JP2015506359A - 排尿頻度を減少させるための遅延放出製剤およびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年6月4日に出願された米国特許出願第13/487,343号、2012年3月19日に出願された米国特許出願第13/423,949号、および2012年1月4日に出願された米国特許出願第13/343,349号からの優先権を主張する。
各々が早すぎる排尿衝動または尿意を経験し、適度な休息を感じる十分な時間睡眠するその能力が妨げられている男性および女性の志願被験者20名を組み入れた。各被験者は、就寝前にイブプロフェン400〜800mgを単回用量として摂取した。少なくとも14名の被験者が、排尿衝動によって目覚める頻度が高くないためにより良く休息が取れるようになったと報告した。
(実験デザイン)
本試験は、Cox−2およびプロスタグランジン(PGE、PGHなど)を介した炎症性および非炎症性刺激物に対するマクロファージ反応を調節する際の、鎮痛剤および抗ムスカリン剤の用量およびインビトロ有効性を判定するようデザインされている。膀胱細胞における炎症および非炎症エフェクターに対するベースライン(用量および動態)反応を確立する。簡単に述べると、多様なエフェクターの存在下および非存在下で培養細胞を鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤に曝露する。
1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す。
(マクロファージ細胞)
本試験ではマウスRAW264.7またはJ774マクロファージ細胞(ATCCより入手)を用いた。細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)、15mM HEPES、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシンを添加したRPMI1640を含有する培地で維持した。細胞は、5%CO2雰囲気下37℃で培養し、週に1回分割(継代)した。
RAW264.7マクロファージ細胞は、細胞培地100μLを1.5×105個細胞/ウェルの細胞密度で96ウェルプレートに播種した。細胞は、(1)種々の濃度の鎮痛剤(アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンまたはナプロキセン)、(2)マクロファージ細胞に対する炎症性刺激物のエフェクターである、種々の濃度のリポ多糖(LPS)、(3)非炎症性刺激物のエフェクターである、種々の濃度のカルバコールまたはアセチルコリン、(4)鎮痛剤とLPSまたは(5)鎮痛剤とカルバコールまたはアセチルコリンで処理した。簡単に述べると、鎮痛剤を無FBS培地(すなわち15mM HEPES、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640)に溶解し、同培地で連続希釈することにより所望の濃度に希釈した。LPS非存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液50μLと無FBS培地50μLを各ウェルに加えた。LPS存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液50μLと無FBS培地中のLPS(Salmonella typhimurium由来)50μLを各ウェルに加えた。全ての条件を2回ずつ試験した。
フローサイトメトリー分析については、マクロファージを100μLのFACS緩衝液(2%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.01%NaN3を含有するリン酸緩衝化生理食塩水(PBS))で希釈し、FITC−コンジュゲート抗CD40、PE−コンジュゲート抗CD80、PEコンジュゲート抗CD86抗体、抗MHCクラスII(I−Ad)PE(BDバイオサイエンス)を添加して4℃で30分間染色した。その後、細胞をFACS緩衝液300μL中で遠心分離(1,500rpm、4℃で5分間)することにより洗浄した。2回目の洗浄後、細胞をFACS緩衝液200μLに再懸濁し、さらにAccuri C6フローサイトメーター(BDバイオサイエンス)により所与のマーカー(単陽性)、またはマーカーの組み合わせ(二重陽性)を発現した細胞の割合を分析した。
培養上清をサイトカイン特異的ELISAに付し、鎮痛剤、LPS単独またはLPSと鎮痛剤の組み合わせにより処理したマクロファージの培養におけるIL−1β、IL−6およびTNF−α反応を判定した。分析は、0.1M重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.5)中の抗マウスIL−6、TNA−αmAbs(BDバイオサイエンス)またはIL−1βmAb(R&Dシステムズ)100μLで一晩コーティングしたNunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)上で実施した。PBS(200μL/ウェル)で2回洗浄した後、各ウェルにPBS3%BSA200μLを添加し(ブロッキング)さらにプレートを室温で2時間インキュベートした。200μL/ウェルを添加することによりプレートを再度2回洗浄し、サイトカイン標準液および培養上清の連続希釈100μLをそれぞれ2ウェルに添加し、さらにプレートを4℃で一晩インキュベートした。最後に、プレートを2回洗浄し、さらに二次ビオチニル化抗マウスIL−6、TNA−α mAbs(BDバイオサイエンス)またはIL−1β(R&Dシステムズ)100μL、その後ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチンmAb(ベクターラボラトリーズ)でインキュベートした。2,2’−アジノ−ビス(3)−エチルベンジルチアゾリン−6−スルホン酸(ABTS)基質およびH2O2(シグマ)の添加によって呈色反応を発生させ、さらにVictor(登録商標)Vマルチラベルプレートリーダー(パーキンエルマー)により415nmにおける吸光度を測定した。
培養マクロファージ中のCOX2活性は、COX2活性アッセイにより測定した。cAMPおよびcGMPの産生は、cAMPアッセイおよびcGMPアッセイにより測定した。これらのアッセイは当該技術で常用的に実施される。
表1は、Raw264マクロファージ細胞株を用いて実施した実験、および共刺激分子CD40およびCD80の細胞表面発現に対する鎮痛剤の効果についての主要な所見を要約する。これらの分子の発現はCOX2および炎症性シグナルによって刺激されるので、COX2阻害の機能的結果を判定するよう評価した。
(実験デザイン)
本試験は、実施例2で判定した鎮痛剤の至適用量が細胞培養または組織培養中の膀胱平滑筋細胞にどのように作用するか特性解析し、かつ異なる分類の鎮痛剤が協調してCOX2およびPGE2反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。
(1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す。
(マウス膀胱細胞の分離および精製)
安楽死動物C57BL/6マウス(8〜12週齢)より膀胱細胞を摘出し、さらに酵素消化により細胞を分離した後パーコール勾配上で精製した。簡単に述べると、マウス10匹に由来する膀胱を、消化緩衝液(RPMI1640、2%ウシ胎児血清、0.5mg/mLコラゲナーゼ、30μg/mLDNアーゼ)10mL中ではさみで細かくスラリー状に細断した。膀胱スラリーを37℃で30分間酵素的に消化した。未消化の断片はcell−trainerでさらに分散させた。細胞懸濁液をペレット化し、単核球上の精製用不連続20%、40%、および75%パーコール勾配に加えた。各実験には50〜60個の膀胱を用いた。
膀胱細胞を、鎮痛剤溶液(50μL/ウェル)単独か、または非炎症性刺激物の例としてカルバコール(10モル、50μL/ウェル)、または非炎症性刺激物の例としてSalmonella typhimuriumのリポ多糖(LPS)(1μg/mL,50μL/ウェル)と共に処理した。細胞に他のエフェクターを添加しない場合は、ウシ胎児血清を含有しないRPMI1640をウェルに50μL加えて最終体積200μLに調節した。
COX2反応は、ヒト/マウス総COXイムノアッセイ(R&Dシステムズ)を用いメーカーの指示に従って、細胞ベースELISAにより分析した。簡単に述べると、細胞を固定して透過処理した後、マウス抗総COX2およびウサギ抗総GAPDHを透明底黒色96ウェル細胞培養マイクロプレートのウェルに加えた。インキュベーションおよび洗浄後、HRPコンジュゲート抗マウスIgGおよびAPコンジュゲート抗ウサギIgGをウェルに加えた。さらに1回インキュベートして1連の洗浄を実施した後、HRP−およびAP−蛍光原基質を添加した。最後に、Victor(登録商標)Vマルチラベルプレートリーダー(パーキンエルマー)を用いて、600nm(COX2蛍光)および450nm(GAPDH蛍光)で発光する蛍光を読み取った。結果は、相対蛍光単位(RFU)として測定し、さらにハウスキーピングタンパク質GAPDHに対して正規化した総COX2の相対レベルとして表記する。
プロスタグランジンE2反応は、連続競合ELISA(R&Dシステムズ)により分析した。より具体的には、培養上清またはPGE2標準液を、ヤギ抗ウサギポリクローナル抗体でコーティングした96ウェルポリスチレンマイクロプレートのウェルに加えた。マイクロプレートシェーカー上で1時間インキュベートした後、HRPコンジュゲートPGE2を添加し、プレートを室温でさらに2時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄しHRP基質溶液を各ウェルに加えた。30分間呈色させ、さらに硫酸を添加して反応を停止した後、570nmで波長補正しながら450nmでプレートを読み取った。結果はPGE2の平均pg/mLとして表記する。
PGH2、PGE、プロスタサイジン、トロンボキサン、IL−1β、IL−6、およびTNF−αの放出、cAMPおよびcGMPの産生、IL−1β、IL−6、TNF−αおよびCOX2 mRNAの産生、およびCD80、CD86およびMHCクラスII分子の表面発現を、実施例2に記載の通りに測定する。
(鎮痛剤は炎症性刺激物に対するマウス膀胱細胞のCOX2反応を阻害する)
数種類の鎮痛剤(アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセン)を、5μMまたは50μMの濃度でマウス膀胱細胞に対して試験して、鎮痛剤がCOX2反応を誘導することが可能であるか判定した。24時間培養の分析より、試験した鎮痛剤はいずれもインビトロマウス膀胱細胞のCOX2反応を誘導しないことが示された。
マウス膀胱細胞の培養上清におけるPGE2の分泌を測定して、鎮痛剤によるマウス膀胱細胞COX2レベルの変化の生物学的重要性を判定した。表5に示すように、非刺激膀胱細胞またはカルバコールの存在下で培養された膀胱細胞の培養上清中にPGE2は検出されなかった。上述のCOX2反応と一致して、LPSによるマウス膀胱細胞の刺激は高レベルのPGE2の分泌を誘導した。鎮痛剤アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンの添加により、PGE2分泌に対するLPSの影響が抑制され、また5または50μM用量の鎮痛剤で処理された細胞の反応の間には差は見られなかった。
(実験デザイン)
培養マウスまたはラット膀胱平滑筋細胞およびマウスまたはラット膀胱平滑筋組織を、種々の濃度の鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の存在下で炎症性刺激物および非炎症性刺激物に曝露する。刺激物誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。
(1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す。
実施例3に記載の通りに一次マウス膀胱細胞を分離する。一部の実験においては、膀胱組織の培養を用いる。膀胱平滑筋細胞の収縮をGrassポリグラフ(Quincy Mass、米国)で記録する。
(実験デザイン)
正常マウスおよび過活動膀胱症候群を有するマウスに、アスピリン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、インドシン、ナブメトン、タイレノール、セレコキシブ、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、アトロピンおよびその組み合わせの経口用量を投与する。対照群は、非投与正常マウスおよび過活動膀胱症候群のない非投与OABマウスを含む。最終投与より30分後、膀胱を採取して生体外でカルバコールまたはアセチルコリンにより刺激する。一部の実験においては、カルバコールで刺激する前に膀胱をボツリヌス神経毒素Aで処理する。動物は代謝ケージで維持し、排尿の頻度(および体積)を評価する。水摂取量およびケージ敷き藁重量をモニタリングすることにより膀胱排出量を算出する。ELISAにより血清PGH2、PGE、PGE2、プロスタサイジン、トロンボキサン、IL−1β、IL−6、TNF−α、cAMPおよびcGMPレベルを測定する。フローサイトメトリーで全血中のCD80、CD86、MHCクラスII発現を測定する。
(実験デザイン)
本試験は、実施例1〜5で測定した鎮痛剤の至適用量が細胞培養または組織培養中のヒト膀胱平滑筋細胞にどのように作用するか特性解析し、かつ異なる分類の鎮痛剤が協調してCOX2およびPGE2反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。
(1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す。
(実験デザイン)
培養ヒト膀胱平滑筋細胞を種々の濃度の鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の存在下で炎症性刺激物および非炎症性刺激物に曝露する。刺激物誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。
(1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す。
(実験デザイン)
(正常ヒト膀胱平滑筋細胞の培養)
正常ヒト膀胱平滑筋細胞は、肉眼的に正常なヒト膀胱片から酵素消化によって分離した。細胞は、10%ウシ胎児血清、15mM HEPES、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリンおよび100mg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640中で5%CO2雰囲気下、37℃での培養によりインビトロで増殖させ、細胞を剥離させるトリプシン処理の後新たな培養フラスコに再播種することにより週1回継代した。培養第1週目は、培地に0.5ng/mL上皮成長因子、2ng/mL線維芽細胞成長因子、および5μg/mLインスリンを添加した。
トリプシン処理しかつ細胞密度3×104細胞/ウェルで100μLをマイクロプレートに播種した膀胱平滑筋細胞を、鎮痛剤溶液(50μL/ウェル)単独か、または非炎症性刺激物の例としてカルバコール(10モル、50μL/ウェル)、または非炎症性刺激物の例としてSalmonella typhimuriumのリポ多糖(LPS)(1μg/mL、50μL/ウェル)と共に処理した。細胞に他のエフェクターを添加しない場合は、ウシ胎児血清を含有しないRPMI1640をウェルに50μL加えて最終体積200μLに調節した。
実施例3に記載の通りにCOX2およびPGE2反応を分析した。実施例2に記載の通りにサイトカイン反応を分析した。
鎮痛剤は炎症性および非炎症性刺激物に対する正常ヒト膀胱平滑筋細胞のCOX2反応を阻害する―24時間培養後の細胞および培養上清の分析により、試験した鎮痛剤はいずれも単独で正常ヒト膀胱平滑筋細胞のCOX2反応を誘導しないことが示された。しかし表6に要約したように、カルバコールは正常ヒト膀胱平滑筋細胞において低いながらも有意なCOX2反応を誘導した。その一方で、LPS処置は正常ヒト膀胱平滑筋細胞においてより高いレベルのCOX2反応をもたらした。アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンはいずれもCOX2レベルに対するカルバコールおよびLPSの影響を抑制することが可能であった。これらの薬剤が5μMまたは50μMのいずれで試験された場合でも、LPS誘導性反応に対する鎮痛剤の抑制効果が見られた。
Claims (30)
- 排尿の頻度を低下させるための方法であって:
それを必要とする対象に第1の鎮痛剤を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み、
前記医薬組成物が遅延放出製剤に配合されることを特徴とし、かつ前記第1の鎮痛剤が5mgから2000mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。 - 請求項1に記載の前記方法であって、前記遅延放出製剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エステルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラック、およびエチルセルロースからなる群から選択される材料を含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項2に記載の前記方法であって、前記遅延放出製剤がモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンをさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記遅延放出製剤が不溶性であるが、浸透性かつ膨潤性のハイドロゲルプラグで一方の端を閉じられた非水溶性カプセル本体を含むことを特徴とし、前記プラグがポリメタクリル酸エステル、被浸食性圧縮ポリマー、凝結融解ポリマーおよび酵素調節被浸食性ポリマーからなる群から選択される材料を含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記遅延放出製剤が腸溶コーティングをさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記第1の鎮痛剤がアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択されることを特徴とし、かつ前記第1の鎮痛剤が50mgから500mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項6に記載の前記方法であって、前記第1の鎮痛剤が100mgから500mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項7に記載の前記方法であって、前記第1の鎮痛剤が250mgから500mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記第1の鎮痛剤が250mgから1,000mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記医薬組成物が:
アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンからなる群から選択される第2の鎮痛剤をさらに含むことを特徴とし、
前記第2の鎮痛剤が前記第1の鎮痛剤と異なりかつ1日用量5mgから2000mgで経口投与されることを特徴とする前記方法。 - 請求項10に記載の前記方法であって、前記第2の鎮痛剤が50mgから500mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項11に記載の前記方法であって、前記第2の鎮痛剤が100mgから500mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項12に記載の前記方法であって、前記第2の鎮痛剤が250mgから500mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項10に記載の前記方法であって、前記第2の鎮痛剤が250mgから1,000mgの1日用量で経口投与されることを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記医薬組成物がオキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシンおよびアトロピンからなる群から選択される1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤をさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記医薬組成物が1つまたはそれ以上の抗利尿剤をさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって、前記医薬組成物が1つまたはそれ以上の鎮痙剤をさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項1に記載の前記方法であって:
前記対象に利尿薬を投与することをさらに含み;
前記利尿薬が目標時間より少なくとも8時間前に投与されることを特徴とし、かつ前記医薬組成物が前記目標時間前2時間以内に投与されることを特徴とする前記方法。 - 排尿の頻度を低下させるための方法であって:
それを必要とする対象に複数の有効成分を含む医薬組成物の有効量を経口投与することを含み、
前記複数の有効成分が:(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤および(2)1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤を含むことを特徴とし、かつ前記1つまたはそれ以上の鎮痛剤が5mgから2000mgの複合1日用量で投与されることを特徴とする前記方法、 - 請求項19に記載の前記方法であって、前記医薬組成物が前記複数の有効成分の即時放出を目的として配合されることを特徴とする前記方法。
- 請求項19に記載の前記方法であって、前記医薬組成物が、一方が即時放出を目的として配合されかつもう一方が遅延放出を目的として配合される2つの有効成分を含有することを特徴とする前記方法。
- 請求項19に記載の前記方法であって、前記医薬組成物が、両有効成分が即時放出および遅延放出を目的として配合される2つの有効成分を含有することを特徴とする前記方法。
- 請求項19に記載の前記方法であって、前記医薬組成物が、一方が第1の時点での遅延放出を目的として配合されかつもう一方が第2の時点での遅延放出を目的として配合される2つの有効成分を含有することを特徴とする前記方法。
- 請求項19に記載の前記方法であって、前記1つまたはそれ以上の鎮痛剤がアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択されることを特徴とし、かつ前記1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤がオキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシンおよびアトロピンからなる群から選択されることを特徴とする前記方法。
- 請求項19に記載の前記方法であって、前記複数の有効成分がアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択される2つの鎮痛剤からなることを特徴とする前記方法。
- 請求項19に記載の前記方法であって、前記複数の有効成分が1つまたはそれ以上の抗利尿剤をさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項19に記載の前記方法であって、前記複数の有効成分が1つまたはそれ以上の鎮痙剤をさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 医薬組成物であって:
アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される1つまたはそれ以上の鎮痛剤;
1つまたはそれ以上の抗利尿薬;および
医薬品として許容できる担体を含み、
前記1つまたはそれ以上の鎮痛剤のうち少なくとも1つが遅延放出を目的として配合されることを特徴とする前記医薬組成物。 - 請求項28に記載の前記医薬組成物。
- 請求項28に記載の前記医薬組成物であって、1つまたはそれ以上の鎮痙剤をさらに含む前記医薬組成物。
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