JPWO2003043655A1 - 頻尿の治療剤 - Google Patents
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Abstract
プロスタグランジンE2受容体のサブタイプの1つであるEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる、頻尿の治療および/または予防剤に関する。EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物は、PGE2受容体のサブタイプであるEP1受容体に拮抗的に作用し、頻尿惹起モデルにおいて有意に排尿回数の抑制作用を示すことから、頻尿(神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など)の治療および/または予防に有効である。
Description
技術分野
本発明は頻尿治療剤に関する。さらに詳しく言えば、プロスタグランジンE2受容体サブタイプであるEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる、頻尿の治療および/または予防剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンE2(以下、PGE2と略記する。)は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、PGE2受容体にはそれぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは大別して4つあり、それぞれEP1、EP2、EP3、EP4と呼ばれている(J.Lipid Mediators Cell Signaling,12,379−391(1995))。
PGE2は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
これらのサブタイプのうち、EP1受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られている(Br.J.Pharmacol.,1994,112,735−40、European J.Pharmacol.,152(1988)273−9、Gen Pharmacol.,Sep 1992,23(5)805−9参照)。そのため、この受容体に拮抗する化合物は、鎮痛剤、解熱剤、頻尿の治療剤として有効であると考えられている。
しかし、現在のところEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、具体的に頻尿の抑制作用を有するかは、具体的には明らかにされていない。
一方、排尿障害は、蓄尿時に尿を保持できない蓄尿障害と、排尿時に十分な尿勢で排出することのできない排出障害に分けられる。蓄尿障害の主な症状としては、頻尿(神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など)、尿意切迫および尿失禁が挙げられる。この障害の原因としては、膀胱の蓄尿機能異常、すなわち排尿筋が過緊張であるためのものと、膀胱出口部の抵抗、すなわち尿道括約筋機構の減弱によるものとがある。この中でも排尿筋が過緊張であるための障害には、排尿筋の異常収縮によるものと、膀胱の知覚過敏によるものとがある。
これら排尿筋異常に基づく蓄尿障害には、抗コリン薬を主とした排尿筋の収縮を減弱させる薬物が用いられる。しかしながら、抗コリン薬のような排尿筋の収縮の減弱を引き起こす薬剤は、排尿筋の収縮が必要な排尿時の収縮をも抑制してしまうため、残尿量の増加が問題となっている。また、抗コリン作用に基づく口渇も、これら薬剤の主な副作用として挙げられる。
EP1アンタゴニストとしては、例えば以下のものが知られている。
WO98/27053号には、一般式(A)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が鎮痛、頻尿の治療および/または予防に有用と記載されている。しかしながら、本明細書中には、EP1受容体との結合実験の例しか記載されておらず、具体的な疾患との関連についての記載はなされていない。
EP878465号には、一般式(B)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が鎮痛、解熱および頻尿の治療剤として有用と記載されている。本明細書中には、EP1受容体拮抗作用と頻尿との関係が示唆されているが、具体的な実験および証明はなされていない。
WO92/19617号(特表平6−507408号)には、一般式(C)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が疼痛、痙攣、虚血、他の中枢神経系障害ならびに骨粗鬆症、月経困難、喘息、遺尿症、不整脈および下痢の治療に有用と記載されている。本明細書中には、PGE拮抗作用および鎮痛活性の測定はなされているものの、頻尿についての具体的な実験および証明はなされていない。
WO96/06822号(特表平10−504836号)に記載の一般式(D)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、および
WO97/00863号に記載の一般式(E)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が、疼痛、例えば関節の症状(例えば関節リウマチおよび骨関節炎)に伴う疼痛、術後疼痛、産褥疼痛、歯の症状(例えば虫歯および骨肉炎)に伴う疼痛、火傷(日焼けを含む)に伴う疼痛、骨疾患(例えば骨粗鬆症、悪性の過カルシウム血症およびページェット病)の治療、運動による外傷および捻挫に伴う疼痛およびE型プロスタグランジンが全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合のすべての疼痛状態の措置に有用と記載されている。これらの明細書中には、EP1受容体に拮抗する旨が記載されているが、EP1受容体と頻尿との関連については何ら示唆されていない。
WO99/47497号に記載の一般式(F)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、および WO00/20371号に記載の一般式(G)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が、それぞれプロスタグランジンによる疾患の治療または予防に用いられる旨の記載があり、痛み、リウマチ熱による発熱あるいは炎症、インフルエンザあるいはその他のウイルス感染、風邪、背および首の痛み、骨格痛、産後痛、月経困難、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫や挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、リウマチ様関節炎、変性関節疾患(変形性関節症)、痛風や強直脊髄炎、滑液包炎、放射線や腐食性の化学的負傷を含むやけど、日焼け、外科手術後や歯処置後の痛み、免疫疾患や自己免疫疾患、細胞新生性の変性や転移性腫瘍の発達、糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成、月経困難と関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮、早産、喘息やエオシン好性白血球関連疾患、アルツハイマー、緑内障、骨減少、骨粗鬆症、骨形成増進、ページェット病、ペプシン様潰瘍の細胞保護、胃炎、局所的腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、その他の胃腸障害、胃腸出血や化学療法中の患者、低プロトロンビン症、血友病やその他の出血問題等の凝固系疾患、腎疾患、血栓症、閉塞性血管障害、抗凝固への示唆がされている。
その他、PGE2受容体に作用する化合物、特にEP1アンタゴニストとしては、US4132847号明細書に記載された2,3,6−置換−4−ピロン誘導体、EP160408号明細書に記載されたN−アルケニル−3−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド誘導体、EP193822号明細書に記載されたジベンゾオキセピンカルボン酸ヒドラジド誘導体、EP218077号明細書に記載された8−クロロジベンゾオキサゼピン−10−カルボン酸ヒドラジド誘導体、US4775680号明細書に記載されたシクロヘプト[b]インドールアルカン酸誘導体、EP300676号明細書に記載された9−ベンジルジフルオロテトラヒドロカルバゾリル酢酸誘導体、EP480641号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、EP512399号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、EP512400号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、EP534667号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、WO93/07132号明細書に記載された10−アシルジベンゾオキサゼピン、チアゼピンまたはジアゼピン誘導体、EP539977号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、WO93/13082号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、US5281590号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンカルボン酸誘導体、US530464号明細書に記載されたN−カルバジルジベンゾオキサゼピン誘導体、US5324722号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、US5354746号明細書に記載されたジベンズチアまたはオキサアゼピニル−3−シクロブテン−1,2−ジオン誘導体、US5354747号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、US5420270号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、US5441950号明細書に記載されたアゼピン誘導体、EP694546号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、WO96/03380号明細書に記載されたオルトアリールメトキシ−アリールメチルアミノ芳香酸誘導体、US5504077号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、WO96/11902号明細書に記載された芳香族誘導体、EP752421号明細書に記載されたオルト置換芳香族化合物、WO97/00864号明細書に記載された芳香族誘導体が知られている。
しかし、これらの明細書にはPGE2受容体のサブタイプと、それによる特異的な疾患との関係は示されていない。また、EP1拮抗作用と頻尿との関係は示唆されていない。
以上のようにPGE2受容体には、それぞれ役割の異なった4つのサブタイプ(EP1、EP2、EP3、EP4)が存在し、それぞれ異なった薬理作用に関与し、それらのうちEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物が頻尿に有効とされる知見は得られているもののEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物が頻尿の抑制作用を有するという事実は未だ具体的に示されていない。
発明の開示
本発明者らは、頻尿の治療および/または予防に有効である化合物を見つけるべく鋭意検討を行ない、EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物を実際に動物の頻尿惹起モデルに付すことにより頻尿を抑えることを見出し、本発明を完成した。なお、背景技術に記載した先行技術文献にはPGE2受容体のサブタイプと、それによる特異的な疾患との関係は示されておらず、またEP1拮抗作用と頻尿との関係は示唆されていないから、これら文献の記載からEP1拮抗作用を有する化合物が頻尿に有効であると事実(本発明)を予測することは不可能である。
すなわち、本発明は、プロスタグランジンE2受容体サブタイプであるEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる頻尿(神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など)の治療および/または予防剤に関する。
本発明に用いられる、EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては、現在までに知られているEP1受容体拮抗剤だけでなく将来見出されるいかなるEP1受容体拮抗剤も含まれる。好ましくは、以下の化合物が用いられる(なお、以下に示される式中の記号の定義の詳細ははそれぞれの明細書に記載されている通りである。)。
(1)WO98/27053号に記載の、一般式(A)
または1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環を表わし、
Z1Aは、
−COR1A、
−C1〜4アルキレン−COR1A、
−CH=CH−COR1A、
−C≡C−COR1A、
−O−C1〜3アルキレン−COR1A
(各式中、R1Aは、水酸基、C1〜4アルコキシまたは式NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは独立して水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される基を表わす。)で示される基、または−C1〜5アルキレン−OHを表わし、
Z2Aは、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式COR1A(式中、R1Aは、前記と同じ意味を表わす。)で示される基を表わし、
Z3Aは、単結合またはC1〜4アルキレンを表わし、
Z4Aは、SO2またはCOを表わし、
Z5Aは、
(1)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、
(2)フェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環、
(3)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル
(上記(2)および(3)中のフェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環は、1〜5個のR5A基(複数のR5Aは独立して水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、
R2Aは、
CONR8A、
NR8ACO、
CONR8A−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−CONR8A、
NR8ACO−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−NR8ACO、
C1〜3アルキレン−CONR8A−C1〜3アルキレン、
C1〜3アルキレン−NR8ACO−C1〜3アルキレン
(各式中、R8Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、
O、S、NZ6A
(式中、Z6Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、
Z7A−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−Z7A、
C1〜3アルキレン−Z7A−C1〜3アルキレン
(式中、Z7Aは、O、SまたはNZ6A(式中Z6Aは前記と同じ意味を表わす。)を表わす。)で示される基、
CO、
CO−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−CO、
C1〜3アルキレン−CO−C1〜3アルキレン、
C2〜4アルキレン、
C2〜4アルケニレン、または
C2〜4アルキニレンを表わし、
R3Aは、水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
R4Aは、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、
(3)1個または2個のCOOZ8A、CONZ9AZ10A、OZ8A基(各基中、Z8A、Z9A、Z10Aは独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたC1〜6アルキル、
(4)C3〜7シクロアルキル、
(5)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル
(上記(4)および(5)中のフェニル、C3〜7シクロアルキルは、1〜5個のR5A基(R5Aは前記と同じ意味を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、nAおよびtAはそれぞれ独立して、1〜4の整数を表わす。
せず、
時、Z1Aはベンゼン環の3または4位しか結合しないものとする。)で示されるスルフォンアミドまたはカルボアミド誘導体またはその非毒性塩。
(2)EP878465号に記載の、一般式(B)
で示される基を表わし、R1Bはヒドロキシ、C1〜4のアルコキシ基または一般式
NR6BR7B(式中、R6BおよびR7Bは各々独立して、水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わす。)で示される基を表わし、R2Bは水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わし、R3BおよびR4BはC1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5Bは水素原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、YB
R1BがヒドロキシまたはC1〜4アルコキシ基を表わし、R2Bが水素原子を
ルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物。
(3)WO92/19617号に記載の、一般式(C)
(式中、R1Cは、水素原子、ハロゲンまたは−CF3であり;
R2Cは、水素原子、ハロゲン、−OHまたは−OCH3であり;
ZCは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
XCは、−CH=CH−、−CF2−、−CHF−、−(CH2)nC−または−(CH2)pC−CH=CH−であり;
YCは、−CH(OH)−、−NR3C−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−O−であり;
qCは;0または1であり;
rCは、0または1であり(但し、
(1)XCが−CH=CH−、−(CH2)nC−または−(CH2)pC−CH=CH−であり、qCが1であり、そしてArCがイミダゾールまたはフェニルである、
(2)Xが−(CH2)nC−であり、qCが1であり、nCが1であり、そしてArCがハロゲン、メチルまたはアルコキシで置換されエチルフェニルである、または
(3)qCが1であり、mCが1,2,3,4,5または6であり、そしてArCがイミダゾールイルまたはフェニルである場合にはrCは0ではない);
mCは、0〜6であり(但し、xCが−(CH2)nC−であり、qCが1であり、YCが−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、そしてArCがフェニルである場合にはmCは0ではない);
nCは、1〜6の整数であり;
pCは、1〜6の整数であり;
R3Cは、水素原子またはt−ブチルオキシカルボニルであり、そして
ArCは、アリール、アルキル−置換アリールまたはアリール−置換アリールである)で示される化合物。
(4)WO96/06822号に記載の、一般式(D)
(式中、ADは、置換されていてもよい、8〜10員の二環式ヘテロアリール、5もしくは6員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルであり、但し結合基−OCH(R3D)−および−XD−は環炭素原子上で相互に1,2関係に位置づけられており、
BDは、置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール環系または置換されていてもよいフェニルであり、
DDは、置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニルであり、
XDは、式−(CHR4D)nD−または−(CHR4D)pDCR4D=CR4D(CHR4D)qD−であり、該式中、nDは1〜3であり、かつpDおよびqDは共に0であるか、またはpDおよびqDのいずれか一方が1であり、かつ他方が0であり、
R1Dは、環BD上で、6員環中では結合基−OCH(R3D)−と1,3または1,4関係に、5員環中では結合基−OCH(R3D)−と、1,3関係に位置づけられており、かつ、カルボキシ、カルボキシ−C1〜C3−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−C1〜C3−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはR1Dは、式−CONRaDRa1Dであり、該式中、RaDは水素原子またはC1〜C6−アルキルであり、Ra1は水素原子または置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル−C1〜6アルキル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルキニル、C5〜C7−シクロアルケニル、C3〜C7−シクロアルケニル−C1〜C6−アルキル、C5〜C7−シクロアルケニル−C2〜C6−アルケニル、C5〜C7−シクロアルケニル−C2〜C6−アルキニル、5もしくは6員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換されたC1〜C3−アルキル、5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環または5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または式中、RaDおよびRa1Dは、それらが結合されているアミド窒素(NRaDRa1D)と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを形成するか、又はまたはR1Dは、式−CONHSO2RbDであり、式中、RbDは、置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル−C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルケニル−C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルケニル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルケニル−C2〜C6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール、5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜6アルキル、フェニル、フェニル−C1〜6アルキル、5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環または5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環−C1〜C6アルキルであり、
R3Dは水素原子またはC1〜C4アルキルであり、
R4Dは水素原子またはC1〜C4−アルキルである)の化合物(但し、4−(2−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ホルミルフェノキシメチル)−3−メトキシ安息香酸および4−(2−(3−フェニルプロペ−2−エン−1−イル)−3−ヒドロキシ−4−ホルミルフェノキシメチル−3−メトキシ安息香酸を除く。)、またはこれらの化学的に可能な場合のN酸化物または化学的に可能な場合の環を有する硫黄の酸化物、またはこれらの製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能なエステルもしくはアミド。
(5)WO97/00863号記載の、一般式(E)
(式中、AEは、場合によっては置換されている次のものである:
少なくとも2個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル;
この場合には−CH(R3E)N(R2E)BE−R1Eおよび−OR4E基は、環炭素原子上で相互に1,2に位置しており、かつOR4E結合基に対してオルト(およびそれゆえ−CHR3ENR2E−結合基を基準として3位)に位置している環原子は置換されていない;
BEは、場合によっては置換されている次のものである:
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル;
R1Eは、環BE上で−CH(R3E)N(R2E)−結合基に対して1,3または1,4に位置しており、かつR1Eは、カルボキシ、カルボキシC1〜3アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルC1〜3アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはR1Eは、式−CONRaERa1E[この場合RaEは水素原子またはC1〜6アルキルであり、かつRa1Eは水素原子、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、カルボキシフェニル、5もしくは6員のヘテロシクリルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであるか、またはRaEおよびRa1Eは、それらが結合しているアミド窒素(NRaERa1E)とともにアミノ酸残基またはそのエステルを形成する]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合RbEは、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、5もしくは6員のヘテロシクリルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリル、5もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルである]の基であり;
この場合Ra1E中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルS(O)p E−(pEは0,1または2である)、C1〜6アルキルカルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル、ジ(C1〜4アルキル)カルバモイル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、C1〜4アルカノイル(N−C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルカノイルオキシ、C1〜6アルカノイル、ホルミルC1〜4アルキル、ヒドロキシイミノC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシイミノC1〜6アルキルまたはC1〜6アルキルカルバモイルアミノで置換されており;
またはR1Eは、式−SO2N(RcE)Rc1E[この場合RcEは、水素原子またはC1〜4アルキルであり、かつRc1Eは、水素原子またはC1〜4アルキルである]の基であるか;またはr1は、次の式(EA)、(EB)または(EC):
の基であり、上記式中、XEはCHまたは窒素原子であり、YEは酸素原子または硫黄原子であり、Y’Eは酸素原子またはNRdEであり、かつZEはCH2、NRdEまたは酸素原子であり、この場合には1個以下の環酸素がありかつ少なくとも2個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、RdEは水素原子またはC1〜4アルキルであり;
R2Eは、水素原子、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、フェニルC1〜3アルキルまたはピリジルC1〜3アルキルであり;
R3Eは、水素原子、メチルまたはエチルであり;
R4Eは、場合によっては置換されている次のものである:C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルまたはC3〜7シクロアルキル)の化合物、
または化学的に可能な場合の−NR2E−のN−オキシドまたは化学的に可能な場合の硫黄含有環のS−オキシド、
あるいはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性エステルまたはアミド(但し、この場合には2−[2−メトキシベンジルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸、4−[2−メトキシベンジルアミノ]安息香酸、5−[2,3−ジメトキシベンジルアミノ]−2−クロロ−3−アミノスルホニル安息香酸および5−[2,5−ジメトキシベンジルアミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸を除くものとする。)。
(6)WO99/47497号明細書に記載の、一般式(F)
(式中、HETFはO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5〜12員の単環、二環式の芳香族環であり、mFは0または1であり、nFは0、1または2であり、
AFは1または2原子部であり、−WF−、−C(O)−、−C(R7F)−WF−、−WF−C(R7F)2−、−CR7F(OR20F)−、−C(R7F)2−、−C(R7F)2−C(OR20F)R7F−、−C(R7F)2−C(R7F)2−、あるいは−CR7F=CR7F−であり、WFはO、S(O)nFあるいはNR17Fを表わし、
XFは5〜10員の単環、二環式アリール、あるいはO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環、二環式ヘテロアリールであり、R14FおよびR15Fで置換されていてもよく、かつAFとBFはアリールあるいはヘテロアリールのオルト位に結合し、
BFは−(C(R18F)2)pF−YF−(C(R18F)2)qF−を表わし、pFおよびqFは独立して0〜3を表わし、
YFはO、S(O)nF、NR17F、単結合あるいは−CR18F=CR18F−を表わし、YFがO、S(O)nF、NR17F、あるいは−CR18F=CR18F−の時、pF+qFは0〜6を表わし、YFが単結合の時、pF+qFは1〜6を表わし、
ZFはOH、NHSO2R19Fを表わし、
R1F、R2FおよびR3Fは独立して、H、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニル−HETF(RaF)4−9−、−(C(CR4F)2)pF)SR5F、−(C(R4F)2)pFOR8F、−(C(R4F)2)pFN(R6F)2、CN、NO2、−(C(R4F)2)pFC(R7F)3、−COOR9F、−CON(R6F)2、あるいは−(C(R4F)2)pFSS(O)nFR10Fを表わし、
各R4FはH、F、CF3、低級アルキルを表わすか、あるいは
2つのR4Fが一緒になって、O、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる1個のヘテロ原子を有していてもよい6員までの環を表わし、
各R5Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、低級アルキル−HETF、低級アルケニル−HETF、−(C(R18F)2)pFPh(R11F)0−2を表わし、
各R6Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、フェニル、ベンジルを表わすか、Nに結合する2つのR6Fが一緒になってO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる追加のヘテロ原子を有していてもよい6員までの環を表わし、
各R7Fは独立してH、F、CF3、低級アルキルを表わすか、2つのR7Fが一緒になって、O、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれるヘテロ原子を0〜2個含んでいる、3〜6員の芳香族または脂肪族環を表わし、
各R8FはHまたはR5Fを表わし、
各R9Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジルを表わし、
各R10Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、Ph(R11F)0−3、CH2Ph(R11F)0−3またはN(R6F)2を表わし、
各R11Fは独立して低級アルキル、SR20F、OR20F、N(R6F)2、−COOR12F、−CON(R6F)2、−COR12F、CN、CF3、NO2またはハロゲン原子を表わし、
各R12Fは独立してH、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各R13Fは独立してH、ハロゲン原子、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−低級アルキル、N(R6F)2、COOR12F、CN、CF3またはNO2を表わし、
R14FおよびR15Fは独立して低級アルキル、ハロゲン原子、CF3、OR16F、S(O)nFR16FまたはC(R16F)2OR17Fを表わし、
各R16Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ベンジルまたはCF3を表わし、
各R17Fは独立してH、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各R18Fは独立してH、Fまたは低級アルキルを表わすか、2つのR18Fが一緒になってO、S(O)nFおよびNから選ばれる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、3〜6員環を表わし、
各R19Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、HET(RaF)4−9、低級アルキル−HET(RaF)4−9、低級アルケニル−HET(RaF)4−9を表わし、
各R20Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3またはPh(R13F)2を表わし、
各RaFは独立して以下のものから選ばれる基を表わす:
H、OH、ハロゲン原子、CN、NO2、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、CF3、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C2〜6アルケニル、C(O)C2〜6アルキニル、COOH、COO(C1〜6)アルキル、COO(C2〜6)アルケニルおよびCOO(C2〜6)アルキニル;
基中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノやジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基1〜3個で置換されていても構わない;
OH、ハロゲン原子、アリール、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、CF3、CO(C1〜6)アルキル、CO(C2〜6)アルケニル、CO(C2〜6)アルキニル、COOH、COO(C1〜6)アルキル、COO(C2〜6)アルケニル、COO(C2〜6)アルキニル、NH2、NH(C1〜6)アルキルおよびN(C1〜6アルキル)2o)で示される化合物またはそれらの非毒性塩
(7)WO00/20371号明細書に記載の、一般式(G)
(式中、Ar1Gはアリールまたはヘテロアリールを表わし、R1GまたはR3Gで置換されていてもよく、
R1GはYG mG−R2G、YG mG−Ar3G、ハロゲン原子、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、CON(R5G)2、S(O)nGR7G、またはOHを表わし、
YGはR2GまたはAr3GとAr1G間との0〜4個の炭素原子とO、NおよびSから選ばれる多くて1個のヘテロ原子を含んでいる連結鎖を表わし、その連結鎖はCO、S(O)nG、−C=C−あるいはアセチレンを含んでいても良く、さらにR2Gで置換されていてもよく、
mGは0または1を表わし、
nGは0、1または2を表わし、
R2GはH、F、CHF2、CF3、低級アルキルまたはヒドロキシ(C1〜6)アルキルを表わすか、2つのR2Gが一緒になって6員までの炭素環を表わし、それはO、NおよびSから選ばれる多くて1個のヘテロ原子を含んでいても良く、
Ar3GはR3Gで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R3GはR4G、ハロゲン原子、ハロ(C1〜6)アルキル、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、CON(R5G)2、OR4G、SR4GまたはS(O)nGR7Gを表わし、
R4GはH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2またはCF3を表わし、
R5GはR4G、フェニルまたはベンジルを表わすか、2つのR5Gが一緒になって、炭素原子およびO、N、およびSから選ばれる2つまでのヘテロ原子を含有する6員までの環を表わし、
R6GはH、F、CF3または低級アルキルを表わすか、2つのR6Gが一緒になって炭素原子およびO、NおよびSから選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含有する6員までの環を表わし、
R7Gは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3、N(R5G)2、Ph(R8G)2またはCH2Ph(R8G)2を表わし、
R8GはR4G、OR4G、SR4Gまたはハロゲン原子を表わし、
WGはO、NおよびSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有する3〜6員の連結鎖を表わし、その連結鎖はCO、S(O)mG、C=C、アセチレンを含んでいても良く、さらにR9Gで置換されていてもよく、
R9GはR2G、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4GまたはSR4Gを表わし、
Ar2GはR3Gで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R10GはR4G、ハロゲン原子、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、OR4G、SR4GまたはS(O)nGR7Gを表わし、
XGはWGに対してAr2Gにオルト位で置換する連結鎖であり、0〜4個の炭素原子とO、NおよびSから選ばれる多くとも1個のヘテロ原子を含有し、CO、S(O)nG、C=Cまたはアセチレンを含有していても良く、さらにR11Gで置換されていてもよく、
R11GはR9Gと同じ意味を表わし、
QGはCOOH、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサム酸、CONHSO2R12G、およびSO2NHCOR12Gから選ばれる基を表わし、
R12GはCF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびZGAr4Gから選ばれる基を表わし、
ZGはR13Gで置換されていてもよいC0〜4の連結鎖であり、
R13GはR9Gと同じ意味を表わし、
Ar4GはR14Gで置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R14GはR10GまたはNHCOMeを表わす。)示される化合物またはそれらの非毒性塩。
その他、
(8)US4132847号明細書に記載された2,3,6−置換−4−ピロン誘導体、
(9)EP160408号明細書に記載されたN−アルケニル−3−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド誘導体、
(10)EP193822号明細書に記載されたジベンゾオキセピンカルボン酸ヒドラジド誘導体、
(11)EP218077号明細書に記載された8−クロロジベンゾオキサゼピン−10−カルボン酸ヒドラジド誘導体、
(12)US4775680号明細書に記載されたシクロヘプト[b]インドールアルカン酸誘導体、
(13)EP300676号明細書に記載された9−ベンジルジフルオロテトラヒドロカルバゾリル酢酸誘導体、
(14)EP480641号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、
(15)EP512399号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(16)EP512400号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(17)EP534667号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、
(18)WO93/07132号明細書に記載された10−アシルジベンゾオキサゼピン、チアゼピンまたはジアゼピン誘導体、
(19)EP539977号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(20)WO93/13082号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(21)US5281590号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンカルボン酸誘導体、
(22)US530464号明細書に記載されたN−カルバジルジベンゾオキサゼピン誘導体、
(23)US5324722号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(24)US5354746号明細書に記載されたジベンズチアまたはオキサアゼピニル−3−シクロブテン−1,2−ジオン誘導体、
(25)US5354747号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(26)US5420270号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(27)US5441950号明細書に記載されたアゼピン誘導体、
(28)EP694546号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(29)WO96/03380号明細書に記載されたオルトアリールメトキシ−アリールメチルアミノ芳香酸誘導体、
(30)US5504077号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(31)WO96/11902号明細書に記載された芳香族誘導体、
(32)EP752421号明細書に記載されたオルト置換芳香族化合物、および
(33)WO97/00864号明細書に記載された芳香族誘導体がEP1アンタゴニストとして用いられる。
上記の(1)〜(33)に示される化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。塩は薬学的に許容される、水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属(カリウム、ナトリウムなど)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウムなど)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウムなど)、薬学的に許容される有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミンなど)の塩が挙げられる。
酸付加塩は薬学的に許容される、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明化合物またはその塩は、公知の方法により水和物に変換することができる。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、WO98/27053号、EP878465号、WO92/19617号、WO96/06822号、WO97/00863号、WO99/47497号、WO00/20371号、US4132847号、EP160408号、EP193822号、EP218077号、US4775680号、EP300676号、EP480641号、EP512399号、EP512400号、EP534667号、WO93/07132号、EP539977号、WO93/13082号、US5281590号、US530464号、US5324722号、US5354746号、US5354747号、US5420270号、US5441950号、EP694546号、WO96/03380号、US5504077号、WO96/11902号、EP752421号およびWO97/00864号明細書に記載された具体的な化合物、例えば実施例に記載の化合物等が挙げられる。
好ましくは、上記明細書中に記載された化合物中、EP1受容体に結合し、拮抗作用を示す化合物であり、より好ましくは特異的にEP1受容体に結合し拮抗作用を示す化合物である。
更に好ましくは、6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸(EP878465号明細書・実施例2Cに記載されている化合物)、8−クロロジベンゾ[b,f][1.4]オキサゼピン−10(11H)−カルボン酸・2−[1−オキソ−3−(4−ピリジニル)プロピル]ヒドラジド・モノ塩酸塩(WO92/19617号明細書・実施例44に記載されている化合物)およびN−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−クロロ−2−(イソブチルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド(WO97/00863号明細書・例8の最上段に記載されている化合物)である。
上記の(1)〜(33)に示される化合物は、それぞれ対応する国際公開、米国特許または欧州公開明細書に記載された方法により製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
EP1受容体拮抗作用を有する化合物の頻尿に対する有効性は、以下の実験によって証明されたが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明に係る化合物は、特定の化学構造の物質に限定されることはなく、EP1受容体拮抗作用を有する化合物はいずれも本発明の範囲に包含されるものである。
実施例1:サルプロストン惹起による病態頻尿に対するEP1拮抗剤の作用
(i)サルプロストン誘発のラット排尿量・回数増加の抑制実験
CD(SD)IGS系雄性ラットを用いて、排尿量測定装置((株)ニューロサイエンス)を使用することにより、排尿回数および排尿量を測定した。
本発明化合物(4mL/kg)を経口投与し、30分後にサルプロストン(200μg/4mL/kg)を皮下投与した。排尿回数および排尿量は、サルプロストン投与後から投与3時間後まで測定した。各化合物の排尿回数の抑制率(%)は、次式により求めた。
ラット・サルプロストン惹起頻尿モデルにおける各化合物の排尿回数の抑制率を表1に示す。
(ii)酢酸誘発のラット頻尿量・回数増加の抑制実験
ペントバルビタール麻酔下(50mg/kg、i.p.)で、ラットの腹部を正中切開し、膀胱を露出した。眼内注射用針(30G×3/4)を装着したシリンジを用いて、膀胱内に溜まっている尿を取り除いた。次に、眼内注射用針(30G×3/4)を装着したシリンジを用いて、0.5mlの1%酢酸溶液を膀胱内へ注入し、創を閉じた。
動物の排尿の測定は、代謝ケージに動物を入れ、排尿測定装置((株)ニューロサイエンス)を用いて経時的に排尿を記録した。
ラットの膀胱に酢酸を注入すると、持続的に排尿回数が増加し、1回あたりの排尿量が減少する頻尿状態が惹起される。この刺激膀胱モデルを用いて、各被験薬を評価した。
被験薬の評価は、酢酸を膀胱に注入した2日後に被験薬を投与し、その後6時間に増加した排尿回数の抑制率で比較した。各化合物の排尿回数の抑制率(%)は、次式により求めた。
ラット酢酸惹起頻尿モデルにおける各薬物の排尿回数の抑制率を表1に示す。 なお被験薬には、
(1)6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸(EP878465号明細書・実施例2Cに記載されている化合物)
(2)8−クロロジベンゾ[b,f][1.4]オキサゼピン−10(11H)−カルボン酸・2−[1−オキソ−3−(4−ピリジニル)プロピル]ヒドラジド・モノ塩酸塩(WO92/19617号明細書・実施例44に記載されている化合物)
(3)N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−クロロ−2−(イソブチルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド(WO97/00863号明細書・例8の最上段に記載されている化合物)
を用いた。
表1:意識下ラットにおけるサルプロストン惹起頻尿モデルおよび意識下ラット酢酸惹起頻尿モデルにおける排尿回数の抑制率
(3)EP1、EP2、EP3、EP4アゴニストを用いることによる検討
EP1アゴニストによってのみ、PGE2と同様の作用を認めた。これらの結果から、PGE2はEP1受容体を介して、副交感神経節前ニューロンの興奮性を促進させ、長期的興奮の発生に関与することが示唆された。
脊髄では痛み刺激等でPGE2産生が亢進されることが知られており、頻尿状態でも脊髄のPGE2産生が亢進している可能性が想像される。何らかの原因で産生されたPGE2によってPGNの興奮性が亢進し、膀胱収縮が高まり、膀胱か活動状態が引き起こされる可能性が考えられる。
[考察]
上記の実験結果によってEP1受容体拮抗活性を有する化合物は、頻尿惹起モデルにおいて、有意に排尿回数の抑制作用を示すことが明らかとなった。従って、他のEP1受容体拮抗活性を有する化合物も同様に頻尿を抑制する作用を有すると考えられる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
EP1受容体拮抗活性を有する化合物は、頻尿(神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など)、尿失禁、下部尿路症の治療および/または予防に有効である。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式(I)で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式(I)で示される化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式(I)で示される化合物の頻尿および尿失禁に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、α1アゴニスト、α1アンタゴニスト、GABAアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、NK1アンタゴニスト、β3アゴニスト、P2Xアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、LPA、EP3アンタゴニスト、カプサイシン(レシニフェラトキシン)、5α−レダクターゼ阻害剤、ムスカリン(M1、M3)アンタゴニストなどが挙げられる。5−HT再取込み阻害剤、5−HT1Aアンタゴニスト、AChアンタゴニスト、Caチャネルアンタゴニスト、H1ブロッカー、Kチャネル調節剤、ムスカリン(M1)アゴニスト、ムスカリン(M1、M3)アンタゴニスト、NE再取込み阻害剤、ニューロキニン(NK1、NK2、NK3)拮抗剤、μアゴニスト、σアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、バソプレシンV2アゴニスト、β3アゴニスト、ドパミン再取込み阻害剤、などが挙げられる。
α1アンタゴニストとしては、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、ウラピジル、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、インドラミン、ナフトピジル、塩酸アルフゾシン、AIO−8507Lなどが挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、塩酸オキシブチニン、塩化ベタネコール、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Z−338、K−112166−04、KRP−197、ダリフェナシン、YM−905などが挙げられる。
5α−リダクターゼ阻害剤としては、例えば、フィナステリド、GI−998745などが挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ビカルタミドなどが挙げられる。
ムスカリン拮抗剤としては、例えば、YM905、KRP197、ONO−8025などが挙げられる。
5−HT再取込み阻害剤としては、塩酸デュロキセチンなどが挙げられる。
5−HT1Aアンタゴニストとしては、REC−15−3079などが挙げられる。
AChアンタゴニストとしては、オキシブチニンなどが挙げられる。
Caチャネルアンタゴニストとしては、塩酸テルフラボキセート、FK−584などが挙げられる。
H1ブロッカーとしては、テカステミゾール、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ノルアステミゾール、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、などが挙げられる。
Kチャネル調節剤としては、NS−4591、ABT−598、AZD−0947、NS−8、YM−934、ZD−6169、WAY−151616、A−278637などが挙げられる。
ムスカリン(M1)アゴニストとしては、マレイン酸アルバメリン、フェソテロジンなどが挙げられる。
ムスカリン(M1,M3)アンタゴニストとしては、KRP−197、ONO−8025、バミカミド、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、J−104135、コハク酸ソリフェナシン、ダリフェナシン、YM−35636、UFA−0272などが挙げられる。
NE再取込み阻害剤としては、S−ジデスメチルシブトラミンなどが挙げられる。
ニューロキニン(NK1、NK2、NK3)拮抗剤としては、TAK−637、SSR−240600、AZD−5106、タルネタントなどが挙げられる。
バソプレシンV2アゴニストとしては、OPC−51803、WAY−141608、FE−106483、VNA−932などが挙げられる。
α1アゴニストとしてはSL−251039、塩酸ミドドリン、ABT−866などが挙げられる。
β3アゴニストとしては、KUC−7483などが挙げられる。
ドパミン再取込み阻害剤としては、S−ジデスメチルシブトラミンなどが挙げられる。
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式(I)で示される化合物、そのエステルまたはそれらの非毒性塩、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき1mgから1000mgの範囲で1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤(例えば、精製水、エタノール)に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および/または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(登録商標)等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
[製剤例]
以下の成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸 ・・・・・・・・・・・・5.0g
カルボキシメチルセルロースカルシウム・・・・・・・・・・・・0.2g
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・0.1g
微結晶セルロース ・・・・・・・・・・・・4.7g
本発明は頻尿治療剤に関する。さらに詳しく言えば、プロスタグランジンE2受容体サブタイプであるEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる、頻尿の治療および/または予防剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンE2(以下、PGE2と略記する。)は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、PGE2受容体にはそれぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは大別して4つあり、それぞれEP1、EP2、EP3、EP4と呼ばれている(J.Lipid Mediators Cell Signaling,12,379−391(1995))。
PGE2は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
これらのサブタイプのうち、EP1受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られている(Br.J.Pharmacol.,1994,112,735−40、European J.Pharmacol.,152(1988)273−9、Gen Pharmacol.,Sep 1992,23(5)805−9参照)。そのため、この受容体に拮抗する化合物は、鎮痛剤、解熱剤、頻尿の治療剤として有効であると考えられている。
しかし、現在のところEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、具体的に頻尿の抑制作用を有するかは、具体的には明らかにされていない。
一方、排尿障害は、蓄尿時に尿を保持できない蓄尿障害と、排尿時に十分な尿勢で排出することのできない排出障害に分けられる。蓄尿障害の主な症状としては、頻尿(神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など)、尿意切迫および尿失禁が挙げられる。この障害の原因としては、膀胱の蓄尿機能異常、すなわち排尿筋が過緊張であるためのものと、膀胱出口部の抵抗、すなわち尿道括約筋機構の減弱によるものとがある。この中でも排尿筋が過緊張であるための障害には、排尿筋の異常収縮によるものと、膀胱の知覚過敏によるものとがある。
これら排尿筋異常に基づく蓄尿障害には、抗コリン薬を主とした排尿筋の収縮を減弱させる薬物が用いられる。しかしながら、抗コリン薬のような排尿筋の収縮の減弱を引き起こす薬剤は、排尿筋の収縮が必要な排尿時の収縮をも抑制してしまうため、残尿量の増加が問題となっている。また、抗コリン作用に基づく口渇も、これら薬剤の主な副作用として挙げられる。
EP1アンタゴニストとしては、例えば以下のものが知られている。
WO98/27053号には、一般式(A)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が鎮痛、頻尿の治療および/または予防に有用と記載されている。しかしながら、本明細書中には、EP1受容体との結合実験の例しか記載されておらず、具体的な疾患との関連についての記載はなされていない。
EP878465号には、一般式(B)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が鎮痛、解熱および頻尿の治療剤として有用と記載されている。本明細書中には、EP1受容体拮抗作用と頻尿との関係が示唆されているが、具体的な実験および証明はなされていない。
WO92/19617号(特表平6−507408号)には、一般式(C)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が疼痛、痙攣、虚血、他の中枢神経系障害ならびに骨粗鬆症、月経困難、喘息、遺尿症、不整脈および下痢の治療に有用と記載されている。本明細書中には、PGE拮抗作用および鎮痛活性の測定はなされているものの、頻尿についての具体的な実験および証明はなされていない。
WO96/06822号(特表平10−504836号)に記載の一般式(D)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、および
WO97/00863号に記載の一般式(E)
(式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が、疼痛、例えば関節の症状(例えば関節リウマチおよび骨関節炎)に伴う疼痛、術後疼痛、産褥疼痛、歯の症状(例えば虫歯および骨肉炎)に伴う疼痛、火傷(日焼けを含む)に伴う疼痛、骨疾患(例えば骨粗鬆症、悪性の過カルシウム血症およびページェット病)の治療、運動による外傷および捻挫に伴う疼痛およびE型プロスタグランジンが全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合のすべての疼痛状態の措置に有用と記載されている。これらの明細書中には、EP1受容体に拮抗する旨が記載されているが、EP1受容体と頻尿との関連については何ら示唆されていない。
WO99/47497号に記載の一般式(F)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、および WO00/20371号に記載の一般式(G)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が、それぞれプロスタグランジンによる疾患の治療または予防に用いられる旨の記載があり、痛み、リウマチ熱による発熱あるいは炎症、インフルエンザあるいはその他のウイルス感染、風邪、背および首の痛み、骨格痛、産後痛、月経困難、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫や挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、リウマチ様関節炎、変性関節疾患(変形性関節症)、痛風や強直脊髄炎、滑液包炎、放射線や腐食性の化学的負傷を含むやけど、日焼け、外科手術後や歯処置後の痛み、免疫疾患や自己免疫疾患、細胞新生性の変性や転移性腫瘍の発達、糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成、月経困難と関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮、早産、喘息やエオシン好性白血球関連疾患、アルツハイマー、緑内障、骨減少、骨粗鬆症、骨形成増進、ページェット病、ペプシン様潰瘍の細胞保護、胃炎、局所的腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、その他の胃腸障害、胃腸出血や化学療法中の患者、低プロトロンビン症、血友病やその他の出血問題等の凝固系疾患、腎疾患、血栓症、閉塞性血管障害、抗凝固への示唆がされている。
その他、PGE2受容体に作用する化合物、特にEP1アンタゴニストとしては、US4132847号明細書に記載された2,3,6−置換−4−ピロン誘導体、EP160408号明細書に記載されたN−アルケニル−3−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド誘導体、EP193822号明細書に記載されたジベンゾオキセピンカルボン酸ヒドラジド誘導体、EP218077号明細書に記載された8−クロロジベンゾオキサゼピン−10−カルボン酸ヒドラジド誘導体、US4775680号明細書に記載されたシクロヘプト[b]インドールアルカン酸誘導体、EP300676号明細書に記載された9−ベンジルジフルオロテトラヒドロカルバゾリル酢酸誘導体、EP480641号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、EP512399号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、EP512400号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、EP534667号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、WO93/07132号明細書に記載された10−アシルジベンゾオキサゼピン、チアゼピンまたはジアゼピン誘導体、EP539977号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、WO93/13082号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、US5281590号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンカルボン酸誘導体、US530464号明細書に記載されたN−カルバジルジベンゾオキサゼピン誘導体、US5324722号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、US5354746号明細書に記載されたジベンズチアまたはオキサアゼピニル−3−シクロブテン−1,2−ジオン誘導体、US5354747号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、US5420270号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、US5441950号明細書に記載されたアゼピン誘導体、EP694546号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、WO96/03380号明細書に記載されたオルトアリールメトキシ−アリールメチルアミノ芳香酸誘導体、US5504077号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、WO96/11902号明細書に記載された芳香族誘導体、EP752421号明細書に記載されたオルト置換芳香族化合物、WO97/00864号明細書に記載された芳香族誘導体が知られている。
しかし、これらの明細書にはPGE2受容体のサブタイプと、それによる特異的な疾患との関係は示されていない。また、EP1拮抗作用と頻尿との関係は示唆されていない。
以上のようにPGE2受容体には、それぞれ役割の異なった4つのサブタイプ(EP1、EP2、EP3、EP4)が存在し、それぞれ異なった薬理作用に関与し、それらのうちEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物が頻尿に有効とされる知見は得られているもののEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物が頻尿の抑制作用を有するという事実は未だ具体的に示されていない。
発明の開示
本発明者らは、頻尿の治療および/または予防に有効である化合物を見つけるべく鋭意検討を行ない、EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物を実際に動物の頻尿惹起モデルに付すことにより頻尿を抑えることを見出し、本発明を完成した。なお、背景技術に記載した先行技術文献にはPGE2受容体のサブタイプと、それによる特異的な疾患との関係は示されておらず、またEP1拮抗作用と頻尿との関係は示唆されていないから、これら文献の記載からEP1拮抗作用を有する化合物が頻尿に有効であると事実(本発明)を予測することは不可能である。
すなわち、本発明は、プロスタグランジンE2受容体サブタイプであるEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる頻尿(神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など)の治療および/または予防剤に関する。
本発明に用いられる、EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては、現在までに知られているEP1受容体拮抗剤だけでなく将来見出されるいかなるEP1受容体拮抗剤も含まれる。好ましくは、以下の化合物が用いられる(なお、以下に示される式中の記号の定義の詳細ははそれぞれの明細書に記載されている通りである。)。
(1)WO98/27053号に記載の、一般式(A)
または1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環を表わし、
Z1Aは、
−COR1A、
−C1〜4アルキレン−COR1A、
−CH=CH−COR1A、
−C≡C−COR1A、
−O−C1〜3アルキレン−COR1A
(各式中、R1Aは、水酸基、C1〜4アルコキシまたは式NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは独立して水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される基を表わす。)で示される基、または−C1〜5アルキレン−OHを表わし、
Z2Aは、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式COR1A(式中、R1Aは、前記と同じ意味を表わす。)で示される基を表わし、
Z3Aは、単結合またはC1〜4アルキレンを表わし、
Z4Aは、SO2またはCOを表わし、
Z5Aは、
(1)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、
(2)フェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環、
(3)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル
(上記(2)および(3)中のフェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環は、1〜5個のR5A基(複数のR5Aは独立して水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、
R2Aは、
CONR8A、
NR8ACO、
CONR8A−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−CONR8A、
NR8ACO−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−NR8ACO、
C1〜3アルキレン−CONR8A−C1〜3アルキレン、
C1〜3アルキレン−NR8ACO−C1〜3アルキレン
(各式中、R8Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、
O、S、NZ6A
(式中、Z6Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、
Z7A−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−Z7A、
C1〜3アルキレン−Z7A−C1〜3アルキレン
(式中、Z7Aは、O、SまたはNZ6A(式中Z6Aは前記と同じ意味を表わす。)を表わす。)で示される基、
CO、
CO−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−CO、
C1〜3アルキレン−CO−C1〜3アルキレン、
C2〜4アルキレン、
C2〜4アルケニレン、または
C2〜4アルキニレンを表わし、
R3Aは、水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
R4Aは、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、
(3)1個または2個のCOOZ8A、CONZ9AZ10A、OZ8A基(各基中、Z8A、Z9A、Z10Aは独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたC1〜6アルキル、
(4)C3〜7シクロアルキル、
(5)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル
(上記(4)および(5)中のフェニル、C3〜7シクロアルキルは、1〜5個のR5A基(R5Aは前記と同じ意味を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、nAおよびtAはそれぞれ独立して、1〜4の整数を表わす。
せず、
時、Z1Aはベンゼン環の3または4位しか結合しないものとする。)で示されるスルフォンアミドまたはカルボアミド誘導体またはその非毒性塩。
(2)EP878465号に記載の、一般式(B)
で示される基を表わし、R1Bはヒドロキシ、C1〜4のアルコキシ基または一般式
NR6BR7B(式中、R6BおよびR7Bは各々独立して、水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わす。)で示される基を表わし、R2Bは水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わし、R3BおよびR4BはC1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5Bは水素原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、YB
R1BがヒドロキシまたはC1〜4アルコキシ基を表わし、R2Bが水素原子を
ルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物。
(3)WO92/19617号に記載の、一般式(C)
(式中、R1Cは、水素原子、ハロゲンまたは−CF3であり;
R2Cは、水素原子、ハロゲン、−OHまたは−OCH3であり;
ZCは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
XCは、−CH=CH−、−CF2−、−CHF−、−(CH2)nC−または−(CH2)pC−CH=CH−であり;
YCは、−CH(OH)−、−NR3C−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−O−であり;
qCは;0または1であり;
rCは、0または1であり(但し、
(1)XCが−CH=CH−、−(CH2)nC−または−(CH2)pC−CH=CH−であり、qCが1であり、そしてArCがイミダゾールまたはフェニルである、
(2)Xが−(CH2)nC−であり、qCが1であり、nCが1であり、そしてArCがハロゲン、メチルまたはアルコキシで置換されエチルフェニルである、または
(3)qCが1であり、mCが1,2,3,4,5または6であり、そしてArCがイミダゾールイルまたはフェニルである場合にはrCは0ではない);
mCは、0〜6であり(但し、xCが−(CH2)nC−であり、qCが1であり、YCが−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、そしてArCがフェニルである場合にはmCは0ではない);
nCは、1〜6の整数であり;
pCは、1〜6の整数であり;
R3Cは、水素原子またはt−ブチルオキシカルボニルであり、そして
ArCは、アリール、アルキル−置換アリールまたはアリール−置換アリールである)で示される化合物。
(4)WO96/06822号に記載の、一般式(D)
(式中、ADは、置換されていてもよい、8〜10員の二環式ヘテロアリール、5もしくは6員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルであり、但し結合基−OCH(R3D)−および−XD−は環炭素原子上で相互に1,2関係に位置づけられており、
BDは、置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール環系または置換されていてもよいフェニルであり、
DDは、置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニルであり、
XDは、式−(CHR4D)nD−または−(CHR4D)pDCR4D=CR4D(CHR4D)qD−であり、該式中、nDは1〜3であり、かつpDおよびqDは共に0であるか、またはpDおよびqDのいずれか一方が1であり、かつ他方が0であり、
R1Dは、環BD上で、6員環中では結合基−OCH(R3D)−と1,3または1,4関係に、5員環中では結合基−OCH(R3D)−と、1,3関係に位置づけられており、かつ、カルボキシ、カルボキシ−C1〜C3−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−C1〜C3−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはR1Dは、式−CONRaDRa1Dであり、該式中、RaDは水素原子またはC1〜C6−アルキルであり、Ra1は水素原子または置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル−C1〜6アルキル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルキニル、C5〜C7−シクロアルケニル、C3〜C7−シクロアルケニル−C1〜C6−アルキル、C5〜C7−シクロアルケニル−C2〜C6−アルケニル、C5〜C7−シクロアルケニル−C2〜C6−アルキニル、5もしくは6員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換されたC1〜C3−アルキル、5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環または5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または式中、RaDおよびRa1Dは、それらが結合されているアミド窒素(NRaDRa1D)と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを形成するか、又はまたはR1Dは、式−CONHSO2RbDであり、式中、RbDは、置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル−C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルケニル−C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルケニル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルケニル−C2〜C6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール、5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜6アルキル、フェニル、フェニル−C1〜6アルキル、5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環または5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環−C1〜C6アルキルであり、
R3Dは水素原子またはC1〜C4アルキルであり、
R4Dは水素原子またはC1〜C4−アルキルである)の化合物(但し、4−(2−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ホルミルフェノキシメチル)−3−メトキシ安息香酸および4−(2−(3−フェニルプロペ−2−エン−1−イル)−3−ヒドロキシ−4−ホルミルフェノキシメチル−3−メトキシ安息香酸を除く。)、またはこれらの化学的に可能な場合のN酸化物または化学的に可能な場合の環を有する硫黄の酸化物、またはこれらの製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能なエステルもしくはアミド。
(5)WO97/00863号記載の、一般式(E)
(式中、AEは、場合によっては置換されている次のものである:
少なくとも2個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル;
この場合には−CH(R3E)N(R2E)BE−R1Eおよび−OR4E基は、環炭素原子上で相互に1,2に位置しており、かつOR4E結合基に対してオルト(およびそれゆえ−CHR3ENR2E−結合基を基準として3位)に位置している環原子は置換されていない;
BEは、場合によっては置換されている次のものである:
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル;
R1Eは、環BE上で−CH(R3E)N(R2E)−結合基に対して1,3または1,4に位置しており、かつR1Eは、カルボキシ、カルボキシC1〜3アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルC1〜3アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはR1Eは、式−CONRaERa1E[この場合RaEは水素原子またはC1〜6アルキルであり、かつRa1Eは水素原子、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、カルボキシフェニル、5もしくは6員のヘテロシクリルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであるか、またはRaEおよびRa1Eは、それらが結合しているアミド窒素(NRaERa1E)とともにアミノ酸残基またはそのエステルを形成する]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合RbEは、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、5もしくは6員のヘテロシクリルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリル、5もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルである]の基であり;
この場合Ra1E中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルS(O)p E−(pEは0,1または2である)、C1〜6アルキルカルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル、ジ(C1〜4アルキル)カルバモイル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、C1〜4アルカノイル(N−C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルカノイルオキシ、C1〜6アルカノイル、ホルミルC1〜4アルキル、ヒドロキシイミノC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシイミノC1〜6アルキルまたはC1〜6アルキルカルバモイルアミノで置換されており;
またはR1Eは、式−SO2N(RcE)Rc1E[この場合RcEは、水素原子またはC1〜4アルキルであり、かつRc1Eは、水素原子またはC1〜4アルキルである]の基であるか;またはr1は、次の式(EA)、(EB)または(EC):
の基であり、上記式中、XEはCHまたは窒素原子であり、YEは酸素原子または硫黄原子であり、Y’Eは酸素原子またはNRdEであり、かつZEはCH2、NRdEまたは酸素原子であり、この場合には1個以下の環酸素がありかつ少なくとも2個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、RdEは水素原子またはC1〜4アルキルであり;
R2Eは、水素原子、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、フェニルC1〜3アルキルまたはピリジルC1〜3アルキルであり;
R3Eは、水素原子、メチルまたはエチルであり;
R4Eは、場合によっては置換されている次のものである:C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルまたはC3〜7シクロアルキル)の化合物、
または化学的に可能な場合の−NR2E−のN−オキシドまたは化学的に可能な場合の硫黄含有環のS−オキシド、
あるいはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性エステルまたはアミド(但し、この場合には2−[2−メトキシベンジルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸、4−[2−メトキシベンジルアミノ]安息香酸、5−[2,3−ジメトキシベンジルアミノ]−2−クロロ−3−アミノスルホニル安息香酸および5−[2,5−ジメトキシベンジルアミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸を除くものとする。)。
(6)WO99/47497号明細書に記載の、一般式(F)
(式中、HETFはO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5〜12員の単環、二環式の芳香族環であり、mFは0または1であり、nFは0、1または2であり、
AFは1または2原子部であり、−WF−、−C(O)−、−C(R7F)−WF−、−WF−C(R7F)2−、−CR7F(OR20F)−、−C(R7F)2−、−C(R7F)2−C(OR20F)R7F−、−C(R7F)2−C(R7F)2−、あるいは−CR7F=CR7F−であり、WFはO、S(O)nFあるいはNR17Fを表わし、
XFは5〜10員の単環、二環式アリール、あるいはO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環、二環式ヘテロアリールであり、R14FおよびR15Fで置換されていてもよく、かつAFとBFはアリールあるいはヘテロアリールのオルト位に結合し、
BFは−(C(R18F)2)pF−YF−(C(R18F)2)qF−を表わし、pFおよびqFは独立して0〜3を表わし、
YFはO、S(O)nF、NR17F、単結合あるいは−CR18F=CR18F−を表わし、YFがO、S(O)nF、NR17F、あるいは−CR18F=CR18F−の時、pF+qFは0〜6を表わし、YFが単結合の時、pF+qFは1〜6を表わし、
ZFはOH、NHSO2R19Fを表わし、
R1F、R2FおよびR3Fは独立して、H、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニル−HETF(RaF)4−9−、−(C(CR4F)2)pF)SR5F、−(C(R4F)2)pFOR8F、−(C(R4F)2)pFN(R6F)2、CN、NO2、−(C(R4F)2)pFC(R7F)3、−COOR9F、−CON(R6F)2、あるいは−(C(R4F)2)pFSS(O)nFR10Fを表わし、
各R4FはH、F、CF3、低級アルキルを表わすか、あるいは
2つのR4Fが一緒になって、O、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる1個のヘテロ原子を有していてもよい6員までの環を表わし、
各R5Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、低級アルキル−HETF、低級アルケニル−HETF、−(C(R18F)2)pFPh(R11F)0−2を表わし、
各R6Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、フェニル、ベンジルを表わすか、Nに結合する2つのR6Fが一緒になってO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる追加のヘテロ原子を有していてもよい6員までの環を表わし、
各R7Fは独立してH、F、CF3、低級アルキルを表わすか、2つのR7Fが一緒になって、O、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれるヘテロ原子を0〜2個含んでいる、3〜6員の芳香族または脂肪族環を表わし、
各R8FはHまたはR5Fを表わし、
各R9Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジルを表わし、
各R10Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、Ph(R11F)0−3、CH2Ph(R11F)0−3またはN(R6F)2を表わし、
各R11Fは独立して低級アルキル、SR20F、OR20F、N(R6F)2、−COOR12F、−CON(R6F)2、−COR12F、CN、CF3、NO2またはハロゲン原子を表わし、
各R12Fは独立してH、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各R13Fは独立してH、ハロゲン原子、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−低級アルキル、N(R6F)2、COOR12F、CN、CF3またはNO2を表わし、
R14FおよびR15Fは独立して低級アルキル、ハロゲン原子、CF3、OR16F、S(O)nFR16FまたはC(R16F)2OR17Fを表わし、
各R16Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ベンジルまたはCF3を表わし、
各R17Fは独立してH、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各R18Fは独立してH、Fまたは低級アルキルを表わすか、2つのR18Fが一緒になってO、S(O)nFおよびNから選ばれる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、3〜6員環を表わし、
各R19Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、HET(RaF)4−9、低級アルキル−HET(RaF)4−9、低級アルケニル−HET(RaF)4−9を表わし、
各R20Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3またはPh(R13F)2を表わし、
各RaFは独立して以下のものから選ばれる基を表わす:
H、OH、ハロゲン原子、CN、NO2、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、CF3、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C2〜6アルケニル、C(O)C2〜6アルキニル、COOH、COO(C1〜6)アルキル、COO(C2〜6)アルケニルおよびCOO(C2〜6)アルキニル;
基中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノやジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基1〜3個で置換されていても構わない;
OH、ハロゲン原子、アリール、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、CF3、CO(C1〜6)アルキル、CO(C2〜6)アルケニル、CO(C2〜6)アルキニル、COOH、COO(C1〜6)アルキル、COO(C2〜6)アルケニル、COO(C2〜6)アルキニル、NH2、NH(C1〜6)アルキルおよびN(C1〜6アルキル)2o)で示される化合物またはそれらの非毒性塩
(7)WO00/20371号明細書に記載の、一般式(G)
(式中、Ar1Gはアリールまたはヘテロアリールを表わし、R1GまたはR3Gで置換されていてもよく、
R1GはYG mG−R2G、YG mG−Ar3G、ハロゲン原子、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、CON(R5G)2、S(O)nGR7G、またはOHを表わし、
YGはR2GまたはAr3GとAr1G間との0〜4個の炭素原子とO、NおよびSから選ばれる多くて1個のヘテロ原子を含んでいる連結鎖を表わし、その連結鎖はCO、S(O)nG、−C=C−あるいはアセチレンを含んでいても良く、さらにR2Gで置換されていてもよく、
mGは0または1を表わし、
nGは0、1または2を表わし、
R2GはH、F、CHF2、CF3、低級アルキルまたはヒドロキシ(C1〜6)アルキルを表わすか、2つのR2Gが一緒になって6員までの炭素環を表わし、それはO、NおよびSから選ばれる多くて1個のヘテロ原子を含んでいても良く、
Ar3GはR3Gで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R3GはR4G、ハロゲン原子、ハロ(C1〜6)アルキル、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、CON(R5G)2、OR4G、SR4GまたはS(O)nGR7Gを表わし、
R4GはH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2またはCF3を表わし、
R5GはR4G、フェニルまたはベンジルを表わすか、2つのR5Gが一緒になって、炭素原子およびO、N、およびSから選ばれる2つまでのヘテロ原子を含有する6員までの環を表わし、
R6GはH、F、CF3または低級アルキルを表わすか、2つのR6Gが一緒になって炭素原子およびO、NおよびSから選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含有する6員までの環を表わし、
R7Gは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3、N(R5G)2、Ph(R8G)2またはCH2Ph(R8G)2を表わし、
R8GはR4G、OR4G、SR4Gまたはハロゲン原子を表わし、
WGはO、NおよびSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有する3〜6員の連結鎖を表わし、その連結鎖はCO、S(O)mG、C=C、アセチレンを含んでいても良く、さらにR9Gで置換されていてもよく、
R9GはR2G、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4GまたはSR4Gを表わし、
Ar2GはR3Gで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R10GはR4G、ハロゲン原子、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、OR4G、SR4GまたはS(O)nGR7Gを表わし、
XGはWGに対してAr2Gにオルト位で置換する連結鎖であり、0〜4個の炭素原子とO、NおよびSから選ばれる多くとも1個のヘテロ原子を含有し、CO、S(O)nG、C=Cまたはアセチレンを含有していても良く、さらにR11Gで置換されていてもよく、
R11GはR9Gと同じ意味を表わし、
QGはCOOH、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサム酸、CONHSO2R12G、およびSO2NHCOR12Gから選ばれる基を表わし、
R12GはCF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびZGAr4Gから選ばれる基を表わし、
ZGはR13Gで置換されていてもよいC0〜4の連結鎖であり、
R13GはR9Gと同じ意味を表わし、
Ar4GはR14Gで置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R14GはR10GまたはNHCOMeを表わす。)示される化合物またはそれらの非毒性塩。
その他、
(8)US4132847号明細書に記載された2,3,6−置換−4−ピロン誘導体、
(9)EP160408号明細書に記載されたN−アルケニル−3−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド誘導体、
(10)EP193822号明細書に記載されたジベンゾオキセピンカルボン酸ヒドラジド誘導体、
(11)EP218077号明細書に記載された8−クロロジベンゾオキサゼピン−10−カルボン酸ヒドラジド誘導体、
(12)US4775680号明細書に記載されたシクロヘプト[b]インドールアルカン酸誘導体、
(13)EP300676号明細書に記載された9−ベンジルジフルオロテトラヒドロカルバゾリル酢酸誘導体、
(14)EP480641号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、
(15)EP512399号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(16)EP512400号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(17)EP534667号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、
(18)WO93/07132号明細書に記載された10−アシルジベンゾオキサゼピン、チアゼピンまたはジアゼピン誘導体、
(19)EP539977号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(20)WO93/13082号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(21)US5281590号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンカルボン酸誘導体、
(22)US530464号明細書に記載されたN−カルバジルジベンゾオキサゼピン誘導体、
(23)US5324722号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(24)US5354746号明細書に記載されたジベンズチアまたはオキサアゼピニル−3−シクロブテン−1,2−ジオン誘導体、
(25)US5354747号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(26)US5420270号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(27)US5441950号明細書に記載されたアゼピン誘導体、
(28)EP694546号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
(29)WO96/03380号明細書に記載されたオルトアリールメトキシ−アリールメチルアミノ芳香酸誘導体、
(30)US5504077号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
(31)WO96/11902号明細書に記載された芳香族誘導体、
(32)EP752421号明細書に記載されたオルト置換芳香族化合物、および
(33)WO97/00864号明細書に記載された芳香族誘導体がEP1アンタゴニストとして用いられる。
上記の(1)〜(33)に示される化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。塩は薬学的に許容される、水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属(カリウム、ナトリウムなど)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウムなど)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウムなど)、薬学的に許容される有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミンなど)の塩が挙げられる。
酸付加塩は薬学的に許容される、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明化合物またはその塩は、公知の方法により水和物に変換することができる。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、WO98/27053号、EP878465号、WO92/19617号、WO96/06822号、WO97/00863号、WO99/47497号、WO00/20371号、US4132847号、EP160408号、EP193822号、EP218077号、US4775680号、EP300676号、EP480641号、EP512399号、EP512400号、EP534667号、WO93/07132号、EP539977号、WO93/13082号、US5281590号、US530464号、US5324722号、US5354746号、US5354747号、US5420270号、US5441950号、EP694546号、WO96/03380号、US5504077号、WO96/11902号、EP752421号およびWO97/00864号明細書に記載された具体的な化合物、例えば実施例に記載の化合物等が挙げられる。
好ましくは、上記明細書中に記載された化合物中、EP1受容体に結合し、拮抗作用を示す化合物であり、より好ましくは特異的にEP1受容体に結合し拮抗作用を示す化合物である。
更に好ましくは、6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸(EP878465号明細書・実施例2Cに記載されている化合物)、8−クロロジベンゾ[b,f][1.4]オキサゼピン−10(11H)−カルボン酸・2−[1−オキソ−3−(4−ピリジニル)プロピル]ヒドラジド・モノ塩酸塩(WO92/19617号明細書・実施例44に記載されている化合物)およびN−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−クロロ−2−(イソブチルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド(WO97/00863号明細書・例8の最上段に記載されている化合物)である。
上記の(1)〜(33)に示される化合物は、それぞれ対応する国際公開、米国特許または欧州公開明細書に記載された方法により製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
EP1受容体拮抗作用を有する化合物の頻尿に対する有効性は、以下の実験によって証明されたが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明に係る化合物は、特定の化学構造の物質に限定されることはなく、EP1受容体拮抗作用を有する化合物はいずれも本発明の範囲に包含されるものである。
実施例1:サルプロストン惹起による病態頻尿に対するEP1拮抗剤の作用
(i)サルプロストン誘発のラット排尿量・回数増加の抑制実験
CD(SD)IGS系雄性ラットを用いて、排尿量測定装置((株)ニューロサイエンス)を使用することにより、排尿回数および排尿量を測定した。
本発明化合物(4mL/kg)を経口投与し、30分後にサルプロストン(200μg/4mL/kg)を皮下投与した。排尿回数および排尿量は、サルプロストン投与後から投与3時間後まで測定した。各化合物の排尿回数の抑制率(%)は、次式により求めた。
ラット・サルプロストン惹起頻尿モデルにおける各化合物の排尿回数の抑制率を表1に示す。
(ii)酢酸誘発のラット頻尿量・回数増加の抑制実験
ペントバルビタール麻酔下(50mg/kg、i.p.)で、ラットの腹部を正中切開し、膀胱を露出した。眼内注射用針(30G×3/4)を装着したシリンジを用いて、膀胱内に溜まっている尿を取り除いた。次に、眼内注射用針(30G×3/4)を装着したシリンジを用いて、0.5mlの1%酢酸溶液を膀胱内へ注入し、創を閉じた。
動物の排尿の測定は、代謝ケージに動物を入れ、排尿測定装置((株)ニューロサイエンス)を用いて経時的に排尿を記録した。
ラットの膀胱に酢酸を注入すると、持続的に排尿回数が増加し、1回あたりの排尿量が減少する頻尿状態が惹起される。この刺激膀胱モデルを用いて、各被験薬を評価した。
被験薬の評価は、酢酸を膀胱に注入した2日後に被験薬を投与し、その後6時間に増加した排尿回数の抑制率で比較した。各化合物の排尿回数の抑制率(%)は、次式により求めた。
ラット酢酸惹起頻尿モデルにおける各薬物の排尿回数の抑制率を表1に示す。 なお被験薬には、
(1)6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸(EP878465号明細書・実施例2Cに記載されている化合物)
(2)8−クロロジベンゾ[b,f][1.4]オキサゼピン−10(11H)−カルボン酸・2−[1−オキソ−3−(4−ピリジニル)プロピル]ヒドラジド・モノ塩酸塩(WO92/19617号明細書・実施例44に記載されている化合物)
(3)N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−クロロ−2−(イソブチルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド(WO97/00863号明細書・例8の最上段に記載されている化合物)
を用いた。
表1:意識下ラットにおけるサルプロストン惹起頻尿モデルおよび意識下ラット酢酸惹起頻尿モデルにおける排尿回数の抑制率
(3)EP1、EP2、EP3、EP4アゴニストを用いることによる検討
EP1アゴニストによってのみ、PGE2と同様の作用を認めた。これらの結果から、PGE2はEP1受容体を介して、副交感神経節前ニューロンの興奮性を促進させ、長期的興奮の発生に関与することが示唆された。
脊髄では痛み刺激等でPGE2産生が亢進されることが知られており、頻尿状態でも脊髄のPGE2産生が亢進している可能性が想像される。何らかの原因で産生されたPGE2によってPGNの興奮性が亢進し、膀胱収縮が高まり、膀胱か活動状態が引き起こされる可能性が考えられる。
[考察]
上記の実験結果によってEP1受容体拮抗活性を有する化合物は、頻尿惹起モデルにおいて、有意に排尿回数の抑制作用を示すことが明らかとなった。従って、他のEP1受容体拮抗活性を有する化合物も同様に頻尿を抑制する作用を有すると考えられる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
EP1受容体拮抗活性を有する化合物は、頻尿(神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など)、尿失禁、下部尿路症の治療および/または予防に有効である。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式(I)で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式(I)で示される化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式(I)で示される化合物の頻尿および尿失禁に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、α1アゴニスト、α1アンタゴニスト、GABAアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、NK1アンタゴニスト、β3アゴニスト、P2Xアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、LPA、EP3アンタゴニスト、カプサイシン(レシニフェラトキシン)、5α−レダクターゼ阻害剤、ムスカリン(M1、M3)アンタゴニストなどが挙げられる。5−HT再取込み阻害剤、5−HT1Aアンタゴニスト、AChアンタゴニスト、Caチャネルアンタゴニスト、H1ブロッカー、Kチャネル調節剤、ムスカリン(M1)アゴニスト、ムスカリン(M1、M3)アンタゴニスト、NE再取込み阻害剤、ニューロキニン(NK1、NK2、NK3)拮抗剤、μアゴニスト、σアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、バソプレシンV2アゴニスト、β3アゴニスト、ドパミン再取込み阻害剤、などが挙げられる。
α1アンタゴニストとしては、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、ウラピジル、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、インドラミン、ナフトピジル、塩酸アルフゾシン、AIO−8507Lなどが挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、塩酸オキシブチニン、塩化ベタネコール、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Z−338、K−112166−04、KRP−197、ダリフェナシン、YM−905などが挙げられる。
5α−リダクターゼ阻害剤としては、例えば、フィナステリド、GI−998745などが挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ビカルタミドなどが挙げられる。
ムスカリン拮抗剤としては、例えば、YM905、KRP197、ONO−8025などが挙げられる。
5−HT再取込み阻害剤としては、塩酸デュロキセチンなどが挙げられる。
5−HT1Aアンタゴニストとしては、REC−15−3079などが挙げられる。
AChアンタゴニストとしては、オキシブチニンなどが挙げられる。
Caチャネルアンタゴニストとしては、塩酸テルフラボキセート、FK−584などが挙げられる。
H1ブロッカーとしては、テカステミゾール、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ノルアステミゾール、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、などが挙げられる。
Kチャネル調節剤としては、NS−4591、ABT−598、AZD−0947、NS−8、YM−934、ZD−6169、WAY−151616、A−278637などが挙げられる。
ムスカリン(M1)アゴニストとしては、マレイン酸アルバメリン、フェソテロジンなどが挙げられる。
ムスカリン(M1,M3)アンタゴニストとしては、KRP−197、ONO−8025、バミカミド、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、J−104135、コハク酸ソリフェナシン、ダリフェナシン、YM−35636、UFA−0272などが挙げられる。
NE再取込み阻害剤としては、S−ジデスメチルシブトラミンなどが挙げられる。
ニューロキニン(NK1、NK2、NK3)拮抗剤としては、TAK−637、SSR−240600、AZD−5106、タルネタントなどが挙げられる。
バソプレシンV2アゴニストとしては、OPC−51803、WAY−141608、FE−106483、VNA−932などが挙げられる。
α1アゴニストとしてはSL−251039、塩酸ミドドリン、ABT−866などが挙げられる。
β3アゴニストとしては、KUC−7483などが挙げられる。
ドパミン再取込み阻害剤としては、S−ジデスメチルシブトラミンなどが挙げられる。
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式(I)で示される化合物、そのエステルまたはそれらの非毒性塩、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき1mgから1000mgの範囲で1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤(例えば、精製水、エタノール)に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および/または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(登録商標)等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
[製剤例]
以下の成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸 ・・・・・・・・・・・・5.0g
カルボキシメチルセルロースカルシウム・・・・・・・・・・・・0.2g
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・0.1g
微結晶セルロース ・・・・・・・・・・・・4.7g
Claims (10)
- プロスタグランジンE2受容体であるEP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる、頻尿の治療および/または予防剤。
- EP1受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、
(1)WO98/27053号明細書に記載の化合物、
(2)EP878465号明細書に記載の化合物、
(3)WO92/19617号明細書に記載の化合物、
(4)WO96/06822号明細書に記載の化合物、
(5)WO97/00863号明細書に記載の化合物、
(6)WO99/47497号明細書に記載の化合物、
(7)WO00/20371号明細書に記載の化合物、
(8)US4132847号明細書に記載の化合物、
(9)EP160408号明細書に記載の化合物、
(10)EP193822号明細書に記載の化合物、
(11)EP218077号明細書に記載の化合物、
(12)US4775680号明細書に記載の化合物、
(13)EP300676号明細書に記載の化合物、
(14)EP480641号明細書に記載の化合物、
(15)EP512399号明細書に記載の化合物、
(16)EP512400号明細書に記載の化合物、
(17)EP534667号明細書に記載の化合物、
(18)WO93/07132号明細書に記載の化合物、
(19)EP539977号明細書に記載の化合物、
(20)WO93/13082号明細書に記載の化合物、
(21)US5281590号明細書に記載の化合物、
(22)US530464号明細書に記載の化合物、
(23)US5324722号明細書に記載の化合物、
(24)US5354746号明細書に記載の化合物、
(25)US5354747号明細書に記載の化合物、
(26)US5420270号明細書に記載の化合物、
(27)US5441950号明細書に記載の化合物、
(28)EP694546号明細書に記載の化合物、
(29)WO96/03380号明細書に記載の化合物、
(30)US5504077号明細書に記載の化合物、
(31)WO96/11902号明細書に記載の化合物、
(32)EP752421号明細書に記載の化合物および
(33)WO97/00864号明細書に記載の化合物
から選ばれる請求項1記載の頻尿の治療および/または予防剤。 - WO98/27053号に記載の、一般式(A)
または1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環を表わし、
Z1Aは、
−COR1A、
−C1〜4アルキレン−COR1A、
−CH=CH−COR1A、
−C≡C−COR1A、
−O−C1〜3アルキレン−COR1A
(各式中、R1Aは、水酸基、C1〜4アルコキシまたは式NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは独立して水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)で示される基を表わす。)で示される基、または−C1〜5アルキレン−OHを表わし、
Z2Aは、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式COR1A(式中、R1Aは、前記と同じ意味を表わす。)で示される基を表わし、
Z3Aは、単結合またはC1〜4アルキレンを表わし、
Z4Aは、SO2またはCOを表わし、
Z5Aは、
(1)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、
(2)フェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環、
(3)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル
(上記(2)および(3)中のフェニル、C3〜7シクロアルキル、1個または2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する5〜7員の複素環は、1〜5個のR5A基(複数のR5Aは独立して水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、
R2Aは、
CONR8A、
NR8ACO、
CONR8A−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−CONR8A、
NR8ACO−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−NR8ACO、
C1〜3アルキレン−CONR8A−C1〜3アルキレン、
C1〜3アルキレン−NR8ACO−C1〜3アルキレン
(各式中、R8Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、
O、S、NZ6A
(式中、Z6Aは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、
Z7A−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−Z7A、
C1〜3アルキレン−Z7A−C1〜3アルキレン
(式中、Z7Aは、O、SまたはNZ6A(式中Z6Aは前記と同じ意味を表わす。)を表わす。)で示される基、
CO、
CO−C1〜4アルキレン、
C1〜4アルキレン−CO、
C1〜3アルキレン−CO−C1〜3アルキレン、
C2〜4アルキレン、
C2〜4アルケニレン、または
C2〜4アルキニレンを表わし、
R3Aは、水素原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
R4Aは、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、
(3)1個または2個のCOOZ8A、CONZ9AZ10A、OZ8A基(各基中、Z8A、Z9A、Z10Aは独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたC1〜6アルキル、
(4)C3〜7シクロアルキル、
(5)フェニルまたはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニル
(上記(4)および(5)中のフェニル、C3〜7シクロアルキルは、1〜5個のR5A基(R5Aは前記と同じ意味を表わす。)で置換されてもよい。)を表わし、nAおよびtAはそれぞれ独立して、1〜4の整数を表わす。
せず、
時、Z1Aはベンゼン環の3または4位しか結合しないものとする。)で示されるスルフォンアミドまたはカルボアミド誘導体またはその非毒性塩である請求の範囲第1項記載の頻尿の治療および/または予防剤。 - EP878465号に記載の、一般式(B)
で示される基を表わし、R1Bはヒドロキシ、C1〜4のアルコキシ基または一般式NR6BR7B(式中、R6BおよびR7Bは各々独立して、水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わす。)で示される基を表わし、R2Bは水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わし、R3BおよびR4BはC1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5Bは水素原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Y
R1BがヒドロキシまたはC1〜4アルコキシ基を表わし、R2Bが水素原子を
ルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲第1項記載の頻尿の治療および/または予防剤。 - WO92/19617号に記載の、一般式(C)
(式中、R1Cは、水素原子、ハロゲンまたは−CF3であり;
R2Cは、水素原子、ハロゲン、−OHまたは−OCH3であり;
ZCは、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
XCは、−CH=CH−、−CF2−、−CHF−、−(CH2)nC−または−(CH2)pC−CH=CH−であり;
YCは、−CH(OH)−、−NR3C−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−O−であり;
qCは;0または1であり;
rCは、0または1であり(但し、
(1)XCが−CH=CH−、−(CH2)nC−または−(CH2)pC−CH=CH−であり、qCが1であり、そしてArCがイミダゾールまたはフェニルである、
(2)Xが−(CH2)nC−であり、qCが1であり、nCが1であり、そしてArCがハロゲン、メチルまたはアルコキシで置換されエチルフェニルである、または
(3)qCが1であり、mCが1,2,3,4,5または6であり、そしてArCがイミダゾールイルまたはフェニルである場合にはrCは0ではない);
mCは、0〜6であり(但し、xCが−(CH2)nC−であり、qCが1であり、YCが−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、そしてArCがフェニルである場合にはmCは0ではない);
nCは、1〜6の整数であり;
pCは、1〜6の整数であり;
R3Cは、水素原子またはt−ブチルオキシカルボニルであり、そしてArCは、アリール、アルキル−置換アリールまたはアリール−置換アリールである)で示される化合物である請求の範囲第1項記載の頻尿の治療および/または予防剤。 - WO96/06822号に記載の、一般式(D)
(式中、ADは、置換されていてもよい、8〜10員の二環式ヘテロアリール、5もしくは6員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルであり、但し結合基−OCH(R3D)−および−XD−は環炭素原子上で相互に1,2関係に位置づけられており、
BDは、置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール環系または置換されていてもよいフェニルであり、
DDは、置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニルであり、
XDは、式−(CHR4D)nD−または−(CHR4D)pDCR4D=CR4D(CHR4D)qD−であり、該式中、nDは1〜3であり、かつpDおよびqDは共に0であるか、またはpDおよびqDのいずれか一方が1であり、かつ他方が0であり、
R1Dは、環BD上で、6員環中では結合基−OCH(R3D)−と1,3または1,4関係に、5員環中では結合基−OCH(R3D)−と、1,3関係に位置づけられており、かつ、カルボキシ、カルボキシ−C1〜C3−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−C1〜C3−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはR1Dは、式−CONRaDRa1Dであり、該式中、RaDは水素原子またはC1〜C6−アルキルであり、Ra1は水素原子または置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル−C1〜6アルキル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルキニル、C5〜C7−シクロアルケニル、C3〜C7−シクロアルケニル−C1〜C6−アルキル、C5〜C7−シクロアルケニル−C2〜C6−アルケニル、C5〜C7−シクロアルケニル−C2〜C6−アルキニル、5もしくは6員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換されたC1〜C3−アルキル、5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環または5もしくは6員ヘテロアリールであるか、または式中、RaDおよびRa1Dは、それらが結合されているアミド窒素(NRaDRa1D)と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを形成するか、またはR1Dは、式−CONHSO2RbDであり、式中、RbDは、置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル−C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルキル−C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルケニル−C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルケニル−C2〜C6アルケニル、C3〜C7シクロアルケニル−C2〜C6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール、5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜6アルキル、フェニル、フェニル−C1〜6アルキル、5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環または5もしくは6員飽和もしくは部分的飽和複素環−C1〜C6アルキルであり、
R3Dは水素原子またはC1〜C4アルキルであり、
R4Dは水素原子またはC1〜C4−アルキルである)の化合物(但し、4−(2−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ホルミルフェノキシメチル)−3−メトキシ安息香酸および4−(2−(3−フェニルプロペ−2−エン−1−イル)−3−ヒドロキシ−4−ホルミルフェノキシメチル−3−メトキシ安息香酸を除く。)、またはこれらの化学的に可能な場合のN酸化物または化学的に可能な場合の環を有する硫黄の酸化物、またはこれらの製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能なエステルもしくはアミド。 - WO97/00863号記載の、一般式(E)
(式中、AEは、場合によっては置換されている次のものである:
少なくとも2個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル;
この場合には−CH(R3E)N(R2E)BE−R1Eおよび−OR4E基は、環炭素原子上で相互に1,2に位置しており、かつOR4E結合基に対してオルト(およびそれゆえ−CHR3ENR2E−結合基を基準として3位)に位置している環原子は置換されていない;
BEは、場合によっては置換されている次のものである:
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル;
R1Eは、環BE上で−CH(R3E)N(R2E)−結合基に対して1,3または1,4に位置しており、かつR1Eは、カルボキシ、カルボキシC1〜3アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルC1〜3アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはR1Eは、式−CONRaERa1E[この場合RaEは水素原子またはC1〜6アルキルであり、かつRa1Eは水素原子、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、カルボキシフェニル、5もしくは6員のヘテロシクリルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであるか、またはRaEおよびRa1Eは、それらが結合しているアミド窒素(NRaERa1E)とともにアミノ酸残基またはそのエステルを形成する]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合RbEは、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、5もしくは6員のヘテロシクリルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリル、5もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルである]の基であり;
この場合Ra1E中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルS(O)p E−(pEは0,1または2である)、C1〜6アルキルカルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル、ジ(C1〜4アルキル)カルバモイル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、C1〜4アルカノイル(N−C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルカノイルオキシ、C1〜6アルカノイル、ホルミルC1〜4アルキル、ヒドロキシイミノC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシイミノC1〜6アルキルまたはC1〜6アルキルカルバモイルアミノで置換されており;
またはR1Eは、式−SO2N(RcE)Rc1E[この場合RcEは、水素原子またはC1〜4アルキルであり、かつRc1Eは、水素原子またはC1〜4アルキルである]の基であるか;またはr1は、次の式(EA)、(EB)または(EC):
の基であり、上記式中、XEはCHまたは窒素原子であり、YEは酸素原子または硫黄原子であり、Y’Eは酸素原子またはNRdEであり、かつZEはCH2、NRdEまたは酸素原子であり、この場合には1個以下の環酸素がありかつ少なくとも2個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、RdEは水素原子またはC1〜4アルキルであり;
R2Eは、水素原子、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、フェニルC1〜3アルキルまたはピリジルC1〜3アルキルであり;
R3Eは、水素原子、メチルまたはエチルであり;
R4Eは、場合によっては置換されている次のものである:C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルまたはC3〜7シクロアルキル)の化合物、
または化学的に可能な場合の−NR2E−のN−オキシドまたは化学的に可能な場合の硫黄含有環のS−オキシド、
あるいはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性エステルまたはアミド;但し、この場合には2−[2−メトキシベンジルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸、4−[2−メトキシベンジルアミノ]安息香酸、5−[2,3−ジメトキシベンジルアミノ]−2−クロロ−3−アミノスルホニル安息香酸および5−[2,5−ジメトキシベンジルアミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸を除く。)である請求の範囲第1項記載の頻尿の治療および/または予防剤。 - WO99/47497号明細書に記載の、一般式(F)
(式中、HETFはO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5〜12員の単環、二環式の芳香族環であり、mFは0または1であり、nFは0、1または2であり、
AFは1または2原子部であり、−WF−、−C(O)−、−C(R7F)−WF−、−WF−C(R7F)2−、−CR7F(OR20F)−、−C(R7F)2−、−C(R7F)2−C(OR20F)R7F−、−C(R7F)2−C(R7F)2−、あるいは−CR7F=CR7F−であり、WFはO、S(O)nFあるいはNR17Fを表わし、
XFは5〜10員の単環、二環式アリール、あるいはO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環、二環式ヘテロアリールであり、R14FおよびR15Fで置換されていてもよく、かつAFとBFはアリールあるいはヘテロアリールのオルト位に結合し、
BFは−(C(R18F)2)pF−YF−(C(R18F)2)qF−を表わし、pFおよびqFは独立して0〜3を表わし、
YFはO、S(O)nF、NR17F、単結合あるいは−CR18F=CR18F−を表わし、YFがO、S(O)nF、NR17F、あるいは−CR18F=CR18F−の時、pF+qFは0〜6を表わし、YFが単結合の時、pF+qFは1〜6を表わし、
ZFはOH、NHSO2R19Fを表わし、
R1F、R2FおよびR3Fは独立して、H、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニル−HETF(RaF)4−9−、−(C(CR4F)2)pF)SR5F、−(C(R4F)2)pFOR8F、−(C(R4F)2)pFN(R6F)2、CN、NO2、−(C(R4F)2)pFC(R7F)3、−COOR9F、−CON(R6F)2、あるいは−(C(R4F)2)pFSS(O)nFR10Fを表わし、
各R4FはH、F、CF3、低級アルキルを表わすか、あるいは
2つのR4Fが一緒になって、O、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる1個のヘテロ原子を有していてもよい6員までの環を表わし、
各R5Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、低級アルキル−HETF、低級アルケニル−HETF、−(C(R18F)2)pFPh(R11F)0−2を表わし、
各R6Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、フェニル、ベンジルを表わすか、Nに結合する2つのR6Fが一緒になってO、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれる追加のヘテロ原子を有していてもよい6員までの環を表わし、
各R7Fは独立してH、F、CF3、低級アルキルを表わすか、2つのR7Fが一緒になって、O、S(O)nFおよびN(O)mFから選ばれるヘテロ原子を0〜2個含んでいる、3〜6員の芳香族または脂肪族環を表わし、
各R8FはHまたはR5Fを表わし、
各R9Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジルを表わし、
各R10Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、Ph(R11F)0−3、CH2Ph(R11F)0−3またはN(R6F)2を表わし、各R11Fは独立して低級アルキル、SR20F、OR20F、N(R6F)2、−COOR12F、−CON(R6F)2、−COR12F、CN、CF3、NO2またはハロゲン原子を表わし、
各R12Fは独立してH、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各R13Fは独立してH、ハロゲン原子、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−低級アルキル、N(R6F)2、COOR12F、CN、CF3またはNO2を表わし、
R14FおよびR15Fは独立して低級アルキル、ハロゲン原子、CF3、OR16F、S(O)nFR16FまたはC(R16F)2OR17Fを表わし、
各R16Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ベンジルまたはCF3を表わし、
各R17Fは独立してH、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各R18Fは独立してH、Fまたは低級アルキルを表わすか、2つのR18Fが一緒になってO、S(O)nFおよびNから選ばれる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、3〜6員環を表わし、
各R19Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3、HET(RaF)4−9、低級アルキル−HET(RaF)4−9、低級アルケニル−HET(RaF)4−9を表わし、
各R20Fは独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF3またはPh(R13F)2を表わし、
各RaFは独立して以下のものから選ばれる基を表わす:
H、OH、ハロゲン原子、CN、NO2、アミノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、CF3、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C2〜6アルケニル、C(O)C2〜6アルキニル、COOH、COO(C1〜6)アルキル、COO(C2〜6)アルケニルおよびCOO(C2〜6)アルキニル;
基中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノやジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基1〜3個で置換されていても構わない;
OH、ハロゲン原子、アリール、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、CF3、CO(C1〜6)アルキル、CO(C2〜6)アルケニル、CO(C2〜6)アルキニル、COOH、COO(C1〜6)アルキル、COO(C2〜6)アルケニル、COO(C2〜6)アルキニル、NH2、NH(C1〜6)アルキルおよびN(C1〜6アルキル)2o)で示される化合物またはそれらの非毒性塩。 - WO00/20371号明細書に記載の、一般式(G)
(式中、Ar1Gはアリールまたはヘテロアリールを表わし、R1GまたはR3Gで置換されていてもよく、
R1GはYG mG−R2G、YG mG−Ar3G、ハロゲン原子、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、CON(R5G)2、S(O)nGR7G、またはOHを表わし、
YGはR2GまたはAr3GとAr1G間との0〜4個の炭素原子とO、NおよびSから選ばれる多くて1個のヘテロ原子を含んでいる連結鎖を表わし、その連結鎖はCO、S(O)nG、−C=C−あるいはアセチレンを含んでいても良く、さらにR2Gで置換されていてもよく、
mGは0または1を表わし、
nGは0、1または2を表わし、
R2GはH、F、CHF2、CF3、低級アルキルまたはヒドロキシ(C1〜6)アルキルを表わすか、2つのR2Gが一緒になって6員までの炭素環を表わし、それはO、NおよびSから選ばれる多くて1個のヘテロ原子を含んでいても良く、
Ar3GはR3Gで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R3GはR4G、ハロゲン原子、ハロ(C1〜6)アルキル、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、CON(R5G)2、OR4G、SR4GまたはS(O)nGR7Gを表わし、
R4GはH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2またはCF3を表わし、
R5GはR4G、フェニルまたはベンジルを表わすか、2つのR5Gが一緒になって、炭素原子およびO、N、およびSから選ばれる2つまでのヘテロ原子を含有する6員までの環を表わし、
R6GはH、F、CF3または低級アルキルを表わすか、2つのR6Gが一緒になって炭素原子およびO、NおよびSから選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含有する6員までの環を表わし、
R7Gは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3、N(R5G)2、Ph(R8G)2またはCH2Ph(R8G)2を表わし、
R8GはR4G、OR4G、SR4Gまたはハロゲン原子を表わし、
WGはO、NおよびSから選ばれるヘテロ原子0〜2個を含有する3〜6員の連結鎖を表わし、その連結鎖はCO、S(O)mG、C=C、アセチレンを含んでいても良く、さらにR9Gで置換されていてもよく、
R9GはR2G、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4GまたはSR4Gを表わし、
Ar2GはR3Gで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R10GはR4G、ハロゲン原子、N(R5G)2、CN、NO2、C(R6G)3、OR4G、SR4GまたはS(O)nGR7Gを表わし、
XGはWGに対してAr2Gにオルト位で置換する連結鎖であり、0〜4個の炭素原子とO、NおよびSから選ばれる多くとも1個のヘテロ原子を含有し、CO、S(O)nG、C=Cまたはアセチレンを含有していても良く、さらにR11Gで置換されていてもよく、
R11GはR9Gと同じ意味を表わし、
QGはCOOH、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサム酸、CONHSO2R12G、およびSO2NHCOR12Gから選ばれる基を表わし、
R12GはCF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびZGAr4Gから選ばれる基を表わし、
ZGはR13Gで置換されていてもよいC0〜4の連結鎖であり、
R13GはR9Gと同じ意味を表わし、
Ar4GはR14Gで置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールを表わし、
R14GはR10GまたはNHCOMeを表わす。)示される化合物またはそれらの非毒性塩である請求の範囲第1項記載の頻尿の治療および/または予防剤。 - (1)6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸、
(2)8−クロロジベンゾ[b,f][1.4]オキサゼピン−10(11H)−カルボン酸・2−[1−オキソ−3−(4−ピリジニル)プロピル]ヒドラジド・モノ塩酸塩、または
(3)N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−クロロ−2−(イソブチルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミドである請求の範囲第1項記載の頻尿の治療および/または予防剤。
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