CN108289958A - 使用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗神经系统紊乱 - Google Patents

Abstract

本文公开了用RXR激动剂和甲状腺激素的组合治疗疾病的方法。

Description

使用RXR激动剂和甲状腺激素的组合治疗神经系统紊乱

相关申请

本申请要求2015年10月31日提交的美国临时专利申请号62/249,216的优先权。本申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开针对通过使用类视黄醇X受体(RXR)激动剂与甲状腺激素组合诱发髓鞘再生、神经保护和免疫调节来治疗神经系统紊乱(nervous system disorders)的方法。

背景技术

目前用于神经系统疾病的护理治疗标准包括通过调节患者的炎症/免疫应答来促进临床益处的几种抗炎和免疫调节药物。虽然这些疗法延缓疾病进展，但它们无法逆转病理或恢复神经功能。在目前的神经系统紊乱患者的护理标准中取得显著进步的一种方式是促进髓鞘再生或神经保护，或两者兼有，并且从而再生或维持健康的轴突和神经元。

发明内容

本文公开了通过使用类视黄醇X受体(RXR)激动剂与甲状腺激素组合诱发髓鞘再生、神经保护和免疫调节来治疗神经系统紊乱的方法。

具体而言，本文公开了用于治疗神经系统紊乱的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的RXR激动剂和治疗有效量的甲状腺激素，其中所述RXR激动剂和所述甲状腺激素的组合的给药比用单独的RXR激动剂或甲状腺激素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述神经系统紊乱。在一些实施方式中，所述RXR激动剂和甲状腺素的组合通过促进神经元的髓鞘再生和神经保护并调节个体的免疫系统来治疗个体中的神经系统紊乱。

在一些实施方式中，所述RXR激动剂是选择性RXR激动剂并且是3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸，并且具有式III的结构：

在其他实施方式中，所述RXR激动剂是贝沙罗汀或LG268。

在某些实施方式中，所述神经系统紊乱是中枢神经系统(CNS)紊乱。在某些实施方式中，所述神经系统紊乱是多发性硬化症(MS)的复发/缓解、原发进行性和继发进行性形式，早产儿弥漫性脑白质损伤，视神经脊髓炎，急性播散性脑脊髓炎，马尔堡多发性硬化症，弥漫性脱髓鞘硬化症(希尔德病)，巴洛同心性硬化症，单发性硬化症，视神经炎，横贯性脊髓炎，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，脑白质营养不良(多种变体，例如肾上腺脑白质营养不良、肾上腺髓质神经病)，帕金森病，阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹，中风，包括创伤性脑损伤和创伤性脊髓损伤的CNS创伤，辐射诱发的神经炎症，辐射嗜睡综合征，德维克氏病，炎症性脱髓鞘病，CNS神经病，脑桥中央髓鞘溶解，脊髓痨(梅毒脊髓病)，进行性多灶性白质脑病，脑白质病变，抑郁症，精神分裂症，癫痫，偏头痛和痴呆。

在某些实施方式中，所述神经系统紊乱是脱髓鞘相关紊乱，例如多发性硬化症或辐射诱发的神经系统炎症。

在一些实施方式中，所述脱髓鞘相关紊乱是周围神经系统紊乱，例如格林-巴利综合征、急性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、脱髓鞘性糖尿病性神经病、进行性炎症性神经病、药物或毒素诱发的神经病如化疗诱发的神经病或有机磷酸盐诱发的神经病、抗MAG周围神经病、腓骨肌萎缩症或铜缺乏症。

在一些实施方式中，所述RXR激动剂的治疗有效量为约0.001mg/天至约100mg/天。在其他实施方式中，所述RXR激动剂的治疗有效量为约1mg/天至约20mg/天。在一些实施方式中，所述甲状腺激素是甲状腺素。在某些实施方式中，甲状腺素的治疗有效量为约12.5μg/天至约250μg/天。在一些实施方式中，所述RXR激动剂通过鼻腔给药来给药。在一些实施方式中，所述RXR激动剂和甲状腺素二者均通过鼻腔给药来给药。在一些实施方式中，所述RXR激动剂口服给药。在一些实施方式中，所述RXR激动剂和所述甲状腺素基本上同时给药。在一些实施方式中，所述RXR激动剂和甲状腺素以不同的时间表给药。在一些实施方式中，所述甲状腺激素口服给药或皮下给药。

在某些实施方式中，用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述神经系统紊乱的至少一种症状，其中减轻的所述至少一种症状是炎症、疲劳、头晕、头痛、不适、高热和高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低血压或高血压、易怒、焦虑或抑郁、视力模糊或复视、共济失调、阵挛、构音障碍、疲劳、笨拙、手麻痹、轻偏瘫、生殖器麻醉、不协调、感觉异常、眼麻痹、肌肉协调障碍、虚弱(肌肉)、无感觉、视力下降、神经系统症状、不稳定步态、痉挛性瘫痪、失禁、听力障碍、或语音障碍。在其他实施方式中，用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述神经系统紊乱的至少两种症状。在其他实施方式中，用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述神经系统紊乱的至少五种症状。

在一些实施方式中，所述方法进一步包括确定游离血清甲状腺素；并调整甲状腺素的剂量以保持甲状腺素水平在甲状腺功能正常的范围内。

在一些实施方式中，进一步包括给药与所述RXR激动剂和所述甲状腺激素组合的神经营养因子或神经营养因子模拟物用于治疗神经系统疾病。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF、GDNF、NGF、NT-3、bFGF、CNTF、NT-4/5、IGF、或胰岛素、或其模拟物。

在某些实施方式中，其中所述神经系统疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、视神经炎、中风、CNS创伤、肌萎缩性侧索硬化症、神经病、神经系统缺氧症、CNS毒性、痴呆、视网膜病、亨廷顿氏病、突触核蛋白病、癫痫、孤独症、精神分裂症、抑郁症、或衰老相关的CNS变性。

在一些实施方式中，所述神经营养因子是GDNF或GDNF模拟物，并且所述神经系统疾病是帕金森病。在一些实施方式中，所述神经营养因子是GDNF或GDNF模拟物，并且所述神经系统疾病是肌萎缩性侧索硬化症。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF，并且所述神经系统疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述神经营养因子是胰岛素或胰岛素样生长因子，并且所述神经系统疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF并且所述神经系统疾病是多发性硬化症。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF，并且所述神经系统疾病是中风、神经系统创伤、衰老或痴呆。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF、GDNF或胰岛素，并且所述神经系统疾病是衰老相关的神经系统神经变性。在某些实施方式中，所述神经营养因子或模拟物通过口服、肠胃外、鼻腔或局部途径或通过控制释放来给药。

本文还公开了RXR激动剂、甲状腺激素和神经营养因子或神经营养因子模拟物的组合用于体外促进神经元或神经胶质细胞的存活或生长，随后植入患有神经系统紊乱的患者的神经系统中的用途。

本文还公开了用于促进患有神经系统紊乱的患者中的神经元或神经胶质细胞的存活或修复的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的本文公开的RXR激动剂和治疗有效量的甲状腺激素，其中所述RXR激动剂和所述甲状腺激素的组合的给药治疗所述个体中的所述神经系统紊乱。

在某些实施方式中，用于促进神经元或神经胶质细胞的存活或修复的方法进一步包括给药神经营养因子或神经营养因子模拟物以促进患有神经系统紊乱的患者中的神经元或神经胶质细胞的存活或修复。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF、GDNF、NGF、NT-3、bFGF、CNTF、NT-4/5、IGF、或胰岛素、或其模拟物。

在一些实施方式中，所述神经营养因子是GDNF或GDNF模拟物，并且所述神经系统疾病是帕金森病。在一些实施方式中，所述神经营养因子是GDNF或GDNF模拟物，并且所述神经系统疾病是肌萎缩性侧索硬化症。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF，并且所述神经系统疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述神经营养因子是胰岛素或胰岛素样生长因子，并且所述神经系统疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF并且所述神经系统疾病是多发性硬化症。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF，并且所述神经系统疾病是中风、神经系统创伤、衰老或痴呆。在一些实施方式中，所述神经营养因子是BDNF、GDNF或胰岛素，并且所述神经系统疾病是衰老相关的神经系统神经变性。在某些实施方式中，所述神经营养因子或模拟物通过口服、肠胃外、鼻腔或局部途径或通过控制释放来给药。

本文还公开了用于治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸(式III的化合物)和治疗有效量的甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺激素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述多发性硬化症。

本文还公开了用于治疗神经系统紊乱的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和治疗可接受量的甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺激素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述神经系统紊乱，并且其中所述RXR激动剂通过鞘内给药、硬膜外给药、头颅注射或植入、或鼻腔给药直接递送至所述个体的神经系统。

还公开了用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和治疗有效量的甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺激素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述帕金森病。

本文还公开了用于治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和治疗有效量的甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺激素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述阿尔茨海默病。

附图说明

图1示出了使用反式激活测定法从RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ和RARγ的RXR激动剂转录激活。

图2示出了RXR激动剂与甲状腺激素组合减弱了C57BL/6小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

图3A-B示出了RXR激动剂减少了白细胞浸润到中枢神经系统中。图3A描绘了CD4⁺细胞的数目，并且图3B描绘了用选择性RXR激动剂IRX4204(4204)对比载剂对照治疗的小鼠中的CD11c⁺CD11b⁺细胞(髓样DC)的数目。

图4示出了RXR激动剂减弱了SJL小鼠中的EAE。

图5A-D示出了IRX4204选择性激活RXR-Nurr1异源二聚体。针对法尼醇X受体FXR(图5A)；针对肝X受体LXRα和LXRβ(图5B)；针对过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ(图5C)；和在存在或不存在RXR时针对Nurr1受体(图5D)的IRX4204(194204，式III)的反式激活测定法。

图6示出了用IRX4204和甲状腺激素培养源自胚胎小鼠脑的少突胶质细胞前体细胞后绿色荧光蛋白(EGFP)阳性少突胶质细胞的百分比。

图7描绘了选择性RXR激动剂IRX4204对小鼠中的EAE的作用。

图8A-B描绘了用200μg/天的IRX4204或对照治疗的EAE小鼠的脾细胞上的CCR6(图8A)和CD49d(图8B)的表达。

图9A-D描绘了来自用200μg/天的IRX4204或对照治疗的EAE小鼠的脾细胞中的CD4+CD25hi细胞的定量(图9A)和频率(图9B)，效应器和记忆CD4 T细胞的总数(图9C)和激活的CD4 T细胞的总数(图9D)。

图10描述了用200μg/天的IRX4204或对照治疗的EAE小鼠的CNS中的浸润CD4 T细胞的总数。

图11A-D描绘了对图10的浸润淋巴细胞的再刺激以确定干扰素γ(IFNγ)(图11A)、IL-17A(图11B)、肿瘤坏死因子(TNF)(图11C)和IL-4(图11D)的表达。

图12A-C描绘了图10的CD4 T细胞对IFNγ和IL-17A的共表达的量化，所述细胞表达IL-17A但不表达IFNγ(图12A)、表达IL-17A和IFNγ(图12B)、表达IFNγ但不表达IL-17A(图12C)。

图13描绘了在用本文所述的化合物和组合治疗后，在大鼠6-OHDA诱发的帕金森病模型中爪子位置行为的变化(*P<0.05对比载剂，使用单向ANOVA随后进行邓奈特检验)。

图14描绘了在用IRX4204、甲状腺激素和维生素D治疗少突胶质细胞后EGFP+少突胶质细胞的百分比和倍数变化(*：P<0.05，针对DMSO对照的学生t检验；误差条，SD)。

图15A-C描绘了在用IRX4204和甲状腺激素治疗少突胶质细胞后EGFP+少突胶质细胞的百分比变化(图15A：10nM IRX4204；图15B：1nM IRX4204；图15C：0.1nM IRX4204)。***P<0.0001；**P<0.01。

图16A-B描绘了在铜腙诱发的脱髓鞘模型中IRX4204对髓鞘再生的作用。图16A描绘了海马中的髓鞘再生并且图16B描绘了皮质中的髓鞘再生。

图17A-B描绘了有髓鞘轴突的尺寸的定量。治疗6周后有髓鞘轴突的尺寸通过Image J定量。轴突尺寸分布的直方图证明在IRX4204治疗的轴突中分布向较大轴突直径的移动(图17A)。检查约0.7μm的轴突的第三四分位数日期证明上四分位数中的轴突的尺寸的显著增加(P<0.0001)(图17B)。

图18描绘了在接受载剂、IRX4204或IRX4204和T4的动物中的末端循环血清T4水平(**P<0.005对比载剂和无染对照)。

图19描绘了在接受载剂、IRX4204或IRX4204和T4 6周的动物中的胼胝体中的SMI32阳性卵形体的定量(*P<0.05对比载剂+载剂对照)。

图20A-C描绘了用本文描述的组合进行体内治疗后胼胝体的髓鞘化的定量，并将数据分成潜在的应答者和非应答者(使用Tukey多重比较的单向ANOVA，*P<0.05**P<0.01，****P<0.001)。图20A描绘了每CC单位的有髓鞘轴突；图20B描绘了有髓鞘轴突的密度(每10,000μm²)；以及图20C描绘了SM132+卵形体的密度(每250,000μm²)。

具体实施方式

神经系统的许多疾病与轴突和神经元的脱髓鞘有关。此类脱髓鞘紊乱可能是自身免疫性疾病或其他病因学紊乱。多发性硬化症(MS)是也与脱髓鞘有关的自身免疫紊乱的一个实例。因此，用于治疗MS的最佳药物或药物组合将解决疾病的自身免疫方面，并同时增强髓鞘再生和通过防止脱髓鞘提供神经保护。MS目前用几种免疫调节药物治疗，这些药物通过调节患者免疫应答和产生抗炎作用提供临床益处。这些药物延缓疾病进展，但不会通过恢复受损神经元的髓鞘化来逆转疾病病理或恢复神经功能。IRX4204(194204，式III)，具有作为RXR同源二聚体和RXR-Nurr1异源二聚体的选择性激活剂的独特作用机理的类视黄醇X受体(RXR)配体，当与甲状腺激素组合时，同时提供免疫调节活性并且还促进髓鞘再生和神经保护。IRX4204促进抑制性Treg细胞的分化，并同时抑制促炎性Th17细胞的分化，从而有利地影响基于人类自身免疫性疾病例如MS的异常歪斜的Th17/Treg细胞比率(参见共同未决的US 2015/0038585，将其公开了关于RXR激动剂的所有内容通过引用并入)。因此，凭借其对Th17/Treg细胞比率的影响，IRX4204将具有类似于MS中目前的护理治疗标准的临床益处。此外，IRX4204通过防止脱髓鞘促进脱髓鞘神经元的髓鞘再生和神经保护。IRX4204与甲状腺激素组合可以另外促进脱髓鞘神经元的进一步髓鞘再生，并通过更有效地预防脱髓鞘提供更多的神经保护。因此，甲状腺激素和IRX4204，以及具有相同受体激活特征的其他RXR配体，提供免疫调节活性并促进髓鞘再生和神经保护(和再生)的化合物的组合，不仅将延缓MS中的疾病进展，而且还影响神经维持并通过保护和再生健康的轴突和神经元进行修复。预期IRX4204与甲状腺激素一起是用于治疗MS和其他也与脱髓鞘相关的自身免疫疾病的最佳药物组合。

视黄酸受体(RAR)和RXR及其同源配体通过不同的机制起作用。RAR总是与RXR形成异源二聚体，并且这些RAR/RXR异源二聚体与靶基因的启动子区域中的特定应答元件结合。RAR激动剂与异源二聚体的RAR受体的结合导致靶基因的转录激活，导致类视黄醇效应。另一方面，RXR激动剂不激活RAR/RXR异源二聚体。RXR异源二聚体复合物如RAR/RXR可称为非许可型RXR异源二聚体，因为由于配体结合的转录激活仅在非RXR蛋白(例如RAR)处发生；由于配体结合的转录激活不在RXR处发生。RXR还与除RAR之外的核受体相互作用，并且RXR激动剂可以通过与此类RXR/受体复合物结合而引起其生物学效应中的一些。这些RXR/受体复合物可以被称为许可型RXR异源二聚体，因为由于配体结合的转录激活可以在RXR、其他受体或两种受体处发生。许可型(permissive)RXR异源二聚体的实例包括但不限于过氧化物酶体增殖物激活受体/RXR(PPAR/RXR)、法呢基X受体/RXR(FXR/RXR)、核受体相关-1蛋白(Nurr1/RXR)和肝X受体/RXR(LXR/RXR)。可替代地，RXR可以形成RXR/RXR同源二聚体，其可以被RXR激动剂激活，导致rexinoid效应。此外，RXR与除核受体以外的蛋白质相互作用，并且配体与此类蛋白质复合物内的RXR结合也可以导致类视黄醇效应。由于这些作用机制的差异，RXR激动剂和RAR激动剂引起不同的生物学结果，并且甚至在它们介导类似的生物学效应的情况下，它们通过不同的机制来这么做。此外，类视黄醇的不想要的副作用，例如促炎反应或皮肤粘膜毒性，是由一种或多种RAR受体亚型的激活介导的。换言之，通过RXR途径介导的生物学效应不会诱发促炎反应，并且因此不会导致不想要的副作用。

因此，本说明书的各个方面部分地提供了RXR激动剂。如本文所用，术语“RXR激动剂”是指以经由RXR应答元件引发基因转录的方式与一种或多种RXR受体像RXRα、RXRβ或RXRγ结合的化合物。如使用术语“选择性RXR激动剂”是指在将RXR激动剂与一种类型的RXR异源二聚体结合但不与另一种RXR异源二聚体结合时RXR的异源二聚体配对物(例如PPAR或LXR)的鉴别性激活。

在一个实施方式中，选择性RXR激动剂不会以任何可感知的程度激活许可型异源二聚体PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR。在另一个实施方式中，RXR激动剂激活许可型异源二聚体Nurr1/RXR，但不激活其他许可型RXR异源二聚体。此种选择性RXR激动剂的一个实例是本文公开的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸(IRX4204，194204)，其结构在式III中示出。在这个实施方式的其他方面，相对于激活RXR激动剂激活相同的许可型异源二聚体的能力，RXR激动剂激活许可型异源二聚体PPAR/RXR、FXR/RXR或LXR/RXR 1％或更少、2％或更少、3％或更少、4％或更少、5％或更少、6％或更少、7％或更少、8％或更少、9％或更少、或10％或更少。激活PPAR/RXR、FXR/RXR或LXR/RXR中的一种或多种的RXR激动剂的实例包括例如LGD1069(贝沙罗汀)和LGD268。

与一些其他RXR配体一样，IRX4204不激活非许可型异源二聚体诸如RAR/RXR。然而，IRX4204的独特之处在于它特异性地激活Nurr1/RXR异源二聚体，并且不激活其他许可型RXR异源二聚体，如PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR。其他RXR配体通常激活这些许可型RXR异源二聚体。因此，所有RXR配体不能归为属于一类。IRX4204属于独特的一类RXR配体，其特异性地和选择性地激活RXR同源二聚体，以及仅一种许可型RXR异源二聚体，即Nurr1/RXR异源二聚体。这种独特的受体特性使IRX4204具有免疫调节和神经修复特性。

已知RXR激动剂抑制甲状腺功能。用特异性RXR激动剂IRX4204治疗人类受试者首先导致血浆TSH水平降低，然后导致循环甲状腺素水平降低。如果使用IRX4204的患者由于功能性甲状腺功能减退而出现不良临床症状，则可以通过用药理剂量的甲状腺素治疗患者来解决此类临床症状。然而，用甲状腺激素补充RXR激动剂疗法尚未在治疗上得到利用。出人意料地，RXR激动剂和甲状腺激素的组合产生出乎意料的比单独使用RXR激动剂更好的疗效，证明RXR激动剂与甲状腺激素之间在治疗神经系统紊乱中的协同作用，不依赖于血浆甲状腺激素水平的调节。

因此，使用选择性RXR同源二聚体，Nurr1/RXR激活剂，如IRX4204，与甲状腺激素一起提供治疗神经系统紊乱的独特有效方式。

结合特异性是RXR激动剂区分RXR受体与不含其结合位点的受体(例如像RAR受体)的能力。某些RXR激动剂可激活RXR同源二聚体以及大部分许可型RXR异源二聚体(例如，RXR/PPAR、RXR/LXR、RXR/Nurr1)；此类RXR激动剂被称为非选择性RXR激动剂。某些其他RXR激动剂激活RXR同源二聚体，并且出乎意外地激活仅一个或几个RXR异源二聚体。此类RXR激动剂(例如，IRX4204)被称为选择性RXR激动剂。

因此，本文公开了具有式I的结构的选择性RXR激动剂：

其中R⁴是具有1至6个碳的低级烷基；B是-COOH或-COOR⁸，其中R⁸是具有1至6个碳的低级烷基，并且环丙烷环周围的构型是顺式，并且连接到环丙烷环上的戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中是反式，或该化合物的药学上可接受的盐。

在示例性实施方式中，选择性RXR激动剂是具有式II的结构的化合物：

其中R是H或具有1至6个碳的低级烷基。

在另一个示例性实施方式中，选择性RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸(IRX4204)，并且具有式III的结构：

在某些实施方式中，3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸的酯形式不在本公开的范围内。

在某些实施方式中，非选择性RXR激动剂是贝沙罗汀(4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-6,7-二氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，迈兰制药公司(MylanPharmaceuticals,Inc.)。

在其他实施方式中，RXR激动剂是LG268(LG100268，2-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)环丙基]吡啶-5-羧酸)。

如本文所用，术语“甲状腺激素”是指甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸。甲状腺素(甲状腺激素T₄，左甲状腺素钠)是由甲状腺产生的基于酪氨酸的激素并且主要负责调节新陈代谢。甲状腺素是三碘甲状腺原氨酸(T₃)的激素原。已知RXR激动剂抑制甲状腺功能。与这种甲状腺功能减退有关的临床症状可以用甲状腺激素治疗。然而，用甲状腺激素补充RXR激动剂疗法以增加RXR激动剂的疗效尚未在治疗上得到利用。

如本文所公开，相对于不用RXR激动剂和甲状腺激素治疗时的髓鞘化水平，RXR激动剂和甲状腺激素的组合通过防止脱髓鞘提供神经保护或将中枢或周围神经系统中的髓鞘化增加了至少约10％到至少约25％、至少约10％到至少约50％、至少约10％到至少约75％、至少约10％到至少约100％、至少约10％到至少约200％、至少约10％到至少约300％、至少约10％到至少约400％、至少约10％到至少约500％、至少约25％到至少约50％、至少约25％到至少约75％、至少约25％到至少约100％、至少约25％到至少约200％、至少约25％到至少约300％、至少约25％到至少约400％、至少约25％到至少约500％、至少约50％到至少约100％、至少约50％到至少约200％、至少约50％到至少约300％、至少约50％到至少约400％、或至少约50％到至少约500％。

在这个实施方式的又其他方面，相对于不用RXR激动剂和甲状腺激素治疗时的分化水平，RXR激动剂和甲状腺激素的组合将中枢或周围神经系统中少突胶质细胞祖细胞到功能性少突胶质细胞的分化增加了至少约10％到至少约25％、至少约10％到至少约50％、至少约10％到至少约75％、至少约10％到至少约100％、至少约10％到至少约200％、至少约10％到至少约300％、至少约10％到至少约400％、至少约10％到至少约500％、至少约25％到至少约50％、至少约25％到至少约75％、至少约25％到至少约100％、至少约25％到至少约200％、至少约25％到至少约300％、至少约25％到至少约400％、至少约25％到至少约500％、至少约50％到至少约100％、至少约50％到至少约200％、至少约50％到至少约300％、至少约50％到至少约400％、或至少约50％到至少约500％。

在本说明书的又另一方面，相对于不用RXR激动剂和甲状腺激素治疗时的髓磷脂修复率，RXR激动剂和甲状腺激素的组合将髓磷脂修复率增加了至少约10％到至少约25％、至少约10％到至少约50％、至少约10％到至少约75％、至少约10％到至少约100％、至少约10％到至少约200％、至少约10％到至少约300％、至少约10％到至少约400％、至少约10％到至少约500％、至少约25％到至少约50％、至少约25％到至少约75％、至少约25％到至少约100％、至少约25％到至少约200％、至少约25％到至少约300％、至少约25％到至少约400％、至少约25％到至少约500％、至少约50％到至少约100％、至少约50％到至少约200％、至少约50％到至少约300％、至少约50％到至少约400％、或至少约50％到至少约500％。

本说明书的多个方面部分地提供了一种包含RXR激动剂和甲状腺激素的组合物。示例性的RXR激动剂是IRX4204、贝沙罗汀和LG268。还提供了用IRX4204和甲状腺素的组合治疗神经系统紊乱的方法。

本公开的多个方面部分地提供了对神经系统紊乱如脱髓鞘相关紊乱的治疗。脱髓鞘相关紊乱是神经元的髓鞘受到损伤的神经系统的任何疾病或紊乱。这种损伤损害了受影响神经中信号的传导。反过来，传导能力的降低会导致感觉、运动、认知或其他功能的缺乏，这取决于涉及的神经。中枢神经系统和周围神经系统均可被涉及。

一些脱髓鞘相关紊乱由遗传学引起，一些由传染剂或毒素引起，一些由自身免疫反应引起，一些由辐射损伤引起，而另一些由未知因素引起。神经松驰剂也可引起脱髓鞘。脱髓鞘的确切机制尚未被了解，但有充分证据表明，人体自身的免疫系统至少是部分负责的，导致脱髓鞘相关紊乱被认为是自身免疫紊乱。

自身免疫紊乱，包括一些神经系统和脱髓鞘紊乱，起因于身体对正常存在于身体中的物质和组织的过度活跃的免疫反应，导致对自身抗原的耐受性被打破。换句话说，身体实际上会攻击自己的细胞，因为免疫系统会将身体的一些部分误认为病原体并对其进行攻击。表征为浸润靶器官或组织的致病性T细胞群的发展，自身免疫紊乱可能局限于某些器官或涉及不同部位的特定组织。

根据受影响最大的器官，神经系统紊乱可以广泛地分为中枢和周围神经系统紊乱。中枢神经系统紊乱包括但不限于多发性硬化症(MS)的复发/缓解、原发进行性和继发进行性形式，早产儿弥漫性脑白质损伤，视神经脊髓炎，急性播散性脑脊髓炎，马尔堡多发性硬化症，弥漫性脱髓鞘硬化症(希尔德病)，巴洛同心性硬化症，单发性硬化症，视神经炎，横贯性脊髓炎，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，脑白质营养不良(多种变体，例如肾上腺脑白质营养不良、肾上腺髓质神经病)，帕金森病，阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹，中风，包括脑和脊髓创伤的创伤性CNS损伤，辐射诱发的神经炎症，辐射嗜睡综合征，德维克氏病，炎症性脱髓鞘病，CNS神经病像由维生素B12缺乏产生的那些，脑桥中央髓鞘溶解，脊髓病像脊髓痨(梅毒脊髓病)，脑白质病像进行性多灶性白质脑病，辐射诱发的中枢神经系统炎症和脑白质营养不良。周围神经系统紊乱包括但不限于格林-巴利综合征，急性炎性脱髓鞘性多神经病，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，脱髓鞘性糖尿病性神经病，进行性炎症性神经病，药物或毒素诱发的神经病如化疗诱发的神经病或辐射诱发的神经病或有机磷酸盐诱发的神经病，抗MAG周围神经病，腓骨肌萎缩症，辐射诱发的神经病，铜缺乏症，抑郁症，精神分裂症，癫痫，偏头痛和痴呆。

在一些实施方式中，该紊乱不是恶病质。

在某些实施方式中，该神经系统紊乱是阿尔茨海默病。在其他实施方式中，该紊乱不是阿尔茨海默病。

在一个实施方式中，脱髓鞘相关紊乱是MS。多发性硬化症目前用几种免疫调节药物治疗，这些药物通过调节患者免疫应答和产生抗炎作用提供临床益处。这些药物延缓疾病进展，但不能通过预防脱髓鞘和提供神经保护来预防疾病进展或通过恢复受损神经元的髓鞘化来逆转疾病病理或恢复神经功能。选择性RXR激动剂IRX4204具有独特的作用机制，因为它是RXR同源二聚体和RXR/Nurr1异源二聚体的特异性激活剂，并同时提供免疫调节活性并促进髓鞘再生和预防脱髓鞘，特别是当与甲状腺激素组合使用时。IRX4204促进抑制性Treg细胞的分化，并同时抑制促炎性Th17细胞的分化，从而有利地影响基于人类自身免疫性疾病例如MS的异常歪斜的Th17/Treg细胞比率。因此，凭借其对Th17/Treg细胞比率的影响，预期IRX4204与甲状腺激素的组合具有类似于或优于MS中目前的护理治疗标准的临床益处。此外，IRX4204与甲状腺激素组合更有效地促进脱髓鞘神经元的髓鞘再生并通过防止脱髓鞘提供神经保护。因此，IRX4204和甲状腺激素的组合不仅会延缓MS的疾病进展，还会通过再生健康的轴突和神经元而影响神经修复。

本公开的多个方面部分地包括减轻至少一种与神经系统紊乱相关的症状。本文公开的与神经系统紊乱相关的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过考虑以下因素来确定，这些因素包括但不限于神经系统紊乱的位置、神经系统紊乱的原因、神经系统紊乱的严重程度、受神经系统影响的组织或器官、以及与炎症相关的神经系统。通过治疗本文公开的神经系统紊乱的方法减轻的症状的非限制性实例包括炎症、疲劳、头晕、头痛、不适、高热和高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低血压或高血压、易怒、焦虑、抑郁、视力模糊或复视、共济失调、阵挛、构音障碍、笨拙、手麻痹、轻偏瘫、生殖器麻醉、不协调、感觉异常、眼麻痹、肌肉协调障碍、虚弱(肌肉)、无感觉、视力下降、神经系统症状、不稳定步态、痉挛性瘫痪、失禁、听力障碍、以及语音障碍。在某些实施方式中，用RXR激动剂和甲状腺激素的组合治疗减轻神经系统紊乱的至少一种症状、至少两种症状、至少三种症状、至少四种症状或至少五种症状。

在某些实施方式中，RXR激动剂治疗MS并减轻MS的一种或多种症状，例如但不限于背部或眼部疼痛、震颤、肌肉痉挛、行走困难、不能快速改变运动、不自主运动(involuntarymovements)、肌肉麻痹、肌肉强直、肌肉无力、协调问题、肌肉僵硬、笨拙、肌肉痉挛、过度反射、疲劳、头晕、热耐受不良、平衡不佳、眩晕、虚弱、夜间尿频、尿漏、尿急、尿潴留、手脚发麻、味觉异常、不舒适的刺痛和烧灼、视力模糊、复视、视力丧失、勃起功能障碍、性功能障碍、焦虑、情绪波动、言语不清、语音障碍、急性发作、便秘、抑郁症、吞咽困难、思维和理解困难、头痛、双腿沉重、麻木、面部麻木、快速无意识的眼运动、睡眠剥夺、舌头麻木或抬脚困难。

本文公开的化合物或组合在MS中的疗效可以通过改善MS的一种或多种公认的量表来确定，包括但不限于扩展残疾状况量表(EDSS；Kurtzke量表)、功能系统评分表(FSS)、MS进展：疾病步骤法(DS)和MS进展：多发性硬化综合功能评分表(Multiple SclerosisFunctional Composite，MSFC)。

在某些实施方式中，RXR激动剂治疗帕金森病并减轻帕金森病的一种或多种症状，例如但不限于震颤(可在休息时、手中、肢体中发生或可以是体味性的的)、肌肉僵硬、站立困难、行走困难、身体运动困难、不自主运动、肌肉僵硬、协调问题、节律性肌肉收缩、身体运动缓慢、步态缓慢、白天嗜睡、早醒、梦魇、睡眠不安、疲倦、头晕、平衡不佳、躁动不安、失忆症、傍晚时困惑、痴呆、思考和理解困难、语音障碍、语音软弱、喉头痉挛、焦虑、冷漠、嗅觉扭曲、嗅觉丧失、尿后余沥、漏尿、下颚僵硬、面部表情减退、茫然的凝视、便秘、抑郁、吞咽困难、流口水、跌倒、害怕跌倒、对比敏感度丧失、颈部紧绷、小写症(small handwriting)、颤抖或无意识扭动。

本文公开的化合物或组合在帕金森病中的疗效可以通过改善帕金森病的一种或多种公认的量表来确定，所述量表包括但不限于多发性硬化综合功能评分表(MSFC)、统一的帕金森病评定量表(UPDRS)、Hoehn和Yahr量表、Schwab和England日常生活活动量表。

在某些实施方式中，RXR激动剂治疗阿尔茨海默病并减轻阿尔茨海默病的一种或多种症状，例如但不限于智力下降、思考和理解困难、傍晚时困惑、妄想、定向障碍、健忘、瞎编、精神错乱、难以集中精神、无法创造新的记忆、无法做简单的数学、无法识别普通事物、侵略、激动、自我照顾困难、易怒、无意义地重复自己的话语、性格改变、缺乏约束、流浪和迷失、愤怒、冷漠、普遍不满、孤独、情绪波动、抑郁、幻觉、偏执狂、食欲不振、躁动不安、无法结合肌肉动作、言语混乱。

本文公开的化合物或组合在阿尔茨海默病中的疗效可以通过改善阿尔茨海默病的一种或多种公认的量表来确定，包括但不限于痴呆严重程度评定量表(DSRS)，简易精神状态检查(MMSE)，阿尔茨海默病评估量表(ADAS)，包括ADAS-cog，神经心理测试组合(NTB)，严重损伤组合(SIB)，日常生活活动量表，临床总体印象(CGI)量表，BEHAVE-AD，简明精神病评定量表(BPRS)，阿尔茨海默病相关生活质量(ADRQL)，痴呆生活质量量表(DQoL)，生活质量-阿尔茨海默病(QoL-AD)和晚期痴呆生活质量量表(QUALID)。还在本公开范围内的是用RXR激动剂和甲状腺激素的组合治疗其他紊乱。此类紊乱包括癌症(但不限制癌症的类型)，自身免疫疾病和肌肉疾病。

本公开的方法的多个方面部分地包括治疗哺乳动物。哺乳动物包括人，而人可以是患者。本公开的其他方面部分地提供了个体。个体包括哺乳动物和人，而人可以是患者。

本文公开的RXR激动剂与甲状腺激素的组合通常作为药物组合物给药于个体。药物组合物可以通过将治疗有效量的至少一种RXR激动剂和一种甲状腺激素或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分与常规可接受的药物赋形剂组合并且通过制备适于治疗用途的单位剂型来制备。如本文所用，术语“药物组合物”是指治疗有效浓度的活性化合物(例如像，本文公开的任何化合物)。优选地，药物组合物在给药至个体时不产生不利的、过敏的或其他不良的或不想要的反应。本文公开的药物组合物可用于医学和兽医应用。药物组合物可以单独给药至个体，或与其他补充活性化合物、药剂、药物或激素组合给药。药物组合物可以使用多种方法中的任一种来制造，所述方法包括但不限于常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、磨细、乳化、包封、截留和冻干。药物组合物可以采取多种形式中的任一种，包括但不限于无菌溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂、片剂、丸剂、粒剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂或适于给药的任何其他剂型。

使用本文公开的方法产生的药物组合物可以是液体制剂、半固体制剂或固体制剂。本文公开的制剂可以以形成一个相的方式生产，例如像油或固体。可替代地，本文公开的制剂可以以形成两相的方式生产，例如乳剂。旨在用于这种给药的本文公开的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备。

适用于肠胃外注射或用于鼻腔喷雾剂的液体制剂可包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、混悬剂或乳剂以及用于重构为无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适于鼻腔给药的制剂可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、混悬剂或乳剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散剂的情况下维持所需的粒度并且通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

适于通过吸入给药的药物制剂包括可通过各种类型的计量的、剂量加压的气溶胶、雾化器或吹入器产生的细颗粒粉剂或雾剂。

适于局部给药的半固体制剂包括但不限于软膏剂、乳膏剂、药膏剂和凝胶剂。在此类固体制剂中，活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)例如脂质和/或聚乙二醇混合。

适于口服给药的固体制剂包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体制剂中，活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下各项混合：(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。

在液体和半固体制剂中，RXR激动剂的浓度典型地可以在约50mg/mL至约1,000mg/mL之间。在这个实施方式的多个方面中，本文公开的治疗性化合物的治疗有效量可以是例如约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1,000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1,000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL、或约600mg/mL至约1,000mg/mL。

在半固体和固体制剂中，RXR激动剂的量典型地可以在按重量计约0.01％至约45％之间。在这个实施方式的多个方面中，本文公开的治疗性化合物的量可以为例如按重量计约0.1％至约45％、按重量计约0.1％至约40％、按重量计约0.1％至约35％、按重量计约0.1％至约30％、按重量计约0.1％至约25％、按重量计约0.1％至约20％、按重量计约0.1％至约15％、按重量计约0.1％至约10％、按重量计约0.1％至约5％、按重量计约1％至约45％、按重量计约1％至约40％、按重量计约1％至约35％、按重量计约1％至约30％、按重量计约1％至约25％、按重量计约1％至约20％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约5％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％、按重量计约5％至约15％、按重量计约5％至约10％、按重量计约10％至约45％、按重量计约10％至约40％、按重量计约10％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％、按重量计约10％至约20％、按重量计约10％至约15％、按重量计约15％至约45％、按重量计约15％至约40％、按重量计约15％至约35％、按重量计约15％至约30％、按重量计约15％至约25％、按重量计约15％至约20％、按重量计约20％至约45％、按重量计约20％至约40％、按重量计约20％至约35％、按重量计约20％至约30％、按重量计约20％至约25％、按重量计约25％至约45％、按重量计约25％至约40％、按重量计约25％至约35％、或按重量计约25％至约30％。

本文公开的药物组合物可以任选地包含促进活性化合物加工成药学上可接受的组合物的药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在可靠的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其他问题并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用，术语“药理学上可接受的载体”与“药理学上的载体”同义，并且是指当给药时基本上不具有长期或永久有害作用的任何载体，并且涵盖诸如“药理学上可接受的载剂、稳定剂、稀释剂、添加剂、辅助剂或赋形剂”等术语。此种载体通常与活性化合物混合或允许稀释或包封活性化合物，并且可以是固体、半固体或液体剂。应该理解，活性化合物可以是可溶的或可以作为所希望的载体或稀释剂中的悬浮剂递送。可以使用多种药学上可接受的载体中的任何一种，包括但不限于水性介质例如像水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体载体，例如像淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；包衣；抗菌剂和抗真菌剂；等渗和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。药理学上可接受的载体的选择可取决于给药方式。除了只要任何药理学上可接受的载体与活性化合物不相容之外，还设想了其在药学上可接受的组合物中的用途。此类药物载体的具体用途的非限制性实例可以在以下各项中找到：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems[药物剂型和药物递送系统](Howard C.Ansel等人编辑，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins Publishers)，第7版，1999年)；Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学的科学与实践](AlfonsoR.Gennaro编辑，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司，第20版，2000年)；Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics[古德曼和吉尔曼的治疗药理学基础](Joel G.Hardman等人编辑，麦格劳·希尔专业出版公司(McGraw-HillProfessional)，第10版，2001年)；和Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](Raymond C.Rowe等人，APhA出版社，第4版，2003年)。这些方案是常规的，并且任何修改都充分处于本领域技术人员和本文传授内容的范围内。

本文公开的药物组合物可以任选地包括但不限于其他药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透压调节剂、生理学物质、药理学物质、膨胀剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。用于调节pH的各种缓冲液和手段可用于制备本文公开的药物组合物，前提是所得制剂是药学上可接受的。此类缓冲液包括但不限于乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、中性缓冲盐水和磷酸盐缓冲盐水。应理解的是，可以根据需要使用酸或碱来调节组合物的pH。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、稳定的含氧氯组合物(例如像亚氯酸钠)和螯合剂(例如像DTPA或DTPA-双酰胺、钙DTPA、和CaNaDTPA-双酰胺)。可用于药物组合物中的张力调节剂包括但不限于盐例如像氯化钠、氯化钾，甘露醇或甘油以及其他药学上可接受的张力调节剂。药物组合物可以作为盐提供并且可以用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离碱形式相比，盐倾向于更易溶于水性或其他质子溶剂中。应该理解，药理学领域已知的这些和其他物质可以包含在可用于本发明的药物组合物中。

RXR激动剂和甲状腺激素的组合也可以被结合到药物递送平台中以实现随着时间的控制释放特性。此种药物递送平台包含分散在聚合物基质内的本文公开的组合，所述聚合物基质典型地是可生物降解的、可生物蚀解的、和/或可生物再吸收的聚合物基质。如本文所用，术语“聚合物”是指合成的均聚物或共聚物，天然存在的均聚物或共聚物，以及具有线性、支化或星形结构的合成修饰物或其衍生物。共聚物可以以任何形式排列，例如像无规、嵌段、分段、锥形嵌段、接枝或三嵌段。聚合物通常是缩合聚合物。聚合物可以进一步被改性以通过引入交联剂或改变侧面残基的疏水性来增强其机械或降解特性。如果交联，聚合物通常是少于5％交联的，通常少于1％交联的。

合适的聚合物包括但不限于藻酸盐、脂肪族聚酯、聚亚烷基草酸盐、聚酰胺、聚酰胺酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚酯、聚乙二醇、聚羟基脂肪族羧酸、聚原酸酯、聚氧杂酯、多肽、聚磷腈、多糖和聚氨酯。该聚合物通常包含至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约30％(w/w)、至少约40％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)、或至少约90％(w/w)的药物递送平台。可用于制造药物递送平台的可生物降解的、可生物蚀解的和/或可生物再吸收的聚合物和方法的实例描述于例如美国专利4,756,911；美国专利5,378,475；美国专利7,048,946；美国专利公开2005/0181017；美国专利公开2005/0244464；美国专利公开2011/0008437；将其各自通过引用以其全文而结合。

在这个实施方式的多个方面，构成基质的聚合物是多肽，例如像丝素蛋白、角蛋白或胶原蛋白。在这个实施方式的其他方面，构成基质的聚合物是多糖，例如像纤维素、琼脂糖、弹性蛋白、壳聚糖、几丁质或糖胺聚糖如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素或透明质酸。在这个实施方式的又其他方面，构成基质的聚合物是聚酯，例如像D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯及其组合。

本领域普通技术人员理解，用于形成合适的公开的药物递送平台的合适聚合物的选择取决于若干因素。在选择合适的一种或多种聚合物中更相关的因素包括但不限于聚合物与药物的相容性、药物的期望释放动力学、植入部位处平台的期望生物降解动力学、植入部位处平台的期望可生物蚀解动力学、植入部位处平台的期望可生物再吸收动力学、平台的体内机械性能、加工温度、平台的生物相容性和患者耐受性。其他相关因素在一定程度上决定了聚合物的体外和体内行为，包括化学组成、成分的空间分布、聚合物的分子量和结晶度。

药物递送平台包括持续释放药物递送平台和延长释放药物递送平台。如本文所用，术语“持续释放”是指在约7天或更长的时间内释放本文公开的化合物或组合。如本文所用，术语“延长释放”是指在小于约七天的时间段内释放本文公开的化合物或组合。

在这个实施方式的多个方面，持续释放药物递送平台例如在给药后约7天、在给药后约15天后、在给药后约30天、在给药后约45天、在给药后约60天、在给药后约75天、或在给药后约90天的时间内，以基本上一级释放动力学释放RXR激动剂和甲状腺激素的组合。在这个实施方式的其他方面，持续释放药物递送平台例如在给药后至少7天、在给药后至少15天后、在给药后至少30天、在给药后至少45天、在给药后至少60天、在给药后至少75天、或在给药后至少90天的时间内，以基本上一级释放动力学释放本文公开的组合。

在这个实施方式的多个方面，药物递送平台例如在给药后约1天、在给药后约2天后、在给药后约3天、在给药后约4天、在给药后约5天、或在给药后约6天的时间内，以基本上一级释放动力学释放本文公开的组合。在这个实施方式的其他方面，药物递送平台例如在给药后至多1天、在给药后至多2天、在给药后至多3天、在给药后至多4天、在给药后至多5天、或在给药后至多6天的时间内，以基本上一级释放动力学释放本文公开的组合。

本公开的多个方面部分地包括给药RXR激动剂和甲状腺激素的组合。如本文所用，术语“给药”意指向个体提供本文公开的化合物或组合的任何递送机制，其可能导致临床上、治疗上或实验上有益的结果。

本文公开的组合的给药包括多种肠内或肠胃外途径，包括但不限于以任何可接受形式的口服给药，例如像片剂、液体、胶囊剂、粉剂等；以任何可接受形式的局部给药，例如像滴剂、喷雾剂、乳膏剂、凝胶剂或软膏剂；以任何可接受形式的口腔、鼻腔和/或吸入给药；以任何可接受形式的直肠给药；以任何可接受形式的阴道给药；以任何可接受形式的血管内给药，例如像静脉内推注、静脉输注、动脉内推注、动脉内输注和导管滴注到脉管系统中；以任何可接受形式的组织周围和组织内给药，例如像腹腔内注射、肌肉注射、皮下注射、皮下输注、眼内注射、视网膜注射或视网膜下注射或硬膜外注射；以任何可接受形式的囊内给药，例如像导管滴注；以及通过放置装置，例如像植入物、支架、贴片、丸剂、导管、渗透泵、栓剂、可生物蚀解递送系统、不可生物蚀解递送系统或另一种植入的延长或缓慢释放系统。可生物降解聚合物和使用方法的示例性列表描述于例如Handbook of BiodegradablePolymers[可生物降解聚合物手册](Abraham J.Domb等人编辑，海外出版商协会(OverseasPublishers Association)，1997年)中。

本文公开的组合可以使用多种途径给药至哺乳动物。如本文公开的适于治疗脱髓鞘相关紊乱的给药途径包括局部和全身给药。与哺乳动物的整个身体相比，局部给药导致将组合显著更多地递送到特定位置，而全身给药导致将组合递送到个体的基本上整个身体。如本文公开的适于治疗神经系统紊乱的给药途径也包括中枢和外周给药。中枢给药导致将组合递送到个体的基本上中枢神经系统，并且包括例如鼻腔给药、鞘内给药、硬膜外给药以及颅内注射或植入。外周给药导致将化合物或组合递送到个体的中枢神经系统外的基本上任何区域，并且包括除直接给药脊柱或脑之外的任何给药途径。所使用的本文公开的化合物或组合的实际给药途径可以由本领域普通技术人员通过考虑以下因素来确定，这些因素包括但不限于神经系统紊乱的类型，神经系统紊乱的位置，神经系统紊乱的原因，神经系统紊乱的严重程度，所需治疗的持续时间，所需缓解的程度，所需缓解的持续时间，所用的具体化合物或组合，所用的化合物或组合的排泄速率，所用的化合物或组合的药效学，待包括在组合中的其他化合物的性质，具体给药途径，个体的特定特征、病史和风险因素，例如像年龄、体重、一般健康状况等，个体对治疗的反应，或其任何组合。因此，本领域普通技术人员可以考虑所有标准并利用他个人的最佳判断来容易地确定本文公开的化合物或组合的有效剂量。

在一个实施方式中，本文公开的组合系统地给药至哺乳动物。在另一个实施方式中，本文公开的组合局部地给药至哺乳动物。在这个实施方式的一个方面，将本文公开的组合给药至哺乳动物的神经系统紊乱的部位。在这个实施方式的另一方面，将本文公开的组合给药至哺乳动物的神经系统紊乱的区域。

在其他实施方式中，通过鞘内给药、硬膜外给药、颅内注射或植入、或鼻腔给药将组合直接给药至神经系统。

在其他实施方式中，将RXR激动剂口服、口腔、通过鼻腔、和/或吸入给药、血管内、静脉内、通过腹腔注射、肌肉内、皮下、眼内注射、通过硬膜外注射给药；或通过膀胱内给药，并且甲状腺激素口服给药。RXR激动剂和甲状腺激素不需要通过相同的途径或以相同的给药时间表给药。

本说明书的多个方面部分地提供了给药治疗有效量的RXR激动剂和甲状腺激素的组合。如本文所用，术语“治疗有效量”与“治疗有效剂量”同义，并且当提及治疗神经系统紊乱使用时意指达到所希望的治疗效果所必需的组合的最小剂量，并且包括足以减轻至少一种与神经系统紊乱相关的症状的剂量。在这个实施方式的多个方面中，治疗有效量的组合将至少一种与神经系统紊乱相关的症状减轻了例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。在这个实施方式的其他方面，治疗有效量的本文公开的化合物或组合将至少一种与神经系统紊乱相关的症状减轻了例如至多10％、至多20％、至多30％、至多40％、至多50％、至多60％、至多70％、至多80％、至多90％或至多100％。在这个实施方式的又其他方面，治疗有效量的本文公开的化合物或组合将至少一种与神经系统紊乱相关的症状减轻了例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、或约30％至约50％。在这个实施方式的其他方面，组合的治疗有效量是足以将至少一种与神经系统紊乱相关的症状减轻例如至少一周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、至少十个月、至少十一个月、或至少十二个月的剂量。

在另外的实施方式中，用组合治疗减轻神经系统紊乱的至少一种症状、至少两种症状、至少三种症状、至少四种症状或至少五种症状。

本文公开的用于治疗神经系统紊乱的组合中的活性组分的量可以变化，从而获得合适的剂量。本文公开的待给药至哺乳动物的组合的实际治疗有效量可以由本领域普通技术人员通过考虑以下因素来确定，这些因素包括但不限于脱髓鞘相关紊乱的类型，神经系统紊乱的位置，神经系统紊乱的原因，神经系统紊乱的严重程度，所需治疗的持续时间，所需缓解的程度，所需缓解的持续时间，所用的具体组合，组合的排泄速率，组合的药效学，待包括在组合中的其他化合物的性质，具体给药途径，个体的特定特征、病史和风险因素，例如像年龄、体重、一般健康状况等，个体对治疗的反应，或其任何组合。因此，本领域普通技术人员可以考虑所有标准并利用他个人的最佳判断来容易地确定本文公开的化合物或组合的有效剂量。

另外，当使用本文公开的组合的重复给药时，本文公开的化合物、组合物或组合的实际有效量将进一步取决于多种因素，包括但不限于给药频率，本文公开的化合物、组合物或组合的半衰期，或其任何组合。本领域普通技术人员已知，在给药至人类之前，本文公开的化合物或组合的有效量可以使用动物模型从体外测定和体内给药研究来外推。考虑到各种给药途径的不同效率，预计必需的有效量有广泛的变化。例如，预计口服给药通常需要比通过静脉内或玻璃体内注射给药更高的剂量水平。这些剂量水平的变化可以使用本领域普通技术人员熟知的标准经验优化惯例来调整。考虑到上述识别的因素，精确的治疗有效剂量水平和型式优选由主治医师确定。

作为非限制性实例，当将本文公开的RXR激动剂给药至哺乳动物时，治疗有效量通常在约0.001mg/kg/天至约100.0mg/kg/天的范围内。在这个实施例的多个方面，本文公开的化合物的有效量可以是例如约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、约0.03mg/kg/天至约3.0mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约3.0mg/kg/天、或约0.3mg/kg/天至约3.0mg/kg/天。在这个实施方式的又其他方面，本文公开的化合物的治疗有效量可以是例如至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、或至少100mg/kg/天。在这个实施方式的又其他方面，本文公开的化合物的治疗有效量可以是例如至多0.001mg/kg/天、至多0.01mg/kg/天、至多0.1mg/kg/天、至多1.0mg/kg/天、至多10mg/kg/天、或至多100mg/kg/天。

在其他实施方式中，将RXR激动剂以通常在约0.001mg/天至约100mg/天、约0.1mg/天至约50mg/天、约0.5mg/天至约40mg/天、约1mg/天至约30mg/天、或约1mg/天至约20mg/天的范围内的治疗有效量给药至哺乳动物。

合适的甲状腺素剂量一般初始口服从约5μg/天至约250μg/天，根据需要每2-4周增加剂量。在其他实施方式中，合适的甲状腺素剂量为从约5μg/天至约225μg/天、从约7.5μg/天至约200μg/天、从约10μg/天至约175μg/天、从约12.5μg/天至约150μg/天、从约15μg/天至约125μg/天、从约17.5μg/天至约100μg/天、从约20μg/天至约100μg/天、从约22.5μg/天至约100μg/天、从约25μg/天至约100μg/天、从约5μg/天至约200μg/天、从约5μg/天至约100μg/天、从约7.5μg/天至约90μg/天、从约10μg/天至约80μg/天、从约12.5μg/天至约60μg/天、或从约15μg/天至约50μg/天。通常以约5μg/天、约7.5μg/天、约10μg/天、约12.5μg/天、约15μg/天、约20μg/天、或约25μg/天的增量进行剂量增加。在某些实施方式中，合适的甲状腺激素剂量是能够产生测试实验室正常范围的前50％、前60％、前70％、前80％或前90％的血清T4水平的剂量。由于T4水平的正常范围可能因测试实验室而变化，因此目标T4水平基于为每个特定测试实验室确定的正常范围。

定量给药(dosing)可以是单剂量或累积(连续定量给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，神经系统紊乱的治疗可以包括一次性给药有效剂量的本文公开的组合。作为非限制性实例，本文公开的组合的有效剂量可以一次给药至哺乳动物，例如作为单次注射或沉积在展现神经系统紊乱症状的部位处或附近，或单次口服给药该组合。可替代地，神经系统紊乱的治疗可以包括在一定时间段范围内(例如像每天、每隔几天一次、每周、每月或每年)进行的有效剂量的本文公开的组合的多次给药。作为非限制性实例，本文公开的组合可以每周一次或两次给药至哺乳动物。取决于诸如哺乳动物症状的严重程度等此类因素，给药时间可能在哺乳动物间变化。例如，有效剂量的本文公开的组合可以每月一次给药至哺乳动物持续无限期的时间段，或者直到哺乳动物不再需要治疗。本领域普通技术人员将认识到，可以在整个治疗过程中监测哺乳动物的状况，并且可以相应地调整给药的本文公开的组合的有效量。另外，组合的每种元素，例如RXR激动剂和甲状腺激素，可以通过不同的途径和以不同的时间表给药，并且任选地单独给药，尽管两种组成成分(RXR激动剂和甲状腺激素)都给药至个体使得两种化合物的血浆水平可同时检测到。

如本文公开的本文公开的组合还可以与其他治疗性化合物组合给药至哺乳动物以增加治疗的总体治疗效果。使用多种化合物治疗适应症可以增加有益效果，同时减轻副作用的存在。

本文还公开了与一种或多种神经营养因子共同给药的RXR激动剂和甲状腺激素的组合，所述神经营养因子包括但不限于脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子-3(NT-3)、成纤维细胞生长因子、碱性(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经营养因子-4/5(NT-4/5)、胰岛素样生长因子(IGF)、胰岛素；或另一种神经营养因子；或产生与BDNF、GDNF、NGF、NT-3、bFGF、CNTF、NT-4/5、IGF、胰岛素或另一种神经营养因子相似的生物活性的合成模拟分子。

RXR激动剂和甲状腺激素的组合与神经营养因子或神经营养因子模拟物的给药可以用于影响神经保护，即增强各种类型的神经系统细胞(包括神经元和神经胶质细胞)的存活。

此外，RXR激动剂和甲状腺激素的组合与神经营养因子或神经营养因子模拟物的给药可用于影响受损神经系统细胞(包括神经元和神经胶质细胞)的修复，如通过促进神经突增生所显示的，导致神经连接的形成和/或恢复；或胶质结构(如神经元周围的髓鞘)的形成或恢复，这对于支持最佳的神经元信号传递和神经系统功能是必不可少的。

RXR激动剂和甲状腺激素的组合与神经营养因子或神经营养因子模拟物的用途的具体实例包括但不限于：共同给药甲状腺激素和RXR激动剂如IRX4204或贝沙罗汀的组合与GDNF或GDNF模拟物，以在患有帕金森病或其他多巴胺能神经元疾病的患者中促进多巴胺能神经元存活或促进多巴胺能神经元的修复或恢复；与GDNF或GDNF模拟物共同给药以在患有肌萎缩侧索硬化症的患者中增强存活或促进运动神经元的修复或恢复；与BDNF或BDNF模拟物或与胰岛素或胰岛素样生长因子共同给药以在阿尔茨海默病中增强存活或促进皮质或海马神经元的修复或恢复；或与NGF共同给药以在患有周围神经病的患者中增强存活或促进感觉神经元的修复或恢复。RXR激动剂和甲状腺激素与其他神经营养因子或神经营养因子模拟物的其他组合可以用于针对中枢或周围神经系统的附加疾病增强存活或促进神经元或神经胶质细胞的修复或恢复，所述附加疾病包括但不限于各种形式的多发性硬化症，包括复发-缓解型或进行性多发性硬化症；视神经炎；各种病因的中风；各种类型的神经系统创伤；各种病因的神经病；神经系统缺氧；各种类型的神经系统的毒性损伤；各种病因的痴呆；各种病因的视网膜病；亨廷顿氏病，各种突触核蛋白病如进行性核上性麻痹；癫痫；孤独症；精神分裂症；抑郁症、或衰老相关的神经系统变性。

在上述实施方式中，可以将神经营养因子或神经营养因子模拟物口服或通过肠胃外途径或通过局部途径例如鼻腔或作为吸入药物递送给患者；或者可替代地通过可植入或可穿戴的缓释制剂或缓慢递送装置递送给患者。

RXR激动剂和甲状腺激素和神经营养因子或神经营养因子模拟物的组合也可以用于体外促进各种类型的神经元或神经胶质细胞的存活或生长，随后植入患有神经系统疾病的患者的神经系统中。

本说明书的多个方面也可以描述如下：

实施例

提供以下非限制性实施例仅用于说明的目的，以便于促进对现在考虑的代表性实施方式的更全面理解。这些实施例不应被解释为限制本说明书中描述的任何实施方式，包括与以下各项有关的那些实施方式：治疗自身免疫紊乱、神经紊乱和/或脱髓鞘相关紊乱的方法，使用本文公开的RXR激动剂与甲状腺激素组合，本文公开的RXR激动剂和甲状腺激素制造药物和/或治疗自身免疫紊乱、神经系统紊乱和/或脱髓鞘相关紊乱的用途。

实施例1

选择性RXR激动剂IRX4204，通过RXR信号转导发挥其生物学作用

为了确定RXR激动剂是否可以通过RXRα受体同源二聚体、RXRβ受体同源二聚体、RXRγ受体同源二聚体或其任何组合或相应的RAR/RXR异源二聚体介导其作用，进行了受体介导的反式激活测定法。对于评估RXR同源二聚体信号转导的反式激活测定法，CV-1细胞用以下各项转染：1)包含全长RXRα、RXRβ或RXRγ的表达构建体；和2)包括与萤光素酶基因连锁的RXR同源二聚体特异性RXRE/DR1应答元件的rCRBPII/RXRE-tk-Luc报道构建体。对于评估RAR/RXR异源二聚体信号转导的反式激活测定法，CV-1细胞用以下各项转染：1)包含融合蛋白的表达构建体，所述融合蛋白包括与RARα、RARβ或RARγ的配体结合结构域连接的雌激素受体(ER)DNA结合结构域和2)包括与荧光素酶基因连锁的雌激素受体应答元件的ERE-tk-Luc报道构建体。ER-RAR融合蛋白提供了仅转染的ER-RAR的准确输出。转染后，在测量萤光素酶活性之前，将CV-1细胞用增加浓度的RXR激动剂IRX4204治疗20小时。萤光素酶活性表示为使用对于RXR 1μM RXR激动剂IRX4204和对于RAR 1μM全反式视黄酸(ATRA)获得的最大活性的百分比(表1)。数据是来自五个独立实验的平均值±SE。

表1.

这些结果表明，RXR激动剂IRX4204对所有三种RXR亚型都以非常高的效能(EC₅₀<0.5nM)激活RXR受体(表1)。相比之下，RXR激动剂对RAR的EC₅₀>1,000nM，在≥1μM时检测到最小活性。在功能性反式激活测定法中，这种差异代表对RXR比对RAR的选择性>2,000倍。此外，这些数据证明RXR激动剂IRX4204在激活RXR受体而非RAR受体方面的效能超过1,000倍更多。这些结果表明Treg细胞分化是通过RXR信号转导途径而不是通过RAR信号转导途径介导的。此外，使用合适的受体和报道构建体，示出RXR激动剂IRX4204不反式激活所谓的“许可型RXR异源二聚体”PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR(图1A-C)。在这方面，RXR激动剂IRX4204与其他RXR激动剂不同。另外，IRX4204选择性激活Nurr1/RXR许可型异源二聚体(图1D)。因此，RXR激动剂IRX4204具有独特的特征，在于其仅选择性激活RXR同源二聚体和Nurr1/RXR异源二聚体。

实施例2

RXR激动剂的结合亲和力

为了确定对RXR激动剂的结合亲和力，进行竞争性置换测定法。使用杆状病毒表达系统在SF21细胞中表达RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ或RARγ并纯化所得蛋白质。为了确定RXR激动剂对RXR的结合亲和力，将纯化的RXRα、RXRβ和RXRγ单独用10nM[³H]-9CRA培养，并且通过从受体中竞争性置换[³H]-9CRA来确定RXR激动剂IRX4204的结合亲和力。为了确定RXR激动剂对RAR的结合亲和力，将纯化的RARα、RARβ和RARγ用5nM[³H]-ATRA培养，并且通过从受体中竞争性置换[³H]-ATRA来确定RXR激动剂IRX4204的结合亲和力。Ki值是至少两个独立实验的平均值(表2)。指示了独立实验之中的标准误差(±)。

如表2所示，RXR激动剂IRX4204对RXRα、RXRβ和RXRγ显示出高亲和力，其中Ki值分别为1.7nM、16nM和43nM。相比之下，RXR激动剂IRX4204以非常低的亲和力与每个RAR结合(Ki值>1,000nM)。这些数据表明IRX4204相对于RAR对RXR具有高度选择性。

表2.

实施例3

RXR激动剂减弱B6小鼠中的EAE

为了确定RXR激动剂是否可以减弱多发性硬化症，通过皮下(s.c.)注射在其脊椎基部处用200μL佐剂来使C57BL/6(B6)小鼠免疫(第0天)以诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，所述佐剂含有在不完全弗氏佐剂和磷酸盐缓冲盐水(PBS)的混合物中乳化的125μg髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽(35-55)(MOG肽；肯塔基州路易斯维尔的肽国际公司(Peptides International,Louisville,KY))和400μg无活性的结核分枝杆菌H37干燥物。在MOG乳剂注射(第0天)的同一天和2天后(第2天)，小鼠也给予了200ng的通过腹膜内(i.p.)注射给药的PBS中的百日咳毒素。从免疫后第7天开始，在实验持续时间每隔一天给予小鼠RXR激动剂IRX4204(50μg)、载剂对照(i.p.)、甲状腺素(T4)或IRX4204+甲状腺素(n＝6-7只小鼠/组)。统计学示出曼惠特尼测试的结果(分析从治疗开始到实验结束)。使用以下量表对小鼠进行评分：0-小鼠没有疾病，1-小鼠具有远侧尾无力或后腿无力(轻瘫)，1.5-小鼠具有远侧尾无力和后腿无力，2-小鼠具有完全尾无力和后腿无力，2.5-小鼠具有完全尾无力和双后腿无力，3-小鼠具有完全尾无力和双后腿麻痹，3.5-小鼠具有完全尾无力、双后腿麻痹和前肢无力。立即使收到3.5评分的小鼠安乐死。

图2描绘了随时间推移的疾病严重程度的评分。结果表明，给药50μg的RXR激动剂IRX4204显著减轻了小鼠中的EAE的症状。RXR激动剂的疗效在第一次给药(第7天)后观察到并在整个研究过程中(第20天)得以维持。然而，IRX4204和甲状腺素的组合将小鼠中的EAE的症状减轻到甚至更大的程度(图2)。

还在EAE小鼠中进行剂量调整实验。如上所述，在具有MOG/CFA和PT的28只B6小鼠中诱发EAE。如上所指出在第7天对小鼠进行评分，并通过评分分组，所以平均值尽可能相等。从第8天开始，对小鼠进行评分并每天注射载剂对照或IRX4204(50μg、100μg或200μg)。

在实验开始时对小鼠称重，每天它们具有2.5或更高的评分，如果小鼠失去其起始体重的15％或更多，则使小鼠安乐死。所有用IRX4204治疗的小鼠具有显著更少的总体疾病(图7)。在实验完成时，载剂对照和200μg/天组被安乐死，并获得脾脏和CNS样品。

评估脾脏样品的CD49d(图8A)和CCR6(图8B)，并且IRX4204治疗降低CCR6但不降低CD49d，在CD4 T细胞上表达。另外，CD4+CD25hi细胞(通常由Treg细胞组成)减少，但频率没有改变(图9A和9B)。如CD44表达所指示，效应细胞和记忆CD4 T细胞的总数随着IRX4204治疗而降低(图12C)，并且如由CD69和CD44二者的表达所指示，最近激活的CD4 T细胞的总数也随着IRX4204治疗而降低(图9D)。

在CNS中，用IRX4204治疗减少了浸润CD4 T细胞的总数(图10)。用PMA/离子霉素进行再刺激被用来帮助检测细胞因子的产生。随着治疗IFNγ(图11A和11B)和TNF(图11C和11D)均显著降低。量化了CNS中CD4 T细胞对IFNg和IL-17A的共表达，但组间无显著差异(图12A-12C)。

实施例4

RXR激动剂治疗的小鼠具有减少的中枢神经系统浸润细胞

为了确定RXR激动剂是否能减少中枢神经系统(CNS)浸润细胞，如实例6所述治疗C57BL/6(B6)小鼠。免疫后第20天，将小鼠杀死并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)灌注。分离脑和脊髓组织，用脱氧核糖核酸酶和LIBERASE(印第安纳州印第安纳波利斯的罗氏诊断公司(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN))消化30分钟，并通过70微米尼龙网过滤器均质化。将所得细胞置于Percoll梯度上以除去髓磷脂。对剩余的细胞(小神经胶质细胞和CNS浸润细胞)进行计数，对感兴趣的分子进行染色，并在流式细胞仪上运行。基于这些细胞群通过FACS获得的频率，计算表达CD45的CNS浸润白细胞(包括CD4⁺T细胞和CD11c⁺CD11b⁺髓样树突状细胞(DC))的总细胞数。

图3描绘了用RXR激动剂IRX4204对比载剂对照治疗的小鼠中CD4⁺细胞(图3A)或CD11c⁺CD11b⁺细胞(髓样DC；图3B)的数量。与对照相比，用RXR激动剂治疗的动物中到CNS中的CD4⁺细胞和CD11c⁺CD11b⁺细胞的浸润显著减少。预计如果用IRX4204和甲状腺素的组合治疗小鼠，则会进一步减少这些细胞到CNS中的浸润。由于疾病通过浸润CNS并被CD11c⁺CD11b⁺细胞重新激活的CD4⁺细胞在CNS中传播，这表明该模型中部分作用机制是限制CNS中细胞的存在。

实施例5

RXR激动剂减弱SJL小鼠中的EAE

为了确定RXR激动剂是否可以减弱多发性硬化症，通过s.c.注射在其脊椎基部处用200μL佐剂来使SJL小鼠免疫以诱发EAE，所述佐剂含有在不完全弗氏佐剂和PBS的混合物中乳化的200μg蛋白脂质蛋白(139-151)(PLP肽；肯塔基州路易斯维尔的肽国际公司)和400μg无活性的结核分枝杆菌H37干燥物。在PLP乳剂注射的同一天和2天后，小鼠也给予了150ng的通过i.p.的PBS中的百日咳毒素。从免疫后第7天开始，在实验持续时间每隔一天通过i.p.给予小鼠RXR激动剂IRX4204(50μg)或载剂对照(n＝6只小鼠/组)。使用实例3中描述的量表对小鼠进行评分。

结果表明，给药RXR激动剂IRX4204显著减轻了小鼠中的EAE的症状。表3示出了SLJ小鼠中RXR激动剂IRX4204治疗的特征。图4描绘了随时间推移的疾病严重程度的评分。RXR激动剂的疗效在第二次给药(第8天)后观察到并在整个研究过程中(第14天)得以维持。预计如果IRX4204的给药与甲状腺素治疗组合，EAE症状和疾病严重程度评分将进一步降低。

表3.SJL小鼠中的RXR激动剂治疗

临床特征	载剂	IRX4204
			平均最大评分	3.2±0.6	1.5±1.4
疾病发病率	6/6	4/6
			死于疾病	4/6	0/6

实施例6

RXR激动剂IRX4204作为Nurr1/RXR许可型异源二聚体的选择性激活剂

为了确定哪种许可型RXR异源二聚体被RXR激动剂IRX4204激活，如下对PPARγ/RXR、FXR/RXR、LXRα/RXR、LXRβ/RXR和Nurr1/RXR进行受体反式激活测定法。对于PPARγ：CV-1细胞用3x(rAOX/DR1)-tk-Luc报道基因和用于PPARγ的表达载剂进行转染。对于FXR：CV-1细胞用3x(IBABP/IRI)-tk-Luc报道基因和用于FXR和RXRα的载剂进行转染。对于LXR：CV-1细胞用3x(PLTP/LXRE)-tk-Luc报道基因与用于LXRα或LXRβ的载剂进行转染。对于Nurr1：COS7细胞用3xNBRE-tk-luc报道基因和全长Nurr-1转染，有或没有全长RXRα质粒。细胞然后用载剂或IRX4204治疗20小时。将萤光素酶数据标准化为共转染的β-gal活性。萤光素酶活性表示为使用特异性激动剂获得的最大活性的百分比。罗格列酮(PPARγ)、GW4064(FXR)、T0901317(LXR)。数据表明IRX4204不激活FXR/RXR(图5A)、LXRα/RXR或LXRβ/RXR(图5B)或PPARγ/RXR(图5C)。相比之下，IRX4204有效地(EC₅₀<1nm)激活Nurr1/RXR异源二聚体。这些数据共同表明IRX4204是独特的RXR激动剂，因为它选择性地激活Nurr1/RXR异源二聚体而不是PPARγ/RXR、FXR/RXR或LXR/RXR异源二聚体。

实施例7

RXR激动剂对少突胶质细胞前体细胞分化的作用

这项研究的目标是评估IRX4204对少突胶质细胞前体细胞(OPC)向少突胶质细胞分化的作用。OPC由E14.5 PLP-EGFP(在C57BL/6J背景)小鼠大脑的神经球培养物中产生。用IRX4204和/或T3治疗分离的OPC以评估与OPC向少突胶质细胞的分化相关的绿色荧光蛋白(EGFP)的表达。EGFP表达细胞用Cellomics神经元描绘算法(Cellomics NeuronalProfiling Algorithm)定量。如预期的那样，阳性(T3)对照展示出OPC的分化。结果证明，与阴性对照(DMSO)相比，IRX4204促进OPC分化成少突胶质细胞，如由EGFP阳性细胞数量的增加所示。除最低浓度(1^-6μM)之外的所有测试浓度示出了OPC分化成少突胶质细胞的显著增加(图6)。然而，向IRX4204治疗的培养物中添加T3诱发甚至更高水平的EGFR+少突胶质细胞，证明IRX4204和甲状腺激素的组合的显著益处。

对照和所有化合物中的EGFP表达细胞用Cellomics神经元描绘算法定量。如通过与阴性对照(DMSO；2.3％)相比阳性对照(T3；8.5％)中的％EGFP细胞的显著增加所证明的，实验是成功的。如通过与阴性对照(DMSO)相比EGFP阳性细胞数量的剂量依赖性增加所证明的，IRX4204促进了OPC分化成少突胶质细胞。与对照相比，IRX4204没有示出总细胞数量和固缩细胞的任何差异。这项研究的结果证明IRX4204促进了OPC分化。数据示出与阴性对照相比，EGFP细胞百分比的剂量依赖性增加。这些数据表明IRX4204促进了细胞培养中髓磷脂形成细胞的生长。

实施例8

IRX4204通过直接作用于髓鞘再生过程来增强体内模型中的中枢神经系统(CNS)髓鞘再生。

使用焦点毒素(溴化乙锭)诱发的脱髓鞘大鼠模型来确定IRX4204对急性脱髓鞘的直接作用，而与IRX4204的免疫调节作用无关。该实验使用相对高龄(1年)的大鼠，因为此类大鼠以较低效率的方式进行髓鞘再生，从而提供与患有多发性硬化症或其他脱髓鞘紊乱的人类患者的临床治疗更相关的数据。

通过以双侧方式将5μl溴化乙锭溶液(0.01％体积/体积的盐水溶液)立体定向注射到尾小脑脚(CCP)，在一岁大鼠(约300g重量)中诱发局灶性脱髓鞘。从注射溴化乙锭后7天开始，将大鼠用10mg/kg/天的IRX4204(在DMSO和玉米油中)通过口服灌胃处理十四天(在溴化乙锭处理后第7天至第21天)，或相同剂量的口服IRX4204加20ng/g皮下甲状腺素或载剂(DMSO和玉米油加甲状腺素载剂)十四天。在溴化乙锭处理后第24天将大鼠杀死以通过定量聚合酶链式反应(qPCR)和显微镜分析髓鞘再生。

病变分析显示：相对于载剂治疗的动物，IRX4204治疗的动物中Olig2⁺少突胶质细胞谱系细胞和CC1+分化的少突胶质细胞的密度增加，并且在IRX4204加甲状腺素动物中进一步增加；Nkx2.2+少突胶质细胞前体细胞(OPC)相对于载剂治疗的病变在IRX4204治疗的病变中增加，并且在IRX4204加甲状腺素治疗的病变中最高。此外，病变样品的实时qPCR分析示出Mbp表达增加并且Pdgfra表达增加，表明IRX4204治疗的动物中具有更高水平的髓磷脂再生，在IRX4204加甲状腺素动物中看到最高水平的Mbp和Pdgfra表达。CCP病变的超微结构分析进一步证明，IRX4204加甲状腺素治疗比仅IRX4204治疗导致动物中的更多髓鞘再生的轴突，这进而比载剂治疗导致更多髓鞘再生的轴突。AG-比率分析(该比率是轴突直径与有髓鞘轴突的比率)还示出IRX4204治疗的动物具有比载剂治疗的动物更低的G-比率，并且这个更低的比率是由于在IRX4204治疗的动物中在轴突周围形成更厚的髓鞘再生的鞘。在用IRX4204和甲状腺素的组合治疗的动物中G-比率进一步降低。所有这些研究结果与IRX4204治疗的动物中CNS髓鞘再生的增加以及IRX4204加甲状腺素治疗的动物中的最佳增加一致。

实施例9

IRX4204与甲状腺激素组合加速铜腙/雷帕霉素小鼠毒性脱髓鞘模型中的髓鞘再生

铜腙(双-环己酮草酰二腙)模型有助于白质和灰质中髓磷脂参数的可靠、可重复和明确的分析。铜腙模型是毒性脱髓鞘的模型。在这个模型中，年轻小鼠喂食铜螯合剂铜腙，导致少突胶质细胞死亡和随后的可逆脱髓鞘。使用雷帕霉素(一种阻断mTOR和自发髓鞘再生的药物)的铜腙喂食的小鼠允许更好地定量少突胶质细胞的更新。在急性铜腙范例中，6至9周龄的雄性C57BL/6小鼠在6周的过程中喂食与0.2％铜腙混合的食物的膳食。在铜腙喂食的第三周，在胼胝体(小鼠脑中最大的白质束)中可以观察到一致的脱髓鞘。脱髓鞘在5或6周时达到最大值。如果将C57BL/6小鼠维持铜腙膳食12周，则可诱发慢性脱髓鞘。

本研究的目标是评估IRX4204在小鼠毒性脱髓鞘模型中的髓鞘再生潜能。先前的研究已经证明IRX4204在MS的EAE模型中的疗效。此外，先前的数据证明，IRX4204可以在体外诱发显著的少突胶质细胞前体细胞(OPC)分化。进行目前的研究是为了进一步研究MS铜腙模型中IRX4204对髓鞘再生和神经保护的CNS作用。

将动物(8周龄雄性C57BL/6J小鼠)经历铜腙膳食加雷帕霉素注射(CR，10mg/kg)12周以诱发白质(CC，胼胝体)中的脱髓鞘。12周后，中止CR并用载剂(口服IRX4204载剂)或IRX4204(10mg/kg，PO)每日治疗动物子组持续6周。将所有动物在CR 12周后或进一步治疗6周后杀死以评估白质(胼胝体)和灰质(海马体和皮质)中的髓磷脂。此外，定量有髓鞘轴突的大小，并通过3D电子显微镜(3D-EM)进一步评估大的有髓鞘轴突。

脱髓鞘病如MS，以CNS中的髓磷脂损失、慢性炎症、以及轴突和少突胶质细胞损失为特征。尽管MS的病因尚不清楚，但该病通常始于散发性急性发作，并且随着时间的推移发展为慢性和进展性状态。MS的急性和慢性脱髓鞘病变可以在铜腙膳食诱发的小鼠模型中证实，其严重程度依赖于铜腙给药的持续时间。铜腙在成年小鼠脑中诱发广泛的脱髓鞘，并且同时给药雷帕霉素阻断少突胶质细胞的分化并防止脱髓鞘阶段期间的自发髓鞘再生。该模型还证明了MS中的海马脱髓鞘。当停用铜腙+雷帕霉素(CR)时，在该模型中存在可定量的自发性髓鞘再生，其可以通过髓鞘再生过程中的药物干预而改变。12周的脱髓鞘CR模型为评估新药促进小鼠脑中的髓鞘再生的治疗潜力提供了机会。

该研究中包括共计40只动物，其中全部40只动物接受CR脱髓鞘12周。脱髓鞘后，将动物子组(n＝10)杀死作为对照以评估基线脱髓鞘。将剩余的动物分成组(n＝15)，将其每天用口服IRX4204(10mg/kg)或IRX4204口服载剂治疗6周。

关于体重在任何组中都没有显著差异。

将游离脑切片用髓磷脂质蛋白(PLP)进行免疫染色以在灰质、海马体(图16A)和皮质(图16B)中显现和定量髓磷脂。仅在停止脱髓鞘方案后用载剂治疗的动物中PLP染色覆盖的百分比面积显著大于在CR脱髓鞘后立即杀死的动物，这证实了自发性髓鞘再生的发生。

在这项研究中，12周脱髓鞘模型用于评估治疗6周后在有和没有甲状腺激素补充的情况下IRX4204的CNS作用。该研究的结果证明IRX4204显著增加了胼胝体中有髓鞘轴突的大小(图17)。另外，这些大的有髓鞘纤维证实健康的表型。因此，IRX4204对有髓鞘神经元具有神经保护作用。

此外，IRX4204加甲状腺素除增加胼胝体中有髓鞘轴突的大小外，还增加白质和灰质中有髓鞘轴突的数量和密度。

实施例10

在小鼠非免疫介导的脱髓鞘模型中评估IRX4204和IRX4204+甲状腺素的神经保护潜力。

改变的铜腙模型(铜腙+雷帕霉素)有助于由脱髓鞘引起的神经变性的可靠、可重复和明确的分析。SMI-32免疫染色能够显示和定量胼胝体中肿胀和横切的轴突(卵形体)并能够评估轴突变性的程度。研究中有四组小鼠：只有铜腙+雷帕霉素(CR)(n＝6)，CR+载剂(n＝12)，CR+IRX4204(n＝12)和CR+IRX4204+甲状腺素(n＝12)。受试物与CR同时给药6周。IRX4204以10mg/kg体重每日给药一次。甲状腺素(T4)治疗在IRX4204治疗开始后一天开始。以20ng/g体重每日一次皮下(SC)给药T4。CR+载剂组接受了IRX4204载剂(口服)和T4载剂(SC)。所有动物进行末梢血采集以确定血浆T4水平。杀死后，测定每组每单位面积的SMI-32阳性卵形体的密度。SMI-32阳性卵形体密度越高，轴突变性程度越大。相对于载剂组，IRX4204组中的SMI-32+卵形体减少了13.3％，表明单独的IRX4204的一些神经保护。然而，IRX4204+甲状腺素组相对于载剂组给出了37.5％的减少，表明IRX4204加甲状腺素组合提供了由CR诱发的神经毒性的相当大程度的神经保护。

实施例11

证明IRX4204在帕金森病中的作用的人类临床试验。

进行用IRX4204治疗的早期帕金森病受试者的开放标签、单一站点临床研究，以确定IRX4204作为用于PD的疾病缓解剂的临床前期是否会转化为用IRX4204治疗早期PD患者的临床环境，如通过统一的帕金森病评定量表(UPDRS)测量和安全评估确定的。UPDRS评分的变化与循环甲状腺素水平相关。

本研究的目的是进一步表征IRX4204在早期患者中的安全性和耐受性，特别是T4水平的降低，并评估用IRX4204治疗对由UPDRS测量的PD运动症状的作用。

研究终点是(1)从定量给药周期结束(第17天)开始的运动试验评分的变化，和(2)T4水平的变化。

(a)设计概述

这是设计为检查早期PD患者队列中3个剂量水平的IRX4204的疗效(UPDRS评分的降低)和安全性的单一站点、开放标签研究，为期约两周。在三个队列中，每个受试者至少3次向临床研究站点报告：

·筛选(随访1)-筛选以确定资格(基线随访前30天)

·基线期(随访2)-第1天开始用IRX4204治疗。

·第2周(随访3)-受试者在IRX4204开始后大约17天返回诊所进行安全性和疗效评估。

通过所有研究随访评估安全性和耐受性，包括用于实验室测试的血液和尿液样本、ECG、体格检查、神经学检查和不良事件评估。

为了符合参加研究的资格，受试者需要满足以下标准：40-80岁(含)；基于英国脑库标准对PD进行临床诊断；参与者具有<3的Hoehn和Yahr阶段；参与者可以在筛选随访之前用稳定剂量的PD对症疗法治疗至少30天。通过研究，PD症状治疗的剂量水平将保持稳定；必须愿意并能够提供知情同意书；女性必须不具有生育潜力，或者必须愿意通过在最后剂量的研究药物之前4周和之后4周使用医学上可接受的避孕法避免怀孕。

满足任何以下标准的受试者不包括在研究中：除特发性PD外有任何形式的帕金森病；目前正在经历PD的后期阶段的运动波动(剂量耗尽结束或运动障碍)反射；具有痴呆或显著认知功能障碍的迹象；具有临床显著的异常实验室值和/或临床意义的不稳定的医疗或精神疾病；受试者具有任何可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的紊乱；受试者具有临床上显著的胃肠道、心血管、肝、肺或其他紊乱或疾病的迹象；怀孕或哺乳。

临床站点通过为每位受试者分配正确的剂量(20mg/天、10mg/天或5mg/天)的IRX4204来制备用于给药的研究药物。在第1天，受试者接受他们的第一剂量的IRX4204。第1天后，每天在家中发生IRX4204药物定量给药。患者每天大约在同一时间与食物一起服用每日剂量的研究药物，优选在上午8点与上午10点之间。在第1天，受试者接受15天的IRX4204供应，每日一次剂量为20mg、10mg或5mg。对于三个剂量水平中的每一个招募了五名受试者。所有15名受试者完成15天的定量给药。

所有受试者(n＝52总计，n＝12-13每剂量水平)完成15天的定量给药，并在2周结束时(第15-17天)返回诊所进行UPDRS评分测定和安全评估，包括血浆甲状腺素(T4)水平的测定。根据以下公式确定总运动评分、总UPDRS评分和血浆T4值的百分比变化：

表4给出了三种剂量水平的总运动和总UPDRS评分的平均百分比变化。负评分表明如通过综合UPDRS评估测量的疾病的改善。对于最低剂量的IRX4204(5mg/天)，获得了如通过总运动评分(-31.4％)测量的对IRX4204治疗的最大治疗反应。出人意料地，在每个较高剂量下，10mg/天(11.7％)和20mg/天(-14.5％)下，如通过总运动评分测量的，疗效较低。当考虑总UPDRS评分时获得了类似的结果。用5mg/天的队列(-18.7％)获得了最佳的治疗反应。每个较高的剂量，10mg/天和20mg/天，分别在总UPDRS变化为-13.6％和6.6％下，逐渐变得不那么有效。

表4

剂量	总运动变化	总UPDRS变化
			20mg/天	-14.5％	-6.6％
10mg/天	-11.7％	-13.6％
			5mg/天	-31.4％	-18.7％

表5中给出了三个队列的血浆T4水平的平均百分比变化。剂量水平与血浆甲状腺素(T4)百分比降低之间的关系是直接的：IRX4204剂量越高，T4水平降低越大。IRX4204的20mg/天剂量导致几乎完全消除血浆T4(98.8％减少)。有趣的是，这种高剂量的IRX4204与最低效率相关(总UPDRS评分仅6.6％下降)。

表5

剂量	TSH改变
		20mg/天	-98.8％
10mg/天	-36.6％
		5mg/天	-28.9％

在人类临床试验中的这些数据清楚地表明，在用IRX4204定量给药后，甲状腺激素水平的降低对IRX4204的治疗效果有负面影响。临床试验数据示出抑制甲状腺轴(表现为抑制TSH，促甲状腺激素)与总运动评分和UPDRS的基线的临床改善之间的相反关系。

实施例12

证明IRX4204和甲状腺素的组合对患有复发-缓解型疾病的多发性硬化症患者中的髓磷脂修复的作用的人类临床试验

在多发性硬化症(MS)患者中进行双盲、安慰剂对照的IRX4204和甲状腺素组合的概念验证性临床试验，以证明IRX4204对患有复发-缓解型MS的患者中的髓磷脂修复的直接作用。招募患有复发-缓解型MS的患者参与临床试验，并提供描述参与风险和潜在益处的知情同意书。MS患者用几种剂量水平的IRX4204(范围为从1mg/天至40mg/天，例如5mg/天作为胶囊口服给药，每天一次)和甲状腺素(以12.5μg/天至250μg/天口服给药，如50μg/天)中的一种治疗。一些患者随机接受使用匹配胶囊的安慰剂剂量，该胶囊不含IRX4204或甲状腺素。患者服药最少30天，并且长达180天。评估患者的髓磷脂损伤状态和在其脑、脊髓和/或视神经中在这段时间内发生的MS病变的脱髓鞘的修复速度。髓磷脂损伤和修复的定量是在基线处进行的，并定期通过定量给药，使用专门的成像方法，这些方法专门检查和定量髓磷脂损伤并修复神经系统的这些部位。此类方法包括但不限于利用显像剂例如硫黄素-T衍生物2-(4′-甲基氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(PIB)(其也结合淀粉样蛋白斑)的正电子发射断层术(PET)扫描。该化合物可用于定量髓磷脂修复。可替代地，与安慰剂治疗的患者相比，利用使用特殊造影剂的磁共振成像(MRI)，所述造影剂结合或增强髓磷脂损伤或修复区域的外观；或特殊的MRI分析算法，如磁化转移成像或弥散张量成像，可用于定量IRX4204和甲状腺素治疗的患者中的髓磷脂损伤和修复。在用不同剂量水平的IRX4204和甲状腺素治疗的患者队列中分析IRX4204/甲状腺素组合与髓磷脂保护或修复的剂量响应关系。除了通过成像方法定量髓磷脂损伤和修复之外，MS患者的疾病进展的临床状态使用MS临床试验的标准临床终点(例如扩展残疾状况量表(EDSS)进行初步评估。EDSS是10绩点量表，其通过评估日常生活中的身体活动，例如步行、吞咽、肠和膀胱功能等来量化MS患者的残疾水平。此外，进行视敏度测试以量化IRX4204/甲状腺素组合对视神经中的髓磷脂损伤和修复的作用。在与载剂组合组相比用IRX4204和甲状腺素的组合治疗的组中观察到如通过一种或多种上述技术测量的显著临床益处。在用IRX4204加甲状腺素载剂的组合治疗的组中获得了阳性但不太显著的临床益处。

实施例13

证明IRX4204和甲状腺素治疗的组合对患有复发-缓解型疾病的多发性硬化症患者中的残疾进展的作用的人类临床试验

在患有复发-缓解型MS的MS患者中进行双盲、安慰剂对照的临床试验以证明IRX4204/甲状腺素治疗对MS中的残疾进展的益处的证据。招募患有复发-缓解型MS的患者参与临床试验，并提供描述参与风险和潜在益处的知情同意书。MS患者随机用口服给药的在1至40mg/天的范围内的剂量水平的IRX4204和一定剂量水平的甲状腺素(12.5μg/天至250μg/天口服)或匹配安慰剂治疗24个月。主要临床疗效结果测量指标是EDSS，10绩点量表，其通过评估日常生活中的身体活动，例如步行、吞咽、肠和膀胱功能等来量化MS患者的残疾水平。临床试验使用的样本量被选择为证明统计学上显著的水平，在24个月的治疗结束时，在IRX4204/甲状腺素治疗组与安慰剂治疗组之间，至少1绩点的随时间的推移平均EDSS的变化差异。此外，在此临床试验中，进行视敏度测试以量化IRX4204/甲状腺素对视神经中的髓磷脂损伤和修复的作用。选择样本量，其将证明统计学上显著的水平，在24个月的治疗结束时，在IRX4204/甲状腺素治疗组与安慰剂治疗组之间，在标准视力表上至少1行的随时间的推移视敏度的变化差异。

实施例14

证明IRX4204和甲状腺素治疗的组合对帕金森病中的临床改善的作用的人类临床试验

在提供描述参与风险和潜在益处的知情同意书的患者中进行双盲、安慰剂对照的临床试验以证明IRX4204/甲状腺素治疗对帕金森病(PD)中的残疾进展的益处的证据。PD患者随机用口服给药的在1至40mg/天的范围内的剂量水平的IRX4204和一定剂量水平的甲状腺素(12.5μg/天至250μg/天口服)或匹配安慰剂治疗24个月。主要临床疗效结果测量指标是统一帕金森病评定量表(UPDRS)。UPDRS是遵循PD的纵向过程的评级工具。它由1)心理、行为和情绪，2)日常生活中的活动(ADL)和3)运动部分构成。这些是通过面试进行评估的。有些部分要求为每个肢体分配多个等级。总共199绩点是可能的，其中199代表最差(全部)残疾)以及0代表无残疾。

临床试验使用的样本量被选择为证明统计学上显著的水平，在24个月的治疗结束时，在IRX4204/甲状腺素治疗组与安慰剂治疗组之间，随时间的推移平均UPDRS的变化差异。

实施例15

证明IRX4204和甲状腺素治疗的组合对阿尔茨海默病中的临床改善的作用的人类临床试验

在提供描述参与风险和潜在益处的知情同意书的患者中进行双盲、安慰剂对照的临床试验以证明IRX4204/甲状腺素治疗对阿尔茨海默病(AD)中的认知障碍进展的益处的证据。AD患者随机用口服给药的在1至40mg/天的范围内的剂量水平的IRX4204和一定剂量水平的甲状腺素(12.5μg/天至250μg/天口服)或匹配安慰剂治疗24个月。主要临床疗效结果测量指标是简易精神状态检查(MMSE)，并且任选地包括功能评估问卷(FAQ)、身体自我维持量表(PSMS)和神经精神量表(NPI)中的一个或多个。临床试验使用的样本量被选择为证明统计学上显著的水平，在24个月的治疗结束时，在IRX4204/甲状腺素治疗组与安慰剂治疗组之间，随时间的推移平均MMSE的变化差异。

实施例16

IRX4204在帕金森病模型中的作用

本研究的目的是评估IRX4204治疗改善大鼠6-OHDA诱发的帕金森病(PD)模型中的行为缺陷。通过单侧纹状体内注射神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)产生大鼠的PD模型。该注射在注射侧产生多巴胺能(DA)神经元损失，同时保留对侧DA神经元。研究设计如表6所示。

表6

使用爪子位置(圆筒试验)来评估损伤。该试验评估了大鼠独立的前肢用于支撑身体抵靠圆柱形外壳的壁。该试验利用动物天生的动力以通过站在后肢上并倾向于围墙探索新的环境。

为了进行该试验，将大鼠单独放入玻璃圆筒(21cm直径，34cm高度)，并在3分钟内记录壁探测。在记录之前不允许对圆筒习惯化。

统计分析进行为完整腿和受损腿之间的比率(R/L比率)。该比率表示为完整右侧+两个前肢的值除以受损左侧+两个前肢的值。比率的较低值意味着6-OHDA诱发的脑损伤愈合越大。

所有治疗的动物在整个研究过程中增加重量。在研究第17和24天用测试项目IRX4204(TA1)与TA2的载剂(组2)或与甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸(TA2；组4)组合治疗的动物的平均体重显著高于载剂治疗组(组1)(在第24天对于组2为157.17±2.93％以及对于组4为157.61±3.54％对比对于载剂组为142.62±2.93％；P<0.05)。

所有R/L比率>1.5的动物都包括在研究中(完整(R)腿和受损腿(L)之间的比率表示为完整右侧+两个前肢的值除以受损左侧+两个前肢的值)。

在诱发病变前(基线)和再次在6-OHDA注射后3天(即在IRX4204治疗前一天)测量爪子位置。在三周内每周一次(研究第10、17和24天)，在爪子位置试验中重新测试动物的表现。

在研究第3天，当受损侧与完整侧之间的平均比率相对于基线水平增加时(手术前1.01±0.01对比手术后3天6.49±0.59)，基于R/L比率预先选择动物。

如图13所示，在研究第10天，与载剂治疗组(组1)相比，用IRX4204(TA1)与TA2的载剂(组2)或与甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸(TA2；组4)组合的治疗显著降低了平均计算R/L比率(对于组2为2.76±0.57以及对于组4为2.86±0.76对比对于载剂组为6.33±1.41；P<0.05)。

同样在研究第17天和第24天，与载剂组相比，在这些组中平均计算比率更低，然而这个比率不是统计学上显著的。

该比率的平均值由第3、10、17和24天的四个值计算。组2和组4的计算值分别是3.79和3.14。这表明组4(IRX4204与甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸组合)比单独的组2(IRX4204)更有效。

实施例17

在维生素D存在下小鼠少突胶质细胞祖细胞分化

本研究的目的是评估IRX4204与维生素D或维生素D和三碘甲状腺原氨酸(T3)组合对小鼠少突胶质细胞祖细胞(OPC)向少突胶质细胞分化的可能影响。OPC来源于plp-EGFP表达小鼠。

在96孔板中测试治疗剂(每个浓度6个孔)。每个板包括阴性和阳性对照(DMSO或10ng/ml T3甲状腺激素)。所有培养基都含有0.1％DMSO和0.1％EtOH。在5天治疗结束时，细胞在两个通道中在Cellomics上成像，并且使用算法对核和EGFP+少突胶质细胞进行计数。

出人意料地，观察到不同剂量的维生素D与IRX4204组合示出在少突胶质细胞产生中的负面影响(图14)。响应于三种方案治疗(IRX4204、维生素D和T3)的少突胶质细胞的产生略高于没有T3的治疗(IRX4204和维生素D)的少突胶质细胞的产生。这表明T3在三种方案组合中的累加效应。

实施例18

小鼠少突胶质细胞祖细胞分化

本研究的目的是评估IRX4204与三碘甲状腺原氨酸(T3)组合对小鼠少突胶质细胞祖细胞(OPC)向少突胶质细胞分化的可能影响。OPC来源于plp-EGFP表达小鼠。

在96孔板中测试治疗剂(每个浓度6个孔)。每个板包括阴性和阳性对照(DMSO或10ng/ml T3甲状腺激素)。所有培养基都含有0.1％DMSO。在5天治疗结束时，细胞在两个通道中在Cellomics上成像，并且使用算法对核和EGFP+少突胶质细胞进行计数。

图15A-C示出响应于不同剂量的IRX4204和T3的在少突胶质细胞产生中的明确剂量响应。响应于IRX4204和T3的组合治疗的少突胶质细胞的产生比所有条件下单独的个体治疗的少突胶质细胞的产生更多。这表明在驱动IRX4204与T3之间的少突胶质细胞前体细胞分化中的累加或潜在的协同效应。当细胞用MBP抗体染色并定量时(数据未示出)，获得了类似的结果。这些数据表明，IRX4204和T3(或T4)的组合在髓鞘再生中将是最佳的。

实施例19

IRX4204在小鼠脱髓鞘模型中的神经保护作用

本研究的目标是评估IRX4204在小鼠非免疫介导的脱髓鞘模型中的神经保护作用。

在该研究中，使用6周脱髓鞘模型来评估在脱髓鞘期间6周同布治疗后IRX4204的神经保护潜力。将动物子组用T4连同IRX4204一起进行治疗。这项研究的结果证明IRX4204促进神经保护而不减少胼胝体中脱髓鞘的程度。

将动物(8周龄雄性C57BL/6J小鼠)经历铜腙膳食加雷帕霉素注射(CR)6周以诱发脱髓鞘。在脱髓鞘期间每天用载剂或IRX4204(10mg/kg，PO)或IRX4204+T4(10mg/kg，PO和20ng/g，SQ)治疗动物持续整整6周。在CR 6周后将所有动物杀死以评估白质(胼胝体，CC)中的轴突完整性和小神经胶质细胞/巨噬细胞活性。进一步检测两组(载剂和IRX4204+T4)对CC中髓鞘化的程度的任何保护作用。

如通过用IRX4204+T4治疗的动物中SMI32阳性轴突卵形体的数目减少所示出的，轴突横断面显著减少。然而，在载剂与IRX4204+T4组之间小神经胶质细胞/巨噬细胞激活和CC中有髓鞘轴突的数量没有差异。这些研究结果支持IRX4204对脱髓鞘轴突的潜在直接作用介导的神经保护作用。

该研究中包括共计50只动物，其中43只动物接受CR脱髓鞘6周。在脱髓鞘期间，动物的子组(n＝7)保持正常膳食以作为无染年龄匹配的对照。其余动物在CR期间同时接受6周的IRX4204(n＝14)或载剂(n＝14)或IRX4204+T4(n＝15)。在生命周期内没有死亡。另外，在治疗阶段没有观察到健康问题。所有的动物都很警觉并且展示出适当的理毛行为。多组比较的ANOVA分析示出IRX4204或载剂组之间的终末体重没有显著差异。

为了评估甲状腺激素水平，取末梢血量化T4的水平。当与载剂对照动物相比时，单独用IRX4204治疗的动物示出T4水平的约50％降低。用T4进行的外源性治疗纠正了甲状腺激素水平，如在IRX4204+T4组中T4水平的增加所示。

将游离脑切片用SMI-32免疫染色以显现和量化CC中的轴突卵形体。与无染动物相比，接受CR的动物示出了在CC中显著更高数量的SMI32染色轴突卵形体。与载剂相比，用IRX4204和T4治疗的动物中轴突卵形体的数目显著减少。单独的IRX4204示出了轴突卵形体数量减少的趋势，但与载剂没有统计学差异。

将游离脑切片用Iba-1免疫染色以显现和量化CC中的小神经胶质细胞/巨噬细胞。与无染动物相比，接受CR并且用载剂治疗的动物在CC中Iba1染色强烈增加。与载剂相比，在IRX4204或IRX4204+T4治疗的动物中Iba1染色的水平没有差异。

使用来自接受CR和载剂或IRX4204+T4的动物的Epon嵌入的CC组织的半薄(1μm)切片来显现和量化CC中有髓鞘轴突的数量和密度。接受CR和载剂的动物展示出强烈的CC脱髓鞘。当与载剂相比时，在IRX4204+T4治疗的动物中有髓鞘轴突的数量和密度没有显著差异。

没有T4的单独IRX4204治疗示出轴突卵圆体减少的趋势，但与载剂没有统计学差异。然而，当接受IRX4204的动物补充了外源性T4时，与载剂相比，轴突卵形体的数目显著减少。这些数据连同我们以前的体内研究结果一起支持IRX4204的神经保护作用。虽然轴突卵形体减少，但在载剂和IRX4204+T4组中小神经胶质细胞/巨噬细胞激活和胼胝体中的髓鞘化没有显著差异。

IRX4204仅在具有补充T4的组中展示出神经保护作用的研究结果表明组合疗法优于单独IRX4204的增强作用。

胼胝体中有髓鞘轴突的量化示出了潜在的应答者和非应答者。图20A-C示出了轴突卵形体与有髓鞘轴突的数量之间的高度相关性(即具有很少卵形体的动物在胼胝体中具有非常高数量和密度的有髓鞘轴突)。

最后，应该理解，虽然本说明书的多个方面通过参考具体实施方式而突出显示，但是本领域技术人员将容易理解，这些公开的实施方式仅仅是对本文公开的主题的原理的说明。因此，应该理解，所公开的主题决不限于本文描述的特定方法、方案和/或试剂等。如此，可以根据本文的传授内容对所公开的主题进行各种修改或改变或替代配置，而不偏离本说明书的精神。最后，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。因此，本发明不限于被精确地示出和描述的内容。

本文描述了本发明的某些实施方式，包括诸位发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，对于本领域普通技术人员而言，通过阅读前面的描述将明白这些描述的实施方式的变化。本发明人期望技术人员适当地采用这样的变化，并且诸位发明人希望本发明也可以通过非本文具体描述的其他方式实施。因此，本发明包括所附权利要求中记载的主题的法律允许的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指出或者明显与上下文矛盾，否则上述实施方式的所有可能变型的任何组合都包含在本发明中。

本发明的替代实施方式、要素或步骤的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独地或与本文公开的其他组成员以任何组合被提及和被要求保护。预期，为了方便和/或可专利性的原因，组的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当任何此种包括或删除发生时，本说明书被认为包含被修改的组从而实现所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。

除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的表达特征、项目、数量、参数、特性、术语等等的所有数字在所有情况下都应被理解为被术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”意指如此限定的特性、项目、数量、参数、特性或术语包括所述特性、项目、数量、参数、特性或术语的值的上下正或负百分之十的范围。因此，除非有相反的说明，否则说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是可以变化的近似值。起码地，但不是试图限制将等同原则应用于权利要求的范围，每个数值指示应该至少根据所报告的有效数字的数目并通过应用普通约数技术进行解释。尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和数值是近似值，但具体实例中列出的数值范围和数值尽可能精确地报道。然而，任何数值范围或数值都固有地包含必然由其各自测试测量中发现的标准偏差所导致的某些误差。本文中对数值的数值范围的叙述仅旨在用作分别指代落在该范围内的每个单独的数值的简便方法。除非本文中另有指示，否则数值范围的每个单独值都并入本说明书中，就好像其在本文中单独列举一样。

在描述本发明的上下文(特别是在下面的权利要求的上下文中)中使用的术语“一个/一种”、“该”和类似的指示物被解释为覆盖单数和复数，除非本文中另有指示或与上下文明显矛盾。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非本文中另有指示或与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围进行限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表示对本发明的实施来说必不可少的任何未要求保护的要素。

本文公开的特定实施例可以使用由......组成或基本上由......组成的语言在权利要求中进一步进行限制。当在权利要求中使用时，不管是初始提交或者是后加的每次修改，过渡术语“由......组成”排除权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤以及不会实质上影响基本和新颖特征的那些。如此要求保护的本发明的实施例在本文中固有地或明确地描述和实现。

在本说明书中引用和标识的所有专利、专利出版物和其他出版物单独且明确地以其全文通过引用并入本文，目的是描述和公开例如可能与本发明联合使用的此类出版物中描述的组合物和方法。这些出版物仅提供了在本申请的提交日之前的公开。在这方面没有什么应该被理解为是承认诸位发明人无权凭借在先发明或任何其他原因而享有先于此类公开的日期。所有关于日期的陈述或关于这些文件内容的声明是基于申请人可获得的信息，并且不构成对这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。

Claims (51)

1.一种治疗神经系统紊乱的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的RXR激动剂和甲状腺激素，其中所述RXR激动剂和所述甲状腺激素的组合的给药治疗所述个体的所述神经系统紊乱，其中所述选择性RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸，并具有式III的结构：

贝沙罗汀，或LG268；

并且其中所述RXR激动剂和甲状腺激素的组合比单独的所述选择性RXR激动剂或甲状腺激素导致所述神经系统紊乱的更大改善。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是选择性RXR激动剂并且包含3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是LG268。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂和甲状腺素的组合通过促进神经元的髓鞘再生和神经保护并调节个体的免疫系统来治疗个体中的神经系统紊乱。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经系统紊乱是中枢神经系统(CNS)紊乱。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经系统紊乱是多发性硬化症(MS)的复发/缓解、原发进行性和继发进行性形式，早产儿弥漫性脑白质损伤，视神经脊髓炎，急性播散性脑脊髓炎，马尔堡多发性硬化症，弥漫性脱髓鞘硬化症(希尔德病)，巴洛同心性硬化症，单发性硬化症，视神经炎，横贯性脊髓炎，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，脑白质营养不良(多种变体，例如肾上腺脑白质营养不良、肾上腺髓质神经病)，帕金森病，阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹，中风，包括创伤性脑损伤和创伤性脊髓损伤的CNS创伤，辐射诱发的神经炎症，辐射嗜睡综合征，德维克氏病，炎症性脱髓鞘病，CNS神经病，脑桥中央髓鞘溶解，脊髓痨(梅毒脊髓病)，进行性多灶性白质脑病，脑白质病变，抑郁症，精神分裂症，癫痫或痴呆。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经系统紊乱是帕金森病。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经系统紊乱是阿尔茨海默病。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经系统紊乱是脱髓鞘相关紊乱。

11.根据权利要求11所述的方法，其中所述脱髓鞘相关紊乱是多发性硬化症。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述脱髓鞘相关紊乱是辐射诱发的中枢神经系统炎症。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经系统紊乱是周围神经系统紊乱。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述周围神经系统紊乱是格林-巴利综合征、急性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、脱髓鞘性糖尿病性神经病、进行性炎症性神经病、药物或毒素诱发的神经病如化疗诱发的神经病或有机磷酸盐诱发的神经病、抗MAG周围神经病、腓骨肌萎缩症或铜缺乏症。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂的治疗有效量为约0.001mg/天至约100mg/天。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂的治疗有效量为约1mg/天至约20mg/天。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲状腺激素为甲状腺素。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述甲状腺素的剂量为约12.5μg/天至约250μg/天。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂通过鼻腔给药来给药。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述RXR激动剂和甲状腺素二者均通过鼻腔给药来给药。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂口服给药。

22.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂和所述甲状腺素基本上同时给药。

23.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂和甲状腺素以不同的时间表给药。

24.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲状腺激素口服给药或皮下给药。

25.根据权利要求1所述的方法，其中用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述CNS紊乱的至少一种症状，其中减轻的所述至少一种症状是炎症、疲劳、头晕、不适、高热和高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低血压或高血压、易怒、焦虑或抑郁、视力模糊或复视、共济失调、阵挛、构音障碍、疲劳、笨拙、手麻痹、轻偏瘫、生殖器麻醉、不协调、感觉异常、眼麻痹、肌肉协调障碍、虚弱(肌肉)、无感觉、视力下降、神经系统症状、不稳定步态、痉挛性瘫痪、失禁、听力障碍、或语音障碍。

26.根据权利要求25所述的方法，其中用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述CNS紊乱的至少两种症状。

27.根据权利要求25所述的方法，其中用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述CNS紊乱的至少五种症状。

28.一种治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述多发性硬化症。

29.一种治疗CNS紊乱的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述CNS紊乱，并且其中所述RXR激动剂通过鞘内给药、硬膜外给药、头颅注射或植入、或鼻腔给药直接递送至所述个体的CNS。

30.一种治疗帕金森病的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述帕金森病。

31.一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和甲状腺素；并且其中所述组合的给药比用单独的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或甲状腺素的治疗更有效地治疗所述个体中的所述阿尔茨海默病。

32.根据权利要求1、28、28、30或31中任一项所述的方法，进一步包括：

确定游离血清甲状腺素；并且

调整甲状腺素的剂量以保持甲状腺素水平在甲状腺功能正常的范围内。

33.根据权利要求1、28、28、30或31中任一项所述的方法，包括进一步给药神经营养因子或神经营养因子模拟物。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经营养因子是BDNF、GDNF、NGF、NT-3、bFGF、CNTF、NT-4/5、IGF、或胰岛素、或其模拟物。

35.根据权利要求31所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、视神经炎、中风、神经系统创伤、肌萎缩性侧索硬化症、神经病、神经系统缺氧症、神经系统毒性、痴呆、视网膜病、亨廷顿氏病、突触核蛋白病、癫痫、孤独症、精神分裂症、抑郁症、或和衰老相关的神经系统变性。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述神经营养因子是GDNF或GDNF模拟物，并且所述神经系统疾病是帕金森病或肌萎缩性侧索硬化症。

37.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经营养因子是BDNF并且所述神经系统疾病是阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风、神经系统创伤、衰老或痴呆。

38.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经营养因子是胰岛素或胰岛素样生长因子，并且所述神经系统疾病是阿尔茨海默病。

39.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经营养因子是BDNF、GDNF或胰岛素，并且所述神经系统疾病是与衰老有关的CNS神经变性。

40.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经营养因子或模拟物通过口服、肠胃外、鼻腔或局部途径给药，或用这些给药途径中的任一种通过控释制剂给药。

41.RXR激动剂、甲状腺激素和神经营养因子或神经营养因子模拟物的组合用于体外促进神经元或神经胶质细胞的存活或生长，用于随后植入患有神经系统紊乱的患者的神经系统中的用途。

42.一种促进患有神经系统紊乱的患者中的神经元或神经胶质细胞的存活或修复的方法，所述方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的RXR激动剂和甲状腺激素，其中所述RXR激动剂为3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸、贝沙罗汀或LG268，并且所述RXR激动剂和所述甲状腺激素的组合的给药比用单独的所述RXR激动剂或甲状腺激素的治疗更有效地促进所述个体中的神经元或神经胶质细胞的存活或修复。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述神经系统紊乱是中枢神经系统(CNS)紊乱、脱髓鞘相关紊乱或周围神经系统紊乱。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述神经系统紊乱是多发性硬化症(MS)、帕金森病或阿尔茨海默病。

45.根据权利要求42所述的方法，其中所述RXR激动剂的治疗有效量为约0.001mg/天至约100mg/天。

46.根据权利要求42所述的方法，其中所述RXR激动剂的治疗有效量为约1mg/天至约20mg/天。

47.根据权利要求42所述的方法，其中所述甲状腺激素为甲状腺素。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述甲状腺素的剂量为约12.5μg/天至约250μg/天。

49.根据权利要求42所述的方法，其中用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述神经系统紊乱的至少一种症状，其中减轻的所述至少一种症状是炎症、疲劳、头晕、不适、高热和高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低血压或高血压、易怒、焦虑或抑郁、视力模糊或复视、共济失调、阵挛、构音障碍、疲劳、笨拙、手麻痹、轻偏瘫、生殖器麻醉、不协调、感觉异常、眼麻痹、肌肉协调障碍、虚弱(肌肉)、无感觉、视力下降、神经系统症状、不稳定步态、痉挛性瘫痪、失禁、听力障碍、或语音障碍。

50.根据权利要求49所述的方法，其中用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述神经系统紊乱的至少两种症状。

51.根据权利要求49所述的方法，其中用所述RXR激动剂和甲状腺素的组合治疗减轻了所述神经系统紊乱的至少五种症状。