JP2023533447A - がんを処置する併用療法 - Google Patents

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Abstract

Figure 2023533447000001
癌遺伝子および腫瘍抑制因子における変異は、がんの発生および進行に寄与する。本開示は、がんをある化合物および第２の薬剤により処置することによって、ｐ５３変異体に野生型機能を回復させる方法を記載する。本発明の化合物は、変異体ｐ５３に結合し、ＤＮＡに結合して腫瘍抑制に関わる下流エフェクターを活性化させるｐ５３変異体の能力を復元させることができる。開示される化合物は、第２の薬剤と組み合わせて使用され、ｐ５３変異を含むがんの進行を軽減することができる。

Description

相互参照
本願は、米国仮特許出願第６３／０４３，３４２号（２０２０年６月２４日出願）および米国仮特許出願第６３／１６２，１８４号（２０２１年３月１７日出願）の利益を主張し、これらの米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
背景
がんは、細胞の制御されない増殖であり、腫瘍の形成、増殖、そして一部の事例では転移によって特徴付けられる、多因子性疾患である。活性化された癌遺伝子、損傷したゲノム、または他の発がん性変化を有する細胞は、精巧な腫瘍抑制ネットワークを通じて複製を防止することができる。この腫瘍抑制ネットワークの中心的構成要素は、細胞内の最も強力な腫瘍抑制因子のうちの１つであるｐ５３である。ｐ５３の野生型および変異体両方のコンフォメーションが、がんの進行に関与している。
参照による組込み
本出願に引用されている、各特許、刊行物および非特許文献は、あたかも、各々が参照により個々に組み込まれているかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
発明の概要
がんを処置することを必要とする対象における、がんを処置する方法であって、（ｉ）対象に治療有効量の化合物を投与することであって、該化合物が、変異体ｐ５３タンパク質に結合し、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の抗がん剤を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
同様に、がんを処置することを必要とする対象における、がんを処置する方法であって、（ｉ）対象に、対象における変異体ｐ５３タンパク質の抗がん活性を向上させる、治療有効量の化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の抗がん剤を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
さらに、（ｉ）がんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の化合物であって、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる上記化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の追加の抗がん剤を投与することを含む、がんを処置する方法であって、第１の患者集団および第２の患者集団におけるがんの処置の対照検討において、（ａ）第１の患者集団の第１の生存期間中央値が決定され、第１の患者集団が、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、治療有効量の化合物により処置され、（ｂ）第２の患者集団の第２の生存期間中央値が決定され、第２の患者集団が、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、治療有効量の化合物、および治療有効量の追加的な治療剤により処置される場合、第２の生存期間中央値が、第１の生存期間中央値よりも少なくとも約５０％大きい、方法が本明細書において提供される。
図１は、肉腫（ＭＴ３７３）のマウス同系モデルにおける、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ３５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ６）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）による処置を受けた際の、２７日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図２は、肉腫（ＭＴ３７３）のマウス同系モデルにおける、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ３５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ６）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）による処置を受けた際の、１８５日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図３は、ＭＴ３７３マウス同系肉腫を埋め込んだ個々のＣ５７Ｂ１／６マウスにおける、ビヒクル；抗ＰＤ－１ ２００μｇ；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１による処置を受けた際の、腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図４は、ビヒクル；抗ＰＤ－１；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１による処置を受けた際の、マウスの生存率の変化を示す。
図５は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ３５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ６）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６雌マウスの体重変化率の変化を示す。
図６は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６雌マウスにおける、２０日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図７は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６雌マウスにおける、１５７日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図８は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだ個々のＣ５７Ｂ１／６マウスにおける、腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図９は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスのカプラン－マイヤー生存曲線を提示する。
図１０は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスにおける、体重率の変化を示す。
図１１は、ビヒクル；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ２）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ２）；または化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ２）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図１２は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの２０日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図１３は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの１８２日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図１４は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだ個々のＣ５７Ｂ１／６マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図１５は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの生存率の変化を示す。
図１６は、ビヒクル；抗ＰＤ－１；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）；または化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）＋抗ＰＤ－１による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの生存率の変化を示す。
図１７は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの体重率の変化を示す。
詳細な説明
本発明は、変異体ｐ５３に野生型機能を復元させる化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、変異体ｐ５３に結合して、ｐ５３変異体がＤＮＡに結合する能力を復元することができる。ｐ５３変異体の活性の復元は、ｐ５３の下流エフェクターの活性化を可能にして、がん進行の阻害をもたらすことができる。本発明は、ｐ５３変異を保有するがん性病変または腫瘍を処置する方法をさらに提供する。
がんは、身体全体に転移する可能性のある細胞の制御されない増殖によって特徴付けられる関連疾患の集合である。がんは、例えば、肺、乳房、および結腸などの身体の内側および外側部分を覆う細胞から生じ得る癌腫；骨、軟骨、脂肪、結合組織、筋肉、および他の支持組織内に位置する細胞から生じ得る肉腫；リンパ節および免疫系組織内で生じ得るリンパ腫；骨髄内で生じ血流中に蓄積し得る白血病；ならびに甲状腺、下垂体、副腎、および他の腺組織内で生じ得る腺腫を含む、５つの広範なカテゴリーに分類することができる。
様々ながんが身体の組織のうち実質的にいずれにおいても発生する可能性があり、独特の特徴を含むが、がんを引き起こす基本的なプロセスは、この疾患のすべての形態において同様であり得る。がんは、細胞が細胞分裂の正常な制限から逃れ、制御不能に増殖し分裂し始めるときに始まる。細胞における遺伝子変異は、損傷したＤＮＡの修復またはアポトーシスの開始を行う細胞の能力を妨げる場合があり、細胞の制御されない増殖および分裂をもたらし得る。
腫瘍細胞集団が繁殖する能力は、細胞増殖の速度だけではなく細胞損耗の速度によっても決定される。プログラム細胞死、すなわちアポトーシスは、細胞損耗の主要な機構である。がん細胞は、多様な方策によって、例えば、ｐ５３機能の抑制によりアポトーシス促進タンパク質の発現を抑制することによって、アポトーシスを回避することができる。
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子は、細胞の増殖を調節し得る。遺伝子変異は、癌遺伝子および腫瘍抑制因子に影響を与え、潜在的には活性を異常に活性化または抑制し、制御されない細胞分裂をさらに推進する場合がある。癌遺伝子が細胞増殖を補助する一方で、腫瘍抑制遺伝子は、損傷したＤＮＡを修復し、アポトーシスを活性化させることにより、細胞分裂を減速させる。がんにおいて変異し得る細胞性癌遺伝子としては、例えば、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ３、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、Ｒａｆキナーゼ、Ｋ－Ｒａｓ、およびｍｙｃが挙げられる。がんにおいて変異し得る腫瘍抑制遺伝子としては、例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ｃ、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）、ＰＴＥＮ、ｐ１６、ｐ２７、ｐ５３、およびｐ７３が挙げられる。
腫瘍抑制因子ｐ５３。
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、例えば、ＵＶ照射、低酸素、癌遺伝子活性化、およびＤＮＡ損傷をはじめとする細胞ストレスに応答して細胞増殖を調節することのできる、３９３アミノ酸の転写因子である。ｐ５３は、例えば、アポトーシスの開始、ゲノム安定性の維持、細胞周期停止、老化の誘導、および血管新生の阻害を含め、がんの進行を阻害するための種々の機構を有する。腫瘍抑制におけるｐ５３の役割は重大であるため、ｐ５３は、ほぼすべてのがんにおいて、直接変異、または腫瘍抑制に関わる関連したシグナル伝達経路の撹乱のいずれかによって不活性化されている。ｐ５３遺伝子のホモ接合性欠損は、乳癌、結腸癌、および肺癌をはじめとして、ほぼすべての型のがんで生じる。いくつかの型のヒトがんにおける、ある特定のｐ５３変異の存在は、あまり好ましくない患者の予後と相関し得る。
ストレスシグナルの非存在下において、ｐ５３レベルは、Ｅ３ユビキチンリガーゼであるＭｄｍ２とｐ５３の相互作用により、低レベルに維持される。ストレス無負荷の細胞においては、Ｍｄｍ２は、プロテアソームによる分解のためにｐ５３を標的とし得る。ストレス条件下では、Ｍｄｍ２とｐ５３との間の相互作用が妨害され、ｐ５３が蓄積する。ｐ５３の活性化をもたらす重大な事象は、タンパク質キナーゼによりｐ５３のＮ末端ドメインがリン酸化されることによる上流ストレスシグナルの伝達である。ｐ５３のリン酸化は、ｐ５３によるＤＮＡ結合を促進し得、下流エフェクターの転写を可能にし得る、コンフォメーション変化をもたらす。ｐ５３の活性化は、例えば、内因性アポトーシス経路、外因性アポトーシス経路、細胞周期停止、老化、およびＤＮＡ修復を誘導し得る。ｐ５３は、例えば、Ｆａｓ／Ａｐｏ１、ＫＩＬＬＥＲ／ＤＲ５、Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、Ｎｏｘａ、Ｂｉｄ、カスパーゼ３、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、およびｐ２１（ＷＡＦ１）をはじめとする、上記の経路に関わるタンパク質を活性化させることができる。さらに、ｐ５３は、例えば、ｃ－ＭＹＣ、サイクリンＢ、ＶＥＧＦ、ＲＡＤ５１、およびｈＴＥＲＴをはじめとする、多様な遺伝子の転写を間接的に阻止し得る。
ｐ５３四量体の各鎖は、高度に可動性で大部分が構造不定（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）である、トランス活性化ドメイン（アミノ酸１～１００）、ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１０１～３０６）、および四量体化ドメイン（アミノ酸３０７～３５５）を含む、いくつかの機能性ドメインから構成されている。ほとんどのｐ５３がん変異は、このタンパク質のＤＮＡ結合コアドメイン内に位置しており、このドメインは、ＤＮＡ結合表面の基本的な足場として機能する、逆平行βシートの中心的なβサンドイッチを含有する。ＤＮＡ結合表面は、例えば、Ａｒｇ１７５およびＡｒｇ２４８において亜鉛イオンによって安定化されている２つのβターンループ、Ｌ２およびＬ３と、ループ・シート・ヘリックスモチーフとから構成されている。これらの構造エレメントは、全体で、正に荷電したアミノ酸に富む拡張されたＤＮＡ結合表面を形成し、種々のｐ５３応答エレメントと特異的接触をなす。
実質的にすべてのタイプのがんにおけるｐ５３変異の保有率を理由として、がん性細胞における野性型ｐ５３機能の再活性化は、有効な療法となり得る。タンパク質のＤＮＡ結合ドメイン内またはＤＮＡ結合表面の周辺に位置するｐ５３の変異は、ＤＮＡ認識および結合に必要とされるタンパク質フォールディングの異常をもたらす。ｐ５３における変異は、例えば、アミノ酸Ｖａｌ１４３、Ｈｉｓ１６８、Ａｒｇ１７５、Ｔｙｒ２２０、Ｇｌｙ２４５、Ａｒｇ２４８、Ａｒｇ２４９、Ｐｈｅ２７０、Ａｒｇ２７３およびＡｒｇ２８２において生じ得る。ｐ５３の活性を抑止することができるｐ５３変異としては、例えば、Ｒ１７５Ｈ、Ｙ２２０Ｃ、Ｇ２４５Ｓ、Ｒ２４８Ｑ、Ｒ２４８Ｗ、Ｒ２７３ＨおよびＲ２８２Ｈが挙げられる。これらのｐ５３変異は、ＤＮＡ結合部位の構造を歪めるか、またはフォールディングされたタンパク質を体温で熱力学的に不安定化させる恐れがあるかのいずれかである。ｐ５３変異体の野生型機能は、フォールディング－アンフォールディングの平衡をフォールディングされた状態に向かってシフトさせることによりアンフォールディングおよび不安定化の速度を低下させることのできる化合物にｐ５３変異体を結合させることによって、回復させることができる。
アミノ酸の非限定的な例としては、アラニン（Ａ、Ａｌａ）、アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）、アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）、システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）、グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）、リシン（Ｋ、Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）、チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖ、Ｖａｌ）が挙げられる。
本発明の化合物の機構。
本発明の化合物は、ｐ５３変異体に選択的に結合することができ、かつ、例えば、ＤＮＡ結合機能および腫瘍抑制に関わる下流標的の活性化をはじめとする、ｐ５３変異体の野生型活性を回復させることができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ｐ５３ Ｙ２２０Ｃ変異体に選択的に結合する。Ｙ２２０Ｃ変異体は、低い温度でＤＮＡに結合し、体温で変性する、温度感受性変異体である。本発明の化合物は、Ｙ２２０Ｃ変異体を安定化し、このタンパク質が体温で変性する見込みを低減させることができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は変異体ｐ５３を安定化し、変異体ｐ５３をＤＮＡに結合させ、これによって、野生型と変異体ｐ５３タンパク質との平衡を野生型ｐ５３に向かってシフトさせる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、変異体ｐ５３タンパク質を再活性化して、野生型ｐ５３活性をもたらす。一部の実施形態では、本開示の化合物は、変異体ｐ５３タンパク質を再活性化して、プロアポトーシスｐ５３活性をもたらす。一部の実施形態では、本開示の化合物は変異体ｐ５３タンパク質を再活性化して、血管新生を遮断する。一部の実施形態では、本開示の化合物は変異体ｐ５３タンパク質を再活性化して、細胞老化を誘発する。一部の実施形態では、本開示の化合物は変異体ｐ５３タンパク質を再活性化して、細胞周期停止を誘発する。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、変異体ｐ５３を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させることができる。一部の実施形態では、変異体ｐ５３は、野性型コンフォメーションｐ５３に再適合される。一部の実施形態では、変異体ｐ５３は、ｐ５３のアポトーシス促進性コンフォメーションに再適合される。一部の実施形態では、変異体ｐ５３は、血管新生を遮断する、ｐ５３のコンフォメーションに再適合される。一部の実施形態では、変異体ｐ５３は、細胞老化を誘導するｐ５３のコンフォメーションに再適合される。一部の実施形態では、変異体ｐ５３は、細胞周期の停止を誘導するｐ５３のコンフォメーションに再適合される。
βストランドＳ７およびＳ８を接続するｐ５３ βサンドイッチの周辺に位置するＹ２２０の芳香環は、βサンドイッチの疎水性コアに不可欠な部分である。Ｙ２２０Ｃ変異は、内表面の空洞の形成のために、不安定化する働きが高い場合がある。本発明の化合物は、この表面凹部に結合し、これを占有してβサンドイッチを安定化することにより、野生型ｐ５３のＤＮＡ結合活性を復元させることができる。
変異体ｐ５３に結合してこれを安定化する本発明の化合物の能力を判定するためには、例えば、ｐ５３変異体のコンフォメーション変化または野生型ｐ５３標的の活性化を検出するアッセイを用いることができる。ｐ５３のコンフォメーション変化は、例えば、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｙ）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ：ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）、核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ：ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）、またはＸ線結晶解析によって測定することができる。さらに、ｐ５３の変異体コンフォメーションの野生型に対して特異的な抗体を使用し、例えば、免疫沈降法（ＩＰ：ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、免疫蛍光法（ＩＦ：ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、またはイムノブロッティングによってコンフォメーション変化を検出してもよい。
ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を検出するために使用される方法としては、例えば、ＤＮＡ親和性イムノブロッティング、改変酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ：ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）、電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ：ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ：ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、およびクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ：ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）アッセイを挙げることができる。
本明細書に記載の化合物がｐ５３の転写活性を再活性化することができるかを判定するために、ｐ５３シグナル伝達カスケード内の下流標的の活性化を測定することができる。ｐ５３エフェクタータンパク質の活性化は、例えば、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ－Ｐ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ：ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、およびウエスタンブロッティングによって検出することができる。ｐ５３の活性化は、カスパーゼカスケードによるアポトーシスの誘導によって、そして例えば、アネキシンＶ染色、ＴＵＮＥＬアッセイ、プロカスパーゼおよびカスパーゼレベル、ならびにチトクロムｃレベルを含む方法を使用することで測定することもできる。ｐ５３活性化の別の結果は老化であり、これはβ－ガラクトシダーゼ染色などの方法を使用して測定することができる。
ｐ５３変異体のＤＮＡ結合能力を増加させる本発明の化合物の有効性を判定するために使用され得るｐ５３変異体は、ｐ５３のＤＮＡ結合ドメインを包含する、アミノ酸９４～３１２のみを含有するｐ５３トランケーション変異体である。例えば、化合物の効力を試験するために使用されるｐ５３ Ｙ２２０Ｃ変異体の配列は、次のものであり得る。
Figure 2023533447000002
本発明の化合物は、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を、本発明の化合物の非存在下でＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力と比較して、少なくともまたは最大で約０．１％、少なくともまたは最大で約０．２％、少なくともまたは最大で約０．３％、少なくともまたは最大で約０．４％、少なくともまたは最大で約０．５％、少なくともまたは最大で約０．６％、少なくともまたは最大で約０．７％、少なくともまたは最大で約０．８％、少なくともまたは最大で約０．９％、少なくともまたは最大で約１％、少なくともまたは最大で約２％、少なくともまたは最大で約３％、少なくともまたは最大で約４％、少なくともまたは最大で約５％、少なくともまたは最大で約６％、少なくともまたは最大で約７％、少なくともまたは最大で約８％、少なくともまたは最大で約９％、少なくともまたは最大で約１０％、少なくともまたは最大で約１１％、少なくともまたは最大で約１２％、少なくともまたは最大で約１３％、少なくともまたは最大で約１４％、少なくともまたは最大で約１５％、少なくともまたは最大で約１６％、少なくともまたは最大で約１７％、少なくともまたは最大で約１８％、少なくともまたは最大で約１９％、少なくともまたは最大で約２０％、少なくともまたは最大で約２１％、少なくともまたは最大で約２２％、少なくともまたは最大で約２３％、少なくともまたは最大で約２４％、少なくともまたは最大で約２５％、少なくともまたは最大で約２６％、少なくともまたは最大で約２７％、少なくともまたは最大で約２８％、少なくともまたは最大で約２９％、少なくともまたは最大で約３０％、少なくともまたは最大で約３１％、少なくともまたは最大で約３２％、少なくともまたは最大で約３３％、少なくともまたは最大で約３４％、少なくともまたは最大で約３５％、少なくともまたは最大で約３６％、少なくともまたは最大で約３７％、少なくともまたは最大で約３８％、少なくともまたは最大で約３９％、少なくともまたは最大で約４０％、少なくともまたは最大で約４１％、少なくともまたは最大で約４２％、少なくともまたは最大で約４３％、少なくともまたは最大で約４４％、少なくともまたは最大で約４５％、少なくともまたは最大で約４６％、少なくともまたは最大で約４７％、少なくともまたは最大で約４８％、少なくともまたは最大で約４９％、少なくともまたは最大で約５０％、少なくともまたは最大で約５１％、少なくともまたは最大で約５２％、少なくともまたは最大で約５３％、少なくともまたは最大で約５４％、少なくともまたは最大で約５５％、少なくともまたは最大で約５６％、少なくともまたは最大で約５７％、少なくともまたは最大で約５８％、少なくともまたは最大で約５９％、少なくともまたは最大で約６０％、少なくともまたは最大で約６１％、少なくともまたは最大で約６２％、少なくともまたは最大で約６３％、少なくともまたは最大で約６４％、少なくともまたは最大で約６５％、少なくともまたは最大で約６６％、少なくともまたは最大で約６７％、少なくともまたは最大で約６８％、少なくともまたは最大で約６９％、少なくともまたは最大で約７０％、少なくともまたは最大で約７１％、少なくともまたは最大で約７２％、少なくともまたは最大で約７３％、少なくともまたは最大で約７４％、少なくともまたは最大で約７５％、少なくともまたは最大で約７６％、少なくともまたは最大で約７７％、少なくともまたは最大で約７８％、少なくともまたは最大で約７９％、少なくともまたは最大で約８０％、少なくともまたは最大で約８１％、少なくともまたは最大で約８２％、少なくともまたは最大で約８３％、少なくともまたは最大で約８４％、少なくともまたは最大で約８５％、少なくともまたは最大で約８６％、少なくともまたは最大で約８７％、少なくともまたは最大で約８８％、少なくともまたは最大で約８９％、少なくともまたは最大で約９０％、少なくともまたは最大で約９１％、少なくともまたは最大で約９２％、少なくともまたは最大で約９３％、少なくともまたは最大で約９４％、少なくともまたは最大で約９５％、少なくともまたは最大で約９６％、少なくともまたは最大で約９７％、少なくともまたは最大で約９８％、少なくともまたは最大で約９９％、少なくともまたは最大で約１００％、少なくともまたは最大で約１２５％、少なくともまたは最大で約１５０％、少なくともまたは最大で約１７５％、少なくともまたは最大で約２００％、少なくともまたは最大で約２２５％、あるいは少なくともまたは最大で約２５０％増加させることができる。
本明細書に記載の化合物は、ｐ５３変異体の活性を、例えば、本化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の活性よりも、少なくともまたは最大で約２倍、少なくともまたは最大で約３倍、少なくともまたは最大で約４倍、少なくともまたは最大で約５倍、少なくともまたは最大で約６倍、少なくともまたは最大で約７倍、少なくともまたは最大で約８倍、少なくともまたは最大で約９倍、少なくともまたは最大で約１０倍、少なくともまたは最大で約１１倍、少なくともまたは最大で約１２倍、少なくともまたは最大で約１３倍、少なくともまたは最大で約１４倍、少なくともまたは最大で約１５倍、少なくともまたは最大で約１６倍、少なくともまたは最大で約１７倍、少なくともまたは最大で約１８倍、少なくともまたは最大で約１９倍、少なくともまたは最大で約２０倍、少なくともまたは最大で約２５倍、少なくともまたは最大で約３０倍、少なくともまたは最大で約３５倍、少なくともまたは最大で約４０倍、少なくともまたは最大で約４５倍、少なくともまたは最大で約５０倍、少なくともまたは最大で約５５倍、少なくともまたは最大で約６０倍、少なくともまたは最大で約６５倍、少なくともまたは最大で約７０倍、少なくともまたは最大で約７５倍、少なくともまたは最大で約８０倍、少なくともまたは最大で約８５倍、少なくともまたは最大で約９０倍、少なくともまたは最大で約９５倍、少なくともまたは最大で約１００倍、少なくともまたは最大で約１１０倍、少なくともまたは最大で約１２０倍、少なくともまたは最大で約１３０倍、少なくともまたは最大で約１４０倍、少なくともまたは最大で約１５０倍、少なくともまたは最大で約１６０倍、少なくともまたは最大で約１７０倍、少なくともまたは最大で約１８０倍、少なくともまたは最大で約１９０倍、少なくともまたは最大で約２００倍、少なくともまたは最大で約２５０倍、少なくともまたは最大で約３００倍、少なくともまたは最大で約３５０倍、少なくともまたは最大で約４００倍、少なくともまたは最大で約４５０倍、少なくともまたは最大で約５００倍、少なくともまたは最大で約５５０倍、少なくともまたは最大で約６００倍、少なくともまたは最大で約６５０倍、少なくともまたは最大で約７００倍、少なくともまたは最大で約７５０倍、少なくともまたは最大で約８００倍、少なくともまたは最大で約８５０倍、少なくともまたは最大で約９００倍、少なくともまたは最大で約９５０倍、少なくともまたは最大で約１，０００倍、少なくともまたは最大で約１，５００倍、少なくともまたは最大で約２，０００倍、少なくともまたは最大で約３，０００倍、少なくともまたは最大で約４，０００倍、少なくともまたは最大で約５，０００倍、少なくともまたは最大で約６，０００倍、少なくともまたは最大で約７，０００倍、少なくともまたは最大で約８，０００倍、少なくともまたは最大で約９，０００倍、あるいは少なくともまたは最大で約１０，０００倍増加させることができる。
本発明の化合物は、例えば、細胞のアポトーシス、細胞周期停止、または老化を誘導するために使用することができる。一部の実施形態では、この細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、この細胞はｐ５３の変異を有する。
本発明の化合物
一部の実施形態では、本開示の化合物は、置換ヘテロシクリル基を含み、該化合物は、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異タンパク質の野性型ｐ５３活性を向上させる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ハロ置換基を含むヘテロシクリル基を含み、該化合物は、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異タンパク質の野性型ｐ５３活性を向上させる。一部の実施形態では、本化合物は、インドール基をさらに含む。一部の実施形態では、インドール基は、インドール基の１位に１，１，１－トリフルオロエチル置換基を有する。
一部の実施形態では、インドール基は、インドール基の２位にプロパルギル置換基を有する。一部の実施形態では、プロパルギル置換基は、プロパルギル置換基のｓｐ炭素原子を介して、インドール基に結合している。一部の実施形態では、プロパルギル置換基は、プロパルギル置換基のメチレン基を介して、アニリン基の窒素原子に結合している。一部の実施形態では、インドール基は、インドール基の４位にアミノ置換基を含む。一部の実施形態では、アミノ置換基は、ヘテロシクリル基に結合している。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、ピペリジン基である。一部の実施形態では、ハロ置換基は、フルオロ基である。一部の実施形態では、ハロ置換基は、クロロ基である。一部の実施形態では、本化合物は、ヘテロシクリル基にハロ置換基がない類似化合物の経口生体利用率よりも、少なくとも約５０％高い経口生体利用率を有する。
本発明の化合物の非限定例は、以下の式のいずれかの化合物：
Figure 2023533447000003
Figure 2023533447000004
Figure 2023533447000005
Figure 2023533447000006
Figure 2023533447000007
 を含む。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000008
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000009
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａは連結基であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ａは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ａはアルケニレンである。一部の実施形態では、Ａはアルキニレンである。
一部の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ａは置換アリールである。一部の実施形態では、Ａは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは置換ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、これらはそれぞれ置換されていないかまたは置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000010
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000011
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 環Ａは環式基であり、
－ Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＮ、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＡは、Ｒ３およびＡが結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、次式の化合物
Figure 2023533447000012
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000013
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＮ、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000014
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000015
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 環Ａは環式基であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＮ、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＡは、Ｒ３およびＡが結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、破線で示された結合のパターンは、芳香族系、例えば、インドール、インドレン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、またはピロロピラジンをもたらすように選択される。
一部の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５はＮである。
一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、これらはそれぞれ置換されていないかまたは置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである。
一部の実施形態では、環Ａは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環Ａは置換アリールである。一部の実施形態では、環Ａは、フルオロ－で置換されているアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、クロロ－で置換されているアリールである。一部の実施形態では、環Ａは置換ヘテロアリールであり、一部の実施形態では、環Ａは、フルオロ－で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、クロロ－で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは置換ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ａは、フルオロ－で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ａは、クロロ－で置換されているヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル（tetahydropyranyl）、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、少なくともハロ－で置換されている。一部の実施形態では、環Ａは、ハロ－で置換されているピペリジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、ハロ－で置換されているメチルピペリジニルである。一部の実施形態では、環Ａは３－フルオロ－１－メチルピペリジニルである。一部の実施形態では、環Ａは３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）ピペリジニルである。一部の実施形態では、環Ａは、少なくともハロ－で置換されているテトラヒドロピラニルである。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１７は置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１７は置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、またはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない）で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、メトキシで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、置換スルホキシド基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、カルボキシル基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、置換アミド基で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000016
Figure 2023533447000017
 である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ１－アルキレンまたは結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、ＹはＮである。一部の実施形態では、ＹはＯである。一部の実施形態では、Ｙは非存在である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１～Ｃ５－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２はシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１～Ｃ５－アルキルであり、Ｒ１３はＣ１～Ｃ５－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１～Ｃ５－アルキルであり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１～Ｃ５－アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000018
 である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000019
 である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ１～Ｃ６－アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないＣ１～Ｃ４アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アミノ基で置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アミノ基で置換されているシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アミノ基で置換されているシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000020
 である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000021
 である。
Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたはそれよりも多くの置換基で置換されている基であることができる。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ１～Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されているＣ１～Ｃ３－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているＣ１－アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７は置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７は置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７は、アルキル、アルコキシ、ハロ、スルホンアミド、スルホン、またはカルボキシ基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７は置換ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６は置換ヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６は置換アルキルであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、ハロゲンもしくはアルキルで置換されているかまたは置換されていない、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１６はアルキルであり、Ｒ１７は、ハロゲンまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立してアルキルで置換されており、このアルキルは、必要に応じて、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはシアノで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は、置換されていないかまたは置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されていないかまたは置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されていないかまたは置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は置換シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は置換シクロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ少なくともハロ－で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は環Ａである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、置換されているかまたは置換されていないアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、置換されているかまたは置換されていないフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、置換されているかまたは置換されていないシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、置換されているかまたは置換されていないシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは置換シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは置換シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、アミノ基で置換されているシクロヘキシルである。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは、置換されていないかまたは置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａはヘテロシクリルであり。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは置換ピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは、アルキル、カルボキシ、ヘテロシクリル、またはアミド基で置換されているピペリジンである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは、置換されていないかまたは置換されているメチルピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは３－フルオロ－１－メチルピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは、メトキシプロパノールで置換されているピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）ピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは、置換されていないかまたは置換されているテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは非置換テトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａは、アルキルで置換されているテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４または環Ａはテトラヒドロチオピラン－１，１－ジオオキシドである。
一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ少なくともハロ－で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、少なくともハロ－で置換されているＣ４～Ｃ６－シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、少なくともハロ－で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、少なくともハロ－で置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、少なくともハロ－で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、フルオロ－で置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、フルオロ－で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、クロロ－で置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、クロロ－で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、少なくともハロ－で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、フルオロ－で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、クロロ－で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、少なくともハロ－で置換されているＣ４～Ｃ６－ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、フルオロ－で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、クロロ－で置換されているヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、少なくともハロ－で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、ハロ－で置換されているピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、ハロ－で置換されているメチルピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは３－フルオロ－１－メチルピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）ピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、少なくともハロ－で置換されているテトラヒドロピラニルである。
一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、
Figure 2023533447000022
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環はハロ－で置換されている。一部の実施形態では、環はフルオロで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000023
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環はハロ－で置換されている。一部の実施形態では、環はフルオロで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000024
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、環はハロで置換されている。一部の実施形態では、環はフルオロで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000025
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環はハロで置換されている。一部の実施形態では、環はフルオロで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000026
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４または環Ａは、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたはそれよりも多くの置換基で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、置換された複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、またはアルキル基で置換された複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここでこの複素環は、置換されているかまたは置換されていない複素環によって置換されている）。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、次式、
Figure 2023533447000027
 の環を形成する。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000028
 ［式中、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＮ、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各ＲＱは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ ｙは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換Ｃ１～Ｃ３－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているＣ１～Ｃ３－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は置換アリールである）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は置換フェニルである）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、またはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない）で置換されているフェニルである）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、メトキシで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、置換スルホキシド基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、カルボキシル基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は置換アミド基である。一部の実施形態では、Ｒ１７はメトキシおよびスルホンアミドで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１～Ｃ５－アルキレンである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000029
Figure 2023533447000030
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、各ＲＱは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである。一部の実施形態では、各ＲＱは、
一部の実施形態では、ｙは１である。一部の実施形態では、ｙは２である。一部の実施形態では、ｙは３である。一部の実施形態では、ｙは４である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は置換Ｃ１～Ｃ３－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているＣ１～Ｃ３－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である）で置換されているメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素であり、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、フェニル、インドリル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、モルホリニル、ピロリル、またはピリジニルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000031
 である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000032
 である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000033
 である。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は置換ヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は置換アルキルであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシルで置換されているかもしくは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、ハロゲンまたはアルキルで置換されているかもしくは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６はアルキルであり、Ｒ１７は、ハロゲンまたはアルキルで置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されているかもしくは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されており、このアルキルはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはシアノで、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素であり、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、フェニル、インドリル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、モルホリニル、ピロリル、またはピリジニルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、またはヘテロシクリルで置換されているフェニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１７は、メトキシで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は置換スルホキシド基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、カルボキシル基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は置換アミド基である。一部の実施形態では、Ｒ１７は、メトキシおよびスルホンアミドで置換されている。
一部の実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換されていないかまたは置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は置換ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないＣ４～Ｃ６－ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は置換Ｃ１～Ｃ６－アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、置換されているかまたは置換されていないＣ４～Ｃ６－シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アミノ基で置換されているＣ４～Ｃ６－シクロアルキルである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000034
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＮ、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＣＲ２８、ＣＲ２９、またはＮであり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、独立して、水素またはヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基から選択される置換基である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｚ１はＮである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２はＮである。一部の実施形態では、各Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、
Figure 2023533447000035
 である。一部の実施形態では、Ｒ２５は置換スルホン基である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、アルキルで置換されているスルホン基である。一部の実施形態では、Ｒ２５はメタンスルホニル基である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、アミノ基で置換されているスルホン基である。一部の実施形態では、Ｒ２５はスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２５はカルボキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ２５はメトキシカルボニル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000036
Figure 2023533447000037
 ［式中、
－ Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各ＲＱは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されておらず、
－ ｙは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、独立して、水素またはヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基から選択される置換基である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000038
Figure 2023533447000039
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２５は置換スルホン基である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、アルキルで置換されているスルホン基である。一部の実施形態では、Ｒ２５はメタンスルホニル基である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、アミノ基で置換されているスルホン基である。一部の実施形態では、Ｒ２５はスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２５はカルボキシ基である。一部の実施形態では、Ｒ２５はメトキシカルボニル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000040
Figure 2023533447000041
 ［式中、
－ 各ＲＱは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されておらず、
－ ｙは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、独立して、水素またはヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基から選択される置換基であり、
－ Ｒ３０は、アルキルまたはアミノ基であり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｒ３０はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３０はＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ３０はＮＨＭｅである。一部の実施形態では、Ｒ３０はＮＭｅ２である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000042
 ［式中、Ｒ３０は、アルキルまたはアミノ基であり、これらはそれぞれ置換されていないかまたは置換されている］である。一部の実施形態では、Ｒ３０はメチルである。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000043
Figure 2023533447000044
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000045
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000046
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000047
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000048
Figure 2023533447000049
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000050
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000051
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000052
Figure 2023533447000053
Figure 2023533447000054
Figure 2023533447000055
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000056
Figure 2023533447000057
Figure 2023533447000058
 または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000059
Figure 2023533447000060
Figure 2023533447000061
 または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000062
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000063
Figure 2023533447000064
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000065
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000066
Figure 2023533447000067
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000068
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000069
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
Figure 2023533447000070
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、インドール基を含む化合物であって、インドール基が、ａ）インドール基の１位にあるハロアルキル基、ｂ）インドール基の２位にある、環式基である第１の置換基、およびｃ）少なくともハロ－で置換されている第２の置換基を含む、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、環式基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環式基は非置換アリールである。一部の実施形態では、環式基は置換アリールである。一部の実施形態では、環式基は置換フェニルである。一部の実施形態では、環式基は置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは芳香族５員または６員の単環式環である。一部の実施形態では、ヘテロアリールはチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルまたはピリミジニルである。
一部の実施形態では、第２の置換基はインドール基の４位にある。一部の実施形態では、第２の置換基は、置換されているかまたは置換されていない第２の環式基である。一部の実施形態では、第２の環式基はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはフルオロ－で置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはクロロ－で置換されている。一部の実施形態では、ハロアルキル基はトリフルオロエチルである。
一部の実施形態では、本開示は、インドール基を含む化合物であって、インドール基が、ａ）インドール基の３位にある、置換されているかまたは置換されていない非環式基、およびｂ）インドール基の２位にある、置換されているかまたは置換されていない環式基を含み、化合物が、ｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、この化合物またはその薬学的に許容される塩の非存在下におけるｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、化合物を提供する。
一部の実施形態では、非環式基は水素である。一部の実施形態では、非環式基はハロ－である。一部の実施形態では、環式基はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキレンであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環式基はアリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環式基は置換アリールである。一部の実施形態では、環式基は置換フェニルである。一部の実施形態では、環式基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミン基、カルボキシル基、カルボン酸基、カルバミド基、もしくはアミド基（これらはそれぞれ置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ－、または水素で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、環式基は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環式基は、環員として１、２、または３個のヘテロ原子を含む、芳香族５員、６員、７員、または８員の単環式環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される。一部の実施形態では、環式基はピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルであり、一部の実施形態では、環式基は１，３，５－チアジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、環式基は１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、環式基はピリジニルである。
一部の実施形態では、インドール基はインドール基の４位にある置換基をさらに含む。一部の実施形態では、置換基は、置換されているかまたは置換されていないアミノ基である。一部の実施形態では、アミノ基は第２の環式基で置換されている。一部の実施形態では、第２の環式基は少なくともハロ－で置換されているヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は少なくともフルオロ－で置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は少なくともクロロ－で置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基はピペリジニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルである。
本開示の化合物の非限定的例として、以下の式：
Figure 2023533447000071
Figure 2023533447000072
 ＃１ および
のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000073
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000074
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａは、置換されているかまたは置換されていない環であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキレンである。一部の実施形態では、Ａは、６－炭素単環式または１０－炭素二環式芳香族環系であり、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ａはナフチルである。一部の実施形態では、Ａはインダゾリルである。
一部の実施形態では、Ａは置換アリールである。一部の実施形態では、Ａは置換フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミン基、カルボキシル基、カルボン酸基、カルバミド基、もしくはアミド基（これらはそれぞれ置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロゲン、または水素で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、アルキルで置換されているフェニルであり、ここでアルキルは置換されている。一部の実施形態では、Ａは、アルキルで置換されているフェニルであり、ここでアルキルは置換されているかまたは置換されていないアミノ基で置換されている。一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないアミン基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないカルボキシル基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、シアノで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、ハロ－で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ａは置換ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ａは、環員として１、２、または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員、６員、７員、または８員の単環式環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される。一部の実施形態では、Ａは、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含む、芳香族８員、９員、１０員、１１員、または１２員二環式環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される。一部の実施形態では、Ａは、１、２、または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員、６員、７員、または８員単環式環系であり、この芳香族５員、６員、７員、または８員単環式環系は置換されている。一部の実施形態では、Ａは、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を有する、８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系であり、この８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系は置換されている。
一部の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ａは１，３，５－チアジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ａは、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ａは１，３，４－オキサジアゾール－２－イルである。
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンであり（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、ＹはＮである。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されているかもしくは置換されていないアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２はシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は－ＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。
一部の実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、少なくともハロ－で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロで置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、クロロで置換されているヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式：
Figure 2023533447000075
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、化合物は、次式：
Figure 2023533447000076
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、化合物は、次式：
Figure 2023533447000077
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、化合物は、次式：
Figure 2023533447000078
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000079
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000080
 ［式中、環は置換されているかまたは置換されていない］である環である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000081
 ［式中、環は置換されているかもしくは置換されていない］である環である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000082
 ［式中、環は置換されているかまたは置換されていない］である環である。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000083
 ［式中、環は置換されているかまたは置換されていない］である環である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000084
 ［式中、環は置換されているかまたは置換されていない］である環である。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000085
 ［式中、Ｒ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、置換されているかまたは置換されていないアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２５は置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１６は置換フェニルである。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000086
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000087
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
破線で示される結合のパターンは、芳香族系、例えば、インドール、インドレン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、またはピロロピラジンを得るように選択することができる。一部の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５はＮである。
一部の実施形態では、Ａｒは、６－炭素単環式または１０－炭素二環式芳香族環系であり、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ａｒはフェニルである。一部の実施形態では、Ａｒはナフチルである。一部の実施形態では、Ａｒはインダゾリルである。
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であることができる。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、シクロヘキシル、メチレン、メトキシ、またはベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたはそれよりも多くの置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＯＨで置換されているメチルである。
一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000088
Figure 2023533447000089
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000090
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000091
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000092
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000093
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000094
 である環である。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000095
 ［式中、変数は上で定義された通りである］を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000096
 ［式中、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、またはＲ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかもしくは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000097
 ［式中、変数は上で定義された通りである］である。
一部の実施形態では、Ａｒは、６－炭素単環式または１０－炭素二環式芳香族環系であり、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ａｒはフェニルである。一部の実施形態では、Ａｒはナフチルである。一部の実施形態では、Ａｒはインダゾリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたはそれよりも多くの置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＯＨで置換されているメチルである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000098
Figure 2023533447000099
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000100
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000101
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000102
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000103
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000104
 である環である。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000105
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000106
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、およびＲｘ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたはそれよりも多くの置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルであり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ基、カルボキシル基、またはエステル基であり、これらのうちのいずれも、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルであり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルであり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルであり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないピリジニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６である。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである。
一部の実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000107
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000108
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000109
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000110
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000111
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000112
 である環である。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000113
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたはそれよりも多くの置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ基、カルボキシル基、またはエステル基であり、これらのうちのいずれも、置換されているかまたは置換されていない］で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロアリールである］で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないフェニルである］で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないピリジニルである］で置換されているメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６である。一部の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである。
一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000114
 である環である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000115
 である環である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000116
 である環である。
本開示の化合物の非限定的例として、以下の式：
Figure 2023533447000117
Figure 2023533447000118
 のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000119
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000120
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｈｅｔは、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
破線で示される結合のパターンは、芳香族系、例えば、インドール、インドレン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、またはピロロピラジンを得るように選択することができる。一部の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５はＮである。
一部の実施形態では、Ｈｅｔは、環員として１、２、または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員、６員、７員、または８員の単環式環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含む芳香族８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１、２、または３個のヘテロ原子を含む芳香族５員、６員、７員、または８員の単環式環系であり、この芳香族５員、６員、７員、または８員の単環式環系は置換されている。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を有する８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系であり、この８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系は置換されている。
一部の実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｈｅｔは１，３，５－チアジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ｈｅｔは１，３，４－オキサジアゾール－２－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、シクロヘキシル、メチレン、メトキシ、またはベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルまたはアルキレンである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたはそれよりも多くの置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である］で置換されているメチルである。
一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ｍは１である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６は置換ヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６は置換アルキルであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはハロゲンまたはアルキルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６はアルキルであり、Ｒ１７は、ハロゲンまたはアルキルで置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されており、このアルキルはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはシアノで、必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000121
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000122
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000123
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000124
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000125
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成し、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、置換されている複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、またはアルキル基で置換されている複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、複素環を形成し、この複素環は置換されているかまたは置換されていない複素環で置換されている。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000126
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式の化合物：
Figure 2023533447000127
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、可変基は上で定義されている通りである。
一部の実施形態では、本化合物は、式：
Figure 2023533447000128
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、可変基は上で定義されている通りである。
一部の実施形態では、本開示は、以下の式の化合物：
Figure 2023533447000129
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、可変基は上で定義されている通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である）で置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である］で置換されているメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000130
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000131
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000132
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000133
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000134
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物：
Figure 2023533447000135
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000136
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000137
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000138
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000139
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000140
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000141
 ［式中、Ｒ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、置換されているかまたは置換されていないアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２５は置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、ここでＲ１６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、ここでＲ１６は置換フェニルである、またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000142
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、変数は上で定義された通りであり、ｏは、１、２、３、または４である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000143
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ ｏは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１ａは非置換フェニルであり、Ｒ１ｂはアミノである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000144
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アリール、またはハロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシ、メチル、またはフェニルである。一部の実施形態では、各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１ａは非置換フェニルであり、Ｒ１ｂはアミノである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000145
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000146
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000147
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000148
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000149
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000150
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000151
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｃはアミノであり、Ｒ１ｄはフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃはアミノであり、Ｒ１ｄはシクロアルケニルである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000152
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000153
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000154
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000155
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000156
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000157
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000158
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000159
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、各Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、独立して、アルキル、ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは置換アルキルであり、Ｒ１ｆは水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはアミノである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000160
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１、Ｒ１ｇ、およびＲ１ｈは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000161
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000162
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000163
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000164
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000165
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000166
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000167
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である）で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキルまたはアリールで置換されているカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、シクロアルキルまたはフェニルで置換されているカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000168
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロ、これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である）で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は置換カルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキルまたはアリールで置換されているカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、シクロアルキルまたはフェニルで置換されているカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000169
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン、これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023533447000170
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000171
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000172
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000173
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023533447000174
 である環であり、ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７（ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのうちのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である）で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルで置換されているカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000175
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000176
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000177
 ［式中、変数は上で定義された通りである］またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの：
Figure 2023533447000178
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ２５は、フェニルまたはシクロプロピルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ２５は置換シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ２５は、チオフェニル、インドレニル、またはピロリルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない。
本開示の化合物の非限定的例として、以下の式のうちのいずれかの化合物：
Figure 2023533447000179
Figure 2023533447000180
Figure 2023533447000181
Figure 2023533447000182
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的例として、以下の式のいずれかの化合物：
Figure 2023533447000183
Figure 2023533447000184
Figure 2023533447000185
Figure 2023533447000186
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書における化合物は、そのすべての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、ラセミ体、アトロプ異性体、および互変異性体を含み得る。
必要に応じた置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基が挙げられる。
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキルまたはアルキレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
直鎖状アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
分枝状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された、任意の直鎖状アルキル基を含む。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルが挙げられる。
置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１－クロロエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジフルオロエチル、および３－カルボキシプロピルが挙げられる。
環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cycloheptlyl）、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基としては、縮合、架橋、およびスピロビシクル、ならびに高次縮合、架橋、およびスピロ系も挙げられる。環状アルキル基は、任意の数の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基で置換されていてもよい。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２－メチル－シクロプロパ－１－イル、シクロプロパ－２－エン－１－イル、シクロブチル、２，３－ジヒドロキシシクロブタ－１－イル、シクロブタ－２－エン－１－イル、シクロペンチル、シクロペンタ－２－エン－１－イル、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、２，５－ジメチルシクロペンタ－１－イル、３，５－ジクロロシクロヘキサ－１－イル、４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－イル、３，３，５－トリメチルシクロヘキサ－１－イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－インデン－４－イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ－［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３－ジメチル［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、末端、またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ－１－エン－１－イル、イソプロペニル、ブタ－１－エン－４－イル、２－クロロエテニル、４－ヒドロキシブテン－１－イル、７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－４－エン－２－イル、および７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－３，５－ジエン－２－イルが挙げられる。
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（alkylnyl）またはアルキニレン基の三重結合は、内部にあっても末端にあってもよい。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ－２－イン－１－イル、プロパ－１－イン－１－イル、および２－メチル－ヘキサ－４－イン－１－イル；５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－３－イン－１－イル、６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタ－３－イン－２－イル、および５－ヒドロキシ－５－エチルヘプタ－３－イン－１－イルが挙げられる。
ハロ－アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された、任意のアルキル基であり得る。ハロ－アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルケニル基であり得る。ハロ－アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルキニル基であり得る。
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。
アリール基は、複素環式であっても非複素環式であってもよい。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。置換アリール基の非限定的な例としては、３，４－ジメチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、４－ジエチルアミノフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニル、４－ヨードフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３，４－トリフルオロフェニル、２，３，５－トリフルオロフェニル、２，３，６－トリフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、２，４，６－トリフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２，３，５－トリクロロフェニル、２，３，６－トリクロロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、３，４，５－トリクロロフェニル、２，４，６－トリクロロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２，３－ジエチルフェニル、２，４－ジエチルフェニル、２，５－ジエチルフェニル、２，６－ジエチルフェニル、３，４－ジエチルフェニル、２，３，４－トリエチルフェニル、２，３，５－トリエチルフェニル、２，３，６－トリエチルフェニル、２，４，５－トリエチルフェニル、２，４，６－トリエチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、および４－イソプロピルフェニルが挙げられる。
置換アリール基の非限定的な例としては、２－アミノフェニル、２－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、３－アミノフェニル、３－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、４－アミノフェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、および４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニルが挙げられる。
複素環は、炭素でない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または任意の他のヘテロ原子を含有する、任意の環であってよい。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）であっても非芳香族であってもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。
複素環の非限定的な例としては、１つまたはそれよりも多くのヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン－２－オニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、および１，２，３，４－テトラヒドロキノリンが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの環を有し、これらの環のうちの１つが複素環式環である複素環式単位（その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる）が挙げられる。
ヘテロアリールの非限定的な例としては、ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例としては、１，２，３，４－テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２－フェニルピリミジニル、ピリジニル、３－メチルピリジニル、および４－ジメチルアミノピリジニルが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの縮合した環を含有し、これらの縮合した環のうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環（その非限定的な例としては、７Ｈ－プリニル、９Ｈ－プリニル、６－アミノ－９Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８－ヒドロキシ－キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる）が挙げられる。
本明細書におけるいずれの化合物も精製されてよい。本明細書における化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。
一部の実施形態では、本発明の化合物を使用して、対象のがんを処置することができる。本発明の化合物は、例えば、がん細胞株の増殖を減速させるか、またはがん細胞を殺傷することができる。本発明の化合物によって処置され得るがんの非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、例えば小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔内がん、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、例えば非小細胞および小細胞肺がん、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞異常増殖、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、腎盂および尿管移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん、メルケル細胞皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃のがん、Ｔ細胞リンパ腫、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発部位不明のがん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、非致死性の毒性を示す。
薬学的に許容される塩。
本発明は、本明細書に記載される任意の治療化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。本化合物に添加されて酸付加塩を生じる酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。本化合物に添加されて塩基付加塩を生じる塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩はアンモニウム塩である。
金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。この金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属（main group metal）であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。一部の実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（pipyrrazole）、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン（pipyrazine）である。
一部の実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジン塩である。
酸付加塩は、本発明の化合物への酸の添加から生じ得る。一部の実施形態では、この酸は有機である。一部の実施形態では、この酸は無機である。一部の実施形態では、この酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（gentisinic acid）、グルコン酸、グルカロン酸（glucaronic acid）、サッカリン酸（saccaric acid）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate salt）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate salt）、サッカリン酸塩（saccarate salt）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
本発明の医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、例えば、対象の処置前、その間、またはその後に、例えば、別の医薬剤とともに使用することができる。
対象は、例えば、高齢成人、成人、青年、前青年期若年者（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ）、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は患者である。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または添加剤との組合せ物であってもよい。この医薬組成物は、本化合物を生物に投与することを容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼部、皮下、経皮、経鼻、経膣、および局所投与をはじめとする種々の経路および形態によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。
医薬組成物は、例えば、必要に応じてデポもしくは持続放出製剤または埋没物において、化合物を器官に直接注射することによって、局所様式で投与することができる。医薬組成物は、高速放出製剤の形態で、徐放製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。高速放出形態は、即時放出をもたらすことができる。徐放製剤は、制御放出または持続遅延放出をもたらすことができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または添加剤と合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁液を製剤化するために使用され得る。経口溶解性製剤に使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）を挙げることができる。経口溶解性製剤に使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレマフォール（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ＤＭＳＯ、およびリン酸カリウム緩衝液を挙げることができる。
医薬調製物は、静脈内投与のために製剤化されていてもよい。医薬組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして、非経口注射に好適な形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁液は、油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。
活性化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｓｔｉｃｋ）、バーム、クリーム、および軟膏などの多様な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
本発明の化合物は、対象の皮膚、または体腔、例えば口腔、膣腔、膀胱腔、頭蓋腔、脊椎腔、胸腔、もしくは骨盤腔に局所的に適用されてもよい。本発明の化合物は、到達可能な体腔に適用され得る。
本化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物において製剤化することもできる。本組成物の坐剤形態では、必要に応じてカカオバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを溶融してもよい。
本明細書において提供される処置の方法または使用を実践する際、本明細書に記載される治療有効量の化合物が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物中で投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されても、混合物の成分として１種またはそれよりも多くの治療剤との組合せにおいて使用されてもよい。
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする、添加剤および補助剤を含む、１種またはそれよりも多くの生理学的に許容される担体を使用して製剤化されていてもよい。製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または添加剤、および遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての本明細書に記載される化合物を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、１種またはそれよりも多くの不活性な薬学的に許容される添加剤または担体とともに本化合物を製剤化して、固体、半固体、または液体の組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。この組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルションであってもよい。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加物といった無毒の少量の補助物質を含有していてもよい。
本発明で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ミクロゲル、水性または油性の懸濁液、エマルション、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
本発明で使用するのに好適な薬学的に許容される添加剤の非限定的な例としては、結合剤、崩壊剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、抗微生物剤、球形化剤、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化されていてもよい。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶解性の製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性剤の放出速度および放出プロファイルが生理学および時間治療学の要件に適合し得るように適応されているか、あるいは、プログラムされた速度で活性剤の放出をもたらすように製剤化されている、医薬品製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも１種の活性成分が分散しているポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
場合により、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。遅延放出形態は、１種またはそれよりも多くの化合物の有効用量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。
制御放出製剤は、持続放出形態であってもよい。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を長期間にわたって持続させるように製剤化されていてもよい。持続放出形態は、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量をもたらす（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルをもたらす）ように製剤化されていてもよい。
薬学的に許容される添加剤の非限定的な例は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Easton、Pa.: Mack Publishing Company、１９９５年）；Hoover, John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、１９７５年；Liberman, H.A.およびLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、１９８０年；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第７版（Lippincott Williams & Wilkins１９９９年）に見出すことができ、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
複数の治療剤を任意の順序で、または同時に投与してもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物は、別の治療剤による処置との組合せで、その前に、またはその後に投与される。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で提供されても、複数の形態で、例えば複数の別々の丸剤として提供されてもよい。薬剤は、単一のパッケージまたは複数のパッケージで、一緒にまたは別々に詰められていてもよい。治療剤のうちの１つまたはすべてが複数用量で与えられてもよい。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、約１か月程度まで異なってもよい。
本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、治療剤を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、本組成物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。本組成物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。治療剤の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内、症状の発症から最初の２４時間以内、症状の発症から最初の６時間以内、または症状の発症から３時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。
化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約１か月から約３か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１年間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種またはそれよりも多くの化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁液組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、または保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。
本明細書に提供される医薬組成物は、他の療法、例えば化学療法、放射線、手術、抗炎症剤、および選択されたビタミンと併せて投与されてもよい。他の薬剤は、医薬組成物の前、その後、またはそれと同時に投与されてもよい。
意図される投与方式に応じて、医薬組成物は、例えば、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形における、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、またはゲルなどの、固体、半固体、または液体剤形の形態であり得る。
固体組成物の場合、無毒の固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
本開示の組成物との組合せに好適な薬学的活性剤の非限定的な例としては、抗感染症薬、すなわち、アミノグリコシド類、抗ウイルス剤、抗微生物薬、抗コリン薬／鎮痙薬（antispasmotics）、抗糖尿病剤、降圧剤、抗悪性腫瘍薬、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤、凝固調整剤、ホルモン、免疫性薬剤、免疫抑制剤、および眼用調製物が挙げられる。
化合物は、リポソーム技術によって送達されてもよい。薬物担体としてのリポソームの使用は、化合物の治療指数を増加させることができる。リポソームは天然のリン脂質から構成され、界面活性特性を有する混合脂質鎖（例えば、卵ホスファチジルエタノールアミン）を含有し得る。リポソーム設計は、不健康な組織に結合するための表面リガンドを用いてもよい。リポソームの非限定的な例としては、多層小胞（ＭＬＶ：ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）、小型単層小胞（ＳＵＶ：ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）、および大型単層小胞（ＬＵＶ：ｌａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）が挙げられる。リポソームの物理化学的特性は、生物学的障壁の貫通および投与部位における保持を最適化するように、そして尚早な分解および非標的組織への毒性を生じる見込みを低減させるように調整することができる。最適なリポソーム特性は投与経路に依存する：大きなサイズのリポソームは局所注射の際に良好な保持を示し、小さなサイズのリポソームは受動的標的化を達成するのにより適している。ＰＥＧ化は、肝臓および脾臓によるリポソームの取込みを低減させ、循環時間を増加させ、増進した透過性および保持（ＥＰＲ：ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果による炎症部位における局在化の向上をもたらす。さらに、リポソームの表面を改変して、封入された薬物の特定の標的細胞への選択的送達を達成することができる。標的化リガンドの非限定的な例としては、疾患に関連する細胞の表面に集中した受容体に対して特異的なモノクローナル抗体、ビタミン、ペプチド、および多糖類が挙げられる。
本開示で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、エリキシル剤、ナノ懸濁液、水性または油性の懸濁液、ドロップ、シロップ、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本開示で使用するのに好適な薬学的に許容される添加剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、植物セルロース性材料、および球形化剤、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。
本発明の組成物は、キットとしてパッケージングされていてもよい。一部の実施形態では、キットは、組成物の投与／使用に関する書面による説明を含む。書面資料は、例えば、ラベルであり得る。書面資料は、投与の条件、方法を提案し得る。説明書は、治療薬の投与から最適な臨床成績を達成するために最良の指針を対象および担当医師に提供する。書面資料は、ラベルであり得る。一部の実施形態では、ラベルは、規制機関、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ：Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）、または他の規制機関によって承認され得る。
投薬。
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種またはそれよりも多くの化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、バイアルまたはアンプル内の液体である。水性懸濁液組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて使用してもよい。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、また保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲内で組成物中に存在し得る。
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で組成物中に存在してもよい。
一部の実施形態では、用量は、対象の質量で除した薬物の量、例えば、対象の体重１キログラム当たりの薬物のミリグラム数を単位として表され得る。一部の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
併用処置
本開示の化合物、および少なくとも１種の追加的な治療剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤を用いる併用療法は、ある状態を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、併用療法は、治療用量で単独投与されると、個々の構成物質の各々によって実現される相加効果よりもかなり優れた治療結果を生じることができる。一部の実施形態では、併用療法における、本化合物、または追加的な治療剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤の投与量は、総合的な治療効果を依然として実現しながらも、各薬剤による単剤療法に比べて減量することができる。一部の実施形態では、化合物、および追加的な治療剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、相乗効果を示すことができる。一部の実施形態では、化合物、および追加的な治療剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤の相乗効果を使用して、対象に投与される薬物の総量を減量することができ、これによって、対象が受ける副作用が低減する。
本開示の化合物は、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、本開示の化合物と同じ標的をモジュレートすることができるか、または異なる標的をモジュレートすることができる。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、本開示の化合物と同じ標的、または同じ経路の他の構成要素、または一連の標的酵素の重なる部分をモジュレートすることができる。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、本開示の化合物とは異なる標的をモジュレートすることができる。
したがって、一態様では、本開示は、がんを処置する方法であって、がんを処置することを必要とする対象に、（ａ）有効量の本開示の化合物、および（ｂ）有効量の、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤を投与して、併用療法を実現することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、併用療法は、それぞれが単独で投与される本化合物および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の効果と比較すると、増大した治療効果を有することができる。ある特定の例示的な実施形態によれば、併用療法は、相乗的治療効果を有する。この実施形態によれば、併用療法は、治療用量で単独投与した場合に、個々の構成物質の各々によって実現される相加効果よりも、かなり優れた治療結果（例えば、抗がん、細胞成長停止、アポトーシス、分化の誘導、細胞死など）を生じる。
併用療法としては、以下に限定されないが、相乗的治療効果を実現するための、本開示の化合物と化学療法剤、治療用抗体または放射線照射処置との組合せが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１種またはそれよりも多くの抗がん（抗新生物性または細胞傷害性）化学療法薬と組み合わせて使用される。本開示の組合せ物において使用するのに好適な化学療法剤としては、以下に限定されないが、アルキル化剤、抗生剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞成長停止誘発剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性剤、細胞バイオジェネティクスに影響を及ぼす薬剤、生物学的薬剤、例えば、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤および成長因子の阻害剤、ならびにそれらの受容体、遺伝子治療剤、細胞治療またはそれらの任意の組合せが挙げられる。
ａ．エストロゲン受容体アンタゴニストとの併用処置
一部の実施形態では、本開示の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））またはタモキシフェンクエン酸塩（Ｓｏｌｔａｍｏｘ（登録商標））と組み合わせて使用される。
フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）であり、抗エストロゲン治療後に疾患進行した閉経後女性における、ホルモン受容体ポジティブ転移性乳がんの処置に適応される。フルベストラントは、アゴニスト作用をほとんど、またはまったく有さない完全エストロゲン受容体アンタゴニストであり、エストロゲン受容体のプロテアソーム分解を加速する。フルベストラントは、経口生体利用率に乏しく、筋肉内注射により投与される。フルベストラントにより誘発されるＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４受容体の発現は、エストロゲン受容体ポジティブ乳がん細胞をヘレグリンベータ１に対して感作する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、フルベストラントと組み合わせて使用される。
ｂ．アロマターゼ阻害剤との併用処置
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。アロマターゼ阻害剤は、閉経後女性における乳がん、および男性における女性化乳房の処置に使用される。アロマターゼ阻害剤は、外部テストステロンを使用した場合、適応外使用されて、エストロゲンの変換を低下させることができる。アロマターゼ阻害剤はまた、高リスク女性における化学的予防に使用することもできる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、非選択的なアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、アミノグルテチミドまたはテストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））などの非選択的アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、選択的アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、ボロゾール（Ｒｉｖｉｚｏｒ（登録商標））、フォルメスタン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ（登録商標））またはファドロゾール（Ａｆｅｍａ（登録商標））などの選択的アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、エキセメスタンと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１，４，６－アンドロスタトリエン－３，１７－ジオン（ＡＴＤ）または４－アンドロステン－３，６，１７－トリオンなどのアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。
ｃ．ｍＴＯＲ阻害剤との併用処置
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される。ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の機構的標的を阻害する薬物であり、これは、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属する、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲは、タンパク質複合体ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を形成して、これらを介してシグナル伝達することによって、細胞の代謝、成長および増殖を調節する。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３）などのｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））と組み合わせて使用される。エベロリムスは、ｍＴＯＲＣ１タンパク質複合体に作用し、キナーゼＡＫＴの超活性化をもたらすことができ、これによって、一部の細胞タイプでは、一層長い生存がもたらされ得る。エベロリムスは、ｍＴＯＲＣ１と直接、相互作用して、下流のシグナル伝達を阻害するタンパク質受容体であるＦＫＢＰ１２に結合する。細胞周期および解糖過程に関与するタンパク質を体系化するｍＲＮＡは、障害を受けるか、またはその結果、改変されて、腫瘍成長および増殖を阻害する。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、本開示の化合物は、エベロリムスおよびエキセメスタンと組み合わせて使用される。
ｄ．代謝拮抗剤との併用処置
代謝拮抗剤は、細胞内の正常な物質に類似した化学療法処置である。細胞が、代謝拮抗剤を細胞の代謝に取り込むと、細胞は分裂することができない。代謝拮抗剤は、細胞周期特異的であり、細胞周期における特定の期において、細胞を攻撃する。
一部の例では、本開示の化合物は、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、プリンアンタゴニストまたはアデノシンデアミナーゼ阻害剤などの１種またはそれよりも多くの代謝拮抗剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、メトトレキセート、５－フルオロウラシル、フロクスウロジン（foxuridine）、シタラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンまたはペントスタチンなどの代謝拮抗剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））またはシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））と組み合わせて使用される。
ｅ．植物アルカロイドとの併用処置
一部の実施形態では、本開示の化合物は、植物アルカロイドと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシンまたはカンプトテシン（camptothecan）アナログなどの植物アルカロイドと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド（tenisopide）、イリノテカンまたはトポテカンなどの植物アルカロイドと組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標））およびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））などのタキサンと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、パクリタキセルと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ドセタキセルと組み合わせて使用される。
ｆ．治療用抗体との併用処置
一部の実施形態では、本開示の化合物は、治療用抗体と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））またはトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））などのネイキッドモノクローナル抗体と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射標識抗体または化学標識抗体などの、コンジュゲートされたモノクローナル抗体と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））またはデニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））などのコンジュゲートされたモノクローナル抗体と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））などの二重特異性モノクローナル抗体と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、リツキシマブ（Ｍａｂｔｈｅｒａ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ（Ｇｅｎｍａｂ（登録商標））、オカラツズマブ、オクレリズマブ、ＴＲＵ－０１５またはベルツズマブなどの、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用される。本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗体としては、プログラム細胞死（ＰＤ－１）受容体に対する抗体、例えばペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（nivolumba）（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））が挙げられる。
ｇ．ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－１アンタゴニストとの併用処置
ＰＤ－１経路は、免疫細胞補助受容体プログラム死－１（ＰＤ－１）ならびにＰＤ－１リガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２を含む。ＰＤ－１経路は、腫瘍微小環境における局所免疫抑制を媒介する。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、免疫系を抑制する。一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、それぞれ、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、これらを遮断する、またはこれらを下方調節する、モノクローナル抗体、またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、それぞれ、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、これらを遮断する、またはこれらを下方調節する、化合物または生物分子である。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、例えば、ＭＫ－３４７５、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ヒト化抗体（すなわち、ｈ４０９Ａｌ ｌ、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７）、ＡＭＰ－５１４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＤＸ－１１０６またはピジリズマブ（pidilzumab）と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＡＭＰ－２２４などの免疫接着分子である、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を過剰発現する、がん細胞または腫瘍を処置する、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ｍｉＲ－３４を過剰発現する、がん細胞または腫瘍を処置するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用される。
ｈ．抗ホルモン療法との併用処置
抗ホルモン療法は、選択されたホルモンまたはその作用を抑制するための薬剤を使用するものである。抗ホルモン療法は、ホルモンアンタゴニストによりホルモンの機能を拮抗することによって、および／またはホルモンの産生を阻止することによって実現される。一部の実施形態では、ホルモンの抑制は、特定のホルモンの存在に応答して成長する、ある特定のがんを有する対象に有益となり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ホルモンアンタゴニストと組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、シプロテロン（Ａｎｄｒｏｃｕｒ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｆｌｅｘ（登録商標））またはニルタミド（Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標））などの、抗アンドロゲン剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））またはタモキシフェン（Ｎｏｖａｌａｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｍｏｆｅｎ（登録商標））などの、抗エストロゲン剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））またはリュープロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））などの、ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせて使用される。
ｉ．低メチル化（脱メチル化）剤との併用処置
低メチル化（脱メチル化）剤は、基本のＤＮＡ配列を変化させることなく、細胞の連続的な発生により細胞の機能に影響を及ぼす、ＤＮＡメチル化を阻害する。低メチル化剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性を遮断することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ａｚａｄｉｎｅ（登録商標））またはデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））などの低メチル化剤と組み合わせて使用される。
ｊ．抗炎症剤との併用処置
一部の実施形態では、本開示の化合物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ＣＯＸ－２特異的阻害剤またはコルチコステロイドと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ケトロラクまたはジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤｓと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブまたはエトリコキシブなどのＣＯＸ－２特異的阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、デキサメタゾンまたはグルコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾン）などのコルチコステロイドと組み合わせて使用される。
ｋ．ＨＤＡＣ阻害剤との併用処置
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する化学化合物である。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ５３活性の調節因子である、ｐ２１の発現を誘導することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ボリノスタット、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダマイド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（ＰＤＸ１０１）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、ＳＢ９３９、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、クイジノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ＨＢＩ－８０００、ケベトリン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、ＣＨＲ－２８４５、ＣＨＲ－３９９６、４ＳＣ－２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ－１２１５、ＭＥ－３４４、スルホラファンまたはトリコスタチンＡなどのＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用される。
ｌ．白金系抗新生物薬との併用処置
白金系抗新生物薬は、白金の配位錯体である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンまたはサトラプラチンなどの、白金系抗新生物薬と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、シスプラチナム、プラタミン、ネオプラチン、シスマプラット、ｃｉｓ－ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）またはＣＤＤＰ；Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびカルボプラチン（ｃｉｓ－ジアミン（１，１－シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）；商標名Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ－ＡＱ（登録商標）とも呼ばれる）と組み合わせて使用される。
ｍ．キナーゼ阻害剤との併用処置
タンパク質のリン酸化の活性化異常は、多くの場合、がんの直接的な結果のいずれかの推進因子である。キナーゼシグナル伝達経路は、増殖、生存、運動性、代謝、血管新生、および抗腫瘍免疫応答の回避を含めた、腫瘍生物学の表現型に関与している。
ＭＥＫ阻害剤：ＭＥＫ阻害剤は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ酵素であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２を阻害する薬物である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＭＥＫ１阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＭＥＫ２阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を阻害することができる薬剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ピマセルチブ（pimasertibe）（ＡＳ－７０３０２６）、ＰＤ－３２５９０１、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１またはＴＡＫ－７３３などのＭＥＫ１／ＭＥＫ２阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、トラメチニブと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、コビメチニブと組み合わせて使用される。
ＢＲＡＦ阻害剤：ＢＲＡＦ阻害剤は、セリン／トレオニン－タンパク質キナーゼＢ－ｒａｆ（ＢＲＡＦ）タンパク質を阻害する薬物である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、野性型ＢＲＡＦを阻害することができるＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、変異ＢＲＡＦを阻害することができるＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、Ｖ６００Ｅ変異ＢＲＡＦを阻害することができるＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、Ｃ－１、ＮＶＰ－ＬＧＸ８１８またはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））などのＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用される。
ＫＲＡＳ阻害剤：ＫＲＡＳは、細胞のシグナル伝達における、オン／オフスイッチとして作用する遺伝子である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、変異ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて使用される。
ＢＴＫ阻害剤：ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に関与するＴｅｃキナーゼファミリーの非受容体チロシンキナーゼである。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、イブルチニブまたはアカラブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用される。
ＣＤＫ阻害剤：ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、細胞周期のＧ１期とＳ期との間の遷移を制御する、サイクリン依存性キナーゼである。ＣＤＫ４／ＣＤＫ６活性は、がん細胞において、調節解除されて、過活性である。選択的ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、細胞周期の中間Ｇ１期において、細胞周期の進行を遮断することができ、これによって、がん細胞の増殖の停止を引き起こして、阻止する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））、リボシクリブ、トリラシクリブ、セリシクリブ、ジナシクリブ、ミルシクリブ、ロニシクリブ（roniciclib）、アツベシクリブ（atuveciclib）、ブリシクリブ（briciclib）、リビシクリブ（riviciclib）、ボルシクリブまたはアベマシクリブなどのＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、パルボシクリブと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、リボシクリブと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、アベマシクリブと組み合わせて使用される。
一部の例では、本開示の化合物は、ＣＤＫ４および／もしくはＣＤＫ６の阻害剤と、ならびにＣＤＫ４／６阻害剤の細胞増殖抑制活性を強化する薬剤と、ならびに／または可逆的な細胞性塞栓を非可逆的な成長停止もしくは細胞死に転換させる薬剤と組み合わせて使用される。がんサブタイプの例としては、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、脂肪肉腫およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。一部の例では、本開示の化合物は、ＣＤＫＮ２Ａ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ）欠失を軽減する、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤と組み合わせて使用される。一部の例では、本開示の化合物は、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）の異常を軽減する、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤と組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７および／またはＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、セリシクリブ、ボルシクリブまたはミルシクリブなどのＣＤＫ２、ＣＤＫ７またはＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ジナシクリブ、ロニシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標））またはブリシクリブなどのＣＤＫ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の例では、本開示の化合物は、ＣＤＫＮ２Ａ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ）欠失を軽減する、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤と組み合わせて使用される。
ＡＴＭ調節因子：本開示の化合物は、ＡＴＭを調節（上方調節または下方調節）する１種またはそれよりも多くの薬学的活性剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、１種またはそれよりも多くのＡＴＭ調節因子と相乗作用を発揮することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている１種またはそれよりも多くの化合物は、すべてのＡＴＭ調節因子と相乗作用を発揮することができる。
ＡＫＴ阻害剤：一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ））を阻害する、１種またはそれよりも多くの薬学的活性剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、１種またはそれよりも多くのＡＫＴ阻害剤と相乗作用を発揮することができる。
ｎ．他の薬学的活性剤との併用処置
一部の例では、本開示の化合物は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）欠失を軽減する、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤と組み合わせて使用される。一部の例では、本開示の化合物は、Ｗｉｐ－１アルファの過剰発現を軽減する、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤と組み合わせて使用される。一部の例では、本開示の化合物は、ヌクレオシド代謝阻害剤である、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤と組み合わせて使用される。ヌクレオシド代謝阻害剤の例としては、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン（Ａｒａｃ）が挙げられる。
以下の表は、本明細書に記載されている方法により使用するのに好適な追加的な薬学的活性剤を一覧表示する。
Figure 2023533447000187
Figure 2023533447000188
Figure 2023533447000189
Figure 2023533447000190
 併用処置の投与
本開示の化合物、または本開示の化合物および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤を含む医薬組成物、または少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤を含む医薬組成物は、同時に（すなわち、同時投与）または逐次に（すなわち、逐次投与）に投与することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物、および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、同じ組成物または個別の組成物のどちらかで、同時に投与される。薬物が、同時に投与される場合、本化合物、および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、同じ組成物（例えば、本化合物と少なくとも追加的な薬学的活性剤の両方を含む組成物）、または個別の組成物（例えば、本化合物は、１つの組成物に含まれており、少なくとも追加的な薬学的活性剤は、別の組成物に含まれている）に含まれていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物、および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、逐次に投与され、すなわち、本化合物は、追加的な薬学的活性剤の投与前または投与後のどちらかに投与される。一部の実施形態では、本化合物は、追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤の前に投与される。一部の実施形態では、薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、本化合物の前に投与される。本化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、個別の組成物に含まれており、これは、同じまたは異なるパッケージに含まれていてもよい。
一部の実施形態では、本化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤の投与は一斉であり、すなわち、化合物の投与期間および薬剤の投与期間は、互いに重なりがある。一部の実施形態では、本化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤の投与は、一斉ではない。例えば、一部の実施形態では、本化合物の投与は、追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤が投与される前に終了される。一部の実施形態では、追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤の投与は、本化合物が投与される前に終了する。これらの２つの非一斉投与間の期間は、数日間隔から数週間間隔までの範囲とすることができる。
本化合物および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。個別に投与する場合、本化合物および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、異なる投与頻度または間隔で投与され得る。例えば、本化合物は、毎週投与され得る一方、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、それより多い頻度または少ない頻度で投与され得る。または、本化合物は、毎週２回、投与され得る一方、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、それより多い頻度または少ない頻度で投与され得る。さらに、本化合物、および少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、同じ投与経路を使用して、または異なる投与経路を使用して投与され得る。
治療において使用するための、治療有効量の化合物および／または追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、処置される状態の性質、所望の処置時間の長さ、患者の年齢および状態により様々となり得、主治医によって決定することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物が、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤と組み合わせて投与される場合、本化合物の投与量は、本化合物が単独で投与される場合と比べて、低い投与量で投与され得る。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ；約５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ；約１５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ；または約３００ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；約２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ；約５０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ；約７５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ；約１００ｍｇ／ｋｇ～約１２５ｍｇ／ｋｇ；約１２５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ；約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ；約２００ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ；約２５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ；約３００ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ；約３５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ；約４００ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ；約４５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ；約５００ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ；約５５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ；約６００ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ；約７００ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ；約８００ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ；または約９００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約７５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約３００ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができる。
一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ；約２５ｍｇ／ｋｇ；約５０ｍｇ／ｋｇ；約７５ｍｇ／ｋｇ；約１００ｍｇ／ｋｇ；約１２５ｍｇ／ｋｇ；約１５０ｍｇ／ｋｇ；約１７５ｍｇ／ｋｇ；約２００ｍｇ／ｋｇ；約２５０ｍｇ／ｋｇ；約３００ｍｇ／ｋｇ；約３５０ｍｇ／ｋｇ；約４００ｍｇ／ｋｇ；約４５０ｍｇ／ｋｇ；約５００ｍｇ／ｋｇ；約５５０ｍｇ／ｋｇ；約６００ｍｇ／ｋｇ；約７００ｍｇ／ｋｇ；約８００ｍｇ／ｋｇ；約９００ｍｇ／ｋｇ；または約１０００ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約７５ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約３００ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。一部の実施形態では、併用療法における本開示の化合物の投与量は、約６００ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物が、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤と組み合わせて投与される場合、少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、本化合物が単独で投与される場合と比べて、低い投与量で投与することができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約５０μｇ～約１００μｇ；約１００μｇ～約１５０μｇ；約１５０μｇ～約２００μｇ；約２００μｇ～約２５０μｇ；約２５０μｇ～約３００μｇ；約３００μｇ～約３５０μｇ；約３５０μｇ～約４００μｇ；約４００μｇ～約４５０μｇ；約４５０μｇ～約５００μｇ；約５００μｇ～約６００μｇ；約６００μｇ～約７００μｇ；約７００μｇ～約８００μｇ；約８００μｇ～約９００μｇ；または約９００μｇ～約１０００μｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１００μｇ～約１５０μｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１５０μｇ～約２００μｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００μｇ～約２５０μｇとすることができる。
一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約５０μｇ；約１００μｇ；約１５０μｇ；約２００μｇ；約２５０μｇ；約３００μｇ；約３５０μｇ；約４００μｇ；約４５０μｇ；または約５００μｇの量とすることができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００μｇの量とすることができる。
一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ；約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；約２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ；約５０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ；約７５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ；約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ；約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ；約２００ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ；約２５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ；約３００ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ；約３５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ；約４００ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ；約４５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ；約５００ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ；約６００ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ；約７００ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ；約８００ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ；または約９００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇとすることができる。
一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約７５ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約３００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約６００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。
一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１００μｇ～約５００μｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１００μｇ～約５００μｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１００μｇ～約５００μｇとすることができる。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約３００ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約１００μｇ～約５００μｇとすることができる。
一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約７５ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約３００ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約６００ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における少なくとも１種の追加的な薬学的活性剤の投与量は、約２００μｇである。
一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約３００ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇとすることができ、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。
一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約７５ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約３００ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。一部の実施形態では、併用療法において投与される本開示の化合物の投与量は、約６００ｍｇ／ｋｇであり、併用療法における追加的な薬学的活性剤としての抗ＰＤ－１の投与量は、約２００μｇである。
一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、１日１回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、１日２回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、１日３回、対象に投与することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、３日ごとに１日で、１日１回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、３日ごとに１日で、１日２回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、７日ごとに１日で、１日１回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、７日ごとに１日で、１日２回、対象に投与することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、１～５０用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約５用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約１０用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約１５用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約２０用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約２５用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約３０用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約３５用量を、１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日ごとに１日で、１日あたり１回、２回、３回、４回または５回、対象に投与することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約５用量を、７日ごとに１日１回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約１０用量を、７日ごとに１日１回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約１５用量を、７日ごとに１日２回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約２０用量を、３日ごとに１日１回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約３５用量を、３日ごとに１日１回、対象に投与することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約５用量を、７日ごとに１日２回、対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される量は、約１５用量を、７日ごとに１日２回、対象に投与することができる。
併用処置向けの医薬組成物
ある種の実施形態によれば、本化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、単一医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、一緒になっている単一単位剤形で提供され得る。一部の実施形態によれば、本医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含む。ある種の実施形態によれば、本開示の化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、異なる医薬組成物内で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、同時に投与するための個別の実体として（例えば、個別の容器内で）単一単位投与量で、またはある特定の時間差で提供することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、同じ投与経路を介して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物、および追加的な薬学的活性剤、例えば、本明細書に記載されている任意の追加的な治療剤は、異なる投与経路を介して投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物、および追加的な薬学的活性剤は、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与され、追加の薬学的に許容される薬剤は、経口投与されない。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与されず、追加の薬学的に許容される薬剤は、経口投与される。
追加の抗がん剤と組み合わせて、本開示の化合物を投与することによる状態の処置によって、本開示の化合物と追加の抗がん剤との併用療法を受けていない対象と比べ、対象の生存期間中央値が増大し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、いかなるがん治療法も受けていない第２の患者集団の生存期間中央値よりも大きくなり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、本開示の化合物による治療法を単独で受けている第２の患者集団の生存期間中央値よりも大きくなり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、追加の抗がん剤による治療法を単独で受けている第２の患者集団の生存期間中央値よりも大きくなり得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、併用療法を受けていない第２の患者集団の生存期間中央値よりも、少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、約３００％、約３１０％、約３２０％、約３３０％、約３４０％、約３５０％、約３６０％、約３７０％、約３８０％、約３９０％、約４００％、約４１０％、約４２０％、約４３０％、約４４０％、約４５０％、約４６０％、約４７０％、約４８０％、約４９０％または約５００％、大きくなり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、併用療法を受けていない第２の患者集団の生存期間中央値よりも、少なくとも約５０％、大きくなり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、併用療法を受けていない第２の患者集団の生存期間中央値よりも、少なくとも約１００％、大きくなり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、併用療法を受けていない第２の患者集団の生存期間中央値よりも、少なくとも約１５０％、大きくなり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物および追加の抗がん剤による併用療法を受けている第１の患者集団の生存期間中央値は、併用療法を受けていない第２の患者集団の生存期間中央値よりも、少なくとも約２００％、大きくなり得る。
処置の方法
がんを処置することを必要とする対象における、がんを処置する方法であって、（ｉ）対象に治療有効量の化合物であって、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる上記化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の抗がん剤を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
同様に、がんを処置することを必要とする対象における、がんを処置する方法であって、（ｉ）対象に、対象における変異体ｐ５３タンパク質の抗がん活性を向上させる、治療有効量の化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の抗がん剤を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、本化合物は、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる。
（ｉ）がんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の化合物であって、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる上記化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の追加の抗がん剤を投与することを含む、がんを処置する方法であって、第１の患者集団および第２の患者集団におけるがんの処置の対照検討において、（ａ）第１の患者集団の第１の生存期間中央値が決定され、第１の患者集団が、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、治療有効量の化合物により処置され、（ｂ）第２の患者集団の第２の生存期間中央値が決定され、第２の患者集団が、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、治療有効量の化合物、および治療有効量の追加的な治療剤により処置される場合、第２の生存期間中央値が、第１の生存期間中央値よりも少なくとも約５０％大きい、方法が本明細書においてさらに提供される。
一部の実施形態では、第２の生存期間中央値は、第１の生存期間中央値よりも少なくとも約１００％大きい。一部の実施形態では、第２の生存期間中央値は、第１の生存期間中央値よりも少なくとも約２００％大きい。
一部の実施形態では、本化合物は、変異体ｐ５３タンパク質の安定性を増大させる。一部の実施形態では、がんは、変異体ｐ５３タンパク質を発現する。一部の実施形態では、変異体ｐ５３タンパク質は、アミノ酸２２０において変異を有する。一部の実施形態では、変異体ｐ５３タンパク質は、ｐ５３ Ｙ２２０Ｃである。一部の実施形態では、本化合物は、野生型ｐ５３に比べて、変異体ｐ５３タンパク質に選択的に結合する。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
一部の実施形態では、本化合物の投与は経口である。一部の実施形態では、本化合物の投与は皮下である。一部の実施形態では、本化合物の投与は局所である。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約５０００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２２５０ｍｇまたは約２５００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約３００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約６００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約１２００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約１５００ｍｇである。一部の実施形態では、本化合物の治療有効量は、約２０００ｍｇである。
一部の実施形態では、抗がん剤は低分子である。一部の実施形態では、抗がん剤は抗体である。一部の実施形態では、抗がん剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１剤である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１剤は、ニボルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１剤は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１剤は、セミプリマブである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１剤である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１剤は、アテゾリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１剤は、アベルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１剤は、デュルバルマブである。一部の実施形態では、抗がん剤の投与は経口である。一部の実施形態では、抗がん剤の投与は皮下である。一部の実施形態では、抗がん剤の投与は局所である。一部の実施形態では、抗がん剤の治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗がん剤の治療有効量は、約１０μｇ～約５００μｇである。一部の実施形態では、抗がん剤の治療有効量は、約２００μｇである。
薬物動態データおよび薬力学データは、様々な実験技法によって得ることができる。特定の組成物を記載する適切な薬物動態および薬力学プロファイルの構成要素は、ヒト対象における、薬物代謝のばらつきにより様々となり得る。薬物動態および薬力学プロファイルは、対象の群の平均パラメータの決定に基づくことができる。対象の群は、代表的な平均を決定するために好適な妥当な任意の数の対象、例えば、５名の対象、１０名の対象、１５名の対象、２０名の対象、２５名の対象、３０名の対象、３５名の対象、またはそれより多い対象を含む。この平均は、例えば、測定された各パラメータに関して、すべての対象の測定値の平均を計算することにより決定する。用量は、本明細書に記載されている所望のまたは有効な血液プロファイルなどの、所望の薬物動態または薬力学プロファイルを達成するよう調節することができる。
薬力学パラメータは、本発明の組成物に関して記載するのに好適な任意のパラメータとすることができる。例えば、薬力学プロファイルは、投与後のある時間、例えば、約０分間、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間、約６分間、約７分間、約８分間、約９分間、約１０分間、約１１分間、約１２分間、約１３分間、約１４分間、約１５分間、約１６分間、約１７分間、約１８分間、約１９分間、約２０分間、約２１分間、約２２分間、約２３分間、約２４分間、約２５分間、約２６分間、約２７分間、約２８分間、約２９分間、約３０分間、約３１分間、約３２分間、約３３分間、約３４分間、約３５分間、約３６分間、約３７分間、約３８分間、約３９分間、約４０分間、約４１分間、約４２分間、約４３分間、約４４分間、約４５分間、約４６分間、約４７分間、約４８分間、約４９分間、約５０分間、約５１分間、約５２分間、約５３分間、約５４分間、約５５分間、約５６分間、約５７分間、約５８分間、約５９分間、約６０分間、約０時間、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間または約２４時間において得ることができる。
薬物動態パラメータは、化合物に関して記載するのに好適な任意のパラメータとすることができる。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上；約５ｎｇ／ｍＬ以上；約１０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５ｎｇ／ｍＬ以上；約２０ｎｇ／ｍＬ以上；約２５ｎｇ／ｍＬ以上；約５０ｎｇ／ｍＬ以上；約７５ｎｇ／ｍＬ以上；約１００ｎｇ／ｍＬ以上；約２００ｎｇ／ｍＬ以上；約３００ｎｇ／ｍＬ以上；約４００ｎｇ／ｍＬ以上；約５００ｎｇ／ｍＬ以上；約６００ｎｇ／ｍＬ以上；約７００ｎｇ／ｍＬ以上；約８００ｎｇ／ｍＬ以上；約９００ｎｇ／ｍＬ以上；約１０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１２５０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５００ｎｇ／ｍＬ以上；約１７５０ｎｇ／ｍＬ以上；約２０００ｎｇ／ｍＬ以上、または本明細書に記載されている化合物の薬物動態プロファイルの記載に適切な任意の他のＣｍａｘとなり得る。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約８００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１２５ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約７０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約８００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ；または約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬとなり得る。
本明細書に記載されている化合物のＴｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１時間以下、約１．５時間以下、約２時間以下、約２．５時間以下、約３時間以下、約３．５時間以下、約４時間以下、約４．５時間以下、約５時間以下、または本明細書に記載されている化合物の薬物動態プロファイルの記載に適切な任意の他のＴｍａｘとなり得る。Ｔｍａｘは、例えば、約０．１時間～約２４時間；約０．１時間～約０．５時間；約０．５時間～約１時間；約１時間～約１．５時間；約１．５時間～約２時間；約２時間～約２．５時間；約２．５時間～約３時間；約３時間～約３．５時間；約３．５時間～約４時間；約４時間～約４．５時間；約４．５時間～約５時間；約５時間～約５．５時間；約５．５時間～約６時間；約６時間～約６．５時間；約６．５時間～約７時間；約７時間～約７．５時間；約７．５時間～約８時間；約８時間～約８．５時間；約８．５時間～約９時間；約９時間～約９．５時間；約９．５時間～約１０時間；約１０時間～約１０．５時間；約１０．５時間～約１１時間；約１１時間～約１１．５時間；約１１．５時間～約１２時間；約１２時間～約１２．５時間；約１２．５時間～約１３時間；約１３時間～約１３．５時間；約１３．５時間～約１４時間；約１４時間～約１４．５時間；約１４．５時間～約１５時間；約１５時間～約１５．５時間；約１５．５時間～約１６時間；約１６時間～約１６．５時間；約１６．５時間～約１７時間；約１７時間～約１７．５時間；約１７．５時間～約１８時間；約１８時間～約１８．５時間；約１８．５時間～約１９時間；約１９時間～約１９．５時間；約１９．５時間～約２０時間；約２０時間～約２０．５時間；約２０．５時間～約２１時間；約２１時間～約２１．５時間；約２１．５時間～約２２時間；約２２時間～約２２．５時間；約２２．５時間～約２３時間；約２３時間～約２３．５時間；または約２３．５時間～約２４時間となり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物のＴｍａｘは、約２時間である。一部の実施形態では、本開示の化合物のＴｍａｘは、約４時間である。一部の実施形態では、本開示の化合物のＴｍａｘは、約６時間である。一部の実施形態では、本開示の化合物のＴｍａｘは、約８時間である。
本明細書に記載されている化合物のＡＵＣ（０－ｉｎｆ）またはＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、例えば、約１ｎｇ・時／ｍＬ以上、約５ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約４０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約４００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約４５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約５００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約６００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約７００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約８００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約９００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１２５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１７５０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２５００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３５００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約５０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約８０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約９０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１０，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、または本明細書に記載されている化合物の薬物動態プロファイルの記載に適切な任意の他のＡＵＣ（０－ｉｎｆ）もしくはＡＵＣ（ｌａｓｔ）となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物のＡＵＣ（０－ｉｎｆ）またはＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、例えば、約１０，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１１，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１２，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１３，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１４，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１５，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１６，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１７，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１８，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１９，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２０，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２１，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２２，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２３，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２４，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上または約２５，０００ｎｇ・時／ｍＬ以上となり得る。
化合物のＡＵＣ（０－ｉｎｆ）またはＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、例えば、約１ｎｇ・時／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約１ｎｇ・時／ｍＬ～約１０ｎｇ・時／ｍＬ；約１０ｎｇ・時／ｍＬ～約２５ｎｇ・時／ｍＬ；約２５ｎｇ・時／ｍＬ～約５０ｎｇ・時／ｍＬ；約５０ｎｇ・時／ｍＬ～約１００ｎｇ・時／ｍＬ；約１００ｎｇ・時／ｍＬ～約２００ｎｇ・時／ｍＬ；約２００ｎｇ・時／ｍＬ～約３００ｎｇ・時／ｍＬ；約３００ｎｇ・時／ｍＬ～約４００ｎｇ・時／ｍＬ；約４００ｎｇ・時／ｍＬ～約５００ｎｇ・時／ｍＬ；約５００ｎｇ・時／ｍＬ～約６００ｎｇ・時／ｍＬ；約６００ｎｇ・時／ｍＬ～約７００ｎｇ・時／ｍＬ；約７００ｎｇ・時／ｍＬ～約８００ｎｇ・時／ｍＬ；約８００ｎｇ・時／ｍＬ～約９００ｎｇ・時／ｍＬ；約９００ｎｇ・時／ｍＬ～約１，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約１，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１，２５０ｎｇ・時／ｍＬ；約１，２５０ｎｇ・時／ｍＬ～約１，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約１，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約１，７５０ｎｇ・時／ｍＬ；約１，７５０ｎｇ・時／ｍＬ～約２，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約２，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約２，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約３，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約３，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約３，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約３，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約４，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約４，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約４，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約４，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約５，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約５，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約５，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約５，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約６，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約６，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約６，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約６，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約７，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約７，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約７，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約７，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約８，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約８，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約８，５００ｎｇ・時／ｍＬ；約８，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約９，０００ｎｇ・時／ｍＬ；約９，０００ｎｇ・時／ｍＬ～約９，５００ｎｇ・時／ｍＬ；または約９，５００ｎｇ・時／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ・時／ｍＬとなり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物のＡＵＣ（０－ｉｎｆ）またはＡＵＣ（ｌａｓｔ）は、例えば、約１０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１１，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１２，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１３，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１４，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１５，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１６，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１７，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１８，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１９，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２１，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２２，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２３，０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２４，０００ｎｇ・時／ｍＬまたは約２５，０００ｎｇ・時／ｍＬとなり得る。
本明細書に記載されている化合物の血漿中濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上、約５ｎｇ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１５ｎｇ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ／ｍＬ以上、約２５ｎｇ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、約３００ｎｇ／ｍＬ以上、約４００ｎｇ／ｍＬ以上、約５００ｎｇ／ｍＬ以上、約６００ｎｇ／ｍＬ以上、約７００ｎｇ／ｍＬ以上、約８００ｎｇ／ｍＬ以上、約９００ｎｇ／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ／ｍＬ以上、約１２００ｎｇ／ｍＬ以上、または本明細書に記載されている化合物の任意の他の血漿中濃度となり得る。血漿中濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬ；約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ～約７５ｎｇ／ｍＬ；約７５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ；約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ；約２５０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ；約３００ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ；約３５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ；約４００ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ；約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約５００ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬ；約６００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ；約７００ｎｇ／ｍＬ～約８００ｎｇ／ｍＬ；約８００ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬ；約９００ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１，０００ｎｇ／ｍＬ～約１，１００ｎｇ／ｍＬ；約１，１００ｎｇ／ｍＬ～約１，２００ｎｇ／ｍＬ；約１，２００ｎｇ／ｍＬ～約１，３００ｎｇ／ｍＬ；約１，３００ｎｇ／ｍＬ～約１，４００ｎｇ／ｍＬ；約１，４００ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１，５００ｎｇ／ｍＬ～約１，６００ｎｇ／ｍＬ；約１，６００ｎｇ／ｍＬ～約１，７００ｎｇ／ｍＬ；約１，７００ｎｇ／ｍＬ～約１，８００ｎｇ／ｍＬ；約１，８００ｎｇ／ｍＬ～約１，９００ｎｇ／ｍＬ；または約１，９００ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬとなり得る。
一部の実施形態では、血漿中濃度は、約２，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約７，５００ｎｇ／ｍＬ、約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約８，５００ｎｇ／ｍＬ、約９，０００ｎｇ／ｍＬ、約９，５００ｎｇ／ｍＬまたは約１０，０００ｎｇ／ｍＬとなり得る。一部の実施形態では、血漿中濃度は、約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、約１５，０００ｎｇ／ｍＬ、約２０，０００ｎｇ／ｍＬ、約２５，０００ｎｇ／ｍＬ、約３０，０００ｎｇ／ｍＬ、約３５，０００ｎｇ／ｍＬ、約４０，０００ｎｇ／ｍＬ、約４５，０００ｎｇ／ｍＬ、約５０，０００ｎｇ／ｍＬ、約５５，０００ｎｇ／ｍＬ、約６０，０００ｎｇ／ｍＬ、約６５，０００ｎｇ／ｍＬ、約７０，０００ｎｇ／ｍＬまたは約７５，０００ｎｇ／ｍＬとなり得る。
薬力学パラメータは、本開示の組成物の記載に好適な任意のパラメータとすることができる。例えば、薬力学プロファイルは、例えば、約２４時間、約４８時間、約７２時間または１週間、腫瘍細胞系または異種移植片の検討において、腫瘍細胞または腫瘍サイズの低下に関する生存率表現型の低下を示すことができる。
（実施例１）
本開示の化合物。
アルキニル、アリール、およびヘテロアリールリンカーを有するインドール化合物を調製した。アルキニル結合したインドール化合物が表１に示されている。アリール結合したインドール化合物が表２に示されている。ヘテロアリール結合したインドール化合物が表３に示されている。
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 （実施例２）
マウス肉腫モデル（ＭＴ３７３）における、化合物１および抗ＰＤ－１剤の組合せ。
化合物１は、１位にトリフルオロエチル基、２位にプロピニルアミノ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド基、および４位に複素環置換アミノ基により置換されている、インドール化合物である。
肉腫（ＭＴ３７３）のマウス同系モデルにおいて、化合物１の効力を、単剤として、および抗ＰＤ－１と組み合わせて試験した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ＭＴ３７３細胞を埋め込み、腫瘍を約８０ｍｍ３まで成長させた。接種して６日後に、マウスを６つの検討群の１つに無作為化した。マウスに、毎週１日で１日に２回（２Ｑ７Ｄ）、ビヒクル対照（０．２％ＨＰＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）；３日ごとに１日（Ｑ３Ｄｘ３５）、マウスあたり２００μｇの抗ＰＤ－１；毎週１日で１日に２回、６週間（２Ｑ７Ｄｘ６）、７５ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１；毎週１日で１日に２回（２Ｑ７Ｄｘ１５）、７５ｍｇ／ｋｇの化合物１＋抗ＰＤ－１の組合せ物；または毎週１日で１日に２回（２Ｑ７Ｄｘ１５）、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋抗ＰＤ－１の組合せ物のいずれかを経口投与（ＰＯ）した。
動物：雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（合計で１２０匹）を１週間、慣れさせて、本検討の開始時に、８～１０週齢であった。動物は、換気ケージ中に収容した群（Ｎ＝５）とした。蛍光を１２時間のサイクル（６：３０ａｍ～６：３０ｐｍ）で与えた。温度および湿度を毎日モニタリングして記録し、それぞれ、６８～７２°Ｆ（２０～２２．２℃）および３０～７０％湿度の間に維持した。放射線照射後の１８％ダイズげっ歯類飼料および加圧滅菌した酸性水を自由摂取させた。
腫瘍細胞培養：ＭＴ３７３細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞をＰＢＳにより洗浄し、合計で６．５９×１０８個の細胞で、９２％の生存率と計数した。細胞を遠心分離によって回転し、５×１０６個の生存細胞／２００μＬの濃度において、５０％ＰＢＳ：５０％マトリゲルマトリックス中で再懸濁させた。
マウスの埋め込み：細胞懸濁液を２５Ｇ ５／８”針を装着した１ｍＬのツベルクリン用シリンジに抜き取ることによって、注射用の細胞を調製した。個々のマウスを手で抑え、注射部位（右脇腹）を７０％エタノールスワブにより消毒し、２００μＬの細胞懸濁液を皮下注射した。
無作為化および検討設定：埋め込みを行ったマウスの触知可能な腫瘍をモニタリングした。埋め込んで５日後、触知可能な腫瘍を有するマウスの腫瘍サイズをデジタル式キャリパーにより求めた。マウスを腫瘍サイズに応じて選別し、６つの処置群に無作為化した。平均腫瘍体積（ｍｍ３）および体重（ｇ）を表４Ａおよび４Ｂに報告する。処置は、埋め込み後の６日目に開始し、１日２回の投与を促した。
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腫瘍体積の測定および計算：腫瘍体積は、以下の式を使用して計算した：（最長直径×最短直径２）／２。すべての群に関して、動物が人道的エンドポイントに到達するまで、個々の腫瘍体積および体重測定値を毎週２回、取得した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）の計算は以下の通りとした：［１－（（Ｔｔ－Ｔ０／Ｃｔ－Ｃ０））］×１００（式中、Ｃｔは、時間ｔにおけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｃ０は、時間０におけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｔは、処置群の平均腫瘍体積である）。腫瘍退縮は、同じ定義を使用して、式［（Ｔ０－Ｔｔ）／Ｔ０］×１００により求めた。
群１の動物には、４用量のビヒクル対照（２％ＨＰＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を水中（ｗ／ｖ／ｖ））を、１週間あたり１回、１日２回（ＢＩＤ、８時間空ける）（２Ｑ７Ｄｘ４）、ＰＯ投与した。群２の動物には、３５用量の抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ３５）を腹腔内（ＩＰ）投与した。群３および４の動物には、それぞれ、６用量の化合物１ ７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ６）、または１５用量の化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）を、１日２回（ＢＩＤ、８時間空ける）、ＰＯ投与した。群５および６の動物には、それぞれ、１５用量の化合物１ ７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）を、１５用量の抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１５）と組み合わせて投与した。表５は、６つの検討群および投与レジメンの効力を示す。投与はすべて、１０２日目に中止し、触知可能な腫瘍を有さない残ったマウスの生存をモニタリングした。各腫瘍が２０００ｍｍ３に到達するまでの時間を求め、各投与群に関する生存期間中央値を計算することができた。１８５日目に、本検討を終了し、生存期間中央値をすべての群について計算した。投与の２４時間後に、退縮したが、再成長した腫瘍の一部を、後の遺伝解析のために採取した。
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雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに埋め込んだＭＴ３７３マウス同系肉腫は、２７日後に平均で７７．４ｍｍ３～２６９２ｍｍ３に成長し、生存期間中央値は、２０．９日間であった。抗ＰＤ－１（２００μｇ／マウス）Ｑ３Ｄｘ３５により処置した群２のマウスは、２７日目までに３９％のＴＧＩおよび２７．１４日間の生存期間中央値をもたらした。群３中のマウスは、７５ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ６で化合物１の投与を受け、２７日目までに５７％のＴＧＩおよび３２日間の生存期間中央値をもたらした。より高い用量である１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１５での化合物１の投与は、９５％のＴＧＩおよび４２．９日間の生存期間中央値をもたらした。化合物１と抗ＰＤ－１との共投与により、どちらの用量レベルの化合物１の場合も、効力がかなり改善された。７５ｍｇ／ｋｇの化合物１＋抗ＰＤ－１の組合せ群におけるマウスは、２７日目に、４３．７日間の生存期間中央値を伴い、９１％のＴＧＩとなることを実証した一方、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋抗ＰＤ－１の組合せ物は、２７日目までに９２％の退縮を実現し、生存期間中央値が＞１８５日間に延びた。
それぞれ、抗ＰＤ－１、７５ｍｇ／ｋｇの化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１および７５ｍｇ／ｋｇ＋２００μｇ 抗ＰＤ－１の組合せ物で処置した動物では、２７日目に３９．６％、５７．１％、９５．７％および９１．２％となる腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）が観察された。１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋抗ＰＤ－１で処置したマウスにおいて、２７日目に、９２．３％の腫瘍退縮が観察された。図１は、肉腫（ＭＴ３７３）のマウス同系モデルにおける、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ３５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ６）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）による処置を受けた際の、２７日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
図２は、肉腫（ＭＴ３７３）のマウス同系モデルにおける、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ３５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ６）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）による処置を受けた際の、１８５日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。生存期間中央値（ある群における腫瘍が２０００ｍｍ３に到達するまでにかかった中央時間として定義）は、２０．９日間のビヒクル対照と比べて、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１および抗ＰＤ－１の高い組合せ用量の投与を受けたマウスでは、＞１８５日間まで顕著に増大した。化合物１はマウスによって十分に耐容され、本検討の経過全体で、顕著な体重減少はなかった。１０２日目まで、マウスにその様々な群のレジメンで投与し、この後、投与を止めて、１８５日目まで、臨床的観察、腫瘍体積および体重測定についてマウスをモニタリングした。
表６および表７は、それぞれ、検討の２７日間、および検討の１８５日間にわたる、平均腫瘍成長阻害率（％）を示している。表８は、６つのマウスの群について、日数単位での生存期間中央値、およびビヒクル群に対する生存期間の増大を示している。
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図３は、ＭＴ３７３マウス同系肉腫を埋め込んだ個々のＣ５７Ｂ１／６マウスにおける、ビヒクル；抗ＰＤ－１ ２００μｇ；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１による処置を受けた際の、腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。ビヒクル対照（０．２％ＨＰＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）により処置されたＭＴ３７３腫瘍は、一貫した成長を示し、すべてのマウスが、２０日目と２７日目の間に、約２０００ｍｍ３に到達した。抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ３５の投与を受けたマウスの腫瘍は、１３日目まで一貫した成長阻害となることを実証し、この時点で、１０個の腫瘍のうち８個が、３８日目まで、様々な速度で再成長を始めた。７５ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ６の化合物１の投与を受けたマウスは、１６日目まで一貫した腫瘍成長を示し、この時点で、２個の腫瘍（マウス６およびマウス１０）は、４１日目に２０００ｍｍ３に到達するまで、残りのマウスよりもかなり遅い傾向であった。１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１５の化合物１；化合物１ ７５ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１５＋２００μｇ 抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ３５；および１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１５＋２００μｇ 抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ３５の投与を受けたマウスは、２０日目まで腫瘍停滞を示し、この時点で、腫瘍は、逃れるか、または様々な速度で再成長を始めた。本検討の終了時には、２匹の動物（群２のマウス２、群６のマウス１０）は、腫瘍停滞を有した。数匹の動物（群２：ｎ＝１、群４：ｎ＝１、群５：ｎ＝３、群６：ｎ＝４）は、完全な腫瘍退縮となることを実証した。
図４は、ビヒクル；抗ＰＤ－１；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１による処置を受けた際の、マウスの生存率の変化を示す。表９は、６つの処置群の生存期間中央値（ＭＳＴ）を要約する。表１０および表１１は、それぞれ、検討日数０～６６日および７０～１８５日までの、個々の腫瘍体積を示している。
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体重：マウスの平均体重は、本検討の経過にわたり良好に維持された。ビヒクル対照を投与したマウスは、本検討の終了まで（２７日目）、平均で２２．９ｇであり、変化率は、本検討の初期の１．３６％～＋２７．７４％の間で変化した。抗ＰＤ－１を投与したマウスは、本検討の初期に１．３８％体重が減少したが、２７日目までに回復して、平均で１８．１５％増えた。１匹のマウス（６）が、６日目に１６．６％減少したが、１３日目までに回復し、１．１％の体重減少であった。化合物１を投与したマウス（群３～６）もまた、本検討の全体を通して、体重を良好に維持したが、５％を超えて体重が減少した個々のマウスはいなかった。２７日目までに、群３は、１２．９６％増え、群４は、１０．０２％増え、群５は、１１．６５％増え、群６は、９．６０％増えた。
表１１は、本検討全体にわたる、マウスの体重の平均変化率を示す（特に明記しない限り、ｎ＝１０；ｎ／ａ＝群中のマウスなし）。表１２は、０～６６日目までの、本検討全体にわたる、個々のマウスの体重を示している。表１３は、７０～１８５日目までの、本検討全体にわたる、個々のマウスの体重を示している。図５は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ３５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ６）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）；化合物１、７５ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）；または化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１５）＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６雌マウスの体重変化率の変化を示す。
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Figure 2023533447000437
Figure 2023533447000438
Figure 2023533447000439
Figure 2023533447000440
臨床的観察：化合物１は、本検討の全体を通して十分に耐容され、マウスに臨床的観察はなかった。２００μｇの抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄの投与を受けた群２のマウス中の１匹のマウス（７）、および化合物１ ７５ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄ＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ Ｑ３Ｄの投与を受けた群５中の１匹のマウス（８）は、壊死腫瘍を示した。表１４は、処置群における個々のマウスの死亡日、および関連する臨床的観察を示す。
Figure 2023533447000441
Figure 2023533447000442
Figure 2023533447000443
化合物１に関する用量応答性抗腫瘍効果を、肉腫（ＭＴ３７３）のマウス同系モデルにおいて、抗ＰＤ－１と組み合わせて試験した。ビヒクル対照により処置した動物は、２０．９４日間の生存期間中央値を有した。抗ＰＤ－１をマウスあたり２００μｇでＩＰ投与し、３９．６％のＴＧＩおよび２７．１４日間の生存期間中央値をもたらした。７５ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口投与し、それぞれ、２７日目までに５７．１％および９５．７％のＴＧＩ、ならびにそれぞれ、３２日間および４２．９日間の生存期間中央値をもたらした。併用療法；７５ｍｇ／ｋｇの化合物１＋２００μｇの抗ＰＤ－１、および１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１＋２００μｇの抗ＰＤ－１をマウスに投与することによって、本検討の２７日目までに、それぞれ、９１．２％のＴＧＩおよび９２．３％の退縮をもたらした。併用療法によって、単剤療法に比べて、生存期間中央値が同様に改善され、低い組合せ用量は、４３．７８日間の生存期間中央値をもたらした（ビヒクル対照に比べて、生存が２２．８４日間延びた）。高用量の併用処置は、ビヒクル対照に比べて、＞１８５日間まで生存期間中央値が延び、生存が＞１６４日間延びた。１０２日目に投与を止めた後に、１８５日目まで、マウスを連続的にモニタリングした。抗ＰＤ－１群は、１個の残留腫瘍の停滞および１０％治癒を有した。１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１ ２Ｑ７Ｄｘ１５群は、１０％治癒を有した。化合物１ ７５ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１５＋抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ３５群は、３０％の治癒を有し、１匹のマウスが再成長した腫瘍を有し、１１１日目に安楽死をさせなければならず、化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１５＋抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ３５）である高用量の組合せ群は、４０％の治癒を有しており、１匹のマウスが、残留腫瘍の停滞を有した。
毎週１回、化合物１を投与すると、腫瘍の成長遅延を伴う、用量応答性抗腫瘍効果をもたらした。抗ＰＤ－１による併用療法により、抗腫瘍効果がかなり改善され、最高用量レベルにおいて、退縮、治癒および生存期間中央値の有意な向上があることを実証している。
（実施例３）
マウス肉腫モデル（ＭＴ２４５）における、化合物１および抗ＰＤ－１剤の組合せ物。
化合物１の効力は、肉腫（ＭＴ２４５）のマウス同系モデルにおいて、単剤として、および抗ＰＤ－１と組み合わせて試験した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ＭＴ２４５細胞を埋め込み、腫瘍は、約７７ｍｍ３まで成長し、接種して７日後に、７つの検討群の１つに無作為化した。マウスに、ビヒクル対照（０．２％ＨＰＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）を経口投与（ＰＯ）；１９週間、３日ごとに１回（Ｑ３Ｄｘ１９）、マウスあたり２００μｇの抗ＰＤ－１を腹腔内投与（ＩＰ）；ＰＯで、５週間、毎週１回（Ｑ７Ｄｘ５）、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１；９週間、毎週１回（Ｑ７Ｄｘ９）、３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇの化合物１；ならびに化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）の組合せ物；ならびに化合物１ ３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）の組合せ物のいずれかを行った。
動物：１週間、雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（合計で９０匹）を慣れさせて、検討の開始時に、８～１０週齢であった。動物は、換気ケージ中に収容した群（Ｎ＝５）とした。蛍光を１２時間のサイクル（６：３０ａｍ～６：３０ｐｍ）で与えた。温度および湿度を毎日モニタリングして記録し、それぞれ、６８～７２°Ｆ（２０～２２．２℃）および３０～７０％湿度の間に維持した。放射線照射後の１８％ダイズげっ歯類飼料および加圧滅菌した酸性水（ｐＨ２．５～３）を自由摂取させた。
腫瘍細胞培養：ＭＴ２４５細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地により培養した。細胞をＰＢＳにより洗浄し、合計で２．３３×１０８個の細胞で、８５％の生存率と計数した。細胞を遠心分離し、１×１０６個の生存細胞／１００μＬの濃度において、５０％ ＰＢＳ：５０％マトリゲルマトリックス中で再懸濁した。
マウスの埋め込み：細胞懸濁液を２５Ｇ ５／８”針を装着した１ｍＬのツベルクリン用シリンジに抜き取ることによって、注射用の細胞を調製した。個々のマウスを手で抑え、注射部位（右脇腹）を７０％エタノールスワブにより消毒し、１００μＬの細胞懸濁液を皮下注射した。
無作為化および検討設定：埋め込みを行ったマウスの触知可能な腫瘍をモニタリングした。埋め込んで６日後、触知可能な腫瘍を有するマウスの腫瘍サイズをデジタル式キャリパーにより求めた。マウスを腫瘍サイズに応じて選別し、６つの処置群に無作為化した。平均腫瘍体積（ｍｍ３）および体重（ｇ）を、それぞれ、表１５Ａおよび表１５Ｂに報告する。埋め込み後７日目に処置を開始し、１日２回、投与を促した。
Figure 2023533447000444
Figure 2023533447000445
群１の動物に、３用量のビヒクル対照（２％ＨＰＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、水中（ｗ／ｖ／ｖ）で）を、１週間あたり１回（Ｑ７Ｄｘ３）、ＰＯ投与した。群２の動物に、１９用量の抗ＰＤ－１を、２００μｇで３日ごとに１日（Ｑ３Ｄｘ１９）、ＩＰ投与した。群３、４および５の動物には、それぞれ、５用量の化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）、９用量の化合物１ ３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）、および９用量の化合物１ ６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）を、毎週１回、ＰＯ投与した。群６および７の動物には、それぞれ、９用量の化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）を、１９用量の抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）と組み合わせて投与した。投与はすべて、５５日目に終了し、残ったマウスの生存をモニタリングした。個々の腫瘍が、約２０００ｍｍ３のエンドポイントに到達すると、マウスを安楽死させた。１５７日目に、本検討を終了し、生存期間中央値をすべての群について計算した。
表１６は、７つの有効性検討群、および検討群の投与レジメンを示す。表１７は、検討群の日数の単位での生存期間中央値、およびビヒクル対照群のマウスと比較した生存期間の増大を示す。表１８は、検討群それぞれのマウスの臨床的観察、および死亡日を示している。
Figure 2023533447000446
Figure 2023533447000447
Figure 2023533447000448
Figure 2023533447000449
Figure 2023533447000450
Figure 2023533447000451
腫瘍体積の測定および計算：腫瘍体積は、以下の式を使用して計算した：（最長直径×最短直径２）／２。すべての群に関して、動物が人道的エンドポイントに到達するまで、個々の腫瘍体積および体重測定値を毎週２回、取得した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）の計算は以下の通りである：［１－（（Ｔｔ－Ｔ０／Ｃｔ－Ｃ０））］×１００（式中、Ｃｔは、時間ｔにおけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｃ０は、時間０におけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｔは、処置群の平均腫瘍体積である）。腫瘍退縮は、同じ定義を使用して、式［（Ｔ０－Ｔｔ）／Ｔ０］×１００により求めた。
それぞれ、抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１（Ｑ７Ｄｘ３）；３００ｍｇ／ｋｇの化合物１（Ｑ７Ｄｘ３）および１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１（Ｑ７Ｄｘ３）＋２００μｇ 抗ＰＤ－１（Ｑ３Ｄｘ７）で処置した動物では、２０日目に、５５．１９％、４２．６２％、９５．５８％および９７．３４％となる腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）が観察された。それぞれ、６００ｍｇ／ｋｇの化合物１ Ｑ７Ｄｘ３；および３００ｍｇ／ｋｇの化合物１ Ｑ７Ｄｘ３＋２００μｇ 抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ７で処置したマウスでは、２０日目に、１００％および９９．９３％の腫瘍退縮が観察された。腫瘍が２０００ｍｍ３に到達するまでにかかった中央時間として定義される、生存期間中央値（ＭＳＴ）は、１９．３日目に、ビヒクル対照と比べた場合、高用量の化合物１、および両方の用量レベルの化合物１と抗ＰＤ－１の組合せ物の投与を受けたマウスでは、＞１５７日間まで顕著に増大した。化合物１、および抗ＰＤ－１との組合せ物は、マウスによって十分に耐容され、本検討の経過全体で、顕著な体重減少はなかった。マウスに、検討の５５日目まで投与し、次に、臨床的観察、腫瘍体積および体重測定値をモニタリングした。
雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに埋め込んだＭＴ２４５マウス同系肉腫は、２０日後に平均で７７ｍｍ３～２２４２ｍｍ３に成長し、生存期間中央値は、１９．３０日間であった。抗ＰＤ－１ ２００μｇ Ｑ３Ｄｘ１９を投与したマウスの腫瘍は、２０日目までに５５．１９％のＴＧＩおよび２４．８９日間の生存期間中央値を示した。１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇの化合物１により処置した群３、４および５のマウスは、それぞれ、２０日目までに、４２．６２％のＴＧＩ、９５．５８％のＴＧＩおよび１００％の退縮をもたらした。それらの群に関する生存期間中央値は、それぞれ、２５．０４日間、４１．２１日間および＞１５７．００日間と観察された。化合物１と抗ＰＤ－１との共投与により、どちらの用量レベルの化合物１も、効力がかなり改善された。１５０ｍｇ／ｋｇの組合せ群におけるマウスは、２０日目に、＞１５７．００日間の生存期間中央値を伴い、９７．３４％のＴＧＩとなることを実証した一方、３００ｍｇ／ｋｇの組合せ物は、９９．９３％の退縮を実現し、生存期間中央値が＞１５７．００日間に延びた。
図６は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６雌マウスにおける、２０日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。表１９は、検討の２０日間にわたり、平均腫瘍成長阻害率（％）を示している（明記しない限り、ｎ＝１０である）。表２０は、検討の１５７日間にわたる、平均腫瘍退縮率（％）を示している（明記しない限り、ｎ＝１０である）。
Figure 2023533447000452
Figure 2023533447000453
Figure 2023533447000454
ビヒクル対照（２％ＨＰＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）により処置されたＭＴ２４５腫瘍は、一貫した成長を示し、動物は、２０日目までに約２０００ｍｍ３に到達し、腫瘍負荷のために安楽死させた。抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ１９の投与を受けたマウスの腫瘍は、２０日目まで一貫した成長阻害となることを実証し、この後、１０個の腫瘍のうちの９個が、３４日目まで、様々な速度で再成長を始めた。１個の腫瘍（１）が、本検討の終了まで治癒状態のままであった。化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ５を投与したマウスは、３日目に９６．７２％の最大ＴＧＩを示したが、これ以降、すべての腫瘍が成長を始め、マウスは、２０日目と２８日目との間に、腫瘍負荷のために安楽死させた。化合物１ ３００ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９；化合物１ ６００ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９；化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９＋２００μｇ 抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ１９；および３００ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９＋２００μｇ 抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ１９を投与したマウスは、本検討の初期に、腫瘍の最大制御を示した。検討の終了時には、数匹のマウスが、完全な腫瘍退縮を有した（群４：ｎ＝４、群５：ｎ＝９、群６：ｎ＝５、群７：ｎ＝１０）。
図７は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６雌マウスにおける、１５７日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。図８は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだ個々のＣ５７Ｂ１／６マウスにおける、腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。図９は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスのカプラン－マイヤー生存曲線を提示する。表２１は、０～６７日目について、本検討全体にわたる個々の腫瘍体積を示している。表２２は、７３～１５７日目について、本検討全体にわたる個々の腫瘍体積を示している。
Figure 2023533447000455
Figure 2023533447000456
Figure 2023533447000457
Figure 2023533447000458
Figure 2023533447000459
Figure 2023533447000460
体重：マウスの体重は、本検討の経過にわたり良好に維持された（５）。ビヒクル対照を投与したマウスは、本検討の終了まで（２０日目）、平均で２０．３３ｇであり、変化率は、本検討の初期の－０．２８％～＋１１．６９％の間で変化した。抗ＰＤ－１を投与したマウスは、本検討により一貫して体重が増加し、３４日目までに、１６．６５％増えた。１匹のマウス（７）は、１４日目に体重が減少し始め、１７日目までに、－９．５％の体重変化を有し、２０日目に腫瘍負荷が理由で安楽死させた。化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇの投与を受けた２匹のマウス（１および９）は、２０日目に、－５．９％および－７．５％の体重変化を有し、マウスを腫瘍負荷が理由で安楽死させた場合、その群の他のマウスのすべてが、５％以下の体重のみ減少した。１２３日目までに、群４は、２６．８２％増え、群５は、２３．０１％増え、群６は、２４．８２％増え、群７は、２５．６６％増えた。群５では、１匹のマウス（５）が、＞５％の体重減少を早期に有したが、１７日目までに回復し、群６における１匹のマウス（１０）は、３１日目のあたりで＞５％の体重減少を有したが、やはり回復した。
図１０は、ビヒクル（Ｑ７Ｄｘ３）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ５）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）；または化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ９）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ１９）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスにおける、体重率の変化を示す。表２３は、本検討全体にわたる、マウスの体重の平均変化率を示す（明記しない限り、ｎ＝１０である）。表２４は、０～６７日目までの、本検討全体にわたる、マウスの個々の体重を示す。表２５は、７３～１５７日目までの、本検討全体にわたる、マウスの個々の体重を示す。
Figure 2023533447000461
Figure 2023533447000462
Figure 2023533447000463
Figure 2023533447000464
Figure 2023533447000465
Figure 2023533447000466
Figure 2023533447000467
Figure 2023533447000468
Figure 2023533447000469
Figure 2023533447000470
Figure 2023533447000471
Figure 2023533447000472
肉腫（ＭＴ２４５）のマウス同系モデルにおいて、化合物１の用量応答性抗腫瘍効果を、単剤として、および抗ＰＤ－１と組み合わせて試験した。ビヒクル対照により処置した動物は、１９．３０日間の生存期間中央値を有した。抗ＰＤ－１をマウスあたり２００μｇでＩＰ投与し、２０日目に５５．１９％のＴＧＩおよび２４．８９日間の生存期間中央値をもたらした。化合物１を、単剤として、１５０ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ５、３００ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９および６００ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９でＰＯ投与すると、本検討の２０日目までに、それぞれ、４２．６２％のＴＧＩ、９５．５８％のＴＧＩおよび１００％の退縮をもたらした。ビヒクルと比較した単剤療法群における生存期間中央値の増大は、それぞれ、２５．０４日間、４１．２１日間および＞１５７日間であった。化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９＋２００μｇ 抗ＰＤ－１ Ｑ７Ｄｘ１９および化合物１ ６００ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９＋２００μｇ 抗ＰＤ－１ Ｑ７Ｄｘ１９を投与したマウスは、本検討の２０日目までに、それぞれ、９７．３４％のＴＧＩおよび９９．９３％の退縮をもたらし、＞１５７日間の生存期間中央値の増大を示した。
５５日目に投与を止めた後に、１５７日目まで、マウスを連続的にモニタリングした。触知可能ではない、または治癒した腫瘍を有するマウスは、１５７日間、腫瘍の再成長の兆候を示さなかった。抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ９群は、１匹の治癒があり、化合物１ ３００ｍｇ／ｋｇ群Ｑ７Ｄｘ９は、４匹の治癒があり、化合物１ ６００ｍｇ／ｋｇ群Ｑ７Ｄｘ９は、９匹の治癒があり、化合物１ １５０ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９＋抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ１９群は、５匹の治癒があり、化合物１ ３００ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ９＋抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ１９群は、１０匹の治癒があった。
化合物１は、投与期間全体を通じて、十分に耐容され、群全体で数匹のマウスに最小限の体重減少（＜１０％）のみ、本検討の初期（２５日目まで）に報告された。腫瘍が約２０００ｍｍ３に到達した場合、または腫瘍が壊死した場合、マウスを安楽死させた。群５中の１匹のマウス（６）に、理由が不明の死亡を確認し、群６中の１匹のマウス（２）に、本検討の初期に、投与の誤りが理由の可能性が最も高い、死亡を確認し、群６中の１匹のマウス（７）が、安楽死が必要な、関連性のない胸部創傷を有した。以下の表２６は、生存期間中央値（ＭＳＴ）を提示する。
Figure 2023533447000473
化合物１を毎週１回、投与すると、用量応答性抗腫瘍効果がもたらされ、腫瘍成長は、より低い用量では遅延し、より高い用量では完全な退縮、および生存期間中央値の用量応答的向上があった。抗ＰＤ－１による併用療法によって、より低い用量の化合物１では、抗腫瘍効果がかなり改善され、退縮、治癒および生存期間中央値の有意な上昇があることを実証した。図１１は、ビヒクル；化合物１、１５０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ２）；化合物１、３００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ２）；または化合物１、６００ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄｘ２）による処置を受けた際の、ＭＴ２４５マウス同系肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
（実施例４）
マウス肉腫（ＭＴ３７３）モデルにおける、化合物２と抗ＰＤ－１剤の組合せ物
化合物２は、１位にトリフルオロエチル基、２位にプロピニルアミノ－メトキシ－メチルスルホニルフェニル基、および４位に複素環置換アミノ基により置換されている、インドール化合物である。
肉腫（ＭＴ３７３）の皮下マウス同系モデルにおける、様々な用量レベルおよびレジメンにおける化合物２、ならびに抗ＰＤ－１の１用量レジメンとの組合せの効力。免疫適格性マウス（Ｃ５７Ｂｌ／６）に、ＭＴ３７３細胞を皮下で埋め込み、腫瘍が約７５ｍｍ３であった場合、埋め込んで６日後に、検討群に無作為化した。群１のマウスには、４用量のビヒクル対照（０．２％ＨＰＣ）を、１週間あたり１日（２Ｑ７Ｄｘ４）で１日２回（２Ｑ７Ｄｘ４、８時間空ける）、ＰＯ投与した。群２のマウスには、７用量の抗ＰＤ－１ ２００μｇを３日ごと（Ｑ３Ｄｘ７）に腹腔内（ＩＰ）投与した。群３および４のマウスには、それぞれ、４４用量の化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）、または７１用量の化合物２ １００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）を、毎日（ＱＤ）、ＰＯ投与した。群５および６のマウスには、それぞれ、１０用量（２Ｑ７Ｄｘ１０）または１１用量（２Ｑ７Ｄｘ１１）の化合物２ １５０ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇを投与した。群７および８では、マウスには、それぞれ、７１用量の化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）および１１用量の化合物２ １５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）を、２４用量の抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）と組み合わせて投与した。
動物：雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（合計で１２０匹）を１週間、慣れさせて、検討の開始時に、８～１０週齢であった。動物は、換気ケージ中に収容した群（Ｎ＝５）とした。蛍光を１２時間のサイクル（６：３０ａｍ～６：３０ｐｍ）で与えた。温度および湿度を毎日モニタリングして記録し、それぞれ、６８～７２°Ｆ（２０～２２．２℃）および３０～７０％湿度の間に維持した。放射線照射後の１８％ダイズげっ歯類飼料および加圧滅菌した、酸性水（ｐＨ２．５～３）を自由摂取させた。
腫瘍細胞培養：ＭＴ３７３細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞をＰＢＳにより洗浄し、合計で５．６７×１０８個の細胞で、９３．５％の生存率と計数した。細胞を遠心分離し、５×１０６個の生存細胞／２００μＬの濃度において、５０％ＰＢＳ：５０％マトリゲルマトリックス中で再懸濁した。
マウスの埋め込み：細胞懸濁液を２５Ｇ ５／８”針を装着した１ｍＬのツベルクリン用シリンジに抜き取ることによって、注射用の細胞を調製した。個々のマウスを手で抑え、注射部位（右脇腹）を７０％エタノールスワブにより消毒し、２００μＬの細胞懸濁液を皮下注射した。
無作為化および検討設定：埋め込みを行ったマウスの触知可能な腫瘍をモニタリングした。埋め込んで５日後、触知可能な腫瘍を有するマウスの腫瘍サイズをデジタル式キャリパーにより求めた。マウスを腫瘍サイズに応じて選別し、６つの処置群に無作為化した。平均腫瘍体積（ｍｍ３）および体重（ｇ）を表２７Ａおよび表２７Ｂに報告する。処置は、埋め込み後６日目に開始し、１日２回、投与を促した。
Figure 2023533447000474
Figure 2023533447000475
腫瘍体積の測定および計算：腫瘍体積は、以下の式を使用して計算した：（最長直径×最短直径２）／２。すべての群に関して、動物が人道的エンドポイントに到達するまで、個々の腫瘍体積および体重測定値を毎週２回、収集した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）の計算は以下の通りである：［１－（（Ｔｔ－Ｔ０／Ｃｔ－Ｃ０））］×１００（式中、Ｃｔは、時間ｔにおけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｃ０は、時間０におけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｔは、処置群の平均腫瘍体積である）。腫瘍退縮は、同じ定義を使用して、式［（Ｔ０－Ｔｔ）／Ｔ０］×１００により求めた。
本検討は、すべての活発に成長している腫瘍が２０００ｍｍ３に到達するまで継続し、その結果、すべての群において、生存期間中央値を計算することができた。最後の活発に成長している腫瘍が２０００ｍｍ３に到達した後の７０日目に、すべての投与を止めて、触知可能な腫瘍のない、または停滞状態にある小さな腫瘍（＜１００ｍｍ３）を有する残りのマウスの生存をモニタリングした。各腫瘍が２０００ｍｍ３に到達するまでの時間を求め、各検討群に関する生存期間中央値を計算することができた。１８２日目に、本検討を終了し、生存期間中央値をすべての群について計算した。
ビヒクル対照の投与を受けたマウスは、１７．３日間、生存した一方、抗ＰＤ－１を投与したマウスは、２４日間、生存した。５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの化合物２を単剤として毎日投与したマウスは、それぞれ、２８日間および＞１８２日間、生存した一方、１５０ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの毎週１日の１日２回のレジメンは、３０．８日間および４７．８日間の生存期間中央値をもたらした。毎日１００ｍｇ／ｋｇの群の場合、本検討の終了まで、７１％のマウスが生存した一方、３００ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄ群では、２０％が生存した。化合物２の有効用量未満、すなわち５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤおよび１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄを、抗ＰＤ－１と組み合わせた場合、生存期間中央値の有意な向上が測定され、両群の場合に、＞１８２の生存期間中央値をもたらした。化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋抗ＰＤ－１群の場合、１８２日目に、マウスの８９％が生存した。１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄ＋抗ＰＤ－１群では、マウスの７８％が生存した。
本検討の２０日目までに、化合物２を単独で投与したマウスは、７４％のＴＧＩ（５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤｘ４４）、４０％の退縮（１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤｘ７１）、９２％のＴＧＩ（１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１０）および９９％のＴＧＩ（３００ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１１）という、用量応答性単剤活性を示した。抗ＰＤ－１は単独で、検討の２０日目までに、７２％のＴＧＩをもたらした。抗ＰＤ－１を、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）または１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）のいずれかの化合物２と組み合わせて投与すると、ビヒクル対照と比べて、２０日目に、それぞれ、３９％および２４％の退縮をもたらした。
表２８は、様々な用量のビヒクル、抗ＰＤ－１、化合物２、および抗ＰＤ－１と組み合わせた化合物２により処置した９つの検討群を示している。表２９は、終了時（１８２日目）におけるマウスの生存期間を示す。
Figure 2023533447000476
Figure 2023533447000477
雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに埋め込んだＭＴ３７３マウス肉腫は、２０日後に平均で７５．９ｍｍ３～２８１５．４ｍｍ３に成長した。２０日目が最終日であり、ビヒクル対照のかなりの数が検討に残った（Ｎ＝８）。群３～６中のマウスには、単剤として化合物２を投与した。１日２回投与するレジメンでは、群３のマウスは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ４４の投与を受け、２０日目までに７４．０％のＴＧＩをもたらし、群４のマウスは、１００ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ７１の投与を受け、２０日目までに３９．９％の退縮を示した。１５０ｍｇ／ｋｇの化合物２を１週間あたり１日で、１日２回（２Ｑ７Ｄｘ１０）で投与すると、検討の２０日目までに、９２％のＴＧＩを示し、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）では、９９％のＴＧＩを示した。群２中のマウスに、２００μｇの抗ＰＤ－１を単独で投与し、群７および８では、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤｘ７１および１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１１の化合物２と組み合わせて投与した。抗ＰＤ－１ ２００μｇ Ｑ３Ｄｘ７を投与したマウスは、２０日目までに７２．３％のＴＧＩを示した。化合物２および抗ＰＤ－１の組合せ物を投与したマウスは、試験したどちらの投与レジメンでも、いずれか一方の単剤よりも効力が増大することを示した。５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ７１および２００μｇの抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ２４を投与した群７中のマウスは、単剤と比較すると、２０日目までに、３８．６％の退縮、それぞれ、７４％のＴＧＩおよび７２．３％のＴＧＩを示した。１５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ２Ｑ７Ｄｘ１１および２００μｇの抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ２４を投与した群８中のマウスは、単剤と比較すると、２０日目までに、２３．５％の退縮、それぞれ、９２％のＴＧＩおよび７２．３％のＴＧＩを示した。
図１２は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの２０日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。表３０は、０～６９日間の本検討全体にわたる個々の腫瘍体積を示している。表３１は、７２～１８２日間の本検討全体にわたる個々の腫瘍体積を示している。群４および６～８の場合で本検討に残ったマウスのみを示す。表３２は、検討の２３日間にわたる、平均成長阻害率（％）を示している（明記しない限り、ｎ＝１０である）。表３３は、検討の１８２日間にわたる、平均腫瘍退縮率（％）を示している（明記しない限り、ｎ＝１０である）。
Figure 2023533447000478
Figure 2023533447000479
Figure 2023533447000480
Figure 2023533447000481
Figure 2023533447000482
Figure 2023533447000483
Figure 2023533447000484
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Figure 2023533447000486
Figure 2023533447000487
Figure 2023533447000488
Figure 2023533447000489
本検討は、ビヒクル対照マウスが倒れ、腫瘍負荷（２０００ｍｍ３）のために安楽死させた後に継続した。処置群の個々のマウスに投与し、腫瘍負荷がエンドポイントに到達するまでモニタリングした。図１３は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの１８２日間にわたる腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。図１４は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだ個々のＣ５７Ｂ１／６マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。ビヒクル対照（０．２％ＨＰＣ）を投与したＭＴ３７３腫瘍は、一貫した成長を示し、すべてのマウスが、１６日目と２３日目の間に、約２０００ｍｍ３に到達した。５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ４４を投与したマウスは、一貫した腫瘍成長を示し、２３～４４日の間、約２０００ｍｍ３に到達した。１００ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ７１を投与したマウスは、生存期間が延び、１番のマウスは、５１日目に、および７番のマウスは１２９日目に、約２０００ｍｍ３に到達した。この群中の他の５匹のマウスは、本検討が１８２日目に終了するまで続く、腫瘍退縮を有した。
単剤投与群に関して生存期間中央値を計算し、この場合、ビヒクル対照群は、１７．３日間の生存期間中央値を有した。５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）および１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）を毎日投与するレジメンで化合物２を投与したマウスの場合、生存期間中央値は、それぞれ、２８日間および＞１８２．０日間であった。１００ｍｇ／ｋｇのＱＤｘ７１群は、本検討の終了までに、７１％のマウスが生存した（２匹の腫瘍停滞および３匹の治癒、すなわち、皮膚の下に触知可能な腫瘍はなかった）。１００ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ７１の投与はまた、ビヒクル対照と比べて、生存が＞１６４日間延びたことを示した。１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）および３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）の１週間に１日で１日２回投与するレジメンで化合物２を投与したマウスの場合、生存期間中央値は、それぞれ、３０．８日間および４７．８日間であった。３００ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１１群は、本検討の終了までに、２０％の生存マウスを有した（１匹の腫瘍停滞および１匹の治癒）。
両方の組合せ群に関して、単剤と比較して、生存期間中央値も計算した。群２中のマウスには、抗ＰＤ－１を単独で投与し、ビヒクル対照群では、１７．３日間となるのに比べ、２４日間という生存期間中央値のわずかな増大のみがあった。両方の組合せ群に関すると、化合物２および抗ＰＤ－１の共投与は、一方の単剤と比較して、生存期間の増大を示した。５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ７１および２００μｇの抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ２４を投与した群７のマウスは、それぞれ、２８日間および２４日間となる単剤と比較して、＞１８２日間の生存期間中央値を示した。１５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ２Ｑ７Ｄｘ１１および２００μｇの抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ２４を投与した群８のマウスは、それぞれ、３０．８日間および２４日間となる単剤と比較して、＞１８２日間の生存期間中央値を示した。両方の組合せ群において、ビヒクル対照に比べて＞１６４日間の生存の延びが観察された。５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ＱＤｘ７１および２００μｇの抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ２４群の投与を受けた群は、検討の終了時に、８９％のマウス（２匹の腫瘍停滞および６匹の治癒）が生存した。１５０ｍｇ／ｋｇの化合物２ ２Ｑ７Ｄｘ１１および２００μｇの抗ＰＤ－１ Ｑ３Ｄｘ２４群の投与を受けた群は、本検討の終了時に、７８％のマウス（２匹の腫瘍停滞および５匹の治癒）が生存した。
図１５は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの生存率の変化を示す。表３４は、検討群それぞれのマウスの臨床的観察、および死亡日を示している。表３５は、動物に関するＭＳＴを示す。
Figure 2023533447000490
Figure 2023533447000491
Figure 2023533447000492
Figure 2023533447000493
Figure 2023533447000494
体重：マウスの平均体重は、本検討の経過にわたり良好に維持された。ビヒクル対照を投与したマウスは、本検討の終了まで（２０～２３日目）、平均で２１．９～２２．４ｇであり、変化率は、本検討の初期の０．３３％から検討終了まで＋１８．１３～２２．４％の間で変化した。１匹のマウス（１０番）は、２日目に＞１０％減少したが、１６日目までに回復した。抗ＰＤ－１を投与したマウスは、２０日目までに、平均で１１．８％増えた。群４、５および８のマウスは、１０％を超える体重減少をなんら経験せず、２０日目に、それぞれ、平均で、４．６％、３．９％および５．６％増えた。群３では、１匹のマウス（１０番）が、２日目に＞１０％体重が減少したが、１３日目に回復し、群６では、１匹のマウス（１番）が、２日目に＞１０％体重が減少し、６日目までに回復し、群７では、１匹のマウス（９番）が、６日目に＞１０％体重が減少し、２３日目までに回復した。平均で２３日目までに、群３は、９．７％増え、群６は、７．５％増え、群７は、５．５％増えた。
図１６は、ビヒクル；抗ＰＤ－１；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）；または化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）＋抗ＰＤ－１による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの生存率の変化を示す。図１７は、ビヒクル（２Ｑ７Ｄｘ４）；抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ７）；化合物２、５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ４４）；化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）；化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１０）；化合物２、３００ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）；化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤｘ７１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）；または化合物２、１５０ｍｇ／ｋｇ（２Ｑ７Ｄｘ１１）＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ（Ｑ３Ｄｘ２４）による処置を受けた際の、ＭＴ３７３マウス肉腫を埋め込んだＣ５７Ｂ１／６マウスの体重率の変化を示す。表３６は、０～６９日目まで本検討全体にわたる、個々のマウスの体重を示している。表３７は、７２～１８２日目までの本検討全体にわたる、個々のマウスの体重を示している。本検討に残ったマウスのみを、群４および６～８に示す。表３８は、本検討全体にわたる、体重の平均変化率を示す（明記しない限り、ｎ＝１０である）。
Figure 2023533447000495
Figure 2023533447000496
Figure 2023533447000497
Figure 2023533447000498
Figure 2023533447000499
Figure 2023533447000500
Figure 2023533447000501
Figure 2023533447000502
Figure 2023533447000503
Figure 2023533447000504
Figure 2023533447000505
Figure 2023533447000506
Figure 2023533447000507
Figure 2023533447000508
Figure 2023533447000509
臨床的観察：一般に、化合物２は、本検討の全体を通して十分に耐容された。いくつかの研究室事故および瀕死のマウスを表３８に記録した。これらは、群３における１匹のマウス（４番）（化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤｘ４４を投与したマウス）、化合物２ １００ｍｇ／ｋｇ ＱＤｘ７１を投与した群４中の３匹のマウス（２番、９番、１０番）、化合物２ １５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１０を投与した群５中の１匹のマウス（７番）、化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤｘ７１＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ Ｑ３Ｄｘ２４を投与した群７中の１匹のマウス（６番）、および化合物２ １５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄｘ１１＋抗ＰＤ－１ ２００μｇ Ｑ３Ｄｘ２４を投与した群８中の１匹のマウス（５番）を含んだ。
この検討は、肉腫（ＭＴ３７３）のマウス同系モデルにおいて、化合物２を単独の、および抗ＰＤ－１との組合せ物の、用量応答性抗腫瘍効果を試験するために設計した。単剤の活性は、毎日、および１週間あたり１日で１日２回の２種の投与レジメンで評価した。化合物２は、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇで毎日、ＰＯ投与し、２０日目までに、それぞれ、７４％のＴＧＩおよび３９．９％の退縮を示した。化合物２を１５０ｍｇ／ｋｇまたは３００ｍｇ／ｋｇで、１週間に１日で１日２回、やはりＰＯ投与し、それぞれ、９２％および９９．２％のＴＧＩを示した。抗ＰＤ－１および化合物２の組合せ物を評価するため、単剤としての抗ＰＤ－１をマウスあたり２００μｇでＩＰ投与し、２０日目に７２．３％のＴＧＩを示した。化合物２および抗ＰＤ－１の組合せ物を投与したマウスは、それぞれ、５０ｍｇ／ｋｇの１日用量とした化合物２＋抗ＰＤ－１の場合、３８．６％の退縮を示し、１５０ｍｇ／ｋｇの１週間に１日で１日２回の用量とした化合物２＋抗ＰＤ－１の場合、２３．５％の退縮を示した。化合物２を単独、および抗ＰＤ－１との組合せ物は、投与期間全体を通して、十分に耐容された。
本検討は、１８２日目に終了し、腫瘍が２０００ｍｍ３に到達する時間の尺度として、すべての群に関して、生存期間中央値を計算した。ビヒクル対照を投与したマウスは、１７．３日間の生存期間中央値を有した一方、抗ＰＤ－１のみ投与したマウスは、２４日間というわずかに改善された生存期間中央値を有した。化合物２を５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇで毎日、ＰＯ投与すると、それぞれ、２８日間および＞１８２日間の生存期間中央値を示した。化合物２を１５０ｍｇ／ｋｇまたは３００ｍｇ／ｋｇで１週間に１日で１日２回、ＰＯ投与すると、それぞれ、３０．８日間および４７．７日間の生存期間中央値を示した。化合物２＋抗ＰＤ－１の組合せ物により、投与群５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ＋抗ＰＤ－１および１５０ｍｇ／ｋｇ ２Ｑ７Ｄ＋抗ＰＤ－１の両方の場合で、どちらか一方の単剤に比べて、生存期間中央値が改善され、＞１８２日間の生存期間中央値、ビヒクル対照に比べて＞１６４日間、生存の延長を示した。
７０日目に投与を止めた後に、１８２日目まで、マウスの腫瘍成長を連続的にモニタリングした。単剤の群の２匹が、いくらかの残留腫瘍または治癒を有した。本検討の終了時に、化合物２の１００ｍｇ／ｋｇの群は、７１％のマウスが生存し、化合物２の３００ｍｇ／ｋｇの群は、２０％のマウスが生存した。しかし、どちらの組合せ群でも、単剤と比べ、腫瘍の停滞または治癒の数の増加が観察された。本検討の終了時に、化合物２ ５０ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１群は、８９％の生存マウスを有し、化合物２ １５０ｍｇ／ｋｇ＋抗ＰＤ－１群は、７８％の生存マウスを有した。
全体として、化合物２の投与は、毎日、または１週間あたり１日で１日２回のどちらかの場合、用量応答性抗腫瘍効果をもたらし、より高い用量では、腫瘍成長が遅延して、腫瘍が退縮した。有効用量レベル未満の化合物２と抗ＰＤ－１とを組み合わせると、抗腫瘍効果が顕著に改善され、退縮、治癒、および生存期間中央値の有意な増大が実証された。
実施形態
以下の非限定的実施形態は、本発明の例証的な例を提供するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施形態１．がんを処置することを必要とする対象における、がんを処置する方法であって、（ｉ）対象に治療有効量の化合物であって、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる上記化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の抗がん剤を投与することを含む、方法。
実施形態２．本化合物が、変異体ｐ５３タンパク質の安定性を増大させる、実施形態１の方法。
実施形態３．がんが変異体ｐ５３タンパク質を発現する、実施形態１または２の方法。
実施形態４．変異体ｐ５３タンパク質が、アミノ酸２２０において変異を有する、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
実施形態５．変異体ｐ５３タンパク質が、ｐ５３ Ｙ２２０Ｃである、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
実施形態６．本化合物が、野生型ｐ５３に比べて、変異体ｐ５３タンパク質に選択的に結合する、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
実施形態７．がんが卵巣がんである、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
実施形態８．がんが乳がんである、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
実施形態９．がんが肺がんである、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
実施形態１０．化合物の投与が経口である、実施形態１～９のいずれか１つの方法。
実施形態１１．化合物の投与が皮下である、実施形態１～９のいずれか１つの方法。
実施形態１２．化合物の投与が局所である、実施形態１～９のいずれか１つの方法。
実施形態１３．本化合物の治療有効量が、約５００ｍｇ～約１２００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
実施形態１４．本化合物の治療有効量が、約５００ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
実施形態１５．本化合物の治療有効量が、約１２００ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
実施形態１６．本化合物の治療有効量が、約２０００ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
実施形態１７．対象がヒトである、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。
実施形態１８．抗がん剤が低分子である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
実施形態１９．抗がん剤が抗体である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
実施形態２０．抗がん剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
実施形態２１．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１剤である、実施形態１～１７または２０のいずれか１つの方法。
実施形態２２．抗ＰＤ－１剤が、ニボルマブである、実施形態１～１７、２０または２１のいずれか１つの方法。
実施形態２３．抗ＰＤ－１剤が、ペムブロリズマブである、実施形態１～１７、２０または２１のいずれか１つの方法。
実施形態２４．抗ＰＤ－１剤が、セミプリマブである、実施形態１～１７、２０または２１のいずれか１つの方法。
実施形態２５．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１剤である、実施形態１～１７または２０のいずれか１つの方法。
実施形態２６．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、アテゾリズマブである、実施形態１～１７、２０または２５のいずれか１つの方法。
実施形態２７．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、アベルマブである、実施形態１～１７、２０または２５のいずれか１つの方法。
実施形態２８．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、デュルバルマブである、実施形態１～１７、２０または２５のいずれか１つの方法。
実施形態２９．抗がん剤の投与が経口である、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
実施形態３０．抗がん剤の投与が皮下である、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
実施形態３１．抗がん剤の投与が局所である、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
実施形態３２．抗がん剤の治療有効量が、約５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇである、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
実施形態３３．抗がん剤の治療有効量が、約１０μｇ～約５００μｇである、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
実施形態３４．抗がん剤の治療有効量が、約２００μｇである、実施形態１～３１または３３のいずれか１つの方法。
実施形態３５．本化合物が、式：
Figure 2023533447000510
 （式中、
－
Figure 2023533447000511
 はそれぞれ、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、ＮまたはＮＲ１３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に連結した炭素原子であり、
－ Ａは、連結基であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏであるか、または存在せず、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、環を形成し、この環は、置換されているかもしくは置換されていないか、またはＲ３は存在せず、
－ Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素、またはハロゲンであり、
－ Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素またはハロゲンであり、
－ Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３４のいずれか１つの方法。
実施形態３６．Ａが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５の方法。
実施形態３７．Ａが、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５の方法。
実施形態３８．本化合物が、式：
Figure 2023533447000512
 の化合物である、実施形態３５または３６の方法。
実施形態３９．Ｑ１が、Ｃ１－アルキレンである、実施形態３５～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４０．Ｑ１が結合である、実施形態３５～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４１．ｍが１である、実施形態３５～４０のいずれか１つの方法。
実施形態４２．ｍが２である、実施形態３５～４０のいずれか１つの方法。
実施形態４３．ＹがＮである、実施形態３５～４２のいずれか１つの方法。
実施形態４４．ＹがＯである、実施形態３５～４２のいずれか１つの方法。
実施形態４５．Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素である、実施形態３５～４４のいずれか１つの方法。
実施形態４６．Ｒ３が、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されておらず、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５～４５のいずれか１つの方法。
実施形態４７．Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５～４５のいずれか１つの方法。
実施形態４８．Ｒ１３が水素である、実施形態３５～４７のいずれか１つの方法。
実施形態４９．本化合物が、式：
Figure 2023533447000513
 （環Ａは、置換されているかまたは置換されていない環式基である）
の化合物である、実施形態３５、３６、３８、４０、４１、４３、４５～４８のいずれか１つの方法。
実施形態５０．Ｒ２が置換または非置換アルキルである、実施形態３５～４９のいずれか１つの方法。
実施形態５１．Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５～５０のいずれか１つの方法。
実施形態５２．Ｒ２が、置換エチルである、実施形態３５～５１のいずれか１つの方法。
実施形態５３．Ｒ２が、トリフルオロエチルである、実施形態３５～５２のいずれか１つの方法。
実施形態５４．本化合物が、式：
Figure 2023533447000514
 の化合物である、実施形態３５、３６、３８、４０、４１、４３または４５～５３のいずれか１つの方法。
実施形態５５．環Ａが、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５、３６、３８、４０、４１、４３または４５～５４のいずれか１つの方法。
実施形態５６．環Ａが置換アリールである、実施形態３５、３６、３８、４０、４１、４３または４５～５５のいずれか１つの方法。
実施形態５７．環Ａが置換ヘテロアリールである、実施形態３５、３６、３８、４０、４１、４３または４５～５５のいずれか１つの方法。
実施形態５８．環Ａが置換ヘテロシクリルである、実施形態３５、３６、３８、４０、４１、４３または４５～５５のいずれか１つの方法。
実施形態５９．Ｒ１が、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、これらはそれぞれ、置換されていないかまたは置換されている、実施形態３５～５８のいずれか１つの方法。
実施形態６０．Ｒ１が、置換アルキルである、実施形態３５～５９のいずれか１つの方法。
実施形態６１．Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７により置換されているアルキルである、実施形態３５～６０のいずれか１つの方法。
実施形態６２．本化合物が、式：
Figure 2023533447000515
 の化合物である、実施形態３５、３６、３８、４０、４１、４３または４５～６１のいずれか１つの方法。
実施形態６３．Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素である、実施形態３５～６２のいずれか１つの方法。
実施形態６４．Ｒ１６が、水素またはアルキルである、実施形態３５～６３のいずれか１つの方法。
実施形態６５．Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５～６４のいずれか１つの方法。
実施形態６６．Ｒ１７が、置換アリールである、実施形態３５～６５のいずれか１つの方法。
実施形態６７．Ｒ１７が、置換フェニルである、実施形態３５～６６のいずれか１つの方法。
実施形態６８．Ｒ１７が、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノまたはヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態３５～６７のいずれか１つの方法。
実施形態６９．Ｒ１７が、メトキシにより置換されているフェニルである、実施形態３５～６８のいずれか１つの方法。
実施形態７０．Ｒ１７が、置換されているスルホキシド基により置換されているフェニルである、実施形態３５～６９のいずれか１つの方法。
実施形態７１．Ｒ１７が、カルボキシル基により置換されているフェニルである、実施形態３５～７０のいずれか１つの方法。
実施形態７２．Ｒ１７が、アミド基により置換されているフェニルである、実施形態３５～７１のいずれか１つの方法。
実施形態７３．本化合物が、４－［（３－｛４－［（１，５－ジヒドロキシペンタン－３－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝プロパ－２－イン－１－イル）アミノ］－３－メトキシベンゼン－１－スルホンアミドである、実施形態３５の方法。
実施形態７４．本化合物が、２－（３－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－１－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態７５．本化合物が、３－メトキシ－４－（｛３－［４－（｛２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］プロパ－２－イン－１－イル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホンアミドである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態７６．本化合物が、４－（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態７７．本化合物が、Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル］アミノ｝－３－メトキシベンズアミドである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態７８．本化合物が、３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－４－（（３－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態７９．本化合物が、Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（（３－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－メトキシベンゼンスルホンアミドである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態８０．本化合物が、３－メトキシ－４－（（３－（４－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）ウレイド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ベンズアミドである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態８１．本化合物が、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（３－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンである、実施形態３５のいずれか１つの方法。
実施形態８２．がんを処置することを必要とする対象における、がんを処置する方法であって、（ｉ）対象に、対象における変異体ｐ５３タンパク質の抗がん活性を向上させる、治療有効量の化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の抗がん剤を投与することを含む、方法。
実施形態８３．本化合物が、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、実施形態８２の方法。
実施形態８４．本化合物が、変異体ｐ５３タンパク質の安定性を増大させる、実施形態８２または８３の方法。
実施形態８５．がんが、変異体ｐ５３タンパク質を発現する、実施形態８２～８４のいずれか１つの方法。
実施形態８６．変異体ｐ５３タンパク質が、アミノ酸２２０において変異を有する、実施形態８２～８５のいずれか１つの方法。
実施形態８７．変異体ｐ５３タンパク質が、ｐ５３ Ｙ２２０Ｃである、実施形態８２～８６のいずれか１つの方法。
実施形態８８．本化合物が、野生型ｐ５３に比べて、変異体ｐ５３タンパク質に選択的に結合する、実施形態８２～８７のいずれか１つの方法。
実施形態８９．がんが卵巣がんである、実施形態８２～８８のいずれか１つの方法。
実施形態９０．がんが乳がんである、実施形態８２～８８のいずれか１つの方法。
実施形態９１．がんが肺がんである、実施形態８２～８８のいずれか１つの方法。
実施形態９２．本化合物の投与が経口である、実施形態８２～９１のいずれか１つの方法。
実施形態９３．本化合物の投与が皮下である、実施形態８２～９１のいずれか１つの方法。
実施形態９４．本化合物の投与が局所である、実施形態８２～９３のいずれか１つの方法。
実施形態９５．本化合物の治療有効量が、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇである、実施形態８２～９４のいずれか１つの方法。
実施形態９６．本化合物の治療有効量が、約５００ｍｇである、実施形態８２～９５のいずれか１つの方法。
実施形態９７．本化合物の治療有効量が、約１２００ｍｇである、実施形態８２～９５のいずれか１つの方法。
実施形態９８．本化合物の治療有効量が、約２０００ｍｇである、実施形態８２～９５のいずれか１つの方法。
実施形態９９．対象がヒトである、実施形態８２～９８のいずれか１つの方法。
実施形態１００．抗がん剤が低分子である、実施形態８２～９９のいずれか１つの方法。
実施形態１０１．抗がん剤が抗体である、実施形態８２～９９のいずれか１つの方法。
実施形態１０２．抗がん剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態８２～９９のいずれか１つの方法。
実施形態１０３．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１剤である、実施形態８２～９９または１０２のいずれか１つの方法。
実施形態１０４．抗ＰＤ－１剤が、ニボルマブである、実施形態８２～９９、１０２または１０３のいずれか１つの方法。
実施形態１０５．抗ＰＤ－１剤が、ペムブロリズマブである、実施形態８２～９９、１０２または１０３のいずれか１つの方法。
実施形態１０６．抗ＰＤ－１剤が、セミプリマブである、実施形態８２～９９、１０２または１０３のいずれか１つの方法。
実施形態１０７．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１剤である、実施形態８２～９９または１０２のいずれか１つの方法。
実施形態１０８．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、アテゾリズマブである、実施形態８２～９９、１０２または１０７のいずれか１つの方法。
実施形態１０９．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、アベルマブである、実施形態８２～９９、１０２または１０７のいずれか１つの方法。
実施形態１１０．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、デュルバルマブである、実施形態８２～９９、１０２または１０７のいずれか１つの方法。
実施形態１１１．抗がん剤の投与が経口である、実施形態８２～１１０のいずれか１つの方法。
実施形態１１２．抗がん剤の投与が皮下である、実施形態８２～１１０のいずれか１つの方法。
実施形態１１３．抗がん剤の投与が局所である、実施形態８２～１１０のいずれか１つの方法。
実施形態１１４．抗がん剤の治療有効量が、約５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇである、実施形態８２～１１３のいずれか１つの方法。
実施形態１１５．抗がん剤の治療有効量が、約１０μｇ～約５００μｇである、実施形態８２～１１４のいずれか１つの方法。
実施形態１１６．抗がん剤の治療有効量が、約２００μｇである、実施形態８２～１１５のいずれか１つの方法。
実施形態１１７．化合物が次式のもの：
Figure 2023533447000516
 ［式中、
－ 各
Figure 2023533447000517
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａは連結基であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態８２～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１８．Ａが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１１９．Ａが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１２０．化合物が次式のもの：
Figure 2023533447000518
 である、実施形態１１７または１１８に記載の方法。
実施形態１２１．Ｑ１がＣ１－アルキレンである、実施形態１１７～１２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２２．Ｑ１が結合である、実施形態１１７～１２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２３．ｍが１である、実施形態１１７～１２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２４．ｍが２である、実施形態１１７～１２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２５．ＹがＮである、実施形態１１７～１２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２６．ＹがＯである、実施形態１１７～１２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２７．各Ｒ３およびＲ４が、独立して、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、実施形態１１７～１２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２８．Ｒ３が、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されておらず、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１１７～１２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２９．Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１１７～１２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３０．Ｒ１３が水素である、実施形態１１７～１２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３１．化合物が次式のもの：
Figure 2023533447000519
 ［式中、環Ａは、置換されているかまたは置換されていない環式基である］である、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３２．Ｒ２が、置換されているかまたは置換されていないアルキルである、実施形態１１７～１３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３３．Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない、実施形態１１７～１３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３４．Ｒ２が置換エチルである、実施形態１１７～１３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３５．Ｒ２がトリフルオロエチルである、実施形態１１７～１３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３６．化合物が次式のもの：
Figure 2023533447000520
 である、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３７．環Ａが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ置換されているかまたは置換されていない、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３８．環Ａが置換アリールである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３９．環Ａが置換ヘテロアリールである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４０．環Ａが置換ヘテロシクリルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４１．Ｒ１が、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、これらはそれぞれ置換されていないかまたは置換されている、実施形態１１７～１４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４２．Ｒ１が置換アルキルである、実施形態１１７～１４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４３．Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているアルキルである、実施形態１１７～１４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４４．化合物が次式のもの：
Figure 2023533447000521
 である、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４５．各Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４６．Ｒ１６が、水素またはアルキルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、１２７～１４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４７．Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４８．Ｒ１７が置換アリールである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４９．Ｒ１７が置換フェニルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５０．Ｒ１７が、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、またはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているか、または置換されていない）で置換されているフェニルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５１．Ｒ１７が、メトキシで置換されているフェニルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５２．Ｒ１７が、置換スルホキシド基で置換されているフェニルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５３．Ｒ１７が、カルボキシル基で置換されているフェニルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５４．Ｒ１７が、アミド基で置換されているフェニルである、実施形態１１７、１１８、１２２、１２５、または１２７～１５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５５．化合物が４－［（３－｛４－［（１，５－ジヒドロキシペンタン－３－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝プロパ－２－イン－１－イル）アミノ］－３－メトキシベンゼン－１－スルホンアミドである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５６．化合物が２－（３－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－１－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５７．化合物が３－メトキシ－４－（｛３－［４－（｛２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］プロパ－２－イン－１－イル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホンアミドである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５８．化合物が４－（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５９．化合物がＮ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル］アミノ｝－３－メトキシベンズアミドである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６０．化合物が３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－４－（（３－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６１．化合物がＮ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（（３－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－メトキシベンゼンスルホンアミドである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６２．化合物が３－メトキシ－４－（（３－（４－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）ウレイド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ベンズアミドである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６３．化合物がＮ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（３－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンである、実施形態１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６４．（ｉ）がんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の化合物であって、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる上記化合物を投与すること、および（ｉｉ）対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の追加の抗がん剤を投与することを含む、がんを処置する方法であって、第１の患者集団および第２の患者集団におけるがんの処置の対照検討において、（ａ）第１の患者集団の第１の生存期間中央値が決定され、第１の患者集団が、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、治療有効量の化合物により処置され、（ｂ）第２の患者集団の第２の生存期間中央値が決定され、第２の患者集団が、変異体ｐ５３タンパク質に結合して、変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、治療有効量の化合物、および治療有効量の追加的な治療剤により処置される場合、第２の生存期間中央値が、第１の生存期間中央値よりも少なくとも約５０％大きい、方法。
実施形態１６５．第２の生存期間中央値が、第１の生存期間中央値よりも少なくとも約１００％大きい、実施形態１６４の方法。
実施形態１６６．第２の生存期間中央値が、第１の生存期間中央値よりも少なくとも約２００％大きい、実施形態１６４または１６５の方法。
実施形態１６７．本化合物が、変異体ｐ５３タンパク質の安定性を増大させる、実施形態１６４～１６６のいずれか１つの方法。
実施形態１６８．がんが、変異体ｐ５３タンパク質を発現する、実施形態１６４～１６７のいずれか１つの方法。
実施形態１６９．変異体ｐ５３タンパク質が、アミノ酸２２０において変異を有する、実施形態１６４～１６８のいずれか１つの方法。
実施形態１７０．変異体ｐ５３タンパク質が、ｐ５３ Ｙ２２０Ｃである、実施形態１６４～１６９のいずれか１つの方法。
実施形態１７１．本化合物が、野性型ｐ５３に比べて、変異体ｐ５３タンパク質に選択的に結合する、実施形態１６４～１７０のいずれか１つの方法。
実施形態１７２．がんが卵巣がんである、実施形態１６４～１７１のいずれか１つの方法。
実施形態１７３．がんが乳がんである、実施形態１６４～１７１のいずれか１つの方法。
実施形態１７４．がんが肺がんである、実施形態１６４～１７１のいずれか１つの方法。
実施形態１７５．本化合物の投与が経口である、実施形態１６４～１７４のいずれか１つの方法。
実施形態１７６．本化合物の投与が皮下である、実施形態１６４～１７４のいずれか１つの方法。
実施形態１７７．本化合物の投与が局所である、実施形態１６４～１７４のいずれか１つの方法。
実施形態１７８．本化合物の治療有効量が、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇである、実施形態１６４～１７７のいずれか１つの方法。
実施形態１７９．本化合物の治療有効量が、約５００ｍｇである、実施形態１６４～１７８のいずれか１つの方法。
実施形態１８０．本化合物の治療有効量が、約１２００ｍｇである、実施形態１６４～１７８のいずれか１つの方法。
実施形態１８１．本化合物の治療有効量が、約２０００ｍｇである、実施形態１６４～１７８のいずれか１つの方法。
実施形態１８２．対象がヒトである、実施形態１６４～１８１のいずれか１つの方法。
実施形態１８３．抗がん剤が低分子である、実施形態１６４～１８２のいずれか１つの方法。
実施形態１８４．抗がん剤が抗体である、実施形態１６４～１８２のいずれか１つの方法。
実施形態１８５．抗がん剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態１６４～１８２のいずれか１つの方法。
実施形態１８６．免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１剤である、実施形態１６４～１８２または１８５のいずれか１つの方法。
実施形態１８７．抗ＰＤ－１剤が、ニボルマブである、実施形態１６４～１８２、１８５または１８６のいずれか１つの方法。
実施形態１８８．抗ＰＤ－１剤が、ペムブロリズマブである、実施形態１６４～１８２、１８５または１８６のいずれか１つの方法。
実施形態１８９．抗ＰＤ－１剤が、セミプリマブである、実施形態１６４～１８２、１８５または１８６のいずれか１つの方法。
実施形態１９０．免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１剤である、実施形態１６４～１８２または１８５のいずれか１つの方法。
実施形態１９１．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、アテゾリズマブである、実施形態１６４～１８２、１８５または１９０のいずれか１つの方法。
実施形態１９２．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、アベルマブである、実施形態１６４～１８２、１８５または１９０のいずれか１つの方法。
実施形態１９３．抗ＰＤ－Ｌ１剤が、デュルバルマブである、実施形態１６４～１８２、１８５または１９０のいずれか１つの方法。
実施形態１９４．抗がん剤の投与が経口である、実施形態１６４～１９３のいずれか１つの方法。
実施形態１９５．抗がん剤の投与が皮下である、実施形態１６４～１９３のいずれか１つの方法。
実施形態１９６．抗がん剤の投与が局所である、実施形態１６４～１９３のいずれか１つの方法。
実施形態１９７．抗がん剤の治療有効量が、約５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇである、実施形態１６４～１９６のいずれか１つの方法。
実施形態１９８．抗がん剤の治療有効量が、約１０μｇ～約５００μｇである、実施形態１６４～１９７のいずれか１つの方法。
実施形態１９９．抗がん剤の治療有効量が、約２００μｇである、実施形態１６４～１９８のいずれか１つの方法。
実施形態２００．本化合物が、式：
Figure 2023533447000522
 （式中、
－
Figure 2023533447000523
 はそれぞれ、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、ＮまたはＮＲ１３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に連結した炭素原子であり、
－ Ａは、連結基であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏであるか、または存在せず、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、環を形成し、この環は、置換されているかもしくは置換されていないか、またはＲ３は存在せず、
－ Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素、またはハロゲンであり、
－ Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素またはハロゲンであり、
－ Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１６４～１９９のいずれか１つの方法。
実施形態２０１．Ａが、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００の方法。
実施形態２０２．Ａが、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００の方法。
実施形態２０３．本化合物が、式：
Figure 2023533447000524
 の化合物である、実施形態２００または２０１の方法。
実施形態２０４．Ｑ１が、Ｃ１－アルキレンである、実施形態２００～２０３のいずれか１つの方法。
実施形態２０５．Ｑ１が結合である、実施形態２００～２０３のいずれか１つの方法。
実施形態２０６．ｍが１である、実施形態２００～２０５のいずれか１つの方法。
実施形態２０７．ｍが２である、実施形態２００～２０５のいずれか１つの方法。
実施形態２０８．ＹがＮである、実施形態２００～２０７のいずれか１つの方法。
実施形態２０９．ＹがＯである、実施形態２００～２０７のいずれか１つの方法。
実施形態２１０．Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素である、実施形態２００～２０９のいずれか１つの方法。
実施形態２１１．Ｒ３が、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されておらず、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００～２１０のいずれか１つの方法。
実施形態２１２．Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００～２１１のいずれか１つの方法。
実施形態２１３．Ｒ１３が水素である、実施形態２００～２１２のいずれか１つの方法。
実施形態２１４．本化合物が、式：
Figure 2023533447000525
 （環Ａは、置換されているかまたは置換されていない環式基である）
の化合物である、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２１３のいずれか１つの方法。
実施形態２１５．Ｒ２が置換または非置換アルキルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２１４のいずれか１つの方法。
実施形態２１６．Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２１５のいずれか１つの方法。
実施形態２１７．Ｒ２が置換エチルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２１６のいずれか１つの方法。
実施形態２１８．Ｒ２がトリフルオロエチルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２１７のいずれか１つの方法。
実施形態２１９．本化合物が、式：
Figure 2023533447000526
 の化合物である、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２１８のいずれか１つの方法。
実施形態２２０．環Ａが、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２１９のいずれか１つの方法。
実施形態２２１．環Ａが、置換アリールである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２２０のいずれか１つの方法。
実施形態２２２．環Ａが、置換ヘテロアリールである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２２０のいずれか１つの方法。
実施形態２２３．環Ａが、置換ヘテロシクリルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２２０のいずれか１つの方法。
実施形態２２４．Ｒ１が、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、これらはそれぞれ、置換されていないかまたは置換されている、実施形態２００～２２３のいずれか１つの方法。
実施形態２２５．Ｒ１が、置換アルキルである、実施形態２００～２２４のいずれか１つの方法。
実施形態２２６．Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７により置換されているアルキルである、実施形態２００～２２５のいずれか１つの方法。
実施形態２２７．本化合物が、式：
Figure 2023533447000527
 の化合物である、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２２６のいずれか１つの方法。
実施形態２２８．Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素である、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２２７のいずれか１つの方法。
実施形態２２９．Ｒ１６が水素またはアルキルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２２８のいずれか１つの方法。
実施形態２３０．Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２２９のいずれか１つの方法。
実施形態２３１．Ｒ１７が、置換アリールである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２３０のいずれか１つの方法。
実施形態２３２．Ｒ１７が置換フェニルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２３１のいずれか１つの方法。
実施形態２３３．Ｒ１７が、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノまたはヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２３２のいずれか１つの方法。
実施形態２３４．Ｒ１７が、メトキシにより置換されているフェニルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２３３のいずれか１つの方法。
実施形態２３５．Ｒ１７が、置換スルホキシド基により置換されているフェニルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２３４のいずれか１つの方法。
実施形態２３６．Ｒ１７が、カルボキシル基により置換されているフェニルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２３５のいずれか１つの方法。
実施形態２３７．Ｒ１７が、アミド基により置換されているフェニルである、実施形態２００、２０１、２０３、２０５、２０６、２０８または２１０～２３６のいずれか１つの方法。
実施形態２３８．本化合物が、４－［（３－｛４－［（１，５－ジヒドロキシペンタン－３－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝プロパ－２－イン－１－イル）アミノ］－３－メトキシベンゼン－１－スルホンアミドである、実施形態２００の方法。
実施形態２３９．本化合物が、２－（３－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－１－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンである、実施形態２００のいずれか１つの方法。
実施形態２４０．本化合物が、３－メトキシ－４－（｛３－［４－（｛２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］プロパ－２－イン－１－イル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホンアミドである、実施形態２００のいずれか１つの方法。
実施形態２４１．本化合物が、４－（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドである、実施形態２００のいずれか１つの方法。
実施形態２４２．本化合物が、Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル］アミノ｝－３－メトキシベンズアミドである、実施形態２００のいずれか１つの方法。
実施形態２４３．本化合物が、３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－４－（（３－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドである、実施形態２００のいずれか１つの方法。
実施形態２４４．本化合物が、Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（（３－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－メトキシベンゼンスルホンアミドである、実施形態２００のいずれか１つの方法。
実施形態２４５．本化合物が、３－メトキシ－４－（（３－（４－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）ウレイド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）ベンズアミドである、実施形態２００のいずれか１つの方法。
実施形態２４６．本化合物が、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（３－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンである、実施形態２００のいずれか１つの方法。

Claims (43)

  1. がんを処置することを必要とする対象における、がんを処置する方法であって、
    （ｉ）前記対象に、前記対象における変異体ｐ５３タンパク質の抗がん活性を向上させる、治療有効量の化合物を投与すること、および
    （ｉｉ）前記対象に、ｐ５３誘導アポトーシス以外の経路により機能する、治療有効量の抗がん剤を投与することを含む、方法。
  2. 前記化合物が、前記変異体ｐ５３タンパク質に結合して、前記変異体ｐ５３タンパク質を、抗がん活性を示すｐ５３のコンフォメーションに再適合させる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記化合物が、前記変異体ｐ５３タンパク質の安定性を増大させる、請求項１に記載の方法。
  4. 前記がんが、前記変異体ｐ５３タンパク質を発現する、請求項１に記載の方法。
  5. 前記変異体ｐ５３タンパク質が、アミノ酸２２０において変異を有する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記変異体ｐ５３タンパク質が、ｐ５３ Ｙ２２０Ｃである、請求項１に記載の方法。
  7. 前記化合物が、野生型ｐ５３に比べて、前記変異体ｐ５３タンパク質に選択的に結合する、請求項１に記載の方法。
  8. 前記がんが卵巣がんである、請求項１に記載の方法。
  9. 前記がんが乳がんである、請求項１に記載の方法。
  10. 前記がんが肺がんである、請求項１に記載の方法。
  11. 前記化合物の前記投与が経口である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記化合物の前記治療有効量が、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  13. 前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
  14. 前記抗がん剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  15. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１剤である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１剤である、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記抗がん剤の前記投与が経口である、請求項１に記載の方法。
  18. 前記抗がん剤の前記治療有効量が、約５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
  19. 前記抗がん剤の前記治療有効量が、約１０μｇ～約５００μｇである、請求項１に記載の方法。
  20. 前記化合物が、式：
    Figure 2023533447000528
     （式中、
    －
    Figure 2023533447000529
     はそれぞれ、独立して、単結合または二重結合であり、
    － Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
    － Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
    － Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
    － Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に連結した炭素原子であり、
    － Ｘ５は、ＣＲ１３、ＮまたはＮＲ１３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に連結した炭素原子であり、
    － Ａは、連結基であり、
    － Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または結合であり、
    － ｍは、１、２、３または４であり、
    － Ｙは、Ｎ、Ｏであるか、または存在せず、
    － Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であり、
    － Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、環を形成し、この環は、置換されているかもしくは置換されていないか、またはＲ３は存在せず、
    － Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素、またはハロゲンであり、
    － Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素またはハロゲンであり、
    － Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素であり、
    － Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない）、または水素である）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩
    である、請求項１に記載の方法。
  21. Ａが、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記化合物が、式：
    Figure 2023533447000530
     の化合物である、請求項２０に記載の方法。
  23. Ｑ１が、Ｃ１－アルキレンである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｑ１が、結合である、請求項２２に記載の方法。
  25. ｍが１である、請求項２２に記載の方法。
  26. ＹがＮである、請求項２２に記載の方法。
  27. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、または水素である、請求項２２に記載の方法。
  28. Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、請求項２７に記載の方法。
  29. Ｒ１３が水素である、請求項２０に記載の方法。
  30. 前記化合物が、式：
    Figure 2023533447000531
     （環Ａは、置換されているかまたは置換されていない環式基である）
    の化合物である、請求項２０に記載の方法。
  31. Ｒ２が、置換または非置換アルキルである、請求項３０に記載の方法。
  32. Ｒ２が、置換エチルである、請求項３０に記載の方法。
  33. Ｒ２が、トリフルオロエチルである、請求項３２に記載の方法。
  34. 環Ａが、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、請求項３０に記載の方法。
  35. 環Ａが置換ヘテロアリールである、請求項３４に記載の方法。
  36. 環Ａが置換ヘテロシクリルである、請求項３４に記載の方法。
  37. Ｒ１が、アルキル、アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、これらがそれぞれ、置換されていないかまたは置換されている、請求項３０に記載の方法。
  38. Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７により置換されているアルキルである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記化合物が、式：
    Figure 2023533447000532
     の化合物である、請求項３８に記載の方法。
  40. Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、または水素である、請求項３９に記載の方法。
  41. Ｒ１６が、水素またはアルキルである、請求項４０に記載の方法。
  42. Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、請求項４０に記載の方法。
  43. Ｒ１７が、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノまたはヘテロシクリルにより置換されているフェニルであり、これらがそれぞれ、独立して、置換されているかまたは置換されていない、請求項４２に記載の方法。
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