CN110151745A - 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗 - Google Patents

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艾思安·迪麦托维斯基
伊丽莎白·诺瓦克
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Abstract

本发明公开了使用RXR激动剂的自身免疫紊乱的治疗。本说明书提供了RXR激动剂化合物，包含所述RXR激动剂的组合物以及使用所述化合物和组合物来治疗自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症和/或移植排斥的方法，以及所述RXR激动剂用于制造药物的用途以及所述化合物和组合物用于治疗自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症和/或移植排斥的用途。

Description

使用RXR激动剂的自身免疫紊乱的治疗
罗山赛·A·钱德拉拉特纳,艾思安·迪麦托维斯基,伊丽莎白·诺瓦克和兰多菲·诺尔勒
本申请是申请日为2012年12月13日的中国专利申请201280069683.5(PCT/US2012/069566)的分案申请。
相关专利申请的交叉引用
本专利申请根据35USC§119(e)，要求2011年12月13日提交的美国临时专利申请序列号61/570,182的优先权，所述美国临时专利申请在此通过引用整体并入本文。
本发明在美国国立卫生研究院(NIH)给予的R01-CA062275和R01-AT005382的政府支持下进行。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
治疗自身免疫紊乱的尝试获得的成功有限。这部分是由于自身免疫紊乱的病因是部分基于多个因素的组合的复杂应答的事实，所述因素包括但不限于个体的遗传组成、性别或激素状态、细菌或病毒感染、金属或化学毒素暴露、接种或免疫、压力、创伤、吸烟和/或营养缺乏。因此，非常期望可以减少与自身免疫紊乱相关的症状、与自身免疫紊乱相关的炎症和/或移植排斥的化合物、组合物和方法。
幼稚CD4+ T细胞在免疫保护中起核心作用。它们通过以下来实现所述作用，即其帮助B细胞产生抗体，诱导巨噬细胞来形成增强的抗菌活性，将中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞募集至感染和炎症的部位的能力，以及其生产细胞因子和趋化因子来协调免疫应答的整套系统(panoply)。幼稚CD4+ T细胞是分化成多种T细胞亚群，例如辅助性T(Th)细胞(也称为T效应细胞)和调节性T(Treg)细胞的多能前体。辅助性T细胞的特征在于它们不同的功能并且辅助性T细胞包括Th1、Th2和Th17。Th1细胞帮助清除细胞内的细菌和病毒，分泌IFN-γ来应答细胞因子白细胞介素-12(IL-12)并需要转录因子T-box21(T-bet)和信号转导子和转录激活子1(Stat1)和(Stat4)。Th2细胞辅助控制细胞外的病原体，分泌细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，并需要转录因子GATA结合蛋白3(GATA-3)和Stat6。Th17细胞提供针对真菌和多种其他细胞外细菌的保护，分泌促炎性细胞因子IL-17A，并且表达转录因子视黄酸孤儿受体γ(RORγt)。Treg细胞在维持自身耐受和调节免疫应答中起关键作用，并表达转录因子叉头框P3(FoxP3)。Treg在正常情况下在胸腺中形成，但也可以从被TGF-β和IL-2刺激的幼稚CD4+细胞分化。Treg细胞的形成和分化以及FoxP3的表达需要转录因子Stat5。
虽然一些细胞因子参与Th17细胞分化，IL-6和TGF-β是从幼稚T CD4+细胞产生Th17细胞的关键因子。另一方面，IL-6抑制TGF-β诱导的Treg细胞，其抑制适应性T细胞应答并且防止自身免疫，因此在免疫稳态的维持方面是重要的。两个T-细胞亚群在免疫功能方面发挥突出的作用：Th17在自身免疫疾病的发病机理和针对细菌感染的保护中起着关键作用，而Treg的功能为抑制过度的辅助性T细胞应答。基本上，免疫抑制性Treg细胞和促炎性Th17细胞在功能上拮抗对方。
因此，Th17细胞和Treg细胞之间的良好平衡对于免疫稳态的稳定可以是至关重要的。一旦平衡被打破，不稳定可导致慢性炎症和自身免疫。例如，IL-6的失调或过度生产导致自身免疫疾病，例如多发性硬化症(MS)和类风湿性关节炎(RA)，其中Th17细胞被认为是病理的主要原因。临床证据表明，Treg功能缺陷或数量减少以及Th17活性两者在包括成年人的血清阴性关节炎和儿童关节炎(青少年特发性关节炎)的一些自身免疫疾病中是重要的。因此，使Treg和Th17细胞的形成之间的平衡正常化将成为多种自身免疫和炎症性疾病的治疗的有效方法。
介导哺乳动物(和其他生物体)中的维生素A衍生物效应的受体主要有两种类型，视黄酸受体(RAR)和维甲类(Retinoid)X受体(RXR)。每一类型有三种亚型，RAR家族的命名为RARα、RARβ和RARγ，以及RXR家族的命名为RXRα、RXRβ和RXRγ。这些受体类型进化上相关但功能上不同。激活RAR的配体被称为维甲类(retinoids)，激活RXR的配体被称为rexinoids，两者引起的生物学效应差异很大。已经显示所有三个RAR的生理激素视黄酸(RA)增强抑制免疫的Treg细胞的体外分化。RA还可以抑制在许多人类自身免疫疾病的形成中已偶然牵涉的促炎性Th17细胞的分化。基于这种通过减少Th17细胞同时增加Treg细胞来恢复正常的Th17/Treg细胞比的能力，RAR激动剂已被提议作为用于治疗炎症性和自身免疫紊乱的有效治疗化合物。然而，最近的发现已将通过RAR的维甲类信号鉴定为Th17细胞介导的免疫应答和炎症的初步形成所需要的。RAR泛激动剂对Th17细胞形成的这些抵消效应给所述化合物作为抗炎和免疫抑制剂的价值带来了质疑。
虽然如RA的RAR激动剂已被用于治疗与炎症有关的自身免疫紊乱，其在临床实践中的有用性由于不希望的副作用和反治疗炎症性效应(counter-therapeuticinflammatory effects)受到了限制。因此，需要的是下述化合物和组合物：其保持抑制Th17细胞形成和功能的能力并且促进Treg细胞形成，但不具有任何促炎性活性和与如RA的RAR泛激动剂相关的其他不想要的副作用。所述化合物作为免疫调节剂具有相当大的治疗价值。
本说明书公开了治疗患有自身免疫紊乱的个体的化合物、组合物和方法。这是通过对患有自身免疫紊乱的个体施用治疗有效量的RXR激动剂或包含所述激动剂的组合物来实现的。如本文公开，所公开的RXR激动剂可以通过提升Treg细胞数并抑制Th17细胞数来控制Th17/Treg细胞数比例。因此，所公开的RXR激动剂对治疗自身免疫紊乱是有用的。
概要
因此，本说明书的多个方面公开了RXR激动剂。RXR激动剂的非限制性的实例包括具有式I结构的化合物，
其中Z是具有式II结构的基团：
Y为任选地由一个或两个R4基团取代的3至8个碳的环烷基或环烯基，或Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-OCOR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，R13是2至5个碳的二价烷基基团；且n为1或2。
本说明书中的另一些方面公开了一种治疗自身免疫紊乱的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述化合物或组合物的施用减少与自身免疫紊乱相关的症状，从而治疗个体。本说明书的一些方面还公开了RXR激动剂用于治疗自身免疫紊乱的用途，其中所述化合物或组合物的施用减少与自身免疫紊乱相关的症状，从而治疗个体。RXR激动剂的非限制性实例包括本文公开的化合物或组合物。自身免疫紊乱可以是系统性自身免疫紊乱或器官特异性的自身免疫紊乱。可以使用本文公开的化合物或组合物进行治疗的自身免疫紊乱的非限制性实例包括，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，阿狄森氏病，变态反应，变应性鼻炎，阿尔茨海默氏病，抗磷脂抗体综合征(APS)，关节炎例如单关节炎、少关节炎或多关节炎如骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风、假性痛风或斯提耳氏病，哮喘，自身免疫缺陷综合征(AIDS)，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病，大疱性类天疱疮，乳糜泻，查加斯病(Chagas disease)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，一型糖尿病(IDDM)，子宫内膜异位症，胃肠道紊乱例如肠易激病(irritable bowel disease)或炎症性肠疾病如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎，古德帕斯彻氏综合征，格雷夫斯病，格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)，桥本氏甲状腺炎，化脓性汗腺炎，特发性血小板减少性紫癜，间质性膀胱炎，狼疮例如盘状红斑狼疮、药物诱发性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮，硬斑病，多发性硬化症(MS)，重症肌无力，肌病例如皮肌炎、包涵体肌炎或多肌炎，肌炎，嗜睡症，神经性肌强直，帕金森氏病，寻常性天疱疮，恶性贫血，原发性胆汁性肝硬化，银屑病，复发性播散性脑脊髓炎，风湿性发热，精神分裂症，硬皮病，肖格伦综合征(syndrome)，皮肤病例如皮炎、湿疹、瘀滞性皮炎(statis dermatitis)、化脓性汗腺炎、银屑病、红斑痤疮或硬皮病，腱鞘炎，葡萄膜炎，血管炎例如伯格氏病、脑血管炎、邱-斯二氏动脉炎(Churg-Strauss arteritis)、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血症性血管炎(essential cryoglobulinemic vasculitis)、巨细胞动脉炎、高尔夫血管炎(Golfer's vasculitis)、过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、过敏性血管炎、川崎症、显微多动脉炎/多血管炎、结节性多动脉炎(polyarteritisnodosa)、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿性血管炎、高安氏动脉炎或韦格纳氏肉芽肿病，或白癜风。通过本文公开的治疗自身免疫紊乱的方法而减少的症状的非限制性的实例包括炎症、疲劳、眩晕、不适(malaise)、高热(elevated fever)与高体温、对手冷和脚冷极度敏感(extreme sensitivity to cold in the hands and feet)、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低或高血压、烦躁、焦虑或抑郁、不孕或减少的性欲(性欲低下)、血糖的变化、以及根据自身免疫紊乱的类型的器官或组织尺寸的增大或器官或组织的破坏。通过本文公开的治疗自身免疫紊乱的方法而减少的炎症症状的非限制性的实例包括水肿、充血、红斑、挫伤(bruising)、压痛、僵硬、肿胀、发热、寒战、包括鼻和支气管的呼吸道充血、鼻窦充血、呼吸问题、液体潴留、血块、食欲不振、心率增加、肉芽肿的形成、纤维素性炎(fibrinous)、脓液或非粘性浆液、溃疡的形成或疼痛。
本说明书中又一些方面公开了一种治疗自身免疫紊乱导致的炎症的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述化合物或组合物的施用减少与炎症相关的症状，从而治疗个体。本说明书的一些方面还公开了RXR激动剂用于治疗自身免疫紊乱导致的炎症的用途，其中所述化合物或组合物的施用减少与炎症相关的症状，从而治疗个体。RXR激动剂的非限制性实例包括本文公开的化合物或组合物。通过本文公开的治疗炎症的方法减少的症状的非限制性的实例包括水肿、充血、红斑、挫伤、压痛、僵硬、肿胀、发热、寒战、包括鼻和支气管的呼吸道充血、鼻窦充血、呼吸问题、液体潴留、血块、食欲不振、心率增加、肉芽肿的形成、纤维素性炎、脓液或非粘性浆液、溃疡的形成或疼痛。
本说明书还有一些方面公开了治疗移植排斥的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂的施用减少与移植排斥相关的症状，从而治疗个体。本说明书的一些方面还公开了RXR激动剂用于治疗移植排斥的用途，其中所述化合物或组合物的施用减少与移植排斥相关的症状，从而治疗个体。RXR激动剂的非限制性实例包括本文公开的化合物或组合物。移植排斥的非限制性实例包括超急性排斥、急性排斥或慢性排斥以及移植物抗宿主病。通过本文公开的治疗移植排斥的方法减少的症状的非限制性的实例包括炎症、疲劳、眩晕、不适、高热与高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低或高血压、烦躁、焦虑或抑郁、不孕或减少的性欲(性欲低下)、血糖的变化、以及根据自身免疫疾病的类型的器官或组织尺寸的增大或器官或组织的破坏。通过治疗移植排斥的方法减少的炎症症状的非限制性的实例包括水肿、充血、红斑、挫伤、压痛、僵硬、肿胀、发热、寒战、包括鼻和支气管的呼吸道充血、鼻窦充血、呼吸问题、液体潴留、血块、食欲不振、心率增加、肉芽肿的形成、纤维素性炎、脓液或非粘性浆液、溃疡的形成或疼痛。
本说明书中的另一些方面公开了促进个体中Treg细胞分化的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂的施用促进Treg细胞的分化。本说明书的一些方面还公开了RXR激动剂用于促进个体中Treg细胞分化的用途，其中对个体施用RXR激动剂促进Treg细胞的分化。对个体施用RXR激动剂还可以抑制Th17细胞的分化。
本说明书中的另一些方面公开了抑制个体中Th17细胞分化的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用抑制Th17细胞的分化。本说明书的一些方面还公开了RXR激动剂用于抑制个体中Th17细胞的分化的用途，其中对个体施用RXR激动剂抑制Th17细胞的分化。对个体施用RXR激动剂还可以促进Treg细胞的分化。
本说明书的另一些方面公开了在个体中促进Treg细胞的分化并同时抑制Th17细胞的分化的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用促进Treg细胞的分化并抑制Th17细胞的分化。本说明书的一些方面还公开了RXR激动剂用于在个体中促进Treg细胞的分化并同时抑制Th17细胞的分化的用途，其中对个体施用RXR激动剂促进Treg细胞的分化并抑制Th17细胞的分化。
附图说明
图1表示RXR激动剂调节Foxp3(A)和α4β7(B)的表达。
图2表示RXR激动剂在Th17条件下提高Treg的分化(A)以及在Th17条件下抑制Th17的分化(B)。
图3表示RAR信号抑制对Treg分化的RXR激动剂诱导的作用。
图4表示使用反式激活测试的RXR激动剂激活来自RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ和RARγ的转录。
图5表示RXR激动剂减轻C57BL/6小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。
图6表示RXR激动剂减少白细胞浸润进入中枢神经系统。
图7表示RXR激动剂减轻SJL小鼠的EAE。
发明内容
RAR和RXR及其同源配体(cognate ligands)通过不同的机制发挥功能。RAR总是与RXR形成异源二聚体并且这些RAR/RXR异源二聚体结合至靶基因的启动子区域的特定应答元件。RAR激动剂结合至异源二聚体的RAR受体导致引起维甲类效应(retinoid effects)的靶基因转录的激活。另一方面，RXR激动剂不激活RAR/RXR异源二聚体。如RAR/RXR的RXR异源二聚体复合物可以被称作非许可型(non-permissive)RXR异源二聚体，因为由于配体结合的转录激活仅在非RXR蛋白质(例如RAR)发生；由于配体结合的转录激活在RXR不发生。RXR也与非RAR的核受体互相作用并且RXR激动剂可以通过结合至所述RXR/受体复合物引起一些它的生物学效应。这些RXR/受体复合物可以被称作许可型RXR异源二聚体，因为由于配体结合的转录激活可以在RXR、另一个受体或两个受体发生。RXR许可型异源二聚体的实例包括但不限于，过氧化物酶体增殖物激活的受体/RXR(PPAR/RXR)、法呢基X受体/RXR(FXR/RXR)或肝X受体/RXR(LXR/RXR)。或者，RXR可以形成RXR/RXR同源二聚体，所述RXR/RXR同源二聚体可以被引起维甲类效应的RXR激动剂激活。而且，RXR与非核受体的蛋白质相互作用，并且结合至所述蛋白质复合物中的RXR的配体也可以引起维甲类效应。由于作用的机制的这些不同，RXR激动剂和RAR激动剂引起不同的生物学结果，甚至在它们介导类似生物学效应的情况下也是如此，它们通过不同的机制来发挥上述作用。此外，维甲类的不需要的副作用，如促炎性应答或皮肤粘膜毒性，通过一种或更多种RAR受体亚型的激活被介导。换句话说，通过RXR途径介导的生物学效应不会诱导促炎性应答，并且因此不会导致不需要的副作用。
如本文公开，RXR激动剂通过不涉及它们作为RAR激动剂的功能的机制抑制Th17细胞的形成以及促进Treg细胞的形成。因此，不激活RAR的选择性RXR激动剂在自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症或移植排斥的治疗中是更有效的试剂。为了支持这一点，本说明书中公开了RXR激动剂具有细胞分化效应，因为它们可以通过提高Treg细胞数并抑制Th17细胞数来调节Th17/Treg细胞数比例。以这种方式，可以达到这两种细胞类型的正常平衡并且恢复免疫稳态(homeostatis)。此外，由于选择性RXR激动剂无需RAR的激活来达到这些治疗效果，它们对自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症或移植排斥的治疗最佳地有效和有益。
因此，本说明书的一些方面部分地提供了RXR激动剂。如本文所用，术语“RXR激动剂”与“RXR选择性激动剂”同义，并且是指以通过RXR应答元件引起基因转录的方式选择性结合至一种或更多种如RXRα、RXRβ或RXRγ的RXR受体的化合物。如本文所用，术语“选择性结合”，当指向RXR激动剂时，是指RXR激动剂辨识性结合至指明的靶受体如RXRα、RXRβ或RXRγ从而RXR激动剂基本不与非靶受体如RARα、RARβ或RARγ结合。
RXR激动剂可以是纯RXR激动剂。纯RXR激动剂是不激活许可型异源二聚体例如PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR至任何可察觉程度的激动剂。纯RXR激动剂的一个实例是本文公开的3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸(RXR激动剂194204)，其结构用式XXIX表示。在本实施方案的一个方面，纯RXR激动剂没有显示激活许可型异源二聚体的能力。在本实施方案的另一个方面，纯RXR激动剂没有显示激活PPAR/RXR、FXR/RXR和/或LXR/RXR的能力。在本实施方案的另一些方面，相对于非纯RXR激动剂激活相同许可型异源二聚体的能力，纯RXR激动剂激活许可型异源二聚体1％或更低、2％或更低、3％或更低、4％或更低、5％或更低、6％或更低、7％或更低、8％或更低、9％或更低或10％或更低。非纯RXR激动剂是可以激活许可型异源二聚体如PPAR/RXR、FXR/RXR或LXR/RXR的激动剂。非纯RXR激动剂的实例包括例如LGD1069(bexarotene，蓓萨罗丁)和LGD268。
RXR激动剂至RXR受体的选择性结合包括结合特性如结合亲和性和结合特异性。结合亲和性是指RXR激动剂停留在其RXR受体结合位点的时间长度，并且可以被看作是RXR激动剂与其RXR受体结合的强度。结合亲和性可以被描述为RXR激动剂的平衡解离常数(KD)，其被定义为平衡时Kd/Ka的比，其中Ka是RXR激动剂的结合速率常数并且kd是RXR激动剂的解离速率常数。结合亲和性由结合及解离二者决定，单独的高结合或低解离都不能保证高亲和力。结合速率常数(Ka)或配合速率常数(on-rate constant)(Kon)量度每单位时间的结合事件的数量，或RXR激动剂和其RXR受体可逆地结合成其激动剂-受体复合物的倾向。结合速率常数以M-1s-1表示，并符号化如下：[Ag]×[Rc]×Kon。结合速率常数越大，RXR激动剂结合至其RXR受体越迅速，或激动剂和受体之间的结合亲和性越高。解离速率常数(Kd)或脱离速率常数(off-rate constant)(Koff)量度每单位时间内解离事件的数量，激动剂-受体复合物可逆地分离(解离)成其组成分子即RXR激动剂和RXR受体的倾向。解离速率常数以是s-1表示，并且符号化如下：[Ag+Rc]×Koff。解离速率常数越小，RXR激动剂与其RXR受体的结合越紧密，或激动剂和受体之间的结合亲和性越高。平衡解离常数(KD)量度平衡时新的激动剂-受体复合物形成的速率与激动剂-受体复合物解离的速率的比较。平衡解离常数以M表示，并且被定义为Koff/Kon＝[Ag]×[Rc]/[Ag+Rc]，其中[Ag]是RXR激动剂的摩尔浓度，[Rc]是RXR受体的摩尔浓度，并且[Ag+Rc]是激动剂-受体复合物的摩尔浓度，其中所有浓度是系统处于平衡时所述组分的浓度。平衡解离常数越小，RXR激动剂与其RXR受体的结合越紧密，或激动剂和受体之间的结合亲和性越高。
在本实施方案的一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如小于1×105M-1s-1、小于1×106M-1s-1、小于1×107M-1s-1或小于1×108M-1-1的结合速率常数。在另一个实施方案中，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有大于1×105M-1s-1、大于1×106M-1s-1、大于1×107M-1s-1或大于1×108M-1-1结合速率常数。在另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有介于例如1×105M-1s-1至1×108M-1s-1、1×106M-1s-1至1×108M-1s-1、1×105M-1s-1至1×107M-1s-1或1×106M-1s-1至1×107M-1-1之间的结合速率常数。
在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如小于1×10-3s-1、小于1×10-4s-1或小于1×10-5s-1的解离速率常数。在另一个实施方案中，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如大于1×10-3s-1、大于1×10-4s-1或大于1×10-5s-1的解离速率常数。在另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有介于例如1×10-3s-1至1×10-5s-1、1×10-3s-1至1×10-4s-1或1×10-4s-1至1×10-5s-1之间的解离速率常数。
在本实施方案的又一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有小于100nM的平衡解离常数。在本实施方案的一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于60nM、小于50nM、小于40nM、小于30nM、小于20nM或小于10nM的平衡解离常数。在本实施方案的一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有介于例如0.1nM至10nM、0.1nM至50nM、0.1至100nM、0.5nM至10nM、0.5nM至50nM、0.5nM至100nM、1nM至10nM、1nM至50nM或1至100nM之间的平衡解离常数。
在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如小于1×100M-1s-1、小于1×101M-1s-1、小于1×102M-1s-1、小于1×103M-1s-1或小于1×104M-1s-1的对于RAR受体的结合速率常数。在另一个实施方案中，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如至多1×100M-1s-1、至多1×101M-1s-1、至多1×102M- 1s-1、至多1×103M-1s-1或至多1×104M-1s-1的RAR受体的结合速率常数。
在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如大于500nM、大于1000nM、大于5000nM、大于10,000nM的对于RAR受体的平衡离解常数。在另一个实施方案中，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合亲和性可以具有例如介于500nM至10000nM、1000nM至10000nM或5000nM至10000nM之间的对于RAR受体的平衡解离常数。
结合特异性是RXR激动剂区分RXR受体和不包含其结合位点的受体例如RAR受体的能力。测量结合特异性的一种方式是比较RXR激动剂对于其RXR的Kon结合速率相对于RXR激动剂对于不包含其结合位点的受体的Kon结合速率。例如，比较RXR激动剂相对于RAR受体对于其RXR受体的结合速率常数(Ka)。
在本实施方案的一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂可以具有例如小于1×100M-1S-1、小于1×101M-1s-1、小于1×102M-1s-1、小于1×103M-1S-1或小于1×104M-1-1的对于不包含其结合位点的受体的结合速率常数(Ka)。在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂可以具有例如至多1×100M-1s-1、至多1×101M-1s-1、至多1×102M- 1s-1、至多1×103M-1s-1或至多1×104M-1-1的对于不包含其结合位点的受体的结合速率常数(Ka)。
在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂可以具有例如至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍或至少9倍的对于不包含其结合位点的受体的结合速率常数(Ka)。在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂可以具有例如至少10倍、至少100倍、至少1000倍或至少10000倍的对于不包含其结合位点的受体的结合速率常数(Ka)。在本实施方案的又一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂可以具有例如至多1倍、至多2倍、至多3倍、至多4倍、至多5倍、至多6倍、至多7倍、至多8倍或至多9倍的对于不包含其结合位点的受体的结合速率常数(Ka)。在本实施方案的又一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂可以具有至多10倍、至多100倍、至多1000倍或至多10000倍的对于不包含其结合位点的受体的结合速率常数(Ka)。
选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合特异性也可表征为所述RXR激动剂可以区分其RXR受体相对于不包含其结合位点的受体例如RAR受体的结合比。在本实施方案的一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂具有例如至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少64:1、至少为7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少30:1、至少35:1或至少40:1的相对于不包含其结合位点的受体的对于其RXR受体的结合比。在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂具有例如至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少64:1、至少为7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少30:1、至少35:1或至少40:1的相对于RAR受体的对于其RXR受体的结合比。
在本实施方案的一些方面，RXR激动剂将具有例如至少5、至少10，至少15或至少20的对RXR受体的活性与RAR受体的活性的比。
选择性结合至RXR受体的RXR激动剂的结合特异性也可以表征为，所述RXR激动剂通过结合至其RXR受体可以发挥的活性与通过结合至不包含其结合位点的受体例如RAR受体可以发挥活性的活性比。在本实施方案的一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂具有例如至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少64:1、至少为7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少30:1、至少35:1、或至少40:1的通过其RXR受体相对于不包含其结合位点的受体的活性比。在本实施方案的另一些方面，选择性结合至RXR受体的RXR激动剂具有例如至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少64:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少30:1、至少35:1、或至少40:1的通过其RXR受体相对于RAR受体的的活性比。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式I结构的化合物：
其中Z是具有式II结构的基团：
Y为任选地由一个或两个R4基团取代的3至8个碳的环烷基或环烯基，或Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-OCOR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，R13是2至5个碳的二价烷基基团；且n为1或2。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式III结构的化合物：
其中R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式IV结构的化合物：
其中n是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是H、低级烷基、氟烷基或卤素，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式V结构的化合物：
其中R4是1至6个碳的低级烷基；B是-COOH或-COOR8，其中R8是1至6个碳的低级烷基，并且环丙烷环的构型是顺式，并且连接到环丙烷环的戊二烯酸或酯链中的双键的构型在每一个双键中是反式，或是所述化合物的药学上可接受的盐。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式VI结构的化合物：
其中Z是具有式VII结构的基团：
Y为任选地由一个或两个R4基团取代的3至8个碳的环烷基或环烯基，或Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是S或O；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-OCOR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式VIII结构的化合物：
其中X是S或O；R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式IX结构的化合物：
其中Z是具有式X结构的基团：
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是NR5；n是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素；R5是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式IX结构的化合物：
其中Z是具有式X结构的基团：
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是NR5；n是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素；R5是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XII结构的化合物：
其中R是H、低级烷基或1至6个碳，或所述化合物的药学上可接受的盐。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XII结构的化合物：
其中Z是具有式XIV结构的基团：
Y是环丙基，Y基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是NR5；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或氢；R5是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XV结构的化合物：
其中X是NR5；R5是H或低级烷基，R2是H或低级烷基；R3是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XVI结构的化合物：
其中Y是具有式XVII结构的二价基团：
两个X1基团联合表示氧代(＝O)或硫酮(＝S)官能团，或X1独立地选自H或1至6个碳的烷基；两个X2基团联合表示氧代(＝O)或硫酮(＝S)官能团，或X2独立地选自H或1至6个碳的烷基，条件是联合的X1基团或联合的X2基团之一代表氧代(＝O)或硫酮(＝S)官能团；W是O、C(R1)2或W不存在；R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R2独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R3是氢、1至6个碳的低级烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低级烷基、卤素、NO2、NH2、-NHCO(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烯基；A是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CH(OR13O)、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7(OR13O)或-Si(C1-C6)3，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团，并且R14是H、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、2至10个碳并且具有1至3个双键的烯基。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XVIII结构的化合物：
其中R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R1*是氢或C1-C6烷基；R2*独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R3*是氢、1至6个碳的低级烷基、氟取代的1至6个碳的低级烷基或卤素；X1*为氧代(＝O)或硫酮(＝S)基团；A*是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8，-CONR9R10，其中R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，并且环丙基基团连接到四氢喹啉部分的6位或7位，并且R14*是1至10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代的烷基。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XIX、XX或XXI结构的化合物：
其中X是O、S或(CR1R1)n，其中n是0、1或2；Y是具有式XXII或XXIII结构的二价基团，其中o是1到4之间的整数
或者Y是二价芳基或5元或6元的杂芳基基团，所述杂芳基基团具有选自N、S和O的1至3个杂原子，所述芳基或杂芳基基团是未被取代的，或用1至3个C1-6烷基或用1至3个C1-6氟烷基取代，条件是当所述化合物依照II式时，则Y不是5元或6元环；X1是S或NH；R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R2独立地是H、1至6个碳的低级烷基、OR1、金刚烷基(adamantly)或1至6个碳的低级氟烷基或两个R2基团联合表示氧代(＝O)基团，条件是当化合物依照II式时，则R2取代基中的至少一个是支链烷基或金刚烷基；R3是氢、1至6个碳的低级烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低级烷基或卤素、NO2、NH2、-NHCO(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烯基；A是-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CH(OR13O)、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7(OR13O)或-Si(C1-C6烷基)3，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团，并且R14是1至10个碳的烷基，氟取代的1至10个碳的烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，碳环芳基，其选自苯基、C1-C10-烷苯基、萘基、C1-C10-烷萘基、苯基-C1-C10-烷基、萘基-C1-C10-烷基、具有1至3个双键的C1-C10-烯苯基、具有1至3个三键的C1-C10-炔苯基、具有1至3个双键的苯基-C1-C10-烯基、具有1至3个三键的苯基-C1-C10-烯基，1至10个碳的羟烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的羟烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的羟炔基，1至10个碳的酰氧基烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，1至10个碳的酰氧基烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基，或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由-COR8表示，或R14是具有1至3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N组成的组，所述杂芳基是未被取代的或被C1-C10烷基、C1-C10氟烷基或卤素取代的，且式XXII中的虚线表示键或没有键。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XXIV结构的化合物：
其中R是H、1至6个碳的低级烷基，或所述化合物药学上可接受的盐。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XXV结构的化合物：
其中R是H、1至6个碳的低级烷基，并且R1是异-丙基或叔-丁基或所述化合物药学上可接受的盐。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XXVI结构的化合物：
其中R是H、1至6个碳的低级烷基，并且R1是异-丙基、正-丁基或叔-丁基，或所述化合物药学上可接受的盐。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XXVII结构的化合物：
其中X是O或S；Y是任选地被1至4个R4基团取代的二价的环烷基或环烯基基团，环烯基基团具有5至6个碳和一个双键，或Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5元或6元杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团任选地被1至4个R4基团取代，条件是所述环烷基或环烯基基团没有在相同的碳上被稠环部分和被含有二烯的部分取代；R1独立地是H、1至6个碳的烷基或1至6个碳的氟烷基；R2独立地是H、1至8个碳的烷基或1至8个碳的氟烷基；R12独立地是H、1至8个碳的烷基或1至8个碳的氟烷基；R3是氢、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基或1至10个碳的烷硫基；NO2、NH2、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烯基、-NR1H或N(R1)2、苄氧基、C1-C6烷基取代的苄氧基或者R3选自下面所示的基团：
R4是H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、1至10个碳的烷氧基或1至10个碳的烷硫基；m是具有0至3的值的整数；r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的值的整数；
表示具有选自N、S和O组成的组中的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环；B是氢、COOH或其药学上可接受的盐，-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是具有式XXVIII结构的化合物：
其中R1是H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基或药学上可接受的阳离子，并且R3是氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或R3选自以下所示的基团：
其中R4是氢、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数。
表示具有选自N、S和O组成的组中的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，并且t是具有1至5的值的整数。
在本实施方案的一个方面，RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸，并且具有式XXIX的结构：
本说明书的一些方面部分地提供具有促进Treg细胞分化的活性的RXR激动剂。在本实施方案的一些方面，RXR激动剂促进Treg细胞的分化至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的另一些方面，RXR激动剂促进Treg细胞的分化约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
在一个实施方案中，RXR激动剂具有导致暴露于RXR激动剂的细胞中Foxp3的表达增加的活性。在本实施方案的一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，RXR激动剂增加细胞中Foxp3的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，RXR激动剂增加细胞中的Foxp3的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
在本实施方案的另一个方面，RXR激动剂具有导致在Treg细胞分化条件下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中Foxp3的表达增加的活性。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂增加在Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中Foxp3的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的又一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂增加在Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中Foxp3的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
在一个实施方案中，RXR激动剂具有导致暴露于RXR激动剂的细胞中α4β7的表达增加的活性。在本实施方案的一些方面，相对于未暴露于相同RXR激动剂的细胞，RXR激动剂增加细胞中α4β7的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％的一些方面、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同RXR激动剂的细胞，RXR激动剂增加细胞中α4β7的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％、或约50％至约500％。
在本实施方案的另一个方面，RXR激动剂具有导致在Treg细胞的分化条件下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中α4β7的表达增加的活性。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂增加在Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中α4β7的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的又一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂增加在Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中α4β7的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
本说明书的一些方面部分地提供了具有抑制Th17细胞分化的活性的RXR激动剂。在本实施方案的一些方面，RXR激动剂抑制Th17细胞的分化至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的另一些方面，RXR激动剂抑制Th17细胞分化约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％的至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
在一个实施方案中，RXR激动剂具有导致暴露于RXR激动剂的细胞中的IL-17A的表达下降的活性。在本实施方案的一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，RXR激动剂减少细胞中的IL-17A的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，RXR激动剂减少细胞中的IL-17A的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
在本实施方案的另一个方面，RXR激动剂具有导致在Th17细胞分化条件下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的IL-17A的表达下降的活性。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂减少Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的IL-17A的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的又一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂减少Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中IL-17A的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
本说明书的一些方面部分地提供具有促进Treg细胞分化并抑制Th17细胞分化二者的活性的RXR激动剂。在本实施方案的一些方面，RXR激动剂促进Treg细胞的分化至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、在至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％，以及抑制Th17细胞的分化至少10％、至少20个％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的另一些方面，RXR激动剂促进Treg细胞分化约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％，以及抑制Th17细胞的分化约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
在一个实施方案中，RXR激动剂具有导致暴露于RXR激动剂的细胞中FoxP3和/或α4β7的表达增加以及IL-17A的表达下降的活性。在本实施方案的一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，RXR激动剂增加细胞中FoxP3和/或α4β7的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％，以及减少细胞中IL-17A的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，RXR激动剂增加细胞中的FoxP3和/或α4β7的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％，以及减少细胞中的IL-17A的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
在本实施方案的另一个方面，RXR激动剂具有导致在Treg细胞分化条件下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的FoxP3和/或α4β7的表达增加以及在Th17细胞分化条件下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的IL-17A的表达下降的活性。在本实施方案的另一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂增加在Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的FoxP3和/或α4β7的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％，以及，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂减少Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的IL-17A的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
在本实施方案的又一些方面，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂增加在Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的FoxP3和/或α4β7的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％，以及，相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，RXR激动剂减少Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的IL-17A的表达约10％至约25％、约10％至约50％、约10％至约75％、约10％至约100％、约10％至约200％、约10％至约300％、约10％至约400％、约10％至约500％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约200％、约25％至约300％、约25％至约400％、约25％至约500％、约50％至约100％、约50％至约200％、约50％至约300％、约50％至约400％或约50％至约500％。
本说明书的一些方面部分地提供包含RXR激动剂的组合物。RXR激动剂包括本文公开的化合物。本文公开的组合物可以(或可以不)包含本文公开的化合物的任何数量和组合。例如，所述组合物可以包含例如两个或更多个的本文公开的化合物、三个或更多个的本文公开的化合物、四个或更多个的本文公开的化合物，或五个或更多个的本文公开的化合物。
本文公开的化合物或包括所述化合物的组合物一般作为药学组合物对个体施用。药学组合物可以通过将治疗有效量的至少一种本文公开的化合物或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分与常规的可接受的药物赋形剂组合，并通过制备适于治疗用途的单位剂量形式来制备。如本文所用，术语“药学组合物”指的是例如本文公开的任何化合物的活性化合物的治疗有效浓度。优选地，当对个体施用时，所述药学组合物不产生不利的、变应的或其他不良的或不想要的反应。本文公开的药学组合物用于医学和兽医应用中。药学组合物可以给个体单独施用或与其他补充的活性化合物、试剂、药物或激素组合施用。所述药学组合物可以使用多种方法的任意种来制造，所述方法包括但不限于常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细、乳化、包封、包埋以及冻干。所述药学组合物可以采取多种形式的任意种，所述形式包括但不限于无菌溶液、悬浮液、乳液、冻干剂、片剂、丸剂(pill)、小丸(pellet)、胶囊、粉剂、糖浆剂(syrup)、酏剂(elixir)或适于施用的任何其他剂型。
使用本文公开的方法生产的药学组合物可以是液体制剂、半固体制剂或固体制剂。本文公开的制剂可以以形成一种相例如油或固体的方式生产。或者，本文公开的制剂可以以形成两种相例如乳剂的方式生产。用于所述施用的本文公开的药学组合物可以根据本领域已知的用于药学组合物制造的任何方法来制备。
适合于肠胃外注射的液体制剂可以包括生理可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于重新配成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂(vehicle)的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下保持所要求的粒径以及使用表面活性剂来保持适当的流动性。
适合局部施用的半固体制剂包括但不限于软膏剂、霜剂、油膏剂和凝胶剂。在所述固体制剂中，活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如脂质和/或聚乙二醇混合。
适合于口服施用的固体制剂包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体制剂中，活性化合物可以与以下混合，至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂例如甘油，(d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液延迟剂例如石蜡，(f)吸收促进剂例如季铵化合物，(g)湿润剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
在液体和半固体制剂中，本文公开的治疗性化合物的浓度通常可以在约50mg/mL至约1000mg/mL之间。在本实施方案的一些方面，本文公开的治疗性化合物的治疗有效量可以是例如约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL时、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1000mg/毫升、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL、或约600mg/mL至约1000mg/mL。
在半固体和固体制剂中，本文公开的治疗性化合物的量通常可以在约0.01％至约45％(重量)之间。在本实施方案的一些方面，本文公开的治疗性化合物的量可以是例如约0.1％至约45％(重量)、约0.1％至约40％(重量)、约0.1％至约35％(重量)、约0.1％至约30％(重量)、约0.1％至约25％(重量)、约0.1％至约20％(重量)、约0.1％至约15％(重量)、约0.1％至约10％(重量)、约0.1％至约5％(重量)、约1％至约45％(重量)、约1％至约40％(重量)、约1％至约35％(重量)、约1％至约30％(重量)、约1％(重量)至约25％、约1％至约20％(重量)、约1％至约15％(重量)、约1％至约10％(重量)、约1％至约5％(重量)、约5％重量至约45％、约5％至约40％(重量)、约5％至约35％(重量)、约5％至约30％(重量)、约5％至约25％(重量)、约5％至约20％(重量)、约5％至约15％(重量)、约5％至约10％(重量)、约10％至约45％(重量)、约10％至约40％(重量)、约10％至约35％(重量)、约10％至约30％(重量)、约10％至约25％(重量)、约10％至约20％(重量)、约10％至约15％(重量)、约15％至约45％(重量)、约15％至约40％(重量)、约15％至约35％(重量)、约15％至约30％(重量)、约15％至约25％(重量)、约15％至约20％(重量)、约20％至约45％(重量)、约20％至约40％(重量)、约20％至约35％(重量)、约20％至约30％(重量)、约20％至约25％(重量)、约25％至约45％(重量)、约25％至约40％(重量)、约25％至约35％(重量)、或约25％至约30％(重量)。
本文公开的药学组合物可以任选地包含有利于将活性化合物加工成药学上可接受的组合物的药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其他问题并发症并具有合理的效益/风险比的的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”与“药学载体”是同义的，并且指的是当施用时基本不具有长期或永久性的有害作用的任何载体，并且涵盖诸如“药学上可接受的载剂、稳定剂、稀释剂、添加剂，辅助剂或赋形剂”的术语。所述载体一般与活性化合物混合或被允许稀释或包封活性化合物，并且可以是固体、半固体或液体试剂。可以理解的是，活性化合物可以是可溶的或可以作为期望载体或稀释剂中的悬浮液来递送。可以使用任何的多种药学上可接受的载体，所述载体包括但不限于水性介质例如水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体载体例如淀粉、硬脂酸镁、甘露糖醇、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；包衣；抗细菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。药学上可接受的载体的选择可以依赖于施用方式。除了任何与活性化合物不相容的药学上可接受的载体，其在药学上可接受的组合物中的用途是考虑到的。所述药学载体的具体用途的非限制性实例可以在Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C.Ansel等,eds.,Lippincott Williams&Wilkins Publishers,7th ed.1999)；Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro ed.,Lippincott,Williams&Wilkins,20th ed.2000)；Goodman&Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics(Joel G.Hardman等,eds.,McGraw-Hill Professional,10thed.2001)以及Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C.Rowe等,APhAPublications,4th edition 2003)中找到。这些方案是常规的并且任何修改都是在本领域技术人员的理解范围内以及来自本文教导的范围内。
本文公开的药学组合物可以任选地包括但不限于其他药学上可接受的成分(或药学成分)，包括但不限于缓冲剂、防腐剂、张力调节剂(tonicity adjuster)、盐、抗氧化剂、渗透压调节剂、生理物质、药学物质、填充剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。多种缓冲液和用于调节pH值的手段可以用来制备本文公开的药学组合物，只要所得到的制剂是药学上可接受的。所述缓冲液包括但不限于醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、中性缓冲盐水和磷酸盐缓冲盐水。应当理解的是根据需要可以用酸或碱来调整组合物的pH。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚和丁羟甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、稳定化的氧氯组合物(oxy chloro composition)例如亚氯酸钠以及螯合剂例如DTPA或DTPA-双酰胺、DTPA钙和CaNaDTPA-双酰胺。在药学组合物中有用的张力调节剂包括但不限于盐例如氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油以及其他药学上可接受的张力调节剂。所述药学组合物可以作为盐被提供并且可与包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等的多种酸形成。与相应的游离碱形式相比，盐倾向于更易溶于水性或其他的质子性溶剂。应当理解的是药学领域已知的这些和其他物质可以被包括在可用于本发明的药学组合物中。
本文公开的化合物或包含所述化合物的组合物也可以掺入到药物递送平台来实现随时间的受控的化合物释放谱。所述药物递送平台包含在聚合物基质，通常是可生物降解的、可生物蚀解的和/或可生物吸收的聚合物基质中分散的本文公开的化合物。如本文所用，术语“聚合物”是指合成的均聚物或共聚物，天然存在的均聚物或共聚物以及具有直链、支链或星形结构的合成的其修饰物或其衍生物。共聚物可以被设置成任何形式，例如无规、嵌段、多嵌段、递变嵌段、接枝或三嵌段。聚合物通常是缩合聚合物。聚合物可以通过引入交联剂或改变侧面残基(side residue)的疏水性被进一步改性来提高它们的机械或降解性能。如果交联，聚合物通常低于5％交联，通常低于1％交联。
合适的聚合物包括但不限于藻酸盐、脂肪族聚酯、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、聚酰胺酯、聚酐、聚碳酸酯、聚酯、聚乙二醇、多羟基脂肪族羧酸、聚原酸酯、聚氧杂酯、多肽、聚磷腈、多糖和聚氨酯。所述聚合物通常包含至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约30％(w/w)、至少约40％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)或至少约90％(w/w)的药物递送平台。可生物降解的、可生物蚀解的和/或可生物吸收的聚合物和用于制造药物递送平台的方法的实例描述于例如Drost,等,ControlledRelease Formulation,美国专利4,756,911；Smith,等,Sustained Release DrugDelivery Devices,美国专利5,378,475；Wong与Kochinke,Formulation for ControlledRelease of Drugs by Combining Hyrophilic and Hydrophobic Agents,美国专利7,048,946；Hughes,等,Compositions and Methods for Localized Therapy of the Eye,美国专利公布2005/0181017；Hughes,Hypotensive Lipid-Containing BiodegradableIntraocular Implants and Related Methods,美国专利公布2005/0244464；Altman,等,Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof,美国专利公布2011/0008437；上述每一个都通过引用整体并入本文。
在本实施方案的一些方面，组成基质的聚合物是多肽例如丝纤蛋白、角蛋白或胶原。在本实施方案的另一些方面，组成基质的聚合物是多糖例如纤维素、琼脂糖、弹性蛋白、壳聚糖、几丁质或葡糖胺基葡聚糖如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素或透明质酸。在本实施方案的又一些方面，组成基质的聚合物是聚酯例如D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯以及它们的组合。
本领域普通技术人员理解，用于形成合适的所公开的药物递送平台的合适聚合物的选择取决于几个因素。适当聚合物的选择的更相关因素包括但不限于聚合物与药物的相容性、期望的药物释放动力学、期望的植入位点处平台的可生物降解动力学、期望的植入位点处平台的可生物蚀解动力学、期望的植入位点处平台的可生物吸收动力学、平台的体内机械性能、加工温度、平台的生物相容性以及患者的耐受性。其他的相关因素在一定程度上决定了聚合物的体外和体内行为，包括化学组成、组分的空间分布、聚合物的分子量和结晶度的程度。
药物递送平台既包括持续释放药物递送平台也包括延长释放药物递送平台。如本文所用，术语“持续释放”是指本文公开的化合物在约七天或更长的期间释放。如本文所用，术语“延长释放”是指本文公开的化合物在小于约7天的期间释放。
在本实施方案的一些方面，持续释放药物递送平台例如在施用后约7天、施用后约15天、施用后约30天、施用后约45天，施用后约60天、施用后约75天或施用后约90天的期间以基本上一级释放动力学释放本文公开的化合物。在本实施方案的另一些方面，持续释放药物递送平台例如在施用后至少7天、施用后至少15天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天的期间以基本上一级释放动力学释放本文公开的化合物。
在本实施方案的一些方面，药物递送平台例如在施用后约1天、施用后约2天、施用后约3天、施用后约4天、施用后约5天或施用后约6天的期间以基本上一级释放动力学释放本文公开的化合物。在本实施方案的另一些方面，药物递送平台例如在施用后至多1天、施用后至多2天、施用后至多3天、施用后至多4天、施用后至多5天或施用后至多6天的期间以基本上一级释放动力学释放本文公开的化合物。
本发明的一些方面部分与自身免疫紊乱相关。自身免疫紊乱源于机体对在正常情况下存在于机体的物质和组织的过度活跃的机体免疫应答，导致对自体抗原耐受的中断。换句话说，因为免疫系统将身体的某些部分误认为是病原体并进行攻击，从而机体实际上攻击了自身的细胞。以浸润靶器官或组织的致病性T细胞群的形成为特征，自身免疫紊乱可以被限制到某些器官或涉及不同地方的特定组织。
根据每种疾病的主要临床病理特征，自身免疫紊乱大致可分为系统性自身免疫紊乱和器官特异性自身免疫紊乱。系统性自身免疫疾病包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、肖格伦综合征、硬皮病、类风湿性关节炎和多发性肌炎。局部自身免疫疾病可以是内分泌性的(一型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、阿狄森氏病等)，皮肤病性的(寻常性天疱疮)，血液的(自身免疫性溶血性贫血)，神经性的(多发性硬化症)或几乎可以涉及机体组织的任何有界部分(circumscribed mass)。可以使用本文公开的化合物或组合物进行治疗的自身免疫紊乱的非限制性实例包括，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，阿狄森氏病，变态反应，变应性鼻炎，阿尔茨海默氏病，抗磷脂抗体综合征(APS)，关节炎例如单关节炎、少关节炎或多关节炎如骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风、假性痛风或斯提耳氏病，哮喘，自身免疫缺陷综合征(AIDS)，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病，大疱性类天疱疮，乳糜泻，查加斯病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，一型糖尿病(IDDM)，子宫内膜异位症，胃肠道紊乱例如肠易激病或如克罗恩病或溃疡性结肠炎的炎症性肠疾病，古德帕斯彻氏综合征，格雷夫斯病，格林-巴利综合征(GBS)，桥本氏甲状腺炎，化脓性汗腺炎，特发性血小板减少性紫癜，间质性膀胱炎，狼疮例如盘状红斑狼疮、药物诱发性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮，硬斑病，多发性硬化症(MS)，重症肌无力，肌病例如皮肌炎、包涵体肌炎或多肌炎，肌炎，嗜睡症，神经性肌强直，帕金森氏病，寻常性天疱疮，恶性贫血，原发性胆汁性肝硬化，银屑病，复发性播散性脑脊髓炎，风湿性发热，精神分裂症，硬皮病，肖格伦综合征，皮肤病例如皮炎、湿疹、瘀滞性皮炎、化脓性汗腺炎、银屑病、红斑痤疮或硬皮病，腱鞘炎，葡萄膜炎，血管炎例如伯格氏病、脑血管炎、邱-斯二氏动脉炎、冷球蛋白血症，原发性冷球蛋白血症性血管炎、巨细胞动脉炎、高尔夫血管炎、过敏性紫癜、过敏性血管炎、川崎症、显微多动脉炎/多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿性血管炎、高安氏动脉炎或韦格纳氏肉芽肿病，或白癜风。见Pamela D.Van Schaack&Kenneth L.Tong,Treatment ofAutoimmune Disorder with a Neurotoxin,美国专利公开2006/138059，在此通过引用将其整体并入本文。
自身免疫紊乱的一种类型是关节炎。关节炎包括涉及由于滑膜炎症而对机体关节损害的一类病症，包括但不限于骨关节炎，类风湿性关节炎，青少年特发性关节炎，脊椎关节病如强直性脊柱炎、反应性关节炎(莱特尔综合征)、银屑病性关节炎、与炎症性肠疾病相关的肠病性关节炎、惠普尔氏病和贝赫切特氏病，化脓性关节炎，痛风(也称为痛风性关节炎、晶体性滑膜炎、代谢性关节炎)，假性痛风(焦磷酸钙沉积病)和斯提耳氏病。关节炎可以影响单个关节(单关节炎)、二个至四个关节(少关节炎)或五个或更多个关节(多关节炎)，并可以是自身免疫疾病或者非自身免疫疾病。
自身免疫紊乱的另一种类型是肌病。肌病是由于免疫系统攻击肌肉组分的问题导致的，引起肌肉炎症的迹象。炎症性肌病包括但不限于皮肌炎、包涵体肌炎和多肌炎。
自身免疫紊乱的另一种类型是血管炎。血管炎是以由白细胞迁移和由此产生的损害导致的脉管(vessel)壁炎症为特征的多钟紊乱类型，所述脉管包括淋巴管和血管(bloodvessel)如静脉(静脉炎)、动脉(动脉炎)和毛细血管。炎症可影响到机体任何部位的任何大小的血管。其可影响动脉和/或静脉。炎症可能是集中的，意味着其影响脉管内的单个位点；或者也可以是广泛的，炎症部位分散在特定器官或组织中，或者甚至影响到机体中多于一个的器官系统。血管炎包括但不限于伯格氏病(血栓闭塞性脉管炎)，脑血管炎(中枢神经系统血管炎)，邱-斯二氏动脉炎，冷球蛋白血症，原发性冷球蛋白血症性血管炎，巨细胞(颞)动脉炎，高尔夫血管炎，过敏性紫癜，过度敏感性血管炎(过敏性血管炎)，川崎症，显微多动脉炎/多血管炎，结节性多动脉炎，风湿性多肌痛(PMR)，类风湿性血管炎，高安氏动脉炎，韦格纳氏肉芽肿病以及继发于结缔组织紊乱如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、复发性多软骨炎、白塞氏病或其他结缔组织紊乱的血管炎，继发于病毒感染的血管炎。
自身免疫紊乱的另一种类型是皮肤病。皮肤病包括但不限于皮炎包括慢性光化性皮炎，湿疹如特异反应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎以及自体湿疹化(autoeczematization)，以及瘀滞性皮炎，化脓性汗腺炎，银屑病包括斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病，红斑痤疮和硬皮病包括硬斑病。
自身免疫紊乱的另一种类型是胃肠道紊乱。胃肠道紊乱包括但不限于肠易激病，炎症性肠疾病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎如溃疡性直肠炎、左半结肠炎、全结肠炎和暴发性结肠炎。
本发明的一些方面部分与移植排斥相关。当由于受体的免疫系统攻击移植的器官或组织而造成移植器官或组织不被移植受体的机体接受时会发生移植排斥。适应性的免疫应答，移植排斥通过T细胞介导和体液免疫(抗体)的机制介导。错配等位基因的数量决定了排斥应答的速度和幅度。不同的机制倾向于针对不同的移植发生作用。
移植排斥可以划分为超急性排斥、急性排斥或慢性排斥。超急性排斥是有针对供体的预先存在的抗体(例如ABO血型抗体)的受体中的补体介导的应答。超急性排斥发生在移植后的数分钟内，其必须立即清除来防止严重的系统炎症性应答。发生血液的快速凝集。
急性排斥可以早在移植后1周就开始(相对于超急性排斥，超急性排斥是即刻的)。急性排斥的风险在移植后的前三个月是最高的。然而，急性排斥也可出现在移植后数月至数年内。急性排斥通常在移植后一周开始的原因是排斥的机制涉及T细胞。这些T细胞必须在排斥开始之前分化。T细胞引起移植组织中的细胞裂解或产生导致移植组织坏死的细胞因子。如果识别并及时进行治疗，急性排斥的单次发作不是担忧的理由，并且很少会导致器官衰竭。某种程度上所有移植(同卵双胞胎之间的移植除外)都会发生急性排斥，除非通过使用免疫抑制药物改变了免疫应答。其是由存在于机体的所有细胞中的不匹配的HLA引起的。每个HLA有大量的不同的等位基因，因此供体组织与受体机体中所有HLA之间的完美匹配是非常罕见的。
移植的器官或组织的慢性排斥是由于针对移植组织的知之甚少的慢性炎症性和免疫应答的排斥。肺移植后的慢性排斥是肺移植患者长期的发病率和死亡率的首要原因。
术语“移植排斥”还包括移植物抗宿主病(GVHD)。GVHD是同种异体骨髓移植中的常见并发症，其中移植骨髓中的功能性免疫细胞将受体识别为“外源的”，并发起免疫攻击。其也可以在某些情况下在输血时发生。GVHD分为急性和慢性形式。在正常情况下在移植后头100天内观察到所述疾病的急性或暴发性形式(aGVHD)，[2]并且由于相关的发病率和死亡率对于移植是重大的挑战。移植物抗宿主病的慢性形式(cGVHD)在正常情况下在100天之后发生。cGVHD的中度至重度病例的出现对长期生存有不利影响。急性和慢性GVHD似乎涉及不同的免疫细胞亚群、不同的细胞因子谱、某种程度上不同的宿主目标以及对治疗的反应不同。
急性GVHD的特征在于对肝、皮肤和粘膜、胃肠道、免疫系统(造血系统例如骨髓和胸腺)本身的选择性损伤以及以特发性肺炎形式对肺的选择性损伤。胃肠道的急性GVHD可会导致严重的肠道炎症、粘膜脱落、严重腹泻、腹痛、恶心和呕吐。这通常通过肠活检确诊。肝GVHD由急性患者的胆红素水平测定。皮肤GVHD导致弥漫性斑丘疹，有时是花边图案样的(lacy pattern)。急性GVHD如下分期：各器官从低的1到高的4单独分期的总体分级(皮-肝-肠)。具有IV级的GVHD的患者通常预后不良。如果GVHD严重并且需要涉及类固醇和其他试剂的强烈免疫抑制来得到控制，患者可能会由于免疫抑制而发生严重感染并死于感染。慢性GVHD还攻击了上述器官，但在其长期的过程中也可引起对结缔组织和外分泌腺的损害。
本发明的一些方面部分地提供减少与自身免疫紊乱或移植排斥相关的症状。本文公开的与自身免疫紊乱或移植排斥相关的实际症状是本领域普通技术人员已知的，并且可以由本领域普通技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于自身免疫紊乱或移植排斥的位置、自身免疫紊乱或移植排斥的起因、自身免疫紊乱或移植排斥的严重性、受自身免疫紊乱或移植排斥影响的组织或器官以及与自身免疫紊乱或移植排斥有关的炎症。通过本文公开的治疗自身免疫紊乱或移植排斥的方法减少的症状的非限制性的实例包括炎症、疲劳、眩晕、不适、高热与高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低或高血压、烦躁、焦虑或抑郁、不孕或减少的性欲(性欲低下)、血糖的变化以及根据自身免疫紊乱或移植排斥的类型的器官或组织尺寸的增大或器官或组织的破坏。通过本文公开的治疗自身免疫紊乱的方法减少的炎症症状的非限制性的实例包括水肿、充血、红斑、挫伤、压痛、僵硬、肿胀、发热、寒战、包括鼻和/或支气管的呼吸道充血、鼻窦充血、呼吸问题、液体潴留、血块、食欲不振、心率增加、肉芽肿的形成、纤维素性炎、脓液或非粘性浆液、溃疡的形成或疼痛。
本发明的一些方面部分地与哺乳动物相关。哺乳动物包括人，并且人可以是患者。本发明的另一些方面部分地与个体相关。个体包括哺乳动物和人，并且人可以是患者。
本发明的一些方面部分地与施用本文公开的化合物或组合物相关。如本文所用，术语“施用”是指向个体提供本文公开的化合物或组合物的任何递送机制，其可导致临床上、治疗上或实验上有利结果。
本文公开的化合物或组合物的施用包括多种肠道内或肠胃外方式，所述方式包括但不限于任何可接受形式的经口施用，例如片剂、液体、胶囊、粉剂等；任何可接受形式的局部施用，例如滴剂、喷雾剂、霜剂、凝胶剂或软膏剂；任何可接受形式的经颊、经鼻和/或吸入施用；任何可接受形式的直肠施用；任何可接受形式的阴道施用；任何可接受的形式的血管内施用，例如静脉内推注、静脉内输注、动脉内推注、动脉内输注和至脉管系统内的导管滴注；任何可接受形式的组织外周(peri-tissue)和组织内施用，例如腹膜内注射、肌内注射、皮下注射、皮下输注、眼内注射、视网膜注射或视网膜下注射或硬膜外注射；任何可接受形式的血管内施用，例如导管滴注；以及通过放置装置，例如植入物、支架、贴剂、小丸、导管、渗透泵、栓剂、可生物蚀解递送系统、非可生物蚀解递送系统或另外的植入的延释或缓释系统。可生物降解的聚合物及使用方法的示例性列表描述在例如，Handbook ofBiodegradable Polymers(Abraham J.Domb等,eds.,Overseas Publishers Association,1997)。
可以用多种途径将本文公开的化合物或组合物施用于哺乳动物。适合如本文公开的治疗自身免疫紊乱或移植排斥的施用途径包括局部施用和系统施用。局部施用使得相对于哺乳动物的整个机体显著更多的组合物被递送至特定位置，而系统施用使得组合物基本上递送至个体的整个机体。适合治疗本文公开的自身免疫紊乱或移植排斥的施用途径还包括中枢施用和外周施用。中枢施用使得化合物或组合物基本上递送至个体的中枢神经系统，并且包括例如鞘内施用、硬膜外施用以及颅注射或植入。外周施用使得化合物或组合物基本上递送至个体中枢神经系统以外的任何区域，并且包括除了直接施用至脊柱或脑以外的任何途径。所使用的本文公开的化合物或组合物的实际施用径可以由本领域普通技术人员考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于自身免疫紊乱或移植排斥的类型，自身免疫紊乱或移植排斥的位置，自身免疫紊乱或移植排斥的起因，自身免疫紊乱或移植排斥的严重程度，期望的治疗的持续时间，期望的康复的程度，期望的康复的持续时间，所使用的特定的化合物或组合物，所使用的化合物或组合物的排泄速率，所使用的化合物或组合物的药效学，待包含在组合物中的其他化合物的性质，特定的施用途径，个体特定的特征，病史和风险因素例如年龄、体重、一般健康状况及类似因素，个体对治疗的反应以及它们的任何组合。本文公开的化合物或组合物的有效剂量因此可以容易地由本领域普通技术人员考虑所有的标准并权衡个体的利益利用其最佳判断来确定。
在一个实施方案中，本文公开的化合物或组合物被系统施用至哺乳动物。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或组合物被局部施用至哺乳动物。在本实施方案的一个方面，本文公开的化合物或组合物被施用至哺乳动物自身免疫紊乱或移植排斥的位点。在本实施方案的另一个方面，本文公开的化合物或组合物施用至哺乳动物自身免疫紊乱或移植排斥的周围的区域。
本说明书的一些方面部分地与施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物有关。如本文所用，术语“治疗有效量”与“治疗有效剂量”是同义的，并且在被用来指治疗自身免疫紊乱时意思是为了达到期望的治疗效果所需要的本文公开的化合物或组合物的最小剂量并且包括足以减少与自身免疫紊乱或移植排斥相关的症状的剂量。在本实施方案的一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量减少与自身免疫紊乱或移植排斥有关的症状例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。在本实施方案的另一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量减少与自身免疫紊乱或移植排斥有关的症状例如至多10％、至多20％、至多30％、至多40％、至多50％、至多60％、至多70％、至多80％、至多90％或至多100％。在本实施方案的又一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量减少与自身免疫紊乱或移植排斥相关的症状例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％的至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、或约30％至约50％。在本实施方案的再一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量是足以减少与自身免疫紊乱或移植排斥相关的症状例如至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或者至少12个月的剂量。
本文公开用于治疗自身免疫紊乱或移植排斥的化合物或组合物的活性成分的量可以变化从而获得合适的剂量。对哺乳动物施用的本文公开的化合物或组合物的实际治疗有效量可以由本领域普通技术人员考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于自身免疫紊乱或移植排斥的类型，自身免疫紊乱或移植排斥的位置，自身免疫紊乱或移植排斥的起因，自身免疫紊乱或移植排斥的严重程度，期望的治疗的持续时间，期望的康复的程度，期望的康复的持续时间，所使用的特定的化合物或组合物，所使用的化合物或组合物的排泄速率，所使用的化合物或组合物的药效学，待包含在组合物中的其他化合物的性质，特定的施用途径，个体特定的特征，病史和风险因素例如年龄、体重、一般健康状况等，个体对治疗的反应以及它们的任何组合。本文公开的化合物或组合物的有效剂量因此可以容易地由本领域普通技术人员考虑所有的标准并权衡个体的利益利用个人的最佳判断来确定。
此外，在使用本文公开的化合物或组合物的重复施用的情况下，本文公开的化合物或组合物的实际作用量(actual effect amount)将进一步取决于下述因素，所述因素包括但不限于施用的频率、本文公开的化合物或组合物的半衰期或者它们的任何组合。本领域普通技术人员已知本文公开的化合物或组合物的有效量可以在对人类施用之前由体外测试和使用动物模型的体内施用研究来推断。鉴于多种施用路径的不同效率，预期必要的有效量有很大变化。例如，预期经口施用通常比静脉内注射施用或玻璃体内注射施用需要更高的剂量水平。这些剂量水平的变化可以用本领域普通技术人员已知的标准经验性优化途径来调整。精确的治疗有效剂量水平和模式优选地由主治医生通过考虑上述因素来确定。
作为非限制性的实例，当对哺乳动物施用本文公开的化合物或组合物时，治疗有效量通常是在约0.001mg/kg/天至约100.0mg/kg/天的范围内。在本实施例的一些方面，本文公开的化合物或组合物的有效量可以是，例如约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、约0.03mg/kg/天至约3.0mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约3.0mg/kg/天或约0.3mg/kg/天至约3.0mg/kg/天。在本实施方案的又一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以是，例如至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天或至少100mg/kg/天。在该实施方案的再一些方面，本文所公开的化合物或组合物的治疗有效量可以是，例如至多0.001mg/kg/天、至多0.01mg/kg/天、至多0.1mg/kg/天、至多1.0mg/kg/天、至多10mg/kg/天或者至多100mg/kg/天。
作为另一个非限制性的实例，当对哺乳动物施用本文公开的化合物或组合物时，治疗有效量通常是在约0.001mg/m2/天至约100.0mg/m2/天的范围内。在本实施方案的一些方面，本文公开的化合物或组合物的有效量可以是，例如约0.01mg/m2/天至约0.1mg/m2/天、约0.03mg/m2/天至约3.0mg/m2/天、约0.1mg/m2/天至约3.0mg/m2/天或约0.3mg/m2/天至约3.0mg/m2/天。在本实施方案的又一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以是，例如至少0.001mg/m2/天、至少0.01mg/m2/天、至少0.1mg/m2/天、至少1.0mg/m2/天、至少10mg/m2/天或至少100mg/m2/天。在本实施方案的再一些方面，本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以是，例如至多0.001mg/m2/天、至多0.01mg/m2/天、至多0.1mg/m2/天、至多1.0mg/m2/天、至多10mg/m2/天或至多100mg/m2/天。
剂量可以是单次剂量的或累积的(连续用药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，自身免疫紊乱或移植排斥的治疗可以包括一次性(one-time)施用本文公开的化合物或组合物的有效剂量。作为非限制性的实例，本文公开的化合物或组合物的有效剂量可以对哺乳动物一次(once)施用，例如进行单次注射或在表现出自身免疫紊乱或移植排斥症状的位点或位点附近贮积(deposition)，或所述化合物或组合物的单次口服施用。或者，自身免疫紊乱或移植排斥的治疗可以包括多次施用本文公开的化合物或组合物的有效剂量，所述多次施用在一定范围的时间段进行，例如每天、每隔几天、每周、每月或每年。作为非限制性实例，本文公开的化合物或组合物可以对哺乳动物每周一次或每周两次施用。根据例如哺乳动物症状的严重程度等因素，不同的哺乳动物施用的时间可不同。例如，可以对哺乳动物在不确定的时间或直到哺乳动物不再需要治疗期间，每月一次施用有效剂量的本文公开的化合物或组合物。本领域普通技术人员会理解，哺乳动物的状态在整个治疗过程中可以被监测并且本文公开的化合物或组合物的施用有效量可以相应地被调整。
本文公开的化合物或组合物也可以与其他治疗化合物组合对哺乳动物施用来增加治疗的整体治疗效果。使用多种化合物治疗适应征可以增加有益效果，同时减少副作用的存在。
本说明书的一些方面也可被描述如下：
1.一种治疗自身免疫紊乱的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用减少与自身免疫紊乱相关的症状，从而治疗个体。
2.一种治疗自身免疫紊乱导致的炎症的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中该化合物或组合物的施用减少与炎症相关的症状，从而治疗个体。
3.一种治疗移植排斥的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用减少与移植排斥相关的症状，从而治疗个体。
4.RXR激动剂用于制造治疗自身免疫紊乱、自身免疫紊乱导致的炎症和/或移植排斥的药物的用途。
5.RXR激动剂用于治疗自身免疫紊乱、自身免疫紊乱导致的炎症，或移植排斥的用途，其中RXR激动剂的施用减少与自身免疫紊乱或移植排斥相关的症状，从而治疗个体。
6.根据实施方案1-5中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式I结构的化合物：
其中Z是式II所示的基团：
Y为任选地由一个或两个R4基团取代的3至8个碳的环烷基或环烯基，或Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-OCOR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团；且n为1或2。
7.根据实施方案1-5中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式I结构的化合物：
其中Z是式II所示的基团：
Y选自噻吩基和呋喃基，该基团任选地被一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-OCOR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10碳，或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团；且n为1或2。
8.根据实施方案1-7中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式III结构的化合物：
其中R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
9.根据实施方案1-8中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式IV结构的化合物：
其中n是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是H、低级烷基、氟烷基或卤素，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
10.根据实施方案1-9中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式V结构的化合物：
其中R4是1至6个碳的低级烷基；B是-COOH或-COOR8，其中R8是1至6个碳的低级烷基，并且环丙烷环的构型是顺式，并且连接到环丙烷环的戊二酸或酯链中的双键的构型在每一个双键中是反式，或是所述化合物的药学上可接受的盐。
11.根据实施方案1-10中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式VI结构的化合物：
其中Z是式VII所示的基团：
Y为任选地由一个或两个R4基团取代的3至8个碳的环烷基或环烯基，或Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是S或O；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-OCOR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
12.根据实施方案1-11中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式VIII结构的化合物：
其中X是S或O；R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
13.根据实施方案1-12中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式IX结构的化合物：
其中Z是具有式X结构的基团：
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是NR5；n是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素；R5是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
14.根据实施方案1-13中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式IX结构的化合物：
其中Z是式XI所示的基团：
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是NR5；n是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或卤素；R5是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
15.根据实施方案1-14中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XII结构的化合物：
其中R是H、1至6个碳的低级烷基，或所述化合物药学上可接受的盐。
16.根据实施方案1-5中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XII结构的化合物：
其中Z是式XIV所示的基团：
Y是环丙基，Y基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的-(CR1＝CR1＝CR1＝CR1)-基团取代；X是NR5；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、Cl或Br；R4是低级烷基、氟烷基或氢；R5是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
17.根据实施方案1-16中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XV结构的化合物：
其中X是NR5；R5是H或低级烷基，R2是H或低级烷基；R3是H或低级烷基，并且B是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
18.根据实施方案1-17中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XVI结构的化合物：
其中Y是具有式XVII的二价基团：
两个X1基团联合表示氧代(＝O)或硫酮(＝S)官能团，或X1独立地选自H或1至6个碳的烷基；两个X2基团联合表示氧代(＝O)或硫酮(＝S)官能团，或X2独立地选自H或1至6个碳的烷基，条件是联合的X1基团或联合的X2基团之一表示氧代(＝O)或硫酮(＝S)官能团；W是O、C(R1)2或W不存在；R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R2独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R3是氢、1至6个碳的低级烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低级烷基、卤素、NO2、NH2、-NHCO(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烯基；A是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CH(OR13O)、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7(OR13O)或-Si(C1-C6)3，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团，并且R14是H、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、2至10个碳的并且具有1至3个双键的烯基。
19.根据实施方案1-18中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XVIII结构的化合物：
其中R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R1*是氢或C1-C6-烷基；R2*独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R3*是氢、1至6个碳的低级烷基、氟取代的1至6个碳的低级烷基或卤素；X1*为氧代(＝O)或硫酮(＝S)基团；A*是氢、-COOH或其药学上可接受的盐、-COOR8，-CONR9R10，其中R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，并且环丙基基团连接到四氢喹啉部分的6位或7位，并且R14*是1至10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代的烷基。
20.根据实施方案1-19中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XIX、XX或XXI结构的化合物：
其中X是O、S或(CR1R1)n，其中n是0、1或2；Y是具有式XXII或XXIII的二价基团，其中o是1到4之间的整数
或者Y是二价芳基或5元或6元的杂芳基基团，所述杂芳基基团具有选自N、S和O的1至3个杂原子，所述芳基或杂芳基基团是未被取代的，或被1至3个C1-6烷基或被1至3个C1-6氟烷基取代，条件是当所述化合物依照II式时，则Y不是5元或6元环；X1是S或NH；R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R2独立地是H、1至6个碳的低级烷基、OR1、金刚烷基或1至6个碳的低级氟烷基或两个R2基团联合表示氧代(＝O)基团，条件是当化合物依照II式时，则R2取代基中的至少一个是支链烷基或金刚烷基；R3是氢、1至6个碳的低级烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低级烷基或卤素、NO2、NH2、-NHCO(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烯基；A是-COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CH(OR13O)、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7(OR13O)或-Si(C1-C6烷基)3，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团，并且R14是1至10个碳的烷基，氟取代的1至10个碳的烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，选自苯基、C1-C10-烷苯基、萘基、C1-C10-烷萘基、苯基-C1-C10-烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1至3个双键的C1-C10-烯苯基、具有1至3个三键的C1-C10-炔苯基、具有1至3个双键的苯基-C1-C10烯基、具有1至3个三键的苯基-C1-C10烯基组成的组的碳环芳基，1至10个碳的羟烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的羟烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的羟炔基，1至10个碳的酰氧基烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，1至10个碳的酰氧基烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基，或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由-COR8表示，或R14是具有1至3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N组成的组，所述杂芳基是未被取代的或被C1-C10烷基、C1-C10氟烷基或卤素取代的，且式XXII中的虚线表示键或没有键。
21.根据实施方案1-20中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XXIV结构的化合物：
其中R是H、1至6个碳的低级烷基，或所述化合物药学上可接受的盐。
22.根据实施方案1-21中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有XXV结构的化合物:
其中R是H、1至6个碳的低级烷基，并且R1是异-丙基或叔-丁基，或所述化合物药学上可接受的盐。
23.根据实施方案1-22中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有XXVI结构的化合物:
其中R是H、1至6个碳的低级烷基，并且R1是异-丙基、正-丁基或叔-丁基，或所述化合物药学上可接受的盐。
24.根据实施方案1-23中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XXVII结构的化合物：
其中X是O或S；Y是任选地被1至4个R4基团取代的二价环烷基或环烯基基团，环烯基基团具有5至6个碳和一个双键，或Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5元或6元杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团任选地被1至4个R4基团取代，条件是所述环烷基或环烯基基团没有在相同的碳上被稠环部分和被含有二烯的部分取代；R1独立地是H、1至6个碳的烷基或1至6个碳的氟烷基；R2独立地是H、1至8个碳的烷基或1至8个碳的氟烷基；R12独立地是H、1至8个碳的烷基或1至8个碳的氟烷基；R3是氢、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基或1至10个碳的烷硫基；NO2、NH2、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烯基、-NR1H或N(R1)2、苄氧基、C1-C6烷基取代的苄氧基或者R3选自下面所示的基团：
R4是H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、1至10个碳的烷氧基或1至10个碳的烷硫基；m是具有0至3的值的整数；r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的值的整数；
表示具有选自N、S和O组成的组中的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环；B是氢、COOH或其药学上可接受的盐，-COOR8、-CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、-CH2OCOR11、-CHO、-CH(OR12)2、-CHOR13O、-COR7、-CR7(OR12)2、-CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。
25.根据实施方案1-24中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XXVIII结构的化合物：
其中R1是H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基或药学上可接受的阳离子，并且R3是氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或R3选自以下所示的基团：
其中R4是氢、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；
表示具有选自N、S和O组成的组中的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，并且t是具有1至5的值的整数。
26.根据实施方案1-25中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸，并且具有式XXIX的结构：
27.根据实施方案1，2或4-26中任意一项的方法或用途，其中所述自身免疫紊乱是系统性自身免疫紊乱或器官特异性自身免疫紊乱。
28.根据实施方案1，2或4-27中任意一项的方法或用途，其中所述自身免疫紊乱是急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，阿狄森氏病，变态反应，变应性鼻炎，阿尔茨海默氏病，抗磷脂抗体综合征(APS)，关节炎，哮喘，自身免疫缺陷综合征(AIDS)，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病，大疱性类天疱疮，乳糜泻，查加斯病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，1型糖尿病(IDDM)，子宫内膜异位症，胃肠道紊乱，古德帕斯彻氏综合征，格雷夫斯病，格林-巴利综合征(GBS)，桥本氏甲状腺炎，化脓性汗腺炎，特发性血小板减少性紫癜，间质性膀胱炎，狼疮，硬斑病，多发性硬化症(MS)，重症肌无力，肌病例如皮肌炎、包涵体肌炎或多肌炎，肌炎，嗜睡症，神经性肌强直，帕金森氏病，寻常性天疱疮，恶性贫血，原发性胆汁性肝硬化，银屑病，复发性播散性脑脊髓炎，风湿性发热，精神分裂症，硬皮病，肖格伦综合征，皮肤病，腱鞘炎，葡萄膜炎，血管炎或白癜风。
29.根据实施方案28的方法或用途，其中所述皮肤病是皮炎、湿疹、瘀滞性皮炎、化脓性汗腺炎、银屑病、红斑痤疮或硬皮病。
30.根据实施方案29的方法或用途，其中所述湿疹是特异反应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。
31.根据实施方案29的方法或用途，其中所述银屑病是斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
32.根据实施方案28的方法或用途，其中所述关节炎是单关节炎、少关节炎或多关节炎。
33.根据实施方案28的方法或用途，其中所述关节炎是自身免疫疾病或非自身免疫疾病。
34.根据实施方案28的方法或用途，其中所述关节炎是骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风、假性痛风或斯提耳氏病。
35.根据实施方案34的方法或用途，其中所述脊柱关节病是强直性脊柱炎、反应性关节炎(莱特尔综合征)、银屑病性关节炎、与炎症性肠疾病相关的肠病性关节炎、惠普尔氏病或贝赫切特氏病。
36.根据实施方案28的方法或用途，其中所述胃肠道紊乱是肠易激病或炎症性肠疾病。
37.根据实施方案36的方法或用途，其中所述炎症性肠疾病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
38.根据实施方案28的方法或用途，其中所述狼疮是盘状红斑狼疮、药物诱发性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮。
39.根据实施方案28的方法或用途，其中所述血管炎是伯格氏病、脑血管炎、邱-斯二氏动脉炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血症性血管炎、巨细胞动脉炎、高尔夫血管炎、过敏性紫癜、过敏性血管炎、川崎症、显微多动脉炎/多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿性血管炎、高安氏动脉炎或韦格纳氏肉芽肿病。
40.根据实施方案3-26中任意一项的方法或用途，其中所述移植排斥是超急性排斥、急性排斥或慢性排斥。
41.根据实施方案3-27中任意一项的方法或用途，其中所述移植排斥是移植物抗宿主病。
42.根据实施方案1-41中任意一项的方法或用途，其中所述治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天。
43.根据实施方案42中任意一项的方法或用途，其中所述治疗有效量为约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天。
44.根据实施方案1-41中任意一项的方法或用途，其中所述治疗有效量为约0.1mg/m2/天至约100mg/m2/天。
45.根据实施方案44的方法或用途，其中所述治疗有效量为约15mg/m2/天至约60mg/m2/天。
46.根据实施方案1或3-45中任意一项的方法或用途，其中减少的所述症状是炎症、疲劳、眩晕、不适、高热与高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低或高血压、烦躁、焦虑或抑郁、不孕或减少的性欲(性欲低下)、血糖的变化以及根据自身免疫紊乱或移植排斥的类型的器官或组织尺寸的增大或器官或组织的破坏。
47.根据实施方案2或46的方法或用途，其中减少的所述炎症症状是水肿、充血、红斑、挫伤、压痛、僵硬、肿胀、发热、寒战、包括鼻和支气管的呼吸道充血、鼻窦充血、呼吸问题、液体潴留、血块、食欲不振、心率增加、肉芽肿的形成、纤维素性炎、脓液或非粘性浆液、溃疡的形成或疼痛。
48.根据实施方案1-47中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是纯RXR激动剂。
49.根据实施方案48的方法或用途，其中所述RXR激动剂是相对于非纯RXR激动剂激活相同的许可型异源二聚体的能力，激活许可型异源二聚体1％或更低、2％或更低、3％或更低、4％或更低、5％或更低、6％或更低、7％或更低、8％或更低、9％或更低或10％或更低的纯RXR激动剂。
50.根据实施方案1-49中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂具有促进Treg细胞分化的活性。
51.根据实施方案1-50的方法或用途，其中所述RXR激动剂促进Treg细胞分化至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
52.根据实施方案1-51中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂增加暴露于RXR激动剂的细胞中Foxp3和/或α4β7的表达。
53.根据实施方案52的方法或用途，其中相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，所述RXR激动剂增加Foxp3和/或α4β7的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
54.根据实施方案1-51中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂增加在Treg细胞分化条件下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中Foxp3和/或α4β7的表达。
55.根据实施方案54的方法或用途，其中相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，所述RXR激动剂增加在Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中Foxp3和/或α4β7的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
56.根据实施方案1-55中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂具有抑制Th17细胞分化的活性。
57.根据实施方案1-56的方法或用途，其中所述RXR激动剂抑制Th17细胞分化至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
58.根据实施方案1-57中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂减少暴露于RXR激动剂的细胞中IL-17A的表达。
59.根据实施方案58的方法或用途，其中相对于未暴露于相同RXR激动剂的细胞，所述RXR激动剂减少IL-17A的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
60.根据实施方案1-59中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂减少在Th17细胞分化条件下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中的IL-17A的表达。
61.根据实施方案60的方法或用途，其中相对于未暴露于相同的RXR激动剂的Treg细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞，所述RXR激动剂减少Th17细胞分化下培养的幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞中IL-17A的表达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
62.促进个体中Treg细胞分化的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用促进Treg细胞的分化。
63.RXR激动剂用于促进个体中Treg细胞分化的用途，其中对个体施用RXR激动剂促进Treg细胞的分化。
64.根据实施方案62的方法或根据实施方案63的用途，其中对个体施用RXR激动剂还抑制Th17细胞的分化。
65.根据实施方案62-64中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是根据实施方案6-26或48-61中的任意一个。
实施例
提供下面的非限制性实施例是用于说明的目的，只为了便于对现在考虑的代表性实施方案的更完整的理解。这些实施例不应被解释为对本说明书中描述的任何实施方案的限制，包括关于以下的实施方案：使用本文公开的RXR激动剂治疗自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症或移植排斥的方法，使用本文公开的RXR激动剂来制造药物和/或治疗自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症或移植排斥的用途，促进个体中Treg细胞分化、抑制Th17细胞分化或两者兼具的方法，以及本文公开的RXR激动剂用于促进个体中Treg细胞分化、抑制Th17细胞分化或两者兼具的用途。
实施例1
RXR激动剂诱导Treg细胞分化
为了确定RXR激动剂能否诱导Treg细胞分化，通过监测Foxp3和α4β7的表达评估RXR激动剂促进在Treg细胞分化条件下的Treg细胞分化的能力。使用流式细胞仪通过基于GFP-表型的分选和分离将幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞从Foxp3-GFP小鼠中纯化。这些细胞然后在Treg细胞分化的条件下通过用αCD3和αCD28多克隆抗体在IL-2和TGF-β的存在下处理细胞来进行培养。将培养的细胞与RXR激动剂194204(式XXIX)在0.1nM、1.0nM和10nM下孵育并且分析Foxp3和α4β7的表达。结果表明RXR激动剂对Foxp3的表达施加了显著的影响，在1nM或更高的浓度下诱导了近100％的Foxp3+ T细胞。图1A。这些结果还表明RXR激动剂194204也诱导了α4β7(肠归巢受体)的表达。图1B。这些结果表明RXR激动剂对减少自身免疫紊乱或移植排斥的症状是有用的。
实施例2
RXR激动剂调节T细胞分化
为了确定RXR激动剂能否调节T细胞的分化，通过监测Foxp3和IL-17A的表达评估RXR激动剂在Th17细胞分化条件下促进Treg细胞分化和抑制Th17细胞分化的能力。使用流式细胞仪通过基于GFP-表型的分选和分离将幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞从Foxp3-GFP小鼠中纯化。这些细胞然后在Th17细胞分化条件下与0nM、1nM、10nM、100nM的RXR激动剂194204(式XXIX)在介质中培养并且分析Foxp3和IL-17A的表达。见例如Elias,等,Retinoic AcidInhibits Th17 Polarization and Enhances FoxP3 Expression through a Stat-3/Stat-5 Independent Pathway,Blood 111(3):1-13-1020(2008)。结果表明，随着RXR激动剂浓度的增加，Foxp3的表达增加，表明Treg细胞的存在增加。图2A。此外，数据表明随着RXR激动剂浓度的增加，IL-17A的表达减少，表明Th17细胞的存在减少。图2B。这些结果表明，RXR激动剂通过促进免疫抑制性Treg细胞的分化并同时抑制炎症性Th17细胞从体外幼稚T细胞分化来调节T细胞的分化。
实施例3
RXR激动剂独立于RAR信号调节T细胞分化
为了确定RXR激动剂能否通过RAR/RXR异源二聚体受体、通过RXR同源二聚体受体或通过一些其他含有RXR的复合物介导其效应，在泛RAR拮抗剂的存在下孵育T细胞与RXR激动剂并且评估Foxp3的表达。使用流式细胞仪通过基于GFP-表型的分选和分离将幼稚CD4+CD25-FoxP3-细胞从Foxp3-GFP小鼠中纯化。这些细胞然后在Treg细胞分化的条件下通过用αCD3和αCD28多克隆抗体在IL-2和TGF-β的存在下处理细胞来进行培养。将培养的细胞与1.0nM下的RXR激动剂194204(式XXIX)和0nM、1nM或10nM的泛RAR拮抗剂194310孵育。然后测试培养的细胞的Foxp3的表达。结果表明，含有泛RAR拮抗剂仅部分地阻断了仅有RXR激动剂时观察到的Foxp3的表达的诱导。图3。但是，Fox3p表达的部分抑制实际上可由于培养基介质中内源性RA的效应的阻断。因此，这些结果表明所观察到的T细胞向Treg细胞的转换似乎通过使用RXR同源二聚体受体和/或一些其他含有RXR的复合物而发生的，而不是通过RAR介导的机制。
实施例4
T细胞分化通过RXR信号被RXR激动剂介导
为了确定RXR激动剂能否通过RXRα同源二聚体受体、RXRβ同源二聚体受体、RXRγ同源二聚体受体或它们的任意组合，或相应的RAR/RXR异源二聚体介导其效应，进行受体介导的反式激活测试。对于评估RXR同源二聚体信号的反式激活测试，用1)包括全长RXRα、RXRβ或RXRγ的表达构建体；和2)包括连接到萤光素酶基因的RXR同源二聚体特异的RXRE/DR1应答元件的rCRBPII/RXRE-tk-Luc报道构建体来转染CV-1细胞。对于评估RAR/RXR异源二聚体信号的反式激活测试，用1)包含融合蛋白的表达构建体，所述融合蛋白包含连接到RARα、RARβ或RARγ的配体结合域的雌激素受体(ER)DNA结合结构域和2)包含连接到萤光素酶基因的雌激素受体应答元件的ERE-tk-Luc报道构建体来转染CV-1细胞。ER-RAR融合蛋白提供仅经转染的ER-RAR的精确读数。转染后，在测算萤光素酶活性前，用RXR激动剂194204(式XXIX)在增加的浓度下处理CV-1细胞20小时。萤光素酶活性表示为对RXR用1μM RXR激动剂194204和对RAR用1μM全反式维甲酸(ATRA)得到的最大活性的百分比(表1)。数据是来自五个独立的实验的平均值±SE。
这些结果表明，RXR激动剂194204以对于所有三个RXR亚型的很高的效力(EC50<0.5nM)激活RXR受体(表1)。相比之下，RXR激动剂对于RAR的EC50>1000nM，并且在≥1μM下检测到最小活性。该差异代表了在功能性反式激活测试中相比RAR对于RXR>2000倍的选择性。此外，这些数据表明，RXR激动剂194204相比RAR受体激活RXR受体的效力强超过1000倍。图4。这些结果表明，Treg的分化通过RXR信号通道介导，而不是通过RAR信号通道介导的。而且，使用适当的受体和报道构建体，表明RXR激动剂194204不反式激活所谓的“许可型RXR异源二聚体”，例如PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR。在这方面，RXR激动剂194204与其他的RXR激动剂不同。
实施例5
RXR激动剂的结合亲和性
进行竞争性置换测试(competitive displacement assay)来确定RXR激动剂的结合亲和性。使用杆状病毒表达系统在SF21细胞中表达RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ或RARγ并纯化得到的蛋白质。为确定RXR激动剂对RXR的结合亲和性，纯化的RXRα、RXRβ、RXRγ分别用10nM[3H]-9CRA进行孵育，并通过从受体的[3H]-9CRA的竞争性置换确定RXR激动剂194204(式XXIX)的结合亲和性。为确定RXR激动剂对于RAR的结合亲和性，用5nM[3H]-ATRA孵育纯化的RARα、RARβ和RARγ，并通过从受体的[3H]-ATRA的竞争性置换来测定RXR激动剂194204(XXIX)的结合亲和性。Ki值是至少两个独立实验的平均值(表2)。独立实验之间的标准误差(±)被表明。
如表2所示，RXR激动剂194204显示了对于RXRα、RXRβ和RXRγ的高亲和力，Ki值分别为1.7nM、16nM和43nM。相比之下，RXR激动剂194204对于每个RAR的亲和力非常低(Ki值>1000nM)。这些数据表明，相对于RAR，194204对于RXR具有高度选择性。
实施例6
RXR激动剂减轻B6小鼠的EAE
为了确定RXR激动剂能否减轻多发性硬化症，通过在脊椎底部皮下(s.c.)注射含有200μL含佐剂的125μg髓鞘少突细胞糖蛋白肽(35-55)(MOG肽；Peptides International,Louisville,KY)以及400μg无活力M.tuberculosis H37干燥物(在不完全弗氏佐剂和磷酸盐缓冲盐水(PBS)的混合物中乳化)免疫C57BL/6(B6)小鼠(第0天)来诱导EAE。在MOG乳剂注射(第0天)的同一天以及2天后(第2天)，小鼠还通过腹腔间(i.p.)注射施用200ng PBS中的百日咳毒素。免疫后第7天开始，试验期间每隔一天对小鼠i.p.施用RXR激动剂194204(50μg)或载剂对照(n＝6-7只小鼠/组)。统计数据显示了Mann Whitney测定(分析从处理开始至实验结束)的结果。小鼠使用以下衡量标准进行评分：0-小鼠没有疾病，1-小鼠具有远侧尾无力或后下肢无力(麻痹)，1.5-小鼠具有远侧尾无力和后下肢无力，2-小鼠具有完全尾无力和后下肢无力，2.5-小鼠具有完全尾无力和双后下肢无力，3-小鼠具有完全尾无力和双后下肢麻痹，3.5-小鼠具有完全尾无力、双后下肢麻痹和前肢无力。对收到评分3.5的小鼠立即实行安乐死。
图5描述了随着时间变化，疾病的严重程度的评分。结果表明，RXR激动剂的施用显著减少了小鼠EAE的症状。RXR激动剂的效能在第一次施用后(第7天)被观察到并且在整个研究的过程(20天)中得以维持。
实施例7
RXR激动剂治疗的小鼠具有减少的中枢神经系统浸润细胞
为了确定RXR激动剂能否减少中枢神经系统(CNS)浸润细胞，如实施例6所述处理C57BL/6(B6)小鼠。免疫后第20天，杀死小鼠并灌注磷酸盐缓冲盐水(PBS)。分离脑和脊髓组织，用脱氧核糖核酸酶和释放酶DL(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)消化30分钟，并通过70微米尼龙网过滤器均质化。得到的细胞放置在Percoll梯度去除髓鞘。对剩余的细胞(小胶质细胞和CNS浸润细胞)计数，染色目标分子，并在流式细胞仪上运行。基于这些细胞群用FACS获得的频率，计算表达CD45的CNS浸润白细胞包括CD4+ T细胞和CD11c+CD11b+髓样树突状细胞(DC)的细胞总数。
图6比较了RXR激动剂194204和载剂对照处理的小鼠的CD4+细胞或CD11c+CD11b+细胞(髓样DC)的数量。相比对照，RXR激动剂处理的动物的CD4+细胞和CD11c+CD11b+细胞的浸润有显著减少。因为疾病通过浸润CNS的CD4+细胞在CNS中传播并且被CD11c+CD11b+细胞重新激活，这表明在该模型中作用的部分机制是限制CNS中细胞的存在。
实施例8
RXR激动剂减轻SJL小鼠的EAE
为了确定RXR激动剂能否减轻多发性硬化症，通过在其脊椎底部s.c.注射200μL含佐剂的200μg蛋白脂质蛋白(139-151)(PLP肽；Peptides International,Louisville,KY)以及400μg无活力M.tuberculosisH37干燥物(在不完全弗氏佐剂和磷酸盐缓冲盐水(PBS)的混合物中乳化)免疫SJL小鼠来诱导EAE。在PLP乳剂注射的同一天以及2天后，小鼠还通过i.p.施用150ng PBS中的百日咳毒素。免疫后第7天开始，试验期间每隔一天对小鼠i.p.施用RXR激动剂194204(50μg)或载剂对照(n＝6只小鼠/组)。用实施例6中所描述的衡量标准对小鼠进行评分。
结果表明，RXR激动剂的施用显著减少了小鼠EAE的症状。表3示出了RXR激动剂194204处理SLJ小鼠的表现。图7描述了随着时间变化，疾病的严重程度的评分。RXR激动剂的效力在第二次施用后(第8天)被观察到并且在整个研究的过程(14天)中得以维持。
最后，应当理解的是，尽管本说明书的一些方面通过参照具体的实施方案被强调，本领域技术人员将容易理解这些公开的实施方案仅仅是为了说明本文公开的主题的原则。因此，应当理解的是，所公开的主题不能以任何方式局限于本文所述的特定的方法、方案和/或试剂等。因此，可以根据本文的教导对所公开的主题进行多种修改或改变或替代性配置而不偏离本说明书的精神。最后，本文中所使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，而不是为了限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。因此，本发明并不限于被精确地显示和描述的内容。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳实施方式(best mode)。当然，这些描述的实施方案的变形对于阅读了前述说明的本领域普通技术人员是显见的。本发明人预计到本领域技术人员会适当地采用这些变形，并且本发明人希望本发明也可以通过非本文具体描述的其他方式实施。因此，本发明包括所附权利要求中记录的主题的法律允许的所有修改和等同物。此外，上述实施方案的所有可能的变形的任何组合包括在本发明内，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
本发明的替代的实施方案、要素或步骤的组不应被解释为限制。每个组的成员可以单独地或与本文公开的其他的组成员组合被指代和被要求保护。可以想到，为了方便和/或可专利性的原因，组的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当任何所述包括或删除发生时，本说明书被认为包含被修改的组从而实现所附权利要求中的所有马库什组的书面描述。
除非另有说明，本说明书和权利要求书使用的表达特征、项目、数量、参数、属性、术语等等的所有数字在所有情况下都应被理解为被术语“约”修改。如本文所用，术语“约”是指相符的特性、项目、数量、参数、属性或术语包括所述特性、项目、数量、参数、属性或术语的值的上下10％的范围。因此，除非有相反的说明，说明书和所附权利要求书列出的数值参数是可以变化的近似值。起码地，但不是为了限制等同原则应用于本发明的范围，每个数值指征至少应根据所记录的有效数字并采用一般约数技术进行解释。虽然限定本发明广泛范围的数值范围和值是约数，具体实施例中的数值尽可能准确地记录。然而，任何数值范围和值必然含有由其各自的测定过程中发现的标准差造成的某些误差。本文的值的数值范围的叙述仅意欲用作分别指代落在该范围内的每个单独的数值的简便方法。除非本文中另有说明，数值范围内的每个单独的值被并入本说明书，如同其在本文中被单独列举一样。
描述本发明的内容时，不使用数量词时(尤其在权利要求书的内容中)应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文任何和所有的实施例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明并且不对本发明的范围进行限制，除非另有所述。本发明的任何语言都不应当解释为指示对本发明实践所必需的非要求的元素。
本文公开的具体实施方案可使用语言由......组成或基本上由......组成在权利要求书中进一步进行限制。当用于权利要求中时，不管是初始提交或者是后加的每次修改，连贯术语“由......组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。连贯术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤，以及那些不重大影响基本特征和新特征的物质或步骤。本文固有地或明确地描述或启用如此要求保护的本发明实施方案。
本说明书参考和指出的所有专利、专利出版物和其他出版物被单独地和明确地通过引用全部并入本文，目的在于描述和公开例如可能与本发明联合使用的所述出版物中描述的组合物和方法。这些出版物仅提供了本申请申请日之前的公开。在这方面没有什么应该被理解为是承认本发明人无权凭借在先发明或任何其他原因而享有先于这些公开的日期。所有关于日期的陈述或关于这些文件内容的声明是基于申请人可获得的信息，并且不构成对这些文件的日期和内容的正确性的承认。

Claims (12)

1.治疗有效量的RXR激动剂用于制造治疗多发性硬化症的药物的用途，其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或其药学上可接受的盐或酯。
2.根据权利要求1的用途，其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述治疗有效量为约0.1mg/m2/天至约100mg/m2/天。
4.根据权利要求3的用途，其中所述治疗有效量为约15mg/m2/天至约60mg/m2/天。
5.根据权利要求3的用途，其中所述治疗有效量为约0.1mg/m2/天至约3.0mg/m2/天。
6.根据权利要求1或2的用途，其中所述治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约1.0mg/kg/天。
7.根据权利要求1或2用途，其中所述治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约3.0mg/kg/天。
8.根据权利要求1-7中任意一项的用途，其中所述治疗减少至少一种与多发性硬化症有关的症状，所述症状选自炎症、疲劳、眩晕、不适、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、消化或肠胃问题、烦躁、焦虑、抑郁、减少的性欲(性欲低下)、以及器官或组织的破坏。
9.根据权利要求1-7中任意一项的用途，其中所述药物适合于经口施用。
10.根据权利要求1-7中任意一项的用途，其中所述药物适合于经鼻施用。
11.根据权利要求10的用途，其中所述治疗有效量为至多0.01mg/kg/天。
12.根据权利要求1-11中任意一项的用途，其中所述治疗增加Treg细胞数与Th17细胞数的比例，由此调节Treg和Th17细胞形成之间的平衡以抑制自身免疫。
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