KR0126300B1 - 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체 - Google Patents

레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체

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KR0126300B1
KR0126300B1 KR1019940703030A KR19940073030A KR0126300B1 KR 0126300 B1 KR0126300 B1 KR 0126300B1 KR 1019940703030 A KR1019940703030 A KR 1019940703030A KR 19940073030 A KR19940073030 A KR 19940073030A KR 0126300 B1 KR0126300 B1 KR 0126300B1
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lower alkyl
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히로유키 요시무라
미츠오 나가이
시게키 히비
고이치 기쿠치
이에하루 히시누마
준이치 나가카와
마코토 아사다
노리마사 미야모토
다카유키 히다
아이치 오가사와라
이사오 야마츠
Original Assignee
나이토 하루오
에자이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 레티노산에 관련된 각종 질환에 대하여 뛰어난 예방 및 치료효과를 나타내는 다음 일반식(Ⅰ)
으로 표시되는 헤테로고리함유 탄산유도체 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 및 헤테로고리함유 탄산유도체를 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다. B는 헤테로고리기를 나타내고, D는 페닐기를 나타내며, A/E는 본원에 규정된 바와 같다.

Description

레티노이드 수용체(RAR)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 헤테로고리함유 탄산유도체 및 헤테로고리함유 탄산유도체를 제조하는데 사용되는 중간체에 관한 것이다. 보다 상세히는 본 발명은 각종 질환에 대하여 뛰어난 예방 또는 치료효과를 나타내는 신규의 헤테로고리함유 탄산유도체에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
레티노산(비타민 A산)은 사람 및 기타 포유동물의 성장 및 생명보존에 필수적인 물질이다. 이 산이 개체발생에 있어 형태발생인자로 작용하며 또한 성인에 대하여 분화 및 증식에 여러가지로 작용한다는 것은 알려져 있다.
예컨대 이 산은 표피에 관한 각질화, 털의 형성 또는 피지선의 기능, 연결조직에 관한 뼈 및 연골의 대사 면역계통에 관한 면역기능의 조절, 신경계에 관한 신경세포의 분화, 혈액계에 관한 혈구의 분화 및 증식, 그리고 표적기관에서의 갑상선 및 상피소체호르몬의 분비와 그 기능에 관여한다는 것이 알려져 있다.
이와 같이 레티노산은 광질대사 및 기초대사에 크게 관여하고 있는 물질이다.
레티노산의 이러한 각종 생리학적 활성은 세포의 핵에 존재하는 레티노이드 수용체족(RARs, RXRs)을 통하여 유전자 표현을 직접 제어함으로써 발현된다.
레티노산에 관련하여 각질화질병, 탈모증 및 뼈와 연골의 대사장애와 같은 비타민 과다증뿐 아니라 비타민부족증이 알려져 있다. 또한, 레티노이드 수용체의 장애가 급성전골수구 백혈병, 머리 및 목의 편평상피세포암, 폐암 등에서 발견되며, 즉 그 장애가 이들 질환의 발증 및 진전에 관여한다는 것이 최근 보고되어 있다.
이러한 상황하에, 레티노이드에 길항하는 화합물의 개발은 레티노이드의 이러한 각종 활성에 대한 상세한 메카니즘의 설명 및 그 임상적 적용의 연구에 기여한다고 생각된다. 현재까지 레티노이드에 길항하는 화합물로서는 TD-550, TD-560 및 Ro41-5253이 알려져 있다[Cell Biol. Rev., 25, 209(1991) 및 Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 89, 7129(1992) 참조]. 그러나 이들 화합물은 RAR 결합력 및 레티노이드에 대한 길항작용이 약하다고 여겨지고 있다.
발명의 개시
발명의 개요
상기 문제점을 고려하여, 본 발명자들은 집중적으로 연구하여 이하에 기술된 헤테로고리함유 탄산유도체가 극도로 높은 RAR 결합력을 가지며 레티노이드에 대하여 강력한 길항작용을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 이 발견에 기초하여 완성되었다.
따라서 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 즉 헤테로고리함유 탄산유도체 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
식에서, 고리 D는 다음 식 :
[식에서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬옥시기, 할로겐원자, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 선택적으로 R1과 R2는 함께 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 5 내지 7원 시클로알킬고리 또는 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 헤테로원자로서 S, O, SO, SO2또는 NR3(식에서 R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고, Ra와 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타낸다]으로 표시되는 기를 나타내고 : A는 O, S, SO2, NO2(R3는 위에 규정된 바와 같다) 또는 CR4R5(식에서 R4와 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고 ; E는 (CH2)n(식에서 n은 0, 1 또는 2이다), CHCH3또는 C(CH3)2를 나타내고 ; 기호 －－－－는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ; 고리 B는 다음 식 :
[식에서, R6은 수소원자, 저급알킬기, 알켄일알킬기, 알킨일알킬기, 가교상 환식 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬알킬기, 저급 알콕시알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, R7은 다음 식 :
(식에서, 고리 G는 치환기를 가질 수 있는 페닐렌기 또는 치환기를 가질 수 있는 한개 또는 두개의 헤테로원자(들)를 가지는 5 또는 6원 헤테로고리기를 나타내고, R8은 수소원자, 히드록실기, 저급알콕시기, 모르폴일 알킬옥시기 또는 식 -NR9R10(식에서 R9와 R10은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 히드록실기 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 선택적으로 R9와 R10은 R9및 R10이 결합되는 질소원자와 함께, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다)으로 표시되는 기를 나타낸다)으로 표시되는 기를 나타내고, Ra는 그 위에 규정된 바와 같고, R11은 식 -COR8(R8은 위에 규정된 바와 같다)으로 표시되는 기를 나타낸다]의 기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 나타낸다.
상기한 화합물 및 그 생리학적으로 허용가능한 염으로는 다음 일반식(Ⅰ-A)으로 표시되는 화합물 및 그 생리학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
식에서, R1과 R2는 함께 한개 이상의 저급알킬기로 치환되고 S, O, SO, SO2또는 NR3(식에서, R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 함유할 수 있는 5 내지 7원 시클로알킬고리를 형성하고, A는 O, S, SO2, NR3또는 C(R4)R5(식에서 R4와 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, n은 0,1 또는 2이고, 기호 ----는 단일 또는 이중결합을 나타내고, B는 치환되고 치환 벤젠고리와 축합되어 이환식 헤테로고리구조를 형성할 수 있는 N, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 한개 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 5 또는 6원 헤테로고리기를 나타내고, 그 헤테로고리기로는 다음 기를 들 수있다.
식에서, R6은 수소원자, 저급알킬기, 알켄일알킬기, 알킨일알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 저급알콕시알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, R7은 다음 일반식 :
[식에서, R8은 수소원자, 히드록실기, 저급알콕시기 또는 일반식 -NR9R10(식에서 R9와 R10은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 히드록실기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 선택적으로 R9와 R10은 R9및 R10이 결합되는 질소원자와 함께, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다)으로 표시되는 기를 나타낸다)으로 표시되는 기를 나타낸다]으로 표시되는 기를 나타내고, R11은 다음식 :
으로 표시되는 기를 나타낸다.
몇몇 헤테로고리함유 탄산유도체가 에컨대 일본특허공개 540058/1990호에 아고니스트로서 작용하고 레테노이드 과다로 초래되는 부작용의 예방을 개선하는 화합물로서 개시되어 있다. 그러나, 그것들은 화학구조 및 활성에 있어서 본 발명의 화합물과는 상이하다.
또한, 본 발명자들은 상기 탄산유도체를 제조하는데 사용되는 중간체를 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 중간체로서의 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
식에서, 고리 D는 다음식 :
[식에서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 치환기를 가질수 있는 시클로알킬옥시기, 할로겐원자, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 선택적으로 R1과 R2는 함께 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 5 내지 7원 시클로알킬고리 또는 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 헤테로원자로서 S, O, SO, SO2또는 NR3(식에서 R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고, Ra와 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타낸다]으로 표시되는 기를 나타내고 ; A는 O, S, SO2, NR3(R3는 위에 규정된 바와 같다) 또는 CR4R5(식에서 R4과 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 소수원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고 ; E는 (CH2)n(식에서 n은 0, 1 또는 2이다), CHCH3또는 C(CH3)2를 나타내고 ; 기호 ----는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ; R12는 두개의 수소원자, 다음식 :
(식에서, R13과 R14는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택된 기, 또는 수소원자 및 다음식 :
으로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 나타내며 ; 단, 기로 ----는 두개의 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
상기한 중간체로는 다음 식으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 상기 일반식(Ⅰ) 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 하여 이루어지는 레티노이드에 대한 길항작용이 유효한 질환의 치료 및 예방제, (2) 치료학적 유효량의 상기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 약리학적으로 허용가능한 부형제로 이루어지는 약리학적 조성물, (3) 레티노이드에 대한 길항작용이 유효한 질환치료용의 약물을 제조하기 위한 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염의 사용, 및 (4) 치료학적 유효량의 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염을 레티노이드에 대한 길항작용이 유효한 질환에 걸린 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 범주 및 적용성은 이하에 주어진 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나 상세한 설명 및 구체예는 본 발명의 실시예를 나타내는 것으로, 본 발명의 정신 및 범주내의 각종 변경과 수정이 본 기술분야에 숙달된 자들에게는 이 상세한 설명으로부터 명백해질 것이므로 단지 예시의 수단으로만 주어진다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 헤테로고리함유 탄산유도체 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
식(Ⅰ)에 관하여 규정된 저급알킬기는 탄소원자수 1 내지 6의 선상 또는 분자상 알킬기로, 그 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 아밀기, 이소펜틸기 및 네오펜틸기를 들 수 있다.
그들 중, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기가 바람직하다.
저급 알콕시기로는 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 및 n-부톡시기를 들 수 있다.
R1및 R2에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 잇는 시클로알킬옥시기는 치환기를 가질 수 있는 탄소원자수 3 내지 7의 시클로알킬기이다.
그 예로는 치환기를 가질 수 있는 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기를 들 수 있다.
R9및 R10에 관하여 규정된 아릴기는 페닐기 또는 나프틸기이다. R1, R2및 R6에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 아릴기는 메틸기 및 에틸기와 같은 저급알킬기, 할로겐원자, 저급알콕시기 등으로 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기이다.
R1및 R2에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기는 메틸기 및 에틸기와 같은 저급알킬기, 할로겐원자, 저급알콕시기 등으로 치환될 수 있는 페닐옥시기 또는 나프틸옥시기이다.
R9및 R10에 관하여 규정된 헤테로아릴기는 헤테로고리에서 유도된 것으로 그 예로는 피리딜기, 티아졸일기, 피리미딜기, 푸릴기 및 티에닐기를 들 수 있다.
R1, R2및 R6에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기는 헤테로고리에서 유도된 것으로 헤테로고리에 치환기를 가질 수 있다.
R6에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기는 치환기를 가질 수 있는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기와 같은 탄소원자수 3 내지 7의 시클로알킬기이다.
R6에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬알킬기는 치환기를 가질 수 있는 상기 시클로알킬기에서 유도된 기로, 그 대표적인 예로는 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헥실에틸기를 들 수 있다.
R6에 관하여 규정된 저급 알콕시알킬기는 상기 저급알콕시기에서 유도된 기로, 그 대표적인 예로는 메톡시에틸기, 메톡시프로필기 및 에톡시에틸기를 들 수 있다.
R6에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기는 치환기를 가질 수 있는 상기 아릴기에서 유도된 것으로, 그 바람직한 예로는 벤질기 및 펜틸기를 들 수있다.
R6에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴알킬기는 치환기를 가질 수 있는 상기 헤테로아릴기에서 유도된 것으로 그 예로는 피리딜메틸기 및 피리딜에틸기를 들 수 있다.
R8에 관하여 규정된 모르폴일알킬옥시기로는 예컨대 모르폴일에틸옥시기, 모르폴일메틸옥시기 및 모르폴일프로필옥시기를 들 수 있다.
R9및 R10에 관하여 규정된 히드록시알킬기는 한개 내지 세개의 히드록실기(들)가 수소원자 대신 치환되어 있는 상기한 알킬기이다.
R6에 관하여 규정된 알켄일알킬기는 알킬렌기와 알킬렌기의 탄소원자에 결합되는 적어도 한개의 알켄일기로 이루어진다.
R6에 관하여 규정된 알킨일알킬기는 알킬렌기와 알킬렌기의 탄소원자에 결합되는 적어도 한개의 알켄일기로 이루어진다.
R1및 R2에 관한 규정에 있어, R1과 R2는 함께 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 5 내지 7원 시클로알킬고리 또는 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 헤테로원자로서 S, O, SO, SO2또는 NR3(R3는 위에 규정된 바와 같다)를 함유하는 5 내지 7원 포화헤테로고리를 형성한다란 R1과 R2가 함께 예컨대 다음 식으로 표시되는 것들을 형성함을 의미한다.
R9및 R10에 관한 규정에 있어, R9와 R10은 R9및 R10이 결합되는 질소원자와 함께, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다란 R9와 R10이 함께 예컨대 다음 식으로 표시되는 것들을 형성함을 의미한다.
R7에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 페닐렌기로는 메틸기 및 에틸기와 같은 저급알킬기, 할로겐원자 또는 저급알콕시기가 페닐렌기를 구성하는 수소원자 대신 치환될 수 있는 페닐렌기를 들 수 있다. R7에 관하여 규정된 치환기를 가질 수 있는 2가 헤테로고리기는 치환기를 가질 수 있는 예컨대 피리딘, 푸란, 피리미딘 또는 피라딘에서 유도된 2가 기이다.
R6에 관하여 규정된 가교상 환식 탄화수소기로는 예컨대 아다만틸기 및 아다만틸메틸기를 들 수 있다.
본 발명에 따른 생리학적으로 허용가능한 염은 종래의 무독성의 것일 수 있고, 그 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 톨루엔술폰산염과 같은 유기산염, 및 아르긴산염, 아스파르트산염 및 글루탐산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 마그네슘염가 같은 금속염을 생성할 수도 있다. 본 발명의 생리학적으로 허용가능한 염은 이들 금속염을 포함한다.
상기한 본 발명의 화합물로는 다음 식으로 표시되는 것들을 들 수 있다.
(식에서 A 및 고리 B는 위에 규정된 바와 같다)
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로는 다음 식으로 표시되는 것들을 들 수 있다.
이제 본 발명 화합물의 대표적인 제조방법을 설명한다.
제조방법 1
식에서, 고리 D, R6, R7, A 및 E는 각각 위에 규정된 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 디케톤 화합물은 케톤 화합물(2)과 산염화물(3)을 염기의 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다. 염기로서 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬비스트리메틸실일아미드를 사용하면 좋은 결과를 얻는다.
이 반응에 사용되는 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류를 들 수 있다. 반응온도는 -78℃ 내지 사용되는 용매의 비점, 바람직하게는 -78 내지 +20℃의 범위일 수 있다.
다음에 디케톤 화합물(1)을 수화 히드라진과 반응시켜 일반식(4)으로 표시되는 피라졸 화합물을 얻는다. 대안으로는 디케톤 화합물(1)을 단일치환 히드라진(5)과 반응시켜 일반식(6)으로 표시되는 피라졸 화합물을 함유하는 이성질체 혼합물을 얻는다. 이 이성질체 혼합물을 결정법 또는 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 동시에 생성된 바람직하지 않은 이성질체가 없는 일반식(6)으로 표시되는 피라졸 화합물을 얻는다.
상기 반응은 촉매의 부존재하에 진행될 수는 있으나, 탈수제로서도 사용되는 산(예컨대 염산, 황산, 아세트산 또는 폴리인산)의 부가에 의해 가속화될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 히드라진과 반응하지 않는 용매 어느 것이라도 좋다. 그 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올류, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성용매, 및 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소를 들 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점범위일 수 있으나, 실온 내지 용매의 비점이 바람직하다.
일반식(4)으로 표시되는 피라졸 화합물을 염기의 존재하에 식 R6X로 표시되는 할로겐화물(7)와 반응시켜 일반식(6)으로 표시되는 피라졸 화합물을 함유하는 이성질체 혼합물을 얻는다. 이 이성질체 혼합물을 결정법 또는 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 동시에 생성된 바람직하지 않은 이성질체가 없는 일반식(6)으로 표시되는 피라졸 화합물을 얻는다.
이 반응에 사용되는 염기로는 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속화합물, 및 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 t-부톡시화칼륨과 같은 알콕시화 알칼리금속을 들 수 있다.
여기에 사용되는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄을 들 수 있고, 반응온도는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위일 수 있다.
제조방법2
식에서, 고리 D, R6, R7, A 및 E는 각각 위에 규정된 바와 같다.
일반식(8)으로 표시되는 화합물은 일반식(2)으로 표시되는 케톤 화합물과 일반식(9)으로 표시되는 알데히드를 촉매량의 염기의 존재하에 반응시켜 알코올 화합물(10)을 생성하고 이 알코올(10)을 산의 존재하에 탈수하여 제조될 수 있다.
알코올 화합물(10)의 제조에 사용되는 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리금속이 바람직한 한편, 거기에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위일 수 있으나 20 내지 40℃ 가 바람직하다.
상기 탈수에 사용되는 산으로는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 및 인산을 들 수 있으며, 거기에 사용되는 용매로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 및 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있다.
상기 탈수는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 행해진다.
일반식(8)으로 표시되는 몇몇 화합물은 탈수없이 화합물(2)로부터 직접 제조될 수 있다.
다음에, 화합물(8)은 니트로메탄용매(화합물(8)이 여기에 녹기 어려운 경우 필요하다면 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 에탄올을 함유할 수 있음) 내에서 촉매량의 염기로 처리함으로써 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물로 전환된다.
이 반응에 사용되는 염기로는 수산화 N-벤질트리메틸암모늄, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있고, 반응온도는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위일 수 있으나, 0℃ 내지 실온이 바람직하다.
일반식(12)으로 표시되는 아세탈 화합물은 화합물(11)을 네프반응[Chem, Rev.,55, 137(1955) 참조]을 통해 γ-케토 알데히드 화합물로 전환하고 이 알데히드를 아세탈화하여 제조될 수 있다. 이 아세탈화는 황산 또는 염산과 같은 무기산을 메탄올에 가하고 얻어진 혼합물에 케토 알데히드를 가함으로써 행해진다.
반응온도는 -78℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위일 수 있으나. -40℃에서 실온이 바람직하다.
일반식(13)으로 표시되는 피롤 화합물은 디메틸 아세탈 화합물(12)가 일반식 R6-NH2로 표시되는 일차아민을 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매는 반응에 불활성인 것 어느 것이라도 좋으며, 그 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란 및 1,2-디메톡시 에탄과 같은 에테르류, 및 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올류를 들 수 있다.
상기 반응은 산의 존재하에 행해진다. 반응에 사용되는 산은 탈수제로서도 사용되는 것으로, 그 예로는 염산, 황산, 빙초산 및 폴리인산을 들 수 있다.
또한, 디메틸 아세탈(12)은 산으로 처리하여 일반식(14)으로 표시되는 푸란 화합물로 전환될 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로는 황산 및 폴리인산을 들 수 있다. 이 반응은 0 내지 100℃의 온도에서 행해진다. 게다가, 디메틸 아세탈(12)은 또한 오황화인 또는 황화수소와 같은 황화물과 반응시켜 일반식(15)으로 표시되는 티오펜 화합물로 전환될 수 있다.
사용되는 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 및 피리딘을 들 수 있고, 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비점 범위일 수 있으나 50℃ 내지 사용되는 용매의 비점이 바람직하다.
제조방법3
식에서 고리 D, R6, R7, A 및 E는 각각 위에 규정된 바와같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(16)으로 표시되는 γ-디케톤 화합물은 케톤화합물(2)과 일반식(17)으로 표시되는 2-할로아세토페논을 염기의 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다.
염기로서 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스트리메틸실일아미드를 사용하면 좋은 결과를 얻는다. 이 반응에 사용되는 용매로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류를 들 수 있다. 반응온도는 -78℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위일 수 있으나, -78℃ 내지 실온이 바람직하다.
이와같이 얻어진 γ-디케톤 화합물(16)은 화합물(12)을 각각 화합물(13), (14) 및 (15)로 전환하는 제조방법 2에 사용된 것과 동일한 방법으로 피롤화합물(18), 푸란화합물(19) 및 티오펜화합물(20)로 전환될 수 있다.
제조방법 4
식에서, 고리 D, R7, A 및 E는 각각 위에 규정된 바와 같다.
일반식(21)으로 표시되는 피리딘 유도체는 J. Chem. Soc., Chem, Commun., 1230(1988) 및 J. Am. Chem. Soc. USA.,113, 8016(1991)에 기재된 방법에 따라 일반식(8)으로 표시되는 화합물로부터 제조될 수 있다. 상세히 말하면, 일반식(22)으로 표시되는 디히드로피란 화합물은 화합물(8)을 1,2-디클로로에탄에 용해하고 화합물(8)을 촉매량의 이테르븀 복합체의 존재하에 에틸 비닐에테르와 반응시켜 제조될 수 있고, 얻어진 디히드로피란 화합물은 아세토니트릴에 용해하고 그 용액에 히드록실아민 히드로클로리드를 가하여 얻어진 혼합물을 환류하에 가열하여 목적화합물로 전환될 수 있다.
제조방법 5
식에서, 고리 D, R7, A 및 E는 각각 위에 규정된 바와 같다.
케톤 화합물(2)은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 일반식(23)으로 표시되는 화합물로 전환될 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 및 술폭시화디메틸과 같은 비양성자성 용매, 및 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소류 중에서 선택될 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위일 수 있다.
다음에, 일반식(25)으로 표시되는 화합물은 화합물(23)과 일반식(24)으로 표시되는 아세틸화 화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리금속, 및 에톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 t-부톡시화칼륨과 같은 알콕시화 알칼리금속을 들 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매는 반응에 불활성인 것 어느 것이라도 좋으며, 그 용매의 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위일 수 있으나, 반응은 실온 부근의 온도에서 행해지는 것이 바람직하다.
얻어진 화합물(25)은 아세트산 암모늄 또는 염화 암모늄과 같은 암모늄염 또는 암모니아와 반응시켜 일반식(26)으로 표시되는 피리딘 유도체로 전환될 수 있다. 이 반응은 탈수제로서도 사용되는 산, 예컨대 아세트산의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
제조방법 6
식에서 고리 D, R7, A 및 E는 각각 위에 규정된 바와 같고, X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐원자를 나타내고, Y는 S 또는 NH를 나타낸다.
일반식(27)으로 표시되는 티아졸 또는 이미다졸 유도체는 케톤화합물(2)의 α-위치를 할로겐화하고 얻어진 화합물(28)을 일반식(29)으로 표시되는 아미딘 또는 티오아미드와 반응시켜 제조될 수 있다. 할로겐화에 사용되는 할로겐화 시약으로는 브롬, 브롬화구리, N-브로모숙신이미드, 염소ㅡ N-클로로숙신이미드 및 요드를 들 수 있다. 화합물(28)의 헤테로고리 화합물(27)로의 전환은 피리딘, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 도는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 행해진다.
제조방법 7
식에서, 고리D, R6, R8, A 및 E는 각각 위에 규정된 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(30)으로 표시되는 인돌유도체는 케톤화합물(2)과 히드라진(31)을 염산, 폴리인산 또는 염화아연과 같은 산촉매의 존재하에 인돌의 합성을 위한 피셔(Fischer) 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 인돌 유도체(30)에는 이 유도체(30)와 일반식(7)으로 표시되는 할로겐화물을 상기 제조방법 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 치환기가 도입될 수 있다.
제조방법 8
식에서, 고리 D 및 R7은 각각 위에 규정된 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(33)으로 표시되는 옥심 화합물은 일반식(34)으로 표시되는 살리실알데히드와 일반식(35)으로 표시되는 할로겐화물을 반응시켜 일반식(36)으로 표시되는 화합물을 생성하고 화합물(36)을 히드록실아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 알킬화는 제조방법 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 행해질 수 있다.
얻어진 옥심화합물(33)은 옥심화합물(33)에 산화제를 가하여 니트릴 옥시드로의 전환 아세틸렌에의 분자내 1,3-쌍극성 부가를 통하여 고리화를 일으킴으로써 목적하는 이속사졸 화합물(37)로 전환될 수 있다. 이 방법에 사용되는 산화제로는 치아염소산나트륨, 염화니트로실, N-클로로숙신이미드 및 N-브로모숙신이미드를 들 수 있다.
여기에 사용되는 용매로는 염화메틸렌 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있으며, 반응온도는 실온 부근이 바람직하다.
제조방법 9
식에서, 고리 D 및 B는 각각 위에 규정된 바와 같다.
일반식(38)으로 표시되는 화합물은 일반식(39)으로 표시되는 화합물을 탈수소화하여 제조될 수 있다. 이 방법에 사용되는 탈수소화제로는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 팔라듐-탄소, 황 및 이산화셀레늄을 들 수 있다.
이 탈수소화는 어떠한 용매의 부존재하에 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에 0 내지 300℃, 바람직하게는 80 내지 300℃의 온도에서 행해질 수 있다.
제조방법 10
상기 제조방법 1 내지 9 또는 기타 방법에 의해 제조된 화합물은 통상의 R7의 치환에 의해 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 기타 화합물로 전환될 수 있다.
예컨대, R7이 카르보알콕시기를 가지는 기인 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 탄산 에스테르는 알칼리성 가수분해에 의해 유리 카르복실산 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 이 알칼리성 가수분해는 과잉의 수산화 알칼리금속, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올과 물의 혼합물, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 내에서 실온 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 행해진다.
본 발명의 아미드 화합물은 대응하는 카르복실산 화합물을 대응하는 산염화물, 산아지드화물 또는 산무수물로 전환하고 공지된 방법으로 이 염화물, 아지드화물 또는 무수물을 일반식 NR9R10(식에서 R9및 R10은 각각 위에 규정된 바와 같다)으로 표시되는 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 에스테르 화합물은 공지된 방법으로 에스테르 교환에 의해 제조될 수 있다. 선택적으로 본 발명의 에스테르 화합물은 대응하는 카르복실산 화합물과 일반식 HO-R8a(식에서 R8a는 저급알킬기 또는 모르폴일알킬기를 나타낸다)로 표시되는 알코올 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 반응시키거나, 또는 대응하는 카르복실산 화합물을 대응하는 산염화물, 산아지드화물 또는 산무수물로 전환하고 이 염화물, 아지드화물 또는 무수물을 일반식 HO-R8a(식에서 R8a는 위에 규정된 바와 같다)으로 표시되는 알코올 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
출발물질의 제조
상기 제조방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(2)으로 표시되는 화합물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
식에서, 고리 D, A 및 E는 각각 위에서 규정된 바와 같고, 고리 D'는 다음식
(식에서, R1, R2, Ra및 Rb는 각각 위에 규정된 바와 같다)을 나타낸다.
즉, 화합물(2)은 일반식(40)으로 표시되는 카르복실산 화합물을 폴리인산 내에서 고리화함으로써 그 카르복실산 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
선택적으로 화합물(2)은 카르복실산 화합물(40)을 염화티오닐 또는 오염화인을 사용하여 대응하는 산염화물로 전환하고 산염화물을 염화알루미늄, 사염화티탄 또는 염화주석과 같은 루이스산의 존재하에 이황화탄소 또는 디클로로메탄과 같은 용매내에서 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 고리화하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 제조하는데 바람직하게 사용되는 출발물질 또는 중간체는 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시된다.
식에서, 고리 D, A, E 및 R12는 각각 위에 규정된 바와 같다.
상기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 출발물질 또는 중간체의 바람직한 예로는 다음 식으로 표시되는 것들을 들 수 있다.
또, 상기 일빈식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물의 염도 또한 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 제조하는데 출발물질 또는 중간체로서 사용될 수 있다.
이들 화합물(출발물질 또는 중간체)은 신규의 화합물로 약제로서 유용한 본 발명 화합물의 제조에 중요하다.
이제 약리학적 실험예를 본 발명의 효과를 예시하기 위해 설명한다.
실험에
사람의 전골수구 백혈병성 세포 HL60을 사용한 수용체 결합평가
all-trans 레티노산에 대한 수용체[즉, 레티노산 수용액(RAR)]가 HL60 세포의 핵에 존재한다는 것은 알려져 있다(클라라 너비 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,86, 5854(1989) 참조). 따라서, all-trans 레티노산의 RAR로의 특정 결합의 정도를 HL60 세포핵으로부터의 추출물을 사용하여 결정하였고, 각 화합물의 RAR로의 결합능력을 화합물의 상기 특정 결합에 대한 억제활성을 기준으로 결정하였다.
상기 세포핵 추출물은 다음과 같이 준지하였다.
HL60 세포(5×108)를 용액A[인산 나트륨(pH : 7.4) 5mM, 모노티오글리세롤 100mM, 글리세롤 10%(v/v), 플루오르화 페닐메틸술포닐(PMSF) 1mM, 아프로니틴 10㎍/ml 및 류펩틴 25㎍/ml로 이루어짐] 15ml에 현탁하였다.
얻어진 현탁액을 균질화기로 균질화하고 원심분리하여 생성된 상청액을 제거하였다. 얻어진 침전물을 용액B[Tris-Hcl(pH : 8.5) 10mM, 모노티오글리세롤 10mM, 글리세롤 10%(v/v), PMSF 1mM, 아프로니틴 10㎍/ml, 류펩틴 25㎍/ml 및 KCl 0.8M로 이루어짐] 15ml에 현탁하였다. 얻어진 현탁액을 4℃에서 1시간 방치하고 초원심분리하였다(1시간 동안 100,000×g 및 4℃의 조건하). 이렇게 하여 얻어진 상청액을 -80℃에서 동결된 상태로 저장하고 세포핵 추출물로서 사용하였다[Enzymology, 189 : 248의 방법 참조]. 수용체 결합평가는 다음과 같이 행하였다.
상기 추출물 180㎕ 및 all-trans 레티노산의 희석물 10㎕ 또는 시험할 화합물을 96웰(well) 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰에 주입하고, 이어서 거기에3H-all-trans 레티노산을 10㎕/웰의 양으로 가하였다. 플레이트를 4℃에서 16시간 방치하였다. 웰내의 반응혼합물에 숯 3% 및 덱스트란 0.3%를 함유하는 용액을 가하고 얻어진 혼합물을 원심분리하여 유리3H-all-trans 레티노산을 제거하였다.
상청액의 방사선 강도를 신틸레이션 카운터로 측정하였다.
all-trans 레티노산의 RAR로의 특정결합의 정도를, 비특정 결합의 것으로서 200배 초과의 all-trans 레티노산을 가했을때 관찰된 방사선 강도를 취하고, 그와 같이 취해진 방사선 강도를 위에서 측정된 방사선 강도로부터 감하여 결정하였다.
다음 화학물들은 농도에 따라3H-all-trans 레티노산의 RAR로의 결합을 억제하였다. 각 화합물의 50% 억제농도를 산출하여 표1에 기재하였다.
HL60 세포의 분화 유발시의 all-trans 레티노산에 대한 길항작용
사람의 전골수구 백혈병성 세포균주 HL60이 all-trans 레티노산의 존재하에 과립구 세포로 분화된다는 것은 알려져 있다(브레이트만, T., 셀로닉, S., 및 콜린스, S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,77, 2036(1980) 참조).
일반적으로 세포는 분화를 달성하였을때, 그 표면에 특정의 분화 항원을 생성한다. HL60 세포가 과립구 세포로 분화될 때는 그 세포표면에 과립구 또는 단구를 구별하는 항원인 CD11b를 생성한다(폰타나, J.A., 레푸시, A., 더림, J.P., 및 미랜드, D., Cancer Res. 46, 2469∼2473(1986) 참조). all-trans 레티노산에 의해 유발되는 과립구 세포로의 HL60의 분화에 대한 길항작용을 상기 현상을 이용하여 연구하였다.
HL60 세포를 불황성화된 소의 태아 혈청 10%, 피루브산나트륨 1mM, β-메르캅토에탄올 50μM, 페니실린 100 I.U./ml 및 스트렙토미신 100㎍/ml를 RPMI 1640(로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Rosewell Park Memorial Institute)제 배양기)에 가하여 제조된 배양기에서 배양하고 유지하였다.
HL60 세포 현탁액(1×105세포/ml)을 24웰 플레이트에 1ml/웰의 양으로 주입하고, 이어서 거기에 all trans 레티노산 30mM 및 레티노이드 길항제를 여러가지 양으로 가하였다. 얻어진 플레이트를 항온기(5% CO2/공기)에서 5일간 보온하였다. 보온후, 각 웰의 세포를 시험관에 회수하고, 이어서 거기에 과립구 또는 단구에 고유한 항원인 CD11b와 반응하는 FITC 표지를 붙인 모노클로날 항체를 가하였다.
결과생성한 세포를 0,2% 파라포름알데히드로 고정시켰다.
고정된 세포현탄액을 유동 혈구계산에 의해 각 웰내의 상기 HL60 세포 그룹중의 CD11b-양성세포비율에 대해 측정하였다(밀러, L.J., 슈바르팅, R., 및 스프린거, T.A., J. Immunol,137, 2891∼2900(1986) 참조).
다음 화합물들은 농도에 따라 all-trans 레티노산(30M)에 의해 유발되는 CD11b-양성세포의 비율이 저하하였고 각 화합물의 50% 억제농도를 산출하여 표 1에 기재하였다.
[표1]
1) Cell Biol. Rev.,25, 209(1991)
2) Proc. Natl. Acad. Sci.89, 7129(1992)
상기 실험예의 결과로부터 본 발명의 화합물은 극도로 높은 RAR 결합력을 가지며 all-trans 레티노산 길항작용을 나타내므로 본 화합물이 다음 질환에 효험이 있다고 기대된다는 것을 이해할 수 있다.
·각종 각질화 질병, 건선, 자창, 백반 및 색소성 건피증,
·원형 탈모증, 지루성 탈모증 및 악액질 탈모증과 같은 각종 탈모증,
·폐경기후, 노년기 및 급성 골다공증, 당뇨병성 골다공증, 류머티스성 관절염으로 초래되는 골다공증, 신장의 골연화증 및 전위골 형성,
·류머티스성 관절염, 골관절염 및 어깨의 관절주위염,
·면역결여시 면역기능의 활성화, 태아의 저면역기능에서의 거세포비루스 감염병 및 호기성 감염,
·갑상선 항진증,
·HIV 감염, HVB 감염, HCV 감염 및 HILV-I 감염과 같은 비루스 감염,
·편평상피세포암, 방광암, 폐암, 식도암 및 머리 또는 목의 암,
·칼슘과잉혈증, 그리고
·폐섬유증, 간섬유증 및 간경변.
본 발명의 화합물을 이들 질환에 대한 치료 및 예방제로 사용함에 있어서, 화합물은 각각 정제, 가루약, 과립제, 캡슐 또는 시럽으로서 경구 투여되거나, 또는 좌약, 주사제, 외용제제 또는 점적제로서 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 방법에 따라 종래의 약학적으로 허용가능한 충전제 또는 담체를 사용하여 경구 또는 비경구 투여용 약제로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제 또는 점적제는 pH 조정제, 완충제, 안정제 및/또는 가용화제를 활성성분에 가하고, 이어서 필요한 때는 동결건조하고, 얻어진 혼합물을 종래의 방법으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사제 또는 점적제로 제제함으로써 제조된다.
이제 본 발명을 한정하는 것으로 여겨져서는 안될 다음 실시예를 참조로 보다 상세히 설명한다. 실시예에 사용되는 출발물질의 제조도 또한 참조예에 기술한다.
몇몇 화합물에 대해서는 핵자기공명(NMR) 분광검사법에서 카르복실산에 할당할 수 있는 피크가 발견되지 않았다.
각 화학물의 융점을 미량의 시료용 융점장치(야나기모토 메뉴팩튜어링(주)(Yanagimoto Manufacturing Co., Ltd.)제)를 사용하여 측정하였다.
실시예 1
4-(1-에틸-4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤존산
(1) 4-(3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일카르보닐)벤조산 메틸
무수 테트라히드로푸란 50ml에 디이소프로필아민 1.5g을 용해한 다음, 거기에 n-부틸리튬의 1.6M헥신용액 8.8ml를 0℃에서 가하였다.
얻어진 혼합물을 10분간 교반하고 -78℃로 냉각한 다음, 거기에 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-1(2H)-안트라센온 3.0g의 무수테트라히드로푸란 용액 20ml를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 반한 다음, 거기에 모노메틸 테레프탈레이트 클로리드 2.8g의 무수테트라히드로푸란 용액 20ml을 적하하였다. 반응혼합물을 실온이 되게 하고 차가운 묽은 염산에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다.
유기상을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염 수용액으로 연속적으로 세정하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개제 : 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정하여 표제화합물 2.5g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 131-132℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.30(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.70(s, 4H), 2.67-2.80(m, 4H), 3.95(s, 3H), 7.14(s, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 2H)
(2) 4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 메틸
메탄올 80ml에 4-(3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일카르보닐)벤조산 메틸 2.5g을 현탁한 다음, 거기에 일수화히드라진 0.4g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각하였다.
침전된 고체를 여과에 의해 회수하고 메탄올로 세정하였다.
표제화합물 2.0g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 241-243℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ(ppm) ; 1.22(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.62(s, 4H), 2.80-2.96(m, 4H), 3.85(s, 3H), 7.24(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 8.02(d, J=8.4Hz, 2H)
(3) 4-(1-에틸-4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 에틸
N,N-디메틸포름아미드 20ml에 4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 메틸 0.45g을 용해한 다음, 거기에 수소화나트륨(오일중 60% 용액으로서) 0.05g을 얼음으로 냉각하면서 가하였다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반한 다음, 거기에 요드화에틸 0.13ml를 가하였다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반하고 실온에서 30분 더 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 부었다.
결과 생성한 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다.
용매를 감압하에 증류제거하였다. 고체잔류물을 메탄올로 세정하여 표제화합물 0.25g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 180-181℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.31(s, 6H), 1.33(s, 6H), 1.62(t, J=6.8Hz, 3H), 1.70(s, 4H), 2.90(s, 4H), 3.93(s, 3H), 4.55(q, J=6.8Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 8.10(d, J=8.4Hz, 2H)
(4) 4-1(1-에틸-4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산
메탄올 10ml와 테트라히드로푸란 10ml로 이루어진 혼합물에 4-(1-에틸-4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 메틸 0.25g을 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 5ml를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 20ml를 가하였다. 얻어진 혼합물의 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하여 고체를 침전시켰다.
이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제화합물 0.22g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 278-279℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.23(s, 6H), 1.25(s, 6H), 1.47(t, J=6.8Hz, 3H), 1.64(s, 4H), 2.82(brs, 4H), 4.50(q, J=6.8Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.99(d, J=8.4Hz, 2H)
구조식 등이 표 2에 기재될 실시예 2 내지 5의 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 2]
실시예 6
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10,-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산
메탄올 10ml에 4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 메틸 0.5g을 현탁한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 5ml을 가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하고 방치하여 냉각한 다음, 거기에 물 20ml를 가하였다. 결과 생성한 혼합물의 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 0.35g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : ＞300℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.23(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.64(s, 4H), 2.82-2.96(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 2H), 8.00(d, J=8.4Hz, 2H)
실시예 7
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-1,7,7,10,10,-펜타메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산
-4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-1,7,7,1,10,-펜타메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 메틸
메탄올 100ml에 4-(3,4,5,6,7,8,-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일카르보닐)벤조산 메틸 4.5g을 현탁한 다음, 거기에 모노메틸히드라진 0.64g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하고 방치하여 냉각해서 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 메탄올로 세정하였다. 표제 화합물 3.0g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 233-235℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.30(s, 6H), 1.33(s, 6H), 1.70(s, 4H), 2.89(brs, 4H), 3.93(s, 3H), 4.22(s, 3H), 7.26(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 8.08(d, J-8.4Hz, 2H)
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-1,7,7,10,10,-펜타메틸안트라[1,1-d]피라졸-3-일)벤조산
메탄올 30ml와 테트라히드로푸란 30ml로 이루어진 혼합물에 4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-1,7,7,10,10-펜타메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산메틸 3.0g을 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 20ml를 가하였다.
얻어진 혼합물을 40분간 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 50ml를 가하였다. 결과생성한 혼합물을 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다.
표제화합물 2.7g을 백색고체로서 얻었다.
융점 : 284℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.23(s, 6H), 1.30(s, 6H), 1.64(s, 4H), 2.82(s, 4H), 4.17(s, 3H), 7.31(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.98(d, J=8.4Hz, 2H)
구조식 등이 표 3에 기재될 실시예 8 및 9의 화합물을 실시예 7과 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 3]
구조식 등이 표 4에 기재될 실시예 10 및 13의 화합물을 실시예 1,6 및 7과 동일한 방법으로 참조예 1,2 및 7에서 제조된 케톤 화합물로부터 제조하였다.
[표 4]
실시예 14
4-(7,8,9,1-테트라히드로-1,7,7,10,10-펜타메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산
벤젠 30ml에 4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-1,7,7,10,10-펜타메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 메틸 0.48g을 용해한 다음, 거기에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 0.51g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 아세트산에틸을 가하였다. 유기상을 1N 수산화나트륨 수용액과 물로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개제 : 8% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 백색 고체 0.2g을 얻었다.
메탄올 5ml와 테트라히드로푸란 5ml로 이루어진 혼합물에 이 고체를 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 5ml를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음 거기에 물 10ml을 가하였다. 결과 생성한 혼합물의 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 0.15g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 272-274℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.37(s, 6H), 1.43(s, 6H), 1.76(s, 4H), 4.58(s, 3H), 7.59(d, J=8.8Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.06(d, J=8.4Hz, 2H), 8.11(d, J=8.4Hz, 2H), 8.43(s, 1H)
실시예 15
실시예 15의 화합물을 실시예 14와 동일한 방법으로 제조하였다.
4-(7,8,9,10-테트라히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산
융점 : ＞300℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.34(s, 6H), 1.40(s, 6H), 1.74(s, 4H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H) 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 8.14(d, J=8.4Hz, 2H), 8.50(s, 1H)
실시예 16
4-[4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸-1-(3-피리딜메틸)안트라[1,2-b]피롤-3-일]벤조산
4-[3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일)히드록시메틸]벤조산 메틸
메탄올 200ml에 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-1(2H)-안트라센온 8.0g 및 테레프탈알데히드산 메틸 5.1g을 용해한 다음, 거기에 수산화나트륨 0.3g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 교반하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 메탄올로 세정하였다. 표제 화합물 8.4g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 186-187℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 6H), 1.32(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.75-1.84(m, 1H), 1.98-2.13(m, 1H), 2.76-2.92(m, 3H), 3.08(d, J=5.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 4.70-5.76(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 2H)
4-(3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(4H)-안트라센온-2-일리덴)벤조산 메틸
1,4-디옥산 100ml에 4-[(3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일)히드록시메탈]벤조산 메틸 8.4g을 현탁한 다음, 거기에 농축 황산 5ml을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 아세트산에틸 300ml로 추출하였다. 유기상을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 세정하여 표제 화합물 7.1g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 137℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.30(s, 6H), 1.33(s, 6H), 1.70(s, 4H), 2.90(t, J=6.4Hz, 2H), 3.08(t, J=6.4Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 7.17(s, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 8.10(s, 1H)
4-[1-(3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일)-2,2-디메톡시에틸]벤조산 메틸
니트로메탄 40ml와 테트라히드로푸란 20ml로 이루어진 혼합물에 4-(3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(4H)-안트라센온-2-일리덴)밴조산 메틸 5.0g을 용해한 다음, 거기에 수산화 벤질트리메틸암모늄의 40% 메탄올 용액 0.5g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 이어서 아세트산에틸을 가하여 추출을 행하였다. 그렇게 하여 얻어진 유기상을 묽은 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 연한 오렌지색 분말 6.3g을 얻었다.
염화메틸렌 20ml와 테트라히드로푸란 20ml로 이루어진 혼합물에 이 분말을 용해하고, 얻어진 용액을 메톡시화나트륨 용액(메탄올 40ml에 메톡시화나트륨의 28% 메탄올용액 6.6ml을 가하여 제조)에 -35℃에서 적하하였다.
얻어진 용액을 농축 황산 35ml와 메탄올 100ml로 이루어진 별도로 제조한 혼합물에 -35℃에서 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 표제 화합물 6.2g을 조(粗)상태로 연한 갈색의 분말로서 얻었다. 이 분말을 더 정제하지 않고 후속의 반응에 사용하였다.
4-[4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸-1-(3-피리딜메틸)안트라[1,2,-d]피롤-3-일]벤조산
4-[1-(3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일)-2,2-디메톡시에틸]벤조산 메틸 0.5g과 3-아미노메틸피리딘 0.14g으로 이루어진 혼합물을 아세트산 10ml에 가하였다. 결과 생성한 혼합물을 100℃로 가열하고, 30분간 그 온도에서 유지하고, 방치하여 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다.
얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 매끈한 백색 고체 0.34g을 얻었다.
메탄올 10ml와 테트라히드로푸란 20ml로 이루어진 혼합물에 이 고체를 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 5ml을 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 30ml를 가하였다. 결과 생성한 혼합물의 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정한다. 표제 화합물 0.25g을 매끈한 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 282℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 0.91(s, 6H), 1.17(s, 6H), 1.50(s, 4H), 2.68-2.85(m, 4H), 5.58(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.34-7.43(m, 3H), 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 7.92(d, J=8.4Hz, 2H), 8.37(brs, 1H), 8.46(brs, 1H)
구조식 등이 표 5 내지 14에 기재될 실시예 17 내지 48의 화합물을 실시예 16과 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표13]
[표14]
구조식 등이 표 15및 16에 기술될 실시예 49 내지 55의 화합물을 실시예 16과 동일한 방법으로 참조예 1, 3, 4, 5 및 6에서 제조된 케톤 화합물로부터 제조하였다.
[표15]
[표16]
구조식 등이 표 17 내지 19에 기술될 실시예 56 내지 62의 화합물을 실시예 16과 동일한 방법으로 참조예 3과 유사한 방법으로 제조된 케톤 화합물로부터 제조하였다.
[표17]
[표18]
[표19]
구조식 등이 표 20 내지 23에 기술된 실시예 63 내지 73의 화합물을 실시예 1 또는 16과 동일한 방법으로 참조예 8과 유사한 방법으로 참조예 8에서 제조된 케톤 화합물로부터 제조하였다.
[표20]
[표21]
[표22]
[표23]
구조식 등이 표 24 및 25에 기재될 실시예 74 내지 80의 화합물을 실시예 1, 6, 7 또는 16과 동일한 방법으로 참조예 2, 9 또는 10과 유사한 방법으로 참조예 2, 9 및 10에서 제조된 케톤 화합물로부터 제조하였다.
[표24]
[표25]
구조식 등이 표 26 내지 33에 기재될 실시예 81 내지 104의 중요한 중간체를 실시예 16과 동일한 방법으로 참조예에서 제조된 케톤 화합물로부터 제조하였다.
[표26]
[표27]
[표28]
[표29]
[표30]
[표31]
[표32]
[표33]
실시예 105
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[1,2-b]피롤-3-일)벤조산
빙초산 20㎖에 4-[1-(3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일)-2,2-디메톡시메틸]벤조산 메틸 1.0g을 용해한 다음, 거기에 아세트산암모늄 0.8g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하에 교반하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물을 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고 물과 에탄올로 연속적으로 세정하였다.
결과생성한 고체를 메탄올 10㎖와 테트라히드로푸란 10㎖로 이루어진 혼합물에 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 10㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 20㎖를 가하였다.
결과생성한 혼합물의 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하여 담황색 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 0.5g을 얻었다.
융점 : 268-270℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.20(s, 6H), 1.24(s, 6H), 1.60(s, 4H), 2.80(s, 4H), 7.10(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.52(d, J=8.4Hz, 2H), 7.91(d, J=8.4Hz, 2H), 11.50(brs, 1H)
실시예 106
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[1,2-b]푸란-3-일)벤조산
농축 황산 10㎖에 4-[1-(3,4,5,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일)-2,2-디메톡시에틸]벤조산 메틸 0.6g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고 얼음에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다.
유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개제 : 5% 아세트산에틸/n-헥산)으로 정제하였다. 백색 고체 0.1g을 얻었다.
메탄올 5㎖와 테트라히드로푸란 5㎖로 이루어진 혼합물에 이 고체를 용해하고, 이어서 5N 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 한류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 20㎖를 가하였다. 결과생성한 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하여 백색고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 0.09g을 얻었다.
융점 : 248℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.23(s, 6H), 1.25(s, 6H), 1.62(s, 4H), 2.84-2.95(m, 4H), 7.22(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 8.14(s, 1H)
실시예 107
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[1,2-b]티오펜-3-일)벤조산
크실렌 50㎖에 4-[1-(3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온-2-일)-2,2-디메톡시에틸]벤조산 메틸 1.0g을 용해한 다음, 거기에 오황화인 0.6g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 20분간 환류하에 가열하고, 방치하여 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개제 3% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 황색 고체 0.25g을 얻었다.
메탄올 10㎖와 테트라히드로푸란 10㎖로 이루어진 혼합물에 이 고체를 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 10㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고, 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 10㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하여 담황색 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 0.22g을 얻었다.
융점 : 261-262℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.24(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.63(s, 4H), 2.75-2.84(m, 4H), 7.23(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 7.99(d, J=8.4Hz, 2H)
실시예 108
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[1,2-b]푸란-2-일)벤조산
무수 테트라히드로푸란 30㎖에 디이소프로필아민 1.0g을 용해한 다음, 거기에 n-부틸 리튬의 1.6M 헥산용액 5.8㎖를 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반하고 -78℃로 냉각한 다음, 거기에 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온 2.0g의 무수 테트라히드로푸란 용액 20㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반한 다음, 거기에 4'-카르보메톡시-2-브로모아세토페논 2.4g의 무수 테트라히드로푸란 용액 20㎖를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게하고 묽은 염산에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 메탄올을 가하여 결정을 침전시켰다. 이 결정을 여과에 의해 회수하고 메탄올로 세정하여 연한 갈색 고체 0.6g을 얻었다. 메탄올 10㎖와 테트라히드로푸란 20㎖로 이루어진 혼합물에 이 고체를 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 한류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 20㎖를 가하였다. 결과생성한 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하여 침전물을 얻었다. 이 침전물을 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 0.5g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 264-265℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.23(s, 6H), 1.25(s, 6H), 1.63(s, 4H), 2.84-2.94(m, 4H), 7.22(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 8.14(s, 1H)
실시예 109
4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸안트라[2,1-d]티아졸-2-일)벤조산
사염화탄소 100㎖에 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온 5.0g을 용해한 다음, 거기에 브롬 3.1g을 실온에서 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반하고 저온에서 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올로 세정하여 갈색 고체 5.0g을 얻었다.
이 갈색 고체 1.1g을 이소프로판올 20㎖에 용해한 다음, 거기에 4-카르보메톡시벤즈티오아미드 0.33g 및 피리딘 0.2㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 9시간 교반하고 방치하여 냉각하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개제 : 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 백색 고체 0.3g을 얻었다.
이 고체를 메탄올 20㎖에 현탁한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고 방치하여 냉각한 다음, 거기에 물 10㎖를 가하였다. 결과 생성한 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하여 침전물을 얻었다.
이 침전물을 여과에 의해 회수하고 물과 메탄올로 연속적으로 세정하여 담황색 고체 0.24g을 얻었다.
융점 : 275-278℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.24(s, 6H), 1.28(s, 6H), 1.64(s, 4H), 2.93-3.08(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 2H), 8.08(d, J=8.4Hz, 2H)
실시예 110
4-(4,5,8,9,10,11-헥사히드로-8,8,11,11-테트라메틸안트라[1,2-b]피리딘-2-일)벤조산
N,N-디메틸-(3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(4H)-안트라센온-2-일리덴)아민
N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온 3.0g을 용해한 다음, 거기에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 3.1㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하에 교반하고 방치하여 냉각한 다음, 거기에 물 50㎖를 가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 물과 n-헥산으로 연속적으로 세정하여 담황색 고체 2.0g을 얻었다.
융점 : 181-184℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 6H), 1.30(s, 6H), 1.66(s, 4H), 2.77(t, J=8.0Hz, 2H), 2.90(t, J=8.0Hz, 2H), 3.10(s, 6H), 7.06(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.99(s, 1H)
4-(5,6,8,9,10,11-헥사히드로-8,8,11,11-테트라메틸안트라[1,2-b]피리딘-2-일)벤조산
무수 테트라히드로푸란 30㎖에 t-부톡시화칼륨 1.4g을 현탁한 다음, 거기에 4-아세틸 벤조산 메틸 1.1g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 거기에 N,N-디메틸-(3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(4H)-안트라센온-2-일리덴)아민 2.0g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음, 거기에 빙초산 20㎖ 및 아세트산암모늄 5.0g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 50㎖를 가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 물과 메탄올로 연속적으로 세정하여 담황색 고체 0.7g을 얻었다.
이 고체를 메탄올 30㎖에 현탁한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 10㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 20㎖를 가하였다. 결과생성한 혼합물을 pH를 염산으로 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 물과 메탄올로 연속적으로 세정하였다. 표제 화합물 0.5g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 267-270℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.26(s, 6H), 1.32(s, 6H), 1.64(s, 4H), 2.80-2.98(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.86(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(d, J=8.4Hz, 2H). 8.28(d, J=8.4Hz, 2H), 8.30(s, 1H)
실시예 111
4-(5,6,8,9,10,11-헥사히드로-8,8,11,11-테트라메틸안트라[1,2-b]피리딘-4-일)벤조산
1,2-디클로로에탄 15㎖에 4-(3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(4H)-안트라센온-2-일리덴)벤조산 메틸 0.5g을 용해한 다음, 거기에 에틸 비닐 에테르 5㎖ 및 트리스(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로-2,2-디메틸옥탄-3,5-디오네이토)아테르븀(Ⅲ) 0.063g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하고 진공증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 20㎖에 용해한 다음, 거기에 히드록실아민 히드로클로리드 0.25g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 9시간 동안 환류하에 가열하고, 방치하여 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 20% 에테르/n-헥산)로 정제하여 담황색 분말 0.33g을 얻었다. 이 분말을 메탄올 10㎖에 현탁한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각하였다. 결과생성한 혼합물의 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 0.19g을 백색고체로서 얻었다.
융점 : 286-289℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.24(s, 6H), 1.28(s, 6H), 1.64(s, 4H), 2.68-2.84(m, 4H), 7.18(d, J=5.4Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 8.03(d, J=8.4Hz, 2H), 8.18(s, 1H), 8.56(d, J=5.4Hz, 1H)
실시예 112
4-(7,8,9,10-테트라히드로-7,7,10,10-테트라메틸나프토[3,2-b]-1-아자인덴-4-일)벤조산
상기 화합물을 실시예 111과 동일한 방법으로 제조하였다.
융점 : 283℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.26(s, 6H), 1.32(s, 6H), 1.68(s, 4H), 4.03(s, 2H), 7.36(d, J=5.4Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.88(d, J=8.4Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 8.60(d, J=5.4Hz 1H)
실시예 113
4-(4,7,8,9,10-펜타히드로-7,7,10,10-테트라메틸-5-옥소안트라[4,3-c]이속사졸-3-일)벤조산
5,6,7,8-테트라히드로-2-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
수산화나트륨(오일중 60% 용액) 1.01g의 무수 N,N-디메틸로름아미드 현탁액 70㎖에 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프톨 4.0g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 10㎖를 0℃에서 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 0℃로 냉각한 다음, 거기에 클로로메틸 메틸 에테르 2.36g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5㎖를 가하였다. 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다(10분 내에).
결과생성한 혼합물을 1시간 더 교반한 다음, 거기에 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다.
유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 5.2g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.26(s, 6H), 1.29(s, 6H), 1.70(s, 4H), 3.50(s, 3H), 5.18(s, 2H), 6.87(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.97(d, J=2.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H)
3-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-2-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
5,6,7,8-테트라히드로-2-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 5.7g의 무수 디에틸에테르 용액 40㎖에 n-부틸리튬의 1.56M 헥산 용액 22㎖를 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다(10분 내에). 결과생성한 혼합물을 5시간 교반하고 -78℃로 냉각한 다음, 거기에 N,N-디메틸포름아미드 2.6g의 디에틸에테르 용액 5㎖를 적하하였다. 얻어진 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다(10분 내에). 결과생성한 혼합물을 3시간 교반한 다음, 거기에 포화 염화암모늄 수용액 30㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 10% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 4.2g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 84-85℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.26(s, 6H), 1.28(s, 6H), 1.68(brs, 4H), 3.53(s, 3H), 5.26(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.80(s, 1H), 10.40(s, 1H)
3-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-2-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
3-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-2-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 2.4g의 테트라히드로푸란 용액 30㎖에 10% 염산 수용액을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 4시간 교반한 다음, 거기에 물 30㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상세서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 10% 디에틸 에테르/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.8g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 6H), 1.29(s, 6H), 1.70(s, 4H), 6.93(s, 1H), 7.46(s, 1H), 9.83(s, 1H), 10.61(s, 1H)
4-(3-히드록시-1-프로핀일)벤조산 에틸
p-브로모벤조산 에틸 10g의 벤젠용액 50㎖에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 2.5g을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 그 온도에서 1시간 교반한 다음, 거기에 프로파르길 알코올 2.5소지, 요드화제일구리 0.84g 및 디에틸아민 19g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 26시간 교반하고 셀리트(Celite)를 통해 여과하였다.
여과액에 물(50㎖)을 가하고 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 10% 염산수용액 및 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 20% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 3.1g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 58-60℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 4.38(q, J=7.2Hz, 2H), 4.52(d, J=6.0Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 7.99(d, J=8.4Hz, 2H)
4-(4-브로모-1-프로핀일)벤조산 에틸
4-(3-히드록시-1-프로핀일)벤조산 에틸 0.70g의 염화메틸렌 용액 10㎖에 사브롬화 탄소 1.7g 및 트리페닐포스핀 1.15g을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 그 온도에서 13시간 교반한 다음, 거기에 물 20㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 5% 디에틸에트르/ n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.0g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 4.17(s, 2H), 4.36(q, J=7.2Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.99(d, J=8.4Hz, 2H) 4-[3-(3-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프톡시)-1-프로핀일]벤조산 에틸
3-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-2-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 0.80g의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액 20㎖에 탄산칼륨 0.71g 및 4-(3-브로모-1-프로핀일)벤조산 에틸 1.0g을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 30분간 교반한 다음, 거기에 물 20㎖을 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 20% 디에틸에테르/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.87을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 114-115℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 6H), 1.30(s, 6H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 1.68-1.72(m, 4H), 4.37(q, J=7.2Hz, 2H), 5.4(s, 2H), 7.11(s, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 10.41(s, 1H)
4-[3-(3-히드록시이미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프톡시)-1-프로핀일]벤조산 에틸
4-[3-(3-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프톡시)-1-프로핀일]벤조산 에틸 0.51g의 메탄올용액 15㎖에 히드록실아민 히드로클로리드 0.2g 및 아세트산나트륨 0.26g을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 11시간 교반하고 메탄올을 증류제거한 다음, 거기에 물 20㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 30% 디에틸 에테르/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.33을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 6H), 1.30(s, 6H), 1.36(t, J=7.2Hz, 3H), 1.68(brs, 4H), 4.36(q, J=7.2Hz, 2H), 4.94(s, 2H), 7.04(s, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 8.50(s, 1H)
4-(4,7,8,9,10-펜타히드로-7,7,10,10-테트라메틸-5-옥소안트라[4,3-c]이속사졸-3-일)벤조산 에틸
4-[3-(3-히드록시이미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프톡시)-1-프로핀일]벤조산 에틸 0.33g의 염화메틸렌 용액 20㎖에 6% 차아염소산나트륨 수용액 1.3㎖를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 그 온도에서 2시간 교반한 다음, 거기에 포화식염수 수용액 20㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 항산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 에탄올로 세정하여 표제 화합물 0.28을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 174-175℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.27(s, 6H), 1.31(s, 6H), 1.42(t, J=7.2Hz, 3H), 1.70(s, 4H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 8.18(d, J=8.4Hz, 2H)
4-(4,7,8,9,10-펜타히드로-7,7,10,10-테트라메틸-5-옥소안트라[4,3-c]이속사졸-3-일)벤조산
4-(4,7,8,9,10-펜타히드로-7,7,10,10-테트라메틸-5-옥소안트라[4,3-c]이속사졸-3-일)벤조산 에틸 0.07g의 에탄올용액 20㎖에 5N 수산화나트륨 수용액 2㎖를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각하였다. 혼합물의 pH를 묽은 염산으로 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 물로 세정하여 표제 화합물 0.06g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 292℃(분해)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.23(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.63(s, 4H), 5.54(s, 2H), 7.04(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 8.05(d, J=8.4Hz, 2H)
실시예 114
(6,7,9,10,11,12-헥사히드로-9,9,12,12-테트라메틸안트라[1,2-b]인돌-4-일)카르복실산
빙초산 20㎖에 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1(2H)-안트라센온 1.0g 및 4-히드라지노벤조산 히드로클로리드 0.8g을 현탁하였다. 얻어진 현탁액을 4시간 동안 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 50㎖를 가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고 물과 n-헥산으로 연속적으로 세정하고 표제화합물 1.1g을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
융점 : 255-256℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.23(s, 6H), 1.28(s, 6H), 1.62(s, 4H), 2.82-2.98(m, 4H), 7.20(s, 1H), 7.40(d, J=9.0Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.68(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 8.11(d, J=2.6Hz, 1H)
실시예 115
(6,7,9,10,11,12-헥사히드로-1,9,9,12,12-펜타메틸안트라[1,2-b]인돌-4-일)카르복실산
N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 실시예 114에서 제조된 화합물 1.0g을 용해한 다음, 거기에 요드화메틸 0.84㎖ 및 탄산칼륨 1.1g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 20시간 교반하고, 방치하여 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸 100㎖로 추출하였다.
유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 3% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 백색 고체 0.4g을 얻었다.
이 고체를 메탄올 30㎖에 현탁한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 10㎖을 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고 방지하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 물 20㎖을 가하였다. 결과생성한 혼합물을 pH를 묽은 염산으로 3으로 조정하여 백색 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하고 표제 화합물 0.4g을 얻었다.
융점 : 162-164℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) ; 1.25(s, 6H), 1.30(s, 6H), 1.64(s, 4H), 2.85(s, 4H), 4.05(s, 3H), 7.31(s, 1H), 7.54(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.75(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 8.17(d, J=2.6Hz, 1H)
실시예 116
N-페닐-4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-1,7,7,10,10-펜타메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 실시예 7에서 제조된 4-(4,5,7,8,9,10-헥사히드로-1,7,7,10,10-펜타메틸안트라[2,1-d]피라졸-3-일)벤조산 0.5g을 용해하였다. 얼음으로 냉각하에, 그 용액에 클로로인산 디에틸 0.21㎖와 트리에틸아민 0.2㎖를 가하고 얻어진 혼합물을 30분 교반하였다. 결과생성한 혼합물을 실온에서 30분 더 교반한 다음, 거기에 아닐린 0.17g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 5시간 교반한 다음, 거기에 아세트산에틸 100㎖를 가하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 25% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.2g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 269-270℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.33(s, 6H), 1.36(s, 6H), 1.72(s, 4H), 2.90(s, 4H), 4.23(s, 6H), 7.16(t, J=7.6Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 2H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 7.89(brs, 1H), 7.94(d, J=8.4Hz, 2H)
구조식 등이 표 34에 기재될 실시예 117 및 118의 화합물을 실시예 116과 동일한 방법으로 제조하였다.
[표34]
실시예 119
4-[4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸]-1-(3-피리딜메틸)안트라[1,2-d]피롤-3-일)벤조산 모르폴리노에틸
4-모르폴리노에탄올 150㎖에 4-[4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸]-1-(3-피리딜메틸)안트라[1,2-d]피롤-3-일)벤조산 메틸 53g을 현탁하였다. 이와 같이 얻어진 현탁액을 220℃에서 6시간 동안 질소흐름하에 가열하면서 교반하고 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 아세트산에틸을 가하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 아세트산에틸)로 정제하였다. 정제된 생성물을 메탄올로 세정하여 표제 화합물 23.6g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 214-215℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 0.96(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.56-1.65(m, 4H), 2.55-2.62(m, 4H), 2.80(t, J=6.0Hz, 2H), 2.82-2.94(m, 4H), 3.71(t, J=4.8Hz, 4H), 4.47(t, J=6.0Hz, 2H), 5.50(s, 2H), 6.94(s, 2H), 7.18(s, 1H), 7.25-7.29(m, 1H) 7.35-7.40(m, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 8.03(d, J=8.4Hz, 2H), 8.53-8.60(m, 2H)
다음 참조예는 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 케톤 화합물을 제조에 관한 것으로, 이것은 앞의 실시예에서 원료로 사용되었다.
식에서, 고리 D, A, E 및 R12는 각각 위에 규정된 바와 같다.
참조예 1
3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-4-티아-1(2H)-안트라센온
2-클로로술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
0℃로 냉각된 클로로술폰산 50㎖에 1,2,3,4-테트라히드로-1,1,4,4-테트라메틸나프탈렌 30g을 20분 내에 적하하였다. 얻어진 혼합물을 30분 교반하고, 실온에서 4시간 더 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 추가의 정제없이 후속의 반응에 사용하였다.
2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌)티올
에탄올 200㎖에 2-클로로술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 30g을 용해한 다음 거기에 아연 분말 50g을 가하였다. 얻어진 혼합물에 농축염산 200㎖를 30분 내에 가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하고, 실온이 되게 하고, 셀리트를 통해 여과하여 불용성물을 제거하였다. 여과액을 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하였다.
얻어진 용액을 포화식염수 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하여 건조제를 제거하였다.
여과액을 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 표제 화합물 30.5g을 갈색유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.24(s, 6H), 1.25(s, 6H), 1.65(s, 4H), 3.36(s, 1H), 7.03(dd, J=8.9Hz, 2.5Hz, 1H), 7.17(d, J=8.9Hz, 1H), 7.22(d, J=2.5Hz, 1H)
3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸)티오]프로피온산
2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌)티올 26g에 아크릴산메틸 14㎖ 및 메톡시화나트륨의 28% 메탄올용액 1.1㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 거기에 아세트산에틸 200㎖를 가하였다. 유기상을 묽은 염산, 물 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적을 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 2% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 황색 유상물 24g을 얻었다.
이 유상물을 메탄올 100㎖에 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 100㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 거기에 물 200㎖를 가하였다. 결과생성한 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하고 아세트산에틸로 추출하였다.
유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다.
진공농축을 행하고 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 세정하였다. 표제화합물 15.4g을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 101℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.24(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.66(s, 4H), 2.66(t, J=7.0Hz, 2H), 3.10(t, J=7.0Hz, 2H), 7.14(dd, J=8.9Hz, 2.5Hz 1H), 7.23(d, J=8.9Hz, 1H), 7.32(d, J=2.5Hz, 1H)
3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-4-티아-1(2H)-안트라센온
무수 벤젠 100㎖에 위에서 얻어진 카르복실산 화합물 15.4g을 용해한 다음 거기에 염화티오닐 7.7㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이황화탄소 30㎖에 용해하고, 얻어진 용액을 염화알루미늄 9.2g의 이황화탄소 현탁액 100㎖에 분할하여 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 300㎖로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 n-헥산으로 세정하여 표제 화합물 9.6g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 144-145℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.25(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.66(s, 4H), 2.94(t, J=9.0Hz, 2H), 3.20(t, J=9.0Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 8.08(s, 1H)
참조예 2
7,8,9,10-테트라히드로-7,7,10,10-테트라메틸나프토[2,3-b]시클로헵타-1-온
4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프토일)]부티르산
염화메틸렌 100㎖에 1,2,3,4-테트라히드로-1,1,4,4-테트라메틸나프탈렌 10g 및 무수글루타르산 6.0g을 용해하여 용액을 제조하였다. 얼음으로 냉각하에 그 용액에 염화알루미늄 14.2g을 가하고 얻어진 혼합물을 30분 교반하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 더 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 중류하여, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 세정하여 표제 화합물 5.1g을 백색고체로서 얻었다.
융점 : 117-118℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 6H), 1.30(s, 6H), 1.70(s, 4H), 2.03-2.13(m, 2H), 2.50(t, J=7.2Hz, 2H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.8Hz, 2.5Hz 1H), 7.94(d, J=2.5Hz, 1H)
5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸)]발레르산
디에틸렌 글리콜 100㎖에 4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프토일)]부티르산 5.0g을 현탁한 다음 거기에 수산화나트륨 3.3g 및 일수화 히드라진 2.5g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 180℃에서 질소흐름하에 6시간 격렬하게 교반하고, 방치하고 냉각하고, 차가운 묽은 염산에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 표제 화합물 4.3g을 황색유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.25(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.60-1.76(m, 4H), 1.66(s, 4H), 2.38(t, J=7.2Hz, 2H), 2.57(t, J=7.2Hz, 2H), 6.92(dd, J=8.8Hz, 2.5Hz, 1H), 7.08(d, J=2.5Hz 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 1H)
7,8,9,10-테트라히드로-7,7,10,10-테트라메틸나프토[2,3-b]시클로헵타-1-온
무수벤젠 100㎖에 5-[2(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸)]발레르산 4.3g을 용해한 다음, 거기에 염화티오닐 3.3㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 40분간 환류하에 가열하고, 방치하여 냉각하고 가압하에 농축하였다. 잔류물을 이황화탄소 20㎖에 용해하였다. 얻어진 용액을 염화알루미늄 4.0g의 이황화산토 현탁액 100㎖에 적하하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 환류하에 가열하고, 방치하여 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다.
표제 화합물 3.5g을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
융점 : 102-105℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 12H), 1.67(s, 4H), 1.76-1.90(m, 4H), 2.66-2.74(m, 2H), 2.83-2.92(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.71(s, 1H)
참조예 3
3,4,5,7,8-펜타히드로-6,6-디메틸-9-티아-1(2H)-안트라센온
γ-옥소-6-(4,4-디메틸티오크로만오일)부티르산
염화메틸렌 150㎖에 4,4-디메틸티오크로만 18.8g 및 염화알루미늄 21g을 가하여 혼합물을 제조하였다. 얼음으로 냉각하에, 그 혼합물에 모노에틸 숙시네이트 클로리드 18.1㎖를 적하하고 얻어진 혼합물을 30분 교반하였다. 결과생성한 혼합물을 실온에서 6시간 더 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 30㎖로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 100㎖에 용해한 다음, 거기에 5N 수산화나트륨 수용액 50㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 묽은 염산으로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고체잔류물을 아세트산에틸/n-헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 11.4g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 116-117℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.35(s, 6H), 1.96(t, J=9.0Hz, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 3.04(t, J=9.0Hz, 2H), 3.25(t, J=7.0Hz, 2H), 7.15(d, J=8.9Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.9Hz, 2.5Hz, 1H), 8.00(d, J=2.5Hz, 1H)
4-[5-(4,4-디메틸티오크로만일)]부티르산
디에틸렌 글리콜 10㎖에 γ-옥소-6-(4,4-디메틸티오크로만일)부티르산 11.4g을 현탁한 다음, 거기에 수산화나트륨 8.2g 및 일수화히드라진 6㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 140℃에서 질소흐름하에 6시간 격렬하게 교반하고, 방치하여 냉각하고, 차가운 묽은 염산에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다.
유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 유상 잔류물 11.0g을 얻었고 이 잔류물을 추가의 정제 없이 후속의 반응에 사용하였다.
3,4,6,7,8-펜타히드로-6,6-디메틸-9-티아-1(2H)-안트라센온
무수벤젠 100㎖에 조 4-[6-(4,4-디메틸티오크로만일)]부티르산 11.0g을 용해한 다음, 거기에 염화티오닐 9㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 40분간 환류하에 가열하고, 방치하여 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이황화탄소 30㎖에 용해하였다. 얻어진 용액을 염화알루미늄 7.2g의 이황화탄소 현탁액 100㎖에 적하하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 환류하에 가열하고, 방치하여 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 200㎖에 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다.
얻어진 잔류물을 이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 5.0g을 얻었다.
융점 : 88-89℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.32(s, 6H), 1.93(t, J=9.0Hz, 2H), 2.05-2.14(m, 2H), 2.59(t, J=8.8Hz, 2H), 2.85(t, J=9.0Hz, 2H), 3.02(t, J=8.8Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 7.75(s, 1H)
참조예 4
3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-4-옥소-1(2H)-안트라센온
5,6,7,8-테트라히드로-2-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-3-N,N-디에틸아미노에틴일 카프보닐나프탈렌
N,N-디메틸포름아미드 100㎖에 3-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 25g을 용해한 다음, 거기에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 27㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 40분간 가열하에 교반하고, 방치하여 실온으로 냉각한 다음, 거기에 아세트산에틸 200㎖를 가하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 세정하고 표제화합물 13.4g을 황색 고체로서 얻었다.
융점 : 147-149℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.26(s, 6H), 1.28(s, 6H), 1.67(s, 4H), 3.00(brs, 1H), 3.18(brs, 3H), 5.75(d, J=13.0Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.86(d, J=13.0Hz, 1H), 13.44(s, 1H)
5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-4-옥소-1(4H)-안트라센온
묽은 황산(농축 황산 30㎖와 물 200㎖로 제조)에 5,6,7,8-테트라히드로-2-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-3-N,N-디에틸아미노에틴일카르보닐나프탈렌 13.4g을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간 환류하에 가열하고, 방치하여 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸 200㎖로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 세정하여 표제 화합물 10g을 연한 갈색고체로서 얻었다.
융점 : 161-163℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.32(s, 6H), 1.33(s, 6H), 1.73(s, 4H), 6.27(d, J=5.6Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.78(d, J=5.6Hz, 1H), 8.12(s, 1H)
3,5,6,7,8-펜타히드로-5,5,8,8-테트라메틸-4-옥소-1(2H)-안트라센온
에탄올 100㎖와 아세트산 에틸 100㎖로 이루어진 혼합물에 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-4-옥소-1(4H)-안트라센온 10g을 용해한 다음, 거기에 10% 팔라듐/탄소 1g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 정상압력하에 1.5시간 수소화하였다. 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거했다. 여과액을 감압하에 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 6.2g을 백색고체로서 얻었다.
융점 : 100℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.26(s, 12H), 1.66(s, 4H), 2.77(t, J=6.4Hz, 2H), 4.48(t, J=6.4Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 7.84(s, 1H)
참조예 5
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4,4,5,5,8,8-헥사메틸-1(2H)-안트라센온
5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸)]-2-메틸-2-펜탄올
얼음으로 냉각하에, 4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸]부티르산 메틸 15g의 무수디에틸에테르 용액 200㎖에 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액(3mol/l) 38㎖를 적하하고, 얻어진 혼합물을 10분간 교반하였다. 결과생성한 혼합물을 실온에서 6시간 더 교반하고 얼음으로 냉각했다. 반응혼합물에 포화염화암모늄수용액을 주의해서 가하여 과잉의 시약을 분해시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 증류하여 용매를 제거했다.
표제 알코올 14g을 백색고체로서 얻었다.
융점 : 75℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.21(s, 6H), 1.26(s, 4H), 1.27(s, 6H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.62-1.73(m, 3H), 1.65(s, 4H), 2.56(t, J=7.6Hz, 2H), 6.96(dd, J=8.8Hz, 2.5Hz, 1H), 7.10(d, J=2.5Hz, 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 1H)
1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로-1,1,4,4,5,5-헥사메틸안트라센
얼음으로 냉각하에, 염화알루미늄 10g의 니트로메탄 현탁액 100㎖에 5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸)]-2-메틸-2-펜타올 14g을 가하고 얻어진 혼합물을 10분간 교반하였다. 결과생성한 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반하고 얼음에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 200㎖로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 표제 화합물 12g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 94-95℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.24(s, 6H), 1.25(s, 12H), 1.54-1.80(m, 4H), 1.64(s, 4H), 2.70(t, J=7.0Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.22(s, 1H)
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4,4-5,5,8,8-헥사메틸-1(2H)-안트라센온
빙초산 80㎖와 아세톤 80㎖로 이루어진 혼합물에 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로-1,1,4,4,5,5-헥사메틸안트라센 12g을 용해한 다음 거기에 무수크롬산 11g을 얼음으로 냉각하에 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 얼음으로 냉각한 다음 거기에 아황산나트륨 수용액을 가했다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반했다. 결과생성한 혼합물에 물 300㎖를 가하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고 물로 세정하였다. 표제 화합물 11g을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
융점 : 136-138℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.29(s, 12H), 1.36(s, 6H), 1.67(s, 4H), 1.97(t, J=7.0Hz, 2H), 2.68(t, J=7.0Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 7.96(s, 1H)
참조예 6
3,4,5,6,7,8-헥사히드로-5,5-디메틸-8-옥소-1(2H)-안트라센온
γ-옥소-6-(4,4-디메틸크로만일)부티르산 에틸
4,4-디메틸크로만 17.9g의 염화메틸렌 용액 200㎖에 염화알루미늄 22g 및 모노에틸숙시네이트 클로리드 22g을 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 30% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 32g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35(s, 6H), 1.83-1.88(m, 2H), 3.24(t, J=7.2Hz, 2H), 4.10-4.21(m, 2H), 4.22-4.28(m, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 2H), 7.97(d, J=2.4Hz, 1H)
γ-옥소-6-(4,4-디메틸크로만일)프로피온산
γ-옥소-6-(4,4-디메틸크로만일)부티르산에틸 32g의 에탄올 용액 140㎖ 5N 수산화나트륨 용액 14㎖를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 5시간 교반한 다음, 거기에 물 100㎖ 및 10% 염산수용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다.
유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거했다. 얻어진 고체(23g)을 추가의 정제없이 후속의 반응에 사용하였다.
융점 : 110-112℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.28(s, 6H), 1.82-1.87(m, 2H), 2.77(t, J=7.2Hz, 2H), 3.26(t, J=7.2Hz, 2H), 4.23-4.28(m, 2H), 6.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.97(d, J=2,4Hz, 1H)
4-[6-(4,4-디메틸크로만일)]부티르산
γ-옥소-6-(4,4-디메틸크로만일)부티르산 23g의 디에틸렌글리콜 용액 150㎖에 일수화히드라진 13.1g 및 수산화나트륨 17g을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 180℃로 가열하고, 그 온도에서 5시간 유지하고 10% 염산수용액에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 40% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 19.5g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.32(s, 6H), 1.84(t, J=7.2Hz, 2H), 1.88-1.94(m, 2H), 2.38(t, J=7.2Hz, 2H), 2.59(t, J=7.2Hz, 2H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 6.88(dd, J=8Hz, 2.8Hz, 1H), 7.04(d, J=2.8Hz, 1H)
3,4,6,7,8,9-헥사히드로-5,5-디메틸-8-옥소-1(2H)-안트라센온
4-[6(4,4-디메틸크로만일)]부티르산 9.2g의 1,2-디메톡시에탄 용액 80㎖에 염화티오닐 8.7g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 이황화탄소 50㎖에 용해한 다음 거기에 염화 알루미늄 0.35g을 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 10% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제화합물 1.16g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.32(s, 6H), 1.83(t, J=7.0Hz, 2H), 2.06-2.14(m, 2H), 2.58(t, J=7.0Hz, 2H), 2.86(t, J=7.0Hz, 2H), 4.16(t, J=7.0Hz, 2H), 7.12(s, 1H), 7.43(s, 1H)
참조예 7
7,8,9,10-테트라히드로-7,7,10,10-테트라메틸나프토[2,3-b]-5-옥소-시클로헵타-1-온
4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프톡시)]-2-부텐산에틸
5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프톨 2.2g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 30㎖에 탄산칼륨 2.2g 및 4-브로모크로톤산에틸 2.4g을 실온에서 가하였다.
얻어진 혼합물을 50℃에서 6시간 교반한 다음, 거기에 물 20㎖를 가하였다.
얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 10% 디에틸에테르/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.8g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.24(s, 6H), 1.26(s, 6H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3H), 1.56(s, 2H), 1.66(s, 2H), 4.00(d, J=6.0Hz, 1H), 4.66(s, J=6.0Hz, 2H), 6.22(dt, J=16Hz, 1.4Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.8Hz, 3.0Hz, 1H), 6.84(d, J=3.0Hz, 1H), 7.08(dt, J=16Hz, 4Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, H1)
4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프톡시)]부티르산 에틸
4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸타프톡시)]-2-부텐산 에틸 1.8g의 에탄올 용액 30㎖에 10% 팔라듐/탄소 10.1g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 수소 흐름하에 23시간 교반하고 셀레트를 통하여 여과했다. 여과액을 증류하여 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 10% 디에틸에테르/n-헥산)으로 정제하여 표제 화합물 1.04g을 무색유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.22-1.29(m, 15H), 2.68(s, 4H), 2.08-2.16(m, 2H), 2.53(t, J=7.0Hz, 2H), 3.99(t, J=7.0Hz, 2H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 6.71(dd, J=8.7Hz, 3.0Hz, 1H), 6.84(d, J=3.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.7Hz, 1H)
7,8,9,10-테트라히드로-7,7,10,10-테트라메틸나프토[2,3-b]-5-옥소-시클로헵타-1-온
4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프톡시)]부티르산 에틸 1.04g의 에탄올 용액 30㎖ 5N 수산화나트륨 수용액 6㎖를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 그 온도에서 19시간 교반한 다음, 거기에 물 15㎖ 및 10% 염산수용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물(0.63g)을 디메톡시에탄 30㎖에 용해한 다음 거기에 염화티오닐 0.38g을 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 이황화탄소 10㎖에 용해한 다음 거기에 염화알류미늄 0.35g을 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거했다.
얻어진 고체잔류물을 메탄올로 세정하여 표제 화합물 0.10g을 담황색 고체로서 얻었다.
융점 : 124-125℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.26(s, 12H), 1.66(s, 4H), 2.12-2.23(m, 2H), 2.86(t, J=7.0Hz, 2H), 4.20(t, J=7.0Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 7.74(s, 1H)
참조예 8
7-이소프로폭시-6-이소프로필-1-테트랄온
7-히드록시-6-이소프로필-1-테트랄온
얼음으로 냉각된 염화알루미늄 28g의 디클로로메탄 현탁액 10㎖에 에탄티올 20㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 교반한 다음 거기에 6-이소프로필-7-메톡시-1-테트랄온 15.3g의 디클로로메탄 용액 50㎖를 천천히 적하하였다.
적하완료후, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 빙수에 부었다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고체잔류물을 n-헥산으로 세정하여 표제화합물 8.5g을 백색고체로서 얻었다.
융점 : 149-150℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.25(d, J=6.5Hz, 6H), 2.06-2.15(m, 2H), 2.63(t, J=7.0Hz, 2H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 3.29-3.38(m, 1H), 6.42(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.63(s, 1H)
7-이소프로폭시-6-이소프로필-1-테트랄온
N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 7-히드록시-6-이소프로필-1-테트랄온 5.4g을 용해한 다음 거기에 탄산칼륨 7.3g 및 2-브로모프로판 4.3㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 8시간 가열하에 교반하고, 방치하여 실온으로 냉각하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제화합물 6.0g을 황색유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.21(d, J=6.5Hz, 6H), 1.33(d, J=6.5Hz, 6H), 2.06-2.14(m, 2H), 2.60(t, J=7.0Hz, 2H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 3.28-3.38(m, 1H), 4.62-4.70(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.45(s, 1H)
참조예 9
7-(2,5-디메틸피롤로-1-일)-1-테트랄온
빙초산 30㎖에 7-아미노-1-테트랄온 3.3g 및 2.5-헥사디온 7.0g을 용해하였다. 얻어진 용액을 30분간 환류하에 가열하고 방치하여 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 5% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 4.3g을 황색고체로서 얻었다.
융점 : 119-120℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 2.03(s, 6H), 2.16-2.24(m, 2H), 2.70(t, J=7.0Hz, 2H), 3.04(t, J=7.0Hz, 2H), 5.89(s, 2H), 7.03(dd, J=8.9Hz, 2.5Hz, 1H), 7.36(d, J=8.9Hz, 1H), 7.88(d, J=2.5Hz, 1H)
참조예 10
6,8-디이소프로필-1-테트랄온
3-[3,5-디이소프로필-4-(1-페닐테트라졸-5-일옥시)벤조일]프로피온산 메틸
N,N-디메틸포름아미드 200㎖에 3-(4-히드록시-3,5-디이소프로필벤조일)프로피온산 메틸 11g을 용해한 다음 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸 8.15g 및 탄산칼륨 10.4g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 가열하에 1시간 교반하고, 방치하여 실온으로 냉각하고 빙수에 부었다. 결과생성한 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에서 중류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 20% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 14.1g을 백색고체로 얻었다.
융점 : 122-123℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.21(d, J=6.5Hz, 12H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.35(t, J=7.0Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 7.52-7.67(m, 3H), 7.83(m, 4H)
3-(3,5-디이소프로필벤조일)프로피온산 메틸
벤젠 100㎖에 3-[3,5-디이소프로필-4(1-페닐테트라졸-5-일옥시)벤조일]프로피온산 메틸 14.1g을 용해한 다음 거기에 10% 팔라듐/탄소 10g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 3kg/cm2의 압력하에 실온에서 14시간 수소화하였다. 이와 같이 얻어진 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거했다. 여과액을 감안하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(전개제 : 3% 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 6.4g을 무색유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.26(d, J=6.5Hz, 12H), 2.76(t, J=7.0Hz, 2H), 2.88-3.00(m, 2H), 3.32(t, J=7.0Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 7.28(d, J=2.4Hz, 1H), 7.65(d, J=2.4Hz, 2H)
6,8-디이소프로필-1-테트랄온
참조예 2와 동일한 방법으로 3-(3,5-디이소프로필벤조일)프로피온산 메틸 6.4g으로부터 갈색 유상물로서의 표제화합물 4.8g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) ; 1.22(d, J=6.5Hz, 6H), 1.26(d, J=6.5Hz, 6H), 2.02-2.09(m, 2H), 2.63(t, J=7.0Hz, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.17(s, 1H)
본 발명이 이와 같이 기술되므로, 본 발명이 많은 방식으로 변경될 수 있다는 것은 명백하다. 그러한 변경은 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어나는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 기술 분야에 숙달된 자에게 자명한 모든 변경은 다음 특허청구의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (13)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, 고리 D는 다음식 :
    [상기 식에서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬옥시기, 할로겐원자, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 선택적으로 R1과 R2는 함께 한개 이상의 저급 알킬기로 치환되는 5 내지 7원 시클로알킬고리 또는 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 헤테로원자로서 S, O, SO, SO2또는 NR3(식에서 R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 함율하는 5 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고, Ra와 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타낸다]으로 표시되는 기를 나타내고 ; A는 O, S, SO2, NR3(R3는 상기에서 규정된 바와 같다) 또는 CR|4R5(식에서 R4와 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다) ---- 는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ; 고리 B는 다음 식 :
    [상기 식들에서, R6은 수소원자, 저급알킬기, 알켄일알킬기, 알킨일알킬기, 가교상 환식탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬알킬기, 저급 알콕시알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, R7은 다음 식 :
    (상기 식에서, 고리 G는 치환기를 가질 수 있는 페닐렌기 또는 치환기를 가질 수 있는, 피리딜기, 티아졸일기, 피리미딜기, 푸릴기, 티에닐기, 피라조릴기, 파라디닐기, 벤조티아조릴기, 토리아조릴기, 카노리닐기로 구성된 군으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 헤테로원자(들)를 가지는 5 또는 6원 헤테로고리기를 나타내고, R8은 수소원자, 히드록실기, 저급알콕시기, 모르폴일알킬옥시기 또는 식 -NR9R10(식에서 R9와 R10은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 히드록실기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 선택적으로 R9와 R10은 R9및 R10이 결합되는 질소원자와 함께, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다)으로 표시되는 기를 나타낸다)으로 표시되는 기를 나타내고, Ra는 상기에서 규정된 바와 같고, R11은 식 -COR8(R8은 위에 규정된 바와 같다)으로 표시되는 기를 나타낸다]의 기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 나타내고 ; 상기에서, 치환기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기 및 t-부틸기와 같은 저급알킬기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 및 n-부톡시기와 같은 저급알콕시기, 그리고 클로로원자 및 브롬원자와 같은 할로겐원자로 구성되는 군으로부터 선택된 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
    식에서, A 및 고리 B는 각각 위에 규정된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  7. 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, 고리 D는 다음 식 :
    [상기 식에서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬옥시기, 할로겐원자, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 선택적으로 R1과 R2는 함께 한개 이상의 저급 알킬기로 치환되는 5 내지 7원 시클로알킬고리 또는 한개 이상의 저급알킬기로 치환되는 헤테로원자로서 S, O, SO, SO2또는 NR3(식에서 R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 함율하는 5 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고, Ra와 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타낸다]으로 표시되는 기를 나타내고 ; A는 O, S, SO2, NR3(R3는 상기에서 규정된 바와 같다) 또는 CR4R5(식에서 R4와 R5는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고 ; E는 (CH2)n(식에서 n는 0,1 또는 2이다), CHCH3또는 C(CH3)2를 나타내고 ; 기호 ----는 단일 또는 이중결합을 나타내고 ; R12는 두개의 수소원자, 다음 식 :
    (식에서, R13과 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택된 기, 또는 수소원자 및 다음 식 :
    으로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택된 기를 나타내며 ; 단, 기호 ----는 두개의 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고 ; 상기에서, 치환기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기 및 t-부틸기와 같은 저급알킬기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 및 n-부톡시기와 같은 저급알콕시기, 그리고 클로로원자 및 브롬원자와 같은 할로겐원자로 구성되는 군으로부터 선택된 기를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  9. 제7항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  10. 제7항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  11. 제7항에 있어서, 화합물이 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염.
  12. 특허청구의 범위 제1항 기재의 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 레티노이드에 대한 길항작용이 유효한 질환의 치료 및 예방제.
  13. 치료학적 유효량의 특허청구의 범위 제1항 기재의 화합물 또는 그 생리학적으로 허용가능한 염과 약리학적으로 허용가능한 부형제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 각질화질병, 건선, 좌창, 백반 및 색소 건피증, 탈모증, 골다공증, 신장의 골연화증 및 전위골형성, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 어깨의 관절주위염, 면역결여시 면역기능의 활성화, 태아의 저면역 기능에서의 거세포비루스 감염병, 및 호기성 감염, 갑상선항진증, HIV 감염, HVB 감염, HCV 감염 및 HILV-I 감염과 같은 비루스감염, 편평상피세포암, 방광암, 폐암, 식도암 및 머리 또는 목의 암, 칼슘과잉혈증, 그리고 폐섬유증, 간섬유증 및 간경변과 같은 레티노이드에 대한 길항작용이 유효한 질환에 효과적인 치료 및 예방제.
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