデルにおける再髄鞘形成を促進する
クプリゾン(ビス−シクロヘキサノンオキサルジヒドラゾン)モデルは、白質および灰白質の両方におけるミエリンパラメータの信頼性、再現性および明白な分析を容易にする。クプリゾンモデルは、有毒な脱髄のモデルである。このモデルでは、若いマウスに銅キレート剤クプリゾンを与え、希突起神経膠細胞死およびその後の可逆的な脱髄をもたらす。mTORおよび自発的再髄鞘形成を遮断する薬物であるラパマイシンと共にクプリゾンを摂取したマウスは、希突起膠細胞の代謝回転のより良い定量化を可能にする。急性のクプリゾンパラダイムでは、6〜9週齢の雄のC57BL/6マウスに、6週間にわたって0.2%クプリゾンを混合した食餌を与える。クプリゾン摂食の3週目までに、マウスの脳における最大の白質路である脳梁で一貫した脱髄が観察され得る。脱髄は、5または6週で最大に達する。C57BL/6マウスに12週間クプリゾン摂取を維持した場合、慢性脱髄が誘発され得る。
非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204およびIRX4204+チロキシンの神経保護能の評価
改変されたクプリゾンモデル(クプリゾン+ラパマイシン)は、脱髄によって引き起こされる神経変性の信頼性、再現性、および明確な分析を容易にする。SMI−32免疫染色により、脳梁中の腫脹および切断された軸索(卵形)の視覚化および定量化が可能になり、軸索変性の程度の評価が可能になる。この研究では、マウスの4つの群:クプリゾン+ラパマイシン(CR)のみ(n=6)、CR+ビヒクル(n=12)、CR+IRX4204(n=12)、およびCR+IRX4204+チロキシン(n=12)があった。試験物質をCRと同時に6週間投与した。IRX4204を10mg/kg体重で1日1回経口投与した。チロキシン(T4)処置は、IRX4204処置の開始後1日に開始された。T4を毎日20ng/g体重で皮下(SC)投与した。CR+ビヒクル群は、IRX4204ビヒクル(経口)およびT4ビヒクル(SC)を受けた。全ての動物に血漿T4濃度を測定するための終末血液採取を施した。屠殺後、単位面積当たりのSMI−32陽性卵形の密度を各群について決定した。SMI−32陽性卵形密度が高いほど、軸索変性の程度が大きい。ビヒクル群と比べて、IRX4204群ではSMI−32+卵巣が13.3%減少し、IRX4204単独によるいくらかの神経保護を示した。しかし、IRX4204+チロキシン群は、ビヒクル群と比較して37.5%減少し、IRX4204+チロキシンの組み合わせが、CR誘発性神経毒性からかなりの程度の神経保護を提供することを示した。
パーキンソン病におけるIRX4204の効果を実証するためのヒト臨床試験
IRX4204で処置した早期パーキンソン病患者のオープンラベル、シングルサイト臨床試験は、PDの疾患改変薬としてのIRX4204の前臨床的な裏付けが、Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)測定および安全性評価によって決定されたIRX4204による初期PD患者の処置時の臨床的設定に変換されるどうかを決定するために行われた。UPDRSスコアの変化は、血中チロキシン濃度と相関していた。
これは、約2週間の早期PD患者のコホートにおけるIRX4204の3用量濃度の有効性(UPDRSスコアの低下)および安全性を調べるために設計された単一サイトのオープンラベル試験であった。3つのコホートにおいて、各対象は少なくとも3つの機会に臨床研究サイトに報告した:
・スクリーニング(訪問1)−適格性を決定するためのスクリーニング(ベースライン訪問の前の30日まで)
・ベースライン期間(訪問2)−IRX4204による処置は、1日目に開始された。
・2週目(訪問3)−対象は安全性と有効性評価のためにIRX4204の開始から約17日後に診療所に戻った。
再発寛解型多発性硬化症患者におけるミエリン回復に対するIRX4204とチロキシンの組み合わせの効果を実証するためのヒト臨床試験
再発寛解型MS患者のミエリン回復に対するIRX4204の直接作用を実証するために、多発性硬化症(MS)患者において、IRX4204とチロキシンとの組み合わせの概念臨床試験の二重盲検、プラセボ対照臨床実証が実施される。再発寛解型MSの患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。MS患者は、1mg/日〜40mg/日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの1つの用量濃度のIRX4204で処置され、例えば、カプセル剤として経口投与される5mg/日、1日1回およびチロキシン、12.5μg/日〜250μg/日、例えば50μg/日で経口投与される。一部の患者は、IRX4204またはチロキシンを含まないマッチングカプセルを使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低30日間、そして180日まで投与される。患者は、脳、脊髄および/または視神経にこの期間にわたって生じるMS病変におけるミエリン損傷の状態および脱髄の回復速度について評価される。ミエリンの損傷および修復の定量化は、神経系のこれらの部分でミエリンの損傷と回復を特異的に調べ、定量化する特殊なイメージング法を使用する投薬を通して、ベースラインで、および定期的に行われる。そのような方法には、限定されないが、アミロイド斑にも結合するチオフラビン−T誘発体2−(4’−メチルアミノフェニル)−6−ヒドロキシベンゾチアゾール(PIB)のような造影剤を利用する陽電子放射断層撮影(PET)が含まれる。この化合物は、ミエリン回復の定量に有用である。あるいは、ミエリンの損傷もしくは回復の領域の外観に結合するかもしくはその外観を増強する特別な造影剤を使用する磁気共鳴イメージング(MRI)が利用され;またはIRX4204およびチロキシン処置患者におけるミエリン損傷および回復を、プラセボ処置患者と比較して定量化するために、磁化移動イメージングもしくは拡散テンソルイメージングなどの特別なMRI分析アルゴリズムが利用される。ミエリンの保護または回復に対するIRX4204/チロキシンの組合せの用量反応関係を、様々な用量濃度のIRX4204およびチロキシンで処置した患者のコホートにわたって分析する。イメージング法によるミエリン損傷および回復の定量化に加えて、MS患者の疾患進行の臨床状態は、Expanded Disability Status Scale(EDSS)などのMS臨床試験の標準臨床エンドポイントを用いて予備評価される。EDSSは、歩行、嚥下、腸および膀胱機能など、日常生活の身体活動を評価することによって、MS患者の障害レベルを定量化する10ポイントスケールである。さらに、視神経におけるミエリン損傷および回復に対するIRX4204/チロキシンの組み合わせの効果を定量するために、視力検査が行われる。ビヒクル組合せ群と比較して、IRX4204およびチロキシンの組み合わせで処置した群において、上記の1つ以上の技術によって測定される実質的な臨床的利益が観察される。IRX4204+チロキシンビヒクルの組み合わせで処置した群では、陽性ではあるものの、それほど実質的ではない臨床的利益が得られる。
再発寛解型疾患を有する多発性硬化症患者における障害の進行に対するIRX4204とチロキシン処置の組み合わせの効果を実証するためのヒト臨床試験
再発寛解型MSを有するMS患者において、MSにおける障害の進行に対するIRX4204/チロキシン処置の利益の証拠を示す二重盲検、プラセボ対照の臨床試験が実施される。再発寛解型MSの患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。MS患者は、経口的に投与される1〜40mg/日の範囲での用量濃度のIRX4204、および用量濃度(12.5μg/日〜250μg/日の経口)のチロキシンまたはマッチするプラセボで24ヶ月間処置するために無作為化される。主な臨床的有効性の出力指標は、歩行、嚥下、腸および膀胱機能など、日常生活の身体活動を評価することによって、MS患者の障害レベルを定量化するEDSS、10ポイントスケールである。臨床試験は、処置の24ヶ月の終わりに、IRX4204/チロキシン処置群とプラセボ処置群との間の少なくとも1ポイントの経時的な平均EDSSの変化の差である統計的に有意なレベルまで示すために選択されたサンプルサイズを使用する。さらに、この臨床試験では、視神経におけるミエリン損傷および回復に対するIRX4204/チロキシンの影響を定量するために、視力検査を実施する。処置の24ヶ月の終わりに、IRX4204/チロキシン処置群とプラセボ処置群との間の標準的な視力チャートの少なくとも1つの線の経時的な視力の変化の差である統計的に有意なレベルまで示すサンプルサイズが選択される。
パーキンソン病における臨床的改善に対するIRX4204およびチロキシン処置の組み合わせの効果を示すヒト臨床試験
パーキンソン病(PD)における障害の進行に対するIRX4204/チロキシン処置の利益の証拠を示す二重盲検プラセボ対照臨床試験は、参加のリスクと潜在的利益を記述したインフォームドコンセントを提供した患者において実施される。PD患者は、経口的に投与される1〜40mg/日の範囲での用量濃度のIRX4204、およびチロキシンの用量濃度(12.5μg/日〜250μg/日の経口)またはマッチするプラセボで24ヶ月間処置するために無作為化される。主要な臨床的有効性の結果の測定値は、Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)である。UPDRSは、PDの経時的経過に従う評価ツールである。それは、1)欲求、行動、および気分、2)日常生活の活動(ADL)および3)運動セクションから構成される。これらはインタビューによって評価される。一部のセクションでは、各四肢に割り当てられた複数の等級を必要とする。全199ポイントが与えられ、199は最悪(合計)障害を表し、0は障害なしを示す。
アルツハイマー病における臨床的改善に対するIRX4204およびチロキシンの併用療法の効果を示すヒト臨床試験
アルツハイマー病(AD)における認識機能障害の進行に対するIRX4204/チロキシン処置の利益の証拠を示す二重盲検プラセボ対照臨床試験は、参加のリスクと潜在的利益を記述したインフォームドコンセントを提供した患者において実施される。AD患者は、経口的に投与される1〜40mg/日の範囲での用量濃度のIRX4204、およびチロキシンの用量濃度(12.5μg/日〜250μg/日の経口)またはマッチするプラセボで24ヶ月間処置するために無作為化される。主な臨床的有効性の出力スケールは、Mini−Mental State Examination(MMSE)であり、Functional Assessment Questionnaire(FAQ)、Physical Self−Maintenance Scale(PSMS)、およびNeuropsychiatric Inventory(NPI)の1つ以上を任意に含む。臨床試験は、処置の24ヶ月の終わりに、IRX4204/チロキシン処置群とプラセボ処置群との間の経時的な平均MMSEの変化の差である統計的に有意なレベルを示すために選択されたサンプルサイズを使用する。
パーキンソン病モデルにおけるIRX4204の効果
この研究の目的は、ラット6−OHDA誘発性パーキンソン病(PD)モデルにおける行動障害の改善のためのIRX4204処置を評価することであった。PDのラットモデルは、神経毒6−ヒドロキシドパミン(6−OHDA)の片側線条体注射により生成された。この注射は、対側のDAニューロンを使わずに、注入側でドーパミン作動性(DA)ニューロン喪失を生じる。試験設計を表6に示す。
ビタミンDの存在下でのマウス分化希突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス希突起膠細胞前駆細胞(OPC)の希突起膠細胞への分化に対する、ビタミンD、またはビタミンDおよびトリヨードチロニン(T3)と組み合わせたIRX4204の潜在的な効果を評価することであった。OPCは、plp−EGFP発現マウス由来であった。
マウス希突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス希突起膠細胞前駆細胞(OPC)の希突起膠細胞への分化に対する、トリヨードチロニン(T3)と組み合わせたIRX4204の潜在的な効果を評価することであった。OPCは、plp−EGFP発現マウス由来であった。
脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204の神経保護効果
この研究の目的は、非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204の神経保護効果を評価することであった。
(付記1)
神経系障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記RXRアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、前記個体における神経系障害を治療し、前記選択的RXRアゴニストは、式IIIの構造を有する3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸
RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、前記選択的RXRアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも大きな神経系障害の改善をもたらす、方法。
前記RXRアゴニストは、選択的RXRアゴニストであり、かつ3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸を含む、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、ベキサロテンである、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、LG268である、付記1に記載の方法。
RXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせは、ニューロンの再髄鞘形成および神経保護を促進することならびに個体の免疫系を調節することの両方によって前記個体における神経系障害を治療する、付記1に記載の方法。
前記神経系障害は、中枢神経系(CNS)障害である、付記1に記載の方法。
前記神経系障害は、多発性硬化症(MS)の再発/寛解型一次進行型および二次進行型形態、早期幼児のびまん性白質損傷、神経鞘炎、急性播種性脳脊髄炎、マールブルグ多発性硬化症、びまん性骨髄硬化性硬化症(シェダー病)、バロ同心硬化症、孤立性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、白質異栄養症(複数の変種、例えば、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー)、パーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、脳卒中、外傷性脳損傷および外傷性脊髄損傷を含むCNS外傷、放射線誘発性神経炎症、放射線症候群、デヴィック病、炎症性脱髄疾患、CNSニューロパチー、中枢性橋状ミエリン溶解、背側索(梅毒性脊髄症)、進行性多巣性白質脳症、白質萎縮症、うつ病、統合失調症、てんかん、または認知症である、付記1に記載の方法。
前記神経系障害は、パーキンソン病である、付記1に記載の方法。
前記神経系障害は、アルツハイマー病である、付記1に記載の方法。
前記神経系障害は、脱髄関連障害である、付記1に記載の方法。
前記脱髄関連障害は、多発性硬化症である、付記11に記載の方法。
前記脱髄関連障害は、放射線誘発性中枢神経系炎症である、付記11に記載の方法。
前記神経系障害は、末梢神経系障害である、付記1に記載の方法。
前記末梢神経系障害は、ギランバレー症候群、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、脱髄性糖尿病性ニューロパチー、進行性炎症性ニューロパチー、例えば化学療法誘発ニューロパチーもしくは有機リン酸塩誘発ニューロパチーのような薬物誘発もしくは毒素誘発ニューロパチー、抗MAG末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース病、または銅欠乏である、付記13に記載の方法。
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約0.001mg/日〜約100mg/日である、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約1mg/日〜約20mg/日である、付記1に記載の方法。
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである。付記1に記載の方法。
チロキシンの用量は、約12.5μg/日〜約250μg/日である、付記17に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、経鼻投与によって投与される、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される、付記19に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、経口投与される、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、実質的に同時に投与される、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、異なるスケジュールで投与される、付記1に記載の方法。
前記甲状腺ホルモンは、経口または皮下投与される、付記1に記載の方法。
RXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記CNS障害の少なくとも1つの症状を低減し、低減される前記少なくとも1つの症状は、炎症、疲労、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱(筋肉)、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である、付記1に記載の方法。
RXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記CNS障害の少なくとも2つの症状を低減する、付記25に記載の方法。
RXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記CNS障害の少なくとも5つの症状を低減する、付記25に記載の方法。
多発性硬化症を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記多発性硬化症を治療する、方法。
CNS障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、前記個体における前記CNS障害を治療し、前記RXRアゴニストは、3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に、髄腔内投与、硬膜外投与、頭蓋内注射もしくは移植、または経鼻投与により前記個体のCNSに直接送達される、方法。
パーキンソン病を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記パーキンソン病を治療する、方法。
アルツハイマー病を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、組み合わせの投与は、3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸またはチロキシンの単独での治療よりも効果的に前記個体における前記アルツハイマー病を治療する、方法。
遊離血清チロキシンを測定することと、
チロキシンの濃度を甲状腺機能正常の範囲に保つためにチロキシンの用量を調節することと、
をさらに含む、付記1、28、29、30、または31のいずれか1つに記載の方法。
神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の投与をさらに含む、付記1、28、29、30、または31のいずれか1つに記載の方法。
前記神経栄養因子は、BDNF、GDNF、NGF、NT−3、bFGF、CNTF、NT−4/5、IGF、もしくはインスリン、またはそれらの模倣物である、付記33に記載の方法。
前記中枢神経系の前記疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経炎、脳卒中、神経系外傷、筋萎縮性側索硬化症、ニューロパチー、神経系低酸素症、神経系毒性、認知症、網膜症、ハンチントン病、シヌクレイノパチー、てんかん、自閉症、統合失調症、うつ病、または老化関連神経系変性である、付記31に記載の方法。
前記神経栄養因子は、GDNF、またはGDNF模倣物であり、前記神経系疾患は、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である、付記35に記載の方法。
前記神経栄養因子は、BDNFであり、前記神経系疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経系外傷、老化、または認知症である、付記31に記載の方法。
前記神経栄養因子は、インスリンまたはインスリン様成長因子であり、前記神経系疾患は、アルツハイマー病である、付記31に記載の方法。
前記神経栄養因子は、BDNF、GDNF、またはインスリンであり、前記神経系疾患は老化関連CNS神経変性である、付記31に記載の方法。
前記神経栄養因子または模倣物は、経口、非経口、経鼻、もしくは局所経路によって、またはこれらの投与経路のいずれかを用いた制御放出製剤によって投与される、付記31に記載の方法。
ニューロンまたはグリア細胞の生存または成長をin vitroで促進するための、その後の神経系障害の患者の神経系への移植のための、RXRアゴニスト、甲状腺ホルモン、および神経栄養因子または神経栄養因子模倣物の組み合わせの使用。
神経系障害の患者におけるニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する方法であって、当該治療を必要とする個体に、治療的有効量のRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記RXRアゴニストは、3,7−ジメチル−6(S),7(S)−メタノ,7−[1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸、ベキサロテン、またはLG268であり、前記RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせの投与は、前記RXRアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独での治療よりも効果的に前記個体のニューロンまたはグリア細胞の生存または修復を促進する、方法。
前記神経系障害は、中枢神経系(CNS)障害、脱髄関連障害、または末梢神経系障害である、付記42に記載の方法。
前記神経系障害は、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である、付記43に記載の方法。
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約0.001mg/日〜約100mg/日である、付記42に記載の方法。
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約1mg/日〜約20mg/日である、付記42に記載の方法。
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである。付記42に記載の方法。
チロキシンの用量は、約12.5μg/日〜約250μg/日である、付記47に記載の方法。
RXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも1つの症状を低減し、低減される前記少なくとも1つの症状は、炎症、疲労、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷たさに対する極端な感受性、筋肉および関節の弱さおよび硬さ、体重の変化、消化器もしくは胃腸の問題、低血圧もしくは高血圧、過敏性、不安、もしくはうつ病、ぼやけたもしくは複視、運動失調、クローヌス、構音障害、疲労、粗相、手の麻痺、片頭痛、性器無感症、協調運動障害、感覚異常、眼の麻痺、筋肉協調障害、衰弱(筋肉)、感覚の喪失、視覚障害、神経学的症状、不安定歩行、痙性不全麻痺、失禁、聴覚障害、または発話の問題である、付記42に記載の方法。
RXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも2つの症状を低減する、付記49に記載の方法。
RXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせによる治療は、前記神経系障害の少なくとも5つの症状を低減する、付記49に記載の方法。
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