JPH10504836A

JPH10504836A - オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用

Info

Publication number: JPH10504836A
Application number: JP8508556A
Authority: JP
Inventors: アンブロールトグローリア; オールドフィールドジョン; タッカーハワード; ウォーナーピーター
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1995-08-29
Publication date: 1998-05-12
Also published as: DE69512925T2; EP0778821B1; WO1996006822A1; GB9417532D0; EP0778821A1; AU3351995A; US5965741A; DE69512925D1; ATE185791T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、Ａは、本明細書中に定義された置換されていてもよい環系である；Ｂは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール環系、又は置換されていてもよいフェニルである。Ｄは、本明細書中に定義された置換されていてもよい環系である；Ｘは、式−（ＣＨＲ⁴）_n−又は−（ＣＨＲ⁴）_pＣＲ⁴＝ＣＲ⁴（ＣＨＲ⁴）_q−（式中、ｎは１〜３、かつｐ及びｑは両方とも０であるか、又はｐ及びｑの一方が１、他方が０であるかのいずれかである）である；Ｒ¹は、環Ｂにおいて６員環においては−ＯＣＨ（Ｒ³）−リンク結合基に関して１，３又は１，４の関係、及び５員環においては−ＯＣＨ（Ｒ³）−リンク結合基に対して１，３の関係の位置にあるもの、及び本明細書中に定義された各種の基のひとつである；Ｒ³は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである；Ｒ⁴は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである］の化合物及びこれらの化学的に可能な場合のＮ−酸化物、及び化学的に可能な場合の硫黄含有環のＳ−酸化物、及びこれらの製薬学的に認容される塩及び生体内で加水分解可能なエステル及びアミドに関する。本発明は、またこれらの製造、これらの製造における中間体、薬剤としてのこれらの使用及びこれらを含む薬剤組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用本発明は、新規の芳香族化合物及び有用な薬剤的性質を有する薬剤として許容できるこれらの塩に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、Ｅ型プロスタグランジンの疼痛増大作用の拮抗物質である。本発明はまた芳香族化合物及び薬剤として許容できるこれらの塩の製造のための方法；これらを含む新規の薬剤組成物；及び鎮痛における化合物の使用に関する。本発明による化合物は、疼痛、例えば関節状態（例えばリウマチ様関節炎及び骨関節炎）に関連する疼痛、術後疼痛、産後疼痛、歯科的状態に関連する疼痛（例えばむしば及び歯肉炎）、熱傷に関連する疼痛（日焼けを含む）、骨疾患（例えば骨粗しょう症、悪性高カルシウム血症及びパジェット病）の処置、運動による外傷及び捻挫に関連する疼痛及びＥ型プロスタグランジンが全面的又は部分的に病態生理学的役割を果たしているその他のすべての疼痛状態の処置に有用である。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）及びアヘン剤は、鎮痛における薬剤の主要な種類である。しかし、どちらも望ましくない副作用を有する。ＮＳＡＩＤＳは、胃腸刺激を起こすことが知られており、アヘン剤は常習性が知られている。ここで、我々は、構造的にＮＳＡＩＤＳ及びアヘン剤とは異なり、鎮痛に有用な化合物の種類を発見した。本発明による化合物は、抗炎症性、解熱性及び下痢止め性も有し、かつプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）が全面的に又は部分的に病態生理学的役割を果たしているその他の状態にも有効である。本発明により、式Ｉ：［式中、Ａは、場合により置換された、８〜１０員二環式ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール、ナフチル又はフェニルであり、但し、−ＯＣＨ（Ｒ³）−及び− Ｘ−のリンク結合基は、環炭素原子上で互いに１，２−関係の位置にあり、Ｂは、場合により置換された５〜６員ヘテロアリール環系、又は置換されていてもよいフェニルであり、Ｄは、場合により置換された、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はフェニルであり、Ｘは、式−（ＣＨＲ⁴）_n−又は−（ＣＨＲ⁴）_pＣＲ⁴＝ＣＲ⁴（ＣＨＲ⁴）_q−（式中、ｎは１〜３、かつｐ及びｑは両方とも０であるか、又はｐ及びｑの一方が１、他方が０であるかのいずれかである）であり、Ｒ¹は、環Ｂにおいて６員環においては−ＯＣＨ（Ｒ³）−リンク結合基に関して１，３又は１，４の関係、及び５員環においては−ＯＣＨ（Ｒ³）−リンク結合基に対して１，３の関係の位置にあり、かつ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₃−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＲ^aＲ^a1( 式中、Ｒ^aは水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルかつＲ^a1は水素又は場合により置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル− Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環により置換されているＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、５員又は６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環、又は５員又は６員ヘテロアリール；又はこの場合にＲ^a及びＲ^a1はこれに付加できるＮと一緒になって（ＮＲ^aＲ^a1）アミノ酸残基又はこれらのエステルを形成する）、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b（式中、Ｒ^bは置換されていてもよい、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員又は６員ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環、又は５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）であり、Ｒ³は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ⁴は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである］の化合物（但し、４−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−３−メトキシ安息香酸及び４−（２−（３−フェニルプロペ−２−エン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−３−メトキシ安息香酸を除く）、及びこれらの化学的に可能な場合のＮ−酸化物、及び化学的に可能な場合の硫黄含有環のＳ−酸化物ならびにこれらの製薬学的に認容される塩及び生体内で加水分解可能なエステル及びアミドを提供する。８〜１０員の２環式ヘテロアリール環系は、８〜１０個の環原子を有する２環式アリール環系であって、その際、環原子の１、２、３、４又は５個は、窒素、酸素及び硫黄から選択される。５員又は６員ヘテロアリール環系は、５個又は６個の環原子を有する単環式アリール環系であり、その際、環原子の１、２又は３個は、窒素、酸素及び硫黄から選択される。５員又は６員で飽和又は不飽和の複素環は、５個又は６個の環原子を有する環系であり、その際、環原子の１、２又は３個は、窒素、酸素及び硫黄から選択される。特定の８〜１０員の２環式ヘテロアリール環系は、ベンゾフリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル及びフタラジニルを含む。特定の５員又は６員ヘテロアリール環系は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル及びオキサゾリルを含む。特定の５員又は６員で飽和又は部分飽和の複素環環系は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニルを含む。Ａ中の環炭素原子の特定の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）、フェニル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル［ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニル−Ｓ（Ｏ）_p− （ｐは０、１又は２）又はシアノにより置換されていてもよい］、カルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル− Ｃ₂〜Ｃ₃−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルキニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル（Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）アミノスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル、ホルミル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルバモイルアミノ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイルを含む。Ｂ中の環炭素原子の特定の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_p− Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（ｐは０、１又は２）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイルを含む。Ｄのための特定の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_p−フェニル（ｐは０、１又は２）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル及びヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はアミノで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを含む。Ｒ^a1及びＲ^b中のフェニル、ヘテロアリール及び５員及び６員で飽和又は部分的に飽和している複素環式基中の環炭素原子の特定の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）、フェニル−Ｓ（Ｏ）_p− （ｐは０、１又は２）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル［ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ、フェニル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）又はシアノにより置換されていてもよい］、カルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル（Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルカノイル、ホルミル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルバモイルアミノ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキリカルバモイル及びジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイルを含む。Ａ及びＢ中の環窒素原子が四級化されないで置換される場合には、これはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルにより非置換又は置換されていてもよい。本明細書中に使用される用語「アルキル」は、例えば直鎖又は分枝状鎖置換基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルを含む。同様の用法は、他の基にも適用され、例えばヒドロキシイミノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルは１−（ヒドロキシイミノ）エチル及び２−（ヒドロキシイミノ）エチルを含む。Ｒ^a及びＲ^a1がこれに結合する窒素と一緒になって形成されるアミノ酸残基及びそのエステルは、例えば式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^c）−ＣＯＯＲ^d［式中、Ｒ^cは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃− アルキル、５員又は６員ヘテロアリール又は５員又は６員ヘテロアリール−Ｃ₁ 〜Ｃ₃−アルキル、かつＲ^dは、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、であり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい］の基を含む。置換基の例は、上記のＡ環に関して記載したものを含む。特にはヒドロキシである。アルケニル又はアルキニル基が、第一級又は第二級アミンの窒素に直接結合している場合には、１位に二重又は三重結合があってはならないことが認められている。同様に、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミンにより置換されているアルキル基は、アルキル基が第一級又は第二級アミンの窒素に直接結合している場合には、１位においてこれらの置換基により置換されていてはならない。Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルである。カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルの例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル及び３−カルボキシプロピルである。Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₃− アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル及びメトキシカルボニルエチルである。テトラゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルの例は、テトラゾリルメチル及び２−テトラゾリルエチルである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシである。Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニルの例は、ビニル及びアリルである。Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニルの例は、エチニル及びプロピニルである。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルである。Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルの例は、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルンメチルである。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルケニルの例は、シクロプロピルエテニル及びシクロペンチルプロペニルである。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルキニルの例は、シクロプロピルエチニル及びシクロペンチルエチニルである。Ｃ₅〜Ｃ₇−アルケニルの例は、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルの例は、シクロペンテニルメチル及びシクロヘキセニルメチルである。Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルケニルの例は、シクロヘキセニルエテニル及びシクロヘプテニルエテニルである。Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルキニルの例は、シクロペンテニルエチニル及びシクロヘキセニルエチニルである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチリルである。ハロゲンの例は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ及びイソプロピルアミノである。ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びエチルメチルアミノである。Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルの例は、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルである。ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）カルバモイルの例は、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル及びエチルメチルカルバモイルである。Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノである。Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルカノイルアミノの例は、アセトアミド及びプロピオンアミドである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル−（Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミドである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドである。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルである。ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びエチルメチルアミノスルホニルである。Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシである。ホルミル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルの例は、ホルミルメチル及び２−ホルミルエチルである。ヒドロキシイミノ −Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチル、１−（ヒドロキシイミノ）−エチル及び２−（ヒドロキシイミノ）−エチルである。またＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル及び２−（メトキシイミノ）エチルである。有利には、Ａは、置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル又は式：［式中、Ｅは窒素又はＣＨ、Ｆは窒素又はＣＨ、Ｇは硫黄又は酸素、かつＩは窒素又はＣＨ₃である］である。有利には、Ｂは、置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、オキサゾリル又はイミダゾリルである有利には、Ｄは、置換されていてもよい、チエニル又はフェニルである。さらに有利には、Ａは、置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル又は１，２，３−チアジアゾリルである。さらに有利には、Ｂは、置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジルである。さらに有利には、Ｄは、置換されていてもよいフェニルである。さらに特に有利には、Ａは、置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チエニル又はピリミジルである。さらに特に有利には、Ｂは、置換されていてもよい、ピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル又はピリダジニルである最も有利には、Ａは、置換されていてもよい、フェニル又はチエニルである。最も有利には、Ｂは、置換されていてもよい、フェニル、チアゾリル又はピリジルである。殊にはＡは、置換されていてもよいフェニルである。殊にはＢはフェニルである。Ａ中の環炭素原子のための有利な選択できる置換基は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル［シアノ、フェニル−Ｓ（Ｏ）_p−、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p−により置換されていてもよい］、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル及びヒドロキシイミノ− Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ａ中の環炭素原子のためのさらに有利な選択できる置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メトキシ、メチル、イソプロピル、ヘキシル、メチルチオ、ベンゼンスルホニル、フェニル、アセチル、ホルミル、ベンゼンスルホンアミド、ヒドロキシイミノメチル、１−（ヒドロキシアミノ）エチル、シアノメチル及びベンゼンスルホニルメチルである。有利には、Ａが６員環である場合に、これは非置換又は４、５又は６位に置換されている［−ＯＣＨ（Ｒ³）−基を有する環炭素が１位にあり、−Ｘ−Ｄ基を有する環炭素が２位にあるように番号付けされている場合］。さらに有利には、Ａが６員環である場合に、これは非置換又は上記の番号付けシステムを用いて４又は６位に置換されている。最も有利には、Ａが６員環である場合に、これは非置換又は上記の番号付けシステムを用いて４位に置換されている。Ｂ中の環炭素原子に対する有利な選択できる置換基は、ヒドロキシである。有利には、−Ｘ−Ｄ中のアリール基は、非置換又は１個又は２個の置換基で置換されている。有利には、−Ｘ−Ｄ中のアリール基のために選択できる置換基は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ及びカルバモイルから選択される。最も有利には、−Ｘ−Ｄ中のアリール基は置換されていない。有利には、Ａは、非置換又は１個又は２個の置換基で置換されている。有利には、Ｂは、非置換又は１個の置換基で置換されている。有利には、Ｒ¹は、カルボキシ、テトラゾリル又は式ＣＯＮＨＲ^a1又は−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^bである。有利には、Ｒ^aは、置換されていてもよい、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、テトラゾリル又はピリジル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルである。有利には、Ｒ^bは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル［ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルカルバモイル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシで置換されていてもよい］又は置換されていてもよい、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、ピリジル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又は１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニルである。最も有利には、Ｒ^bは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル［ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、［Ｎ −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル−Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノで置換されていてもよい］、ベンジル［ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル−Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノで置換されていてもよい］、チオジアゾリル［Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノで置換されていてもよい］、チエニル［ハロゲン又はピリジルで置換されていてもよい］、イソオキサゾリル［Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい］、ピラゾリル［Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい］又は１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニルである。さらに有利には、Ｒ¹は、カルボキシ又はテトラゾリルであるか、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＨＲ^a1［式中、Ｒ^a1はテトラゾリル、ピリジル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（ヒドロキシ、アミノ、シアノ又はＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイルオキシで置換されていてもよい）である］、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ^b［式中、Ｒ^bは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル又はフェニル（式中、アルキル及びフェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ニトロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p −（ｐは０、１又は２）で置換されていてもよい）］である。最も有利には、Ｒ¹は、カルボキシ、テトラゾリル又は式−ＣＯＮＨＲ^a［式中、Ｒ^aはテトラゾリル、ピリジルメチル又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい）である］であるか、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b［式中、Ｒ^bは、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル又はフェニル（式中、アルキル及びフェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよい）］である。特定の態様では、Ｒ¹は、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＲ^aＲ^a1［式中、Ｒ^aは水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、かつＲ^a1は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環により置換されているＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、５員又は６員ヘテロアリール− Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環、又は５員又は６員ヘテロアリール］、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b［式中、Ｒ^bは水素，Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環により置換されているＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、５員又は６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、５員又は６員で飽和又は部分的に飽和している複素環、５員又は６員ヘテロアリール又はフェニル］であって、その際、Ｒ^a1中のいかなる飽和又は部分的に飽和している複素環又はヘテロアリール基も、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、かつＲ^b中のいかなるフェニル、飽和又は部分的に飽和している複素環及びヘテロアリール基も置換されていてもよい。有利には、Ｘは、式−ＣＲ⁴＝ＣＲ⁴又は−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ（Ｒ⁴）−である。最も有利には、Ｘは、式−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。殊には、Ｘは、式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。有利には、Ｒ³は、水素又はメチルである。最も有利には、Ｒ³は、水素である。有利には、Ｒ⁴は、水素又はメチルである。最も有利には、Ｒ⁴は、水素である。化合物の有利な種類は、式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹及びＲ³は上記に定義したものであり、Ｒ⁶ は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）、フェニル−Ｓ（Ｏ）_p−（ｐは０、１又は２）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ又はシアノにより置換されていてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル（Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホン、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノスホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル、ホルミル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルカルバモイルアミノであり、Ｘは−（ＣＨ₂）₂−又は −ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＢはフェニル、トリジアゾリル又はピリジルである］で示されるものである。本発明の特定の化合物は、４−［６−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−ニトロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−クロロ−６−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−ブロモ−６−シアノ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−クロロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−シアノメチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］−２−ヒドロキシ安息香酸、４−［５−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［２−（フェネチル）−６−フェニルフェノキシメチル］安息香酸、４−［６−アミノ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−メタンチオ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−メトキシ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−シアノ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−シアノ−４−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−クロロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−ベンゼンスルホニルメチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−メタンチオ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−イソプロピル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、５−［４−（２−（フェネチル）−６−フェニルフェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−ヒドロキシ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−メトキシ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−クロロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（６−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（６−イソプロピル−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール及びこれらの薬剤として許容できる塩及び生体内で加水分解できるエステル及びアミドである。上記の定義した式（Ｉ）の化合物の一部が、非対象炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物のために光学活性又はラセミ型として存在できる限り、本発明は、その有効成分の定義の中に、あらゆるかかる抗痛覚過敏症性を有する光学活性又はラセミ型も含むると考える。光学活性型の合成は、この分野において従来の技術で広く公知の有機化学の標準技術により、例えば光学活性出発物質からの合成により、又はラセミ型の分割により実施できる。同様に、鎮痛作用は、以下に記載する標準実験室技術を用いて評価できる。カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物のイン・ビボ加水分解可能なエステルは、例えば、人体又は動物の体内で加水分解して基となっている酸を形成する薬剤として許容できるエステルであり、例えばＣ₁〜Ｃ₆−アルコール、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロパノール又はブタノール、又はフェノール又はベンジルアルコール、例えばフェノール又はベンジルアルコール又は置換フェノール又はベンジルアルコールを用いて形成したエステルであり、その際、置換基は、例えばハロゲン（例えばフルオロ又はクロロ）、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル（例えばメチル）又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ（例えばメトキシ）基である。カルボキシ基を有する式Ｉの化合物のイン・ビボ加水分解可能なアミドの好適なものは、例えばＮ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミド又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキル）アルキルアミド、例えばＮ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ− プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミド又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。式（Ｉ）の化合物の好適な薬剤として許容できる塩は、例えば十分に塩基性の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩；又は例えば十分に酸性の式（Ｉ）の化合物の塩、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、又はアンモニウム塩又は有機塩基例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２− ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。本発明の別の態様では、式（ＶＩ）：［式中、Ｒ⁷は、Ｒ¹又は保護されているＲ¹；かつＲ³、Ｘ、Ａ、Ｂ及びＤは、本明細書中の上記に定義されているものであり、かついかなる選択できる置換基も保護されていてもよく、また少なくとも１個の保護基が存在する］の化合物の脱保護及び必要ならばその後ｉ）薬剤として許容できる塩の形成、ｉｉ）イン・ビボで加水分解できるエステル又はアミドの形成を行う、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬剤として許容できる塩又はイン・ビボで加水分解できるこれらのアミド又はエステルの製造方法を提供する。保護基は、一般に該当する基の保護のために適当として文献に記載又は熟練した化学者に公知のいかなる基から選択してもよく、また通常の方法で導入してもよい。保護基は、該当する基の保護基の脱離のために適当として文献に記載又は熟練した化学者に公知のいかなる好都合な方法により脱離させてもよく、かかる方法は、分子中の他の場所にある基に最小の影響を及ぼすように保護基の有効な脱離ができるように選択される。ヒドロキシル基に対する好適な保護基は、例えばアリールメチル基（特にはベンジル）、トリ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルシリル基（特にはトリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル）、アリール−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルシリル基（特にはジメチルフェニルシリル）、ジアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルシリル基（特にはｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基（特にはメチル）、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル基（特にはアリル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシメチル基（特にはメトキシメチル）又はテトラヒドロピラニル基（特にはテトラヒドロピラン−２−イル）である。上記の保護基の保護条件は、保護基の選択に従って必然的に変化する。従って、例えばアリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば活性炭担持パラジウムのような触媒上での水添により除去してもよい。あるいは、トリアルキルシリル又はアリールジアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル又はジメチルフェニルシリル基は、例えば好適な酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸を用いて、又はフッ化アルカリ金属又はフッ化アンモニウム、例えばフッ化ナトリウム又は好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理して脱離してもよい。あるいは、アルキル基は、例えばアルカリ金属Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフィド、例えばナトリウムチオエトキシドを用いる処理により、又は例えばアルカリ金属ジアリールホスフィド、例えばリチウムジフェニルホスフィドを用いる処理により、又は例えば三ハロゲン化ホウ素又はアルミニウム、例えば三臭化ホウ素を用いる処理により脱離できる。あるいは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基は、例えば好適な酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸を用いて処理して脱離できる。あるいは、ヒドロキシル基に対する好適な保護基は、例えばアシル基、例えばＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイル基（特にはアセチル）又はアロイル基（特にはベンゾイル）である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に従って必然的に変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル基又はアロイル基は、例えば好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いる加水分解により脱離できる。アミノ、イミノ又はアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えばアシル基、例えばＣ₂〜Ｃ₄−アルカノイル基（特にはアセチル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基（特にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特にはベンジルオシカルボニル）又はアロイル基（特にはベンゾイル）である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に従って必然的に変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニル又はアロイル基は、例えば好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いる加水分解により脱離してもよい。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば好適な酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸を用いる処理により脱離させてもよく、またアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば触媒、例えば活性炭担持パラジウム上で水素化して脱離できる。カルボキシ基のための好適な保護基は、例えば好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いる加水分解により脱離できる例えばエステル化基、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（特にはメチル又はエチル）、又は例えば好適な酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸と用いる処理により脱離できるｔ−ブチル基である。他の態様では、式（Ｉ）又は（VI）の化合物は、ａ）式（VII）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ³及びＸは、上記に定義したものであり、Ｒ¹⁰はＲ⁷のプレカーサーである］の化合物から、ｂ）Ｘが−（ＣＨＲ⁴）_n−かつｎが２又は３の場合に、式（VIII）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ｐ及びｑは上記に定義したものである］の化合物の還元により、ｃ）式（IX）の化合物を式（Ｘ）の化合物：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ³、Ｘ及びＲ⁷は、上記に定義したものであり、Ｌは脱離基である］と反応させ、ｄ）Ａが活性化ヘテロアリール環の場合に、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸII）の化合物：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ及びＲ⁷は上記に定義したものである］と反応させ、かつ、必要ならばその後（ｉ）保護基を脱離させ、（ii）薬剤として許容できる塩を形成し、（iii）イン・ビボで加水分解できるエステル又はアミドを形成し、Ｒ¹⁰の特定のものには、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ及び活性化カルボキシ基、例えば酸塩化物及び活性化エステルが含まれる。シアノ基は、例えばアジ化アンモニウム又はアジ化スズと、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で温度範囲１００℃〜１３０℃において反応させてテトラゾール環に変換させてもよい。テトラゾール合成に関するこれ以上の情報は、例えばヴィッテンベルガーら(S.J．Wittenberger and B.J．Donner JOC，1993，58、41 39-4141)、ハフら(B.E．Huff et al.，Tet．Lett，1993，50，8011-8014)及びダンチアら(J．V．Duncia et al.，JOC 1991，56，2395-2400)を参照のこと。アルコキシカルボニルは、酸又は塩基加水分解によりカルボキシ基に変換してもよい。例えば、塩基加水分解は、有機溶剤例えばメタノール又はＴＨＦ中、室温〜１００℃の温度範囲において、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下でで実施してもよい。酸加水分解は、例えば純良ギ酸又は純良トリフルオロ酢酸中で、場合によれば有機溶剤、例えばジクロロメタン中で実施してもよい。アルコキシカルボニル又は活性化カルボキシ基、例えば酸塩化物又は活性化エステル、又はアシル基、例えばアルカノイル基は、適当なアミンと、不活性溶剤、例えばＤＭＦ又はジクロロメタン中、温度範囲０℃〜１５０℃、有利には室温において、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させてアミド基に変換してもよい。式（VII）の化合物は、手順ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）を用いて、Ｒ⁷をＲ¹⁰に置き換えた適当な出発物質から製造してもよい。式（VIII）の化合物は、オレフィンの還元のために従来技術で公知の標準条件、例えばラネーニッケル、白金金属又はその酸化物、ロジウム、酸化亜鉛、活性炭担持パラジウム又はウイルキンソン触媒［ＲｈＣｌ（Ｒｈ₃Ｐ）₃］を触媒としてを用いる接触水素化により還元してもよい。接触水素化は、温度範囲０℃〜１５０℃で好都合に実施されるが、有利には、高温及び高圧を必要とする二重結合が高度に置換されている場合、又は温度約５０℃及び圧力約５０気圧が有利であるウイルキンソン触媒の場合を除き、室温において常圧よりわずかに高い圧力が有利である。上記式中、Ａ、Ｄ、Ｒ⁴、ｐ及びｑは上記に定義されており、Ｒ¹¹〜Ｒ¹³は、それぞれ独立してアルキル又はアリール（例えばフェニル又は置換フェニル）、Ｌ¹ は、脱離基かつＰはヒドロキシ保護基である。上記式中、Ｐ、Ａ、Ｄ、Ｒ⁴及びｑは上記に定義されており、かつｎは２又は３、Ｒ¹⁵はブロモ又はヨードである。上記式中、Ａ、Ｄ及びＲ⁴は上記に定義されており、かつＬ¹¹は脱離基である。式（XX）の化合物は、ヒドロキシ保護基を脱離し、これにより式（XXa）の化合物を形成し、エーテル形成条件下で式（XXa）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させて式（VIII）の化合物に転換できる。エーテル形成工程における好適な条件は、下記に式（IX）と（Ｘ）との化合物の間の反応のために記載する条件と同様である。式（XX）の化合物は、ウイッティヒ反応のために公知の条件下で式（XXI）の化合物を式（XXII）の化合物（反応経路Ｉ）反応させて好都合に製造される。例えば、不活性溶剤、例えばヘキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、温度範囲−７８℃〜室温である。有利には、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、すべて同一である。特には、Ｒ¹¹〜Ｒ¹³がすべてフェニルである。式（XXII）の化合物は、まれにしか単離可能ではなく、かつ通常、式（XXIII ）の化合物の脱プロトン化により単離しないでそのままで製造される。脱プロトン化は、通常、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、温度範囲−７８℃〜室温、強塩基の存在下で行われる。強塩基の例は、リチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬｉＨＭＳ）、ＣＨ₃ＳＯＣＨ₂ ^-Ｎａ⁺よびブチルリチウムである。式（XXIII）の化合物は、式（XXIV）の化合物を式（XXV）の化合物と反応させて製造してもよい（反応経路Ｉ）。Ｌ¹の好適なものには、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ又はヨードが含まれる。代表的には、不活性溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はトルエンは、温度範囲５０ ℃〜１２０℃で使用される。あるいは、ホルナー−エモンス反応は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が適当なホルナー−エモンス試薬に置き換えられた場合に使用してもよい。これは、ウイッティヒ試薬と類似した方法で、式（XXIV）の化合物及びホスファイト、例えばＰｈＣＨ₂Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）₂から製造できる。ホルナー−エモンス反応は、不活性溶剤、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ又はトルエン中、室温〜６５℃の温度範囲において好都合に実施される。脱プロトン化に使用できる塩基の例には、水素化ナトリウム、ブチルリチウム及びＬｉＨＭＳが含まれる。式（XXIV）の化合物は、公知であるか、又は式（XXIV）の他の化合物から、又は式（XXVI）：［式中、Ｒ⁴、Ｄ、ｑ及びＤ上の選択できる置換基は上記に定義されている］の化合物から製造してもよい。例えば、式（XXVI）の化合物は、Ｌ¹がヒドロキシである式（XXIV）の化合物に還元してもよい。Ｌ¹がヒドロキシである式（XXIV）の化合物は、次いで、例えば三臭化リンを用いる臭素化により、Ｌ¹がブロモである式（XXIV）の化合物に転換してもよい。あるいは、ｐが０、特にＡがヘテロアリール基の場合に、式（XX）の化合物は、無水酢酸又はルイス酸、例えば四塩化チタン又は塩化亜鉛の存在下で式（XXVI I）の化合物を式（XXVIII）の化合物と反応させて形成してもよい。この反応は、不活性溶剤、例えばジクロロメタン中、室温〜１００℃の温度範囲において好都合に行われる。また、式（XX）の化合物は、脱水に関して従来技術から公知の標準方法を用いて式（XXIX）の化合物を脱水して製造してもよい。例えば、硫酸又はリン酸を用いて高温において、又は酸化アルミニウムを用いて高温で行う。式（XXIX）の化合物は、グリニャール反応により式（XXX）の化合物と式（XXV III）の化合物とを反応させて製造してもよい。式（XXX）の化合物は、エーテル性溶剤、例えばジエチルエーテル中で、場合によれば反応開始のために加温して、式（XXXI）の化合物をマグネシウムと反応させて形成してもよい。式（XXX）の化合物は、温度範囲-78℃〜還流温度において式（XXVIII）の化合物とそのままで反応させてもよい。あるいは、式（XXIX）の化合物は、塩基を用いて式（XXVII）の化合物を脱プロトン化し、かつ式（XXVIII）の化合物と反応させて製造してもよい。Ａが電子吸引性でない、例えばＡがフェニルの場合には、強塩基、例えばｔ−ブチルリチウムが必要であろう。この反応は、エーテル性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、又は塩基の性質に応じて、ヘキサン中、温度範囲−７８℃〜室温において好都合に実施される。式（IX）と（Ｘ）の化合物の間のエーテル形成反応は、不活性溶剤、例えばアセトン又はＤＭＦ中、室温〜６０℃の温度範囲において、温和な塩基の存在下で通常実施される。Ｌとして好適なものには、トシラート、メシラート、トリフラート及びハロゲン、例えばクロロ又はブロモが含まれる。Ｌがブロモの場合には、式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、例えばＤＭＦ中、室温において塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で一緒に反応させてもよい。Ｌがヒドロキシの場合には、ミツノブ(Mitsunobu)反応を利用してもよい（O．Synthesis，1981，1）。例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン中でジエチル・アゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させる。あるいは、式（IX）及び（Ｘ）の化合物は、相間移動系を用いて一緒に反応してもよい。式（IX）の化合物は、反応経路II及びIIIに記載のようにして製造してもよい。例えば、式（IXａ）の化合物からＰと除去して行う。ｎが２又は３の場合の式（IXａ）の化合物は、標準方法、例えば式（VIII）の化合物の還元に関して記載された方法を用いて式（XX）の化合物を還元して製造してもよい。別の例として、式（IXａ）の化合物は、アルキンからアルカンへの還元に関して公知の標準方法、例えば触媒として活性炭担持パラジウム又はウイルキンソン触媒を用いる接触水素化を用いて、式（XXXII）の化合物を還元して製造してもよい。式（XXXII）の化合物は、例えばトリアルキルアミン溶剤、例えばトリエチルアミン中、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中又はＤＭＦ／トリアルキルアミン混合物中で、触媒、例えばパラジウムの存在下、有利にはさらにヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、室温〜１００℃の温度範囲において、式（XXIII）の化合物を式（XXXIV）の化合物と反応させて製造してもよい。ｎが３の式（IX）の化合物は、ｎが３の式（IXａ）の化合物を脱プロトン化して製造してもよい。ｎが３の式（IXａ）の化合物は、反応経路III記載のようにして式（XXXV）の化合物を還元して製造してもよい。好適な条件は、式（XXXII）の化合物の還元の場合の記載と同様である。式（XXXV）の化合物は、塩基例えばブチルリチウムを用いる式（XXXVII）の化合物の脱プロトン化、及び式（XXXVI）の化合物との反応により好都合に製造される。特には、Ｌ¹¹は、ブロモ、クロロ、トシラート又はメシラートである。最も一般的にはＬ¹¹はブロモである。この反応は、エーテル性溶剤、例えばエーテル又はＴＨＦ中、温度範囲−７８℃〜室温において通常実施される。ｎが１の式（IX）の化合物は、式（XXXVIII）と（XXXIX）の化合物を一緒に反応させて製造してもよい。式（XXXVIII）と（XXXIX）の化合物は、ＰｈＢ（ＯＨ）₂及びトリクロロ酢酸（ＣＣｌ₃ＣＯ₂Ｈ）（又はプロピオン酸）の存在下、不活性炭化水素溶剤、例えばトルエン中、温度範囲６０℃〜還流温度において一緒に反応させる。これにより形成されるボロン酸錯体中間体を単離し、さらに精製しないで次の工程で使用する。この中間体は、不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン中、温度範囲０℃〜還流温度において、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ₃）及びボラン−ｔ−ブチルアミン錯体（ｔ−ブチル−ＮＨ₂・ＢＨ₃）と反応させて式（IX）の化合物に転換させる。［C.K．Lau，H．W.R．Wil liams，S．Tardiff，C．Dufresne，J．Scheigtz，P.C．Belanger，Can．J．Chem .,67，1384（1989）］あるいは、ｎが１の式（IX）の化合物は、式（XXXX）の化合物を還元して製造してもよい。カルボニル基のメチレンへの還元のための反応条件は、従来技術から公知であり、例えばクレメンソン及びウォルフ−キシュナー反応である。式（XXXX）の化合物は、式（XXXXI）の化合物の転位により好都合に製造されている。この転位は、三塩化アルミニウムの存在下、高温、例えば５０〜１５０ ℃において、有利には溶剤を用いないで行われる。式（XXXXI）の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、かつ場合によればジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、式（XXXVIII ）の化合物を式（XXXXII）の化合物と反応させて製造してもよい。好都合には、この反応は、エーテル性溶剤、例えばジエチルエーテル中、温度範囲０℃〜１００℃、有利には室温において実施される。式（XI）と（XII）の化合物との間の反応は、Ａが「活性化」複素環の場合、例えばＡがピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンの場合、かつ式（XI ）の化合物中でクロロ基がピリジンの２位又は４位、ピリミジンの２位又は４位、ピラジンの２位及びピリダジン環の３位にある場合に最も好適である。このような環系は、場合によればさらに置換されている。代表的には、式（XI）及び（XII）の化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド及びリチウム・ヘキサメチルジシリルアミドの存在下で一緒に反応させる。この反応は、例えばエーテル性溶剤、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中、温度範囲０℃〜６０℃において実施してもよい。式（XI）の化合物は、一方の互変異性形にオキソ基を有する式（IX）の化合物から製造してもよい。このオキソ基は、式（IX）の化合物を塩素化試薬、例えば塩化スルホニル、三塩化リン、五塩化リン又はＰ（Ｏ）Ｃｌ₃と反応させてクロロ基に転換させてもよい。この反応は、酸反応性基が存在する場合にはＮ，Ｎ− ジメチルアニリンを用いてもよいが、しばしば溶剤を用いないで実施される。あるいは、不活性の有機溶剤を用いてもよい。式（Ｘ）、（XII）、（XXI）、（XXIV）、（XXVII）、（XXVIII）、（XXXI）、（XXXIII）、（XXXIV）、（XXXVI）及び（XXXVIII）の化合物は、一般に従来技術で公知であるか、又は実施例に使用した方法と同様又は類似した方法又は関連する化合物のために従来技術から公知の方法により製造できる。主として環合成を用いて一部の中間体及び保護された化合物も合成できる。この場合に、「複素環化合物の化学」['The Chemistry of Heterocyclic Compound s'E.C．Taylor and A．Weissberger(John Wiley and Sons出版)]及び「複素環化学総説」['Comprehensive Heterocyclic Chemistry' A.R．Katritzky and C.W． Rees（Pergamon Press（Elsevier）出版］の総説を参照する。選択できる置換基は、他の選択できる置換基に転換できる。例えば、アルキルチオ基をアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基に酸化し、ニトロ基をアミノ基に還元し、ヒドロキシ基はメトキシ基にアルキル化し、又はブロモ基をアルキルチオ基に変換してもよい。適当な場合には、従来技術から公知の標準方法を用いて、種々の置換基を式（Ｉ）及び（III）の化合物及び式（Ｉ）及び（III）の化合物の製造の際の中間体中に導入してもよい。例えば、フリーデル−クラフツ反応を用いる活性化ベンゼン環へのアシル基又はアルキル基の導入、四塩化チタン及びジクロロメチルエチルエーテルを用いるホルミル化によるホルミル基の導入、濃硝酸硫酸を用いるニトロ基の導入、及び臭素又は三臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムを用いる臭素化である。式（Ｉ）の化合物に至る反応経路中のある工程において、副反応を防ぐために中間体中の特定の官能基を保護することが必要なことが認められている。脱保護化は、保護が不要となった場合に反応経路中の適当な段階で行ってもよい。上記のように、式（Ｉ）の化合物は、Ｅ型プロスタグランジンの疼痛増大作用の拮抗物質であり、例えばリウマチ様関節炎及び骨関節炎のような炎症状態を伴う穏やかないし中程度の疼痛の緩和に有効である。この化合物の一部の性質は、以下に記載する試験方法を用いて実証できる。（ａ）回腸のＰＥＧ₂誘発収縮に対する被験化合物の抑制作用を試験するイン・ビトロ・モルモット回腸試験；インドメタシン（４μｇ／ｍｌ）及びアトロピン（１μモル）を含み３７℃に保持されている酸素化クレブス(oxygenated Krebs) 溶液中に回腸を浸漬した；この回腸に引張力１ｇを加えた；回腸のＰＥＧ₂誘発収縮に対する投与反応対照曲線が得られた；被験化合物（ジメチルスルホキシド中に溶解）をクレブス溶液に加え、被験化合物の存在における回腸のＰＥＧ₂誘発収縮に対する投与反応曲線が得られた；被験化合物に対するｐＡ₂値を算出した。（ｂ）欧州特許出願第０２１８０７７号明細書で開示された方法を用いて、有害試薬、例えば希酢酸又はフェニルベンゾキノン（以下ＰＢＱと呼ぶ）の腹腔内投与により誘発される腹部狭窄反応に対する被験化合物の抑制作用を試験するマウスにおけるイン・ビボ試験。式Ｉの化合物の薬剤学的性質は、予想されるように構造の相違により変化するけれども、一般に、式Ｉの化合物が有する活性は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の１種又はそれ以上における下記濃度又は投与量により実証できる。試験（ａ）：ｐＡ₂＞５．３試験（ｂ）：ＥＤ₃₀が、例えば経口で０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内式Ｉの化合物の最小抑制投与量の数倍を投与しても、試験（ｂ）で顕在的な毒性やその他の不都合な作用は認められなかった。プロスタグランジン受容体及び特にＰＥＧ₂の受容体は、暫定的にケネディーら[Kennedy et al，Advances in Prostaglandin，Thromboxane and Leukotriene Research，1983，11，327]により特性化されている。公知のＰＥＧ₂拮抗物質であるＳＣ−１９２２０は、ある種の組織、例えばモルモット回腸又はイヌの胃底においてＰＥＧ₂の作用を阻害するが、ネコの気管又はニワトリの回腸などのその他の組織に対しては阻害しなかった。ＳＣ−１９２２０感受性伝達作用を有しないこれらの組織は、ＥＰ₁受容物質を有すると呼ばれる。本発明によるこの化合物に基づいて、試験（ａ）における活性の存在は、ＥＰ₁拮抗物質である。本発明の他の態様によると、薬剤として許容できる希釈剤又はキャリヤーと一緒に式（Ｉ）の化合物又はイン・ビボで加水分解可能なこれらのエステル又はアミド又は薬剤として許容できるこれらの塩から成る薬剤組成物を提供する。この組成物は、経口投与に好適な形、例えば錠剤、カプセル、水薬又は油剤、懸濁剤又は乳化剤であってもよい。局所適用には、例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤、噴霧剤又は水薬又は油剤又は懸濁剤である。点鼻適用には、例えば嗅剤、鼻噴霧剤又は点鼻液である。膣内又は直腸内適用には、例えば座薬又は直腸噴霧剤、吸入投与には、例えば微細粉剤又は液状エーロゾル剤、舌下薬又は舌下適用には、例えば錠剤又はカプセル、非経口適用（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入剤）には、例えば滅菌した水薬又は油剤又は懸濁剤である。一般に、上記の組成物は、通常の賦形剤を用いる通常の方法で調製してもよい。単一の投与形とするために、一種又はそれ以上の賦形剤と組み合わせる有効成分［すなわち式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容できるこれらの塩］の量は、処置する対象及び特定の投与経路に従って必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する配合は、一般に例えば有効成分０．５ｍｇ〜２ｇ及び全組成物に対して５〜９８重量％に変化してもよい適当で便利な量の賦形剤を一緒に調合して含む。本発明の別の態様によると、治療による動物（ヒトを含む）身体の処置の方法に使用するために、式（Ｉ）の化合物又はイン・ビボで加水分解可能なこれらのエステル又はアミド又は薬剤として許容できる塩を提供する。本発明の別の態様によると、動物（ヒトを含む）身体の鎮痛に使用するための薬剤製造における式（Ｉ）の化合物又はイン・ビボで加水分解可能なこれらのエステル又はアミド薬剤として許容できる塩の使用を提供する。本発明の別の態様によると、このような処置を必要とする動物（ヒトを含む）身体の鎮痛のための方法を提供し、これは上記の身体に式（Ｉ）の化合物又はイン・ビボで加水分解可能なこれらのエステル又はアミド薬剤として許容できる塩の有効量の投与から成る。上記のように、式（Ｉ）の化合物は、例えば炎症状態、例えばリウマチ様関節炎及び骨関節炎を伴う疼痛の処置に有用である。治療又は予防の目的で式Ｉの化合物を使用する場合、一般に例えば体重ｋｇ当たりに０．１ｍｇ〜７５ｍｇ範囲内の１日量となるように必要ならば分割投与により投与する。一般に、非経口投与を用いる場合にはより低い用量を投与する。従って、脈管内投与の場合には例えば体重ｋｇ当たりに例えば０．０５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲が一般に用いられる。同様に、吸入による投与の場合には、例えば体重ｋｇ当たりに０．０５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の投与が用いられる。式（Ｉ）の化合物は、温血動物（ヒトを含む）に使用するための治療薬として主として価値があるが、これらは、試験ａ）に基づいてＥＰ₁受容体におけるＰＥＧ₂の作用に拮抗するために必要な場合にもいつでも有用である。従って、これらは新規の生物学的試験の開発の際及び新規の薬剤の研究の際に使用するための薬剤標準として有用である。これらの鎮痛能力により、式Iの化合物は、現在シクロオキシゲナーゼ抑制性の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばインドメタシン、ケトロラック(ketrolac)、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダック(sulindac) 、トルメチン(tolmetin)及びピロキシカム(piroxicam)又はその他の類似体、例えばパラセタモル(paracetamol)、トラマドル(tramadol）、コデイン又はある状況ではモルヒネを用いて現在処置されているある種の炎症及び非炎症状態の処置に価値がある。式Ｉの化合物とＮＳＡＩＤとの同時投与は、治療効果を挙げるために必要な後者の薬の量を減少させることができる。これによりＮＳＡＩＤからの有害副作用、例えば消化器系作用の傾向が低下する。従って、本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物又はイン・ビボで加水分解可能なこれらのエステル又はアミド又は薬剤として許容できる塩を、シクロオキシゲナーゼ抑制性非ステロイド系抗炎症薬、及び薬剤として許容できる希釈剤又はキャリヤーと同時に又は混合から成る薬剤組成物を提供する。本発明の化合物は、他の抗炎症剤、例えば酵素５−リポキシゲナーゼの抑制剤（例えば欧州特許出願第０３５１１９４号、第０３７５３６８号、第０３７５４０４号、第０３７５４５２号、第０３７５４７号、第０３８１３７５号、第０３８５６６２号、第０３８５６６３号、第０３８５６７９号、第０３８５６８０号の各明細書で開示されたもの）と一緒に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物は、リウマチ様関節炎の処置において、抗関節炎薬、例えば金、メトトレキセート、ステロイド及びペニシリンアミンと組み合わせて、かつ骨関節炎の状態ではステロイドと組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、退行性疾患、例えば骨関節炎において、軟骨保護性、抗退行性及び／又は修復性薬剤、例えばジアセレイン(Diacerhein)、ヒアルロン酸配合剤、例えばヒアラン(Hyalan)、ルマロン(Rumalon)、アルテパロン(Arteparon) 及びグルコサミン塩、例えばアントリル(Antril)と一緒に投与してもよい。本発明の組成物は、疼痛の処置に有効性が知られている１種又はそれ以上の治療薬又は予防薬を別に含んでいてもよい。従って、例えば公知のアヘン鎮痛剤( 例えばデキストロプロポキシフェン(dexrtropropoxyphene)、デヒドロコデイン又はコデイン)又はその他の疼痛の拮抗物質又は炎症伝達物質、例えばブラジキニン、ノイロキニン(neurokinin)及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、又はアルファ₂−アドレナリン受容体作用物質、ＧＡＢＡ_B受容体作用物質、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウムチャンネルブロッカー、ＣＣＫ_B 受容体抗体、又はＮＭＤＡ受容体におけるグルタメートの作用の抗体又は伝達物質は、本発明の薬剤組成物中に存在しても有用である。本発明の化合物は、骨疾患、例えば骨関節炎において、単独又はカルシトニン及びビスホスホナート及びエストロゲンと組合わせて使用してもよい。ここで、本発明を以下の制限とはならない実施例において説明するが、その際、特に断らない限り、（ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発により行い、ワークアップ(work up)操作はろ過により残留固体を除去した後に行った。（ii）収率は説明の目的だけであり、必ずしも到達できる最高ではない。（iii）式Ｉの最終製品は、満足できる微量分析結果を有し、その構造は一般にＮＭＲ及び質量分析法により確認された。（iv）中間体は、一般に完全には特性確認はせず、純度は薄層クロマトグラフィー、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析により試験した。（ｖ）融点は補正せず、メットラー(Mettler)ＳＰ６２自動融点測定装置又は油浴装置を用いて測定した。式Ｉの最終製品の融点は、通常の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテル又はヘキサンの単独又は混合物からの再結晶の後に測定した。（vi）下記の略号を使用してた。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ：テトラヒドロフランＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＡＩＢＮ：２，２′−アゾビスイソブチロニトリル実施例１４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を含むエタノール（１６ｍｌ）中のメチル４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（２．８９ｇ）の懸濁液を室温において１６時間攪拌した。別にエタノール（１０ｍｌ）を加え、１６時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、氷水を加えて得られた固体を除去し廃棄した。１Ｎ塩酸水溶液を加えて水性濾液のｐＨを３に調製した。沈殿した固体を濾別し、水（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、空気中で乾燥させた。水性エタノールからのこの固体の晶出により、４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、融点１２２〜１２３℃、（２．４５ｇ、８８％）が得られた。実施例２実施例１の方法と同様の方法を用いて、適当なメチルエステルから第Ｉ表の化合物を調製した。実施例３４−［２−（２−フェネチル）−６−（メチルスルフィニルメチル）フェノキシメチル］安息香酸ｔ−ブチル４−［２−（２−フェネチル）−６−（メチルスルホニル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０．４４１ｇ、０．９５ミリモル）をギ酸（３ｍｌ）を用いて処理し、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、４−［２−（２−フェネチル）−６−（メチルスルフィニルメチル）フェノキシメチル］安息香酸が得られた。ＭＳＦＡＢ^-：４０７［Ｍ−Ｈ］^- 融点１２２．５〜１２４．６℃ 実施例４記載した変更を加えて、実施例３の方法と同様の方法を用いて、適当なｔ−ブチルエステルから第ＩＩ表の化合物を製造した。実施例５５−［４−（４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾールアジ化ナトリウム（１．３３ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−［４−ブロモ −２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾニトリル（２．０５ｇ）と塩化アンモニウム（１．０９ｇ）の混合物に加え、この混合物を攪拌して１２５ ℃で４０時間加熱した。冷却した反応混合物に氷水（１００ｍｌ）を注入し、２Ｎ塩酸水溶液を用いて混合物のｐＨを４〜５に調整した。濾過して得られた固体を水（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、空気中で乾燥させた。メタノールとジクロロメタン（１：９、体積／体積）の混合物を用いて溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによりこの固体を精製すると、５−［４−（４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール１．８ｇ（７８％）、融点１８３〜１８５℃が得られた。実施例６実施例５の方法と同様の方法を用いて、第ＩＩＩ表の化合物を製造した。実施例７Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボキシアミド２−アミノエタノール（６ｍｌ）中のメチル４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０．５ｇ）をアルゴン中、１６０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、これを酢酸エチル（各回２５ｍｌ）を用いて３回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。酢酸エチルとヘキサン（１：１、体積／体積）の混合物を用いて溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより、溶剤を除去した後に得られた残留物を精製し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物から結晶化させると、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボキシアミド（０．２３ｇ、４４％）、融点９５〜９７℃が得られた。実施例８メチル４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートの代わりに適当なエステルを用いた点を除き、実施例７に記載の方法と同様の方法を用いて第ＩＶ表の化合物を製造した。実施例９Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボキシアミドａ）ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボニルクロリド（０．４ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）と３−アミノメチルピリジン（０．１３ｍｌ）との混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて希釈し、この溶液を順番に水（１５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）及び食塩水（１５ｍｌ）を用いて洗浄した。この酢酸エチル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶剤を除去して得られた固体を酢酸エチルを用いて溶離するシリカ上のクロマトグラフィーを用いて精製すると、Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボキシアミド（０．２３ｇ、４８％）、融点１４２〜１４４℃が得られた。ｂ）出発原料として用いた４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボニルクロリドは、下記のようにして製造した。ＤＭＦ１滴を含み０℃に保持されたジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−［２ −（２−フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸（０．７６ｇ）の溶液中にオキサリルクロリド（０．２４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で３時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させると、４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボニルクロリドがガムとして得られ、これを精製しないで次の工程に用いた。実施例１０３−アミノメチルピリジンの代わりに適当なアミンを用いた点を変更した以外は実施例９に記載の方法と同じ方法を用いて、第Ｖ表の化合物を製造した。実施例１１Ｎ−（２−ピリジルメチル）−４−［６−メトキシ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボキシアミド５℃に保持されているＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（６−メトキシ−２−（２ −フェネチル）フェノキシメチル）安息香酸（０．６ｇ）及び２−アミノメチルピリジン（０．２０ｍｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２４ｍｌ）を加えた。この混合物にジフェニルホスホリルアジド（０．３７ｍｌ）を加え、溶液を室温まで温め、この温度で１６時間攪拌した。この反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）を用いてこの混合物を抽出し、酢酸エチル抽出液を水（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。溶剤を蒸発して得た残留物を、メタノールとジクロロメタン（１：４９、体積／体積）の混合物を用いて溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して精製して、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−４−［６−メトキシ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゼンカルボキシアミド（０．５ｇ、６６％）、融点１２６〜１２７℃が得られた。実施例１２２−アミノメチルピリジンの代わりに適当なアミンを用いたこと以外は実施例１１に記載の方法と同じ方法を用いて、第ＶＩ表の化合物を製造した。実施例１３２−［２−（２−フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル］−４−チアゾールカルボン酸エタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル２−［２−（２− フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル］−４−チアゾールカルボキシラート（１．３３ｇ、２．９８ミリモル）の溶液を１ＮＮａＯＨ（６ｍｌ）を用いて処理した。この反応混合物を一晩室温において攪拌し、次いで部分的に蒸発させ、水を用いて希釈した。酢酸を加えると表題化合物が沈殿し、これを濾過、乾燥させた（１．２１ｇ、９７％）。ＮＭＲ：（２５０ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、７Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）出発原料の製造ＣＣｌ₄（３０ｍｌ）中の２−メチル−４−チアゾールカルボキシラート［JCS ，1946，87，E.R.H．Jones，F．A．Robinson，M.N．Strachan］（５．０ｇ、２９．２ミリモル）をＮ−ブロモスクシンイミド（５．２ｇ、２９．２ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（０．０３ｇ）を用いて処理した。反応混合物を強力ランプを用いて２．５時間照射しながら還流するまで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過及び蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると、エチル２−ブロモメチル−４−トリアゾールカルボキシラート（２．２７ｇ、３１％）が得られた。ＮＭＲ：（２５０ＭＨ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｇ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノール（１．２ｇ、４．３３ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（１．２ｇ、８．７ミリモル）及びエチル２−ブロモメチル−４−トリアゾールカルボキシラート（１．０８ｇ、４．３２ミリモル）を用いて処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチル／Ｈ₂Ｏの間で分配した。有機相を水を用いて良く洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）により精製すると、エチル２−［２−（２−フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル］−４−チアゾールカルボキシラート（１．４２５ｇ、７４％）が得られた。ＮＭＲ：（２５０ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｆ、２Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）実施例１４実施例１３の方法と同様の方法を用いて、第ＶＩＩ表の化合物を製造した。実施例１５Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−［２−（２−フェネチル）−４−メトキシフェノキシメチル］−４−チアゾールアミドの製造ジクロロメタン（６ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．４ミリモル）及び３−アミノメチルピリジン（０．０９７ｇ、０．８９ミリモル）の冷溶液（５℃）に、ジクロロメタン（５．３ｍｌ）中の２−［２−（２−フェネチル）−４−メトキシフェノキシメチル］−４−チアゾリルクロリド（実施例１８の第一部の方法と同じ方法を用いて第ＶＩＩ表、実施例１４の化合物１から製造）（０．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、６０時間放置した。この反応混合物を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．２０５ｇ、５６％）、融点１１３〜１１５℃が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋実施例１６実施例１５の方法と同様の方法を用いて第ＶＩＩＩ表の化合物を製造した。実施例１７適当な２−（２−フェネチル）フェノール及びエチル２−ブロモメチル−５ −チアゾールカルボキシラート（実施例１８参照）から、実施例１３の方法と同様の方法を用いて第ＩＸ表の化合物を製造した。実施例１８Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−（２−フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル］−５−チアゾールアミドジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−［６−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］−５−チアゾールカルボン酸（第ＩＸ表、化合物２）（１．０２９ｇ、２．４ミリモル）をオキサリルクロリド（０．４５９ｇ、３．６ミリモル）及びＤＭＦ２滴を用いて処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させると酸塩化物が得られ、次いでこれを測定量の乾燥ジクロロメタン（９ｍｌ）中に取り込んだ。ジクロロメタン（４ｍｌ）中のエタノールアミン（０．０６１ｇ、１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１０１ｇ、１ミリモル）の冷（５℃）攪拌溶液に、上記のようにして製造した酸塩化物溶液（０．８ミリモル、３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると表題のアミド（０．２６ｇ、７１％）がわずかに灰色がかった白色の固体として得られた。融点１０２．６〜１０４．８℃。ＭＳ（ＣＩ⁺）：４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例１９実施例１８の方法と同様の方法を用いて第Ｘ表の化合物を製造した。実施例２０２−［２−（２−フェネチル）−４−ブロモフェノキシメチル］−５−ピリジンカルボン酸エタノール（１６ｍｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中のメチル２−［２−（２−フェネチル）−４−ブロモフェノキシメチル］−５−ピリジンカルボキシラート（１．８２ｇ、４．２７ミリモル）の溶液を２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）を用いて処理した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物の一部を蒸発させ、Ｈ₂Ｏを用いて希釈した。反応混合物のｐＨを氷酢酸を用いて約４〜５に調整した。沈殿物を濾過、水洗浄及び乾燥させた。エタノール／水から再結晶すると、表題化合物が白色の固体（１．７８ｇ、定量的）、融点１９７〜１９９ ℃で得られた。ＮＭＲ：（２００ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１３．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）出発原料は下記のようにして製造した。ＣＣｌ₄（１２０ｍｌ）中のメチル２−メチル−５−ピリジンカルボキシラート（１０ｇ、６６．２ミリモル）を酢酸（５ｍｌ）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（６６ミリモル、１１．８ｇ）を用いて処理した。反応混合物を明るいランプ上で還流温度まで加熱し還流しながら２時間保持した。この混合物を濾過し、濾液をＨ₂Ｏ（１回）、ＮａＨＣＯ₃（１回）及び食塩水（１回）を用いて洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発すると、残留した赤色の油状物が得られ、これをクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）により精製すると、２−ブロモメチル−５−ピリジンカルボキシラート（２．２ｇ、１４％）が得られる。ＮＭＲ：（２５０ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．０４（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノール（１．２５ｇ、１４．５ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（０．８２ｇ、５．９６ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−５−ピリジンカルボキシラート（１．１４ｇ、４．９６ミリモル）を用いて処理した。反応混合物を室温で攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／Ｈ₂Ｏの間で分配し、一緒にした有機抽出液をＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させた。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、メチル２−（２−フェネチル）−４−ブロモフェノキシメチル）− ５−ピリジンカルボン酸（１．８２ｇ、９５％）が得られた。ＮＭＲ：（２００ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．１（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）実施例２１実施例２０の方法と同様の方法を用いて、適当なエステル及びフェノールから第ＸＩ表の化合物を製造した。実施例２２３−［６−イソプロピル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸の製造：エタノール（１０ｍｌ）中のメチル３−［６−イソプロピル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル」ベンゾエート（２．３６８ｇ、６０８ミリモル）の溶液を１ＮＮａＯＨ（１３ｍｌ）を用いて処理した。この反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで部分的に蒸発させ、水で希釈した。酢酸を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過、水洗及び乾燥させると、表題化合物が粘着性の固体として得られた（２．０１ｇ、８８％）。ＮＭＲ：（２５０ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、８Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｂｓ、４Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）実施例２３実施例２２の方法と同様の方法を用いて、適当なメチルエステルから第ＸＩＩ表の化合物を製造した。実施例２４Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（２−フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル］ベンズアミドの製造：ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエタノールアミン（０．０６ｇ、１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１０１ｇ、１ミリモル）の冷溶液（５℃）に、ジクロロメタン（３３ｍｌ）中の３−［２−（２−フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル］ベンゾイルクロリド（０．７９ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を１時間にわたって室温に温めた。反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．１８ｇ、５０％）、融点８２．２〜８４．２℃。ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ３−［２−（２−フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル］ベンゾイルクロリドは、実施例９ｂ）に記載の方法に従って製造した。実施例２５実施例２４の方法と同様の方法に従って第ＸＩＩＩ表の化合物を製造した。実施例２６利用せず実施例２７４−（４−カルボキシ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）安息香酸の製造ＤＭＦ（１６ｍｌ）中のエチル４−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンゾエート（１．０４ｇ、３．８５ミリモル）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．９４ｇ、６．８ミリモル）及びメチル４−ブロモメチルベンゾエート（１．２５ｇ、５．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させると、メチル４−（４−エトキシカルボニル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートがクロマトグラフィー（溶離液：エチルエーテル／ヘキサン）の後に白色固体として得られた（１．２ｇ、７５％）。ＮＭＲ：（２００ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．０（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）上記のジエステル（１．２ｇ、２．８７ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かし、３ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。この反応混合物を部分的に蒸発させ、水で希釈及び希塩酸を用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿物を濾過、水洗及び乾燥すると、表題化合物（０．６６ｇ、６１％）が得られた。ＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）実施例２８４−（２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）−２−ヒドロキシ安息香酸の製造メタノール（２００ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２０．０ｇ、０．１３２モル）の溶液を氷浴中で冷却した。濃Ｈ₂ＳＯ₄（２０ｍｌ）を注意して加え、反応混合物を還流するまで加熱し、還流を４８時間維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶剤を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると、メチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（１９．７６ｇ、９０％）が得られた。ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）ピリジン（１５ｍｌ）中のメチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（１９．７ｇ、０．１１９モル）の溶液を無水酢酸（１５ｍｌ、１６．２３ｇ、０．１５８モル）を用いて処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶液を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶かし、溶液を２ＮＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させると、メチル２−アセトキシ−４−メチルベンゾエート（２４．５８ｇ、９９％）が得られ、これをさらに精製しないままで次に使用した。ＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）四塩化炭素（７００ｍｌ）中のメチル２−アセトキシ−４−メチルベンゾエート（２４．５ｇ、０．１１８モル）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（２０．９６ｇ、０．１１８モル）、過酸化ベンゾイル（０．５ｇ、触媒）及びＡＩＢＮ（０．０３ｇ）を用いて処理した。反応混合物を還流するまで加熱し、１時間還流を維持し、次いで室温に冷却し、濾過及び蒸発させると、メチル２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾエート（３４ｇ、混合物の６３％が目標とする製品である）が得られ、これはさらに精製しないで使用した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（２−フェネチル）フェノール（２．０ｇ、１０ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（２．８ｇ、２０ミリモル）及びメチル２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾエート（５．１ｇ、１２．３ミリモル）と一緒に加熱した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（３回）洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離液：エチル／ヘキサン）で精製すると、４− （２−（フェネチル）−フェノキシメチル）−２−アセトキシベンゾエートが得られた（１．７８ｇ、４４％）。ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、８Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）上記の工程からの生成物（１．５４ｇ、３．８１ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶かし、１ＮＮａＯＨ水溶液（７．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０時間攪拌し、次いで溶液の一部を蒸発させ、水を用いて希釈した。沈殿が見られなくなるまで酢酸を滴下した。この溶液を酢酸エチルを用いて抽出し（２回）、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると、表題化合物が得られた（０．５９ｇ、４４％）、融点１２４．２〜１２６℃。ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、７Ｈ）、６．９５（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）実施例２９６−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノール及び２−アセトキシ−４−ブロモメチルベンゾエートから、実施例２８と同様の方法を用いて４−（２−（２ −フェネチル）−６−ブロモフェノキシメチル）−２−ヒドロキシ安息香酸を製造した。融点１２４．８〜１３３℃、ＭＳ −ｖｅＦＡＢ：４２５／４２７［Ｍ−Ｈ］− 実施例３０４−（２−ベンジル−６−ブロモフェノキシメチル）安息香酸の製造メチル４−（２−ベンジル−６−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート（下記で製造）をエタノール（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、３２ｍｌ）を用いて処理した。反応混合物を７２時間攪拌し、一部を蒸発させ、残留物を水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて酸性化すると沈殿が生成した。この沈殿をエタノール／水から再結晶すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＣＩ⁺）：３９７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析理論値：６３．５％Ｃ、４．３１％Ｈ実験値：６３．３％Ｃ、４．３％Ｈ上記で使用したメチル４−（２−ベンジル−６−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエートは以下のようにして製造した。トルエン（５０ｍｌ）中の２−ブロモフェノール（４．７ｇ、２７．２ミリモル）の溶液をベンズアルデヒド（３．７５ｇ、３５．３ミリモル）、フェニルボロン酸（３．９８ｇ、３２．６ミリモル）及びトリクロロ酢酸（１．３３ｇ、８．１ミリモル）を用いて処理した。この混合物を還流するまで加熱し、還流を１８時間維持した。次いで反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理すると、原料のボロン酸の錯体が生成し、これは精製しないで次の工程に使用した。ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体（８．５１ｇ、９７．８ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＡｌＣｌ₃（６．５ｇ、４８．８ミリモル）の懸濁液に０℃で加えた。この混合物を０．７５時間、０℃で攪拌すると、微細な白色の懸濁液が得られた。次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）中のボロン酸錯体（上記で製造）を加え、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。ｐＨ１に達するまで塩酸（１Ｎ）を滴下した。一時的に白色に沈殿が見られた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（２回）、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、残留物をエチルエーテル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製すると、２−ベンジル−６−ブロモフェノール（３．５８ｇ、５０％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ⁺）：２６２（Ｍ⁺）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−ベンジル−６−ブロモフェノール（３．２ｇ、１２．２ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（２．１９ｇ、１５．９ミリモル）及びメチル４−ブロモメチルベンゾエート（３．２１ｇ、１４．０２ミリモル）を用いて処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し（４回）、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、蒸発すると、メチル４−（２−ベンジル−６−ブロモフェノキシメチル）ベンゾエート（５．９６ｇ）が得られ、これは精製しないでさらに使用した。ＭＳ（ＣＩ⁺）：４１１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３１４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸メタノール（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル４−［２−（２− フェネチル）フェノキシエチル］ベンゾエート（０．４４ｇ、１．２ミリモル）の溶液をＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍｌ）を用いて処理した。反応混合物を還流状態で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留した溶液を１ＮＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥、蒸発させると、表題化合物が粘度の高い油状物として得られた（０．２９ｇ、６７％）。元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｏ₃に対する理論値：７９．７％Ｃ、６．４０％Ｈ実験値：７７．７％Ｃ、６．５０％ＨＣ₂₃Ｈ₂₂Ｏ₃.05 Ｈ₂Ｏに対する理論値：７７．８％Ｃ、６．５％ＨＮＭＲ：（２００ＭＨ₂、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．６（ｄ、３Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、７Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）出発物質は、下記のようにして製造した。４−エチル安息香酸（５．０ｇ、２６．７ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶かし、濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．５ｍｌ）を用いて処理した。反応混合物を還流状態で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル／Ｈ₂Ｏの間に分配した。水層を酢酸エチルを用いて洗浄した（１回）。有機層を一緒にして、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄の上で乾燥、蒸発させた。この物質はさらに精製しないで次の転換に使用した。ＣＣｌ₄（２００ｍｌ）中のメチル４−エチルベンゾエート（５．４ｇ、３３．３ミリモル）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（５．９３ｇ、３３．３ミリモル）を用いて処理した。この混合物を過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）を用いて処理した。反応混合物を還流まで２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過、蒸発させると、淡黄色の油状物８．１ｇが得られた（定量的）。この物質はさらに精製しないで次の工程に使用した。ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．０（ｄ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．５４（ｑ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）２−（２−フェネチル）フェノール（１．５ｇ、７．６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした。この溶液をＫ₂ＣＯ₃（２．２ｇ、１６ミリモル）及びメチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエート（２．０ｇ、８．３ミリモル）を用いて処理した。反応混合物を６０分間室温で攪拌し、次いで９０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル／Ｈ₂Ｏの間で分配した。水層を酢酸エチルを用いて洗浄した（１回）。一緒にした有機層をＨ₂Ｏを用いて洗浄（４回）、ＭｇＳＯ₄の上で乾燥、蒸発させた。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル４−［２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート１．９９ｇが無色の油状物として得られた（７３％）。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ₆／２００ＭＨｚ）：δ１．５８（ｄ、３Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、２Ｈ）、６．９６〜７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）ＭＳ（ＣＩ⁺）：３６０（Ｍ⁺）参考例１メチル４−［６−メチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−（２−フェネチル）−６−メチルフェノール（０．５９ｇ、２．７８ミリモル）、メチル４−ブロモメチルベンゾエート（０．９６ｇ、４．２１ミリモル）及び炭酸カリウム（０．５９ｇ）の混合物を室温、アルゴン中で４８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出した（各回５０ｍｌ）。酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を除去した後に得られた残留物を酢酸エチルとヘキサン（１：５０、体積：体積）を用いて溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで処理すると、メチル４−［６−メチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０．９５ｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ⁺）：３７８（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 参考例２２−（２−フェネチル）−６−メチルフェノールの代わりに適当な置換フェノールを用いた点を除き、参考例１に記載と同様の方法を第ＸＶ表の化合物の製造のために使用した。参考例３不使用参考例４メチル４−［５−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートトリエチルアミン（５ｍｌ）を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の２,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２ｇ）の撹拌された懸濁液に−８℃で添加した。この混合物にｔ−ブチルカルボニルクロリド（４．４ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度まで加温し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を連続的に、１Ｎ水性塩酸（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を除去して得られた残留物を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１：９ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、４−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．８２ｇ；３５％）を生じた。５−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）−２−（２−フェネテニル(phenethenyl )）フェノールを、参考例１２中に記載のそれと同様な方法を使用して、４−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドをベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させることにより製造した。５−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）−２−（２−フェネチル）フェノールを、参考例８中の記載と同様にして、５−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）−２− （２−フェネテニル）フェノールの水素化により製造した。メチル４−［５−ｔ−ブチルカルボニルオキシ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートを、５−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）−２−（２−フェネチル）フェノール及びメチル４−ブロモメチルベンゾエートから、参考例１中の記載と同様にして製造した。参考例５４−［４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾニトリル例５中で出発物質として使用された４−［４−ブロモ−２−（２−フェネチル）ベンゾニトリルを、４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノール及び４− ブロモメチルベンゾニトリルを参考例１中に記載のそれらと同様な諸条件下で反応させることにより製造した。参考例６第ＸＶＩ表の化合物を、参考例５に記載のそれと同様な方法を使用して、４− ブロモメチルベンゾニトリルを適切なフェノールと反応させることにより製造した。参考例７例３及び４で出発物質として使用されたｔ−ブチルエステルを、適切に置換された２−（２−フェネチル）フェノール及びｔ−ブチル４−ブロモメチルベンゾエートから（Tilley et al J Med Chem 34 1125-36(1991)）、参考例１中に記載のそれと同様な方法を使用して製造した。参考例８５−メチル−２−（２−フェネチル）フェノール触媒としての１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）を含有しているエタノール（８０ｍｌ）中の（Ｅ）−５−メチル−２−（２−フェネテニル）フェノール（１．１ｇ）の溶液を大気圧で水素化した。この触媒を、酸洗浄された(acid wa shed)シリカを通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して、ガムとしての５−メチル−２−（２−フェネチル）フェノールを生じた（収量１．１ｇ）。参考例９第ＸＶＩＩＩ表の化合物を適切なオレフィンから、参考例８中に記載のそれと同様な方法を使用して製造した。参考例１０２−（２−フェネチル）−６−ニトロフェノールウイルキンソン触媒（Wilkinson′s catalyst）（トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物）（６３８ｍｇ）を含有しているエタノール（２００ｍｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）の混合物中の２−（２−フェネテニル） −６−ニトロフェノール（６．８２ｇ）の溶液を、５０℃で５０気圧で１３時間水素化した。触媒を濾過により分離し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、２−（２ −フェネチル）−６−ニトロフェノール（５．３８ｇ；７８％）を生じさせ、これを更に精製することなく次の反応で使用した。参考例１１第ＸＩＸ表の化合物を、適切なオレフィンから、参考例１０のそれと同様な方法を使用して製造した。参考例１２Ｅ５−メチル−２−（２−フェネテニル）フェノールを次のようにして製造した：ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｎ溶液３７ｍｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(８．７６ｇ)の撹拌された懸濁液に周囲温度でアルゴン下で添加し、混合物を４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−メチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４−メチルサリチル酸から参考例５３ａ）〜ｂ）に記載の方法により製造された）（２．４ｇ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）及びジエチルエーテル（１００ｍｌ）の間で分配させた。水相をジエチルエーテルで１回抽出し、集められた抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を除去して得られた油状物を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１：４ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、（Ｅ）５−メチル−２−（２−フェネテニル）フェノール（１．１ｇ；２６％）を生じた。参考例１３第ＸＸ表の化合物を、適切なアルデヒドから、参考例１２のそれと同様な方法を使用して製造した。参考例１４３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドヘキサミン（３.３５ｇ、２３.９２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）に、水浴を用いて温度を４０℃未満に保ちながら少量宛添加した。次いで２，４−ジブロモフェノールを徐々に添加し、反応混合物を８０℃で３１／２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、部分的に蒸発させ、次いで氷／水中に流し入れた。この混合物を、周囲温度で１晩にわたり撹拌し、形成された沈殿物を濾過し、乾燥させ、クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）により精製し、標題の化合物（２．１ｇ）を生じた。参考例１５第ＸＸＩ表の化合物を適切なフェノールから、参考例１４のそれと同様な方法を使用して製造した。参考例１６３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド０.２５時間かけて２−ブロモフェノール（２２.３８ｇ、１２９ミリモル）をメタノール（１１１.９ｍｌ、８％ｗ／ｗ）及びトルエン（３５ｍｌ）中のＭｇ（ＯＭｅ）₂溶液に添加した。この反応混合物を加熱して還流させ、還流で１時間保持し、次いでトルエン（１１８ｍｌ）を添加した。溶剤を、温度が９２〜９４℃に達するまで留去した。トルエン中のパラホルムアルデヒド溶液を８０〜９０℃で１時間かけて少量宛添加し、反応混合物を加熱して還流させ、還流で３時間保持した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却させ、１晩にわたり放置した。トルエン（１４０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いでこれを２モルＨ₂ＳＯ₄（１４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、この粗製物質を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＣＩ⁺）：２０１［Ｍ＋Ｈ］⁺ 参考例１７第ＸＸＩＩ表の化合物を適切なフェノールから、参考例１６のそれと同様な方法を使用して製造した。参考例１８エチル２−ブロモメチル−５−チアゾールカルボキシレート四塩化炭素（３０ｍｌ）中のエチル２−メチル−５ −チアゾールカルボキシレート溶液［S.H Mashragui，P.M．Keehn，JACS 104 44 61−4465(1982)］（４.７３ｇ、２７.６８ミリモル）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４.９２ｇ、２７.６４ミリモル）及びベンゾイルペルオキシド（０.０３ｇ）で処理した。反応混合物を加熱し、強い光の下で１１／４時間還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、濾過した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけ、標題の生成物を生じた（１.１６ｇ、１７％）。参考例１９メチル４−［４−シアノ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートａ）シアン化銅（２.０８ｇ）を含有するＤＭＦ（１２０ｍｌ）中のメチル− ４−［４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（４.０ｇ）の溶液を撹拌し、還流下でアルゴン雰囲気中で２４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、水（６００ｍｌ）中の１,２−ジアミノエタン（１２０ｍｌ）の溶液に添加した。混合物をジエチルエーテル（各回１５０ｍｌ）で４回抽出し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて乾燥させた。トルエン（１００ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を蒸発させて乾燥させた。この残留物を、ジエチルエーテル及びヘキサンの混合物（１：３ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、メチル−４−［４−シアノ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（３.３ｇ；９４％）を生じた。ｂ）出発物質を次のようにして製造した：テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１０.００ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の２−（２−フェネチル）フェノール（３.７７ｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を除去して、油状物を生じさせ、これを、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１.９ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、油状物としての４−ブロモ−２− （２−フェネチル）フェノール（４.５ｇ；８５％）を生じた。メチル４−［４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートを、参考例１に記載のそれと同様の方法を使用して４−ブロモ−２−（２ −フェネチル）フェノールをメチル４−ブロモメチルベンゾエートと反応させることにより製造した。参考例２０第ＸＸＩＩＩ表の化合物を、ブロモ化合物から参考例１９ａ）のそれと同様な方法を使用して製造した。参考例２１メチル４−［４−ブロモ−６−シアノ−２−（２−フェネチルフェノキシメチル］ベンゾエート及びメチル４−［６−ブロモ−４−シアノ−２−（２−フェネチルフェノキシメチル］ベンゾエートの製造：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のメチル４−［４,６−ジブロモ−２−（２−フェネチルフェノキシメチル］ベンゾエート（０.９２ｇ、１.８２ミリモル）の溶液にＣｕＣＮ（０.１８８ｇ、２１ミリモル）を添加した。反応混合物を還流で（アルゴン下で）２０時間加熱した。反応混合物を冷却させ、氷水（１２０ｍｌ）中のエチレンジアミン（３０ｍｌ）の溶液中に入れた。この水溶液を酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍｌ）。合わせられた有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題化合物；４−ブロモ−６−シアノ化合物（０.１２７ｇ）及び４ −シアノ−６−ブロモ化合物（０.１０４ｇ）を生じた。４−ブロモ−６−シアノ化合物：参考例２２６−シアノ−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノール（８ .０ｇ、２８.８８ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（１０.０ｇ、７２.４６ミリモル）及び臭化ベンジル（３.７８ｍｌ、５.４４ｇ、３１.７９ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／水の間で分配させ、有機相をＨ₂Ｏで洗浄し（４回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、油状物としてのベンジル６−ブロモ−２−（２− フェネチル）フェニルエーテルを生じた。（１１.８６ｇ［粗製］）。ＭＳ（ＥＩ）：３６６（Ｍ）⁺ ベンジル６−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェニルエーテル（１０.５７ｇ、２８.８ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶かした。シアン化銅（６. ７２ｇ、７５ミリモル）を添加し、反応混合物を１５０℃まで１８時間加熱した。反応混合物をエチレンジアミン（４４０ｍｌ）及び水（１.５リットル）中に入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、固体としてのベンジル６−シアノ−２−（２−フェネチル）フェニルエーテルを生じた（７.２３ｇ、８０％）。ＭＳ（ＣＩ⁺）：３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺ ベンジル６−シアノ−２−（２−フェネチル）フェニルエーテル（４.８６ｇ、１５.５ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶かした。この溶液を炭素上の１０％Ｐｄ（５００ｍｇ）で処理した。反応混合物を水素の雰囲気下に置き、強く撹拌しながら２.５時間反応させた。この反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物（２.８６ｇ、８３％）を生じた。ＭＳ（ＣＩ⁺）：２２４［Ｍ＋Ｈ］⁺ 参考例２３６−メチル−２−（２−フェネチル）フェノール触媒としての木炭上の１０％パラジウムを含有する、エタノール（５０ｍｌ）中の１−（２−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−２−フェニルエテン（２.１９ｇ）の溶液を大気圧で水素化した。反応混合物を、酸洗浄されたシリカに通して濾過し、濾液を濃縮して得られた残留物を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１：５０ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、６−メチル−２−（２−フェネチル）フェノール（０.６６ｇ；４２％；ｍ.ｐ．４５.５〜４６℃）を生じた。その際と同じ方法を使用してが得られた。出発物質として使用された１−［（２−ベンジルオキシ−３−メチル）フェニル］−２−フェニルエテンを次のようにして製造した：ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｎ溶液１５.８ｍｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド( ６.８４ｇ)の撹拌された懸濁液に添加し、混合物をアルゴン下で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−３−メチルベンズアルデヒド（２.３８ｇ）（参考例２９ａ）〜ｃ）に従って、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸から製造した）の溶液を反応混合物に添加し、撹拌を４８時間連続した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（各回５０ｍｌ）で３回抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶剤を除去して得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：１００ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｅ及びＺ異性体の混合物としての１−［（２−ベンジルオキシ−３−メチル）フェニル］−２−フェニルエテン（２.４７ｇ；７８％）を生じた。ＭＳ（ＣＩ⁺）（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺３１８；（Ｍ＋Ｈ）⁺３０１この方法を使用して、ガムとしての１−（２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル）−２−フェニルエテンを製造した；２−ベンジルオキシ−４−クロロベンズアルデヒドを参考例２９ａ）〜ｃ）に従って製造した。参考例２４４−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１０.００ｇ）を、ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の２−（２−フェネチル）フェノール（３.７７ｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を連続的にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を除去して、油状物を生じ、これを、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１.９ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、油状物としての４−ブロモ −２−（２−フェネチル）フェノール（４.５ｇ；８５％）を生じた。２−（２−フェネチル）フェノールは、文献JACS，81，2795，（1959）中に記載の経路に従って製造した。参考例２５メチル４−（２−（２−フェネチル）−６−ヒドロキシフェノキシメチル）ベンゾエートの製造：ＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍｌ）中の２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ、１０９ミリモル）の懸濁液を−１０℃まで冷却させた。トリエチルアミン（５.４９ｇ、５４.３ミリモル）に続いて塩化ピバロイル（６.４９ｇ、５３.９ミリモル）を添加した。この反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで加温した。反応混合物を周囲温度で１晩にわたり撹拌し、次いで水、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ₃及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシベンズアルデヒドを生じた：（１０.１５ｇ、８４％）。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.５ミリモル）の溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（０.８５９ｇ、８.１０ミリモル）及びメチル４−ブロモメチルベンゾエート（１.１３ｇ、４.９３ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、次いで酢酸エチル／Ｈ₂Ｏとの間で分配させた。有機相を水で洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させて、生成物としてメチル４−（２−ホルミル−６−ピバロイルオキシフェノキシメチル）ベンゾエートを生じ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂[ＴＨＦ中１Ｎ、１７.２ｍｌ]を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（７.４５ｇ、１７.２ミリモル）の懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル４−（２−ホルミル−６−ピバロイルオキシフェノキシメチル）ベンゾエート（３.１８３ｇ、８.５９ミリモル）を、温度を４０℃未満に保ちながら添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水で処理し、水性希ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、メチル４−（２−（２−フェネテニル）−６−ヒドロキシフェノキシメチル）ベンゾエート（１.６８ｇ、５５％）を生じた。エタノール（５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）中のメチル４−（２−（２ −フェネテニル）−６−ヒドロキシフェノキシメチル）ベンゼンカルボキシレート（１.３９ｇ、３.８７ミリモル）の溶液をウィルキンソン触媒（０.１５ｇ）で処理した。反応混合物を５０℃及び５０バールで１８時間にわたり水素化し、次いで蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、メチル４ −（２−（フェネチル）−６−ヒドロキシフェノキシメチル）ベンゾエートを生じた：（１.１２ｇ、８０％）。参考例２６６−（Ｎ−ジエチルカルバモイル）−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：ＴＨＦ（５ｍｌ）中のヘキサン洗浄された（hexane washed）ＮａＨ（鉱油中６０％、０.１６ｇ、４ミリモル）懸濁液をＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−ブロモ− ２−（２−フェネチル）フェノール（１.０ｇ、３.６ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却させた。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１.６モル、４.６２ｍｌ、７.４ミリモル）を、温度を−５５℃未満に保ちながら添加した。反応混合物を−７０℃で１. ２５時間撹拌し、次いでＴＨＦ中の破砕された固体ＣＯ₂上に注いだ。反応混合物を周囲温度まで加温し、希ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて２−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）安息香酸を生じた。この粗製材料を更に精製することなく次の工程で使用した（０.８０５ｇ）。粗製２−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）安息香酸（０.８０５ｇ、３.３３ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中に溶かし、塩化オキサリル（０.５５ｍｌ、０.８ｇ、６.３ミリモル）及びＤＭＦ２滴で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中に溶かし、蒸発させ、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶かした。この酸塩化物溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のジエチルアミン（１. １９ｇ、１６.３ミリモル）の撹拌された溶液に添加した。反応混合物は、深緑／茶色に変化した。３０分後に反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、６−（Ｎ−ジエチルカルバモイル）−２−（２−フェネチル）フェノール（０.３１４ｇ、３２％）を生じた。参考例２７６−メチルチオ−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：ＴＨＦ（４ｍｌ）中のヘキサン洗浄されたＮａＨ（鉱油中６０％、０.２３８ｍｇ、５.９５ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）中の６−ブロモ−２−（２−フェネチル）フェノール（１.５ｇ、５.４ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却させた。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１. ６モル、３.７２ｍｌ、５.９５ミリモル）を、温度を−６５℃未満に保ちながら添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、Ｍｅ₂Ｓ₂（０.２５ｇ、２. ６ミリモル）を添加した。反応温度を−５０℃まで高め、周囲温度まで加温した。反応混合物を酢酸エチル／水性希ＨＣｌの間で分配させ、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、６−ブロモ及び６−メチルチオ−２−（２−フェニルエチル）フェノールの１：１混合物を生じた。（１.２９ｇ、９８％）。Ｍｓ（ＣＩ⁺）：２．５［Ｍ＋Ｈ］⁺［６−ＳＭｅ］この混合物を参考例１のそれと同様な方法を使用してアルキル化し、クロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、メチル４−（２−（２−フェネチル）−６−メチルチオフェノキシメチル）ベンゾエートを清浄に生じた。参考例２８メチル４−（６−アミノ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：酢酸エチル（２０ｍｌ）中のメチル４−（６−ニトロ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（１.５ｇ、３.８４ミリモル）の溶液を塩化第一錫（４.３４ｇ、１９.２ミリモル）で処理した。反応混合物を７０℃まで５時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却させた。反応混合物を酢酸エチル／水の間で分配させ、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題生成物（０. ９４６ｇ、６８％）を生じた。参考例２９６−イソプロピル−２−（フェネチル）フェノールの製造：アセトン（４０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（５ｇ、２７.８ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（７.６７ｇ、５５.６ミリモル）及び臭化ベンジル（９.９８ｇ；５８.４ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチル／Ｈ₂Ｏの間で分配させ、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ベンジル２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンゾエート（６.５２ｇ、１８.１１ミリモル、６５％）を生じた。ＬｉＡｌＨ₄溶液（ＴＨＦ中１モル、８.１３ｍｌ）を、蒸留直後のＴＨＦ（１０ｍｌ）１０ｍｌに添加した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のベンジル２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンゾエート(２.２７ｇ、６.３１ミリモル)の溶液をシリンジを介してＬｉＡｌＨ₄溶液に添加した。温度を水浴を使用して４０℃未満に保ち、反応混合物を周囲温度で１晩にわたり撹拌した。反応混合物を水を用いて急冷し、ｐＨ値を希ＨＣｌを用いて〜７に調節した。生じた沈殿物を濾過して除去し、濾液を酢酸エチル／Ｈ₂Ｏの間で分配させた。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジルアルコール（１.３８ｇ、８３％）を生じた。クロロホルム（５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジルアルコール（１.２６ｇ、４.９ミリモル）の溶液を二酸化マンガン（１.９２ｇ、２２ミリモル）と共に加熱した。反応混合物を、周囲温度で１晩にわたり撹拌し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−ベンジルオキシ−２−イソプロピルベンズアルデヒド（０.７１ｇ、５７％）を生じた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.４３ｇ、３.３ミリモル）の懸濁液をＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂［ＴＨＦ中１モル、３. ３ｍｌ］で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ベンジル−３−イソプロピルベンズアルデヒド（０.５６ｇ、２. ２ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／Ｈ₂Ｏの間で分配させ、有機相を充分にＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−３−（２−フェネテニル）ベンゼン（０.５２ｇ、７２％）を生じた。エタノール３０ｍｌ中の２−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−３−（２− フェネテニル）−ベンゼン（０.４６ｇ、１.４ミリモル）の溶液を１０％パラジウム炭素［０.１０ｇ］で処理した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、水素の消費が終了するまで強く撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、２−（２−フェネチル）−６−イソプロピルフェノール（０.３４ｇ、定量的）を生じた。参考例３０２−（２−フェネチル）−６−フェニルフェノールの製造：メタノール（５０ｍｌ）を濃硫酸（４.９ｇ、２.６６ｍｌ）で慎重に処理した。２−ヒドロキシ−３−フェニル安息香酸（１０.７ｇ、５０ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、混合物を還流で４時間加熱し、周囲温度まで冷却させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／及び水の間で分配させ、有機相を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、メチル２−ヒドロキシ−３−フェニルベンゾエートを生じた。ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のメチル２−ヒドロキシ−３−フェニルベンゾエート（９.５ｇ、４１.７ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（８.６ｇ、６２.５ミリモル）及び臭化ベンジル（１０.６ｇ、６２.２ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で１晩にわたり撹拌し、次いで酢酸エチル／及び水の間で分配させた。有機相を充分に水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、メチル２−ベンジルオキシ−３−フェニルベンゾエート（１１.２３ｇ、８.５％）を生じた。これをＬｉＡｌＨ₄で、参考例２９のそれと同様な方法を使用して還元し、２ −ベンジルオキシ−３−フェニルベンジルアルコールを生じた。２−ベンジルオキシ−３−フェニルベンジルアルコールを二酸化マンガンで、参考例２９中に記載のそれと同様な方法を使用して酸化し、２−ベンジルオキシ −３−フェニルベンズアルデヒドを生じた。２−ベンジルオキシ−３−フェニルベンズアルデヒドを、例４８のそれと同様な方法を使用して、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させ、２ −ベンジルオキシ−１−フェニル−３−スチリルベンゼンを生じ、これを、参考例２９のそれと同様な方法を使用して水素化し、２−（２−フェネチル）−６− フェニルフェノールを生じた。参考例３１６−ヘキシル−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：新たに蒸留したＴＨＦ（４０ｍｌ）中のペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０.４ｇ、２５.２ミリモル）の撹拌した懸濁液に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃ ）２（ＴＨＦ中１モル、５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。サリチルアルデヒド（２.８ｇ、２２.９ミリモル）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で６０時間撹拌した。引き続き反応混合物を水で処理し、ｐＨ値を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−ヘキセニル）フェノールが生じた（３.５７ｇ，８８％）。Ｍｇ（ＯＭｅ）₂の撹拌した溶液（メタノール１６.８８ｍｌ中８重量％、１２ .７６ミリモル）に、トルエン（１８ｍｌ）中の２−（１−ヘキセニル）フェノール（３.４４ｇ，１９.５ミリモル）を添加した。反応混合物を還流加熱し、還流下で２時間保った。トルエン（１８ｍｌ）を加え、反応温度が９３℃に上昇するまで溶剤を留去した。トルエン（１８ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（１. ８ｇ、６０ミリモル）のスラリーを加え、反応混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、夜通し撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、２モル水性Ｈ₂ＳＯ₄（２０ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨが中性になるまで有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、３−（１−ヘキセニル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.３２ｇ、５８％）が生じた。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（５.２５ｇ、１２.１２ミリモル）の懸濁液に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂（ＴＨＦ中１Ｎ、２４.２６ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（１−ヘキセニル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.２５ｇ、１１.０３ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、引き続き水で急冷した。水層のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｎ）で中性にし、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、２−（２−フェネテニル）−６−（１−ヘキセニル）フェノール（２.２８ｇ、７４％）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：（シス及びトランス異性体混合物）。δ８.９（ｂｓ，１Ｈ）、７.８３−６.０５（複合多重線、１２Ｈ）、２.２（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｍ，４Ｈ）、０.９０（ｍ，３Ｈ）。エタノール（３０ｍｌ）中の６−ヘキセニル−２−（２−フェネテニル）フェノール（２.１５ｇ，７.７３ミリモル）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（０.２ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、周囲温度で１８時間撹拌した。引き続き反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、６−ヘキシル−２−（２−フェネチル）フェノール（１.６６ｇ、７％）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８.１（ｓ，１Ｈ）、７.２（ｍ，５Ｈ）、６.９（ｄ，２Ｈ）、６.６６（ｔ，１Ｈ）、２.５３（ｍ，４Ｈ）、１. ６３−０.７５（幅広多重線、１３Ｈ）。参考例３２メチル４−（６−ベンゼン−２−（２−フェネチル）スルホンアミドフェノキシメチル）ベンゾエートの製造：ジクロロメタン（５ｍｌ）中のメチル４−（６−アミノ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.５５３ｇ、１.５３ミリモル）の撹拌した溶液を、ピリジン（０.３６ｇ、４.５８ミリモル）及び塩化ベンゼンスルホニル（０.３４６ｇ，１.９７ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で夜通し撹拌し、引き続きジクロロメタンと水に分配した。有機相を水で十分に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物（０.５３ｇ、６９％）が生じた。参考例３３２−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンズアルデヒドの製造：Ｍｇ（ＯＭｅ）₂（メタノール中８重量％、２１.９ｍｌ、１６.４７ミリモル）の撹拌した溶液に、５分間にわたりトルエン（７ｍｌ）中の２−（２−フェネチル）フェノール（５.０ｇ、２５.２５ミリモル）の溶液を添加した。引き続き反応混合物を還流加熱し、還流下で１時間（６４℃）保ち、更にトルエン（２３ｍｌ）を加え、反応温度が９３℃に達するまで溶剤を留去した。引き続き反応温度を８６℃に保ちながら、トルエン（１５ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（２ .３５ｇ、７８.３ミリモル）の懸濁液を１０分間にわたり添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、引き続き周囲温度に冷却し、１８時間放置した。反応混合物をトルエン（２８ｍｌ）で希釈し、２モル水性Ｈ₂ＳＯ₄（２７ｍｌ）で洗浄した。有機相を中性のｐＨ値を達成するまで水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶液を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物が生じた（３.１１ｇ、５４％）。参考例３４メチル４−（６−アセチル−２−（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：アルゴン下でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.４ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却した。温度を−６０℃以下に保ちながらメチルリチウム（エチルエーテル中１.４モル、６.６ｍｌ、９.２ミリモル）を滴加し、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に加温し、水で急冷し、混合物のｐＨ値をＨＯＡｃで中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。生じた６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−フェネチル）フェノールを更に精製せずに引き続く工程で使用した（１.１ｇ、定量）。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の前記のヒドロキシフェノール（０.５２５ｇ，２.１７ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（０.６ｇ，４.３５ミリモル）及びメチル４− ブロモメチルベンゾエート（０.５９６ｇ，２.６ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で夜通し撹拌し、引き続き酢酸エチルと水に分配した。有機相を水（４回）、塩水で十分に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、４−（６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエート（０.４８６ｇ、５７％）が生じた。クロロホルム（１０ｍｌ）中の前記アルコール（０.４４１ｇ，１.１３ミリモル）の溶液を二酸化マンガン（０.９２ｇ、１０.６ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、引き続き４０℃に加熱し、４０℃で４８時間保った。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、メチル４−（６ −アセチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.２６８ｇ，６５％）が生じた。参考例３５メチル４−（６−（Ｎ−ジエチルアミノ）−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメチル４−（６−アミノ− ２−（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエート（０.５２ｇ、１.４４ミリモル）の撹拌した溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（０.７９５ｇ、５.７６ミリモル）及びヨウ化エチル（１.７９ｇ、１１.５ミリモル）で処理した。反応混合物を４０ ℃に加熱し、４０℃で４時間撹拌し、引き続き周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルとＨ₂Ｏに分配した。有機相を水で洗浄し（４回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物が生じた。参考例３６メチル２−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンゾエートの製造：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の洗浄した水素化ナトリウム（０.８７５ｇ、６０％、２１.８７ミリモル）の撹拌した懸濁液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−ブロモ −２−（２−フェネチル）フェノール（５.５ｇ、１９.８ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、引き続き−７０℃に冷却した。温度を−６０℃以下に保ちながらｎ−ブチルリチウム（１.６モル、２６ｍｌ，４１.６ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ中の過剰の砕いたＣＯ₂に注ぎ、夜通し加温して周囲温度にした。混合物を水性ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、２−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）安息香酸（４.２９ｇ、８９％）が生じた。メタノール（５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）安息香酸（４.４３ｇ、１８.３ミリモル）の溶液を、濃縮したＨ₂ＳＯ₄（４ｍｌ）で処理した。反応混合物を蒸気浴で還流加熱し、還流下で１８時間保ち、引き続き周囲温度に冷却し、溶剤を蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物（２.９４ｇ，６３％）が生じた。参考例３７ｔ−ブチル４−（６−シアノメチル−２−（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：エタノール（１００ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（６ −ホルミル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（６.３２ｇ、１６.９ミリモル）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ₄(０.８７９ｇ、２３.２５ミリモル)を少量ずつ添加した。反応混合物がかすかにピンク色になった。混合物の温度を３０℃以下に保ち、周囲温度で１.５時間撹拌した。溶剤を蒸発し、残留物に酢酸エチルを添加した。この溶液をほかの１Ｎ水性ＨＣｌ（７０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の撹拌した溶液に滴加した。有機相を水、飽和した水性炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。ｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートを含有する残留物を更に精製せずに引き続く工程で使用した（６. １５ｇ、８７％）。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシメチル−２ −（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエート（０.７１１ｇ、１.７ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。テトラブロモメタン（０.６９４ｇ、２.０９ミリモル）及びトリフェニルホスフィンポリマーバウンド（１.１１ｇ、３ミリモル／ｇ、３.３３ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、引き続き周囲温度に加温した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、引き続き濾過し、蒸発した。ｔ−ブチル４−（６−ブロモメチル−２−（フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエートを含有する残留物を更に精製せずに引き続く工程で使用した（０.８２ｇ、定量）。ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（６−ブロモメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.８２ｇ、１.７１ミリモル）を含有する溶液を、ＮａＣＮ（０.２０８ｇ、４.２４ミリモル）で処理した。反応混合物を１０分間で１００℃に加熱した。反応混合物をエチルエーテルと水に分配し、有機相を蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物が生じた（０.２７７ｇ、３８％）。参考例３８ｔ−ブチル４−（６−メトキシメチル−２−（フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：水素化ナトリウム（０.１ｇ、２.２７ミリモル）をヘキサンで洗浄し（２回）、引き続きＴＨＦ（１０ｍｌ）中で懸濁させた。ｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシメチル−２−（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエートを、この懸濁液（０.８１６ｇ、１.９５ミリモル）にＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液として添加した。（沸騰が終了するまで）反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。引き続きヨウ化メチル（０.５５ｇ、３.８７ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物が生じた。参考例３９メチル４−（２−（２−フェネチル）−４−フェニルチオメチルフェノキシメチル）ベンゾエートの製造：メチル４−（４−ヒドロキシメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.５ｇ、１.３３ミリモル）をピリジン（３ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し（アルゴン下で）、ＰｈＳＳＰｈ（０.８７ｇ、４ミリモル）及びトリブチルホスフィン（０.８ｇ、４ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度に加温し、周囲温度で夜通し撹拌した。反応混合物をエチルエーテルと水に分配し、エーテル層を水（２回）、１ＮＨＣｌ（２回）及び塩水（１回）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、白色の固体（０.４３ｇ）として標題生成物が生じた。参考例４０参考例３９に記載と同様の方法を使用して第ＸＸＩＶ表の化合物を製造した。参考例４１不使用。参考例４２４−ヒドロキシメチル−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：ａ）エタノール（４０ｍｌ）中の参考例４４ａ）〜ｄ）の部分に記載された方法により製造したエチル４−ベンジルオキシ−３−（２−フェネテニル）ベンゾエートの溶液を、炭素上の１０％パラジウム（０.２５ｇ）で処理した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、水素の消費が終了するまで周囲温度で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発し、無色のガムとしてエチル４−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンゾエート（２. ２ｇ，８４％）が生じた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０.２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７. ７−７.１（複合多重線、７Ｈと共に）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｑ,２Ｈ）、２.８４（ｓ，４Ｈ）、１.２８（ｔ，３Ｈ）。ｂ）アルゴン下で新たに蒸留したＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（０.９３ｇ、２４.４ミリモル）の撹拌した懸濁液に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液として４−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンゾエート（４.４ｇ、１２.１ミリモル）を滴加した。添加が終了後、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水を添加し、過剰のＬｉＡｌＨ₄を分解し、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ値をｐＨ１〜２に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の固体として標題生成物（１.２５ｇ、４５％）が生じた。参考例４３メチル４−（４−シアノメチル−２−（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：アルゴン下で、０℃で、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６ｍｌ）中のメチル４−（４−ヒドロキシメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０ .５ｇ、１.３３ミリモル）の撹拌した溶液に、テトラブロモメタン（０.５４３ｇ、１.６４ミリモル）を、引き続きトリフェニルホスフィンポリマーバウンド（３ミリモル／ｇ）（０.８９ｇ、２６６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ポリマーを除去し、蒸発し、メチル４−（４−ブロモメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートが生じ、これを更に精製せずに使用した。ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の前記のメチル４−（４−ブロモメチル−２−（２− フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（１.３３ミリモル、０.５８ｇ）の溶液に、シアン化ナトリウム（０.１６３ｇ、３.３２ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、引き続き夜通し放置した。反応混合物をエチルエーテルと水に分配し、水層をエチルエーテルで洗浄した（２回）。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として標題生成物（０ .２ｇ、３８％）が生じた。参考例４４４−（Ｎ−ジエチルカルバモイル）−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：ａ）トルエン（２５０ｍｌ）中の、参考例２２ａ）に記載された方法により、ベンジル化により市販の５−ブロモサリチルアルデヒドから製造した５−ブロモ −２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２５ｇ、７４.６ミリモル）の溶液を、エチレングリコール（５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０.２４ｇ）で処理した。反応混合物を還流加熱し、共沸蒸留（Dean Stark trap）により水を除去した。２.５時間後更に水を捕集しなかった。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和した水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、淡いオレンジ色の固体として２−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル)−１,３ −ジオキソラン（２６.８ｇ）が生じた。この物質を更に精製せずに使用した。ｂ）アルゴン雰囲気下で、新たに蒸留したＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の２−（２ −ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（７.８ｇ、２３.２ミリモル）の溶液を、撹拌しながら−７５℃に冷却した。温度を−７０ ℃以下に保ちながら、この溶液にｎ−ブチルリチウム（２５.６ｍｌ、ヘキサン中１.６モル）を添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−６０℃に加温し、新たに蒸留したＴＨＦ（７０ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（５.０５ｇ、４６.５ミリモル）の冷却した（−６０℃）溶液に添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、夜通し撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し（１００ｍｌ）、氷／水（５０ｍｌで１回）、飽和した水性ＮａＨＣＯ₃ （３５ｍｌで１回）、塩水（３５ｍｌで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。生成物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、無色のガムとして２−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−ジオキソランが生じた（４.２ｇ、５５％）。ｃ）エタノール（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の前記のジオキソラン（１ .０ｇ、３.０５ミリモル）の溶液を２Ｎ水性ＨＣｌ（３ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で夜通し放置し、引き続き少ない体積に蒸発し、氷、水で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水、飽和した水性重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、無色のガムとしてエチル４−ベンジルオキシ−２−ホルミルベンゾエート（０.８８ｇ）が生じた。この物質を更に精製せずに引き続く工程で使用した。ｄ）新たに蒸留したＴＨＦ（１５ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.３４ｇ、３１ミリモル）の懸濁液をＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂（ＴＨＦ中１Ｎ、３.７ｍｌ）で処理した。周囲温度で４５分撹拌後、赤色の溶液をＴＨＦ（３ｍｌ）中のエチル４−ベンジルオキシ−２−ホルミルベンゾエート（０.８８ｇ、３１ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、引き続きエチルエーテルと水に分配した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤；エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、無色のガムとしてエチル４−ベンジルオキシ−３−（２−フェネテニル）ベンゾエート（０.５７ｇ、５１％）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：（シス及びトランス異性体混合物） δ８.３−６.６（１５Ｈと共に現れた複合多重線の列）、５.３２及び５.２２（２本の一重線、２Ｈと共に）、４.３及び４.１５（２本の４重線、２Ｈと共に）、１.３４及び１.１９（２本の３重線、３Ｈと共に）。ｅ）エタノール（８ｍｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中の前記エステル（０.５７ｇ、１.６ミリモル）の溶液を、１Ｎ水性ＮａＯＨ（３.５ｍｌ）で処理し、周囲温度で夜通し放置した。反応混合物を一部蒸発させ、水で希釈し、酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、白色の固形物として４−ベンジルオキシ−３−（２−フェネテニル）安息香酸（０.４７ｇ）が生じた。ｆ）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の前記酸（０.４７ｇ、１.４ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（０.２３ｇ、１.７７ミリモル）及びＤＭＦ３滴で処理した。反応混合物を周囲温度で３.５時間撹拌し、溶剤を蒸発乾燥し、残留物を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、溶剤の２回目の蒸発を行った。最後に酸塩化物を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶かした。酸塩化物の生じた溶液を周囲温度で乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のジエチルアミン（０.１１３ｇ，１.５４ミリモル）及びトリエチルアミン（０.４２４ｇ、４.２ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で夜通し放置し、引き続き溶剤を蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサンＨＯＡｃ）により精製し、無色のガムとしてＮ,Ｎ−ジエチル−４−ベンジルオキシ−３−（２−フェネテニル）ベンズアミド（０.３ｇ、５６％）が生じた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：（シス及びトランス異性体混合物） δ７.７−６.６（複合多重線、１５Ｈと共に）、５.２６及び５.２（２本の一重線、２Ｈと共に）、３.２（幅広の多重線、Ｈ₂Ｏにより部分的に不明瞭）、１. １３（幅広の３重線）及び０.９２（幅広の一重線）（６Ｈと共に）。ｇ）エタノール（１０ｍｌ）中の前記アミド（０.３ｇ、０.７８ミリモル）の溶液を炭素上の１０％パラジウム（０.０３ｇ）で処理した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、水素の消費が終了するまで撹拌し、濾過し、蒸発し、無色のガムとして４−（Ｎ−ジエチルカルバモイル）−２−（２−フェネチル）フェノール（０.２２７ｇ、９８％）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９.７１（幅広ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.０８（ｍ，５Ｈ）、７.００（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，Ｈ₂Ｏにより部分的に不明瞭）、２.８３（ｓ.４Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）。参考例４５メチル４−（４−ヒドロキシイミノ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：メチル４−（４−ホルミル−２−（フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.１８ｇ、０.４８ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.０４０ｇ、０.５７ミリモル）及びピリジン（０.１ｍｌ）で処理した。反応混合物を蒸気浴で３時間還流し、引き続き周囲温度に冷却した。生じた沈殿物をエチルエーテルに溶かし、有機溶液を２Ｎ水性ＨＣｌ（２回）、水（１回）及び塩水（１回）で洗浄した。エーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発し、白色の固体として標題生成物（０.１９ｇ、定量）が生じた。参考例４６参考例４５に記載されたと同様の方法を使用して第ＸＸＶ表の化合物を製造した。参考例４７メチル４−（４−メタンスルフィニル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中のメチル４−（４−メチルチオ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.７３ｇ、１.７９ミリモル）の溶液を−１０℃に冷却した。この溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（０.５８６ｇ、５５％、１.８６ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物の温度を８℃ 以下に維持した。過酸の添加が終了（全反応時間２時間）後、ＴＬＣ（エチルエーテル／ヘキサン）により出発物質は検出されなかった。反応混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／エチルエーテル）により精製し、白色の固体として標題生成物（０. ５５ｇ、７５％）が生じた。参考例４８参考例４７に記載されたと同様の方法を使用して適当なチオ化合物から第ＸＸＶＩ表の化合物を製造した。参考例４９メチル４−（４−（メチルスルホニル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：メチル４−（４−メチルチオ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.７７ｇ、１.９６ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。温度を２℃以下に保ちながら３−クロロペルオキシ安息香酸( １.２３ｇ、５５％、ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ中３.９２ミリモル)を添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、引き続き周囲温度に加温した。反応混合物を周囲温度で３０分撹拌し、引き続き飽和した水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、白色の固体として標題生成物（０.４５ｇ、５４％）が生じた。参考例５０参考例４９に記載されたと同様の方法を使用して適当なチオ化合物から第ＸＸＶＩＩ表の化合物を製造した。参考例５１４−ニトロ−２−（２−フェネチル）フェノール、６−ニトロ−２−（２−フェネチル）フェノール及び４,６−ジニトロ−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：０℃で濃縮した硝酸（２.０８ｍｌ、３３ミリモル）を無水酢酸（８.４ｍｌ）に入念に添加した。混合物を０℃で１５分撹拌し、引き続き０℃で２−（２−フェネチル）フェノール（６.２ｇ、無水酢酸２００ｍｌ中３１.３ミリモル）を添加した。添加終了後、黄色い溶液を周囲温度に加温し、夜通し放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、明るい黄色の固体として６−ニトロ−２−（２−フェネチル）フェノール（Ａ）（２.４ｇ）が生じた。オレンジ／黄色の固体（３.８ｇ）も得られた。これをクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、オレンジ色の固体として４,６−ジニトロ−２−（２−フェネチル）フェノール（Ｂ）（０.７０ｇ）及び４−ニトロ− ２−（２−フェネチル）フェノール（Ｃ）（１.５ｇ）が生じた。参考例５２４−ヘキシル−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：新たに蒸留したＴＨＦ（４０ｍｌ）中のペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．７６ｇ、１１．５ミリモル）の懸濁液にＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂（ＴＨＦ中１Ｎ、２３ｍｌ）を添加した。赤色の溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０６ｇ、１０ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、その後エチルエーテルと希釈した水性ＨＣｌ（１Ｎ）に分配した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。粗製の油状物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、淡い黄色の固体として４−（１−ヘキセニル）フェノール（１．５ｇ、８５％）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）（シス及びトランス異性体混合物）： δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），６．１−５．３５（多重線、１Ｈと共に），２．３５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）。トルエン（８ｍｌ）中の４−（１−ヘキセニル）フェノールをＭｇ（ＯＭｅ）₂ （７．３ｍｌ、メタノール中の８％ｗｔ／ｗｔ溶液、５．５ミリモル）に添加し、生じた赤色の溶液を１時間還流加熱した。引き続き反応温度が９５℃に上昇するまで混合物を蒸留した。更にトルエン（５ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（０．７８ｇ、２６ミリモル）の懸濁液を添加し、反応混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、夜通し撹拌した。引き続き反応混合物をトルエンで希釈し、２モル水性Ｈ₂ＳＯ₄（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、黄／緑色の油状物として５−（１−ヘキセニル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６５ｇ、３８％）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：（シス及びトランス異性体混合物）：δ１０．７４（ｂｓ，１Ｈ），１０．３２及び１０．２９（２本の一重線、１Ｈと共に）、７．６６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５ −６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３−５．６（多重線、１Ｈと共に），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）。新たに蒸留したＴＨＦ（２０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０ｇ、３．５ミリモル）の懸濁液に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂（１Ｎ、７．０ｍｌ）の溶液を添加した。赤色の溶液を周囲温度で４５分撹拌し、その後ＴＨＦ（８ｍｌ）中の前記アルデヒド（０．６５ｇ、３．２ミリモル）の溶液を添加した。生じた反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、その後１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、エチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、淡い黄色の固体として４−（１−ヘキセニル）−２−（２−フェネチル）フェノール（０．５ｇ、５６％、２つのオレフィンのシス及びトランス異性体混合物）が生じた。エタノール（４０ｍｌ）中の４−（１−ヘキセニル）−２−（２−フェネテニル）フェノール（０．５ｇ、１．８ミリモル）の溶液に炭素上の１０％パラジウム（０．０５０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、ＳＴＰで水素の消費が終了するまで撹拌した。反応混合物を濾過し、触媒を除去した。濾液を蒸発し、無色の油状物が残り（０．５ｇ、９９％）、これを更に精製せずに使用した。参考例５３２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドの製造：ａ）アルゴン下で、０℃で新たに蒸留したＴＨＦ（８ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄ （２．５ｇ、６６ミリモル）の懸濁液に、撹拌しながら新たに蒸留したＴＨＦ（８０ｍｌ）中の５−メチルサリチル酸（５ｇ、３３ミリモル）の溶液を滴加した。０．７５時間で添加を終了し、反応混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。水（５ｍｌ）を入念に添加し、引き続き氷（１０ｍｌ）及び濃縮したＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。溶剤をデカントし、残留物をエチルエーテル及び氷水で処理した。濃縮したＨＣｌで混合物のｐＨ値をｐＨ１に調整し、デカントした溶剤と有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により処理し、白色の固体として２−ヒドロキシメチル−４−メチルフェノール（３．１ｇ、６８％）が生じた。ｂ）２−ヒドロキシメチル−４−メチルフェノール（３．１ｇ、２２．４ミリモル）をＣＨＣｌ₃（９５ｍｌ）に溶かした。溶液を二酸化マンガン（８．７ｇ、１００ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下で反応混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。引き続き反応混合物をセライトを通して濾過し、溶剤を蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により処理し、淡い緑色の固体として２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（０．６３ｇ、２０．７％）が生じた。参考例５４４−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンズアルデヒドの製造：アルゴン雰囲気下で、−５℃で乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（２ −フェネチル）フェノール（５ｇ、２５．３ミリモル）の溶液を、温度を−３℃ 以下に維持しながら（発熱性）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１Ｎ，５６．５ｍｌ）中のＴｉＣｌ₄の溶液で処理した。再び温度を−３℃以下に維持しながら、濃い赤色の溶液にＣｌ₂ＣＨＯＣＨ₃（３．５ｇ、３０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、引き続き反応混合物を周囲温度に加温し、２．５時間撹拌した。ほぼ黒色の反応混合物を氷（２５ｇ）に注ぎ、ＨＣｌ（１ｍｌ）及びエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加した。３０分撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍｌで２回）、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体として標題生成物（０．１８ｇ）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｍ，Ｈ₂Ｏにより部分的に不明瞭），２．７８（ｍ，２Ｈ）。参考例５５２−ヒドロキシ−５−ピバロイルオキシ−ベンズアルデヒドの製造：ＣＨ₂Ｃｌ₂（６５ｍｌ）中の２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１３ｇ、９３．６ミリモル）の冷却し（−８℃）、撹拌した懸濁液（４Ａシーブで乾燥）（６５ｍｌ）にトリエチルアミン（６．５ｍｌ、４６．８ミリモル）を添加し、濃い赤色の溶液が生じた。温度を０℃以下に保ちながらピバロイルクロリド（５．６ｇ、４６．８ミリモル）を少量ずつ添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、夜通し撹拌した。反応混合物を２Ｎ水性ＨＣｌ、水、飽和した水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。有機溶液を濾過し、蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）により精製し、無色の油状物として標題生成物が生じ、これをそのまま結晶化した（４．７ｇ、制限した試薬に対して４５％）。参考例５６不使用参考例５７ｔ−ブチル４−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（４ −メトキシカルボニル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（１．１２ｇ、２．５ミリモル）の溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、溶剤を一部蒸発し、水で希釈し、酢酸で酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた抽出物を塩水で洗浄し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、白色の固体としてｔ −ブチル４−（４−カルボキシ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、９３％）が生じた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．５（きわめて幅広の一重線、１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。新たに蒸留したＴＨＦ（１２ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（４−カルボキシ−２ −（２−フェネチル）−フェノキシメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、２．３ミリモル）の溶液をｎ−メチルモルホリン（０．２３ｇ、２．３ミリモル）で処理した。アルゴン下で溶液を−２０℃に冷却し、温度を−２０℃以下に保ちながらイソブチルクロロホルメート（０．３２ｇ、２．３ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分かけて−１０℃に加温し、更に−３５ ℃にして、温度を−２０℃以下に保ちながらメタノール中のメチルアミン（３３％ｗ／ｗ溶液１．３ｍｌ、１０ミリモル）で処理した。引き続き反応混合物を周囲温度に加温し、水を添加し、反応混合物をエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／エチルエーテル）により精製し、白色の固体として標題生成物（０．３３ｇ、３２％）が生じた。参考例５８メチル４−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）ベンゾエートの製造：メタノール（５０ｍｌ）中の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸（３．９ｇ、２３．５ミリモル）の懸濁液を０℃以下に冷却した。懸濁液に濃縮したＨ₂ ＳＯ₄（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、６０時間撹拌した。反応混合物を１２時間還流加熱し、溶剤を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により処理し、白色の固体としてメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート（３．５５ｇ、８４％）が生じた。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート（３．５５ｇ、１９．７ミリモル）の溶液に臭化ベンジル（３．７０ｇ、２１．６７ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（４．１ｇ、２９．６ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で夜通し撹拌し、溶剤を蒸発乾燥した（減圧下）。残留物をエチルエーテルと水に分配し、水層をエチルエーテルで２回目の抽出を行った。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、オフホワイトの固体としてメチル３−ホルミル−４−ベンジルオキシベンゾエートが生じ、これを更に精製せずに使用した。新たに蒸留したＴＨＦ（８０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．９６ｇ、２０．６ミリモル）の撹拌した懸濁液にＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂（ＴＨＦ中１Ｎ、２３．６ｍｌ）を添加した。生じた赤色の溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル４−ベンジルオキシ−３−ホルミルベンゾエート（５．５ｇ，１９．７ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、エチルエーテルと水に分配し、水層をエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、無色の固体としてメチル４ −ベンジルオキシ−３−（２−フェネテニル）ベンゾエート（５．１ｇ、７５％）が生じた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−ｄ₆）（シス及びトランス異性体の混合物）：δ８．２４−６．６（複合多重線の列、１５Ｈと共に現れた），５．３１及び５．２０（２本の一重線、２Ｈと共に），３．８５及び３．７２（２本の一重線、３Ｈと共に）。メタノール（１２ｍｌ）中のメチル４−ベンジルオキシ−３−（２−フェネテニル）ベンゾエート（０．５ｇ、１．４５ミリモル）の溶液に炭素上の１０％パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、水素の消費が終了するまで激しく撹拌し、引き続きセライトを通して濾過し、蒸発し、無色の固体として標題生成物（０．３７ｇ、定量）が生じた。参考例５９４−アセチル−２−（２−フェネチル）フェノールの製造：アルゴン下で、新たに蒸留したＴＨＦ（６０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(７．４４ｇ，１７.２ミリモル)の撹拌した懸濁液に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂（１８.２ｍｌ、１Ｎ）の溶液を添加した。生じた赤色の溶液を３０分撹拌し、引き続き新たに蒸留したＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−ブロモ −２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５.０ｇ、１７.２ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（６０ｍｌ）で処理し、エチルエーテルで抽出した（２回）。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン）により精製し、白色の固体としてβ−（２−ベンジルオキシ −５−ブロモフェニル）スチレン（５.５ｇ，８８％）が生じた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）（シス及びトランス異性体混合物）： δ７.６−６.５（複合多重線、１５Ｈと共に現れた）、５.２２及び５.１４（２本の一重線、２Ｈと共に）。トルエン（１２０ｍｌ）及びエタノール（１２０ｍｌ）中の前記オレフィン（５.５ｇ、１５ミリモル）の溶液にウィルキンソン触媒（０.５５ｇ）を添加した。反応混合物を５０℃及び５０バールで１８時間かけて水素化し、引き続き蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、無色の油状物として４−ベンジルオキシ−３−（フェネチル）フェニルブロミドが生じ、これを緩慢に結晶化した（５.５ｇ、定量）。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｂｒｓ，４Ｈ）。ＤＭＦ（２００ｍｌ、乾燥した）中の４−ベンジルオキシ−３−（フェネチル）フェニルブロミド（５.５ｇ、１５ミリモル）の撹拌した溶液にＣｕＣＮ（３. ３２ｇ、３７ミリモル）を添加した。反応混合物を還流加熱し、アルゴン下で還流で２０時間保った。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水に注ぎ、エチレンジアミン（２００ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌで３回）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（６０ｍｌで２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。粗製物質をクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として４ −ベンジルオキシ−３−フェネチルベンゾニトリル（２.０ｇ、４３％）が生じた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７.３８（ｍ，１３Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，４Ｈ）。エタノール（１００ｍｌ）中の（前記の）シアノベンジルエーテル（１.０ｇ、３.２ミリモル）の溶液を炭素上の１０％パラジウムで処理した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、水素の消費が終了するまで撹拌し、セライトを通して濾過し、蒸発した。生成物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色の固体として４−シアノ−２−（２−フェネチル）フェノール（０.６４ｇ、９０％）が生じた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｍ，５Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，４Ｈ）。アルゴン下でＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−シアノ−２−（２−フェネチル）フェノール（０.６４ｇ、２.８７ミリモル）を−６５℃に冷却した。溶液に１０分かけてメチルリチウム（エチルエーテル中１.４モル、５ｍｌ）の溶液を添加した。生じた反応混合物を３時間にわたり周囲温度に加温し、水及び希釈した水性ＨＣｌでほぼｐＨ１に処理した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固体として標題生成物（０.５ｇ、７２％）が生じた。参考例６０不使用。参考例６１不使用。参考例６２不使用。参考例６３メチル４−［６−メタンスルホニル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートの製造：乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のメチル４−［６−メチルチオ−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０.３８ｇ、０.９７ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。温度を２℃以下に保ちながら冷却した反応混合物にｍ− ＣＰＢＡ（０.６０９ｇ、５５％、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中１.９４ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で２０分撹拌し、引き続き３０分にわたり周囲温度に加温した。反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ₃で２回洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。参考例６４メチル４−［４−ベンゼンスルホニルメチル−２− （２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートの製造：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のメチル４−［４−フェニルチオメチル−２−（２− フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０.４３ｇ、０.９２ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液にｍ−ＣＰＢＡ（０.５８ｇ、５５％、１.８４ミリモル）を１０分にわたり少量ずつ添加した。反応混合物を０℃ で１.７５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ₃で２回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標題生成物（０.３３ｇ，７２％）が生じた。参考例６５不使用。参考例６６ｔ−ブチル４−［６−メタンスルホニルメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート及びｔ−ブチル４−［６−メタンスルフィニルメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエートの製造：ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−［６−メチルチオメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０.８１ｇ、１.８ミリモル）の冷却し（０℃）、撹拌した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１.１３ｇ、５３％、３. ６２ミリモル）を１５分にわたり少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、引き続き周囲温度に加温した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、標題生成物が生じた。ｔ−ブチル４−［６−メタンスルホニルメチル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０.１２０ｇ、１４％）ＭＳ（ＣＩ⁺）：４７８［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺及びｔ−ブチル４−［６−メタンスルフィニルメチル−２−（２ −フェネチル）フェノキシメチル］ベンゾエート（０.４８ｇ、６０％）ＭＳ（ＣＩ⁺）：４６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。参考例６７メチル３−（６−イソプロピル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−イソピロピル−２−（２−フェネチル）フェノール（２.５ｇ、１９.４２ミリモル）の溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（２.８７５ｇ、２０.８３ミリモル）及びメチル３−ブロモメチルベンゾエート（２.６２ｇ、１１.４４ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で夜通し撹拌し、引き続き酢酸エチルとＨ₂Ｏに分配した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し（４回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、メチル３−（６−イソプロピル −２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（３.３ｇ、８２％）が生じた。参考例６８参考例６７に記載されたと同様の方法を使用して第ＸＩＶ表の化合物を製造した。参考例６９ｔ−ブチル４−（６−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエートの製造：メチルアミン（１５ｍｌ、工業用変性アルコール中３３％ｗ／ｗ）中のｔ−ブチル４−（６−メトキシカルボニル−２−（２−フェネチル）フェノキシメチル）ベンゾエート（０.４２ｇ、０.９４ミリモル）の溶液をカリウス管（curius t ube）中に置き、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製し、所望の生成物（０.２９ｇ、７０％）が生じた。ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。出発物質を参考例７により製造し、第ＸＶＩＩ表の化合物１を生じた。参考例７０３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造：ａ）ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−クロロサリチル酸（１.５ｇ、８.７ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（１.５９ｇ、１３ミリモル）及びＤＭＦ１滴で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、蒸発乾燥し、直ちに次の工程で使用した。ｂ）３−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルクロリド（８.７ミリモル）をジグリム（１０ｍｌ）に溶かし、アルゴン下で−７０℃に冷却した。温度を−６０℃ 以下に保ちながらリチウムｔ−ブトキシアルミノヒドリド（０.５モル、３４.８ｍｌ，１７.４ミリモル）をスポイトを介して添加した。反応混合物を−６０℃ で２.５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、濃縮したＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）により標題生成物（０.２ｇ，１.３ミリモル）が生じた。ＭＳ（ＣＩ⁺）（Ｍ＋ＮＨ⁴）⁺１７４

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 217/86 Ｃ０７Ｃ 217/86 235/44 235/44 251/48 251/48 255/37 255/37 255/54 255/54 259/10 259/10 291/04 291/04 311/51 311/51 317/18 317/18 323/20 323/20 Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 521/00 521/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハワードタッカーイギリス国チェシャーエスケイ10 ５ユーイーマクレスフィールドレイナウミラーズメドウ 32 (72)発明者ピーターウォーナーイギリス国チェシャーエスケイ10 ２ティーゼッドマクレスフィールドティセリントンバーンサイドウエイ 25

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａは、置換されていてもよい、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、５もしくは６員ヘテロアリール、ナフチル又はフェニルであり、但し結合基−ＯＣＨ（Ｒ³）−及び−Ｘ−は環炭素原子上で相互に１、２関係に位置づけられており、Ｂは、置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール環系又は置換されていてもよいフェニルであり、Ｄは、置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はフェニルであり、Ｘは、式−（ＣＨＲ⁴）_n−又は−（ＣＨＲ⁴）_pＣＲ⁴＝ＣＲ⁴（ＣＨＲ⁴）_q−であり、該式中、ｎは１〜３でありかつｐ及びｑは共に０であるか、又はｐ及びｑのいずれか一方が１でありかつ他方が０であり、Ｒ¹は、環Ｂ上で、６員環中では結合基−ＯＣＨ（Ｒ³ ）−と１、３又は１、４関係に、５員環中では結合基−ＯＣＨ（Ｒ³）−と１、３関係に位置づけられており、かつ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、又はＲ¹は、式−ＣＯＮＲ^aＲ^a1であり、該式中、Ｒ^aは水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ^a1は水素又は置換されていてもよい、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル− Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、５もしくは６員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換されたＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、５もしくは６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環又は５もしくは６員ヘテロアリールであるか；又は式中、Ｒ^a及びＲ^a ¹ は、それらが結合されているアミド窒素（ＮＲ^aＲ^a1）と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを形成するか；又はＲ¹は、式−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^bであり、式中、Ｒ^bは、置換されていてもよい：Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₇ −シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅ 〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル−Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、５もしくは６員ヘテロアリール、５もしくは６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環又は５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである]の化合物（但し、４−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−３−メトキシ安息香酸及び４−（２−（３−フェニルプロペ−２−エン−１−イル）−３−ヒドロキシ −４−ホルミルフェノキシメチル）−３−メトキシ安息香酸を除く）、又はこれらの化学的に可能な場合のＮ酸化物又は化学的に可能な場合の環を有する硫黄のＳ酸化物、又はこれらの製薬学的に認容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルもしくはアミド。２．式中のＡが置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル又は１,２,３−チアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。３．式中のＢが置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。４．式中のＤが置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。５．式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹及びＲ³は、請求項１において定義されているのと同様であり、Ｒ⁶ は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−Ｓ（Ｏ）_p（pは０、１又は２）、フェニル−Ｓ（Ｏ）_p（pは０、１又は２）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ又はシアノにより置換されていてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル（Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル、ホルミル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₃−アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシイミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルカルバモイルアミノであり、Ｘは−（ＣＨ₂）₂−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはフェニル、チアジアゾリル又はピリジルである］の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。６．４−［６−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−ニトロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−クロロ−６−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−ブロモ−６−シアノ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−クロロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−シアノメチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］−２−ヒドロキシ安息香酸、４−［５−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［２−（フェネチル）−６−フェニルフェノキシメチル］安息香酸、４−［６−アミノ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−メタンチオ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−メトキシ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−シアノ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−シアノ−４−メチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−クロロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−ベンゼンスルホニルメチル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［４−メタンチオ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［５−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、４−［６−イソプロピル−２−（フェネチル）フェノキシメチル］安息香酸、５−［４−（２−（フェネチル）−６−フェニルフェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−ヒドロキシ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−メトキシ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−クロロ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（４−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール、５−［４−（６−ブロモ−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾールもしくは５−［４−（６−イソプロピル−２−（フェネチル）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール又はそれらの製薬学的に認容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルもしくはアミドである、請求項１に記載の化合物。７．請求項１から６のいずれかに記載の化合物及び製薬学的に許容可能な担体から成る薬剤組成物。８．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、それが必要な場合に患者に投与することによる鎮痛方法。９．式（VI）：［式中、Ｒ⁷は、請求項１において定義されでいるＲ¹又は保護されたＲ¹であり；Ｒ³、Ｘ、Ａ、Ｂ及びＤは、請求項１において定義されているのと同様であり、任意の置換基は保護されていてもよく、少なくとも１個の保護基が存在する］の化合物の保護基を離脱させかつその後に必要な場合には、ｉ）薬剤学的に許容可能な塩を形成する、及び／又は ii）生体内で加水分解可能なエステル又はアミドを形成することよりなる、請求項１に記載の化合物の製法。 10．ａ）式（VII）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ³及びＸは前記に定義されているのと同様であり、Ｒ¹⁰ はＲ⁷の前駆物質である］の化合物中のＲ¹⁰をＲ７に変換する、ｂ）Ｘが−（ＣＨＲ⁴）_n−でありかつｎが２又は３である場合には、式（VIII ）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ｐ及びｑは前記に定義されているのと同様である］の化合物を還元させる、ｃ）式（IX）の化合物を式（Ｘ）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ³、Ｘ及びＲ⁷は前記に定義されているのと同様であり、Ｌは脱離基である］の化合物と反応させる、ｄ）Ａが活性化ヘテロアリール環である場合には、式（XI）の化合物を式（XI I）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ及びＲ⁷は前記に定義されているのと同様である］の化合物と反応させ、かつその後に必要な場合に、ｉ）任意の保護基を離脱させ、 ii）薬剤学的に許容可能な塩を形成する、及び／又は iii）生体内で加水分解可能なエステル又はアミドを形成することよりなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項９に記載の式（VI ）の化合物の製法。 11．請求項１０に記載の式（VII）の化合物。