JP2023526052A - 変異体ｐ５３機能を復元させるための方法および化合物 - Google Patents

変異体ｐ５３機能を復元させるための方法および化合物 Download PDF

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Abstract

癌遺伝子および腫瘍抑制因子における変異は、がんの発生および進行に寄与する。本開示は、ｐ５３変異体の野生型機能を回復させるための化合物および方法を記載する。本開示の化合物は、変異体ｐ５３に結合し、ＤＮＡに結合して腫瘍抑制に関わる下流エフェクターを活性化させるｐ５３変異体の能力を復元させることができる。開示される化合物は、ｐ５３変異を含むがんの進行を軽減させるために使用され得る。本明細書の一部の実施形態では、インドール基を含む化合物であって、インドール基が、ａ）インドール基の１位において、ハロアルキル基を含み、ｂ）インドール基の２位において、環式基である第１の置換基を含み、ｃ）少なくともハロ－で置換されている第２の置換基を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

Description

相互参照
本願は、米国仮特許出願第６３／０２３，６０１号（２０２０年５月１２日出願）の利益を主張し、この出願は本明細書中に参照として援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、配列表を含む。２０２１年５月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、４４７２７７０６２０１ＳＬ＿１．ｔｘｔという名称で、２，５４０バイトのサイズである。
背景
がんは、細胞の制御されない増殖であり、腫瘍の形成、増殖、そして一部の事例では転移によって特徴付けられる、多因子性疾患である。活性化された癌遺伝子、損傷したゲノム、または他の発がん性変化を有する細胞は、精巧な腫瘍抑制ネットワークを通じて複製を防止することができる。この腫瘍抑制ネットワークの中心的構成要素は、細胞内の最も強力な腫瘍抑制因子のうちの１つであるｐ５３である。ｐ５３の野生型および変異体両方のコンフォメーションが、がんの進行に関与している。
参照による組込み
本出願に引用される各特許、公開文献、および非特許文献は、それぞれが参照により個別に組み込まれているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
発明の要旨
本明細書の一部の実施形態では、インドール基を含む化合物であって、インドール基が、ａ）インドール基の１位において、ハロアルキル基を含み、ｂ）インドール基の２位において、環式基である第１の置換基を含み、ｃ）少なくともハロ－で置換されている第２の置換基を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書の一部の実施形態では、インドール基を含む化合物であって、インドール基が、ａ）インドール基の３位において、置換されているかまたは置換されていない非環式基を含み、ｂ）インドール基の２位において、置換されているかまたは置換されていない環式基を含み、化合物が、ｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、この化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書の一部の実施形態では、次式の化合物
Figure 2023526052000002
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000003
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａは、置換されているかまたは置換されていない環であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書の一部の実施形態では、次式の化合物
Figure 2023526052000004
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000005
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書の一部の実施形態では、細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、治療有効量の次式の化合物
Figure 2023526052000006
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000007
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させることを含む、方法が提供される。
本明細書の一部の実施形態では、がんを処置する方法であって、このがんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の次式の化合物
Figure 2023526052000008
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000009
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
本明細書の一部の実施形態では、次式の化合物
Figure 2023526052000010
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000011
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｈｅｔは、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩が開示される。
本明細書の一部の実施形態では、細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、治療有効量の次式の化合物
Figure 2023526052000012
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000013
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｈｅｔは、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させることを含む、方法が記載される。
本明細書の一部の実施形態では、がんを処置する方法であって、このがんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の次式の化合物
Figure 2023526052000014
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000015
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｈｅｔは、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が開示される。
本明細書の一部の実施形態では、細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の本開示の化合物と細胞を接触させることを含み、この化合物が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を増加させ、この細胞が、ｐ５３変異体を発現する、方法が開示される。
本明細書の一部の実施形態では、がんを処置する方法であって、このがんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、方法が開示される。
図１は、４－（（２－（４－（アミノメチル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図２は、４－（（２－（４－クロロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図３は、３－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）安息香酸の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図４は、３－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図５は、４－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図６は、２－（４－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図７は、６－メチル－Ｎ－（４－（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンジル）ピリジン－３－アミンの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図８は、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（４－（１－（（６－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）アミノ）エチル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図９は、６－（４－（（１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）インドリン－２－オンの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１０は、Ｎ－（３－（４－（（１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル）アセトアミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１１は、４－（（２－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１２は、４－（（２－（キノリン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１３は、４－（（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１４は、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（プロパ－１－エン－２－イルアミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１５は、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）アセトアミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１６は、Ｎ－（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１７は、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１８は、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図１９は、１－メチル－Ｎ－（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図２０は、Ｎ－（（３－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
詳細な説明
本開示は、変異体ｐ５３に野生型機能を復元させるための化合物および方法を提供する。本開示の化合物は、変異体ｐ５３に結合し、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を復元させることができる。ｐ５３変異体の活性の復元は、ｐ５３の下流エフェクターの活性化を可能にし、がん進行の阻害をもたらし得る。本開示は、ｐ５３変異を保有するがん性病変または腫瘍の処置方法をさらに提供する。
がんは、身体全体に転移する可能性のある細胞の制御されない増殖によって特徴付けられる関連疾患の集合である。がんは、例えば、肺、乳房、および結腸などの身体の内側および外側部分を覆う細胞から生じ得る癌腫；骨、軟骨、脂肪、結合組織、筋肉、および他の支持組織内に位置する細胞から生じ得る肉腫；リンパ節および免疫系組織内で生じ得るリンパ腫；骨髄内で生じ血流中に蓄積し得る白血病；ならびに甲状腺、下垂体、副腎、および他の腺組織内で生じ得る腺腫を含む、５つの広範なカテゴリーに分類することができる。
様々ながんが身体の組織のうち実質的にいずれにおいても発生する可能性があり、独特の特徴を含むが、がんを引き起こす基本的なプロセスは、この疾患のすべての形態において同様であり得る。がんは、細胞が細胞分裂の正常な制限から逃れ、制御不能に増殖し分裂し始めるときに始まる。細胞における遺伝子変異は、損傷したＤＮＡの修復またはアポトーシスの開始を行う細胞の能力を妨げる場合があり、細胞の制御されない増殖および分裂をもたらし得る。
腫瘍細胞集団が繁殖する能力は、細胞増殖の速度だけではなく細胞損耗の速度によっても決定される。プログラム細胞死、すなわちアポトーシスは、細胞損耗の主要な機構である。がん細胞は、多様な方策によって、例えば、ｐ５３機能の抑制によりアポトーシス促進タンパク質の発現を抑制することによって、アポトーシスを回避することができる。
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子は、細胞の増殖を調節し得る。遺伝子変異は、癌遺伝子および腫瘍抑制因子に影響を与え、潜在的には活性を異常に活性化または抑制し、制御されない細胞分裂をさらに推進する場合がある。癌遺伝子が細胞増殖を補助する一方で、腫瘍抑制遺伝子は、損傷したＤＮＡを修復し、アポトーシスを活性化させることにより、細胞分裂を減速させる。がんにおいて変異し得る細胞性癌遺伝子としては、例えば、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ３、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、Ｒａｆキナーゼ、Ｋ－Ｒａｓ、およびｍｙｃが挙げられる。がんにおいて変異し得る腫瘍抑制遺伝子としては、例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ｃ、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）、ＰＴＥＮ、ｐ１６、ｐ２７、ｐ５３、およびｐ７３が挙げられる。
腫瘍抑制因子ｐ５３。
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、例えば、ＵＶ照射、低酸素、癌遺伝子活性化、およびＤＮＡ損傷をはじめとする細胞ストレスに応答して細胞増殖を調節することのできる、３９３アミノ酸の転写因子である。ｐ５３は、例えば、アポトーシスの開始、ゲノム安定性の維持、細胞周期停止、老化の誘導、および血管新生の阻害を含め、がんの進行を阻害するための種々の機構を有する。腫瘍抑制におけるｐ５３の役割は重大であるため、ｐ５３は、ほぼすべてのがんにおいて、直接変異、または腫瘍抑制に関わる関連したシグナル伝達経路の撹乱のいずれかによって不活性化されている。ｐ５３遺伝子のホモ接合性欠損は、乳癌、結腸癌、および肺癌をはじめとして、ほぼすべての型のがんで生じる。いくつかの型のヒトがんにおける、ある特定のｐ５３変異の存在は、あまり好ましくない患者の予後と相関し得る。
ストレスシグナルの非存在下において、ｐ５３レベルは、Ｅ３ユビキチンリガーゼであるＭｄｍ２とｐ５３の相互作用により、低レベルに維持される。ストレス無負荷の細胞においては、Ｍｄｍ２は、プロテアソームによる分解のためにｐ５３を標的とし得る。ストレス条件下では、Ｍｄｍ２とｐ５３との間の相互作用が妨害され、ｐ５３が蓄積する。ｐ５３の活性化をもたらす重大な事象は、タンパク質キナーゼによりｐ５３のＮ末端ドメインがリン酸化されることによる上流ストレスシグナルの伝達である。ｐ５３のリン酸化は、ｐ５３によるＤＮＡ結合を促進し得、下流エフェクターの転写を可能にし得る、コンフォメーション変化をもたらす。ｐ５３の活性化は、例えば、内因性アポトーシス経路、外因性アポトーシス経路、細胞周期停止、老化、およびＤＮＡ修復を誘導し得る。ｐ５３は、例えば、Ｆａｓ／Ａｐｏ１、ＫＩＬＬＥＲ／ＤＲ５、Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、Ｎｏｘａ、Ｂｉｄ、カスパーゼ３、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、およびｐ２１（ＷＡＦ１）をはじめとする、上記の経路に関わるタンパク質を活性化させることができる。さらに、ｐ５３は、例えば、ｃ－ＭＹＣ、サイクリンＢ、ＶＥＧＦ、ＲＡＤ５１、およびｈＴＥＲＴをはじめとする、多様な遺伝子の転写を阻止し得る。
ｐ５３四量体の各鎖は、高度に可動性で大部分が構造不定（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）である、トランス活性化ドメイン（アミノ酸１～１００）、ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１０１～３０６）、および四量体化ドメイン（アミノ酸３０７～３５５）を含む、いくつかの機能性ドメインから構成されている。ほとんどのｐ５３がん変異は、このタンパク質のＤＮＡ結合コアドメイン内に位置しており、このドメインは、ＤＮＡ結合表面の基本的な足場として機能する、逆平行βシートの中心的なβサンドイッチを含有する。ＤＮＡ結合表面は、例えば、Ａｒｇ１７５およびＡｒｇ２４８において亜鉛イオンによって安定化されている２つのβターンループ、Ｌ２およびＬ３と、ループ・シート・ヘリックスモチーフとから構成されている。これらの構造エレメントは、全体で、正に荷電したアミノ酸に富む拡張されたＤＮＡ結合表面を形成し、種々のｐ５３応答エレメントと特異的接触をなす。
実質的にすべての型のがんにおけるｐ５３変異の保有率を理由として、がん性細胞における野生型ｐ５３機能の再活性化は、有効な療法となり得る。タンパク質のＤＮＡ結合ドメイン内またはＤＮＡ結合表面の周辺に位置するｐ５３の変異は、ＤＮＡ認識および結合に必要とされる異常なタンパク質フォールディングをもたらす。ｐ５３の変異は、例えば、アミノ酸Ｖａｌ１４３、Ｈｉｓ１６８、Ａｒｇ１７５、Ｔｙｒ２２０、Ｇｌｙ２４５、Ａｒｇ２４８、Ａｒｇ２４９、Ｐｈｅ２７０、Ａｒｇ２７３、およびＡｒｇ２８２において生じ得る。ｐ５３の活性を抑止し得るｐ５３変異としては、例えば、Ｒ１７５Ｈ、Ｙ２２０Ｃ、Ｇ２４５Ｓ、Ｒ２４８Ｑ、Ｒ２４８Ｗ、Ｒ２７３Ｈ、およびＲ２８２Ｈが挙げられる。これらのｐ５３変異は、ＤＮＡ結合部位の構造を歪めるか、あるいはフォールディングされたタンパク質を体温で熱力学的に不安定化し得る。ｐ５３変異体の野生型機能は、フォールディング－アンフォールディングの平衡をフォールディングされた状態に向かってシフトさせることによりアンフォールディングおよび不安定化の速度を低減させることのできる化合物にｐ５３変異体を結合させることによって、回復させることができる。
アミノ酸の非限定的な例としては、アラニン（Ａ、Ａｌａ）、アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）、アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）、システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）、グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）、リシン（Ｋ、Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）、チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖ、Ｖａｌ）が挙げられる。
本開示の化合物の機構。
本開示の化合物は、ｐ５３変異体に選択的に結合することができ、かつ、例えば、ＤＮＡ結合機能および腫瘍抑制に関わる下流標的の活性化をはじめとする、ｐ５３変異体の野生型活性を回復させることができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ｐ５３ Ｙ２２０Ｃ変異体に選択的に結合する。Ｙ２２０Ｃ変異体は、低い温度でＤＮＡに結合し、体温で変性する、温度感受性変異体である。本開示の化合物は、Ｙ２２０Ｃ変異体を安定化し、このタンパク質が体温で変性する見込みを低減させることができる。
βストランドＳ７およびＳ８を接続するｐ５３ βサンドイッチの周辺に位置するＹ２２０の芳香環は、βサンドイッチの疎水性コアに不可欠な部分である。Ｙ２２０Ｃ変異は、内表面の空洞の形成のために、不安定化する働きが高い場合がある。本開示の化合物は、この表面凹部に結合し、これを占有してβサンドイッチを安定化することにより、野生型ｐ５３のＤＮＡ結合活性を復元させることができる。
変異体ｐ５３に結合してこれを安定化する本開示の化合物の能力を判定するためには、例えば、ｐ５３変異体のコンフォメーション変化または野生型ｐ５３標的の活性化を検出するアッセイを用いることができる。ｐ５３のコンフォメーション変化は、例えば、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｙ）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ：ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）、核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ：ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）、またはＸ線結晶解析によって測定することができる。さらに、ｐ５３の変異体コンフォメーションの野生型に対して特異的な抗体を使用し、例えば、免疫沈降法（ＩＰ：ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、免疫蛍光法（ＩＦ：ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、またはイムノブロッティングによってコンフォメーション変化を検出してもよい。
ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を検出するために使用される方法としては、例えば、ＤＮＡ親和性イムノブロッティング、改変酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ：ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）、電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ：ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ：ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、およびクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ：ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）アッセイを挙げることができる。
本明細書に記載の化合物がｐ５３の転写活性を再活性化することができるかを判定するために、ｐ５３シグナル伝達カスケード内の下流標的の活性化を測定することができる。ｐ５３エフェクタータンパク質の活性化は、例えば、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ－Ｐ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ：ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、およびウエスタンブロッティングによって検出することができる。ｐ５３の活性化は、カスパーゼカスケードによるアポトーシスの誘導によって、そして例えば、アネキシンＶ染色、ＴＵＮＥＬアッセイ、プロカスパーゼおよびカスパーゼレベル、ならびにチトクロムｃレベルを含む方法を使用することで測定することもできる。ｐ５３活性化の別の結果は老化であり、これはβ－ガラクトシダーゼ染色などの方法を使用して測定することができる。
ｐ５３変異体のＤＮＡ結合能力を増加させる本開示の化合物の有効性を判定するために使用され得るｐ５３変異体は、ｐ５３のＤＮＡ結合ドメインを包含する、アミノ酸９４～３１２のみを含有するｐ５３トランケーション変異体である。例えば、化合物の効力を試験するために使用されるｐ５３ Ｙ２２０Ｃ変異体の配列は、次のものであり得る。
SSSVPSQ KTYQGSYGFR LGFLHSGTAK SVTCTYSPAL NKMFCQLAKT CPVQLWVDST PPPGTRVRAM AIYKQSQHMT EVVRRCPHHE RCSDSDGLAP PQHLIRVEGN LRVEYLDDRN TFRHSVVVPC EPPEVGSDCT TIHYNYMCNS SCMGGMNRRP ILTIITLEDS SGNLLGRNSF EVHVCACPGR DRRTEEENLR KKGEPHHELP PGSTKRALSN NT（配列番号１）
本開示の化合物は、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を、本開示の化合物の非存在下でＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力と比較して、少なくともまたは最大で約０．１％、少なくともまたは最大で約０．２％、少なくともまたは最大で約０．３％、少なくともまたは最大で約０．４％、少なくともまたは最大で約０．５％、少なくともまたは最大で約０．６％、少なくともまたは最大で約０．７％、少なくともまたは最大で約０．８％、少なくともまたは最大で約０．９％、少なくともまたは最大で約１％、少なくともまたは最大で約２％、少なくともまたは最大で約３％、少なくともまたは最大で約４％、少なくともまたは最大で約５％、少なくともまたは最大で約６％、少なくともまたは最大で約７％、少なくともまたは最大で約８％、少なくともまたは最大で約９％、少なくともまたは最大で約１０％、少なくともまたは最大で約１１％、少なくともまたは最大で約１２％、少なくともまたは最大で約１３％、少なくともまたは最大で約１４％、少なくともまたは最大で約１５％、少なくともまたは最大で約１６％、少なくともまたは最大で約１７％、少なくともまたは最大で約１８％、少なくともまたは最大で約１９％、少なくともまたは最大で約２０％、少なくともまたは最大で約２１％、少なくともまたは最大で約２２％、少なくともまたは最大で約２３％、少なくともまたは最大で約２４％、少なくともまたは最大で約２５％、少なくともまたは最大で約２６％、少なくともまたは最大で約２７％、少なくともまたは最大で約２８％、少なくともまたは最大で約２９％、少なくともまたは最大で約３０％、少なくともまたは最大で約３１％、少なくともまたは最大で約３２％、少なくともまたは最大で約３３％、少なくともまたは最大で約３４％、少なくともまたは最大で約３５％、少なくともまたは最大で約３６％、少なくともまたは最大で約３７％、少なくともまたは最大で約３８％、少なくともまたは最大で約３９％、少なくともまたは最大で約４０％、少なくともまたは最大で約４１％、少なくともまたは最大で約４２％、少なくともまたは最大で約４３％、少なくともまたは最大で約４４％、少なくともまたは最大で約４５％、少なくともまたは最大で約４６％、少なくともまたは最大で約４７％、少なくともまたは最大で約４８％、少なくともまたは最大で約４９％、少なくともまたは最大で約５０％、少なくともまたは最大で約５１％、少なくともまたは最大で約５２％、少なくともまたは最大で約５３％、少なくともまたは最大で約５４％、少なくともまたは最大で約５５％、少なくともまたは最大で約５６％、少なくともまたは最大で約５７％、少なくともまたは最大で約５８％、少なくともまたは最大で約５９％、少なくともまたは最大で約６０％、少なくともまたは最大で約６１％、少なくともまたは最大で約６２％、少なくともまたは最大で約６３％、少なくともまたは最大で約６４％、少なくともまたは最大で約６５％、少なくともまたは最大で約６６％、少なくともまたは最大で約６７％、少なくともまたは最大で約６８％、少なくともまたは最大で約６９％、少なくともまたは最大で約７０％、少なくともまたは最大で約７１％、少なくともまたは最大で約７２％、少なくともまたは最大で約７３％、少なくともまたは最大で約７４％、少なくともまたは最大で約７５％、少なくともまたは最大で約７６％、少なくともまたは最大で約７７％、少なくともまたは最大で約７８％、少なくともまたは最大で約７９％、少なくともまたは最大で約８０％、少なくともまたは最大で約８１％、少なくともまたは最大で約８２％、少なくともまたは最大で約８３％、少なくともまたは最大で約８４％、少なくともまたは最大で約８５％、少なくともまたは最大で約８６％、少なくともまたは最大で約８７％、少なくともまたは最大で約８８％、少なくともまたは最大で約８９％、少なくともまたは最大で約９０％、少なくともまたは最大で約９１％、少なくともまたは最大で約９２％、少なくともまたは最大で約９３％、少なくともまたは最大で約９４％、少なくともまたは最大で約９５％、少なくともまたは最大で約９６％、少なくともまたは最大で約９７％、少なくともまたは最大で約９８％、少なくともまたは最大で約９９％、少なくともまたは最大で約１００％、少なくともまたは最大で約１２５％、少なくともまたは最大で約１５０％、少なくともまたは最大で約１７５％、少なくともまたは最大で約２００％、少なくともまたは最大で約２２５％、あるいは少なくともまたは最大で約２５０％増加させることができる。
本明細書に記載の化合物は、ｐ５３変異体の活性を、例えば、本化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の活性よりも、少なくともまたは最大で約２倍、少なくともまたは最大で約３倍、少なくともまたは最大で約４倍、少なくともまたは最大で約５倍、少なくともまたは最大で約６倍、少なくともまたは最大で約７倍、少なくともまたは最大で約８倍、少なくともまたは最大で約９倍、少なくともまたは最大で約１０倍、少なくともまたは最大で約１１倍、少なくともまたは最大で約１２倍、少なくともまたは最大で約１３倍、少なくともまたは最大で約１４倍、少なくともまたは最大で約１５倍、少なくともまたは最大で約１６倍、少なくともまたは最大で約１７倍、少なくともまたは最大で約１８倍、少なくともまたは最大で約１９倍、少なくともまたは最大で約２０倍、少なくともまたは最大で約２５倍、少なくともまたは最大で約３０倍、少なくともまたは最大で約３５倍、少なくともまたは最大で約４０倍、少なくともまたは最大で約４５倍、少なくともまたは最大で約５０倍、少なくともまたは最大で約５５倍、少なくともまたは最大で約６０倍、少なくともまたは最大で約６５倍、少なくともまたは最大で約７０倍、少なくともまたは最大で約７５倍、少なくともまたは最大で約８０倍、少なくともまたは最大で約８５倍、少なくともまたは最大で約９０倍、少なくともまたは最大で約９５倍、少なくともまたは最大で約１００倍、少なくともまたは最大で約１１０倍、少なくともまたは最大で約１２０倍、少なくともまたは最大で約１３０倍、少なくともまたは最大で約１４０倍、少なくともまたは最大で約１５０倍、少なくともまたは最大で約１６０倍、少なくともまたは最大で約１７０倍、少なくともまたは最大で約１８０倍、少なくともまたは最大で約１９０倍、少なくともまたは最大で約２００倍、少なくともまたは最大で約２５０倍、少なくともまたは最大で約３００倍、少なくともまたは最大で約３５０倍、少なくともまたは最大で約４００倍、少なくともまたは最大で約４５０倍、少なくともまたは最大で約５００倍、少なくともまたは最大で約５５０倍、少なくともまたは最大で約６００倍、少なくともまたは最大で約６５０倍、少なくともまたは最大で約７００倍、少なくともまたは最大で約７５０倍、少なくともまたは最大で約８００倍、少なくともまたは最大で約８５０倍、少なくともまたは最大で約９００倍、少なくともまたは最大で約９５０倍、少なくともまたは最大で約１，０００倍、少なくともまたは最大で約１，５００倍、少なくともまたは最大で約２，０００倍、少なくともまたは最大で約３，０００倍、少なくともまたは最大で約４，０００倍、少なくともまたは最大で約５，０００倍、少なくともまたは最大で約６，０００倍、少なくともまたは最大で約７，０００倍、少なくともまたは最大で約８，０００倍、少なくともまたは最大で約９，０００倍、あるいは少なくともまたは最大で約１０，０００倍増加させることができる。
本開示の化合物は、例えば、細胞のアポトーシス、細胞周期停止、または老化を誘導するために使用することができる。一部の実施形態では、この細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、この細胞はｐ５３の変異を有する。
本発明の化合物。
一部の実施形態では、本開示は、インドール基を含む化合物であって、インドール基が、ａ）インドール基の１位において、ハロアルキル基を含み、ｂ）インドール基の２位において、環式基である第１の置換基を含み、ｃ）少なくともハロ－で置換されている第２の置換基を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、環式基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環式基は、置換されていないアリールである。一部の実施形態では、環式基は、置換アリールである。一部の実施形態では、環式基は、置換フェニルである。一部の実施形態では、環式基は、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員の芳香族単環式環である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルである。
一部の実施形態では、第２の置換基は、インドール基の４位にある。一部の実施形態では、第２の置換基は、置換されているかまたは置換されていない第２の環式基である。一部の実施形態では、第２の環式基はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、フルオロ－で置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、クロロ－で置換されている。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、トリフルオロエチルである。
一部の実施形態では、本開示は、インドール基を含む化合物であって、インドール基が、ａ）インドール基の３位において、置換されているかまたは置換されていない非環式基を含み、ｂ）インドール基の２位において、置換されているかまたは置換されていない環式基を含み、化合物が、ｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、この化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、非環式基は水素である。一部の実施形態では、非環式基はハロ－である。一部の実施形態では、環式基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキレンであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環式基は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、環式基は、置換アリールである。一部の実施形態では、環式基は、置換フェニルである。一部の実施形態では、環式基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミン基、カルボキシル基、カルボン酸基、カルバミド基、もしくはアミド基（これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ－、または水素で置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、環式基は、置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環式基は、環員として１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系である。一部の実施形態では、環式基は、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルである。一部の実施形態では、環式基は、１，３，５－チアジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、環式基は、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、環式基はピリジニルである。
一部の実施形態では、インドール基は、インドール基の４位において置換基をさらに含む。一部の実施形態では、置換基は、置換されているかまたは置換されていないアミノ基である。一部の実施形態では、アミノ基は、第２の環式基で置換されている。一部の実施形態では、第２の環式基は、少なくともハロ－で置換されたヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、少なくともフルオロ－で置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、少なくともクロロ－で置換されている。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基はピペリジニルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルである。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次式のいずれかの化合物
Figure 2023526052000016
Figure 2023526052000017
Figure 2023526052000018
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000019
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000020
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａは、置換されているかまたは置換されていない環であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキレンである。一部の実施形態では、Ａは、６個の炭素の単環式または１０個の炭素の二環式芳香族環系であり、ここで各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子は、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ａは、ナフチルである。一部の実施形態では、Ａは、インダゾリルである。
一部の実施形態では、Ａは、置換アリールである。一部の実施形態では、Ａは、置換フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミン基、カルボキシル基、カルボン酸基、カルバミド基、もしくはアミド基（これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロゲン、または水素で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、アルキルで置換されたフェニルであり、ここでアルキルは置換されている。一部の実施形態では、Ａは、アルキルで置換されたフェニルであり、ここでアルキルは、置換されているかまたは置換されていないアミノ基で置換されている。一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないアミン基で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないカルボキシル基で置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、シアノで置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、ハロ－で置換されたフェニルである。
一部の実施形態では、Ａは、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ａは、置換ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ａは、環員として１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系である。一部の実施形態では、Ａは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、８員、９員、１０員、１１員、または１２員の芳香族二環式環系である。一部の実施形態では、Ａは、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む、５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系であり、この５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系は置換されている。一部の実施形態では、Ａは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のヘテロ原子を有する、８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系であり、この８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系は置換されている。
一部の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ａは、１，３，５－チアジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ａは、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ａは、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルである。
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、ＹはＮである。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されているかまたは置換されていないアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２はシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。
一部の実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、少なくともハロ－で置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロで置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、クロロで置換されたヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式を有するもの
Figure 2023526052000021
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式を有するもの
Figure 2023526052000022
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式を有するもの
Figure 2023526052000023
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式を有するもの
Figure 2023526052000024
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000025
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル（tetahydropyranyl）、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000026
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000027
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000028
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000029
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000030
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換カルボキシル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000031
 であり、ここでＲ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、置換されているかまたは置換されていないアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、ここでＲ１６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、ここでＲ１６は、置換フェニルである。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000032
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000033
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
破線で示された結合のパターンは、芳香族系、例えば、インドール、インドレン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、またはピロロピラジンをもたらすように選択することができる。一部の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５はＮである。
一部の実施形態では、Ａｒは、６個の炭素の単環式または１０個の炭素の二環式芳香族環系であり、ここで各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子は、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ａｒはフェニルである。一部の実施形態では、Ａｒはナフチルである。一部の実施形態では、Ａｒはインダゾリルである。
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、シクロヘキシル、メチレン、メトキシ、またはベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環式アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＯＨで置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、ヘテロアリールで置換されたカルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されている５員のヘテロアリール環で置換されたカルボキシル基である。
一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000034
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000035
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000036
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000037
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000038
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000039
 である環である。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000040
 を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000041
 ［式中、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000042
 であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ａｒは、６個の炭素の単環式または１０個の炭素の二環式芳香族環系であり、ここで各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子は、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ａｒはフェニルである。一部の実施形態では、Ａｒはナフチルである。一部の実施形態では、Ａｒはインダゾリルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環式アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＯＨで置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、ヘテロアリールで置換されたカルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されている５員のヘテロアリール環で置換されたカルボキシル基である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000043
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000044
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000045
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000046
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000047
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000048
 である環である。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000049
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000050
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、およびＲｘ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環式アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ基、カルボキシル基、またはエステル基であり、これらのいずれも、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、ヘテロアリールで置換されたカルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されている５員のヘテロアリール環で置換されたカルボキシル基である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６およびＲ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである。
一部の実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000051
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000052
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000053
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000054
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000055
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000056
 である環である。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000057
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環式アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ基、カルボキシル基、またはエステル基であり、これらのいずれも、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されているかまたは置換されていないピリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、ヘテロアリールで置換されたカルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されている５員のヘテロアリール環で置換されたカルボキシル基である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６およびＲ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである。
一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは０である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000058
 である環である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000059
 である環である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000060
 である環である。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次式のいずれかの化合物
Figure 2023526052000061
Figure 2023526052000062
Figure 2023526052000063
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000064
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000065
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｈｅｔは、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
破線で示された結合のパターンは、芳香族系、例えば、インドール、インドレン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、またはピロロピラジンをもたらすように選択することができる。一部の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５はＮである。
一部の実施形態では、Ｈｅｔは、環員として１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系である。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、８員、９員、１０員、１１員、または１２員の芳香族二環式環系である。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む、５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系であり、この５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系は置換されている。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のヘテロ原子を有する、８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系であり、この８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系は置換されている。
一部の実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１，３，５－チアジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルである。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチル、シクロヘキシル、メチレン、メトキシ、またはベンジルであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルまたは置換されているかもしくは置換されていないアルキレンである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、環式アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換カルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、ヘテロアリールで置換されたカルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されている５員のヘテロアリール環で置換されたカルボキシル基である。
一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ｍは１である。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６は置換ヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンであり、Ｒ１６は、置換アルキルであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、ハロゲンまたはアルキルで置換されているかまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１６はアルキルであり、Ｒ１７は、ハロゲンまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立してアルキルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立してアルキルで置換されており、ここでアルキルは、必要に応じて、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはシアノで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルであり、Ｒ１３は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000066
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000067
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000068
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000069
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000070
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、置換された複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、またはアルキル基で置換された複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここでこの複素環は、置換されているかまたは置換されていない複素環によって置換されている）。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000071
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000072
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000073
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000074
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換カルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、ヘテロアリールで置換されたカルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたメチルであり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換されている５員のヘテロアリール環で置換されたカルボキシル基である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロエチルである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000075
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000076
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000077
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000078
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000079
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、本開示は、次式の化合物
Figure 2023526052000080
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000081
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000082
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000083
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000084
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000085
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換カルボキシル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000086
 ［式中、Ｒ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ２５は、置換されているかまたは置換されていないアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、ここでＲ１６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、ここでＲ１６は、置換フェニルである］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000087
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩であり、
変数は、先に定義される通りであり、ｏは、１、２、３、または４である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000088
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ ｏは、０、１、２、３、または４であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、置換されていないフェニルであり、Ｒ１ｂはアミノである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000089
Figure 2023526052000090
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アリール、またはハロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メトキシ、メチル、またはフェニルである。一部の実施形態では、各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、置換されていないフェニルであり、Ｒ１ｂはアミノである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000091
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000092
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000093
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000094
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000095
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換カルボキシル基である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000096
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000097
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｃはアミノであり、Ｒ１ｄはフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｃはアミノであり、Ｒ１ｄはシクロアルケニルである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000098
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000099
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000100
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000101
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000102
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000103
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000104
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000105
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、各Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、独立して、アルキル、ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは、置換アルキルであり、Ｒ１ｆは水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはＮＲ１６Ｒ１７であり、ここでＲ１６は水素であり、Ｒ１７はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｅは水素であり、Ｒ１ｆはアミノである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000106
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１、Ｒ１ｇ、およびＲ１ｈは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000107
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000108
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000109
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000110
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000111
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000112
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000113
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルであり、ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換カルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキルまたはアリールで置換されたカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、シクロアルキルまたはフェニルで置換されたカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000114
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルであり、ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、置換カルボキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキルまたはアリールで置換されたカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、シクロアルキルまたはフェニルで置換されたカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000115
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１－アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１は結合である。
一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023526052000116
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000117
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000118
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒａはアルキレンである。一部の実施形態では、Ｒａはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000119
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、
Figure 2023526052000120
 である環である（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルであり、ここで各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、カルボキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、もしくはアミド基（これらのいずれも、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルで置換されたカルボキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000121
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000122
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000123
 またはその薬学的に許容される塩であり、変数は、先に定義される通りである。
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
Figure 2023526052000124
 ［式中、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ 各Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｒ２５は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ２５は、フェニルまたはシクロプロピルであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ２５は、置換シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ２５は、チオフェニル、インドレニル、またはピロリルであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次式のいずれかの化合物
Figure 2023526052000125
Figure 2023526052000126
Figure 2023526052000127
Figure 2023526052000128
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物の非限定的な例としては、次式のいずれかの化合物
Figure 2023526052000129
Figure 2023526052000130
Figure 2023526052000131
Figure 2023526052000132
 またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書における化合物は、そのすべての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、ラセミ体、アトロプ異性体、および互変異性体を含み得る。
必要に応じた置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基が挙げられる。
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキルまたはアルキレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
直鎖状アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
分枝状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された、任意の直鎖状アルキル基を含む。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルが挙げられる。
置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノメチル、１－クロロエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジフルオロエチル、および３－カルボキシプロピルが挙げられる。
環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cycloheptlyl）、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基としては、縮合、架橋、およびスピロビシクル、ならびに高次縮合、架橋、およびスピロ系も挙げられる。環状アルキル基は、任意の数の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基で置換されていてもよい。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２－メチル－シクロプロパ－１－イル、シクロプロパ－２－エン－１－イル、シクロブチル、２，３－ジヒドロキシシクロブタ－１－イル、シクロブタ－２－エン－１－イル、シクロペンチル、シクロペンタ－２－エン－１－イル、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、２，５－ジメチルシクロペンタ－１－イル、３，５－ジクロロシクロヘキサ－１－イル、４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－イル、３，３，５－トリメチルシクロヘキサ－１－イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－インデン－４－イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ－［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３－ジメチル［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、末端、またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ－１－エン－１－イル、イソプロペニル、ブタ－１－エン－４－イル、２－クロロエテニル、４－ヒドロキシブテン－１－イル、７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－４－エン－２－イル、および７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－３，５－ジエン－２－イルが挙げられる。
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（alkylnyl）またはアルキニレン基の三重結合は、内部にあっても末端にあってもよい。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ－２－イン－１－イル、プロパ－１－イン－１－イル、および２－メチル－ヘキサ－４－イン－１－イル；５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－３－イン－１－イル、６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタ－３－イン－２－イル、および５－ヒドロキシ－５－エチルヘプタ－３－イン－１－イルが挙げられる。
ハロ－アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された、任意のアルキル基であり得る。ハロ－アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルケニル基であり得る。ハロ－アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルキニル基であり得る。
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。
アリール基は、複素環式であっても非複素環式であってもよい。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。置換アリール基の非限定的な例としては、３，４－ジメチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、４－ジエチルアミノフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニル、４－ヨードフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３，４－トリフルオロフェニル、２，３，５－トリフルオロフェニル、２，３，６－トリフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、２，４，６－トリフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２，３，５－トリクロロフェニル、２，３，６－トリクロロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、３，４，５－トリクロロフェニル、２，４，６－トリクロロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２，３－ジエチルフェニル、２，４－ジエチルフェニル、２，５－ジエチルフェニル、２，６－ジエチルフェニル、３，４－ジエチルフェニル、２，３，４－トリエチルフェニル、２，３，５－トリエチルフェニル、２，３，６－トリエチルフェニル、２，４，５－トリエチルフェニル、２，４，６－トリエチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、および４－イソプロピルフェニルが挙げられる。
置換アリール基の非限定的な例としては、２－アミノフェニル、２－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、３－アミノフェニル、３－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、４－アミノフェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、および４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニルが挙げられる。
複素環は、炭素でない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または任意の他のヘテロ原子を含有する、任意の環であってよい。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）であっても非芳香族であってもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。
複素環の非限定的な例としては、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン－２－オニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、および１，２，３，４－テトラヒドロキノリンが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの環を有し、これらの環のうちの１つが複素環式環である複素環式単位（その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる）が挙げられる。
ヘテロアリールの非限定的な例としては、ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例としては、１，２，３，４－テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２－フェニルピリミジニル、ピリジニル、３－メチルピリジニル、および４－ジメチルアミノピリジニルが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの縮合した環を含有し、これらの縮合した環のうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環（その非限定的な例としては、７Ｈ－プリニル、９Ｈ－プリニル、６－アミノ－９Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８－ヒドロキシ－キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる）が挙げられる。
本明細書におけるいずれの化合物も精製されてよい。本明細書における化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して、対象のがんを処置することができる。本開示の化合物は、例えば、がん細胞株の増殖を減速させるか、またはがん細胞を殺傷することができる。本開示の化合物によって処置され得るがんの非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、例えば小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔内がん、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、例えば非小細胞および小細胞肺がん、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞異常増殖、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、腎盂および尿管移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん、メルケル細胞皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃のがん、Ｔ細胞リンパ腫、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発部位不明のがん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、非致死性の毒性を示す。
薬学的に許容される塩。
本開示は、本明細書に記載される任意の治療化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。本化合物に添加されて酸付加塩を生じる酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。本化合物に添加されて塩基付加塩を生じる塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩はアンモニウム塩である。
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。この金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属（main group metal）であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。一部の実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（pipyrrazole）、イミダゾー
ル、ピラジン、またはピピラジン（pipyrazine）である。
一部の実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジン塩である。
酸付加塩は、本開示の化合物への酸の添加から生じ得る。一部の実施形態では、この酸は有機である。一部の実施形態では、この酸は無機である。一部の実施形態では、この酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（gentisinic acid）、グルコン酸、グルカロン酸（glucaronic acid）、サッカリン酸（saccaric acid）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate salt）、グルコン酸塩、グルカロ
ン酸塩（glucaronate salt）、サッカリン酸塩（saccarate salt）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
本開示の医薬組成物。
本開示の医薬組成物は、例えば、対象の処置前、その間、またはその後に、例えば、別の医薬剤とともに使用することができる。
対象は、例えば、高齢成人、成人、青年、前青年期若年者（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ）、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は患者である。
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤との組合せ物であってもよい。この医薬組成物は、本化合物を生物に投与することを容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼部、皮下、経皮、経鼻、経膣、および局所投与をはじめとする種々の経路および形態によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。
医薬組成物は、例えば、必要に応じてデポもしくは持続放出製剤またはインプラントにおいて、化合物を器官に直接注入することによって、局所様式で投与することができる。医薬組成物は、高速放出製剤の形態で、徐放製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。高速放出形態は、即時放出をもたらすことができる。徐放製剤は、制御放出または持続遅延放出をもたらすことができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁液を製剤化するために使用され得る。経口溶解性製剤に使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）を挙げることができる。経口溶解性製剤に使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレマフォール（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ＤＭＳＯ、およびリン酸カリウム緩衝液を挙げることができる。
医薬調製物は、静脈内投与のために製剤化されていてもよい。医薬組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして、非経口注入に好適な形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁液は、油性注入懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。
活性化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｓｔｉｃｋ）、バーム、クリーム、および軟膏などの多様な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
本開示の化合物は、対象の皮膚、または体腔、例えば口腔、膣腔、膀胱腔、頭蓋腔、脊椎腔、胸腔、もしくは骨盤腔に局所的に適用されてもよい。本開示の化合物は、到達可能な体腔に適用され得る。
本化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物において製剤化することもできる。本組成物の坐剤形態では、必要に応じてカカオバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを溶融してもよい。
本明細書において提供される処置の方法または使用を実践する際、本明細書に記載される治療有効量の化合物が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物中で投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されても、混合物の成分として１種または複数種の治療剤との組合せにおいて使用されてもよい。
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して製剤化されていてもよい。製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての本明細書に記載される化合物を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、１種または複数種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体とともに本化合物を製剤化して、固体、半固体、または液体の組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。この組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルションであってもよい。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤といった無毒の少量の補助物質を含有していてもよい。
本発明で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ミクロゲル、水性または油性の懸濁液、エマルション、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
本開示で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、結合剤、崩壊剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、抗微生物剤、球形化剤、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
本開示の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化されていてもよい。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶解性の製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性剤の放出速度および放出プロファイルが生理学および時間治療学の要件に適合し得るように適応されているか、あるいは、プログラムされた速度で活性剤の放出をもたらすように製剤化されている、医薬品製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも１種の活性成分が分散しているポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
場合により、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。遅延放出形態は、１種または複数種の化合物の有効用量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。
制御放出製剤は、持続放出形態であってもよい。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を長期間にわたって持続させるように製剤化されていてもよい。持続放出形態は、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量をもたらす（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルをもたらす）ように製剤化されていてもよい。
薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Easton、Pa.: Mack Publishing Company、１９９５年）；Hoover, John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、１９７５年；Liberman, H.A.およびLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、１９８０年；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第７版（Lippincott Williams and Wilkins１９９９年）に見出すことができ、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
複数の治療剤を任意の順序で、または同時に投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の化合物は、別の治療剤による処置との組合せで、その前に、またはその後に投与される。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で提供されても、複数の形態で、例えば複数の別々の丸剤として提供されてもよい。薬剤は、単一のパッケージまたは複数のパッケージで、一緒にまたは別々に詰められていてもよい。治療剤のうちの１つまたはすべてが複数用量で与えられてもよい。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、約１か月程度まで異なってもよい。
本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、治療剤を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、本組成物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。本組成物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。治療剤の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内、症状の発症から最初の２４時間以内、症状の発症から最初の６時間以内、または症状の発症から３時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。
化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約１か月から約３か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１年間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁液組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、または保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。
本明細書に提供される医薬組成物は、他の療法、例えば化学療法、放射線、手術、抗炎症剤、および選択されたビタミンと併せて投与されてもよい。他の薬剤は、医薬組成物の前、その後、またはそれと同時に投与されてもよい。
意図される投与方式に応じて、医薬組成物は、例えば、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形における、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、またはゲルなどの、固体、半固体、または液体剤形の形態であり得る。
固体組成物の場合、無毒の固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
本開示の組成物との組合せに好適な薬学的活性剤の非限定的な例としては、抗感染症薬、すなわち、アミノグリコシド類、抗ウイルス剤、抗微生物薬、抗コリン薬／鎮痙薬（antispasmotics）、抗糖尿病剤、降圧剤、抗悪性腫瘍薬、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤、凝固調整剤、ホルモン、免疫性薬剤、免疫抑制剤、および眼用調製物が挙げられる。
化合物は、リポソーム技術によって送達されてもよい。薬物担体としてのリポソームの使用は、化合物の治療指数を増加させることができる。リポソームは天然のリン脂質から構成され、界面活性特性を有する混合脂質鎖（例えば、卵ホスファチジルエタノールアミン）を含有し得る。リポソーム設計は、不健康な組織に結合するための表面リガンドを用いてもよい。リポソームの非限定的な例としては、多層小胞（ＭＬＶ：ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）、小型単層小胞（ＳＵＶ：ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）、および大型単層小胞（ＬＵＶ：ｌａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）が挙げられる。リポソームの物理化学的特性は、生物学的障壁の貫通および投与部位における保持を最適化するように、そして尚早な分解および非標的組織への毒性を生じる見込みを低減させるように調整することができる。最適なリポソーム特性は投与経路に依存する：大きなサイズのリポソームは局所注射の際に良好な保持を示し、小さなサイズのリポソームは受動的標的化を達成するのにより適している。ＰＥＧ化は、肝臓および脾臓によるリポソームの取込みを低減させ、循環時間を増加させ、増進した透過性および保持（ＥＰＲ：ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果による炎症部位における局在化の向上をもたらす。さらに、リポソームの表面を改変して、封入された薬物の特定の標的細胞への選択的送達を達成することができる。標的化リガンドの非限定的な例としては、疾患に関連する細胞の表面に集中した受容体に対して特異的なモノクローナル抗体、ビタミン、ペプチド、および多糖類が挙げられる。
本開示で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、エリキシル剤、ナノ懸濁液、水性または油性の懸濁液、点滴薬、シロップ、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本開示で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、植物セルロース性材料、および球形化剤、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。
本開示の組成物は、キットとしてパッケージングされていてもよい。一部の実施形態では、キットは、組成物の投与／使用に関する書面による説明を含む。書面資料は、例えば、ラベルであり得る。書面資料は、投与の条件、方法を提案し得る。説明書は、治療薬の投与から最適な臨床成績を達成するために最良の指針を対象および担当医師に提供する。書面資料は、ラベルであり得る。一部の実施形態では、ラベルは、規制機関、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ：Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）、または他の規制機関によって承認され得る。
投薬。
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、バイアルまたはアンプル内の液体である。水性懸濁液組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて使用してもよい。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、また保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲内で組成物中に存在し得る。
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で組成物中に存在してもよい。
一部の実施形態では、用量は、対象の質量で除した薬物の量、例えば、対象の体重１キログラム当たりの薬物のミリグラム数を単位として表され得る。一部の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
（実施例１）
４－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドコアを有する化合物の合成。
Figure 2023526052000133
 ４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、１０５．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）の混合物中で調製した。ＲＢ（ＯＨ）２（２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．４８ｍｇ、３１７．６１μｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．４７ｍｇ、２１．１７μｍｏｌ、０．２当量）を、窒素雰囲気下で溶液に添加した。得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了をモニターした。反応混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、所望のＲ－置換生成物を得た。
４－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝ベンズアミド（化合物１Ａ）の合成：ジオキサン（１．６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００μＬ）中の４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、８４．７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（２７．９４ｍｇ、１６９．４０μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２．７９ｍｇ、２５４．１０μｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．７９ｍｇ、８．４７μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝ベンズアミド（化合物１Ａ）（１８．６０ｍｇ、３９．１６μｍｏｌ、収率４６．２３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６６．２。
追加の化合物：４－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物５Ａ）、収率２３．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９６．２；３－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝ベンゾニトリル（化合物１０Ａ）、収率３２．５％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４８．０；４－｛［２－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物１１Ａ）、収率３１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５５．２；４－｛［２－（３－クロロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物１２Ａ）、収率３４．５％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５７．１；４－｛［２－（３－メトキシフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物１３Ａ）、収率２４．９％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５３．２；４－｛［２－（４－クロロフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物１４Ａ）、収率５１．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５７．１；３－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝安息香酸（化合物２０Ａ）、収率１４．７％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６７．２；４－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝安息香酸（化合物２３ＡＢ）、収率８．３％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６７．２；４－（｛２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル｝アミノ）－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物２１Ａ）、収率１７．６％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６６．２；３－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２２Ａ）、収率１８．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８０．２；４－［（２－｛４－［（モルホリン－４－イル）メチル］フェニル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ］－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物２４Ａ）、収率１８．９％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２２．３；１－（４－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物２６Ａ）、収率２６．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８８．１；４－（｛２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル｝アミノ）－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物２７Ａ）、収率９．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５３．２。
（実施例２）
４－（｛２－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル｝アミノ）－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物２Ａ）および４－［（２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ］－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物３Ａ）の合成。
Figure 2023526052000134
ジオキサン（２．４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６００μＬ）中の４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（２００ｍｇ、４２３．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸またはｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（２１２．６７ｍｇ、８４７μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１３．９５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９７．８８ｍｇ、８４．７０μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＥＤＴＡ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。４－（｛２－［４－（アミノメチル）フェニル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル｝アミノ）－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物２Ａ）、収率４２．５％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５２．２；４－［（２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ］－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物３Ａ）、収率３６．２％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６６．２。
（実施例３）
４－（（２－（４－（アミノメチル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドコアを有する化合物の合成。
Figure 2023526052000135
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル（９９９．４４ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０６ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ、３当量）を添加した。反応物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１．５０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率９２．５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６２．２。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１．５０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６８８．８１ｍｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を添加した。反応物を０．５時間撹拌し、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１．４３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物をＮ２下でさらに１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンジル）（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率６０．７３％）を得た。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンジル）（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４９８．６３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（４７４．２１ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．２０当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７６６．９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．９９ｍｇ、４５．３０μｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。反応物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。反応物を２Ｍ ＥＤＴＡに注ぎ入れ、撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（３００ｍｇ、７９５．１４μｍｏｌ、収率５２．６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７８．４。
ジオキサン（１．２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）中の４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、２１１．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（２０２．１８ｍｇ、４２３．５０μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０６．９８ｍｇ、６３５．２５μｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．４７ｍｇ、２１．１８μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応物をＮ２下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）（４－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンジル）カルバメート（１００ｍｇ、１４３．７２μｍｏｌ、収率６７．８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６９６．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－シアノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）（４－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンジル）カルバメート（１００ｍｇ、１４３．７２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１０ｍＬ、２７８．３２当量）中で調製し、Ｎ２下、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。２－（５－｛［（４－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝フェニル）メチル］アミノ｝ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル（化合物７Ａ）：収率３７．３５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９６．１。
追加の化合物：上記の方法を使用して、４－｛［２－（４－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物８Ａ）：収率３３．０３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０６．０；および４－［（２－｛４－［（フェニルアミノ）メチル］フェニル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ］－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物９Ａ）：収率２７．６６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２８．２を合成した。
（実施例４）
２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンコアを有する化合物の合成。
Figure 2023526052000136
経路１：ジオキサン（２．４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６００μＬ）中の２－ヨード－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１００ｍｇ、１６７．５４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（５０．２４ｍｇ、３３５．０９μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３．７７ｍｇ、５０２．６３μｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．７２ｍｇ、３３．５１μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、４－（４－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、１０２．９８μｍｏｌ、収率６１．４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８６．４。
メタノール（２ｍＬ）中の４－（４－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、８２．３８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＲＮＨ２（３－クロロアニリン；１０．５１ｍｇ、８２．３８μｍｏｌ、８．７６μＬ、１当量）およびＭｇＳＯ４（４９．５８ｍｇ、４１１．９０μｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４．９５ｍｇ、８２．３８μｍｏｌ、４．７１μＬ、１当量）およびＮａＢＨ４（１５．５８ｍｇ、４１１．９０μｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間さらに撹拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨに注ぎ入れ、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｒ－置換２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン生成物を得た。２－（４－（（（３－クロロフェニル）アミノ）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２Ａ）（１３．５０ｍｇ、２２．５２μｍｏｌ、収率２７．３３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９７．０。
Figure 2023526052000137
経路２：ＤＣＭ中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１当量）の溶液に、ＮＨＲ、ＭｇＳＯ４（５当量）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）を添加した。反応物をＮ２下、２５℃で２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、所望のＲ－置換４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｐ－トリル）－１，３，２－ジオキサボロラン生成物を得た。
ジオキサン（１．２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）中の２－ヨード－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）およびＮ－（Ｒ－置換）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９６．３４ｍｇ、２９５．６８μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．７８ｍｇ、１９．７１μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＲ－置換２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン生成物を得た。
２－（４－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）－Ｎ－［１－（オキサン－４－イル）ピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３０Ａ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６４１．４；２－（４－｛［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］メチル｝フェニル）－Ｎ－［１－（オキサン－４－イル）ピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３１Ａ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７８．４；２－（４－｛［（４－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）－Ｎ－［１－（オキサン－４－イル）ピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３３Ａ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９３．４。
（実施例５）
１－メトキシ－３－（４－（（２－フェニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－オールコアを有する化合物の合成。
Figure 2023526052000138
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１－（４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－２－オール（１当量）の溶液に、Ｒ－置換ホウ酸またはＲ－置換ホウ酸エステル（２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１当量）を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。飽和ＥＤＴＡ溶液（２０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより再精製して、所望のＲ－置換１－メトキシ－３－（４－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－オール生成物を黄色固体として得た。
１－メトキシ－３－（４－｛［２－（３－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）プロパン－２－オール（化合物４７Ａ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１６．２；１－（４－｛［２－（２Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－２－オール（化合物４８Ａ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０２．２；および４－｛［１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’－ジヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［２，６’－ビインドール］－２’－オン（化合物４９Ａ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１７．２。
（実施例６）
２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンコアを有する化合物の合成。
Figure 2023526052000139
エタノール（１２０ｍＬ）中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１２ｇ、１当量）の溶液に、１－メチルピペリジン－４－オン（３当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（３当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。
ジオキサン（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２００ｍｇ、１当量）および（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（２当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、４－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンズアルデヒドを得た。
メタノール（３ｍＬ）中の４－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、１当量）の溶液に、Ｒ－ＮＨ２（２当量）およびＡｃＯＨ（１０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で１５分間撹拌した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＲ－置換２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン生成物を得た。
２－（４－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）－Ｎ－［１－（オキサン－４－イル）ピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３５Ａ）、収率５．３％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２２．２；２－｛４－［（シクロペンチルアミノ）メチル］フェニル｝－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４０Ａ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８５．４；２－（４－｛１－［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］エチル｝フェニル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４１Ａ）、収率２．２５％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８５．４。
（実施例７）
２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンコアを有する化合物の合成。
Figure 2023526052000140
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン塩酸塩（１０ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３１．９３ｇ、１４７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１５．９７ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１８．６６ｍＬ、５当量）を０℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、２９４ｍＬ、１０当量）を添加した。反応物を０℃で２時間さらに撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２．１９当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（１０８．８９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、９９．９０μＬ、２当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５６９．７１ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ、５当量）およびＡｃＯＨ（１０８．８８ｕｇ、１．８１μｍｏｌ、１．０４ｅ－１μＬ、０．００１当量）を添加した。反応物を５０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。
ジオキサンおよびＨ２Ｏ中のＮ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）の溶液に、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）を添加した。反応物を１１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡに注ぎ入れ、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、４－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンズアルデヒドを得た。
メタノール中の４－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンズアルデヒド（１当量）およびＲ－ＮＨ２（２当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（７５．７９当量）を添加した。反応物を０．５時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）を添加した。反応物を５０℃で１時間さらに撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＲ－置換２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン生成物を得た。
（＋／－）－２－｛４－［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４１Ａ）、収率１１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７５．３；（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（４－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４３Ａ）、収率８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１９．２；Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（４－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４４Ａ）、収率１１．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８９．２；（＋／－）－Ｎ－｛［４－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル］メチル｝ベンズアミド（化合物４５Ａ）、収率７３．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８９．２；５３９．２；（＋／－）－Ｎ－｛［４－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）フェニル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物４６Ａ）、収率７．９２％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０３．２。
表１は、２－フェニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドールコアを有する化合物を示す。
Figure 2023526052000141
Figure 2023526052000142
Figure 2023526052000143
Figure 2023526052000144
Figure 2023526052000145
Figure 2023526052000146
Figure 2023526052000147
Figure 2023526052000148
 （実施例８）
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン；（＋／－）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン；および２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製
Figure 2023526052000149
１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）の混合物中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．３９ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．２３ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。反応物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れて、混合物のｐＨを７～８に調整した。水相をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、（＋／－）－（３Ｓ，４Ｒ）－Ｂｏｃ中間体（９．５ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５４２．０。（３Ｒ，４Ｒ）－異性体もＨＰＬＣ分離から得た。
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の上記の（＋／－）－（３Ｓ，４Ｒ）－Ｂｏｃ中間体（７ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１７．９７ｇ、１５７．５７ｍｍｏｌ、１１．６７ｍＬ、１２．１９当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の（３Ｓ，４Ｒ）－脱保護ピペリジン化合物（４ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４１．９。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記の（３Ｓ，４Ｒ）－脱保護ピペリジン化合物（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（３４０．２７ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、３１２．２μＬ、５当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７１２．１４ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（１３６．１０ｕｇ、２．２７μｍｏｌ、０．１３μＬ、０．００１当量）を添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．８ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５６．０。
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを、（３Ｒ，４Ｒ）－異性体を用いて上記のものと同一のシーケンスを使用して得た。
Figure 2023526052000150
エタノール（１２０ｍＬ）中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１２ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－メチル－４－ピペリドン（１１．９８ｇ、１０５．８６ｍｍｏｌ、１２．３１ｍＬ、３当量）およびチタンエトキシド（２４．１５ｇ、１０５．８６ｍｍｏｌ、２１．９５ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．０９ｇ、１７６．４３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から１：１、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１から２０：１）により精製して、２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１２．５ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を赤褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）＝４３８．１。
（実施例９）
化合物１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ、８Ｂ、１４Ｂ、１５Ｂ、１６Ｂ、および１７Ｂの合成のための一般的手順。
Figure 2023526052000151
４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、１０５．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）の混合物中で調製した。ＲＢ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．４８ｍｇ、３１７．６１μｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．４７ｍｇ、２１．１７μｍｏｌ、０．２当量）を、窒素雰囲気下で溶液に添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応完了をモニターした。反応混合物を２．０Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、所望のＲ－置換４－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシド化合物を得た。
４－（（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシド（化合物１Ｂ）、収率３４．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５４．２；４－（（２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシド（化合物２Ｂ）、収率３９．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３８．２；４－（（２－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシド（化合物３Ｂ）、収率２８．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６７．１；４－（（２－（キノリン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシド（化合物４Ｂ）、収率３０．５％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７４．３；５－（４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（化合物８Ｂ）、収率２１．０％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８１．２；４－｛［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］アミノ｝－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物１４Ｂ）、収率３６．６％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２７．２；４－（｛２－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル｝アミノ）－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物１５Ｂ）、収率２２．３％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．９；４－［（２－｛１－［（ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ］－１λ６－チアン－１，１－ジオン（化合物１６Ｂ）、収率３７．７％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０４．３；４－（（２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（化合物１７Ｂ）、収率１９．０％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７１．２。
（実施例１０）
化合物７Ｂの合成。
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルボロン酸（１．１２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、炭酸セシウム（６ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、３当量）およびジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（８６１．２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、中間体、４－クロロ－６－フェニルピリジン－２－アミンを収率５７％で得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－フェニルピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、９７７．３μｍｏｌ、１当量）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９６．３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸カリウム（２８７．７２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、３当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２０．５５ｍｇ、７３．３μｍｏｌ、２３．８μＬ、０．０７５当量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４．７４ｍｇ、４８．８６μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で０．５時間撹拌し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９７．３。
ジオキサン（２ｍＬ）中の６－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、１１４．４μｍｏｌ、１当量）および２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３６．７１ｍｇ、１７１．５３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、水（０．５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（３６．３６ｍｇ、３４３．０６μｍｏｌ、３当量）、およびジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（４．１８ｍｇ、５．７２μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をギ酸条件下で分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である２－（２－アミノ－６－フェニルピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。
（実施例１１）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［６－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物２８５Ｂ）
Figure 2023526052000152
トルエン（５００ｍＬ）中のメチルトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３４２ｍｍｏｌ、１１５ｍＬ、１．２５当量）および６－ブロモピリジン－３－カルボニトリル（５０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９．１８ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＥＤＴＡ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１０Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウムを添加して、溶液のｐＨを７～８に調整した。水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を２５℃で３０分間、メタノールで摩砕した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１から１：１）により精製して、６－アセチルピリジン－３－カルボニトリルを白色固体（３６ｇ、２４６ｍｍｏｌ、収率９０．２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１４７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（１００ｍＬ）中の６－アセチルピリジン－３－カルボニトリル（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ、１当量）、（３－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１５．３ｇ、６８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物である６－［（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモアニリノ）－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］ピリジン－３－カルボニトリルを赤色固体（２０ｇ、粗製）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３１６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
６－［（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモアニリノ）－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］ピリジン－３－カルボニトリル（２０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰＡ（６３．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ約９に調整した。水層をＥＡ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、２４分）により精製して、６－（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミドを薄黄色固体（１ｇ、収率５．０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３１７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８８１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、炭酸セシウム（７２１．４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．７当量）を窒素下、０℃で一度に添加し、次いで反応物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、３０分）により精製して、６－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを黄色固体（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率３１．８％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４００．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.05 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ボラン－ジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、４０ｍＬ、３９８当量）を窒素下、０℃で一度に添加し、次いで混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、真空中で濃縮して、［６－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－３－ピリジル］メタンアミンを黄色固体（３００ｍｇ、粗製）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［６－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－３－ピリジル］メタンアミン（２７０ｍｇ、７０３μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、７７４μｍｏｌ、１．１当量）を、条件Ａ下でカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［６－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを黄色固体（１２０ｍｇ、収率２８．４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.02 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
表２は、２－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドールコアで調製される化合物のリストを示す。
Figure 2023526052000153
Figure 2023526052000154
 （実施例１２）
化合物９Ｂ、１１Ｂ、１２Ｂ、および１３Ｂの合成。
化合物１１Ｂ：ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（２ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロヘキサ－１－エン－１－イルボロン酸（１．３８ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液に、炭酸セシウム（１１．９２ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ、３当量）およびジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（４２８．０１ｍｇ、６０９．７８μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４－クロロ－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（１．３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率５０．８４％）を黄色固体として得た。
４－クロロ－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－アミンをトルエン（２ｍＬ）中の無水酢酸（５当量）で処理し、１２０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－アセチル－Ｎ－（４－クロロ－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アセトアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２５２．２。
化合物９Ｂ、１２Ｂ、および１３Ｂ：Ｎ－アセチル－Ｎ－（４－クロロ－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アセトアミド（１当量）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１．５当量）、炭酸カリウム（２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量）で処理した。反応物を１４０℃に加熱し、０．１時間撹拌して、分取ＴＬＣによる精製後にモノアセチル中間体、Ｎ－（４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アセトアミドを収率４２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）＝５２７．２。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アセトアミド（１当量）の溶液に、炭素上パラジウム（１当量）を添加した。反応物を１５ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＴＬＣにより精製して、Ｎ－（４－シクロヘキシル－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アセトアミドを収率６６％で得た。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－（４－シクロヘキシル－６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アセトアミド（１当量）の溶液に、水（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（３当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をギ酸条件下で分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物である２－（２－アミノ－６－シクロヘキシルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを収率１６％で得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８７．４。
２－（２－アミノ－６－フェニルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９Ｂ）、収率１０％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８１．３；２－（２－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２Ｂ）、収率４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１９．３；２－（２－アミノピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１３Ｂ）、収率４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０５．１。
表３は、２－（ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールコアで調製される化合物のリストを示す。
Figure 2023526052000155
 （実施例１３）
化合物２１Ｂの合成。
Figure 2023526052000156
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（６０．３ｍｇ、４９３．９μｍｏｌ、０．１当量）およびＴＥＡ（９９９．５ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質のものよりも低い極性を有する１つの主要な新しいスポットを示した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率５５．９０％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＡ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（５３１．１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２０．６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（３０５．３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を加熱し、１４０℃で５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、いくつかの新しいピークを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、８４．３７μｍｏｌ、収率７．６４％）を黒褐色固体として得た。
２－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン：ＥＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、８４．４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、７．０μＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、約６０％の所望の化合物が形成されたことを検出した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、２－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物２１Ｂ）（５．６ｍｇ、１３．４１μｍｏｌ、収率１５．９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３９３．２。
（実施例１４）
化合物２３Ｂの合成。
Figure 2023526052000157
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．４７ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ、１４．１８ｍＬ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（３７７．１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＴＥＡ（６．２５ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ、８．５９ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質のものよりも低い極性を有する１つの主要な新しいスポットを示した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、収率８９．４４％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートの調製：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１９．０８ｇ、１３８．０４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．２）は、約８０％の出発物質が残っており、出発物質のものよりも低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（７ｇ、粗製）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（７ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１１．０７ｇ、８０．１２ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化ナトリウム（８．０１ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ、２当量）、および４－メトキシベンジルクロリド（４．１８ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（４．２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、収率４１．１４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８３．９。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（メチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（４．２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６５９．３ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）およびヨードメタン（２．３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析はいくつかの新しいピークを示し、約７０％の所望の化合物が検出された。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（メチル）カルバメート（４ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、収率９１．８７％）を白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３９６．０。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（メチル）カルバメートの調製：ＤＭＡ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中の２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２４２．７４ｍｇ、５５５．１７μｍｏｌ、１．１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９２．２ｍｇ、７５７．０μｍｏｌ、１．５当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、５０４．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１３９．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６９．３ｍｇ、５０４．７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１４０℃で５分間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、１２７．６５μｍｏｌ、収率２５．２９％）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２７．３。
２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＥＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、１２７．６５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥＡ中４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析はいくつかの新しいピークを示し、約９０％の所望の化合物が検出された。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（６０ｍｇ、粗製）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．１。
２－（５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ中の２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（６０ｍｇ、１１３．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸（１１．２ｍｇ、１１３．９μｍｏｌ、２．１１μＬ、１当量）およびＴＦＡ（１３ｍｇ、１１３．９μｍｏｌ、８．４μＬ、１当量）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物２３Ｂ）（６．５ｍｇ、１６．０μｍｏｌ、収率１４．０４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０７．１。
（実施例１５）
化合物２２Ｂの合成
Figure 2023526052000158
３，５－ジブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールの溶液に、水素化ナトリウム（ゆっくりとした添加、７０８．３ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（１．９２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ、１．３当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、１つの新しいスポットが検出された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０から０：１）により精製して、３，５－ジブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（３．１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、収率７３．７３％）を無色油状物として得た。
３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍ、１．６８ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（３６９ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、３９０μＬ、３当量）を反応物に添加し、混合物を２５℃で１時間さらに撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色油状物として得た。
３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドの調製：ＤＭＡ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドおよび２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３７４．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７４．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（２７１．７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１９．１ｍｇ、９８２．８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１４０℃で５分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＴＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１：１）により精製して、３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（０．０３ｇ、４７．６０μｍｏｌ、収率７０％）を黄色油状物として得た。
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドおよび４－（メチルスルホニル）アニリンの溶液に、酢酸（５．６ｍｇ、９３．３μｍｏｌ、５．３４μＬ、１当量）を５５℃で添加した。混合物を撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．３ｍｇ、４６６．７μｍｏｌ、５当量）を５５℃で添加した。得られた混合物を５５℃で１時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＴＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１：１）により精製して、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．０５５ｇ、６７．７μｍｏｌ、収率７２．５％）を白色固体として得た。
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンおよび塩酸（１２Ｍ、３６．２μＬ、５当量）の溶液を、エタノール（１ｍＬ）中で調製した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチした。混合物のｐＨを７～８に調整し、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物２２Ｂ）を黄色固体として収率２４．７％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．３。
（実施例１６）
化合物１９Ｂの合成
Figure 2023526052000159
３－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの調製：トルエン（５ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．７５ｇ、１．１当量）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（９３．４ｍｇ、０．０５当量）、ヨードベンゼン（２ｇ、１当量）、および炭酸カリウム（２．８５ｇ、２．１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。飽和ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０から５：１）により精製して、３－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを褐色固体として収率４０．７％で得た。
３－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミンの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３００ｍｇ、１当量）、ＴＥＡ（１９１．３ｍｇ、１．５当量）、およびＤＭＡＰ（７．７０ｍｇ、０．０５当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８２５ｍｇ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、３－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミンを白色固体として収率８６．９％で得た。
Figure 2023526052000160
（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）およびホウ酸トリイソプロピル（３８７．１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、４７３．２５μＬ、１．５当量）の混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、３．４ｍＬ、５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸を黄色固体として収率１８．５％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５６．１。
２－（５－（ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：水（０．５ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物中の（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（８０ｍｇ、２２５．２５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミン（１１８．４８ｍｇ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（４７．７５ｍｇ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．４８ｍｇ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１０分間撹拌した。２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を１時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（５－（ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを白色固体として収率１３．２８％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６９．４。
２－（５－アミノ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（５－（ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２０ｍｇ、２９．９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、窒素（×３）でパージし、混合物を窒素下、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（５－アミノ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１９Ｂ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６９．２。
（実施例１７）
化合物１９Ｂを合成する代替方法。
Figure 2023526052000161
２－（５－（ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１００ｍｇ、２２８．７１μｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１００．３ｍｇ、２２８．７μｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト（pinacoloto））ジボロン（８７．１ｍｇ、３４３．１μｍｏｌ、１．５当量）、および炭酸カリウム（６３．２ｍｇ、４５７．４μｍｏｌ、２当量）の溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中で調製した。溶液を脱気し、窒素で３回パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．５ｍｇ、４５．７μｍｏｌ、０．２当量）を混合物に添加し、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（５－（ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを白色固体として収率１４．４％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６９．３。
２－（５－アミノ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（５－（ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２０ｍｇ、２９．９１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、窒素下、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（５－アミノ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１９Ｂ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６９．２。
（実施例１８）
化合物２０Ｂの合成。
Figure 2023526052000162
メチル３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４．５ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＥＭＣｌ（７．３２ｇ、４３．９０ｍｍｏｌ、７．７７ｍＬ、２当量）の混合物に、水素化ナトリウム（１．７６ｇ、４３．９０ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。残留物を２Ｍ ＮＨ４Ｃｌ水溶液：水（ｗ／ｗ＝１／１）の溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１）により精製して、メチル５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、収率２７．１８％）を黄色油状物として、メチル３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（６ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、収率８１．５３％）を黄色油状物として得た。
３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の調製：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中のメチル３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（６ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（１．４３ｇ、３５．７９ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。次いで、残留物のｐＨを、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用して３に調整した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５．７ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
３－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（５８５．９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、４２９μＬ、３当量）をそれぞれ、窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２００．４１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（０．１５ｇ、４１１．７μｍｏｌ、収率４０．１％）を黄色油状物として得た。
（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタノンの調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（０．１５ｇ、４１１．７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ、１６５μＬ、１．２当量）を窒素下、－２０℃で一度に添加した。混合物を－２０℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタノン（０．１ｇ、２６２．２３μｍｏｌ、収率６３．６９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８１．４
（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタノンオキシムの調製：エタノール（４０ｍＬ）中の（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタノン（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４６ｇ、２１ｍｍｏｌ、２当量）およびピリジン（１．６６ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、２当量）を窒素下、８０℃で一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１）により精製して、（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタノンオキシム（４．１ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、収率９８．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３９６．１。
（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタンアミンの調製：酢酸（１ｍＬ）中の（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタノンオキシム（０．１ｇ、２５２．３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、亜鉛粉末（８２．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下、７０℃で一度に添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。残留物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタンアミン（０．０５ｇ、１３０．８μｍｏｌ、収率５１．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８２．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メチル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メタンアミン（０．８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（５４７．９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、５７７μＬ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メチル）カルバメート（０．４ｇ、８２９．０μｍｏｌ、収率３９．６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８４．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メチル）カルバメートの調製：ＤＭＡ（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物中の２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．２ｇ、４５７．４１μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メチル）カルバメート（２２０．７０ｍｇ、４５７．４１μｍｏｌ、１当量）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（１７４．２ｍｇ、６８６．１μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、炭酸カリウム（１２６．４ｍｇ、９１４．８μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．５ｍｇ、４５．７μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素下、室温で一度に添加した。混合物を加熱し、１４０℃で５分間撹拌した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メチル）カルバメート（０．０４３ｇ、６０．３μｍｏｌ、収率１３．２％）を黄色油状物として得た。
２－（５－（アミノ（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：エタノール（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（フェニル）メチル）カルバメート（０．０４３ｇ、６０．３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、４．３０ｍＬ、８５５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残留物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２０Ｂ、２－（５－（アミノ（フェニル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン、（８．７ｍｇ、１７．７μｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８３．２。
表４は、２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－インドールコアで調製される化合物のリストを示す。
Figure 2023526052000163
Figure 2023526052000164
 （実施例１９）
化合物３０Ｂ、３１Ｂ、３２Ｂ、３３Ｂ、３４Ｂ、および３５Ｂの合成。
Figure 2023526052000165
エチル４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１０ｇ、３７．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＩ（２．７６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）および水酸化カリウム（６．２８ｇ、１１１．９０ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（１７．３１ｇ、７４．６０ｍｍｏｌ、２当量）を反応物に添加した。混合物を２５℃で５０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２６ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５１．９。
４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２６ｇ、７４．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１５４．５０ｇ、３．０９ｍｏｌ、１５０ｍＬ、４１．５６当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。反応物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた白色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（２３．４ｇ、粗製）を白色固体として得た。
ベンジル（２－（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（３．１１ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．５３ｇ、７４．３８ｍｍｏｌ、１０．３５ｍＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（１１．３１ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭを残留物に添加し、得られた白色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、ベンジル（２－（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメート（１４ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２９．１。
ベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートの調製：トルエン（５０ｍＬ）中のベンジル（２－（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメート（５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（７．６７ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ硫酸銅（ＩＩ）水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１）により精製して、ベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１０．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、収率７７．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２５．０。
ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペリジン－４－アミン（１．０９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２Ｍ、１．９０ｍＬ、２当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（３００ｍｇ、３７７．６６μｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で６０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１から１０：１）により精製して、ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（０．８１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率７６．１７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５９．２。
２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（０．７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下、２５℃で、酢酸中臭化水素（１４．９０ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％、４３．７７当量）で処理した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、１０ｍＬのＥＡ中４Ｍ ＨＣｌを残留物に添加し、混合物を真空中で濃縮して、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．５５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２５．１。
化合物３０Ｂ、３１Ｂ、３２Ｂ、３３Ｂ、３４Ｂ、および３５Ｂの調製：ＤＭＦ中のＲＣＯＯＨ（０．８当量）の混合物に、ＴＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量、ＨＣｌ）を反応物に添加した。得られた反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１を使用して精製して、化合物３０Ｂ、３１Ｃ、３２Ｃ、３３Ｃ、３４Ｃ、および３５Ｃを得た。－（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３０Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５３．１；１－フルオロ－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物３１Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１．１；２，２－ジフルオロ－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物３２Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２９．１；（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物３３Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０７．１；（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物３４Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０７．２；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物３５Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９３．２。
Figure 2023526052000166
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの合成のための手順：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１００ｍｇ、２７０．７μｍｏｌ、１当量）および（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（６２．１ｍｇ、２７０．７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２０５．９ｍｇ、５４１．４μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８８μＬ、５当量）をそれぞれ、窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）を使用して精製して、化合物４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率２５．５％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．３。
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：トルエン（１ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（３０ｍｇ、５１．６７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ローソン試薬（４１．８ｍｇ、１０３．３μｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、１１０℃で一度に添加した。混合物を１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物２４Ｂ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７９．１。
（実施例２０）
化合物４１Ｂ、４２Ｂ、４５Ｂ、４６Ｂ、４９Ｂ、５７Ｂ、５８Ｂ、５９Ｂ、６０Ｂ、６３Ｂ、６４Ｂ、６５Ｂ、６６Ｂ、および６７Ｂの合成。
Figure 2023526052000167
ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１．３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペリジン－４－アミン（１．４１ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２Ｍ、２．４７ｍＬ、２当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（１９６．６ｍｇ、２４７．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を加熱し、１００℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１からＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１．８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率６５．１１％）を褐色固体として得た。
２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン塩化水素の調製：ＨＢｒ（１８．５０ｇ、７５．４４ｍｍｏｌ、１２．４１ｍＬ、純度３３％、４６．８２当量）中のベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、黄色沈殿物を濾別した。得られた溶液を真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン臭化水素酸塩（７２５．１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率４９．０％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２５．２。
化合物４１Ｂ、４２Ｂ、４５Ｂ、４６Ｂ、４９Ｂ、５７Ｂ、５８Ｂ、５９Ｂ、６０Ｂ、６３Ｂ、６４Ｂ、６５Ｂ、６６Ｂ、および６７Ｂの調製のための一般的手順：ＤＭＦ中のＲＣＯ２Ｈ（１当量）の混合物に、ＴＥＡ（５当量）およびＨＡＴＵ（２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン臭化水素酸塩を、反応物に２５℃で添加し、５分間さらに撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）または分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４１Ｂ）、収率１８．８％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３０．２；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物４２Ｂ）、収率１８．９％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３０．３；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－４－［（モルホリン－４－イル）メチル］ベンズアミド（化合物４５Ｂ）、収率１５．４％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２８．３；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－３－［（モルホリン－４－イル）メチル］ベンズアミド（化合物４６Ｂ）、収率１５．７％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２８．３；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物４９Ｂ）、収率２５．３％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３０．２；２－メチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］プロパンアミド（化合物５７Ｂ）、収率２６．２％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］アセトアミド（化合物５８Ｂ）、収率２９．９％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６７．１；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－２－フェニルアセトアミド（化合物５９Ｂ）、収率２４．５％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４３．３；２－メトキシ－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］アセトアミド（化合物６０Ｂ）、収率２７．１％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９７．１；４－メトキシ－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］ベンズアミド（化合物６３Ｂ）、収率１７．５％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５９．２；３－メトキシ－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］ベンズアミド（化合物６４Ｂ）、収率２２．７％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５９．２；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］ブタンアミド（化合物６５Ｂ）、収率２２．３％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２；２－メトキシ－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］ベンズアミド（化合物６６Ｂ）、収率１７．７％で、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５９．２。
（実施例２１）
４－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝安息香酸（化合物５４Ｂ）の合成
Figure 2023526052000168
メチル４－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）ベンゾエートの調製のための手順：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（メトキシカルボニル）安息香酸（１８．５ｍｇ、１０２．５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＥＡ（３１．１ｍｇ、３０７．５μｍｏｌ、４２．８μＬ、３当量）およびＨＡＴＵ（５８．５ｍｇ、１５３．８μｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．０５ｇ、１０２．５μｍｏｌ、ＨＣｌ）を２５℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣを使用して精製して、メチル４－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）ベンゾエート（５ｍｇ、８．５２μｍｏｌ、収率８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８７．３。
４－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝安息香酸の調製：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物中のメチル４－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）ベンゾエート（０．０５ｇ、８５．２３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（６．８２ｍｇ、１７０．４７μｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、４－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝安息香酸（化合物５４Ｂ）（５．４ｍｇ、９．１１μｍｏｌ、収率１０．６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７３．１。
（実施例２２）
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（化合物５５Ｂ）の合成
Figure 2023526052000169
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸の調製：ジオキサン（２２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（０．８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．２９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、１．２当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（２３６．８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を２Ｍ塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝４に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（０．２ｇ、７６２．６０μｍｏｌ、収率１５．４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４７．２。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（３３．８ｍｇ、１２８．９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３９ｍｇ、３８７μｍｏｌ、５３．８μＬ、３当量）およびＨＡＴＵ（７３．５４ｍｇ、１９３．４１μｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．０８ｇ、１２８．９μｍｏｌ、１当量、２ＨＢｒ）を２５℃で添加した。得られた混合物をさらに５分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．０５ｇ、７２．５μｍｏｌ、収率５６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６９．３。
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドの調製：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．０５ｇ、７２．５３μｍｏｌ、１当量）を、ＥＡ中４Ｎ ＨＣｌの混合物（２０ｍＬ）に窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（化合物５５Ｂ）（２０．４ｍｇ、３５．６μｍｏｌ、収率４９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６９．２。
（実施例２３）
３－メチル－１－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］尿素（化合物５６Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000170
イソシアノメタンの調製：トルエン（１５ｍＬ）中の酢酸（２ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．３７ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、１当量）を窒素雰囲気下、７０℃で一度に添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１１．９２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、９．３８ｍＬ、１．３当量）を７０℃で滴下添加した。得られた混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶液のアリコートをベンジルアミンでクエンチし、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。次いで、反応物を蒸留して、約５ｍＬのトルエン中イソシアナトメタンを無色油状物として得た。
３－メチル－１－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］尿素の調製：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．０８ｇ、１７８．１０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＥＡ（５４．１ｍｇ、５３４．３μｍｏｌ、７４．４μＬ、３当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、イソシアナトメタン（１０１．６ｍｇ、１７８．１μｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。得られた反応混合物を２５分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、３－メチル－１－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］尿素（化合物５６Ｂ）（２０．１ｍｇ、４０．０７μｍｏｌ、収率２２．５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８２．２。
（実施例２４）
３，３－ジメチル－１－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］尿素（化合物６８Ｂ）の合成
Figure 2023526052000171
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（８０ｍｇ、１７３．５６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびジメチルカルバミン酸クロリド（１６．８ｍｇ、１５６．２μｍｏｌ、１４．４μＬ、０．９当量）の混合物に、ＴＥＡ（５２．７ｍｇ、５２０．７μｍｏｌ、７２．５μＬ、３当量）を窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を加熱し、５０℃で２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３，３－ジメチル－１－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］尿素（化合物６８Ｂ）（２０．９ｍｇ、４１．８８μｍｏｌ、収率２４．１３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９６．２。
（実施例２５）
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（化合物６９Ｂ）の合成
Figure 2023526052000172
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（０．３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（６０５．７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＴＥＡ（５６１．７ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、７７２．６μＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（２２．６ｍｇ、１８５．０μｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（０．１６ｇ、６１０．１μｍｏｌ、収率３３．０％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（４５．５ｍｇ、１７３．６μｍｏｌ、１９．８μＬ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、２６０．３μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（８７．８ｍｇ、８６７．８μｍｏｌ、１２０．８μＬ、５当量）、および２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（８０ｍｇ、１７３．６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４９．５μｍｏｌ、収率８６．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６９．０。
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドの調製：ＥＡ中１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ、１３３．７５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４９．５４μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）により精製して、Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（化合物６９Ｂ）（２３．３ｍｇ、４１．０μｍｏｌ、収率２７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６９．３。
（実施例２６）
２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物２４Ｂ）の合成
Figure 2023526052000173
メチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペリジン－４－アミン（１．３６ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（４７２．７ｍｇ、５９５．１μｍｏｌ、０．１当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２Ｍ、５．９５ｍＬ、２当量）を窒素下で添加した。混合物を加熱し、１００℃で１５分間撹拌した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。次いで、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを得た。
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１．１１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、４９．９当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水酸化ナトリウム（２ｇ、５０ｍｍｏｌ、１８．４７当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を粗残留物に添加した。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５６．１。
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、ヒドラジン水和物（２８７．５０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、２７９．１２μＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌した。残留物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを得た。
Figure 2023526052000174
（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシンの調製：水（１００ｍＬ）中の４－（メチルスルホニル）アニリン（１０ｇ、５８．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－クロロ酢酸（１１．０４ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ、１３．１４ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水相を０℃で、４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシンを収率５５．３％で得た。
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（１．７４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．９２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１．４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で５分間撹拌した。残留物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率１３．６％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．３。
２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：トルエン（５ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（２００ｍｇ、３４４．４６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２７８．６４ｍｇ、６８８．９２μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１３０℃で５時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物２４Ｂ）を収率９．６９％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７９．２。
（実施例２７）
１－エチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７４Ｂ）の合成
Figure 2023526052000175
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１００ｍｇ、２３５．６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（６３．７ｍｇ、４７１μｍｏｌ、２当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（９０．３ｍｇ、４７２μｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（２３．８ｍｇ、２３６μｍｏｌ、３２．８μＬ、１当量）、および１－エチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２６．９ｍｇ、２３５．６μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）および分取ＨＰＬＣにより精製して、１－エチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物７４Ｂ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２１．２。
（実施例２８）
メチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物７５Ｂ）および（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物７６Ｂ）の合成
Figure 2023526052000176
（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン塩化水素（１５０ｍｇ、３５３．４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５．５ｍｇ、７０６．７４μｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（１３５．５ｍｇ、７０６．７μｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（１７９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２４６μＬ、５当量）、および（１Ｒ，２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５０．９ｍｇ、３５３．４μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で６時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）および分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物７６ＢＣ）を収率１２．２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５１．２。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレートの調製：水およびＭｅＯＨ中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２当量）を添加した。ＴＬＣ分析を使用してモニターして反応が完了するまで、混合物を２０℃で撹拌した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、生成物である（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物７５Ｂ）を収率３１．８％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．１。
（実施例２９）
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物８８Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000177
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、３．６６当量）を２０℃で３０分間一度に添加した。反応の完了を、ＴＬＣを使用してモニターした。得られた残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れて、残留物のｐＨを７～８に調整した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮した残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＰＥ（６０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（１．７０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、５当量）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（２．１０ｇ、３５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３．０９当量）を窒素雰囲気下、５０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。反応残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを収率５８．２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．０。
メチル４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＴＥＡ（３．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ、４．５９ｍＬ、５当量）を窒素雰囲気下、６０℃で添加した。混合物を１５ｐｓｉの一酸化炭素下、６０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（２０ｍＬ）およびＰＥ（６０ｍＬ）で洗浄して、メチル４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを収率７８．４％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．１。
４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：エタノール（１５ｍＬ）中のメチル４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１０．５１ｇ、２０５．８ｍｍｏｌ、１０．２０ｍＬ、純度９８％、３９．９当量）を窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で３時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣを使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率５１．６％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．２。
４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（７９６．５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（７７７．１ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、５当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。得られた反応混合物を２０℃で５分間撹拌した。４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（０．７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率４１．１％で得た。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：トルエン（４ｍＬ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１当量）の溶液に、ローソン試薬（７７２．１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を加熱し、１３０℃で１２時間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物８８Ｂ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２７．２
（実施例３０）
Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド（化合物８３Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000178
 （＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＣＥ（５０ｍＬ）および酢酸（１５０ｍＬ）中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（５ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１５．９７ｇ、７３．５１ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．５８ｇ、７３．５１ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で４時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．２６ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４２．０。
（＋／－）メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．８７ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応混合物を一酸化炭素で３回脱気し、得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いでＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１から２：１）および分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７４．１。
（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（ヒドラジンカルボニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２．６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１０．３０ｇ、２０５．８ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３７．５当量）を添加した。反応混合物を加熱し、８０℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（ヒドラジンカルボニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７４．３。
（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシル）ヒドラジン－１－カルボニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシン（１．５７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．６７ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（４．０２ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（ヒドラジンカルボニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）により精製して、（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシル）ヒドラジン－１－カルボニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、収率５７．８７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：７５３．２。
（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：トルエン（４４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシル）ヒドラジン－１－カルボニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２．２６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で４０分間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１、Ｒｆ＝０．３９）により精製して、（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：７５１．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピペリジン（３６２３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、４２１μＬ、４当量）を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１から０：１、Ｒｆ＝０．１７）により精製して、（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９４５．９６μｍｏｌ、収率８８．７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５１．２。
（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（シクロペンタンカルボキサミドメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸（５１．８３ｍｇ、４５４．０６μｍｏｌ、４９．４μＬ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３１６μＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（３４５．３ｍｇ、９０８μｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、４５４μｍｏｌ、１当量）を反応物に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用してモニターした。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（シクロペンタンカルボキサミドメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、４４０．２２μｍｏｌ、収率９６．９５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２５．３。
（＋／－）Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミドの調製：ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（シクロペンタンカルボキサミドメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２６５ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド（２６０ｍｇ、粗製）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２５．２。
（＋／－）Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド（化合物８３Ｃ）の調製：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド（２１０ｍｇ、４００μｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（６０．１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、酢酸（１．０５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４３．７当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２５．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド（化合物８３Ｂ）（２０．２ｍｇ、３７．２μｍｏｌ、収率９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３９．２。
（実施例３１）
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物８４Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000179
トルエン（４ｍＬ）中の（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（０．３ｇ、４７７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ローソン試薬（７７２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を加熱し、１３０℃で１２時間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物８４Ｂ）（２７ｍｇ、４２．０μｍｏｌ、収率８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２７．１。
（実施例３２）
Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物８５Ｂ）およびＮ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物８６Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000180
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートの調製：ピリジン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメート（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐ２Ｓ５（８１６．４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、３９０．６１μＬ、２当量）を窒素雰囲気下、１１０℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で６０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２７．１。
２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、５５２．９０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４８．８６当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れて、残留物のｐＨを７～８に調整した。水相をＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。
Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物８５Ｂ）およびＮ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物８６Ｂ）の合成：ＤＭＦ中の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２当量）およびＴＥＡ（１１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１５７μＬ、５当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、ＲＣＯ２Ｈ（１００ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１５分間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物８５Ｂ）およびＮ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物８６Ｂ）を得た。化合物８５Ｂ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４７．１。化合物８６Ｂ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１．２。
（実施例３３）
（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝オキセタン－３－カルボキサミド（化合物３６Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド（化合物３７Ｂ）、および（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４０Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000181
（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（＋／－）－（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミン（６２９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．２当量、ＨＣｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２Ｍ（ＴＨＦ）、２．８６ｍＬ、６当量）、ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、９５２μｍｏｌ、１当量）、およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（７５．６ｍｇ、９５．２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。密封バイアルにマイクロ波で、１００℃で１０分間照射した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２５℃で２時間撹拌し、次いでＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１からＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ベンジル（＋／－）－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１．１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を褐色固体として得た。
（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン臭化水素の調製：（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸中臭化水素（３７．２５ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ、２５ｍＬ、３３重量％、８７．６０当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、混合物のｐＨを９に調整した。混合物を１５分間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ＥＡ中４Ｍ ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）を濾液に添加し、濾液溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を２５℃で１０分間、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（６５０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を収率７８％で黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４３．０。
（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝オキセタン－３－カルボキサミド（化合物３６Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド（化合物３７Ｂ）、および（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４０Ｂ）の調製：ＤＭＦ中のＲＣＯＯＨ（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５当量）およびＨＡＴＵ（２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量、ＨＣｌ）を反応物に２５℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）または分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝オキセタン－３－カルボキサミド（化合物３６Ｂ）を収率３５％で（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６８．３）；（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド（化合物３７Ｂ）を収率３８％で（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２５．２）；および（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（化合物４０Ｂ）を収率３２％で（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．２）得た。
（実施例３４）
（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４３Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000182
ベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（６５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（９９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ヨードメタン（３５１．２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１）により精製して、ベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、７４１．６μｍｏｌ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３９．１。
（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミン（４２８．５５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．２２当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２Ｍ（ＴＨＦ）、１．９５ｍＬ、６当量）、ベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、６４８．９μｍｏｌ、１当量）、およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（５１．６ｍｇ、６４．９μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を脱気し、窒素でパージした。密封バイアルにマイクロ波で、１００℃で１０分間照射した。反応混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いでＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１から１０：１）により精製して、（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、２３７μｍｏｌ、収率３６．５％）を黒褐色固体として得た。
（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４３Ｂ）の調製：ＨＢｒ（８．９４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、６ｍＬ、純度３３％、１７９．５当量）中の（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、２０３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、混合物のｐＨを９に調整した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物４３Ｂ）（２３．２ｍｇ、５０．８μｍｏｌ、収率２５．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５７．２。
（実施例３５）
（＋／－）２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物８７Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000183
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（＋／－）２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２０ｍｇ、２９．４６μｍｏｌ、１当量、ＨＢｒ）およびパラホルムアルデヒド（４．４２ｍｇ、１４７μｍｏｌ、４．０６μＬ、５当量）の混合物に、酢酸（７７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、７４μＬ、４３．７当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．２５ｍｇ、１４７．３μｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、２－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物８７Ｂ）（１．９ｍｇ、４．０μｍｏｌ、収率１３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７１．１。
（実施例３６）
（＋／－）－メチルＮ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝カルバメート（化合物３８Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000184
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１００ｍｇ、１４７．２８μｍｏｌ、１当量、２ＨＢｒ）の溶液に、ＴＥＡ（５９．６１ｍｇ、５８９．１１μｍｏｌ、８２μＬ、４当量）を添加した。メチルカルボノクロリデート（１３．９２ｍｇ、１４７．２８μｍｏｌ、１１．４１μＬ、１当量）を混合物に添加し、合わせた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－メチルＮ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝カルバメート（化合物３８Ｂ）（２０．５ｍｇ、３９．０３μｍｏｌ、収率２６．５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０１．１。
（実施例３７）
Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物４７Ｂ）およびＮ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物４８Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000185
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（１６６．３０ｍｇ、３７５．８３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１４．３５ｍｇ、５６３．７５μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１９０．１５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２６１．５６μＬ、５当量）、および（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３２．３６ｍｇ、３７５．８３μｍｏｌ、２９．６９μＬ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質のものよりも低い極性を有する１つの主要な新しいスポットを検出した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得、これをキラルＳＦＣによりさらに分離して、Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物４７Ｂ）（１９ｍｇ、３７．２１μｍｏｌ、収率９．９０％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１．１）およびＮ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物４８Ｂ）（２６ｍｇ、５０．９３μｍｏｌ、収率１３．５５％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１．１）を黄色固体として得た。
（実施例３８）
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物６１Ｂ）およびＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物６２Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000186
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：エタノール（２０ｍＬ）中の（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）を使用して精製して、（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率７５％で黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．２。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（１．３９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、５当量）を添加した。ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、得られた反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を使用して精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（６００ｍｇ）を収率３１．８％で黄色固体として得た。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの調製：トルエン（３ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（２００ｍｇ、２７４．４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２２２ｍｇ、５４９μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を加熱し、１３０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンおよびＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（１５０ｍｇ、２０６．４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、９８．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより、次いでＳＦＣにより精製して、所望の化合物を得た。Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物６１Ｂ）、２９．５ｍｇ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２７．１；Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物６２Ｂ）、２８．９ｍｇ、収率２２．５％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２７．２。
（実施例３９）
Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物２５Ｂ）およびＮ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物２６Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000187
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、９５１．７６μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミン二塩酸塩（６２９．０１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．２２当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第２世代（７５．６１ｍｇ、９５．１８μｍｏｌ、０．１当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍ、５．７１ｍＬ、６当量）の混合物を脱気し、窒素でパージした。密封バイアルにマイクロ波により１００℃で１０分間照射した。残留物を塩基性（ｐＨ＝８）２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１から１０：１）により精製して、ベンジル（（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１．１ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５７７．２。
Figure 2023526052000188
酢酸中ＨＢｒ（３０重量％）中のベンジル（（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（８００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を調製した。溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に滴下添加し、次いで濾過して、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（６８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率８６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４３．０。
Figure 2023526052000189
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＲＣＯＯＨ（１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２当量）およびＴＥＡ（５当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、次いで２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）を一度に添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のアミド生成物を得た。Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２５Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１１．１；Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物２６Ｂ）、収率９％、ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５４７．１。
（実施例４０）
Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２８７Ｂ）
Figure 2023526052000190
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボン酸（２４．９ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－［５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（９０ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１当量、２ＨＢｒ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（５０．１ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１．５当量）、１－メチルイミダゾール（３５７μｍｏｌ、２９μＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、８分）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２１．７ｍｇ、３３．６μｍｏｌ、収率２８．２％、純度９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 - 5.66 (m, 3H), 4.93 - 4.73 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 5H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.83 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
（実施例４１）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８６Ｂ）
Figure 2023526052000191
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（６０ｍｇ、９１．７μｍｏｌ、１当量、ＨＢｒ塩）および１－ｔｅｒｔブチルピロール－３－カルボン酸（１８．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（９２０ｍｍｏｌ、１３０μＬ １０当量）、ＨＯＢｔ（３７．１８ｍｇ、２７５．１３μｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（５２．７４ｍｇ、２７５．１３μｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を窒素下、５０℃に２時間加熱した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２２．６ｍｇ、収率４１．７％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ (ppm) 8.78 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95-6.97 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.66-5.75 (m,3H), 4.73-4.81 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.02 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.79 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.17 (s,3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.90 (br dd, J=12.0, 3.4 Hz, 1H), 1.69 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
表５は、２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－チアジアゾールコアで調製される化合物を示す。
Figure 2023526052000192
Figure 2023526052000193
Figure 2023526052000194
Figure 2023526052000195
Figure 2023526052000196
Figure 2023526052000197
Figure 2023526052000198
Figure 2023526052000199
Figure 2023526052000200
Figure 2023526052000201
Figure 2023526052000202
 （実施例４２）
２－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９７Ｂ）、Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物８９Ｂ）、およびＮ－｛［２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物９０Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000203
（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアン化亜鉛（３．２５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン（triphenylphoshine））パラジウム（０）（３．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５：１から３：１）により精製して、（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．３。
（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－カルバモチオイル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ピリジン（５０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、１．１当量）および硫化アンモニウム（１０．６４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１から３／１）により精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－カルバモチオイル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、収率９２．８％）を黄色固体として得た。
（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル（azaneyl））カルボニル）安息香酸の調製：アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２－（３－クロロ－２－オキソ－プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（３２５．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［［２－カルバモチオイル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［［２－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］チアゾール－２－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸の調製；経路Ａ：（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（８００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＥＡ中４Ｎ塩化水素（５ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（２７０ｍｇ、４８４μｍｏｌ、収率３９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４２．１。
（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸の調製；経路Ｂ：アセトニトリル（１０５ｍＬ）中の２－（（（３－クロロ－２－オキソプロピル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（２．４５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１．４当量）に、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－カルバモチオイル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１から１０／１）により精製して、（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（１．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４２．１。
２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸の調製：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（１．６０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラホルムアルデヒド（４３０．８ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、５当量）、酢酸（２７．９８ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、９．７５当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０１．７ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（４００ｍｇ、７００μｍｏｌ、収率２４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７２．２。
（＋／－）－２－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９７Ｂ）の調製：エタノール（３ｍＬ）中の（＋／－）－２－（（（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（２３０ｍｇ、４０２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）または分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－２－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９７Ｂ）（７０ｍｇ、１５４．４μｍｏｌ、収率３８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４２．１。
（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物８９Ｂ）およびＮ－｛［２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物９０Ｂ）の調製：ＤＭＦ中のＲＣＯＯＨ（１．５当量）の溶液に、ＴＥＡ（５当量）およびＨＡＴＵ（２当量）を添加した。次いで、（＋／－）－２－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（９０ｍｇ、２０３．８６μｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物８９Ｂ）、収率１８．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４６．２；（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物９０Ｂ）、収率１９．３％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．１。
Figure 2023526052000204
２－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製：イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中のイソインドリン－１，３－ジオン（１５ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、２－（クロロメチル）オキシラン（１６．９８ｇ、１８３．５１ｍｍｏｌ、１４．４ｍＬ、１．８当量）、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウム（３．９２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸ナトリウム（２．１６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、窒素（×３）でパージし、混合物を窒素下、２５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＰＥ（３０ｍＬ）で洗浄して、２－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（２１ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４０．０。
２－（３－クロロ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製：アセトン（５０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（６ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジョーンズ試薬の溶液（２．６８Ｍ、１１．２１ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－クロロ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５６．０。
（実施例４３）
（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物９１Ｂ）およびＮ－［（２－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］ベンズアミド（化合物９２Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000205
４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボチオアミドの調製：ピリジン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（６６７．７５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、９１８．５０μＬ、２当量）および硫化アンモニウム（２２４．８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２２５．５μＬ、１当量）を添加した。混合物を加熱し、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質のものよりも大きな極性を有する１つの主要な新しいスポットを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボチオアミド（５．１ｇ、粗製、収率８０％）を白色固体として得た。
エチル２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－カルボキシレートの調製：酢酸（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボチオアミド（２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１当量）、エチル２－クロロ－３－オキソプロパノエート（９３７．８ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＴｓＯＨ（９２．７ｍｇ、５９３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素（×３）でパージした。次いで、混合物を窒素下、１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、エチル２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．９ｇ、粗製、収率８０％）を褐色固体として得た。
（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノールの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０５．１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を－２０℃で、水（０．１ｍＬ）でクエンチし、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノール（７４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率８１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３９０．９。
２－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製：ＤＩＡＤ（５７３．８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、５５２μＬ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフタルイミド（４１７．５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノール（７４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、およびトリフェニルホスフィン（７４４．２２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、２－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（６５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を黄色固体として得た。
（２－（４－ブロモ－１－（（（ジフルオロ－ｌ３－メチル）－ｌ２－フルオランイル（fluoraneyl））メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミンの調製：ヒドラジン水和物（５ｍＬ）中の２－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、５７６．５７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、エタノール（５ｍＬ）を添加した。混合物を加熱し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（２－（４－ブロモ－１－（（（ジフルオロ－ｌ３－メチル）－ｌ２－フルオランイル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミン（２００ｍｇ、５１３μｍｏｌ、収率８８．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８９．９。
Ｒ－置換Ｎ－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）ホルムアミドの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の安息香酸（４６．９ｍｇ、３８４．４０μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１７８μＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（１９４．９ｍｇ、５１２．５μｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、（２－（４－ブロモ－１－（（（ジフルオロ－ｌ３－メチル）－ｌ２－フルオランイル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をＰＥ：ＥＡ＝３：１の溶液（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の生成物（１１０ｍｇ、粗製、収率８５％）を黄色固体として得た。
（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物９１Ｂ）およびＮ－［（２－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］ベンズアミド（化合物９２Ｂ）の調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＲ－置換Ｎ－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）ホルムアミド（１００ｍｇ、２０２．３０μｍｏｌ、１当量）および（＋／－）－（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミン（約３当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（約０．１当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（約５当量）をそれぞれ、窒素下で一度に添加した。混合物を１００℃で３０分間撹拌した。２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（３０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物を褐色固体として得た。（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物９１Ｂ）、収率１０．３％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４６．２；４－アミノ－１－メチルピペリジンを使用して同じ手順に従って、Ｎ－［（２－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］ベンズアミド（化合物９２Ｂ）、収率４０．６％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２８．２を得た。
（実施例４４）
（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（１，３－チアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９３Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000206
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノール（３０ｍｇ、７６．６９μｍｏｌ、１当量）および（＋／－）－（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミン（２３．８３ｍｇ、１８０．３２μｍｏｌ、２．３５当量、ＨＣｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２２．１１ｍｇ、２３０．０６μｍｏｌ、３当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（６．０９ｍｇ、７．６７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノールを黄色固体として得た。副産物、（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（１，３－チアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９３Ｂ）（９．８ｍｇ、収率３０．６％）も黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１３．２。
（実施例４５）
（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９８Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000207
（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノールの調製：（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノールを、実施例４４に記載した方法を使用して調製した。
２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－カルバルデヒドの調製：クロロホルム（５ｍＬ）中の（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタノール（２００ｍｇ、４５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、二酸化マンガン（１９６．５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で希釈し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－カルバルデヒド（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９８Ｂ）の調製：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）酢酸（３ｍＬ）中の（＋／－）－２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－カルバルデヒド（８０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１当量）およびアニリン（５０．７ｍｇ、５４４．９μｍｏｌ、４９．８μＬ、３当量）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５．５ｍｇ、５４５μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で希釈し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９８Ｂ）（１６．５ｍｇ、収率１６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１８．１。
（実施例４６）
（＋／－）－２－［５－（アミノメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９６Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000208
ベンジル（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミン（１６０ｍｇ、４１０．０２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（８３ｍｇ、８２０．０５μｍｏｌ、１１４μＬ、２当量）を添加した。次いで、ＣｂｚＣｌ（８３．９ｍｇ、４９２μｍｏｌ、７０μＬ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、ベンジル（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）カルバメートを白色固体として収率６５．１％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２４．１。
（＋／－）－ベンジル（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のベンジル（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１当量）および（＋／－）－（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミン（１５０．２ｍｇ、７３２μｍｏｌ、３．２当量、ＨＣｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（１８．２ｍｇ、２２．９μｍｏｌ、０．１当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２Ｍ（ＴＨＦ）、５７２μＬ、５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、ベンジル（＋／－）－（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、１０４．２μｍｏｌ、収率４５．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．２。
（＋／－）－２－［５－（アミノメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９６Ｂ）の調製：ＨＢｒ（酢酸中３３％）（２ｍＬ）中の（＋／－）－ベンジル（（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、８６．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）（ｐＨ約８）を固体に添加した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－２－［５－（アミノメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物９６Ｂ）（２１．５ｍｇ、収率５３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４２．１。
（実施例４７）
Ｎ－［（２－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物９４Ｂ）および（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物９５Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000209
（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミンの調製：エタノール（５ｍＬ）中の２－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（９７．７ｍｍｏｌ、５ｍＬ、純度９５％、５０．９当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミン（６００ｍｇ）を得た。
Ｎ－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（１３２．４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１２１μＬ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３８．４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（３．８４ｍｍｏｌ、５３５μＬ、５当量）、および（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミン（３００ｍｇ、７６９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水で希釈した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。
Ｎ－［（２－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物９４Ｂ）および（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物９５Ｂ）の調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（（２－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）およびＲ－ＮＨ２（５当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、８７μＬ、１当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（１３．９ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物を得た。（＋／－）－Ｎ－｛［２－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物９５Ｂ）、収率２３．４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．２；およびＮ－［（２－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物９４Ｂ）、収率２８．７％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９２．２。
表６は、２－（１Ｈ－インドール－２－イル）チアゾールコアを有する化合物を示す。
Figure 2023526052000210
Figure 2023526052000211
 （実施例４８）
（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１０３Ｂ）およびＮ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０５Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000212
（５－ブロモチオフェン－２－イル）メタノールの調製：イソプロパノール（３０ｍＬ）中の５－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２９７．０４ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１から１：１）により精製して、（５－ブロモチオフェン－２－イル）メタノール（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、収率９２．４％）を無色油状物として得た。
２－（（（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸の調製：ＤＩＡＤ（４．２４ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、４．０８ｍＬ、１．５当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイソインドリン－１，３－ジオン（３．０９ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、（５－ブロモチオフェン－２－イル）メタノール（２．７ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１当量）、およびトリフェニルホスフィン（５．５０ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝０：１から３：１）により精製して、２－（（（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（３．１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を白色固体として得た。
（５－ブロモチオフェン－２－イル）メタンアミンの調製：２－（（（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザンイル）カルボニル）安息香酸（２．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を加熱し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（５－ブロモチオフェン－２－イル）メタンアミン（１．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
Figure 2023526052000213
Ｎ－［（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル］ベンズアミドの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５－ブロモチオフェン－２－イル）メタンアミン（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（６．２５ｍｍｏｌ、８７０μＬ、２当量）を添加した。次いで、塩化ベンゾイル（６．２５ｍｍｏｌ、７２６μＬ、２当量）を混合物に添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（５５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９７．９。
Figure 2023526052000214
Ｎ－［（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５－ブロモチオフェン－２－イル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５．２１ｍｍｏｌ、７２５μＬ、２当量）、シクロプロパンカルボン酸（３３６．２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、３０８．４μＬ、１．５当量）、およびＨＡＴＵ（１．９８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残留物を水に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－［（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率８８．６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５９．９。
（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１０３Ｂ）およびＮ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０５Ｂ）の調製：ＤＭＡ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１．１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量）、およびＮ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）アニリンまたはＮ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）シクロプロパンアミン（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１当量）を添加した。混合物を加熱し、１４０℃で５分間撹拌した。反応物を冷却し、２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（３０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１０３Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０９．２；同じ手順に従って：Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０５Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４５．１。
（実施例４９）
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）チオフェン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０６Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000215
２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリンの調製：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（８ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ；４Ｍ）に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが８～９に調整されるまで混合物に添加した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリンを白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１９．０。
Ｎ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリンの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（７００．６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリン（６１５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、クロロトリメチルシラン（７．６４ｍｍｏｌ、９７０μＬ、２．５当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ボラン－ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１５．３ｍＬ、５当量）を窒素下で反応混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＰＥで洗浄し、濃縮して、Ｎ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリンを褐色固体として収率８７．０％で得た。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）チオフェン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０６Ｂ）の調製：ＤＭＡ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２６６．２ｍｇ、５８５μｍｏｌ、１．１当量）、（ＢＰｉｎ）２（２０２．５ｍｇ、７９７μｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリン（２００ｍｇ、５３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１４６．９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８８．９ｍｇ、５２μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を加熱し、１４０℃で５分間撹拌した。２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）チオフェン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０６Ｂ）を白色固体として収率１８％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２５．２。
（実施例５０）
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）チオフェン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０４Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000216
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ、１当量）および４－（メチルチオ）アニリン（３．６４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ、１当量）の溶液に、酢酸（８．７０ｍｍｏｌ、４９７μＬ、１当量）を添加した。混合物を５５℃で０．５時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．８７ｇ、１５７ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝０／１から２０／１）により精製して、メチルチオ中間体（５．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率６４％）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３１３．９。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチルチオ中間体化合物（５．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、オキソン（１２．６２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－４－（メチルスルホニル）アニリン（１．６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率３３％）を薄黄色固体として得た。
ＤＭＡ（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のＮ－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－４－（メチルスルホニル）アニリン（２５０ｍｇ、７２２μｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８３．３ｍｇ、７２２μｍｏｌ、１当量）、および２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３１５．７ｍｇ、７２２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．８ｍｇ、７２．２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を加熱し、１４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）チオフェン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０４Ｂ）（２５．３ｍｇ、４２．５μｍｏｌ、収率５％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．１。
（実施例５１）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２８３Ｂ）
Figure 2023526052000217
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドリン－２－オン（２．２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１当量）および（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－アミン（１．１１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．１当量、遊離塩基）の溶液に、ｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（１．１９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびナトリウムｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中２Ｍ、７．５ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１から４０／１）により精製して、４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドリン－２－オン（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率３５．２％、純度９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドリン－２－オン（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、オキシ塩化リン（２１５．２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、８０．８当量）を添加した。混合物を１１０℃で９時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得、これを次の反応において直接使用した。２－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミンおよび（２－クロロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）ホスホルアミド酸ジクロリド（１．４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
２－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミンおよび（２－クロロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）ホスホルアミド酸ジクロリド（０．３ｇ、１当量）の混合物に、（４－メトキシカルボニル－２－チエニル）ボロン酸（３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３．７５ｍＬ）、続いてＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラジウム第３世代（７４．８ｍｇ、８２．５μｍｏｌ、０．１当量）およびリン酸カリウム（２．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１４当量）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＥＤＴＡ（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、２０℃で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ｅＥＡ／ＴＨＦ（１／１）（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、メチル５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］チオフェン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率３６．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］チオフェン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１３．６ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．２当量）を－２０℃で添加した。混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を－２０℃で水（０．１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで１５％水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過して、混合物を得、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、［５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－３－チエニル］メタノール（１１０ｍｇ、収率８３．６％）を黄色固体として得た。
ＤＩＡＤ（３７４μｍｏｌ、７３μＬ １．５当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－３－チエニル］メタノール（１１０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１当量）、イソインドリン１，３－ジオン（５５ｍｇ、３７４μｍｏｌ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（９８ｍｇ、３７４μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４１）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－［［５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－３－チエニル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（９０ｍｇ、収率６３．３％）を黄色固体として得た。
エタノール（１ｍＬ）中の２－［［５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－３－チエニル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（９０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、純度９８％、２７３当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することにより希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物である２－［４－（アミノメチル）－２－チエニル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（９０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［４－（アミノメチル）－２－チエニル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（４０ｍｇ、９０．８μｍｏｌ、１当量）、１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（１８．２ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＰＹＢＯＰ（９４．５ｍｇ、１８１．６μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（９０８μｍｏｌ、１６０μＬ １０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４８）は、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、次いで分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～５０％、８分）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）チオフェン－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２３．９ｍｇ、収率２２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 - 8.20 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.51 - 6.41 (m, 1H), 6.30 - 6.18 (m, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.67 - 3.46 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 9H).
（実施例５２）
化合物２８４Ｂ：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（４－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝チオフェン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の先に調製した２－［４－（アミノメチル）－２－チエニル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（７０ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１当量）および１－ブロモ－４－メチルスルホニル－ベンゼン（３５．１ｍｇ、１４９μｍｏｌ、０．９４当量）の溶液に、ナトリウムｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３５ｍＬ、４．４当量）、ｔ－ブチルＸｐｈｏｓ（３５ｍｇ、８２μｍｏｌ、５．１９ｅ－１当量）およびｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（３５ｍｇ、４４μｍｏｌ、２．７７ｅ－１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～５０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物であるＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（４－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝チオフェン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２０．９ｍｇ、収率２２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.31 - 6.24 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 2H), 4.93 - 4.69 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.82 - 2.80 (m, 1H), 2.19 (s, 4H), 2.10 (br s, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 1H).
表７は、２－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－インドールコアを有する化合物を示す。
Figure 2023526052000218
Figure 2023526052000219
 （実施例５３）
オキサジアゾールベンジルアミド類およびアミン類のための一般的手順
Figure 2023526052000220
方法Ａ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＲ１－置換２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）およびＲ２ＣＯＯＨ（１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．５～２当量）およびＴＥＡ（３～５当量）を窒素下、２５℃または２０℃で添加した。ＬＣ－ＭＳ分析が、反応が完了したことを示すまで、混合物を２０℃または２５℃で撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のアミド生成物を得た。
方法Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＲ１－置換２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）およびＲ３－アルデヒド（０．５当量）の混合物に、酢酸（２当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．６８ｍｇ、２８１．４μｍｏｌ、３当量）を窒素下、５０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物１１８Ｂ）を、上記の通りの方法Ａを使用して合成した。収率２５％。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５３１．２。
（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１２０Ｂ）を、上記の通りの方法Ａを使用して合成した。収率５％。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５３７．１。
（実施例５４）
２－（５－（アミノ（シクロヘキシル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０７Ｂ）および２－（５－（アミノ（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０９Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000221
ナトリウム４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１．１１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を調製した。溶液に、ＴＦＡ（１３５．１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、４９．９当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で６０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（１０８．２９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣを使用して確認した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、ナトリウム４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを得た。
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のナトリウム４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．０３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（２．６８ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ、３．６９ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。ヒドラジン水和物（１０．６０ｍｍｏｌ、５２６μＬ、２当量）を混合物に添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率６１．３％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７０．２。
Ｒ－置換ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（２７８．６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１１．７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（２．７１ｍｍｏｌ、３７７μＬ、５当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌し、Ｒ－置換（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（２００ｍｇ、５４１μｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。得られた混合物を２０℃で５０分間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣを使用して精製して、所望のＲ－置換ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメートを収率７５．９％で得た。
Ｒ－置換ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＲ－置換ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメート（２００ｍｇ、３２８．５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（２１７．９ｍｇ、６５７．１μｍｏｌ、２当量）およびトリフェニルホスフィン（１７２．４ｍｇ、６５７．１μｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、分取ＴＬＣを使用して精製して、所望のＲ－置換ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート生成物を収率５１．５％で得た。
２－（５－（アミノ（シクロヘキシル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０７Ｂ）および２－（５－（アミノ（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０９Ｂ）の調製：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＲ－置換ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３９．９当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を重炭酸ナトリウムの水溶液に注ぎ入れて、反応物のｐＨを７～８に調整した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の生成物を得た。２－（５－（アミノ（シクロヘキシル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０７Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９１．２；２－（５－（アミノ（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０９Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９３．３。
（実施例５５）
Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１２９Ｂ）、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１３０Ｂ）、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－メトキシベンズアミド（化合物１３１Ｂ）、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３２Ｂ）、Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－４－メトキシベンズアミド（化合物１３３Ｂ）、および２－（５－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１３４Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000222
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン塩化水素（１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３１．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１４７ｍｍｏｌ、１８．７ｍＬ、５当量）を０℃で添加した。１時間撹拌した後、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、２９４ｍＬ、１０当量）を添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを収率４４．０％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４２．０。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを合成するための代替手順：ＤＣＥ（２０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．３９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．２３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で５時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理して、残留物のｐＨを７～８に調整し、水相をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを収率５９．７％で薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４２．０。
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１５７．６ｍｍｏｌ、１１．６７ｍＬ、１２．１９当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。混合物を飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、真空中で濃縮して、（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．９。
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（３４０．３ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７１２．１ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（２μｍｏｌ、０．１μＬ、０．００１当量）を添加した。反応物を５０℃で３０分間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、真空中で濃縮して、（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．０。
（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（４．３９ｍｍｏｌ、６１２μＬ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．７ｍｇ、２１９．７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１５ｐｓｉの一酸化炭素下、６０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ分析を使用して確認した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．１。
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率７５％（３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．２。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１当量）および（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１～２．７６当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２～３．５当量）およびＴＥＡ（５～６当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。反応混合物を２５℃で６０分間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブライン（×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメートを収率９５％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４５．３
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートの調製：ＤＣＭ中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）カルバメート（１当量）の混合物に、ＣＢｒ４（２当量）およびＰＰｈ３（２当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用してモニターした。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１から１０：１）または分取ＴＬＣにより精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートを収率６２．１％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．３。
（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（３０ｍｇ、５７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２３７当量）を窒素雰囲気下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（水溶液）に注ぎ入れて、残留物のｐＨを７～８に調整した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２７．１。
Ｒ－置換２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンのための一般的手順；条件１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）およびＲＣＯＯＨ（１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．５～２当量）およびＴＥＡ（３～５当量）を窒素雰囲気下、２５℃または２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃または２５℃で撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＲ－置換（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン化合物を得た。
Ｒ－置換２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンのための一般的手順；条件２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）およびＲＣＨＯ（０．５当量）の溶液に、酢酸（２当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．６８ｍｇ、２８１．４２μｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、５０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＲ－置換（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン化合物を得た。
（＋／－）－Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１２９Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３１．２；（＋／－）－Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１３０Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．１；（＋／－）－Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－メトキシベンズアミド（化合物１３１Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．２；（＋／－）－Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３２Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．２；（＋／－）－Ｎ－（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－４－メトキシベンズアミド（化合物１３３Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．２；（＋／－）－２－（５－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１３４Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８１．１。
（実施例５６）
（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２３Ｂ）の合成。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジンイル（hydrazineyl））－２－オキソエチル）カルバメート（３００ｍｇ、４７７．２２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２５０．３４ｍｇ、９５４．４５μｍｏｌ、２当量）および四臭化炭素（３１６．５２ｍｇ、９５４．４５μｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニル－２－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２３Ｂ）（２５．８ｍｇ、４２．２５μｍｏｌ、収率８．８５％）を白色固体として得た。
（実施例５７）
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２６Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000223
（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．２０ｍｍｏｌ、３０６μＬ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物をＣＯ（１．１０ｍｍｏｌ、１当量）で３回フラッシュし、ＣＯ雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：エタノール（１０ｍＬ）中の（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１．８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１７０．９３ｍｍｏｌ、８．３１ｍＬ、６１．３当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０から１０：１）により精製して、（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（９２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．０
Ｎ－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシンの調製：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）アニリン（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－オキソ酢酸（５６６．５ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸（４．１８ｍｇ、６９．５７μｍｏｌ、３．９８μＬ、０．０１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ分析により確認した。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ、６０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水性抽出物を０℃で、ＨＣｌの４Ｍ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、Ｎ－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率４９．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５７．９。
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（１９５．４ｍｇ、７５３．８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．７７ｍｍｏｌ、５２４．６μＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（５７３．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（４００ｍｇ、７５４μｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４１）により精製して、（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（３５０ｍｇ、５５７μｍｏｌ、収率７３．９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２９．１。
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２６Ｂ）の合成：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（３００ｍｇ、４７７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２５０．３４ｍｇ、９５４．４５μｍｏｌ、２当量）および四臭化炭素（３１６．５２ｍｇ、９５４．４５μｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ分析により確認した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２６Ｂ）（２５．８ｍｇ、４２．３μｍｏｌ、収率８．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１１．２。
（実施例５８）
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２５Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000224
（３－（メチルスルホニル）フェニル）グリシンの調製：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－オキソ酢酸（６４８．６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．３０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、６当量）および酢酸（８．７６ｍｍｏｌ、５００μＬ、１当量）を添加した。３－（メチルスルホニル）アニリン（１．５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。反応混合物を水酸化ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（３－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（１．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（３－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（４３８．９ｍｇ、８７２．４μｍｏｌ、１当量）および（３－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（２００ｍｇ、８７２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（４．３６ｍｍｏｌ、６０７．１μＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（６６３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（３－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（５０ｍｇ、８３．５μｍｏｌ、収率２７．８％）を薄黄色油状物として得た。
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２５Ｂ）の合成：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（３－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（４０ｍｇ、６７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（３５．１ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２当量）およびＣＢｒ４（４４．３ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２５Ｂ）（５．６ｍｇ、９．６５μｍｏｌ、収率１４．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．２。
（実施例５９）
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０８Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000225
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（フェニルグリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のフェニルグリシン（９０ｍｇ、５９５．５９μｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２６．５ｍｇ、５９６μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．４９ｍｍｏｌ、２０７．３μＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１１０ｍｇ、２９８μｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。得られた反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（フェニルグリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率３３．４％（５０ｍｇ、９９．５μｍｏｌ）で得た。
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０８Ｂ）の調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（フェニルグリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（５０ｍｇ、９９．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５２．２ｍｇ、１９９μｍｏｌ、２当量）および四臭化炭素（６６ｍｇ、１９９μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１０８Ｂ）（５．４ｍｇ、１１．０μｍｏｌ、収率１１．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８５．３。
（実施例６０）
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１０Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000226
２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、７８．７μｍｏｌ １当量）の溶液に、ＴＦＡ（２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３４３当量）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを収率４９．８％（１６ｍｇ、３９μｍｏｌ）で得た。
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１０Ｂ）の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１５ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０．８ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２９３．４当量）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３６．７３μｍｏｌ、３．３μＬ、１当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１０Ｂ）（４．１ｍｇ、８．６μｍｏｌ、収率２３．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７７．３。
（実施例６１）
２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１１１Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000227
メチル４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、重炭酸ナトリウム（３．５０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、２当量）およびヨードメタン（８０．３２ｍｍｏｌ、５ｍＬ、３．９当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを収率６６．１％で得た。
メチル４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１当量）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１２．８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、粉砕した水酸化カリウム（４．６４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＢＡＩ（２．０４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で６０分間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを収率６６．８％で得た。
メチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペリジン－４－アミン（４０７．７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（１１８．２ｍｇ、１４８．８μｍｏｌ、０．０５当量）およびナトリウムメトキシド（３２１ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を加熱し、１００℃で１５分間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを収率７２．８％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７０．１。
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：エタノール（２～５ｍＬ）中のメチル４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１当量）の混合物に、ヒドラジン水和物（２～５ｍＬ、純度９８％）を窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で６０分間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率８７．５％で得た。
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１００ｍｇ、２７１μｍｏｌ、１当量）および（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（６２．１ｍｇ、２７１μｍｏｌ ｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２０５．９ｍｇ、５４１．４μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．３５ｍｍｏｌ、１８８μＬ、５当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを収率７２．８％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．２。
２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１１１Ｂ）の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（２０ｍｇ、３４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフェニルホスフィン（１８．１ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、２当量）および四臭化炭素（２２．９ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析は反応の完了を示した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１１１Ｂ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．２。
（実施例６２）
２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１１３Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000228
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－グリシン（９４．９ｍｇ、５４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１１．７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（２．７１ｍｍｏｌ、３７７μＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いで４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（２００ｍｇ、５４１μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、ジアシル中間体（９０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、収率３１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２７．３。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジアシル中間体（９０ｍｇ、１７０．９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８９．７ｍｇ、３４２μｍｏｌ、２当量）および四臭化炭素（１１３．４ｍｇ、３４１．８μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、オキサゾールＢｏｃ中間体（６０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、収率６９．０％）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のオキサゾールＢｏｃ中間体（４０ｍｇ、７８．６６μｍｏｌ １当量）の溶液に、ＴＦＡ（２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３４３当量）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１１３Ｂ）（１６ｍｇ、３９．２μｍｏｌ、収率４９．８％）を得た。
（実施例６３）
（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２７Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000229
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（４．３９ｍｍｏｌ、６１２μＬ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．７ｍｇ、２２０μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、６０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を得た。
Figure 2023526052000230
エタノール（２０ｍＬ）中の（＋／－）－メチル４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、所望の（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、収率７５．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８８．２。
Figure 2023526052000231
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－Ｂｏｃグリシン（３ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．８当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（８．２５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。次いで、ＴＥＡ（３７．２ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ、６当量）を添加し、反応混合物を窒素下、２５℃で撹拌した。混合物を２５℃で６０分間撹拌し、その時点で、ＬＣ－ＭＳ分析は反応の完了を示した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジンイル）－２－オキソエチル）カルバメート（３．２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、収率９４．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ（－ｔＢｕ）＋Ｈ＋）＝４８６．３。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ヒドラジンイル）－２－オキソエチル）カルバメート（４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（４．８７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２当量）およびトリフェニルホスフィン（３．８５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１から１０：１）により精製して、中間体Ｂｏｃオキサジアゾール（１．６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃオキサジアゾール中間体（１．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２７ｍｍｏｌ、９．３８ｍＬ、４４．５当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機洗浄液を廃棄した。水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れて、ｐＨを７～８に調整した。水相をＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２７Ｂ）（１ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２７．１。
（実施例６４）
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１３５Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000232
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（＋／－）－（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６８ｍｍｏｌ、５ｍＬ、３．７当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム（水溶液）に注ぎ入れて、ｐＨを７～８に調整した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）、次いでＰＥ（６０ｍＬ）で洗浄して、所望のピペリジン中間体（６．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を得た。
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（＋／－）－Ｎ－［（３Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（１．７０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（３５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３．０９当量）を窒素雰囲気下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して確認した。反応残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを収率５８．２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．０。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチルピペリジンヨージド中間体（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＴＥＡ（３２．９５ｍｍｏｌ、４．５９ｍＬ、５当量）、および一酸化炭素（１ＡＴＭ）を６０℃で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（２０ｍＬ）およびＰＥ（６０ｍＬ）で洗浄して、所望のメチルエステル中間体（２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、収率７８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８８．１。
エタノール（１５ｍＬ）中のメチルエステル中間体（２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（２０５．８ｍｍｏｌ、１０．２０ｍＬ、３９．９当量）を窒素下で添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（＋／－）－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８８．２。
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１３５Ｂ）の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（７３．９ｍｇ、２２３μｍｏｌ、２当量）およびトリフェニルホスフィン（５８．４ｍｇ、２２３μｍｏｌ、２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（６．１ｍｇ、１０．０μｍｏｌ、収率９．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝６１１．３。
（実施例６５）
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド中間体化合物の合成。
Figure 2023526052000233
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（７９６．５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（７．６８ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、５当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、次いで４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアシル中間体である４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（０．４ｇ、６３６μｍｏｌ、収率４１．４％）を黄色固体として得た。
（実施例６６）
（＋／－）－２－（５－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２１Ｂ）の合成
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジドを、実施例６５に記載した方法を使用して調製した。（３－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（４３８．９ｍｇ、８７２．４μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（６６３．４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（４．３６ｍｍｏｌ、６０７μＬ、５当量）から、所望のジアシル中間体を薄黄色油状物として得た。
（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ’－（（２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボヒドラジド（４０ｍｇ、６７μｍｏｌ、１当量）を、実施例６４に記載した方法に従ってトリフェニルホスフィン（３５．１ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２当量）および四臭化炭素（４４．３ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２当量）と反応させて、（＋／－）－（＋／－）－２－（５－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１２１Ｂ）（５．６ｍｇ、９．７μｍｏｌ、収率１４．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５８１．２。
（実施例６７）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物５５２Ｂ）
Figure 2023526052000234
２－［３－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（５０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（１９．９ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．１当量）を、方法Ａ下でカップリングさせた。粗反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２５．８ｍｇ、収率３８．３％、純度９２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (t, J=5.73 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (t, J=1.87 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.05 Hz, 1H), 6.96 (t, J=2.65 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.76, 1.87 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.10 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 5.61 (q, J=8.89 Hz, 2H), 4.94-4.77 (m, 1H), 4.58 (d, J=5.73 Hz, 2H), 3.70-3.54(m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.83 (br d, J=9.70 Hz, 1H) 2.33-2.17 (m, 4H), 2.12 (br t, J=11.36 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.72 (br d, J=11.03 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
（実施例６８）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２８８Ｂ）
Figure 2023526052000235
２－［５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（７８．４ｍｇ、４６９μｍｏｌ、２当量）を、方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６０％、８分）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１８．７ｍｇ、収率１３．９％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=1.8, 2.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.62 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 4.71 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.69 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
表８は、２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾールコアを有する化合物を示す。
Figure 2023526052000236
Figure 2023526052000237
Figure 2023526052000238
Figure 2023526052000239
Figure 2023526052000240
 （実施例６９）
化合物１４３Ｂ～１５２Ｂおよび１５４Ｂ～１５６Ｂの合成。
Figure 2023526052000241
Figure 2023526052000242
４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１当量）および塩化オキサリル（８１．２３ｍｍｏｌ、７．１１ｍＬ、１．３当量）の混合物に、ＤＭＦ（６．２５ｍｍｏｌ、４８１μＬ、０．１当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。反応物を２０℃で１１５分間さらに撹拌し、水酸化アンモニウム（６２．５ｍｍｏｌ、８．５９ｍＬ、純度２８％、１当量）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間、および２０℃で１０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥ（６０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄して、４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３９．０。
４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリルの調製：トルエン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１１ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、オキシ塩化リン（１８４．１ｍｍｏｌ、１７．１０ｍＬ、４当量）を窒素下で一度に添加した。混合物を加熱し、１２０℃で３０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：０から２：１）により精製して、４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリルを薄黄色固体として収率８８．５％で得た。
４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリルの調製：ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（１８．９ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、炭酸カリウム（１６．８８ｇ、１２２．１ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（１１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、収率８９．１％）を白色固体として得た。
４－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミドの調製：エタノール（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（４ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３８ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（２．６７ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ、２当量）を窒素下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で３０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミド（４ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３６．０。
ベンジル（２－（（（アミノ（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（２．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．０７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（４４．６ｍｍｏｌ、６．２１ｍＬ、５当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、次いで４－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミド（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（２－（（（アミノ（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）カルバメート（４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、収率８５．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．０。
ベンジル（（３－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメートの調製：ベンジル（２－（（（アミノ（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）カルバメート（４ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下でピリジン（１０ｍＬ）に添加した。混合物を加熱し、１１０℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、ベンジル（（３－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ、収率７７．７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０９．１。
ベンジル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル（（３－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（２．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペリジン－４－アミン（５．１６ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（１．０８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．３当量）および炭酸セシウム（４．４１ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を加熱し、１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、約１０％の出発物質が残っていることを示した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４３．２。
２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ベンジル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）を、臭化水素／酢酸（２．５８ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１当量）に２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。４Ｍ ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を濾液に添加し、濾液を真空中で濃縮して、２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１．１ｇ、粗製、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０９．１。
化合物１４３Ｂ～１５２Ｂおよび１５４Ｂ～１５６Ｂの調製：ＤＭＦ（１～３ｍＬ）中のＲＣＯＯＨ（１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２当量）およびＴＥＡ（５当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１００ｍｇ、１９５．３μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１４６Ｂ）、収率２０．４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．１；Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］ベンズアミド（化合物１４４Ｂ）、収率１９．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１３．２；Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１４３Ｂ）、収率１９．４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１９．２；（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４５Ｂ）、収率１９．４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２；（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１４７Ｂ）、収率１６．７％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２；（＋／－）－（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１５６Ｂ）、収率１７．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５３．３；１－メチル－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物１５２Ｂ）、収率１９．５５％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１６．２；Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド（化合物１４９Ｂ）、収率２６．９％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２０；４－フルオロ－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］ベンズアミド（化合物１５０Ｂ）、収率１９．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３１．２；４－シアノ－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］ベンズアミド（化合物１５１Ｂ）、収率１８．９％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３８．１；４－クロロ－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］ベンズアミド（化合物１４８Ｂ）、収率１９．４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４７；１－メチル－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１５４Ｂ）、収率３５．９０％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１７．２；１－メチル－Ｎ－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物１５５Ｂ）、収率３５．４４％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１７．２。
（実施例７０）
３－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１－フェニル尿素（化合物１５３Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000243
イソシアナトベンゼンの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアニリン（５００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、４９０．２０μＬ、１当量）およびトリホスゲン（１．５９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＥＡ（４．６７ｍｍｏｌ、６５０μＬ、０．８７当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液をベンジルアミンでクエンチした。反応物を真空中で濃縮して、イソシアナトベンゼン（０．３ｇ、粗製）を赤色固体として得た。
３－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１－フェニル尿素（化合物１５３Ｂ）の調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１当量）およびイソシアナトベンゼン（８７．５ｍｇ、７３５μｍｏｌ、７９．５μＬ、３当量）の混合物に、ＴＥＡ（７３５μｍｏｌ、１０２μＬ、３当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、３－［（３－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１－フェニル尿素（化合物１５３Ｂ）（１９．５ｍｇ、３６．３μｍｏｌ、収率１４．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２８．３。
（実施例７１）
化合物（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７１Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物１７２Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１７５Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１７６Ｂ）、および（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（化合物１７８Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000244
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：酢酸（９００ｍＬ）および１，２－ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３０ｇ、７９．７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（８６．５４ｇ、３９８．４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．３３ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．３３ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を３等分に分けて（半時間ごとに１分量）再度添加した。得られた反応混合物を２０～５０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｇ、収率６４．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４２．１。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアン化亜鉛（３．２５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、収率８６．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．２。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：エタノール（５０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１８ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（２２．７０ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ）を黄色固体として得た。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（Ｎ’－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）カルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（＋／－）－（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（２．９８ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．４２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（４７．５ｍｍｏｌ、６．６１ｍＬ、５当量）を添加した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１当量）を反応物に添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（Ｎ’－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）カルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、収率７９．２％）を黄色固体として得た。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（Ｎ’－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）カルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、収率５８．７％）を黄色固体として得た。
（＋／－）－ベンジル（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２１．５６ｍｍｏｌ、９ｍＬ、４３．７当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、（＋／－）－ベンジル（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（１ｇ、収率６５．７％）を黄色固体として得た。
（＋／－）－ベンジル（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメートの調製：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（＋／－）－ベンジル（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、９１４．８９μｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（１３７．３５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１２６．０１μＬ、５当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８７．５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（８．７４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、９．５６当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ベンジル（＋／－）－（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（３５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．３。
（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：（＋／－）－ベンジル（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、１７８．４μｍｏｌ、１当量）を臭化水素の溶液（２ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、濾過し、濃縮して、（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２７．１
化合物１７１Ｂ、１７２Ｂ、１７５Ｂ、１７６Ｂ、および１７８Ｂの調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＲＣＯＯＨ（４６９μｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５１．８μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１６３μＬ、５当量）、および２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２３５μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７１Ｂ）、収率１２．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２；（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物１７２Ｂ）、収率１５．３％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３１．３；（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１７５Ｂ）、収率１６．６％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．２；（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１７６Ｂ）、収率２１．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．２；（＋／－）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（化合物１７８Ｂ）、収率２０．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３８．２。
（実施例７２）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７３Ｂ）およびＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７４Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000245
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（１００．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９２．６μＬ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、８７９μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（２．９３ｍｍｏｌ、４０８．０２μＬ、５当量）、および（＋／－）－２－（５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２５０ｍｇ、５８６μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物の混合物（５０ｍｇ、収率１６．４％）を黄色固体として得た。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを使用して混合物を分離して、Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７３Ｂ）（１６．５ｍｇ）およびＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７４Ｂ）（１８．４ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７３Ｂ）、収率３５．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２；Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物１７４Ｂ）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２。
（実施例７３）
（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１７７Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000246
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－ヨード－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアン化亜鉛（１．９５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４０．４ｍｇ、５５４．２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥＡおよびＰＥで洗浄し、濃縮して、粗生成物を収率９４．２％で得た。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：エタノール（４６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５４４ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１０．４ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。残留物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥＡおよびＰＥで洗浄して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを収率８９％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７４．２。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（Ｎ’－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）オキシ）カルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシン（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（（２－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１２．６７ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、５当量）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（１．９３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（Ｎ’－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）オキシ）カルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを収率６５．４％で得た。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：化合物（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（Ｎ’－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシル）オキシ）カルバムイミドイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（８ｍＬ）に溶解し、混合物を加熱し、１１０℃で４時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＰＥおよびＥＡで洗浄し、濃縮して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを収率７０．４％で得た。
（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、７１７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、９４当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥおよびＥＡで洗浄し、濃縮して、（＋／－）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンを収率７３．８％で得た。
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１７７Ｂ）の調製：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（５－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１５０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）、酢酸（１７．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６６当量）、およびパラホルムアルデヒド（３９．７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（水溶液）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（＋／－）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１７７Ｂ）を収率１３．６％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．２。
Figure 2023526052000247
１，４－ジオキサン（５３ｍＬ）中の４－（メチルスルホニル）アニリン（５．３ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．２７ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。残留物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥおよびＥＡで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートを収率８５．７％で得た。
メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシネートの調製：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（３．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１２．６１ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、２－ブロモ酢酸メチル（２３．２２ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、１．８当量）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。残留物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥおよびＥＡで洗浄し、濃縮して、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシネートを収率７０．４％で得た。
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシンの調製：ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシネート（３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．８６当量）および水（１２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）フェニル）グリシンを得た。
（実施例７４）
Ｎ－［（３－｛４－［（オキサン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５９Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000248
（シクロプロパンカルボニル）グリシンの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のグリシン（６ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３．８４ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）および炭酸ナトリウム（１０．２０ｇ、９６．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。シクロプロパンカルボニルクロリド（８８．４ｍｍｏｌ、８．０３ｍＬ、１．１１当量）を混合物に０℃で添加し、得られた反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析を使用して確認した。残留物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れて、混合物のｐＨを２に調整した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、（シクロプロパンカルボニル）グリシン（１０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、収率８７．４％）を白色固体として得た。
Figure 2023526052000249
４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリルの調製：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－ヨード－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアン化亜鉛（１９．０４ｇ、１６２．１ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．４９ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を加熱し、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を黄色固体として得た。
Ｎ’－ヒドロキシ－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミドの調製：エタノール（７０ｍＬ）中の４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４９ｇ、５０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（６６．９ｍｍｏｌ、９．３１ｍＬ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を加熱し、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、Ｎ’－ヒドロキシ－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミド（８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、収率７９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３０３．０。
Ｎ－（２－（（（アミノ（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の（シクロプロパンカルボニル）グリシン（５．６８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１５．１０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１３２．４ｍｍｏｌ、１８．４２ｍＬ、５当量）を窒素雰囲気下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、Ｎ’－ヒドロキシ－４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミド（８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５分間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、Ｎ－（２－（（（アミノ（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）シクロプロパンカルボキサミド（７．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２８．１
Ｎ－（（３－（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：Ｎ－（２－（（（アミノ（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）シクロプロパンカルボキサミド（７．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下でピリジン（１００ｍＬ）に添加し、次いで１１０℃で加熱し、２時間撹拌した。ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。残留物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れて、残留物のｐＨを２～３に調整した。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、Ｎ－（（３－（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（５．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率７６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１０．０。
Ｎ－（（３－（４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：エタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ－（（３－（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）および塩化アンモニウム（３２６．７ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、鉄粉末（３４１．１ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下、５０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、さらに５０分間撹拌した。残留物をセライト（Celite）（登録商標）により濾過し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ－（（３－（４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、２６３．６μｍｏｌ、収率２１．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８０．０。
Ｎ－［（３－｛４－［（オキサン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５９Ｂ）の調製：エタノール（３ｍＬ）中のＮ－（（３－（４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、２６３．６μｍｏｌ、１当量）およびテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（３００．７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８２．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れて、残留物のｐＨを約７に調整した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［（３－｛４－［（オキサン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５９Ｂ）（２０．３ｍｇ、４２．３μｍｏｌ、収率１６．０５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６４．１。
（実施例７５）
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１４２Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000250
４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリルの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ヨード－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シアン化亜鉛（８０５．７ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６４．３ｍｇ、２２９μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いでＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３４）により精製して、４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（６５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率８４．５％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３７．２。
Ｎ’－ヒドロキシ－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミドの調製：エタノール（１０ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（６５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．８６ｍｍｏｌ、５３８μＬ、２当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２０１．４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．１７）により精製して、Ｎ’－ヒドロキシ－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミド（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７０．０。
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－フェニルグリシンの調製：ジオキサン（２４ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中のＮ－フェニルグリシン（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１３．２ｍＬ、１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３．１８ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物をクエン酸溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から３：１、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．３９）により精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－フェニルグリシン（１．６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５０．０［Ｍ＋］。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（アミノ（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）（フェニル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－フェニルグリシン（２５１．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５．０１ｍｍｏｌ、６９７．１μＬ、５当量）およびＨＡＴＵ（７６１．７ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。Ｎ’－ヒドロキシ－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシイミドアミド（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）をこの混合物に添加し、反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（アミノ（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）（フェニル）カルバメート（１８０ｍｇ、２９９μｍｏｌ、収率２９．８％）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）（フェニル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（アミノ（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）アミノ）オキシ）－２－オキソエチル）（フェニル）カルバメート（１８０ｍｇ、２９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４４８μＬ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、ＴＬＣ分析を使用して反応の完了を確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４６）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）（フェニル）カルバメート（１２０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、収率６８．７％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８５．１。
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１４２Ｂ）の調製：ＴＦＡ（０．６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）（フェニル）カルバメート（１１０ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＬＣ－ＭＳ分析により反応の完了を確認するまで２５℃で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－｛５－［（フェニルアミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１４２Ｂ）（５．８ｍｇ、１１．５μｍｏｌ、収率６．１％）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８５．１。
（実施例７６）
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（３－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１３６Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000251
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－（メチルスルホニル）アニリン（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６５ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（３５６．７６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＴＥＡ（５８．４ｍｍｏｌ、８．１３ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５：１から３：１から１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（２．６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（シアノメチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム（６２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＢＡＩ（２．０４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２－ブロモアセトニトリル（６６３．１ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析を使用して反応の完了を確認した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（シアノメチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの調製：エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（シアノメチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５１．１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（２．９０ｍｍｏｌ、４０３．６μＬ、２当量）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝８：１から１：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１から２０：１、ＥＡ＝１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（４９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率９８．４％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オキシ）イミノ）エチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２４８．４ｍｇ、６９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３９８．６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（３．４９ｍｍｏｌ、４８６μＬ、５当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（２４０ｍｇ、６９９μｍｏｌ、１当量）を反応物に添加し、ＬＣ－ＭＳ分析により反応が５０％完了となるまで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オキシ）イミノ）エチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（２００ｍｇ、２９３．８μｍｏｌ、収率４２．０％）を黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オキシ）イミノ）エチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（２００ｍｇ、２９３．８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウム（７６．２ｍｇ、２９３．８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析はいくつかの新しいピークを示し、約４０％の所望の化合物が検出された。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（６０ｍｇ、９０．５μｍｏｌ、収率３０．８％）を黄色固体として得た。
２－（３－｛［（４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物１３６Ｂ）の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（４５ｍｇ、６７．９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。ＬＣ－ＭＳ分析により約７０％の所望の化合物が検出されるまで、混合物を２５℃で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－（３－（（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（５．２ｍｇ、８．５０μｍｏｌ、収率１２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．２。
（実施例７７）
（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物２７５Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物２７６Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２７７Ｂ）、（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝チオフェン－３－カルボキサミド（化合物２７８Ｂ）、および（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（化合物２７９Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000252
ベンジル（シアノメチル）カルバメートの調製：ジオキサン（２５０ｍＬ）および水（４５０ｍＬ）中の２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２０ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（５４．４８ｇ、６４８．４６ｍｍｏｌ、２５．２２ｍＬ、３当量）およびクロロギ酸ベンジル（４３２．３ｍｍｏｌ、６１．４６ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、ベンジル（シアノメチル）カルバメート（３５ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率８５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９０．１。
ベンジル（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）カルバメートの調製：エタノール（２５０ｍＬ）中のベンジル（シアノメチル）カルバメート（３３ｇ、１７３．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．０９ｇ、２６０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（３４７ｍｍｏｌ、４８．３ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）カルバメート（３５ｇ、１５６．８ｍｍｏｌ、収率９０．４％）を白色固体として得た。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（４－アミノ－７－オキソ－９－フェニル－２，８－ジオキサ－３，６－ジアザノナ－３－エノイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（＋／－）－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジル（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）カルバメート（４．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｙＢＯＰ（３．７４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１６．３ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、２．５当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（４－アミノ－７－オキソ－９－フェニル－２，８－ジオキサ－３，６－ジアザノナ－３－エノイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６５．２。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（３－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（４－アミノ－７－オキソ－９－フェニル－２，８－ジオキサ－３，６－ジアザノナ－３－エノイル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化テトラブチルアンモニウム（２．７３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（３－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率４７．０％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６４７．１
（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（３－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、５４．６当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れて、残留物のｐＨを７～８に調整した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメートの調製：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（２７４．７ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７４．９ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（２６．２３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１４．３当量）を窒素下、５０℃で順次添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れて、残留物のｐＨを７～８に調整した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をＰＥ（２０ｍＬ）およびＥＡ（５ｍＬ）で洗浄して、（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率８７．８％）を黄色固体として得た。
（＋／－）－２－（３－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：（＋／－）－ベンジル（（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下、２０℃でＨＢｒ／酢酸（２ｍＬ）に溶解した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。混合物を濾過して、（＋／－）－２－（３－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（０．７ｇ、粗製、ＨＢｒ）を薄緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２７．２。
化合物２７５Ｂ、２７６Ｂ、２７７Ｂ、２７８Ｂ、および２７９Ｂの調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＲＣＯＯＨ（１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２当量）およびＴＥＡ（５当量）をそれぞれ、窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、（＋／－）－２－（３－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で５分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の化合物を得た。（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物２７５Ｂ）、収率２８．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．２；（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ベンズアミド（化合物２７６Ｂ）、収率２６．１％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３１．２；（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２７７Ｂ）、収率１３．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．０；（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝チオフェン－３－カルボキサミド（化合物２７８Ｂ）、収率２０．２％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．２；（＋／－）－Ｎ－｛［５－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（化合物２７９Ｂ）、収率１８．２％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３８．２。
（実施例７８）
Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３７Ｂ）、Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］ベンズアミド（化合物１３８Ｂ）、Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１３９Ｂ）、１－メチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１４０Ｂ）、および１－メチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物１４１Ｂ）の合成。
Figure 2023526052000253
４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（４６．１ｍＬ、６．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応物に添加した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４．５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３２２．０。
ベンジル（２－アミノ－２－（（（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オキシ）イミノ）エチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンジル（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）カルバメート（６．２４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＩＥＡ（２３．３ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ、２．５当量）、およびＰｙＢＯＰ（５．３３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ベンジル（２－アミノ－２－（（（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オキシ）イミノ）エチル）カルバメート（４．５ｇ）を白色固体として得た。
ベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（２－アミノ－２－（（（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オキシ）イミノ）エチル）カルバメート（４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＨ（３．９４ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（３．５ｇ）を白色固体として得た。
ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル（（５－（４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、３９３μｍｏｌ、１当量）および１－メチルピペリジン－４－アミン（４４８．４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（９３．６ｍｇ、１１７．８μｍｏｌ、０．３当量）および炭酸セシウム（３８３．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を使用して精製して、ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ）を収率２９．３％で得た。
２－（３－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの調製：ベンジル（（５－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、９２１．６μｍｏｌ、１当量）をＨＢｒ／酢酸（２ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、次いで濾過した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡおよびＨＣｌの溶液を滴下添加して、ｐＨを３に調整した。溶媒を真空中で除去して、２－（３－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（３３０ｍｇ）塩酸塩を黄色固体として得た。
化合物１３７Ｂ、１３８Ｂ、１３９Ｂ、１４０Ｂ、および１４１Ｂの調製：ＤＭＦ中のＲＣＯＯＨの溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＴＥＡ（５当量）、および２－（３－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）を使用して精製して、所望の化合物を得た。Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３７Ｂ）、収率３２．６％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７７．２；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］ベンズアミド（化合物１３８Ｂ）、収率２２．２％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１３．１；Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１３９Ｂ）、収率２３．３％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１９．０；１－メチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１４０Ｂ）、収率２３．７％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１７．２；１－メチル－Ｎ－［（５－｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物１４１Ｂ）、収率９．７％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１７．３。
（実施例７９）
２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンビス（塩酸塩）、アミン１の調製
Figure 2023526052000254
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボキサミジン：エタノール（１Ｌ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボニトリル（１００ｇ、３３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４．３９ｇ、４９４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（６６０ｍｍｏｌ、９１．９ｍＬ、２当量）を窒素下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１Ｌ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を２５℃で１２時間、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で摩砕し、次いで生成物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、４－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボキサミジン（１１０ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３６．０／３３７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.97 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.70 (q, J=9.2 Hz, 2H).
Figure 2023526052000255
ステップ２：２－［［アミノ－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］メチレン］アミノ］２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセテート：ＤＭＦ（２Ｌ）中の４－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボキサミジン（９２ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１当量）および２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（７１．９３ｇ、４１０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＰＹＢＯＰ（１７０．９３ｇ、３２８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（８２１．２ｍｍｏｌ、１４３ｍＬ、３当量）を窒素下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で６０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１Ｌ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を２５℃で２時間、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で摩砕し、次いで固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、中間体である２－［［アミノ－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］メチレン］アミノ］２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１１１ｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 5.76 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 9H).
Figure 2023526052000256
ステップ３－ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート：２－［［アミノ－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］メチレン］アミノ］－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１１１ｇ、２２５．０３ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下、２５℃で、ピリジン（８．２５ｍｏｌ、６６６ｍＬ、３６．７当量）で処理した。混合物を加熱し、１１０℃で１２時間撹拌した。残留物をクエン酸（飽和、１Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を２５℃で１２時間、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で摩砕した。生成物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１００ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７５．０／３７７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.68 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 3.02 (dt, J=3.9, 6.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
Figure 2023526052000257
ステップ４：Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート：ＴＨＦ（３８０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－４－アミン（１１．４３ｇ、７８．６９ｍｍｏｌ、遊離塩基、１．１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３４ｇ、７１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ Ｐｄ第３世代（１１．３７ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびナトリウムｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中２Ｍ、７１．５ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＥＤＴＡ水溶液（４００ｍＬ）を２０℃で添加することによりクエンチした。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。この手順をこのスケールで２回行い、得られた粗生成物をこの段階で合わせた。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１から２／１からＤＣＭ／メタノール＝１００／１から６０／１）により精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３４ｇ、６４．５７ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.76 (m, 1H), 6.45 - 6.17 (m, 1H), 6.10 - 5.95 (m, 1H), 5.67 - 5.41 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.14 (br d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 1H), 1.48 - 1.23 (m, 1H).
Figure 2023526052000258
ステップ５：２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン塩酸塩、（アミン１）：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７２０ｍＬ、４２当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（４０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、純度９０％、１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物である２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（アミン１、ＨＣｌ塩）（５０ｇ、収率９６．６％、純度９０％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 1H), 6.47 - 6.28 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.58 (br d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.50 - 4.04 (m, 14H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.88 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
（実施例８０）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物１９４Ｂ）
Figure 2023526052000259
２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール４－アミン（アミン１）（２３．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、純度８９％、１当量、ＨＣｌ塩）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（５．６４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（８．２９ｇ、６１．３７ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（１１．７６ｇ、６１．３７ｍｍｏｌ、２当量）、およびＤＩＥＡ（３０７ｍｍｏｌ、５３．５ｍＬ、１０当量）で処理した。次いで、混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水（８００ｍＬ）を２０℃で添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１から２／１、次いでＤＣＭ／メタノール＝１００／１から６０／１を使用）により精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～５５％、２０分）によりさらに精製して、化合物１９４ １－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピロール－３－カルボキサミド（２０．３２ｇ、純度１００．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 - 8.59 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 6.34 - 6.24 (m, 1H), 6.12 - 5.94 (m, 1H), 5.62 - 5.33 (m, 2H), 4.99 - 4.68 (m, 3H), 3.71 - 3.49 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 9H).
（実施例８１）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２３１Ｂ）
Figure 2023526052000260
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－４－アミン（１８ｇ、８７．８ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（６Ｍ、５６．３ｍＬ、３．８５当量）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加熱せずに真空中で濃縮して、残留物を得た。（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－４－アミン（９．７ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.76 (s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.31 (m, 4H).
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－４－アミン（７．６１ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、１．１５当量）および４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボニトリル（１５ｇ、４９．４９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＸＰｈｏｓ（２．３６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を、窒素で１分間バブリングすることにより脱気し、次いでＸＰｈｏｓ－Ｐｄ第３世代を一度に添加し（４．１９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）、反応物を１分間の窒素バブリングにより再度脱気した。
次いで、炭酸セシウム（３２．２５ｇ、９８．９８ｍｍｏｌ、２当量）を反応物に添加し、反応物を１分間の窒素バブリングにより最終脱気し、次いで、密封した反応物を１００℃に加熱し、８時間撹拌した。残留物を０℃で飽和ＥＤＴＡ水溶液に注ぎ入れ、１時間撹拌した（１５０ｍＬ）。水相をＥＡ（５０ｍＬ×４）で抽出し、次いで有機相を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、混合物を水３００ｍＬ（５０ｍＬ×６）で抽出した。水相（生成物を含有）を６Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を２５℃で３０分間、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１（１００ｍＬ）で摩砕し、生成物を濾過により収集した。濾過ケーキをＰＥ：ＥＡ＝２０：１（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空中で乾燥させて、中間体である４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボニトリル（１６ｇ、収率８８％、純度９６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.82 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.72 (br dd, J = 3.2, 12.9 Hz, 1H).
エタノール（８０ｍＬ）中の４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボニトリル（１６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヒドロキシルアミン（水溶液）（４３．５ｍｍｏｌ、８０ｍＬ、純度５０％、１当量）を窒素下、２５℃で添加し、反応物を６０℃に加熱し、１０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（６０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を２５℃で３０分間、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１（１２０ｍＬ）で摩砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、中間体ヒドロキサミジン（hydroxamidine）４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボキサミジン（１５．８ｇ、収率９２．２％、純度９８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.75 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.51 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 4H), 2.10 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
Figure 2023526052000261
代表的な手順：方法Ａ。２－アミノ酢酸メチル塩酸塩（３５．８３ｇ、２８５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸（４０ｇ、２３７．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＨＯＢＴ（６４．２７ｇ、４７５．７ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（９１．１８ｇ、４７５．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（２．３８ｍｏｌ、４１４ｍＬ、１０当量）で処理し、次いで撹拌し、窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ブライン（１０００ｍＬ）を２５℃で添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物は無色油状物（５３ｇ、粗生成物）であった。無色油状物（５３ｇ、粗生成物）をヘキサン（２００ｍＬ）で摩砕し、６０℃で１時間撹拌し、次いで撹拌し、１２時間にわたって２５℃に冷却した。次いで、反応物を濾過して固体を収集し、固体を真空中で乾燥させて、所望の中間体であるメチル２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボニル）アミノ］アセテート（４６ｇ、収率８１％、純度９８．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (br t, J=5.81 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 3.95 (d, J=5.99 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 1.53 (s, 9 H).
Figure 2023526052000262
代表的な手順：方法Ｃ。トルエン（２４０ｍＬ）中のメチル２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボニル）アミノ］アセテート（２３．７５ｇ、９７．７６ｍｍｏｌ、純度９８．５％、１．７当量）および４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボキサミジン（２３．８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸セシウム（５６．２１ｇ、１７２．５ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、２５℃で添加し、混合物を１１０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。反応物を冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（６０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。混合物を水（８０ｍＬ×６）で抽出し、水相（生成物を含有）を６Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝９に調整した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｔｉｔａｎｋ Ｃ１８ Ｂｕｌｋ ２５０×１００ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６５％、２０分）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（２０．７９ｇ、収率５５．１％、純度９９．０％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.54 (s, 9H).
（実施例８２）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物２９０Ｂ）
Figure 2023526052000263
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の該ピラゾールエステル（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（６３４．３ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて臭化物（１．１０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で５５時間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（飽和、２００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１ｇ、収率６８．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（５ｍＬ）中の該エステル（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、４．７ｍＬ、４．３０当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨ＝５～６に調整した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体（０．７ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
方法Ｂ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の該カルボン酸（３０．７ｍｇ、１８０μｍｏｌ、２当量）に、ＨＡＴＵ（６８．５ｍｇ、１８０μｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（９００μｍｏｌ、１２５μＬ １０当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、続いてアミン１（５０ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（２０ｍｇ、収率３６．８％、純度９５．９％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (br d, J=9.78 Hz, 1 H) 2.00 (br d, J=11.37 Hz, 1 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 (br s, 3 H) 2.27 (br s, 1 H) 2.82 (br d, J=9.05 Hz, 1 H) 3.05 (br d, J=8.68 Hz, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.69 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 4.30 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 4.74 - 4.93 (m, 3 H) 5.50 (q, J=8.76 Hz, 2 H) 6.03 (br d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.88 (br d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=10.88 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 9.01 (t, J=5.50 Hz, 1 H).
（実施例８３）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２８９Ｂ）
Figure 2023526052000264
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の該ピロール（１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６３９ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ブロモアルコール（２．２２ｇ、１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を撹拌し、１６時間にわたって２５℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体エステル（１ｇ、収率６８．３％）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.41 (t, J=1.90 Hz, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.37 (dd, J=2.81, 1.71 Hz, 1 H) 4.85 - 4.92 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 0.99 (d, J=5.99 Hz, 3 H).
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体アルコール（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３２８ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、続いてヨードメタン（３．２８ｍｍｏｌ、２０４μＬ ２当量）を添加した。混合物を撹拌し、１．５時間にわたって２５℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、中間体メチルエーテル（２００ｍｇ、収率６１．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の上記の中間体（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（８１．１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨ＝４になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を添加し、次いで水溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸（１５０ｍｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の該カルボン酸（６６ｍｇ、３６０μｍｏｌ、２当量）およびアミン１（１００ｍｇ、１８０．２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．８０ｍｍｏｌ、２５１μＬ １０当量）、ＥＤＣＩ（１７２．７６ｍｇ、９０１．２０μｍｏｌ、５当量）およびＨＯＢｔ（１２１．７７ｍｇ、９０１．２０μｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２８．４ｍｇ、収率２５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (t, J=5.69 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.35 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=2.45 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=2.63, 1.90 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=8.97 Hz, 2 H) 4.76 - 4.91 (m, 1 H) 4.72 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 2.99 - 3.08 (m, 1 H) 2.82 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 2.17 - 2.31 (m, 4 H) 1.95 - 2.13 (m, 2 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.02 (d, J=6.24 Hz, 3 H).
（実施例８４）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２９１Ｂ）
Figure 2023526052000265
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記で得られた中間体アルコール（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（５２７．９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４３２．７１μＬ １．２当量）を０℃で添加し、次いで反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望のフルオリドエステル（３６０ｍｇ、収率７１．２％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000266
ステップ２：メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のジフルオリドエステル中間体（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７２．８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨ＝４になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、次いでＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体の酸（１５０ｍｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000267
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の該フルオロ酸（３７ｍｇ、２１６μｍｏｌ、２当量）およびアミン１（６０ｍｇ、１０８．１μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．０８ｍｍｏｌ、１５０μＬ １０当量）、ＥＤＣＩ（１０３．７ｍｇ、５４１μｍｏｌ、５当量）およびＨＯＢｔ（７３．１ｍｇ、５４１μｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで混合物を加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２１．３ｍｇ、収率３２．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.11 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=2.32 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=2.69, 1.83 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.02 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=9.01 Hz, 2 H) 4.78 - 4.99 (m, 2 H) 4.73 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.15 - 4.27 (m, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 3.51 - 3.68 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.83 (br d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 4 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 1.69 (br d, J=10.88 Hz, 1 H) 1.21 - 1.29 (m, 3 H).
（実施例８５）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物２９２Ｂ）
先に調製したエチル（Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノ－プロパ－２－エノエート（１．１８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２－メチルプロパン－２－アミン（２３．８ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、４当量）を添加し、反応物を密封管内、１４０℃で１０時間加熱した。残留物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１／０、０／１）により精製して、エチル１－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール－４－カルボキシレート（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を褐色固体として得た。
エチル１－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）を、標準的な条件下、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、２ｍＬ、３．９当量）によりＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で鹸化した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れてｐＨ＝６～７に調整し、次いで真空中で濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを上記のカルボン酸から調製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例８６）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２９３Ｂ）
Figure 2023526052000268
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の該アミン（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、（７４．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（４．３９ｍｍｏｌ、６１１μＬ １０当量）、ＥＤＣＩ（２５２．５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率２５．３％）、白色固体を鏡像異性体の混合物として得た。キラルＳＦＣによる２つの鏡像異性体の分割により、所望の純粋な鏡像異性体であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 2.15 - 2.31 (m, 4H), 2.82 (br d, 1H), 2.96 - 3.10 (m, 1H), 3.50 - 3.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.69 - 4.96 (m, 3H), 5.50 (q, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.00 (t, 1H).
（実施例８７）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物２９４Ｂ）
Figure 2023526052000269
Ｎ－アルキルピペリジン類似体のためのキラル中間体の合成：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）酢酸（９．７５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＰＹＢＯＰ（１９．７８ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（９５ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、３当量）およびラセミｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［［２－［（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０／１から１／１）により精製して、生成物（１７ｇ、収率８１．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 - 7.87 (m, 4H), 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 2H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.23 (br s,1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.19 - 2.90 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
ラセミｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［２－［（Ｚ）－Ｎ’－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチル］オキシカルバムイミドイル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１７０ｍＬ）に溶解し、反応物を１２０℃で２．５時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、固体を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を３００ｍＬの（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）による摩砕により精製して、環化生成物（１２ｇ、収率７２．６％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６４３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 - 7.89 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.09 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.46 (q, J=8.7 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 11H).
エタノール（６５ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［２－［５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）をヒドラジン水和物（６５ｍＬ、純度９８％）で処理し、反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に添加し、濾過し、固体を真空中で乾燥させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５／１から１／３）により精製した。次いで、ラセミ生成物をＳＦＣによりさらに精製して、別々の鏡像異性体に分割して（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、７分）、Ｂｏｃ－ピペリジンＡ（２．８ｇ、収率３９．０％）およびＢｏｃ－ピペリジンＢ（２．９ｇ、収率４０．４％）を得た。
（実施例８８）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２９８Ｂ）、および１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２９９Ｂ）
Figure 2023526052000270
ピペリジン出発物質を実施例６４に従って調製した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の該ピペリジン（１．２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ、３当量）およびヨードエタン（３．２９ｍｍｏｌ、２６３μＬ １．５当量）を添加し、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ－エチル中間体ラセミ体（１．１ｇ、収率８７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000271
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の該ラセミＮ－エチルピペリジン（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化水素（２９．８０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、６９．８当量、３３％）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、黄色固体を濾過により収集し、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、所望の中間体（１．６ｇ、収率８８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000272
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔ－ブチルピロール酸（１２２．４ｍｇ、７３２μｍｏｌ、１当量）および上記の中間体（５５６ｍｇ、７３２μｍｏｌ、１当量、ＨＢｒ）の溶液に、ＴＥＡ（７．３２ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１０当量）、ＥＤＣＩ（７０１．５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＯＢＴ（４９４．５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、ＥＡ：ＰＥ＝１：２により洗浄して、黄色固体をラセミ体として得た。ラセミ体をＳＦＣにより分離して、所望の鏡像異性体である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２９８Ｂ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.83 (br s, 1H), 1.00 (br s, 3H), 1.49 (br s, 9H), 1.71 (br s, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.02 - 2.25 (m, 2H), 2.37 (br s, 2H), 2.89 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 4.59 - 5.09 (m, 3H), 5.50 (br d, 2H), 6.01 (br d, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.77 - 7.26 (m, 3H), 7.55 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H)（５３ｍｇ、８６．３μｍｏｌ、収率２６．８％、純度９６％）；１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２９９Ｂ）（５３ｍｇ、収率２６．２％、純度９４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.00 (br t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.70 (br d, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.34 (m, 2H), 2.37 (br d, 2H), 2.91 (br d, 1H), 3.12 (br t, 1H), 3.51 - 3.70 (m, 1H), 4.68 - 4.95 (m, 3H), 5.44 - 5.56 (m, 2H), 6.01 (br d, 1H), 6.28 (br d, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.88 (br d, 1H), 6.99 (br s, 1H), 7.11 (br t, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.66 (br t, 1H).
（実施例８９）
１－ベンジル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３００Ｂ）
類似体を、必要なＮ－ベンジルピラゾロカルボン酸およびアミン１から調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.97 - 4.76 (m, 3H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.3 Hz, 0H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.73 (d, J = 12.3 Hz, 1H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３０１Ｂ）を、アミン１および対応するピラゾール酸から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６７．１［（Ｍ＋Ｈ）］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.89 - 2.07 (m, 1 H), 2.08 - 2.31 (m, 1 H), 2.09 - 2.29 (m, 3 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 2.34 (br s, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.77 - 2.95 (m, 1 H), 3.00 - 3.17 (m, 1 H), 3.01 - 3.14 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 4.45 (t, J=4.74 Hz, 1 H), 4.41 - 4.47 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 4.67 - 4.98 (m, 5 H), 5.44 - 5.56 (m, 2 H), 6.00 - 6.09 (m, 1 H), 6.28 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.06 (t, J=5.62 Hz, 1 H).
（実施例９０）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３０２Ｂ）
Figure 2023526052000273
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の先に調製したメチル１－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２１７．１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で１時間添加し、続いてヨードメタン（５．４３ｍｍｏｌ、３４０μＬ ２当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、０～２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（８１．１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＨＣｌ（５Ｍ）でｐＨ２に調整し、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用して上記の酸から得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (t, J=5.69 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.91 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 7.12 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 6.02 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.50 (q, J=8.84 Hz, 2 H), 4.73 - 4.93 (m, 3 H), 4.09 - 4.26 (m, 2 H), 3.70 (td, J=6.39, 4.34 Hz, 1 H), 3.51 - 3.66 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.99 - 3.10 (m, 1 H), 2.82 (br d, J=10.39 Hz, 1 H), 2.17 - 2.34 (m, 4 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.00 (br dd, J=11.98, 3.18 Hz, 1 H), 1.68 (br d, J=10.27 Hz, 1 H), 1.06 (d, J=6.36 Hz, 3 H).
（実施例９１）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３０３Ｂ）
Figure 2023526052000274
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記のアルコールの溶液に、ＤＡＳＴ（９．７７ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得て、生成物（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の該エステル（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、所望の酸中間体（１８０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、上記の酸およびアミン１から得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (br t, J=5.62 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.21 - 8.24 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.92 - 7.92 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.10 (t, J=7.94 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.99 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 (q, J=8.75 Hz, 2 H), 5.07 (br d, J=2.65 Hz, 1 H), 4.73 - 4.90 (m, 3 H), 4.29 - 4.47 (m, 2 H), 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 3.02 (br t, J=10.36 Hz, 1 H), 2.80 (br d, J=10.36 Hz, 1 H), 2.16 - 2.30 (m, 1 H), 2.15 - 2.32 (m, 4 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 1.98 (br dd, J=11.36, 2.98 Hz, 1 H), 1.66 (br d, J=11.47 Hz, 1 H), 1.24 - 1.34 (m, 3 H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３０４Ｂ）を、方法Ｂを使用してＮ－エチルピペリジン中間体から得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.00 - 7.16 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.27 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.99 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 (br d, J=8.82 Hz, 2 H), 4.76 (d, J=5.51 Hz, 3 H), 3.49 - 3.71 (m, 1 H), 3.12 (br d, J=9.70 Hz, 1 H), 2.90 (br d, J=10.36 Hz, 1 H), 2.36 (br d, J=6.17 Hz, 2 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 2.07 (br d, J=10.14 Hz, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.69 (br d, J=9.26 Hz, 1 H), 1.52 (s, 10 H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３０５Ｂ）を、方法Ｂを使用してイミダゾール酸から得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (t, J=5.99 Hz, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 1 H), 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 6.03 (br d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.42 - 5.59 (m, 2 H), 4.75 - 4.94 (m, 3 H), 3.47 - 3.73 (m, 2 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.38 (br d, J=5.14 Hz, 1 H), 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H).
（実施例９２）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３０６Ｂ）
Figure 2023526052000275
エチル（Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノ－プロパ－２－エノエート（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１当量）および２－アミノエタノール（１０１ｍｍｏｌ、６．１１ｍＬ、２当量）の混合物を、７０℃で５時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１から１５／１）により直接精製して、エチル１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（５．５ｇ、収率５４．４％、純度９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾール－４－カルボキシレート（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（９９．９ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ、１０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に滴下添加し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、エチル１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率４．８％、純度９０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エチル１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１０２．２ｍｇ、４９４μｍｏｌ、１当量）を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．９２ｍＬ、３．９当量）およびメタノール（４ｍＬ）を使用して標準的な条件下で鹸化して、反応物の凍結乾燥後に所望のカルボン酸（２５０ｍｇ、収率６４．０％）を白色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用して該フルオロエチルイミダゾール酸から得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.68 (br d, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.25 - 2.36 (m, 1H), 2.82 (br d, 1H), 3.04 (br t, 1H), 3.48 - 3.72 (m, 1H), 4.30 - 4.45 (m, 2H), 4.63 - 4.94 (m, 5H), 5.50 (q, 2H), 6.04 (br d, 1H), 6.28 (br d, 1H), 6.88 (br d, 1H), 7.11 (br t, 1H), 7.81 (br d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.80 (br t, 1H).
（実施例９３）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３０７Ｂ）
Figure 2023526052000276
メタノール（３ｍＬ）中のメチル１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、３ｍＬ、９．５１当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸を添加してｐＨを中性に調整し、反応物を真空中で濃縮して、１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７６．１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.69 (m, 1 H), 1.88 - 2.03 (m, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 3 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 2.77 - 2.84 (m, 1 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 4.69 (td, J=15.27, 3.42 Hz, 2 H), 4.74 - 4.90 (m, 3 H), 5.48 (q, J=9.41 Hz, 2 H), 6.01 (br d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.19 - 6.56 (m, 2 H), 6.80 - 6.91 (m, 1 H), 7.09 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.10 (t, J=5.62 Hz, 1 H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用して収率３１％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.68 (br d, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.25 - 2.36 (m, 1H), 2.82 (br d, 1H), 3.04 (br t, 1H), 3.48 - 3.72 (m, 1H), 4.30 - 4.45 (m, 2H), 4.63 - 4.94 (m, 5H), 5.50 (q, 2H), 6.04 (br d, 1H), 6.28 (br d, 1H), 6.88 (br d, 1H), 7.11 (br t, 1H), 7.81 (br d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.80 (br t, 1H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３０８Ｂ）を、方法Ｂを使用して調製して、所望の生成物を収率４０％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (br d, J=10.27 Hz, 1 H) 1.99 (br d, J=11.86 Hz, 1 H) 2.08 (br d, J=11.37 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.28 (br d, J=13.69 Hz, 1 H) 2.81 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 3.03 (br s, 1 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 4.75 - 4.90 (m, 3 H) 5.51 (br d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.01 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.28 (br d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.88 (br d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.12 (br t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.54 (br t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.85 - 7.94 (m, 3 H) 8.23 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.19 (br s, 1 H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３０９Ｂ）を、方法Ｂを使用して調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９７．１。
（実施例９４）
１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３１０Ｂ）
Figure 2023526052000277
１－Ｎ－アルキル－４－カルボキシイミダゾール類の合成のための一般的手順：２，２－ジフルオロエチルアミン（９６５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２当量）およびエチル（Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノ－プロパ－２－エノエート（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を調製し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０から１／１）により精製して、中間体エステル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率６５．９％、純度８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５２．０。
Figure 2023526052000278
水（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の該エステル（５３６．９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌでｐＨ７に中和した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。固相をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。反応混合物を濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した（３００ｍｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７４．０。
１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用して調製して、所望の生成物を収率２２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 - 8.87 (m, 1 H), 8.85 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 8.82 - 8.87 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d, J=9.26 Hz, 2 H), 7.11 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.33 - 6.67 (m, 1 H), 6.28 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.04 (br d, J=8.16 Hz, 1 H), 5.50 (q, J=8.97 Hz, 2 H), 4.73 - 5.03 (m, 3 H), 4.60 (td, J=15.93, 2.98 Hz, 2 H), 3.46 - 3.77 (m, 1 H), 3.07 (br s, 1 H), 2.85 (br dd, J=8.49, 1.21 Hz, 1 H), 2.08 - 2.32 (m, 5 H), 1.88 - 2.05 (m, 1 H), 1.69 (br d, J=11.69 Hz, 1 H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－３－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３１１Ｂ）を、方法Ｂを使用して収率１９％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 - 8.73 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.27 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.99 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 (br d, J=8.82 Hz, 2 H), 4.69 - 4.91 (m, 3 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 3.46 - 3.73 (m, 1 H), 3.01 (br s, 1 H), 2.78 (br s, 1 H), 2.30 (s, 4 H), 2.15 - 2.19 (m, 3 H), 2.08 (br s, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 1.66 (br d, J=10.36 Hz, 1 H), 1.39 (d, J=6.62 Hz, 7 H).
（実施例９５）
１－シクロペンチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３１２Ｂ）
Figure 2023526052000279
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）およびブロモシクロペンタン（１５．９ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、２当量）の混合物に、炭酸セシウム（５．１７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－シクロペンチルピラゾール－４－カルボキシレートを白色固体として収率８８．８％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メチル１－シクロペンチルピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）に、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、３ｍＬ、５．８３当量）およびメタノール（５ｍＬ）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸を添加してｐＨを中性に調整し、次いで反応物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－シクロペンチルピラゾール－４－カルボン酸を収率７１％で得た。
１－シクロペンチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用して収率３３％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８９．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 3 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H), 2.07 (td, J=12.84, 7.39 Hz, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.82 (br d, J=10.36 Hz, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 4.67 - 4.73 (m, 1 H), 4.74 - 4.91 (m, 3 H), 5.48 (q, J=8.97 Hz, 2 H), 6.00 (br d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.09 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.96 (t, J=5.62 Hz, 1 H).
（実施例９６）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３１４Ｂ）
Figure 2023526052000280
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（８００ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１当量）および３－ヨードテトラヒドロフラン（１．５１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、炭酸セシウム（４．１３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－シクロペンチルピラゾール－４－カルボキシレートを白色固体として収率７１．１％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メチル１－テトラヒドロフラン－３－イルピラゾール－４－カルボキシレート（６７０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（５Ｍ、３ｍＬ、４．３９当量）の混合物に、メタノール（４ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を添加してｐＨを中性にし、反応物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－テトラヒドロフラン－３－イルピラゾール－４－カルボン酸を収率７５．８％で得た。
Figure 2023526052000281
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の該ピペリジン（１．２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ、３当量）およびヨードエタン（３．２９ｍｍｏｌ、２６３μＬ １．５当量）を添加し、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチルピペリジン（１．１ｇ、収率８７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
Figure 2023526052000282
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の該Ｎ－エチルピペリジン（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化水素（２９．８０ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ、６９．８３当量、３３％）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、黄色固体を濾過により収集し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、中間体アミン臭化水素酸塩（１．６ｇ、収率８８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用してアミン１から収率３５％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 1.68 (br d, J=10.36 Hz, 1 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 2.07 (br t, J=10.91 Hz, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 2 H), 2.32 - 2.44 (m, 3 H), 2.89 (br d, J=10.14 Hz, 1 H), 3.10 (br t, J=10.03 Hz, 1 H), 3.52 - 3.66 (m, 1 H), 3.80 (td, J=8.38, 5.29 Hz, 1 H), 3.85 - 3.90 (m, 1 H), 3.91 - 3.99 (m, 2 H), 4.67 - 4.93 (m, 3 H), 5.00 - 5.09 (m, 1 H), 5.48 (q, J=8.89 Hz, 2 H), 6.00 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.01 (t, J=5.62 Hz, 1 H).
（実施例９７）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－シクロプロピル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３１５Ｂ）。
Figure 2023526052000283
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の該ピペリジン（０．４ｇ、５１７μｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（２２１．９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１８７．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）、２，２’－ビピリジン（１６１．４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（２７３．８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を加熱し、空気雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望のシクロプロピルピペリジン（２４０ｍｇ、収率３６．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000284
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の該シクロプロピルピペリジン（０．２４ｇ、４０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＢｒ（１８．２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３３％、４４．６当量）および酢酸（１５７ｍｍｏｌ、９ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１０ｍＬ）中に滴下添加して、生成物を沈殿させ、これを濾過により収集し、真空中で乾燥させて、第一級アミン（２４０ｍｇ、粗製、ＨＢｒ塩）を灰色固体として得た。
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－シクロプロピル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂにより上記のアミンから収率１１％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.98 - 8.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 - 7.12 (m, 1H), 6.89 -6.86 (m, 1H), 6.30 - 6.28 (m, 1H), 5.99 - 5.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 2H), 4.90 - 4.77 (m, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 0.76 - 0.56 (m, 1H), 0.43 - 0.42 (m, 2H), 0.43 - 0.42 (m, 2H).
（実施例９８）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３１６Ｂ）
Figure 2023526052000285
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の該ピペリジン（６５７．２ｍｇ、８７５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、２－ヨードプロパン（１．７５ｍｍｏｌ、１７５μＬ ２当量）および炭酸カリウム（６０４．５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝３０／１から１０／１）により精製して、所望のイソプロピルピペリジン（６００ｍｇ、８２３．７μｍｏｌ、収率９４．２％、純度８０．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000286
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の該イソプロピルピペリジン（７４３．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ、純度３３％）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、次いで生成物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、第一級アミン（５００ｍｇ、収率５４．６％、純度８０％、２ＨＢｒ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用して調製して、所望の生成物を収率４４％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.97 (dd, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.71 (br d, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.65 - 2.86 (m, 2H), 3.04 (br s, 1H), 3.49 - 3.70 (m, 1H), 4.71 - 4.97 (m, 3H), 5.50 (br d, 2H), 5.98 (br d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.97 (t, 1H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３１７Ｂ）を、方法Ｂを使用してイソプロピルピペリジン中間体から収率４６％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.98 (dd, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.71 (br d, 1H), 1.93 (br dd, 1H), 2.26 - 2.37 (m, 2H), 2.64 - 2.87 (m, 2H), 2.99 - 3.10 (m, 1H), 3.49 - 3.67 (m, 1H), 4.69 - 4.94 (m, 3H), 5.50 (q, 2H), 5.97 (br d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.63 (t, 1H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３１８Ｂ）を、方法Ｂを使用してイソプロピルピペリジン中間体から収率４１％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.98 (br s, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.71 (br d, 1H), 1.93 (br d, 1H), 2.24 - 2.37 (m, 2H), 2.63 - 2.89 (m, 2H), 3.04 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 4.70 - 4.96 (m, 3H), 5.50 (q, 2H), 5.99 (br d, 1H), 6.28 (br d, 1H), 6.88 (br d, 1H), 7.11 (br t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.77 (br t, 1H).
１－シクロペンチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３１９Ｂ）を、方法Ｂを使用してアミン１を使用して調製して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－シクロペンチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３２０Ｂ）を、方法Ａを使用してＮ－エチルピペリジン中間体から収率３９％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.01 (t, 3H), 1.57 - 1.86 (m, 7H), 1.89 - 2.04 (m, 1H), 2.11 (br d, 2H), 2.26 - 2.43 (m, 4H), 2.91 (br d, 1H), 3.05 - 3.20 (m, 1H), 3.50 - 3.74 (m, 1H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 4.73 (d, 3H), 5.50 (br d, 2H), 5.99 (br d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.45 (t, J=1.90 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.63 (t, 1H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３２１Ｂ）を、方法Ｂを使用してアミン１および先に調製したＴＨＦ－ピラゾール酸から収率２４％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 (br d, J=10.80 Hz, 1 H) 1.96 - 2.10 (m, 2 H) 2.27 (br s, 4 H) 2.37 (br s, 4 H) 2.88 (br s, 5 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H) 3.52 - 3.70 (m, 1 H) 4.74 - 4.94 (m, 3 H) 4.97 (br s, 1 H) 5.50 (q, J=9.19 Hz, 2 H) 6.05 (br d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 6.89 (br d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.03 (t, J=5.51 Hz, 1 H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３２２Ｂ）を、方法Ｂを使用してアミン１から収率３２％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (t, J=5.73 Hz, 1 H), 8.79 - 8.87 (m, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 6.00 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 (q, J=8.67 Hz, 2 H), 4.73 - 4.75 (m, 1 H), 4.58 - 4.97 (m, 3 H), 3.48 - 3.66 (m, 1 H), 2.95 - 3.11 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 2.65 - 2.69 (m, 3 H), 2.14 - 2.30 (m, 4 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 1.67 (br d, J=9.04 Hz, 1 H), 1.57 (s, 9 H).
（実施例９９）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３２３Ｂ）
Figure 2023526052000287
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（５ｇ、４．６ｍＬ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３９．５ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでｐ－ＴｓＣｌ（５．４１ｇ、０．５当量）を混合物に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、その時点で、さらにＴｓＣｌ（５．４１ｇ、０．５当量）を添加した。０℃でさらに０．５時間撹拌した後、最終のＴｓＣｌ（５．４１ｇ、０．５当量）を添加した。混合物を加温し、２５℃で１０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から１０／１）により精製して、生成物を黄色油状物として収率８０％で得た。
Figure 2023526052000288
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチルピロール－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１当量）および炭酸セシウム（３．９１ｇ、３当量）の溶液に、中間体トシレート（３．８７ｇ、４当量）を添加した。反応物を撹拌し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ）（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から５／１）により精製して、生成物を薄黄色液体として収率８３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000289
メタノール（１０ｍＬ）中の該メチルエステル（１．８ｇ、１当量）および水酸化ナトリウム（５Ｍ、８．３０ｍＬ、５．４２当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、メタノールを除去した。混合物を０℃で、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝２に調整した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、酸を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、方法Ｂを使用してアミン１から収率３０％で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 - 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 6.34 - 6.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 - 5.97 (d, J = 8.4 Hz,, 1H), 5.56 - 5.40 (m, 2H), 4.90 (brs, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.75 - 4.69 (d, J = 6.0 Hz,, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.29 (m, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 1H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３２４Ｂ）を、方法Ｂを使用してＮ－エチルピペリジン中間体から収率１２％で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 - 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.56 - 6.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 - 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 - 5.39 (m, 2H), 4.90 (brs, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.75 - 4.68 (d, J = 5.6 Hz,, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.21 (m, 4H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（実施例１００）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３２５Ｂ）
Figure 2023526052000290
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチルピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（７．７５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、３当量）、および４－ブロモテトラヒドロピラン（２．６２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から３／１）により精製して、生成物を白色固体として収率１２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
該ＴＨＰエステル（２００ｍｇ、９５１μｍｏｌ、１当量）、水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３当量）、メタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌを添加することによりクエンチして、ｐＨ＝７に調整し、混合物を凍結し、凍結乾燥して、酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用してアミン１から収率３４％で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 - 8.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H), 7.18 - 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.62 - 5.41 (m, 2H), 4.95 - 4.75 (m, 3H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H).
（実施例１０１）
１－シクロヘキシル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３２６Ｂ）
Figure 2023526052000291
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の該ピラゾールエステル（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（７．７５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、３当量）およびブロモシクロヘキサン（１５．９ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を加熱し、窒素雰囲気下、４０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、生成物を白色固体として収率１１％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０９．３［（Ｍ＋Ｈ）］。
Figure 2023526052000292
メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の該エステル（０．１５ｇ、７２０μｍｏｌ、１当量）水酸化ナトリウム（１４４．０４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＜７になるまで１Ｎ ＨＣｌ水溶液を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。凍結乾燥して、生成物を白色固体として収率１８％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９５．１［（Ｍ＋Ｈ）］。
１－シクロヘキシル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用してアミン１から調製して、所望の生成物を収率２９％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．１［（Ｍ＋Ｈ）］。
（実施例１０２）
イソシアニドを介したイミダゾール類の合成のための一般的手順：１－シクロプロピル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３２７Ｂ）
Figure 2023526052000293
該イソシアニド（８８．４ｍｍｏｌ、９．７１ｍＬ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－メタンジアミン（１７７ｍｍｏｌ、３６．５ｍＬ、２当量）の混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。反応物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
シクロプロピルアミン（９６５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２当量）およびエチル（Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－２－イソシアノ－プロパ－２－エノエート（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０から１／１）により精製して、生成物（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率４６．２％、純度８０％）を得た。
Figure 2023526052000294
該エステル（５３７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化ナトリウム（１０５．２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、水（３ｍＬ）、およびメタノール（３ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。固体をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
１－シクロプロピル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用してアミン１から調製して、所望の生成物を収率３３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．１［（Ｍ＋Ｈ）］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.85 - 7.87 (m, 1 H), 7.83 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 (q, J=8.97 Hz, 2 H), 4.68 - 4.91 (m, 3 H), 3.48 - 3.64 (m, 2 H), 3.02 (br t, J=10.03 Hz, 1 H), 2.80 (br d, J=10.36 Hz, 1 H), 2.32 - 2.36 (m, 1 H), 2.16 - 2.34 (m, 4 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H).
（実施例１０３）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－｛４－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３２８Ｂ）
Figure 2023526052000295
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の該第一級アミン（２００ｍｇ、４２０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および該ピロール酸（７７．２ｍｇ、４６２μｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＨＯＢｔ（１７０．１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ（２４１．３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）、およびＴＥＡ（４．２ｍｍｏｌ、０．５８ｍＬ、１０当量）を窒素下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、所望のブロモインドールアミド中間体（８０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、収率３６．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２４．０／５２６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記の臭化物中間体（８０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量）および４，４－ジフルオロシクロヘキシルアミン（８２．５ｍｇ、６１０μｍｏｌ、４当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ第３世代（４８．５ｍｇ、６１．０μｍｏｌ、０．４当量）、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、３０５μＬ ４当量）を添加し、反応物を窒素下、８０℃で４時間加熱した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－｛４－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１９．６ｍｇ、収率２０．８％、純度９３．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．１［（Ｍ＋Ｈ）］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.54 - 1.68 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 4 H) 2.09 (br d, J=10.03 Hz, 2 H) 3.62 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 5.49 (q, J=9.05 Hz, 2 H) 5.99 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.47 - 6.57 (m, 1 H) 6.85 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=2.63 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.63 (t, J=5.75 Hz, 1 H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－シクロプロピル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３２９Ｂ）を、方法Ｂを使用して、先に調製したＮ－シクロプロピルピペリジンから収率２８％で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.77 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.29 - 6.27 (m, 1H), 6.00 - 5.97 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H),1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.43 - 0.27 (m, 4H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－シクロプロピル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３３０Ｂ）を、方法Ｂを使用して、先に調製したＮ－シクロプロピルピペリジンから収率２０％で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.65 - 8.62 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 6.30 - 6.28 (m, 1H), 5.51 - 5.49 (m, 2H), 4.90 - 4.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.32 (t, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.67 - 2.66 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H),1.68 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.44 - 0.27 (m, 4H).
（実施例１０４）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛３－［４－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル｝アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３３２Ｂ）
Figure 2023526052000296
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピロール－３－カルボキサミド（ＲＢｒ）（１５０ｍｇ、２８６μｍｏｌ、１当量）および該アミン（１１７．７ｍｇ、８５８μｍｏｌ、３当量）の溶液に、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、５７０μＬ ４当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ第３世代（１１３．６ｍｇ、１４３μｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＤＴＡ（飽和水溶液、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ：ＴＥＡ＝５０：１００：３、Ｒｆ＝０．３）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛３－［４－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル｝アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２２．９ｍｇ、収率１３．７％、純度９９．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.8, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.51 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.21 (br dd, J=4.9, 15.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=9.4, 16.1 Hz, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 9H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３３３Ｂ）を、方法Ｂを使用して、先に調製したＮ－エチルピペリジンおよび１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸から収率２６％で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (t, J=5.73 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.46 (t, J=1.87 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 6.91 (t, J=2.54 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=2.65, 1.76 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 6.00 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.48 (q, J=9.04 Hz, 2 H), 4.75 - 4.91 (m, 1 H), 4.74 - 4.92 (m, 1 H), 4.71 (d, J=5.73 Hz, 1 H), 4.66 - 4.74 (m, 1 H), 4.09 - 4.24 (m, 1 H), 3.94 (br dd, J=10.80, 3.97 Hz, 2 H), 3.51 - 3.66 (m, 1 H), 3.41 (td, J=11.63, 2.09 Hz, 1 H), 3.36 (br s, 1 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.02 - 2.25 (m, 1 H), 1.77 - 2.00 (m, 5 H), 1.62 - 1.74 (m, 1 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 0.98 (br t, J=7.06 Hz, 2 H), 0.92 - 1.04 (m, 1 H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３３４Ｂ）を、方法Ｂを使用して、先に調製したＮ－エチルピペリジンおよび先に調製した１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を使用して収率３３．９％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (t, J=5.73 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.86 - 7.88 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 5.99 (br d, J=8.16 Hz, 1 H), 5.48 (q, J=9.04 Hz, 2 H), 4.73 - 4.91 (m, 3 H), 4.38 - 4.48 (m, 1 H), 3.94 (br dd, J=10.69, 2.98 Hz, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 3 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 2.89 (br d, J=9.48 Hz, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.04 - 2.22 (m, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 6 H), 1.68 (br d, J=10.14 Hz, 1 H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３３５Ｂ）を、方法Ｂ下、上記で調製したカルボン酸およびアミン１を使用して合成して、所望の生成物を収率３７％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (t, J=5.62 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.09 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 6.91 (t, J=2.43 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=2.65, 1.76 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.99 (br d, J=8.16 Hz, 1 H), 5.48 (q, J=8.89 Hz, 2 H), 4.73 - 4.93 (m, 1 H), 4.73 - 4.92 (m, 1 H), 4.71 (d, J=5.73 Hz, 2 H), 4.11 - 4.24 (m, 1 H), 3.94 (br dd, J=11.25, 3.31 Hz, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.02 (br t, J=10.36 Hz, 1 H), 2.80 (br d, J=10.36 Hz, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 1.78 - 1.91 (m, 4 H), 1.66 (br d, J=10.80 Hz, 1 H).
（実施例１０５）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３３６Ｂ）
Figure 2023526052000297
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２－イミダゾールカルボン酸（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３１６．８ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、次いで２－ヨードプロパン（４．７５ｍｍｏｌ、４７５μＬ １．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水１０ｍＬで希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、中間体を無色油状物として収率１５％で得た。
Figure 2023526052000298
メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の該エステル（０．１ｇ、５９０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＜７になるまで１Ｎ ＨＣｌを０℃で添加することによりクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して過剰のメタノールを除去した。溶液を真空中で凍結乾燥して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１０％、１０分）により精製して、生成物を無色油状物として収率５１％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドを、方法Ｂを使用して上記のカルボン酸およびアミン１から収率２３％で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 - 9.15 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.93 - 6.83 (d, J = 8.4 Hz,, 1H), 6.31 - 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 - 5.43 (m, 3H), 4.94 - 4.69 (m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
（実施例１０６）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３３７Ｂ）
Figure 2023526052000299
ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１０ｍＬ、２５．９当量）中の該Ｂｏｃ－ピペリジン（１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ＨＣｌ／ＥＡを除去した。残留物を炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ／ＴＥＡ＝２／１／０．００１から１／２／０．０１）により精製して、生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2023526052000300
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のピペリジン中間体（０．３ｇ、５４９μｍｏｌ、１当量）、ブロモエチルメチルエーテル（１．１０ｍｍｏｌ、１０３μＬ ２当量）、炭酸カリウム（３７９．３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を加熱し、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ：ＴＥＡ＝６０：６０：５）により精製して、生成物を黄色油状物として収率４５％で得た。
Figure 2023526052000301
メトキシエチルピペリジン中間体（０．２ｇ、３３１μｍｏｌ、１当量）に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ）（３３０μｍｏｌ、５ｍＬ、純度３３％、１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で摩砕し、次いで濾過して粗生成物を収集した。粗生成物を２５℃で１２時間、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で摩砕し、次いで濾過により収集し、真空中で乾燥させて、生成物を黄色固体として得た。収率５７％でＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、方法Ｄを使用して該ピロールカルボン酸を使用して収率２８％で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 - 8.57 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 - 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.20 (m, 1H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 5.67 - 5.45 (m, 2H), 4.94 - 4.69 (m, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 1H),, 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
（実施例１０７）
方法Ｄ－ １－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３３８Ｂ）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の該ピラゾールカルボン酸の溶液に、ＴＥＡ（５２２μｍｏｌ、７３μＬ ５当量）およびＰｙＢＯＰ（８１．６ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を５０℃で１５分間撹拌し、次いで上記のアミン（０．０８ｇ、１０４μｍｏｌ、１当量、ＨＢｒ）を混合物中に添加した。得られた混合物を５０℃で４．７５時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、生成物を収率３０％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 - 8.90 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 - 7.80 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.78 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 - 5.92 (m, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 2H), 4.97 - 4.70 (m, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 9H).
（実施例１０８）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３３９Ｂ）
Figure 2023526052000302
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のシクロペンタン－１，３－ジオール（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（１８．６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、３．８当量）の溶液に、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（８８６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液を０℃で５分間かけて滴下添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、モノ－トシレート（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.06 (tt, J=3.3, 6.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H).
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体トシレート（２５０ｍｇ、９７５μｍｏｌ、１当量）およびメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、炭酸セシウム（６３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を加熱し、９０℃で５時間撹拌した。反応物を、２０℃での水１０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（２００ｍｇ、９５１μｍｏｌ、収率９７．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、９５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（９５１μｍｏｌ、１２５μＬ １当量）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃での塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加でクエンチし、次いで混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、生成物（１３０ｍｇ、６１３μｍｏｌ、収率６４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（０．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のメチル１－（３－フルオロシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（１３０ｍｇ、６１２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸（１１０ｍｇ、収率９０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９７．１［（Ｍ－Ｈ）＋］。
（実施例１０９）
方法Ｅ－ Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１－（３－フルオロシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボン酸（３６ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１．３当量）、アミン１（６０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量）、１－メチルイミダゾール（１．８ｍｍｏｌ、１４５μＬ １３当量）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＣＨ、３９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２３ｍｇ、３５．８μｍｏｌ、収率２５．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例１１０）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロヘキシル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３４０Ｂ）
Figure 2023526052000303
方法Ｆ：該臭化物（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１当量）、（＋／－）－ｔｒａｎｓ－２－フルオロシクロヘキシルアミン（fluorocylohexylamine）（６２．３ｍｇ、５３１μｍｏｌ、２．７９当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（６０．６ｍｇ、７６．μｍｏｌ、０．４当量）およびナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、３８０ｕＬ（ＴＨＦ）、４当量）の混合物に、ジオキサン（２ｍＬ）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を加熱し、８０℃で３時間撹拌し、混合物を２０℃に冷却し、真空中、２０℃で濃縮した。残留物をＥＤＴＡ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～１００％、１０分）により精製して、所望の生成物（２０．１ｍｇ、収率１８．２％、純度９６．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
化合物３４１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド。イミダゾール酸を、１－Ｎ－アルキル－４－カルボキシイミダゾール類の合成のための一般的手順を使用して調製した。この酸を方法Ｂ下でアミン１とカップリングさせて、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例１１１）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物３４２Ｂ）
Figure 2023526052000304
２－アミノ－２－メチル－プロパン－１－オール（１１９ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ、２０当量）中の該イソシアニド（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を加熱し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（４４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率２７．９％、純度８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の上記のイミダゾール（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＡＳＴ（３１．８ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、２２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、フルオロ中間体エステル（１００ｍｇ、４６７μｍｏｌ、収率３３．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエステル中間体（５０ｍｇ、２１０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２５．２ｍｇ、６３０μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物（４０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。上記のカルボン酸を、方法Ｂを使用してアミン１とカップリングさせて、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例１１２）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３４３Ｂ）
Figure 2023526052000305
一般的なバックワルド法Ｆを使用して、所望の粗生成物をシスおよびトランスの混合物として得、次いでこれを分取ＴＬＣにより精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～８０％、１０分）により精製して、分離した立体異性体を得た。
Ｃｉｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.47 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 1.86 (m, 2 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 4.56 (d, J=5.73 Hz, 2 H), 4.59 - 4.75 (m, 1 H), 5.32 (q, J=8.89 Hz, 2 H), 5.83 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.30 - 6.37 (m, 1 H), 6.65 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.83 (t, J=2.54 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=1.87 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.48 (t, J=5.62 Hz, 1 H).
Ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.42 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.56 - 1.66 (m, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 4 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 4.51 - 4.69 (m, 1 H), 4.72 (d, J=5.75 Hz, 2 H), 5.49 (q, J=9.05 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=2.81, 1.83 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=2.63 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=2.02 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.63 (t, J=5.69 Hz, 1 H).
（実施例１１３）
１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３４４Ｂ）
Figure 2023526052000306
クロロホルム（７ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロペンタ－２－エン－１－オン（７．９３ｍｍｏｌ、６６５μＬ ２当量）の混合物を、窒素下、７０℃で加熱し、１６時間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、メチル１－（３－オキソシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メチル１－（３－オキソシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＥ（２．５ｍＬ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２Ｍ、２．５０ｍＬ、２．０８当量）を窒素下、４０℃で一度に添加した。溶液を密封管内で２時間撹拌した。残留物を氷－塩化アンモニウムの混合物（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、メチル１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）中のメチル１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下、２０℃で、水酸化ナトリウム（１０４．２４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２当量）および水（２ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。残留物を塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体である１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、粗製）を白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
上記の酸を、方法Ｅを使用してアミン１とカップリングさせて、所望の生成物（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率３７．４％、純度９９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.03 (t, J=5.56 Hz, 1 H),8.33 (s, 1 H),7.99 (s, 1 H),7.89 (s, 1 H),7.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H),6.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H),6.29 (d, J=7.95 Hz, 1 H),6.01 (d, J=8.31 Hz, 1 H),5.50 (d, J=8.84 Hz, 2 H),5.01 (d, J=7.55 Hz, 1 H),4.72 - 4.93 (m, 3 H),3.64 (s, 1 H),3.05 (t, J=10.39 Hz, 1 H),2.54 - 2.89 (m, 4 H),2.23 - 2.46 (m, 4 H),2.20 (s, 4 H),2.09 - 2.18 (m, 2 H),1.95 - 2.07 (m, 1 H),1.95 - 2.07 (m, 1 H).
（実施例１１４）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３４５Ｂ）
Figure 2023526052000307
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の先に調製したモノ－トシレート（９００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル３－ピロールカルボキシレート（４３９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．２９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を加熱し、９０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、中間体（６００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記の中間体（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１９．１ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、１０当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、フルオロシクロペンチルエステル（２００ｍｇ、９４７μｍｏｌ、収率４９．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（４ｍＬ）水（１ｍＬ）中の上記のエステル（２００ｍｇ、９４７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１３．６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、カルボン酸中間体（１００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
該カルボン酸を、方法Ｅを使用してアミン１とカップリングさせて、所望の生成物（２３．６ｍｇ、収率２６．６％、純度９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (br t), 7.88 (s), 7.43 - 7.59 (m), 7.05 - 7.18 (m), 6.83 - 6.96 (m), 6.52 (br s), 6.28 (d), 6.01 (br d), 5.50 (q), 5.14 - 5.42 (m), 4.75 - 4.95 (m), 4.73 (br d), 3.64 (s), 3.57 (br s), 2.99 - 3.13 (m), 2.84 (br d), 2.28 - 2.34 (m), 2.25 (br s), 2.19 (br s), 2.09 - 2.18 (m), 1.97 - 2.09 (m), 1.78 - 1.96 (m), 1.63 - 1.77 (m).
（実施例１１５）
１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３４６Ｂ）
Figure 2023526052000308
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＣＣ（１．２４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、メチル１－（３－オキソシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、９６５μｍｏｌ、収率３３．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチル１－（３－オキソシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、９６５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＡＳＴ（１８．９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、１９．６当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を加熱し、４０℃で１２時間撹拌した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、メチル１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（９０ｍｇ、３９３μｍｏｌ、収率４０．７％）を黄色油状物として得た。
メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６５４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（７８．５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を加熱し、６０℃で５時間撹拌した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピロール－３－カルボン酸（１２０ｍｇ、５５８μｍｏｌ、収率８５．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピロール－３－カルボキサミドを、方法Ｅを使用して、先に調製したＮ－エチルピペリジン中間体から合成して、生成物を黄色固体として収率２２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.54 (br s, 1 H), 6.29 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.01 (br d, J=7.95 Hz, 1 H), 5.42 - 5.55 (m, 2 H), 4.79 - 4.96 (m, 1 H), 4.73 (br d, J=5.50 Hz, 2 H), 3.48 - 3.74 (m, 1 H), 3.14 (br s, 1 H), 2.66 - 2.99 (m, 4 H), 2.40 (br s, 4 H), 1.94 - 2.26 (m, 5 H), 1.73 (br s, 1 H), 1.01 (t, J=7.03 Hz, 3 H).
１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３４７Ｂ）を、方法Ｅを使用して、先に合成したピロールカルボン酸およびアミン１から調製して、所望の生成物（２７．４ｍｇ、３２．１μｍｏｌ、収率１３．８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２．２３５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (t, J=5.62 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.52 (t, J=1.87 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 6.95 (t, J=2.54 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=2.87, 1.76 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.03 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 5.45 - 5.56 (m, 2 H), 4.74 - 4.95 (m, 2 H), 4.67 - 4.74 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 1 H), 3.05 (br d, J=9.26 Hz, 1 H), 2.57 - 2.90 (m, 4 H), 2.24 - 2.47 (m, 4 H), 2.19 - 2.24 (m, 3 H), 1.93 - 2.17 (m, 3 H), 1.69 (br d, J=10.36 Hz, 1 H).
（実施例１１６）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３４８Ｂ）
Figure 2023526052000309
アセトニトリル（５ｍＬ）中のシクロペンテンオキシド（５．９４ｍｍｏｌ、５１９μＬ ２当量）およびメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３７４．８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物をマイクロ波により加熱し、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、アルコール生成物（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の該アルコールの溶液に、水素化ナトリウム（７６．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で０．５時間添加し、続いてヨードメタン（４．７６ｍｍｏｌ、２９６μＬ ５当量）を添加した。混合物を撹拌し、２時間にわたって２５℃に加温した。反応混合物を塩化アンモニウム（５０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、メチルエーテル生成物（６０ｍｇ、収率２８．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の上記の中間体（６０ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３２．１ｍｇ、８０３μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸（１００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｂを使用してアミン１から調製して、所望の生成物（１８．６ｍｇ、収率２３．４％、純度９８．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (t, J=5.62 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 6.00 (br d, J=8.60 Hz, 1 H), 5.32 - 5.64 (m, 2 H), 4.70 - 4.99 (m, 3 H), 4.42 - 4.66 (m, 1 H), 3.84 - 4.01 (m, 1 H), 3.84 - 4.01 (m, 1 H), 3.67 - 4.04 (m, 1 H), 3.48 - 3.66 (m, 1 H), 3.48 - 3.66 (m, 1 H), 3.46 - 3.67 (m, 1 H), 3.46 - 3.67 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.16 - 2.18 (m, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 2.15 - 2.21 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 - 2.12 (m, 1 H), 1.86 - 2.12 (m, 1 H), 1.55 - 1.82 (m, 4 H).
（実施例１１７）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３５０Ｂ）
Figure 2023526052000310
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）および（１－メチル－４－ピペリジル）４－メチルベンゼンスルホネート（６４０．８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を加熱し、９０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、メチル１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート（１８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（５３．７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、収率１０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、方法Ｅを使用して上記のカルボン酸およびアミン１から調製し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物（２４．５ｍｇ、３７．７μｍｏｌ、収率２６．８％、純度９５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (t), 8.27 (s), 7.92 (s), 7.88 (s), 7.10 (t), 6.87 (d), 6.27 (d), 6.00 (d), 5.49 (q), 4.89 (br s), 4.76 (br d), 4.06 - 4.23 (m), 3.49 - 3.69 (m), 3.02 (br t), 2.76 - 2.88 (m), 2.27 (br d), 2.18 (d), 1.88 - 2.10 (m), 1.67 (br d).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３４９Ｂ）：必要とされるカルボン酸を、上記で使用した方法と同じ方法を使用して調製して、上記の１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－カルボン酸を調製した。この酸を、方法Ｅを使用してアミン１とカップリングさせて、所望の生成物を得た。
（実施例１１８）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３５１Ｂ）
Figure 2023526052000311
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の該アルコール（４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＥＡ（３９．６ｍｍｏｌ、５．５０ｍＬ、１当量）、続いてｐ－ＴｏｓＣｌ（７．５８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を加温し、２０℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１／０、０／１）により精製して、（１－メチルピロリジン－３－イル）４－メチルベンゼンスルホネート（５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を黄色油状物として得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチルピロール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）および該トシレート（１．５３ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、炭酸セシウム（２．６０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で添加した。混合物を加熱し、９０℃で５時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１／０、０／１）により精製して、所望の中間体（０．６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のエステル中間体（０．６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、２当量）を５０℃で添加した。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。残留物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れてｐＨ約７に調整し、次いで真空中で濃縮して、カルボン酸（４５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ＡＣＮ（２ｍＬ）中のアミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および上記のカルボン酸（３６．８ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＴＣＦＨ（４２．５ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１．２当量）、ＮＭＩ（４４２μｍｏｌ、３５μＬ ３．５当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（６．５ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、収率８．３％、純度９７．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (br d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.24 - 2.32 (m, 4 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.63 - 2.66 (m, 1 H) 2.67 (s, 1 H) 2.67 - 2.72 (m, 1 H) 2.81 (br d, J=10.58 Hz, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.03 (br t, J=9.92 Hz, 1 H) 3.48 - 3.70 (m, 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 1 H) 4.72 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 4.75 - 4.93 (m, 1 H) 5.50 (q, J=8.89 Hz, 2 H) 6.02 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=2.65, 1.76 Hz, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.50 (t, J=1.87 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.68 (t, J=5.73 Hz, 1 H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３５２Ｂ）を、方法Ｅを使用してＮ－エチルピペリジン中間体（８１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）および１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）から調製して、所望の生成物（１０．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８．９％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.03 (t, J=5.62 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H),7.99 (s, 1 H),7.88 (s, 1 H), 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H),6.89 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=7.82 Hz, 1 H),6.04 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 5.44 - 5.55 (m, 2 H),4.82 - 5.07 (m, 2 H), 4.78 (d, J=5.62 Hz, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 2.95 - 3.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.95 (m, 4 H), 2.35 - 2.43 (m, 4 H), 2.07 - 2.31 (m, 5 H), 1.70 - 2.00 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H).
（実施例１１９）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３５３Ｂ）
Figure 2023526052000312
該臭化物（２０７．１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、所望の中間体を白色固体（１３６ｍｇ、７６％）として得た。
該アミン塩（９８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）に、１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５１．８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＡＴＵ（１４４．７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸で洗浄した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラム（３０～８０％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、所望の中間体を白色固体（９０．４ｍｇ、７２％）として得た。
上記のアミド（４５．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－アミノピペリジン（３５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、２当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ第３世代（１８．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．２６当量）、およびナトリウムｔ－ブトキシド（１６．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、２当量）を秤量して、セプタムキャップを備えたバイアルに入れた。バイアルを、針を通じて窒素でフラッシュし、脱気したジオキサンをシリンジにより添加した。バイアルを、予熱したブロックに入れて８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液をシリカカラム（２０～８０％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、所望の中間体（２５．７ｍｇ、４６％）を得た。
上記の中間体（２５．７ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で０．５時間処理し、次いで濃縮して固体を得た。粗固体を逆相ＨＰＬＣにより精製し、得られたギ酸塩を、Ｓｔｒａｔａ Ｘ－Ｃスルホン酸カラムを使用して中和して、所望の生成物を遊離塩基（１３．４ｍｇ、収率６２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J =8.2 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 20.5, 9.5 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.50 - 1.35 (m, 2H).
（実施例１２０）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３５５Ｂ）
Figure 2023526052000313
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のメチルピロール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、反応物を０．５時間撹拌し、続いてシクロペンテンオキシド（３３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、８１２μｍｏｌ、収率２０．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記のアルコール（１５０ｍｇ、７１７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（５７．４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、反応物を０．５時間撹拌し、続いてヨードメタン（３．５８ｍｍｏｌ、２２３μＬ ５当量）を添加した。混合物を室温に加温し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、４４８μｍｏｌ、収率６２．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の上記の中間体（１００ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（５３．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を加熱し、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝７に調整し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を残留物（１３０ｍｇ、粗製）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および上記のカルボン酸（３３．９ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．５当量）を方法Ｅ下で処理して、分取ＴＬＣ精製後に所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (t, J=5.69 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 6.52 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 6.02 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.51 (q, J=8.93 Hz, 2 H), 4.65 - 4.95 (m, 3 H), 4.26 - 4.35 (m, 1 H), 3.83 (q, J=6.24 Hz, 1 H), 3.51 - 3.68 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.04 (br t, J=10.88 Hz, 1 H), 2.82 (br d, J=10.39 Hz, 1 H), 2.19 - 2.35 (m, 4 H), 1.97 - 2.14 (m, 3 H), 1.66 - 1.89 (m, 4 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H).
（実施例１２１）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ）－６－オキソピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３５６Ｂ）
Figure 2023526052000314
中間体臭化物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）をバックワルド条件下で該アミノピペリジノン（８７．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させて、所望の生成物（３．３ｍｇ、収率１４．２％、純度９１．７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ =8.58 - 8.70 (m, 1 H),7.78 (s, 1 H),7.54 (s, 1 H),7.41 (s, 1 H),7.14 (t, J=8.07 Hz, 1 H),6.97 - 7.02 (m, 1 H),6.89 (d, J=8.44 Hz, 1 H),6.50 (s, 1 H),6.31 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=7.70 Hz, 1 H),5.50 (d, J=9.09 Hz, 2 H),4.73 (d, J=5.62 Hz, 2 H),3.78 - 3.93 (m, 1 H),3.04 - 3.17 (m, 1 H),1.96 - 2.15 (m, 3 H),1.70 - 1.86 (m, 2 H),1.45 - 1.57 (m, 11H),1.45 - 1.57 (m, 1 H).
（実施例１２２）
ｒａｃ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３５７Ｂ）、およびｒａｃ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３５８Ｂ）
Figure 2023526052000315
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンアミン（２．５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボン酸（１．３３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を、ＥＤＣＩ（３．４９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＢｔ（２．４６ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ、３当量）、およびＴＥＡ（６０．７ｍｍｏｌ、８．４５ｍＬ、１０当量）で処理した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から１：１）により精製して、Ｎ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボキサミド（２．３ｇ、収率６３．８％、純度９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１－メチルエチル）ピロール－３－カルボキサミド（１．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３８４．７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、２．１９ｍＬ、２当量）およびｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（３４７．８ｍｇ、４３８μｍｏｌ、０．２当量）を２５℃で添加した。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＤＴＡ（飽和水溶液１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から１／２）により精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［５－［［［１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］カルバメート（０．６ｇ、収率３５．７％、純度７５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［５－［［［１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］カルバメート（６００ｍｇ、７８０．５μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ－［［３－［４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボキサミド（０．５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１－メチルエチル）ピロール－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、９７５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（６１３．２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）の溶液に、チタンエトキシド（９．７５ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、１０当量）を５０℃で添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０６．３ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、５当量）を混合物中に添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、Ｎ－［［３－［４－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－ピペリジル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボキサミド（０．３ｇ、収率４８．６％）を黄色固体として得た。
異性体の混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、１０分）により分離して、分離したシスおよびトランス異性体を得た：Ｃｉｓ－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボキサミド（２１．９ｍｇ、純度９７．３％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.96 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (br dd, J=4.0, 13.9 Hz, 1H), 3.87 (br dd, J=6.5, 14.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.03 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.73 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 12H);Ｔｒａｎｓ－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボキサミド（２２．４ｍｇ、純度９８．６％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=1.8, 2.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.62 - 4.34 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.93 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 12H).
Figure 2023526052000316
Ｎ－ｔ－ブチルピペリジノンの調製：ＥＡ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、９２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２００ｍＬ、８．６９当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－フルオロピペリジン－４－オン（１４ｇ、収率８０．０％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 5.56 - 5.26 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.06 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－フルオロピペリジン－４－オン（１０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５９．０ｇ、４２７ｍｍｏｌ、５当量）を２５℃で少量ずつ添加した。次いで、臭化ベンジル（１７０．８ｍｍｏｌ、２０．３ｍＬ、２当量）を０℃で混合物中に滴下添加した。得られた混合物を加熱し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（４００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から４／１）により精製して、１－ベンジル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（９ｇ、収率５０．９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.37 - 5.08 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.37 (br s, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.5, 13.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H).
アセトン（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１当量）およびヨードメタン（６５１ｍｍｏｌ、４０．６ｍＬ、１５当量）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＰＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空中で乾燥させて、１－ベンジル－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－オン塩酸塩（７ｇ、粗製）を白色固体として得た。
トルエン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１－ベンジル－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－オン塩酸塩（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．３８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１当量）および２－メチルプロパン－２－アミン（４５ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１８％、１２分）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率１２．８％）、立体異性体の混合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０６．２［（Ｍ＋ＭｅＯＨ）＋］。
（実施例１２３）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３５９Ｂ）、およびＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６０Ｂ）
Figure 2023526052000317
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（５７３ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）およびヨードメタン（３５．８ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、５当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（３－メトキシシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１．０５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のメチル１－（３－メトキシシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（２６９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、２０℃で添加した。次いで、混合物を加熱し、６０℃で５時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（２Ｍ、２０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、さらに精製することなく真空中で濃縮して、１－（３－メトキシシクロペンチル）ピロール－３－カルボン酸（２００ｍｇ、９５６μｍｏｌ、収率４２．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：０．９２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－（３－メトキシシクロペンチル）ピロール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、４７７．９２μｍｏｌ、１当量）およびアミン１（２０３．８ｍｇ、４７８μｍｏｌ、１当量）を方法Ｅ下で反応させ、続いてＳＦＣによるシスおよびトランス立体異性体の分離により、所望の生成物を得た。Ｃｉｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、４８．６μｍｏｌ、収率１０．２％）、白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (t, J=5.62 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.11 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 6.83 - 6.93 (m, 2 H), 6.49 (br s, 1 H), 6.28 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.03 (br d, J=8.60 Hz, 1 H), 5.50 (q, J=8.75 Hz, 2 H), 4.75 - 4.93 (m, 1 H), 4.72 (d, J=5.95 Hz, 2 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 3.84 (br s, 1 H), 3.50 - 3.67 (m, 1 H), 3.05 (br s, 1 H), 2.83 (br s, 1 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.20 (br s, 3 H), 2.02 - 2.19 (m, 3 H), 1.88 - 2.02 (m, 1 H), 1.60 - 1.88 (m, 5 H)；Ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、４８．６μｍｏｌ、収率１０．２％）、白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (t, J=5.62 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.11 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 6.48 - 6.52 (m, 1 H), 6.48 - 6.52 (m, 1 H), 6.28 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 5.50 (q, J=9.04 Hz, 2 H), 4.75 - 4.92 (m, 1 H), 4.72 (d, J=5.73 Hz, 2 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 3.95 (dt, J=5.73, 2.87 Hz, 1 H), 3.50 - 3.67 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 1 H), 2.16 - 2.31 (m, 6 H), 1.89 - 2.15 (m, 4 H), 1.61 - 1.78 (m, 3 H).
（実施例１２４）
１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロペンチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６１Ｂ）
Figure 2023526052000318
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の先に調製したケトン（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルアミン塩酸塩（４７２．２ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、酢酸（６．５１ｍｍｏｌ、３７３μＬ ４．５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。残留物を最終ｐＨ＝７～８になるまで飽和炭酸ナトリウムで希釈した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、第三級アミン生成物（１５０ｍｇ、６３５μｍｏｌ、収率４３．９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体エステル（１５０ｍｇ、６３５μｍｏｌ、１当量）をメタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で処理して、混合物を形成させ、これに水酸化ナトリウム（１０１．６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４当量）を窒素下、５０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ＝７に調整し、反応物を真空中で濃縮して、カルボン酸（１２０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミン１（２００ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および上記のカルボン酸（９６．２ｍｇ、４３３μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＯＢｔ（１４６．１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ（２０７．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＥＡ（３．６０ｍｍｏｌ、０．５０Ｌ、１０当量）を添加した。混合物を加熱し、５０℃で５時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、分離したシスおよびトランス立体異性体を得た。
Ｔｒａｎｓ－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロペンチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６１Ｂ）（２２．２ｍｇ、収率９．３％、純度９５．６％）、白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.69 (br d, J=12.96 Hz, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.89 - 2.06 (m, 3 H) 2.10 (br d, J=12.47 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 6 H) 2.41 (br s, 1 H) 2.83 (br d, J=10.51 Hz, 1 H) 2.92 - 3.14 (m, 3 H) 3.63 (br s, 1 H) 4.50 - 4.66 (m, 1 H) 4.70 - 4.95 (m, 2 H) 5.38 - 5.77 (m, 2 H) 6.02 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.50 (br s, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 2 H) 7.11 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.67 (br t, J=5.50 Hz, 1 H);Ｃｉｓ－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロペンチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６２Ｂ）（２７ｍｇ、収率１１．８％、純度９８．９％）、白色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.79 (m, 3 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.07 - 2.15 (m, 2 H) 2.20 (br d, J=6.62 Hz, 9 H) 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 2.61 (br s, 1 H) 2.82 (br d, J=10.36 Hz, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 1 H) 4.68 - 4.96 (m, 3 H) 5.50 (q, J=8.82 Hz, 2 H) 6.01 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=2.87, 1.76 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 7.11 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.66 (t, J=5.73 Hz, 1 H).
（実施例１２５）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６３Ｂ）
Figure 2023526052000319
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１－メチルピペリジン－４－オール（８６．８ｍｍｏｌ、１０．２ｍＬ、１当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３３．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（８６．８ｍｍｏｌ、１２．１ｍＬ、１当量）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、（１－メチル－４－ピペリジル）４－メチルベンゼンスルホネート（１０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、８００μｍｏｌ、１当量）（１－メチル－４－ピペリジル）４－メチルベンゼンスルホネート（２５８．３ｍｇ、９５９μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸セシウム（７８１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を加熱し、９０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、メチル１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピロール－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（４ｍＬ）水（１ｍＬ）中のメチル１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピロール－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１６．２ｍｇ、４０５μｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を加熱し、６０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製して、１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピロール－３－カルボン酸（２８ｍｇ、１３４μｍｏｌ、収率９９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピロール－３－カルボン酸（２０．９ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量）の溶液を、方法Ｅ下で反応させ、続いて分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピロール－３－カルボキサミド（６．２ｍｇ、９．７９μｍｏｌ、収率９．８％、純度９７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (t), 7.88 (s), 7.46 (s), 7.11 (t), 6.81 - 6.95 (m), 6.50 (br s), 6.28 (d), 6.00 (br d), 5.50 (q), 4.76 - 4.94 (m), 4.72 (d), 3.83 - 3.99 (m), 3.46 - 3.65 (m), 3.03 (br t), 2.79 - 2.89 (m), 2.52 - 2.54 (m), 2.28 (br d), 2.19 (s), 2.06 - 2.14 (m), 1.96 - 2.05 (m), 1.89 - 1.95 (m), 1.86 (br d), 1.83 (br d), 1.68 (br d).
（実施例１２６）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６４Ｂ）
Figure 2023526052000320
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のシクロペンテンオキシド（４０ｍｍｏｌ、３．４９ｍＬ、１当量）およびメチルピロール－３－カルボキシレート（５ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（３．２０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、４時間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、トランスアルコール（収率６８．０％、純度９７．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（１．３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＣＣ（２．６８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（３ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ）－２－オキソシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で一度に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、３０分間撹拌した。残留物を炭酸ナトリウム（水溶液）に注ぎ入れて、ｐＨ＝９～１１に調整した。水相をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（１８５ｍｇ、８８４．１５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（１０６．１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．７７ｍｍｏｌ、１１０μＬ ２当量）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
方法Ｈ：ＤＣＭ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中のアミン１（８４ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ、４５０μＬ ５当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてメチル１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、１７９．１６μｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を５０℃に加熱し、１０時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０．２ｍｇ、収率１７．８％、純度９７．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (t, J=5.62Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.48 (dd, J=2.65, 1.76Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.72Hz, 1H), 6.01 (br d, J=8.38Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 2H), 4.41 (td, J=8.71, 4.63Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J=5.73Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.20 (br s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 2H).
（実施例１２７）
１－［（ジメチルカルバモイル）メチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６５Ｂ）
Figure 2023526052000321
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１ｇ、８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（３５２ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド（７．９５ｍｍｏｌ、８２０μＬ １当量）を添加し、反応物を２５℃に加熱し、１時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１から０：１）により精製して、生成物（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の先に調製したＮ－エチルピペリジンアミン（８３．８ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１当量、遊離塩基）の混合物に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ、０．４８ｍＬ、５当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてメチル１－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピロール－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。残留物を水酸化ナトリウム（４Ｍ、５ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、生成物（３０ｍｇ、４８．５μｍｏｌ、収率２５．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (t, J=5.84 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.05 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.69 (t, J=2.43 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.65, 1.76 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.07 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.11 Hz, 2H), 4.92 (s, 3H), 4.72 (d, J=5.73 Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (br d, J=10.80 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.40 (br d, J=7.06 Hz, 2H), 2.32 - 1.91 (m, 3H), 1.71 (br d, J=11.25 Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.06 Hz, 3H).
（実施例１２８）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛３－［４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６６Ｂ）
Figure 2023526052000322
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピロール－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、１９．１μｍｏｌ、１当量）および５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミン（７．９ｍｇ、５７μｍｏｌ、３当量）の溶液に、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、４０μＬ ４当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウムジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（ｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓ第３世代）（７．６ｍｇ、９．５４μｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。このプロセスを８回繰り返し、得られた物質を合わせた。この物質を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～７０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛３－［４－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、収率１３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 - 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.034 - 7.032 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.843 - 6.840 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.51 - 6.50 (m, 1H), 6.37 - 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 - 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 2H), 4.74 - 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ）－６－オキソピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６７Ｂ）を、Ｎ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピロール－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、３８．１μｍｏｌ、１当量）および（５Ｓ）－５－アミノピペリジン－２－オン塩酸塩（２３ｍｇ、１５２μｍｏｌ、４当量）を使用して、上記の反対の鏡像異性体のためのものと同じ方法Ｆを使用して調製して、生成物（９．１ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、収率８．２％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (t, J=2.08 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (t, J=8.08 Hz, 1H), 6.99 (t, J=2.68 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.32 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.94, 1.83 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 7.82 Hz, 1H), 6.07 (d, J=7.70 Hz, 1H), 5.50 (d, J=8.84 Hz, 2H), 4.73 (d, J=5.74 Hz, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 3.33 - 3.49 (m, 1H), 3.11 (dd, J=10.94, 8.50 Hz, 1H), 2.31 - 2.36 (m, 2H), 2.05 (dd, J=12.90, 5.20 Hz, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
（実施例１２９）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－｛４－［（２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３６８Ｂ）
Figure 2023526052000323
ＥＡ（５０ｍＬ）中の２－（４－オキソシクロヘキシル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化アルミニウム（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥＡ（８ｍＬ）中の臭素（９８５．４ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で５分間かけて滴下添加した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（６ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３２１．９、３２３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のチオアセトアミド（１．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、２－（３－ブロモ－４－オキソシクロヘキシル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０から１０：１）により精製して、生成物（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（５０ｍＬ）中の２－（２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、純度３０％、２当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体を除去した。濾液を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、２０分）により精製した。生成物（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率１７．７％）を暗褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.27 (br s, 1H), 2.97 (br dd, J=4.3, 15.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (br dd, J=8.1, 15.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H).
２－メチルブタン－２－オール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（５１ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１当量）、２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－アミン（２７．１ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．６ｍｇ、１６．１μｍｏｌ、０．２当量）、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、２７０μＬ ５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。このプロセスを７回繰り返し、混合物を合わせ、水５０ｍＬを添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：２）により精製して、化合物生成物（５０ｍｇ、８８．９μｍｏｌ、収率８２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
標準的な条件下で中間体を処理してＢｏｃを除去して（ＨＣｌ／ＥＡ）、所望の第一級アミン（４０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。Ｎ－［２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］－２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－アミン（４０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（２１．７ｍｇ、１２９．７μｍｏｌ、１．５当量）を方法Ａ下で反応させて、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－｛４－［（２－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（５．２ｍｇ、７．９μｍｏｌ、収率９．１％、純度９２．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 - 8.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.56 - 5.45 (m, 2H), 4.72 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 1.77 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H).
１－シクロブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３６９Ｂ）：アミン１（４７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ｂ下で１－シクロブチル－４－ピラゾールカルボン酸（２２．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．４３当量）とカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣ精製後に所望のアミド生成物（１０．３ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 0H), 5.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.33-1.95 (m, 4H), 1.85 (ddt, J = 14.0, 10.3, 5.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H).
（実施例１３０）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３７０Ｂ）
Figure 2023526052000324
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（９．５１ｍｍｏｌ、７４０μＬ ２当量）の混合物に、塩化オキサリル（９．５１ｍｍｏｌ、８３３μＬ ２当量）を窒素下、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、続いてＤＣＭ（２ｍＬ）中の先に調製したラセミメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３５分間撹拌し、続いてＴＥＡ（２３．８ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、５当量）を－７８℃で添加した。混合物を撹拌し、１０分間にわたって０℃に加温した。残留物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（６３３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を得た。
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ）－２－オキソシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（６３０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（５７．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。残留物を炭酸ナトリウムに注ぎ入れて、ｐＨ＝７～８に調整した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、アルコール生成物（２００ｍｇ、９５１μｍｏｌ、収率３１．４％）を得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のラセミメチル１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、４７６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（５７．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（９５０μｍｏｌ、６０μＬ ２当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（６３ｍｇ、２８１μｍｏｌ、収率５９．１％）を得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中の先に調製したアミン１（９９ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の混合物に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ、８９０μＬ １０当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてメチル１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（４０ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで５０℃に加熱し、１０時間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０．２ｍｇ、収率１７％、純度９２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）６１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.00 (t, J=5.62Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.20Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.38Hz, 1H),6.28 (d, J=7.72Hz, 1H), 6.04 (br d, J=8.16Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.82Hz, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 3H), 4.70 (td, J=7.99, 4.96Hz, 1H), 3.83 (q, J=4.78Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 7H), 3.05 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.19 (br s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H).
（実施例１３１）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３７１Ｂ）
Figure 2023526052000325
２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（４３４ｍｍｏｌ、５６．２ｍＬ、５当量）および４－メチルテトラヒドロピラン－４－アミン（１０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、酢酸（６０ｍＬ）で少量ずつ処理し、次いで８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、４０分）により精製した。混合物を真空中で濃縮してアセトニトリルを除去し、続いてｐＨ＞９になるまで炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を添加した。混合物をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、収率３１．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.84 (t, J=2.2 Hz, 2H), 6.22 (t, J=2.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 2.26 (td, J=5.6, 13.4 Hz, 2H), 1.95 (td, J=5.3, 13.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H).
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（１６．３ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、３当量）の溶液に、１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで７０℃で３時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム（飽和、２０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、生成物（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (399MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.76 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－イル］エタノン（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、５ｍＬ、４．７当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＜５になるまで１Ｎ ＨＣｌを０℃で添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を得た。
１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボン酸（６８．７ｍｇ、３２８μｍｏｌ、２当量）を方法Ｅ下でアミン１（０．０７ｇ、１６４μｍｏｌ、１当量）とカップリングさせ、次いで分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～７０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２３ｍｇ、３６．４μｍｏｌ、収率２２．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 8.71 - 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.48 (dt, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.94 (d, J = 8.4 Hz, , 1H), 5.60 - 5.38 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 - 4.67 (m, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 5H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (s, 3H).
（実施例１３２）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３７２Ｂ）
Figure 2023526052000326
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、続いて３－ブロモオキセタン（６５２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
水（３ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中のメチル１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（８７．８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を加温し、２５℃で１時間撹拌した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物（１４０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（８０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボン酸（３６．３７ｍｇ、２１６．２９μｍｏｌ、１．５当量）を、方法Ｅ下で反応させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、２０μｍｏｌ、収率１３．８％、純度９５．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.08 (t, J=5.69 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.19 Hz, 1H), 5.64 (quin, J=6.88 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.80 Hz, 2H), 4.98 - 4.85 (m, 5H), 4.79 (d, J=5.62 Hz, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.13 (br d, J=11.98 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 (br s, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.69 (br d, J=10.76 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H).
（実施例１３３）
Ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３７３Ｂ）、およびＣｉｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３７４Ｂ）
Figure 2023526052000327
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の先に調製したメチル１－（３－オキソシクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（０．４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３Ｍ、３．２２ｍＬ、５当量）を窒素下、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、生成物（９０ｍｇ、４０３μｍｏｌ、収率２０．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル１－（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、２６９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、４当量）を窒素下、５０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。残留物を２Ｍ ＨＣｌに注ぎ入れてｐＨ＝７～８に調整し、次いで真空中で濃縮して、所望の生成物（２５０ｍｇ、粗製）をシスおよびトランスの混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（１００ｍｇ、１８０．２４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および上記のカルボン酸（２２６．３ｍｇ、２１６μｍｏｌ、１．２当量）を、方法Ａ下で反応させた。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、生成物を、分離したシスおよびトランス異性体として得た。トランス（８．２ｍｇ、１２．６μｍｏｌ、収率７．０％、純度９５．１％）。ＬＣ－ＭＳ：ＥＳ＋、ｍ／ｚ：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (t, J=5.60 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 - 7.21 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.59-6.44 (m, 1H), 6.30 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.58-5.45 (m, 2H), 5.04 - 4.49 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.30 (br d, J=6.24 Hz, 3H), 2.15 (br s, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.92 -1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.32 (s, 3H); Cis (17.5% yield).ＬＣ－ＭＳ：ＥＳ＋、ｍ／ｚ：６１８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (t, J=5.60 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 6.28 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.30 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.40 Hz, 2H), 4.94 - 4.77 (m, 1H), 4.72 (d, J=5.60 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.6. - 4.50 (m, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.83 (br s, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (br d, J=10.40 Hz, 1H), 1.54 (td, J=12.00, 7.27 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).
（実施例１３４）
化合物３７５Ｂ：１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３７５Ｂ）
Figure 2023526052000328
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の先に調製したメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、７１４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（８５．６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨウ化エチル（１．４３ｍｍｏｌ、１１４μＬ ２当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率５７．４％）を得た。
メタノール（５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、４２０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１７０μＬ ２当量）を２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ入れてｐＨ＝７に調整し、次いで真空中で濃縮して、カルボン酸（７６０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボン酸（３２３ｍｇ、２１６μｍｏｌ、２当量）を、方法Ｂ下でアミン１（６０ｍｇ、１０８．１μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）と反応させ、次いで分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（２０．５ｍｇ、収率２８．６％、純度９５．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J=6.95Hz, 1H),9.00 (t, J=5.73Hz, 1H)8.32 (s, 1H), 7.94 - 7.92(m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.16Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.72Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.16Hz, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 4.92- 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.06 (q, J=5.95Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.36 (q, J=7.20Hz, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (dt, J=17.92, 7.14Hz, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H).
（実施例１３５）
１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３７６Ｂ）
Figure 2023526052000329
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、９５６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１１４．７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨウ化エチル（１．９１ｍｍｏｌ、１５３μＬ ２．０当量）を添加し、混合物を加温し、２０℃で３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（１４０ｍｇ、収率６１．７％）を得た。
メタノール（５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１ｍＬ、９．１当量）を窒素下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ入れてｐＨ＝７に調整し、次いで真空中で濃縮して、所望のカルボン酸生成物（８２３ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボン酸（６４４ｍｇ、４３３μｍｏｌ、４当量）を、方法Ａ下でカップリングさせた。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２３．２ｍｇ、収率３３．２％、純度９７．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.47 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.28 (d, J= 7.94 Hz, 1H), 6.03 (br d, J = 8.16 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 9.04 Hz, 1H), 4.93 - 4.75 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.73 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (q, J = 6.39 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.04 (t, J = 6.95 Hz, 1H).
（実施例１３６）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２－フルオロエトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３７７Ｂ）
Figure 2023526052000330
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、７１４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（８５．６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて１－フルオロ－２－ヨードエタン（１．４３ｍｍｏｌ、１１４μＬ ２当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで残留物を塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（４８ｍｇ、収率１３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、４２０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１７０μＬ ２当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応物に１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ＝７に調整し、次いで反応物を真空中で濃縮した。上記の酸を方法Ｂ下でアミン１とカップリングさせて、粗生成物を得た。反応物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（２３．７ｍｇ、収率３２．５％、純度９６．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.02 (s, 1H)7.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (br d, J=8.16Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.32 (br d, J=7.50Hz, 1H), 5.27 (br d, J=7.50Hz, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.19 (br d, J=5.73Hz, 1H), 3.26 (br t, J=9.70Hz, 1H), 2.97 (br d, J=10.14Hz, 1H), 2.37 (br s, 1H), 1.79 (dt, J=12.84, 6.48Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.79 (dt, J=12.84, 6.48Hz, 1H).
（実施例１３７）
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（５－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３７８Ｂ）
Figure 2023526052000331
アミン１および２－ブロモ－５－メトキシピリジンをバックワルド条件下でカップリングさせて、所望の生成物を収率５．０％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.87 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.93, 2.98 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J=6.06 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.04 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.50 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=8.82 Hz, 1H), 5.48 (q, J=9.04 Hz, 2H), 4.92 - 4.77 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.83 (br s, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.12 (br s, 1H), 2.00 (br d, J=10.58 Hz, 1H), 1.71 (br s, 1H).
（実施例１３８）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３７９Ｂ）
Figure 2023526052000332
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、続いて３－ブロモオキセタン（３９４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を加熱し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２：１）により精製して、生成物（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
水（２ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中のメチル１－（オキセタン－３－イル）ピロール－３－カルボキシレート（９０ｍｇ、４９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３９．７ｍｇ、９９３μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。反応物をさらに先のように後処理することなく、生成物（１００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（５０ｍｇ、９０．１２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を、方法Ｅを使用して上記の１－（オキセタン－３－イル）ピロール－３－カルボン酸（２２．６０ｍｇ、１３５．１８μｍｏｌ、１．５当量）とカップリングさせた。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０．４ｍｇ 収率３６．８％、純度９３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (t, J=5.62 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.44 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.69, 1.83 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.18 - 6.07 (m, 1H), 6.01 (br d, J=8.31 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.72 Hz, 2H), 5.39 (quin, J=6.85 Hz, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.95 (t, J=7.27 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.04 (br t, J=10.21 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.39 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H).
（実施例１３９）
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（４－メトキシフェニル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３８０Ｂ）
Figure 2023526052000333
トルエン（２ｍＬ）中のアミン１（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１当量）および１－ブロモ－４－メトキシ－ベンゼン（２８０μｍｏｌ、３５μＬ １．２当量）の混合物に、ナトリウムｔ－ブトキシド（３１．６ｍｇ、３２８μｍｏｌ、１．４当量）、ＸＰｈｏｓ（１３．４ｍｇ、２８．１μｍｏｌ、０．１当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．９ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、０．１当量）を窒素下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。残留物をＥＤＴＡ（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝２０：１）により精製して、生成物（１０．３ｍｇ、１８．４１μｍｏｌ、収率７．９％、純度９５．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.13 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.90 (br d, J=7.88 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=8.88 Hz, 2H), 6.65 (br d, J=8.50 Hz, 2H), 6.12 (br t, J=6.32 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.00 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (br s, 1H), 3.06 (br t, J=11.26 Hz, 1H), 2.84 (br d, J=9.76 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (br d, J=11.76 Hz, 1H), 2.02 (br d, J=9.63 Hz, 1H), 1.71 (br d, J=10.76 Hz, 1H).
（実施例１４０）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２－フルオロエトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８１Ｂ）
Figure 2023526052000334
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、９５６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（１１４．７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１－フルオロ－２－ヨードエタンを添加した（１．９１ｍｍｏｌ、１５３μＬ ２当量）。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（４２ｍｇ、１６４．５μｍｏｌ、収率１３．２％）を得た。
メタノール（５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－エトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１ｍＬ、９．１当量）を窒素下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（水溶液）に注ぎ入れてｐＨ＝７に調整し、次いで真空中で濃縮して、酸生成物（４００ｍｇ、粗製）を得た。
アミン１および上記の酸を方法Ａ下でカップリングさせて、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２－フルオロエトキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (t, J=5.62Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (t, J=1.76Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.92 (t, J=2.54Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.16Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.65, 1.76Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.72Hz, 1H), 6.00 (br d, J=8.38Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.75Hz, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.73Hz, 1H), 4.51 (t, J=4.08Hz, 1H), 4.39 (t, J=3.97Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.00 (q, J=6.17 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.26 (br d, J=11.25 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).
（実施例１４１）
ｒａｃ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８２Ｂ）
Figure 2023526052000335
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピロール－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５９．９ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸セシウム（２２３．７ｍｇ、６８７μｍｏｌ、３当量）、ＸＰｈｏｓ第４世代（２１．１ｍｇ、２２．９μｍｏｌ、０．１当量）、およびジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２１．４ｍｇ、４５．８μｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＤＴＡ（飽和、１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－［［２－［５－［［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．４ｍｇ、１５．２６μｍｏｌ、収率６．７％、純度９７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６２．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.8, 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.04 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 5.52 (q, J=8.8 Hz, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.06 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (br s, 9H).
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－［［２－［５－［［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、５２．９μｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、５ｍＬ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピロール－３－カルボキサミド（２１．６ｍｇ、収率７２．７％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=2.0, 2.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.9 Hz, 2H), 5.15 - 4.88 (m, 1H), 4.74 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.60 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.81 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
（実施例１４２）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８３Ｂ）
Figure 2023526052000336
ＤＣＥ（２０ｍＬ）、水（１２ｍＬ）、および酢酸（４ｍＬ）中の１－メトキシ－２－メチル－プロパン－２－アミン（３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（３．５８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３０分後、２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（２９．１ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ、１当量）を添加し、反応物を９０℃で１１．５時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ：ｗ＝１：１）（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ピロール生成物（３ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.86 (t, J=2.1 Hz, 2H), 5.96 (t, J=2.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（５．８７ｍｍｏｌ、６５５μＬ ３当量）を０℃で添加した。３０分後（After 30）、反応物を７０℃に２．５時間加熱した。残留物を氷／水（ｗ：ｗ＝１：１）（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ケトン生成物（２００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－イル］エタノン（２００ｍｇ、６７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１３．３ｍＬ、６０当量）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（４Ｍ）（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、酸（９０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42 (s, 1H), 6.94 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=1.8, 2.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 4H), 1.45 (s, 6H).
アミン１（２００ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を、方法Ｅを使用して１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－カルボン酸（７９ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量）とカップリングさせた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（８７．５ｍｇ、収率３６．０％、純度９９．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 4.94 - 4.77 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.83 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 2H), 1.68 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H).
（実施例１４３）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８４Ｂ）
Figure 2023526052000337
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（２ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロヘキセンオキシド（１６ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、４時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０から０：１）により精製して、アルコール生成物（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率２２．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ピロール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（２６８．７ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（４．４８ｍｍｏｌ、２８０μＬ ２当量）を添加し、反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、メチルエーテル生成物（４２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率７９．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］ピロール－３－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（２１２．４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をさらに精製しなかった（３９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率９８．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（４０ｍｇ、８０．１１μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を、方法Ｅ下で１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］ピロール－３－カルボン酸（２１．５ｍｇ、９６．１μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２９ｍｇ、４５．９μｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.95 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.49 (br s, 1H), 6.28 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.01 (br d, J=8.19 Hz, 1H), 5.57 - 5.43 (m, 2H), 4.94 - 4.68 (m, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (br d, J=10.27 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.72 (br d, J=6.85 Hz, 4H), 1.31 (br t, J=9.78 Hz, 2H), 1.16 (br d, J=9.90 Hz, 1H).
（実施例１４４）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３８５Ｂ）
Figure 2023526052000338
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロヘキセンオキシド（４７．６ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ、２当量）の混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１９．３８ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。密封管をマイクロ波下、９０℃で４時間加熱した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０から０：１）により精製して、アルコール生成物（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（２６７．６ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（４．４６ｍｍｏｌ、２８０μＬ ２当量）を添加し、２０℃に加熱した。残留物を塩化アンモニウム（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率９４．１％）を黄色油状物として得た。
メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、８３９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（１００．７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を黄色油状物（１７０ｍｇ、収率９０．３％）としてさらに精製しなかった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］ピラゾール－４－カルボン酸（５３．９ｍｇ、２４０．３μｍｏｌ、１．２当量）を、方法Ｂを使用してアミン１（１００ｍｇ、２００．２７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせて、生成物を得た。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率１８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (t, J=5.73 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.02 (d, J=8.16 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.04 Hz, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 3H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (td, J=10.31, 4.30 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.82 (br d, J=10.36 Hz, 1H), 2.29 (br d, J=13.01 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 1H).
（実施例１４５）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８６Ｂ）
Figure 2023526052000339
酢酸（１８ｍＬ）中の２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（２３０ｍｍｏｌ、２９．７ｍＬ、５当量）および３－メチルオキセタン－３－アミン（４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を真空下で蒸留した（１２０℃、圧力）。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、３０分）によりさらに精製して、生成物（４９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率２４．５％）を得た。生成物の揮発性のため、生成物をアセトニトリル溶液として維持し、量は溶液の１Ｈ ＮＭＲ純度から推定した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ = 6.77 - 6.70 (t, J=2.0 Hz, 2H), 6.14 - 6.06 (t, J=2.0 Hz, 2H), 4.88 - 4.82 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.49 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H).
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピロール（２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（８．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、４．９ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃の水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、２０分）により精製して、ケトン生成物（０．１ｇ、３２０μｍｏｌ、収率２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２８４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.80 - 7.69 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 5.08 - 4.91 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.80 - 4.62 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H).
ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピロール－３－イル］エタノン（０．１ｇ、３５４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１２０μＬ １当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、ＨＣｌで酸性化し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。合わせた水層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸（５０ｍｇ、２７６μｍｏｌ、収率７８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピロール－３－カルボン酸（４１．１ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．５当量）を、方法Ｅを使用してアミン１（７０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１４：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２３ｍｇ、収率２３．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.84 - 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (s, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (s, 1H), 6.33 - 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 - 5.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.41 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 - 4.71 (m, 5H), 4.66 - 4.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m 1H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.77 ( s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 1H).
（実施例１４６）
ｃｉｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－メトキシ－３－メチルシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８７Ｂ）、およびｔｒａｎｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－メトキシ－３－メチルシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８８Ｂ）
Figure 2023526052000340
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル１－（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレートのシス／トランス混合物（１６０ｍｇ、７１７μｍｏｌ、１当量）に、水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（３．５８ｍｍｏｌ、２２０μＬ ５当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（水溶液１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、エーテル生成物をシス／トランス混合物（１３０ｍｇ、収率７６．５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル１－（３－メトキシ－３－メチル－シクロペンチル）ピロール－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（１３１．５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、６当量）を窒素下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。残留物をｐＨ＝７～８になるまでＨＣｌに注ぎ入れ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．７ｇ、粗製）を得た。
１－（３－メトキシ－３－メチル－シクロペンチル）ピロール－３－カルボン酸（７９．７ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．１当量）を、方法Ｅ下でアミン１（１８０ｍｇ、３２４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製し、次いでＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：６０％～６０％、１５分）により再度精製して、ラセミの分離したシスおよびトランス異性体を得た。シス：（２０．７ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、収率１０．１％、純度１００％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ =,8.69 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.06 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.52 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.74 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (M, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (br s, 1H), 2.84 (br s, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 7H), 2.19 - 2.16 (m, 4H), 1.72 (br s, 1H), 1.63 - 1.38 (m, 1H), 1.28 (s, 3H).トランス：（１１．５ｍｇ、１８．２１μｍｏｌ、収率５．６１％、純度９７．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.61 (br t, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 6.46 (br s, 1H), 6.25 (br d, 1H), 6.01 (br d, 1H), 5.52 - 5.35 (m, 2H), 4.88 (br dd, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.60 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 7H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.26 (s, 3H).
（実施例１４７）
ｒａｃ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３８９Ｂ）
Figure 2023526052000341
メタノール（２ｍＬ）中の先に調製したピペリジン（４０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（２１．４ｍｇ、７１２μｍｏｌ、１０当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．４ｍｇ、２１４μｍｏｌ、３当量）、次いで酢酸（７１０μｍｏｌ、４１ｍＬ、１０当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピロール－３－カルボキサミド（１５．８ｍｇ、収率３８．５％、純度９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.73 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.63 (m, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
（実施例１４８）
２－（５－｛［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３９０Ｂ）
Figure 2023526052000342
アミン１（３０ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、１当量）および５－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピラゾール（２８．６ｍｇ、１４１μｍｏｌ、２当量）をトルエン（１ｍＬ）に添加し、これに、ナトリウムｔ－ブトキシド（９．５ｍｇ、９８．５μｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．４ｍｇ、７．０４μｍｏｌ、０．１当量）、およびＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、８．４μｍｏｌ、０．１当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。残留物を（１Ｍ）ＥＤＴＡ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である２－（５－｛［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１．８ｍｇ、収率４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.71 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.44 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.82 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=8.19 Hz, 1H), 5.86 (t, J=5.99 Hz, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 3H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.62 (d, J=5.99 Hz, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.83 (br d, J=9.41 Hz, 1H), 2.28 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (br d, J=11.25 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.71 (br d, J=13.94 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 4H), 0.91 - 0.84 (m, 1H).
（実施例１４９）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３９１Ｂ）
Figure 2023526052000343
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル２－ブロモ－２－メチル－プロパノエート（１２．３ｇ、６８ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ、２当量）の溶液に、炭酸セシウム（３３．３ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から５／１）により精製して、エステル生成物（６．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパノエート（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９１８．６ｍｇ、２４．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、次いで混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から５／１）により精製して、生成物（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（１６．４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、２当量）を添加し、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝４０／１から８／１）により精製して、メチルエーテル生成物（９００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率４７．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．０３ｍＬ、２当量）を－７８℃で添加し、反応物を－７８℃で０．５時間撹拌し、続いてクロロギ酸メチル（１．１６ｍｍｏｌ、９０μＬ ０．９当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から８／１）により精製して、メチルエステル生成物（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１５８．３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでｐＨ＝４になるまで１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、混合物をＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２００ｍｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。
１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１４２．９ｍｇ、７２１μｍｏｌ、２当量）を、方法Ｂ下でアミン１（２００ｍｇ、３６０．５μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５３）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７４．５ｍｇ、収率３３．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.00 (br t, J=5.62 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, J=12.13 Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.05 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.16 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.04 (br d, J=8.16 Hz, 1H), 5.46 - 5.55 (m, 2H), 4.77 - 4.91 (m, 3H), 3.53 - 3.65 (m, 3H), 3.15 - 3.23 (m, 3H), 3.01 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 2.32 (m, 4H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H), 1.68 (br d, J=10.36 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H).
（実施例１５０）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３９２Ｂ）
Figure 2023526052000344
先に記載したケトンの還元により先に調製したｃｉｓ－メチル１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、７１７μｍｏｌ、１当量）を、０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＡＳＴ（２３１．１１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１８９．４３μＬ ２当量）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、トランス－フルオロ生成物（８０ｍｇ、収率５２．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、３７９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（７５．８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。反応物をさらに精製することなく、生成物（８０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を、方法Ｅ下でｔｒａｎｓ－１－［（１Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］ピロール－３－カルボン酸（３７．３ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．５当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２１．４ｍｇ、収率２７．５％、純度９８．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (t, J=5.69 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (t, J=1.77 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.94 (t, J=2.51 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.44 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.63, 1.77 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.95 Hz, 1H), 6.01 (br d, J=8.31 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.93 Hz, 2H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 1H), 4.74 (d, J=5.62 Hz, 2H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.04 (br t, J=10.45 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.03 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=1.71 Hz, 1H), 2.29 (br d, J=12.47 Hz, 1H), 2.25 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (br dd, J=11.80, 3.24 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H).
（実施例１５１）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３９３Ｂ）
Figure 2023526052000345
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピロール－３－カルボキサミド（９１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３０５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、１．７４ｍＬ、２当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウムジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（ｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓ第３世代）（２７６ｍｇ、３４７μｍｏｌ、０．２当量）を２５℃で添加した。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＤＴＡ（飽和、１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から１：２）により精製して、カルバメート生成物（０．４５ｇ、８０３μｍｏｌ、収率４６．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (s, 1H), 8.65 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 6.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 5.59 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H).
ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［５－［［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］カルバメート（０．４５ｇ、８０３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（０．３５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（４ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピロール－３－カルボキサミド（０．１ｇ、２０１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（１２７ｍｇ、６０４μｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）の溶液に、チタンエトキシド（２．０１ｍｍｏｌ、４１７μＬ １０当量）を５０℃で添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５当量）を混合物に添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（飽和、１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、次いでＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、シスおよびトランスジアステレオマー（diasteromers）を分離した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～７０％、８ｍｉ）。
シス（化合物３９３Ｂ）（０．０３ｇ、４５．２μｍｏｌ、収率２２．５％、ＦＡ塩）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 - 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 6.37 - 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 - 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 - 5.42 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.68 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.41 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).トランス（化合物３９４Ｂ）（１５ｍｇ、２２．６μｍｏｌ、収率１１．２％、ＦＡ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 - 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s,1H), 7.15 - 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 - 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 - 6.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.36 (dt, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82 - 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.62 - 4.37 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
（実施例１５２）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３９５Ｂ）
Figure 2023526052000346
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓメチル１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボキシレートの混合物（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、次いでＤＡＳＴ（２．８５ｍｍｏｌ、３７７μＬ ２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、生成物を得た。トランス異性体を所望の生成物（１６０ｍｇ、７５４μｍｏｌ、収率５２．８％）として単離した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
水（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中のメチル１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］ピロール－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、３７９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（７５．８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得て、生成物（８０ｍｇ、粗製）を得た。
１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］ピラゾール－４－カルボン酸（２５．７ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．２当量）を、方法Ｂ下でアミン１（６０ｍｇ、１０８．１４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５．７ｍｇ、収率３７．１％、純度９４．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.02 (t, J=5.73 Hz, 1H), 9.07 - 8.95 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.26 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.00 (d, J=8.38 Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 2 H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 4.94 - 4.72 (m, 4H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.02 (br t, J=10.36 Hz, 1H), 2.80 (br d, J=10.58 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 1H).
（実施例１５３）
２－（５－｛［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（化合物３９６Ｂ）
Figure 2023526052000347
トルエン（１ｍＬ）中のアミン１（３０ｍｇ、７０μｍｏｌ、１当量、遊離塩基）および５－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピラゾール（２８．６ｍｇ、１４１μｍｏｌ、２当量）の混合物に、ナトリウムｔ－ブトキシド（９．５ｍｇ、９９μｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．４ｍｇ、７．０μｍｏｌ、０．１当量）およびＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、８．４μｍｏｌ、０．１当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。残留物を（１Ｍ）ＥＤＴＡ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製して、生成物（１．８ｍｇ、３．２８μｍｏｌ、収率４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.71 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.44 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.82 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=8.19 Hz, 1H), 5.86 (t, J=5.99 Hz, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 3H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.62 (d, J=5.99 Hz, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.83 (br d, J=9.41 Hz, 1H), 2.28 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (br d, J=11.25 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.71 (br d, J=13.94 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 4H), 0.91 - 0.84 (m, 1H).
（実施例１５４）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３９７Ｂ）
Figure 2023526052000348
ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、４０ｍＬ、１４．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（３．９ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率８３．１％、２ＨＣｌ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３４２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の［３－［４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンアミン（９０６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、１－メチルピロール－３－カルボン酸（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（６４８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（９１９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（１２ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（９０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、減圧下で濾過して、残留物を得た。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で１２時間摩砕して、生成物（０．７３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.81 - 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.75 (dt, J = 8.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H).
エタノール（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の１－メチル－Ｎ－［［３－［４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピロール－３－カルボキサミド（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）および塩化アンモニウム（４５１ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、鉄粉末（２３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ＝１）により精製して、生成物（０．４ｇ、収率６０．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（６０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（４８４．４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、Ｎ－［［３－［４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－メチル－ピロール－３－カルボキサミド（１９５ｍｇ、４６６μｍｏｌ、１当量）およびチタンエトキシド（９．３ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで固体を濾別し、濾液をＥＡ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：５）により精製して、３００ｍｇを得た。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、２０分）によりさらに精製した。シス異性体の鏡像異性体をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ メタノール］；Ｂ％：６０％）により分割して、分割したシス鏡像異性体を得た。
シス－（化合物３９７Ｂ）：（７１ｍｇ、収率５．９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6. 49 (s, 1H), 6.28 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (br s, 1H), 3.24 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.22 (br t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).シス－（化合物３９８Ｂ）：（８３ｍｇ、収率６．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.28 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (br s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (br t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.74 (br s, 1H), 1.04 (br s, 9H).
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物３９９Ｂ）：上記の反応からのトランス異性体をさらに精製して、純粋なトランスラセミ体（２０ｍｇ、収率２４．１％）を得た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.28 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.12 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.63 - 4.39 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.17 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (br s, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 9H).
（実施例１５５）
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。（化合物４００Ｂ）
Figure 2023526052000349
アセトニトリル（３ｍＬ）中の［３－［４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンアミン（０．３ｇ、８８μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸（１４８ｍｇ、８７９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－メチルイミダゾール（２．６ｍｍｏｌ、２１０μＬ ３当量）、次いで［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を２５℃で３０分間、ＰＥ／ＥＡ＝１：１（２０ｍＬ）で摩砕して、生成物（０．３ｇ、６１０μｍｏｌ、収率６９．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
水（４ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３ｇ、４８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および塩化アンモニウム（１５４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、鉄粉末（８０．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過して、エタノールを除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（０．１５ｇ、３１５μｍｏｌ、収率６５．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（６ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（６８．２ｍｇ、３２５μｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）の溶液に、チタンエトキシド（１．１ｍｍｏｌ、２２５μＬ １０当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．１ｍｇ、５４２μｍｏｌ、５当量）を混合物に添加した。得られた混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＞７になるまで炭酸ナトリウム（水溶液）を添加することによりクエンチし、減圧下で濾過して、残留物を得、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、９分）によりさらに精製して、生成物を得た。
シス（化合物４００Ｂ）（３１ｍｇ、４９．９μｍｏｌ、収率２３．０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 - 8.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.20 - 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 - 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 - 5.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.39 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.98 - 4.67 (m, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).トランス（化合物４０２Ｂ）（１２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、収率８．９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 - 8.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.15 - 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 - 6.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.40 (dt, J = 8.4 Hz, 2H), 4.86 - 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.63 - 4.35 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
（実施例１５６）
Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－メチルオキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド。（化合物４０１Ｂ）
Figure 2023526052000350
ＤＣＥ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．２２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）および酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（９．８９ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物（７００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.81 (t, J=2.20 Hz, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 6.81 (br d, J=11.91 Hz, 1H), 6.18 (t, J=2.20 Hz, 1H), 6.23 - 6.10 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.12 (d, J=8.82 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (d, J=8.82 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.68, 7.72, 6.73 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.68 (br s, 1H), 1.26 (t, J=7.06 Hz, 1H).
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピロール（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（３．９７ｍｍｏｌ、４４０μＬ ３当量）を添加した。混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、ケトン生成物（１５０ｍｇ、収率３８．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピロール－３－イル］エタノン（１５０ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２．５０ｍＬ、１４．８当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得て、カルボン酸生成物（８５ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（１００ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピロール－３－カルボン酸（３７．５ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．２当量）を、方法Ｅ下でカップリングさせた。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（３－メチルオキソラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（５８．５ｍｇ、収率５９．５％、純度９８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.72- 8.67 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.56 (d, J=1.71 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (t, J=2.57 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.31 - 6.27 (m, 1H), 6.29 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 6.03 (br d, J=8.31 Hz, 1H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 5.51 (q, J=8.72 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.94 - 4.77 (m, 1H), 4.74 (d, J=5.62 Hz, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.00 (d, J=9.17 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.05 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 3.04 (br t, J=10.82 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=9.90 Hz, 1H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.41 (dt, J=13.14, 6.76 Hz, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (br d, J=7.70 Hz, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.23 (br d, J=2.08 Hz, 1H), 2.21 - 2.19 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.96 (br d, J=2.93 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.68 (br d, J=10.27 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
（実施例１５７）
化合物４０３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド；化合物４２０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド；化合物４２１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド；および化合物４１６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000351
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の先に調製した１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボン酸（９３４ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２当量）および［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンアミン（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の混合物に、１－メチルイミダゾール（６．７０ｍｍｏｌ、５３０μＬ ３当量）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（９４０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、生成物（９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ、１当量）およびｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３１．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファンメタンスルホネート（８９．７ｍｇ、１０６μｍｏｌ、０．３当量）を窒素下、２０℃で添加した。反応物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。残留物をＥＤＴＡ（１Ｍ、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝２０：１）により精製して、生成物（１９０ｍｇ、収率２５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－［［２－［５－［［［１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を２０℃で添加し、反応物を２０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を濃縮して、生成物（１６０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。上記の方法により調製したこのラセミ物質の一部をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：６０％、４０分）によりさらに分離して、分割した鏡像異性体を得た。
化合物４２０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br t, J=5.69 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.02 (t, J=2.51 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.30 (d, J=7.82 Hz, 1H), 5.93 (br d, J=8.44 Hz, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 2H), 5.08 - 4.48 (m, 1H), 4.74 (br d, J=5.62 Hz, 2H), 3.75 (br s, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.75 (br s, 1H), 1.43 (s, 3H).
化合物４２１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (br t, J=5.56 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.02 (t, J=2.57 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.31 (d, J=7.95 Hz, 1H), 5.94 (br d, J=7.70 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.48 Hz, 2H), 5.11 - 4.88 (m, 1H), 4.74 (d, J=5.62 Hz, 2H), 3.77 (br s, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.75 (br s, 1H), 1.43 (s, 3H).
化合物４０３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドおよび化合物４１６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド：メタノール（４ｍＬ）中のラセミＮ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（７９．６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、７９５．μｍｏｌ、３当量）および酢酸（２．６５ｍｍｏｌ、１５０μＬ １０当量）を窒素下、２５℃で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝２０：１）により精製して、ラセミ生成物（１２０ｍｇ、６９．１μｍｏｌ、収率５２．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。残留物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］）によりさらに分離して、分割した鏡像異性体を得た。
化合物４０３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（４２．８ｍｇ、収率２６．１％、純度９９．８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (t, J=5.62 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.94 Hz, 1H), 7.02 (t, J=2.54 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.31 (d, J=7.72 Hz, 1H), 5.98 (br d, J=8.82 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.75 Hz, 2H), 5.01 - 4.82 (m, 1H), 4.74 (d, J=5.51 Hz, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.69 (br d, J=15.66 Hz, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.25 (br s, 3H), 2.14 (dt, J=13.40, 3.67 Hz, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 4H), 1.43 (s, 3H).
化合物４１９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３３．４ｍｇ、収率２０．０％、純度９７．９３％）、黄色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (t, J=5.29 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.90 (br d, J=8.16 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.32 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.00 (br d, J=7.28 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.82 Hz, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.74 (d, J=5.73 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.83 - 2.53 (m, 4H), 2.28 (br s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.43 (s, 3H).
（実施例１５８）
化合物４０４Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。
Figure 2023526052000352
メチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）および４－メチルテトラヒドロピラン－４－オール（３．８１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、６．９当量）の混合物に、硫酸（４．８５ｍｍｏｌ、２６０μＬ １．０２当量）を窒素下、９０℃で一度に添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２８％、８分）により精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率１６．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピラゾール－４－カルボン酸（８０．８ｍｇ、３８５μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４３．７ｍｇ、６４０．９μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（３．２０ｍｍｏｌ、４４５μＬ １０当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、続いてアミン１（２００ｍｇ、３２０．４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５８．８ｍｇ、収率２９．３％、純度９８．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (t, J=5.60 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.00 Hz, 1H), 6.03 (br d, J=8.00 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.00 Hz, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (br s, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.04 (br s, 1H), 2.82 (br d, J=9.20 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.09 (br d, J=10.40 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (br d, J=10.00 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H).
（実施例１５９）
化合物４０５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；化合物４０６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；および化合物４０７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000353
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の［３－［４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンアミン（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、１－メチルピラゾール－４－カルボン酸（６０１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．６７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、および１－メチルイミダゾール（１１．９ｍｍｏｌ、９５０μＬ ３当量）の混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで真空中で濾過して、残留物を得た。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で１２時間摩砕し、次いで濾過し、乾燥させて、生成物（１．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =9.14 - 9.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.27 - 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 - 5.71 (dt, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 - 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
エタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１－メチル－Ｎ－［［３－［４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（１ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）および塩化アンモニウム（６４２．８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、６当量）の混合物に、鉄粉末（３３５．６ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から０：１）により精製して、生成物（０．５５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率６３．５％、純度９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 - 8.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.11 - 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 - 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.55 - 5.34 (dt, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 - 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
エタノール（１５ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－メチル－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５０ｍｇ、５９６μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（６２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液に、チタンエトキシド（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、１０当量）を５０℃で添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を混合物に添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製して、純粋なラセミ化合物４０７Ｂ：ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率８．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9. 10 - 8. 82 (t, J = 5. 6 Hz, 1H), 8. 19 (s, 1H), 7. 90 (s, 1H), 7. 77 (s, 1H), 7. 18 - 7. 01 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 90 - 6. 71 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 35 - 6. 21 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 6. 19 - 6. 02 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 5. 60 - 5. 37 (dt, J = 8. 4 Hz, 2H), 4. 84 - 4. 73 (d, J = 5. 6 Hz, 2H), 4. 61 - 4. 33 (m, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3. 58 - 3. 47 (m, 1H), 3. 31 - 3. 26 (m, 1H), 2. 99 - 2. 89 (m, 1H), 2. 24 - 2. 02 (m, 3H), 1. 42 - 1. 33 (m, 1H), 1. 05 (s, 9H).
シスジアステレオマーのラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３８％～３８％、分）によりさらに精製して、鏡像異性体を分割した。
化合物４０５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、１９０．７８μｍｏｌ、収率１６．０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9. 09 - 8. 95 (t, J = 6. 0 Hz, 1H), 8. 20 (s, 1H), 7. 94 - 7. 79 (d, J = 7. 2 Hz, 2H), 7. 17 - 7. 02 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 93 - 6. 81 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 34 - 6. 23 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 09 - 5. 91 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 5. 62 - 5. 44 (dt, J = 8. 8 Hz, 2H), 4. 96 - 4. 74 (m, 3H), 3. 87 (s, 3H), 3. 65 - 3. 53 (m, 1H), 3. 25 - 3. 20 (m, 1H), 3. 06 - 2. 98 (m, 1H), 2. 43 - 2. 35 (m, 1H), 2. 26 - 2. 18 (t, J = 11. 2 Hz, 1H), 1. 97 - 1. 86 (m, 1H), 1. 77 - 1. 67 (m, 1H), 1. 03 (s, 9H).
化合物４０６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、５２．０μｍｏｌ、収率８．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9. 10 - 8. 82 (t, J = 5. 6 Hz, 1H), 8. 19 (s, 1H), 7. 90 (s, 1H), 7. 77 (s, 1H), 7. 18 - 7. 01 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 90 - 6. 71 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 35 - 6. 21 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 6. 19 - 6. 02 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 5. 60 - 5. 37 (dt, J = 8. 4 Hz, 2H), 4. 84 - 4. 73 (d, J = 5. 6 Hz, 2H), 4. 61 - 4. 33 (m, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3. 58 - 3. 47 (m, 1H), 3. 31 - 3. 26 (m, 1H), 2. 99 - 2. 89 (m, 1H), 2. 24 - 2. 02 (m, 3H), 1. 42 - 1. 33 (m, 1H), 1. 05 (s, 9H).
（実施例１６０）
化合物４０８Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000354
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の先に調製したＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１当量）、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２４９．３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３当量）、炭酸セシウム（３７２．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３当量）、およびＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（９６．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を加熱し、密封管内、１１０℃で１５時間撹拌した。飽和ＥＤＴＡ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、これを１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、生成物（２８０ｍｇ、収率２２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－［［２－［５－［［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボニル）アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４８３μｍｏｌ、１当量）を４Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（６ｍＬ）に添加し、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（３１０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（３１０ｍｇ、５５１μｍｏｌ、１当量）、パラホルムアルデヒド（１６５．５ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１０当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０３．９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（５．５１ｍｍｏｌ、３１５μＬ １０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液、２０ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、鏡像異性体をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：５０％）により分割して、生成物を得た。
化合物４０８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（６９．１ｍｇ、収率３２．６％、純度９９．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ (ppm) 8.98 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 5.05 - 4.73(m, 3H), 3.91 - 3.69 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H).
化合物４０９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボキサミド（５６．６ｍｇ、収率２６．８％、純度９９．３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ =9.00 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.00 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.52 (q, J=8.8 Hz, 2H), 5.05 - 4.73 (m, 3H), 3.93 - 3.68 (m, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.35 (br s, 2H), 2.25 (br s, 3H), 2.19 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.56 (s, 9H).
（実施例１６１）
化合物４１０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド。
Figure 2023526052000355
アセトニトリル（６ｍＬ）中の先に調製した［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンアミン（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および先に調製した１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボン酸（２８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）、および１－メチルイミダゾール（３．３５ｍｍｏｌ、２７０μＬ ３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。この残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：１、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、生成物（０．５ｇ、収率７０．４％）を得た。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキサミド（０．２ｇ、３５μｍｏｌ、１当量）、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量）、炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量）、およびＸＰｈｏｓパラジウム第３世代（８９．７ｍｇ、１０６μｍｏｌ、０．３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）により精製して、生成物（０．０６ｇ、収率２４．１％）を得た。
ＥＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－［［２－［５－［［［１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、６ｍＬ、２１０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（５０ｍｇ、収率６８．７％、ＨＣｌ）を得た。
メタノール（２ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］ピロール－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、７８．１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、パラホルムアルデヒド（２３．５ｍｇ、７８１μｍｏｌ、１０当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４．７ｍｇ、２３４μｍｏｌ、３当量）および酢酸（７８１μｍｏｌ、４５μＬ １０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２１ｍｇ、収率４０．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 - 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 6.37 - 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 - 5.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.42 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.25 (dt, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (br s, 4H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 1H) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 - 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.76 (m, 2H), 6.55 - 6.42 (m, 1H), 6.37 - 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.36 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.38 - 4.17 (dt, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.31 - 2.23(m, 1H), 2.22 - 2.09(m, 5H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.87 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H).
（実施例１６２）
化合物４１１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；化合物４１２Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；および化合物４１３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。
Figure 2023526052000356
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の先に調製した１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３８７．７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＥＡ（９．７８ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、１０当量）およびＨＡＴＵ（７４３．６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）、続いて（３－（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メタンアミン塩酸塩（４５０ｍｇ、９７８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から２／１）により精製して、生成物（４５０ｍｇ、収率８８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（（３－（４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３５０ｍｇ、６７１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉄粉末（１１２．５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（２１５．４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１：２）により精製して、生成物（２００ｍｇ、収率６０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（１２ｍＬ）中のＮ－（（３－（４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－ピペリジン－４－オン（１９２ｍｇ、９１６μｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）の溶液に、チタンエトキシド（３．０５ｍｍｏｌ、６３０μＬ １０当量）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５．９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５６％、８分）により精製して、シス生成物をラセミ体（７０ｍｇ、収率３５．４％）、白色固体として、ならびにラセミトランス異性体（１４．６ｍｇ、２２．５１μｍｏｌ、収率７．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
化合物４１１Ｂ：Ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１４．６ｍｇ、２２．５１μｍｏｌ、収率７．４％）、白色固体。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.07 Hz, 1H), 6.84 (br d, J=8.44 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.70 Hz, 1H), 6.11 (br d, J=8.19 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.76 Hz, 2H), 4.78 (d, J=5.62 Hz, 2H), 4.39 - 4.62 (m, 1H), 3.41 - 3.60 (m, 3H), 3.28 - 3.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93 (br d, J=9.78 Hz, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.32 - 1.43 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
ラセミシス異性体をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３９％）により分割した。
化合物４１２Ｂ：ｃｉｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率３３．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.98 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J=15.89 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.01 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.31 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.82 Hz, 1H), 5.95 (br d, J=7.82 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.76 Hz, 2H), 4.73 - 4.94 (m, 3H), 3.47 - 3.69 (m, 3H), 3.19 (s, 4H), 3.02 (br d, J=8.56 Hz, 1H), 2.36 - 2.44 (m, 1H), 2.22 (br t, J=10.09 Hz, 1H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.04 (br s, 9H).
化合物４１３Ｂ：ｃｉｓ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１．２ｍｇ、収率２９．９％）白色固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.98 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J=15.89 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.01 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.31 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.82 Hz, 1H), 5.95 (br d, J=7.82 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.76 Hz, 2H), 4.73 - 4.94 (m, 3H), 3.47 - 3.69 (m, 3H), 3.19 (s, 4H), 3.02 (br d, J=8.56 Hz, 1H), 2.36 - 2.44 (m, 1H), 2.22 (br t, J=10.09 Hz, 1H),1.83 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.04 (br s, 9H).
化合物４１４Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドおよび化合物４１５Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド：類似体を、先に記載した同様の類似体を調製するために使用した手順と同じ手順を使用して調製した。
化合物４１４Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３２．２ｍｇ、収率２０．０％、純度９９．３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.96 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 - 4.83 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 1.96 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.86 (br d, J=17.9 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
化合物４１５Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
（５５．８ｍｇ、収率３４．９％、純度１００％）黄色固体として。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.96 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.51 (q, J=9.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.83 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.68 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
（実施例１６３）
化合物４１６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。
Figure 2023526052000357
メチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）および２－メチルブタン－２－オール（２７．４ｍｍｏｌ、３ｍＬ、６．９２当量）の混合物に、硫酸（４．０４ｍｍｏｌ、２２０μＬ、１．０２当量）を添加し、反応物を窒素下、９０℃で１２時間加熱した。残留物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から４４％、８分）により精製して、生成物（１１０ｍｇ、６０４μｍｏｌ、収率１５．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。上記のエステルを、同様のエステルに関する標準条件（水酸化ナトリウム、メタノール、水）を使用して鹸化した。
アミン１（１００ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｄ下で１－（１，１－ジメチルプロピル）ピラゾール－４－カルボン酸（５８．４ｍｇ、３２０μｍｏｌ、２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率２６．１％、純度９８．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．３．［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (br t, J=5.62 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.15 - 7.08(m, 1H), 6.88 (d, J=8.38 Hz, 1H, 6.28 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.03 (br d, J=8.60 Hz, 1H), 5.60 - 5.93 (m, 2H), 4.95 - 4.71 (m, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.20 (br s, 4H), 2.13- 1.93 (m, 2H), 1.84 (q, J=7.28 Hz, 2H), 1.68 (br d, J=10.14 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.61 (t, J=7.39 Hz, 3H).
（実施例１６４）
化合物４１７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドおよび化合物４１８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド。
Figure 2023526052000358
アセトニトリル（１ｍＬ）中の先に調製した１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－カルボン酸（７０４．３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２当量）および［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンアミン（８００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の混合物に、窒素下、２０℃で１－メチルイミダゾール（５．３６ｍｍｏｌ、４３０μＬ、３当量）、次いで、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロフォスフェート（７５１．４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０から０：１）により精製して、アミド生成物（８６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率８６．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３６．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３当量）、炭酸セシウム（３５２．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ．３（９１．６ｍｇ、１０８．２μｍｏｌ、０．３当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を密封管内、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、真空中、２０℃で濃縮した。残留物をＥＤＴＡ（２０ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：２）により精製して、生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１ｍＬ、１当量）中のｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－［［２－［５－［［［１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物（７ｍｇ）を得た。
メタノール（１ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－カルボキサミド（７ｍｇ、１２μｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（３．６ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１０当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｍｇ、３６μｍｏｌ、３当量）および酢酸（１１８μｍｏｌ、７μＬ、１０当量）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製した。次いで、上記の通りに調製したラセミ材料の比較的大きなバッチを、ＳＦＣにより精製して鏡像異性体を分解した。
化合物４１７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (t, J=5.73 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (t, J=1.87 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (t, J=2.65 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.58 - 6.42 (m, 1H), 6.31 (d, J=7.94 Hz, 1H), 5.98 (br d, J=8.60 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.97 Hz, 2H), 5.03 - 4.80 (m, 1 H), 4.73 (d, J=5.73 Hz, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 4H), 2.15 (br s, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
化合物４１８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (t, J=5.73 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.96 (t, J=2.54 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.23 - 6.46(m, 1H), 6.31 (d, J=7.94 Hz, 1H), 5.98 (br d, J=8.82 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.82 Hz, 2H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.51 Hz, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 4H), 2.15 (br s, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
（実施例１６５）
化合物４２２Ｂ：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000359
アミン１（７０ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および５－ｔｅｒｔ－ブチルチオフェン－２－カルボン酸（３３．４ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．５当量）を方法Ｅ下でカップリングさせた。粗製物を分取（ｐｒｅ－）ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］チオフェン－２－カルボキサミド（３０．６ｍｇ、収率４１．１％、純度９６．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (t, J=5.56 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.30 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.96 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.20 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.76 Hz, 2H), 4.75 - 4.93 (m, 3H), 3.50 - 3.69 (m, 1H), 3.03 (t, J=10.40 Hz, 1H), 2.81 (d, J=10.14 Hz, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 4H), 1.93 - 2.15 (m, 2H), 1.68 (d, J=10.64 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
（実施例１６６）
化合物４２３Ｂ：１－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000360
ＤＣＥ（４．５ｍＬ）、酢酸（０．９ｍＬ）および水（２．７ｍＬ）中の２－シクロプロピルプロパン－２－アミン（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（１．１１ｍｍｏｌ、１４３μＬ、１当量）を添加し、次いで、混合物を９０℃で１２時間加熱および撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％から７０％、８分）により精製して、所望のピロール生成物（１００ｍｇ、収率６０．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（１－シクロプロピル－１－メチル－エチル）ピロール（１００ｍｇ、６７０．１０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（２ｍｍｏｌ、２２０μＬ、３当量）を０℃で添加し、次いで、混合物を７０℃で７時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６２）により精製して、ケトン生成物（１００ｍｇ、収率５０．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－（１－シクロプロピル－１－メチル－エチル）ピロール－３－イル］エタノン（１５０ｍｇ、５０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（６Ｍ、２５０μＬ、３当量）を添加し、次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１．０Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、生成物（８０ｍｇ、粗製）を得た ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（９０ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－（１－シクロプロピル－１－メチル－エチル）ピロール－３－カルボン酸（８７．１ｍｇ、４５１μｍｏｌ、２．５当量）を方法Ｅ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％から５０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物である１－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率２７．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 - 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 6.31 - 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 - 5.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 - 5.37 (dt, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 - 4.67 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.37 (S, 6H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.54 - 0.34 (m, 4H).
（実施例１６７）
化合物４２４Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000361
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－アセチルチオフェン－２－カルボン酸（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３Ｍ、９．８ｍＬ、２．５当量）を窒素下－２０℃で添加した。混合物を－２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（飽和溶液、１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、次いで、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＜５に希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（１．９ｇ、粗製）を白色固体として得た。
５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（９６．６ｍｇ、５１９μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｂ下でアミン１（２００ｍｇ、４３２μｍｏｌ、ＨＣｌ）とカップリングさせた。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、収率２０．２％、純度９４．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.27 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.04 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.50 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.94 - 4.76 (m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.84 (br s, 1H), 2.22 (br s, 4H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.69 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H).
（実施例１６８）
化合物４２５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000362
１－（４－ブロモ－２－チエニル）エタノン（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＴＥＡ（６１ｍｍｏｌ、８５．ｍＬ、５当量）の溶液を一酸化炭素雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル５－アセチルチオフェン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル５－アセチルチオフェン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、６０ｍＬ、２２当量）を添加し、反応物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（３Ｍ、１０ｍＬ）でｐＨ約３に酸性化し、次いでＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、５－アセチルチオフェン－３－カルボン酸（９００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７１．１。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－アセチルチオフェン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３Ｍ、２．９４ｍＬ、２．５当量）を－２０℃で０．５時間添加した。次いで、反応物を加温し、２０℃で２．５時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（３Ｍ、５ｍＬ）をｐＨ約３になるまで添加した。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
アミン１（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（５９．７ｍｇ、３２０μｍｏｌ、２当量）を方法Ｅ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率１９．７％、純度９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.79 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 1H), 3.05 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.68 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H).
（実施例１６９）
化合物４２６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド。
Figure 2023526052000363
ＤＣＥ（２０ｍＬ）、酢酸（４ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の（１－アミノシクロプロピル）メタノール（３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、酢酸ナトリウム（２．９９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下、０℃で添加した。次いで、２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（３．２１ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、１当量）を添加し、反応物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から３０％、８分）により精製して、（１－ピロール－１－イルシクロプロピル）メタノール（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１－ピロール－１－イルシクロプロピル）メタノール（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（１．９２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（３２．１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（飽和溶液、１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（飽和溶液、３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチルエーテルである１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール（２．９、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（３９．７ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ、３当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００／、９５／５）により精製して、ケトンである２，２，２－トリクロロ－１－［１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－イル］エタノン（５８０ｍｇ、収率１４．８％）を赤褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.1, 3.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 2H).
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－イル］エタノン（５８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２．１０ｍＬ、３．２５当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相を、１Ｍ ＨＣｌを添加することによりｐＨ＝５～６に調整し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（３００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。
アミン１（２００ｍｇ、４３２μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下で１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（１０１．２ｍｇ、５１９μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝８：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボキサミド（７７．２ｍｇ、収率２９．６％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.46 (br s, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.06 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.72 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (br s, 1H), 2.83 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 2.20 (br s, 4H), 2.11 (br s, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H).
（実施例１７０）
化合物４２７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000364
ＤＣＥ（２０ｍＬ）、水（１２ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中の２－メチルブタン－２－アミン（５７．４ｍｍｏｌ、６．７０ｍＬ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（７．０６ｇ、８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（５７．３ｍｍｏｌ、７．４ｍＬ、１当量）を混合物に添加した。混合物を９０℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（飽和水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ１００ｍＬ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率２．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（１，１－ジメチルプロピル）ピロール（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（４．３７ｍｍｏｌ、４９０μＬ、３当量）を０℃で添加し、次いで、反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（飽和、１０ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（８０ｍｇ、収率１９．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２８１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 3.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 1.81 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 0.64 (t, J=7.4 Hz, 3H).
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－（１，１－ジメチルプロピル）ピロール－３－イル］エタノン（８０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２ｍＬ、２１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌをｐＨ６～７になるまで混合物に添加した。反応混合物をＥＡ ６０ｍＬ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物（５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－（１，１－ジメチルプロピル）ピロール－３－カルボン酸（４０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１当量）を方法Ｅ下でアミン１（１４４．７ｍｇ、２３１．８μｍｏｌ、１．１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メチルブタン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２８．６ｍｇ、収率２１．１％、純度９４．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.66 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 6.52 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.72 (m, 3H), 3.71 - 3.46 (m, 1H), 3.04 (br t, J=10.6 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.29 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 - 2.12 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.47 (s, 6H), 0.62 (m, 3H).
（実施例１７１）
化合物４２８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド。
Figure 2023526052000365
ＤＣＥ（２０ｍＬ）、酢酸（４ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパンアミン（２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、酢酸ナトリウム（２．２９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（１８．６ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ、１当量）を添加し、次いで９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。残留物を水酸化ナトリウム（２Ｍ、２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、加熱することなく弱真空下で濃縮して、生成物（２ｇ、粗製）を黄色液体として得、これを次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１２２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－（１－メチルシクロプロピル）ピロール（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（９９ｍｍｏｌ、１１．１ｍＬ、６当量）で処理し、次いで７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％から８０％、８分）により精製して、ケトン生成物（１．５ｇ、収率３４．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６５．９／２６７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－（１－メチルシクロプロピル）ピロール－３－イル］エタノン（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、３ｍＬ、４．８当量）を２０℃で添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ＝５に調整した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（２８０ｍｇ、収率９０．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（８０ｍｇ、１７２．８３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ｅ下で１－（１－メチルシクロプロピル）ピロール－３－カルボン酸（４２．８３ｍｇ、２５９．２５μｍｏｌ、１．５当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（４１．８ｍｇ、収率４１．３％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 (t, J=5.69 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (t, J=1.96 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.46 (dd, J=2.81, 1.83 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.01 (d, J=8.32 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.84 Hz, 2H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J=5.76 Hz, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (d, J=10.28 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.68 (d, J=12.96 Hz, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 2H).
（実施例１７２）
化合物４２９Ｂ：５－アミノ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000366
５－ニトロチオフェン－３－カルボン酸（９９．９ｍｇ、５７７μｍｏｌ、２当量）およびアミン１である２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（０．２ｇ、２８８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、生成物（０．１ｇ、収率５９．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－ニトロ－チオフェン－３－カルボキサミド（９０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１当量）および塩化アンモニウム（４９．７ｍｇ、９２９μｍｏｌ、６当量）の溶液に、鉄粉（２５．９ｍｇ、４６４μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％から５５％、８分）により精製して、所望の生成物である５－アミノ－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－３－カルボキサミド（２６ｍｇ、４６．０μｍｏｌ、収率２９．７％、純度９７．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.96 - 8.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.20 (m, 2H), 6.05 - 5.93 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.55 - 5.46 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.64 (m, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 1H).
（実施例１７３）
化合物４３０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（プロパン－２－イル）－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000367
アミン１（２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン）（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および２－イソプロピルオキサゾール－４－カルボン酸（２３．５ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１．２当量）をアセトニトリル（２ｍＬ）に入れ、これに［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（５３．１ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．５当量）および１－メチルイミダゾール（３１．１ｍｇ、３７９μｍｏｌ、３０．２μＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％から５０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（プロパン－２－イル）－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド（０．０３ｇ、収率４１．８％、純度９９．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.03 - 8.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.19 - 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 - 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 - 5.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 - 5.43 (dt, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
（実施例１７４）
化合物４３１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（プロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド。
Figure 2023526052000368
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）および２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８０７．８ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９２．５ｍｇ、４８１μｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１．５３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（プロパ－１－エン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（６００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（３０ｍＬ）中に２－（プロパ－１－エン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）（１００ｍｇ）を添加し、次いで、混合物を水素で脱気し、水素雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで飽和ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌し、次いで、水相をＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨ＝４に酸性化した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－イソプロピルチアゾール－５－カルボン酸（３００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－イソプロピルチアゾール－５－カルボン酸（４４．６ｍｇ、２６１μｍｏｌ、２当量）を方法Ｂ下でアミン１（７０ｍｇ、１３０．３７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、所望の生成物であるＮ－（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２－イソプロピルチアゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率２６．５％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.54 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.12 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.01 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=8.97 Hz, 2 H) 4.77 - 4.92 (m, 3 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 1 H) 2.83 (br d, J=10.27 Hz, 1 H) 2.20 (s, 4 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 1.69 (br d, J=10.39 Hz, 1 H) 1.34 (d, J=6.85 Hz, 6 H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 8.30 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.45 (q, J=8.80 Hz, 2 H) 4.75 - 4.89 (m, 3 H) 3.51 - 3.64 (m, 1 H) 3.29 (dt, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 3.01 (br t, J=10.09 Hz, 1 H) 2.79 (br d, J=10.64 Hz, 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.09 (br t, J=11.31 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.32 (d, J=6.85 Hz, 6 H).
（実施例１７５）
化合物４３２Ｂ ２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド。
Figure 2023526052000369
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルアミン塩酸塩（１．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．６４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで、混合物を密封管内、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から３０％、１０分）により精製して、化合物２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率２４．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－カルボン酸（４４．９ｍｇ、２６１μｍｏｌ、２当量）を方法Ｂ下でアミン１（７０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４６）により精製して、所望の生成物である２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド（３７．１ｍｇ、収率４８．２％、純度９８．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 7.91 (s, 2 H) 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.02 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=8.76 Hz, 2 H) 4.73 - 4.94 (m, 3 H) 3.50 - 3.68 (m, 1 H) 3.01 - 3.13 (m, 7 H) 2.83 (br d, J=10.27 Hz, 1 H) 2.20 (s, 4 H) 2.07 - 2.15 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.69 (br d, J=11.00 Hz, 1 H).
（実施例１７６）
化合物４３３Ｂ Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド。
Figure 2023526052000370
必要なカルボン酸を、イソシアニドからのイミダゾールの一般合成、続いてエステル加水分解を使用して調製した。１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）イミダゾール－４－カルボン酸（５３０．５ｍｇ、２５２μｍｏｌ、２当量）を、方法Ｂを使用してアミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（３２．２ｍｇ、収率３９．２％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.81 (t, J=5.95 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.32 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.16 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.89 Hz, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (br d, J=10.36 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.67 (br d, J=10.36 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H).
（実施例１７７）
化合物４３４Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（プロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000371
２－イソプロピルチアゾール－４－カルボン酸を、水酸化ナトリウム鹸化によりエチルエステルから調製した。次いで、２－イソプロピルチアゾール－４－カルボン酸（３０．２ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１．１当量）を方法Ａ下でアミン１（８８．９ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（プロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（２０．９ｍｇ、収率２２．０％、純度９７．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 9.10 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.48 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 4.72-4.90 (m, 3H), 3.48-3.67 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 1H), 3.02 (br t, J=10.1 Hz, 1H), 2.79 (br s, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 1.66 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H).
（実施例１７８）
化合物４３５Ｂ：２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000372
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を密封管内、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から３０％、１０分）により精製して、２－（ジメチルアミノ）チアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、収率４０．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（ジメチルアミノ）チアゾール－４－カルボン酸（４４．９ｍｇ、２６１μｍｏｌ、２当量）を方法Ｂ下でアミン１（７０ｍｇ、１３０．３７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、所望の生成物である２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）チアゾール－４－カルボキサミド（３３．２ｍｇ、収率４３．３％、純度９８．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.86 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=8.97 Hz, 2 H) 4.77 - 4.92 (m, 3 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 7 H) 2.83 (br d, J=10.03 Hz, 1 H) 2.20 (s, 4 H) 2.12 (br t, J=11.13 Hz, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.69 (br d, J=10.64 Hz, 1 H).
（実施例１７９）
化合物４３６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（モルホリン－４－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000373
エチルエステルを標準条件下で鹸化してカルボン酸を得た。トルエン（６ｍＬ）中のモルホリン（１２．１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、５当量）および５－ブロモチオフェン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（２－フェニルフェニル）ホスファン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）（１４４．１ｍｇ、４８３μｍｏｌ、０．２当量）、ジアセトキシパラジウム（５４．２ｍｇ、２４１．４９μｍｏｌ、０．１当量）、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、３．６ｍＬ、３当量）を窒素下、２０℃で添加した。次いで、反応物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物をＥＤＴＡ（飽和、３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％から５０％、８分により精製して、所望の中間体（１００ｍｇ、収率１９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（８０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および５－モルホリノチオフェン－３－カルボン酸（４７．９ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．３当量）を方法Ｅ下でカプリングさせた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％から６０％、８分により精製して、所望の生成物（２７ｍｇ、収率２４．６％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.05 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J=1.59 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.01 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.60 (d, J=1.59 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.95 Hz, 1H), 6.01 (d, J=8.19 Hz, 1H), 5.45 - 5.56 (m, 2H), 4.71 - 4.93 (m, 3H), 3.69 - 3.78 (m, 4H), 3.51 - 3.68 (m, 1H), 2.98 - 3.12 (m, 5H), 2.83 (d, J=10.64 Hz, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 4H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.94 - 2.05 (m, 1H), 1.69 (d, J=9.90 Hz, 1H).
（実施例１８０）
化合物４３７Ｂ：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023526052000374
酢酸（３ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパンチオアミド（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－クロロ－３－オキソ－プロパノエート（４０４．６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（９７．４ｍｇ、５１２μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、チアゾール生成物（３５０ｍｇ、収率６４．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.27 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.15 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t, J=7.15 Hz, 3H).
メタノール（１ｍＬ）中のエチル２－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－５－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）を、添加した水酸化ナトリウム（６Ｍ、１ｍＬ、３．６６当量）を使用して標準条件下で鹸化して、カルボン酸中間体（１５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
２－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－５－カルボン酸（２９ｍｇ、１５６μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｂ下でアミン１（７０ｍｇ、１３０．３７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％から６０％、８分）により精製して、所望の生成物である２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（２３．４ｍｇ、収率３０．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (t, J=5.62 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.16 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.94 Hz, 1H), 6.01 (d, J=8.38 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.04 Hz, 2H), 4.75-4.92 (m, 3H), 3.67-3.51 (m, 1 H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.81 (br d, J=10.58 Hz, 1H), 2.31-2.16 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.68 (br d, J=10.58 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（実施例１８１）
化合物４３８Ｂ：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000375
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２，２－ジメチルプロパンチオアミド（６０１ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌還流した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を２５℃でＥＡ（１０ｍＬ×３）からの再結晶により精製して、チアゾールエステル生成物（８００ｍｇ、収率７３．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル２－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）を、標準条件下で水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）を使用して鹸化した。このように得られた粗生成物を精製することなく直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。２－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－４－カルボン酸（２７．３ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．２当量）を、方法Ｂを使用してアミン１（６０ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率４３．９％、純度９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.91 - 4.77 (m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.83 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.69 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
（実施例１８２）
化合物４３９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000376
先に調製したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（０．１ｇ、５４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２５８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、純度６０％、１２当量）およびヨードメタン（５．３７ｍｍｏｌ、３３０μＬ、１０当量）を０℃で添加した。混合物を撹拌し、１時間にわたって２０℃に加温した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜５に希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、生成物（６０ｍｇ、収率５２．１％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.68 - 7.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
メタノール（５ｍＬ）中のメチル５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化ナトリウム（５Ｍ、４ｍＬ、５４当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＜５に希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物（６０ｍｇ、収率８０．３％）を得た。
アミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（５０．５ｍｇ、２５２μｍｏｌ、２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％から６０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率３２．２％、純度９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 - 9.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 - 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 - 5.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.39 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.73 (m, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (s, 6H).
（実施例１８３）
化合物４４０Ｂ：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000377
エタノール（５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパンアミド（３．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（３５．６ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、１当量）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（８ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：１９８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボキシレート（６．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（３Ｍ、３０ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％から３５％、３０分）により精製した。ＨＰＬＣ画分を炭酸ナトリウム（飽和水溶液）でｐＨ＝７～８に調整し、混合物を真空中で濃縮してＡＣＮを除去した。次いで、混合物をＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ＝３～４に調整し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（０．４ｇ、収率７．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（０．１ｇ、２００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルボン酸（４０．７ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＴＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％から６０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物である２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド（０．０３５ｇ、収率３０．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 9.00 - 8.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.19 - 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 - 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 - 5.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.39 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
（実施例１８４）
化合物４４１Ｂ：５－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000378
ヒドロキシエステルを、類似したメチルエーテルを調製するのに使用した同じ手順を使用して調製した。メタノール（１ｍＬ）中のメチル１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－カルボキシレート（０．１ｇ、５０７μｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（５Ｍ、１ｍＬ、９．８６当量）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ＝３～４に調整した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸生成物（０．０９ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（０．１ｇ、２００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロール－３－カルボン酸（４４ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＴＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．１により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍによりさらに精製した。(s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 7.33 - 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.10 - 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.41 (dt, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (br s, 1H), 4.92 - 4.68 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.03 (br t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 6H).
（実施例１８５）
化合物４４２Ｂ：５－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000379
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２－（２－チエニル）アセトニトリル（５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、４．３１ｍＬ、１当量）の混合物に水素化ナトリウム（４．８７ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、ヨードメタン（１２２ｍｍｏｌ、７．６ｍＬ、３当量）を添加し、次いで、反応物を２０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（飽和、３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１、９１／１９）により精製して、生成物（３．６ｇ、収率５８．６％）を白色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ = 7.28 (d, J=0.86 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=3.55, 0.98 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=5.01, 3.67 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H).
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－メチル－２－（２－チエニル）プロパンニトリル（６００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、窒素下、－７８℃でｔ－ブチルリチウム（１．３Ｍ、３．８０ｍＬ、１．２当量）を滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、続いて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＤＭＦ（９．９２ｍｍｏｌ、７６０μＬ、２．５当量）を滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、残留物を塩化アンモニウム（２０ｍＬ、飽和）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物（６００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.91 (s, 1H), 7.97 (d, J=3.97 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.97 Hz, 1H), 1.80 (s, 6H).
ｔ－ＢｕＯＨ（７．５ｍＬ）中の２－メチルブタ－２－エン（４２．５ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、２５．４当量）および２－（５－ホルミル－２－チエニル）－２－メチル－プロパンニトリル（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水（７ｍＬ）中のリン酸ナトリウム（二酸）（１．４１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、７当量）および亜塩素酸ナトリウム（１．３７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、１１当量）の溶液を２０℃で滴下添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム（飽和、２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ＝５に調整した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を２０℃で３０分間ＰＥ／ＥＡ＝５／１で摩砕して、生成物（２７０ｍｇ、収率８２．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（８０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ｅ下で５－（１－シアノ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（３７．１ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．１当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）により精製して、所望の生成物である５－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（３９．９ｍｇ、収率３７．９％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (t, J=5.62 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.29 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.02 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.50 (q, J=8.84 Hz, 2H), 4.72 - 4.95 (m, 3H), 3.51 - 3.69 (m, 1H), 3.04 (t, J=9.96 Hz, 1H), 2.82 (d, J=9.90 Hz, 1H), 2.17 - 2.32 (m, 4H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.78 (s, 6 H), 1.68 (d, J=11.00 Hz, 1H), 1.63 - 1.73 (m, 1H).
（実施例１８６）
化合物４４３Ｂ：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023526052000380
トリメチルアセトニトリル（７ｍＬ）中のエチル２－オキソプロパノエート（１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１当量）および［ヒドロキシ（フェニル）－ヨーダニル］４－メチルベンゼンスルホネート（ＨＴＩＢ、４．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を窒素雰囲気下、１０５℃で３時間撹拌し、次いで、反応物を２５℃に冷却した。２，６－ルチジン（８６１μｍｏｌ、１００μＬ、０．１当量）を添加し、反応物を再度加熱し、１０５℃でさらに８時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％から８０％、８分）により精製し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％から５５％、２０分）によりさらに精製して、生成物（０．２ｇ、収率１１．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 12H).
ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中のエチル２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化リチウム水和物（９７．９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。３Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが３～４に調整されるまで混合物に添加した。反応混合物をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。所望の生成物が水相に残留しているため、水相を凍結乾燥させて粗生成物を得た。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中で摩砕し、２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－５－カルボン酸（２２．７ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｂ下でアミン１（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（２６．８ｍｇ、収率４２．９％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.95 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 3.04 (brt, J=10.4 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 4H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.69 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H)
（実施例１８７）
化合物４４４Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（プロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
５－イソプロピルチオフェン－２－カルボン酸を方法Ｂ下でアミン１とカップリングさせた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（プロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 9.30 - 9.12 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J =7.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 57.3, 22.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 7H).
（実施例１８８）
化合物４４５Ｂ：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
アミン１（１０１．１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１当量）、７－クロロチエノ［２，３－Ｃ］ピリジン（４５．４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．３当量）、カリウムｔ－ブトキシド（６０．５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、２．７当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ第４世代（１３．９ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ、０．０７５当量）およびｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓ第３世代（１９．４ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ、０．１２当量）をバイアルに入れ、バイアルを窒素でフラッシュした。トルエン（１．２ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌し、８０℃に１．５時間加熱した。次いで、反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物であるＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（１５．４ｍｇ、１３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz,1H), 6.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.43 -1.90 (m, 5H), 1.74 (s, 1H), 1.29 (s, 2H).
（実施例１８９）
化合物４４６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（１－メチルシクロプロピル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000381
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中のエチル５－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）および２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（４．０６ｇ、３８．２８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、２５℃で２時間撹拌し、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０：１から１０：１、ＰＥ：ＥＡ＝８：１、Ｒｆ＝０．４７）により精製して、生成物（１．７ｇ、収率６７．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、５．１０ｍＬ、１０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（５．１０ｍｍｏｌ、３８０μＬ、１０当量）の溶液を窒素下２０分の期間にわたって滴下添加し、その時間中、温度は０℃未満に維持した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジヨードメタン（２．０５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液を滴下添加し、反応物をさらに２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル５－イソプロペニルチオフェン－２－カルボキシレート（０．１ｇ、５１０μｍｏｌ、１当量）の溶液を混合物に０℃で添加した。反応混合物を２０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、生成物（０．０６ｇ、収率５３．２％、純度９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。エステル（６０ｍｇ、２８５．３２μｍｏｌ、１当量）を、水酸化ナトリウム（水溶液）およびメタノールを使用して標準条件下で鹸化して、カルボン酸生成物（０．０３ｇ、収率５７．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で５－（１－メチルシクロプロピル）チオフェン－２－カルボン酸（４６ｍｇ、２５２μｍｏｌ、２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％から６０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物（０．０３７ｇ、収率４８．７％、純度９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 - 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.39 - 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 - 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.38 (dt, J = 8.8 Hz, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 3H), 3.62 - 3.55(m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.82 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.94 (s, 4H).
（実施例１９０）
化合物４４７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000382
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－アセチルチオフェン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３Ｍ、２．９ｍＬ、２．５当量）を窒素下、－２０℃で添加した。混合物を－２０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＨＣｌ（３Ｎ）に添加し、３分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（６００ｍｇ、収率９１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =12.55 (s, 1 H), 8.02 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 1.49 (s, 6 H).
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（３４３．７ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（２１．５ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、５当量）を添加し、反応物を２０℃に加温し、１．５時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）（飽和）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０から０：１）により精製して、生成物（４００ｍｇ、収率４３．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（２２４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、生成物（２００ｍｇ、収率５３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（８０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ｅ下で５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（４１．５ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０／１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド（２２．４ｍｇ、収率２０．７％、純度９７．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.21 (t, J=5.29 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.43 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.17 - 7.06 (m, 1 H), 6.88 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.50 (q, J=8.97 Hz, 2 H), 4.92 - 4.75 (m, 3 H), 3.68 - 3.53 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.01 (s, 1 H), 2.81 (d, J=10.58 Hz, 1 H), 2.28 (d, J=13.67 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.11 - 2.03 (m, 1 H), 2.02 - 1.92 (m, 1 H), 1.68 (d, J=13.23 Hz, 1 H), 1.54 (s, 6 H).
（実施例１９１）
化合物４４８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000383
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２－（２－ピリジル）ピリジン（２．４８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸銅、炭酸ナトリウム（１．６８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２当量）、カリウムトリフルオロ（イソプロペニル）ボロネート（２．３５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃および１５ｐｓｉ酸素で添加し、次いで、反応物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。残留物をＥＤＴＡ（飽和、２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１２０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１、７５／２５）により精製して、生成物（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、収率７５．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（９．０３ｍｍｏｌ、６７０μＬ、５当量）の混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、９ｍＬ、５当量）に窒素下、０℃で滴下添加し、２０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジヨードメタン（４．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を滴下添加し、さらに２０分間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル１－イソプロペニルピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、２０℃で１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％から４４％、７分）により精製して、シクロプロピル生成物（５０ｍｇ、収率１５．４％）を白色油状物として得た。
メタノール（２ｍＬ）中のメチル１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１当量）の混合物に水酸化ナトリウム（３Ｍ、２ｍＬ、２１．６当量）を窒素下、２０℃で添加し、反応物を２時間撹拌した。溶液に、ｐＨ＝５までＨＣｌ（２Ｎ）を添加した。反応物を水（２０ｍＬ）に添加し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（３０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－４－カルボン酸（２４ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１；Ｒｆ＝０．４３）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２３．９ｍｇ、収率３２．２％、純度９３．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.99 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.95 - 4.73 (m, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.68 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 2H).
（実施例１９２）
化合物４４９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000384
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノール（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（２８．１ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ、５当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．６０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を窒素下、２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ ６０ｍＬ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１から１０：１）により精製して、生成物（１．７ｇ、収率８７．８％、純度９６．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（４．６９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、（３－ベンジルオキシシクロブチル）４－メチルベンゼンスルホネート（１．７６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を窒素下、１００℃で１６時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（１．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（１．４０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１当量）および５％Ｐｄ（Ｃ）（２００ｍｇ、９４．０μｍｏｌ、１．９２ｅ－２当量）の混合物を水素（１５Ｐｓｉ）下、３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１から１：１）により精製して、生成物（０．６ｇ、収率５７．１％、純度９１．２％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水素化ナトリウム（１２２．９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２．６６ｍｍｏｌ、１６５μＬ、１．３当量）を混合物に添加し、反応物を窒素下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびＥＤＴＡ（飽和、５０ｍＬ）で希釈した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．４５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（５ｍＬ）中のメチル１－（３－メトキシシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（５Ｍ、５ｍＬ、１１．６当量）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を混合物に添加して、０℃でｐＨ＝５～６に調整した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．３ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.69 - 9.88 (m, 1H), 7.47 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.66 (dd, J=1.7, 2.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 4H).
アミン１（０．１２ｇ、２４０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で１－（３－メトキシシクロブチル）ピロール－３－カルボン酸（５６．３ｍｇ、２８８μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＴＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％から５４％、７分）によりさらに精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、収率２４．１％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.78 - 8.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 - 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (t, J=1.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.40 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.36 - 6.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.11 - 5.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.39 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 - 4.66 (m, 4H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (br t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.82 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H).
（実施例１９３）
化合物４５０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000385
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の先に調製したトランスメチル１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９７７．７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加し、反応物を２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）は、生成物の形成を示した。反応混合物を炭酸ナトリウム（飽和、２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、ケトン生成物（０．２ｇ、収率６７．４％）を薄黄色油状物として得た。
メタノール（２ｍＬ）中のメチル１－（３－オキソシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９５．８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。混合物を窒素下、２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シス生成物（０．１８ｇ、粗製）を薄黄色油状物として得た。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のシスメチル１－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（０．１８ｇ、９２２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．２０ｍｍｏｌ、７５μＬ、１．３当量）を反応物に添加し、混合物を窒素下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびＥＤＴＡ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してエーテル生成物（０．１５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
シスメチル１－（３－メトキシシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、７１７μｍｏｌ、１当量）を標準条件下でトランス異性体に関する通りに鹸化して、生成物であるカルボン酸（０．１ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.63 - 9.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 4.27 - 4.05 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 3H), 2.91 (dtd, J=3.1, 6.8, 9.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H).
アミン１（０．０８ｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で１－（３－メトキシシクロブチル）ピロール－３－カルボン酸（４６．９ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．５当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％から６０％、７分）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（７．３ｍｇ、収率３６．２％、純度９６．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 8.77 - 8.62 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 - 7.47 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.52 - 6.45 (dt, J=1.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.11 - 5.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.38 (dt, J=8.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.71 (m, 3H), 4.40 - 4.19 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (t, J=2.8 Hz, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 1H).
（実施例１９４）
化合物４５１Ｂ：１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000386
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の先に調製したメチル１－（３－オキソシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、６２１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．８６ｍｍｏｌ、２４５μＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ジフルオロ生成物（８０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
方法Ｈ：トルエン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のアミン１（７０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ、３８０μＬ、５当量）を０℃で添加し、溶液を３０分間撹拌し、続いてメチル１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピロール－３－カルボキシレート（３４．６ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１５．２ｍｇ、収率１５．１％、純度９２．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.7, 2.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96 - 4.68 (m, 4H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.36 - 2.08 (m, 5H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H).
（実施例１９５）
化合物４５２Ｂ：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
Figure 2023526052000387
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１９５．４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）およびヨードメタン（３．９１ｍｍｏｌ、２４０μＬ、１．２当量）を添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、０℃で１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、生成物である４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、収率４５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (dd, J=5.6, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
トルエン（２ｍＬ）中のアミン１（６０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１当量）および４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２８．３ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．２当量）の混合物にナトリウムｔ－ブトキシド（２７ｍｇ、２８１μｍｏｌ、２当量）およびｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ第３世代（１１．２ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥＤＴＡ（１０ｍＬ、飽和）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製して、所望の生成物（０．０２２ｇ、収率２４．０％、純度９９．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 - 8.25 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 - 7.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.68 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.33 - 6.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.05 - 5.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.36 (dt, J=8.6 Hz, 2H), 5.10 - 4.96 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.93 - 4.69 (d, J=49.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.05 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 1H).
（実施例１９６）
化合物４５３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（モルホリン－４－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023526052000388
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（１２ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、５当量）の混合物に、炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を窒素下、１１０℃で１２時間加熱した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水相を真空中で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から３０％、１０分）により精製して、生成物（２６０ｍｇ、収率５０．５％）を得た。
アミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および２－モルホリノチアゾール－５－カルボン酸（５４．１ｍｇ、２５２μｍｏｌ、２当量）を方法Ｂ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（モルホリン－４－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（３７．３ｍｇ、収率４５．０％、純度９４．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.95 - 4.73 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 3.06 (br t, J=10.6 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.70 (br d, J=9.5 Hz, 1H).
（実施例１９７）
化合物４５４Ｂ：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
Figure 2023526052000389
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）に、水素化ナトリウム（８９．３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、続いてヨードメタン（１．６７ｍｍｏｌ、１０５μＬ、１．５当量）を混合物に添加し、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、生成物（２００ｍｇ、収率８４．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
トルエン（２．５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（３５．６ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．２当量）、アミン１（６０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１当量）、ナトリウムｔ－ブトキシド（２７ｍｇ、２８０μｍｏｌ、２当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ第３世代（１１．２ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＥＤＴＡ溶液（飽和、１００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、所望の生成物であるＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２０ｍｇ、収率２４．６％、純度９６．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.46 (br d,J=9.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.02 (br t, J=10.0 Hz, 1H), 2.80 (brd, J=10.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.65 (br d, J=10.1 Hz, 1H).
（実施例１９８）
化合物４５５Ｂ：２－｛５－［（｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンおよび化合物４５６Ｂ：２－｛５－［（｛２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
Figure 2023526052000390
４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１当量）および硫酸（３３ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、１．０２当量）の混合物をｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中、窒素下、９０℃で１２時間加熱した。残留物を炭酸ナトリウム（飽和）に注ぎ入れて、ｐＨ＝７～８に調整した。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を位置異性体（３ｇ、粗製）の混合物として、黄色固体として得た。
１－ｔｅｒｔ－ブチル－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンおよび２－ｔｅｒｔ－ブチル－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量；混合物）の混合物にオキシ塩化リン（３２３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、２０．６当量）を窒素下、１１０℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、１００ｍＬ）、続いて炭酸ナトリウム（飽和）に注ぎ入れて、ｐＨ＝７～８に調整した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％から５５％、２０分）により精製して、１－Ｎ－ｔ－ブチル異性体（０．５ｇ、収率１５．２％）を薄黄色固体として、および２－Ｎ－ｔ－ブチル異性体（１００ｍｇ、収率３．０４％）を褐色油状物として得た。
トルエン（２ｍＬ）中のアミン１（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５９ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ナトリウムｔ－ブトキシド（４５ｍｇ、４６９μｍｏｌ、２当量）、ｔ－ブチルＸＰｈｏｓ第３世代（１８．６ｍｇ、２３．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を窒素下、８０℃で２時間加熱した。残留物をＥＤＴＡ（飽和、６０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（飽和溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（２２．３ｍｇ、収率１５．５％、純度９７．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 - 8.19 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.99 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.41 (m, 2H), 5.00 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 4H), 2.03 (br s, 1H), 1.99 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.71 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H).
２－ｔ－ブチル異性体を、アミン１（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１当量）および２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５９ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．２当量）を使用し、同じ条件を使用して、調製した。粗製反応物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］Ｂ％：１％から５０％、８分）により精製して、所望の生成物である化合物４５６Ｂ：２－｛５－［（｛２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン（２０．５ｍｇ、収率１４．５％、純度９９．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.97 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 5.48 (q, J=8.7 Hz, 2H), 5.02 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.80 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.68 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H).
（実施例１９９）
化合物４５７Ｂ：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
類似体を、先に記載した他のチエノピリミジン位置異性体に使用したのと同じ条件を使用して調製した。アミン１（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）および４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（５１．８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、１．４５当量）により、逆相ＨＰＬＣ後に、所望の生成物であるＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミンをギ酸塩（３３．２ｍｇ、収率２６．１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.13 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 1H).
（実施例２００）
化合物４５８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（メトキシメチル）チオフェン－２－カルボキサミド
アミン１（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－（メトキシメチル）チオフェン－２－カルボン酸（２２．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）により方法Ｂ下で、逆相ＨＰＬＣ後に、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（メトキシメチル）チオフェン－２－カルボキサミドをギ酸塩（１９．１ｍｇ、３１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例２０１）
化合物４５９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（ピロリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023526052000391
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（１２ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５当量）および炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を密封管内、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（６Ｍ）を使用してｐＨを７に調整した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から２５％、７分）により精製して、生成物（０．１２ｇ、収率２５．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（８０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で２－ピロリジン－１－イルチアゾール－５－カルボン酸（２８．６ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％から５０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（ピロリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（３１ｍｇ、収率３４．７％、純度９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 - 8.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 - 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.34 (dt, J = 8.2 Hz, 2H), 4.96 - 4.73 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.40 (br s, 4H), 3.04 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.82 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.16 - 1.93 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 1H).
（実施例２０２）
化合物４６０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（ピロリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000392
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）およびピロリジン（７．２１ｍｍｏｌ、６００μＬ、３当量）の混合物に、炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を密封管内、窒素下、１１０℃で１２時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］Ｂ％：１％から３０％、１０分）により精製して、生成物である２－ピロリジン－１－イルチアゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ、収率６．３０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－ピロリジン－１－イルチアゾール－４－カルボン酸（２２．２ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１当量）を方法Ｂ下でアミン１（６０ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、（２１．１ｍｇ、収率３０．６％、純度９８．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.79 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.04 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.77 (m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.44 (br t, J=6.6 Hz, 4H), 3.05 (br s, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.20 (br s, 4H), 2.12 (br s, 1H), 2.00 (td, J=3.4, 6.5 Hz, 5H), 1.68 (br d, J=9.9 Hz, 1H).
（実施例２０３）
化合物４６１Ｂ：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－｛５－［（｛チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
アミン１（１９ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）、４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１５．４ｍｇ、９０．３μｍｏｌ）をセプタムキャップ付きの２０ｍＬ ＥＰＡバイアルに量り入れた。ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌し、８０℃に２時間加熱し、この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を、ＨＰＬＣ画分をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とした水で洗浄することにより遊離塩基として単離した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空オーブン内で濃縮して、所望のＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４．８ｍｇ、収率５９．１％）を遊離塩基として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 99.3 Hz, 6H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
（実施例２０４）
化合物４６２Ｂ：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］－２－（５－｛［（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
アミン１（５９．８ｍｇ、１２０μｍｏｌ、２ＨＣｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（５４ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ第４世代（１４．５ｍｇ、１６．１μｍｏｌ）およびｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓ第３世代（１６．４ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）をセプタムキャップ付きの２０ｍＬ ＥＰＡバイアルに量り入れた。バイアルを、ニードルに通して窒素でフラッシュした。別のバイアル中、トルエンを、２分間の窒素バブリングにより脱気し、次いで窒素下、シリンジを介して反応物に移した。バイアルをアルミニウムブロックに入れて８０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ａｃｒｏｄｉｓｃに通して濾過し、次いで濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解した。次いで、粗製溶液を逆相ＨＰＬＣにより、８分間にわたってアセトニトリル：水１０から５０％、０．１％ギ酸）中で精製した。得られた画分をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とした水で洗浄した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮した。褐色油状物をアセトニトリルに再溶解した。生成物をアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に溶解し、次いで、凍結乾燥により塩酸塩として単離して、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－２－［５－［［（１－メチルインドール－４－イル）アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（２９．１ｍｇ、収率４３．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.33 - 1.88 (m, 3H).
（実施例２０５）
化合物４６３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－アミン
Figure 2023526052000393
トルエン（３ｍＬ）中のアミン１（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１当量）および４－ブロモ－１－メチル－インダゾール（５９．４ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．２当量）の混合物にナトリウムｔ－ブトキシド（４５．１ｍｇ、４６９μｍｏｌ、２当量）、ｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓ第３世代（１８．６ｍｇ、２３．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を窒素下、８０℃で２時間加熱した。残留物をＥＤＴＡ（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－アミン（１７．８ｍｇ、収率１３．６％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.16 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=3.9, 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.49 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.96 - 4.75 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.04 (br t, J=10.0 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.28 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (br d, J=11.7 Hz, 1H).
（実施例２０６）
化合物４６４Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（メトキシメチル）チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000394
メタノール（６ｍＬ）中のメチル５－ホルミルチオフェン－３－カルボキシレート（０．１ｇ、５８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４．５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（０．０６ｇ、３４μｍｏｌ、収率５９．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 - 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.62 (dt, J=5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－３－カルボキシレート（０．２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２．３２ｍｍｏｌ、１４５μＬ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、生成物（０．１ｇ、収率３１．０％、純度６７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）中のメチル５－（メトキシメチル）チオフェン－３－カルボキシレート（０．１ｇ、５３７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、２ｍＬ、１４．９当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＜５に希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．０７ｇ、収率７５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７０．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
５－（メトキシメチル）チオフェン－３－カルボン酸（４３．５ｍｇ、２５２μｍｏｌ、２当量）およびアミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、純度９０％、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｂ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望のＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（メトキシメチル）チオフェン－３－カルボキサミド生成物（０．０２ｇ、収率２５．７％、純度９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.32 - 9.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 - 6.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.42 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.47 - 2.07 (m, 5H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H).
（実施例２０７）
化合物４６５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（モルホリン－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000395
２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（２２７ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、２３．６当量）の混合物を加熱し、１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０ｕ ２５０ｍｍ×８０ｍｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％から３５％、２５分）により精製して、所望の生成物である２－モルホリノチアゾール－４－カルボン酸（収率６８．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：２１４．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.39 (s, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 4H).
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のアミン１（６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および２－モルホリノチアゾール－４－カルボン酸（４．２５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＨＯＢｔ（２．８６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（４．０５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１０５．７ｍｍｏｌ、１８．４ｍＬ、１０当量）を添加し、反応物を窒素下で５０℃に加熱し、３時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１／０１、２３／７７、ＤＣＭ：メタノール＝１／０、９５／５）により精製した。得られた生成物をＥＡ（１０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で摩砕し、次いで真空中で乾燥させて、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－２－モルホリノ－チアゾール－４－カルボキサミド（３ｇ、収率４５．６％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：６２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.94 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.04 (br t, J=10.1 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.68 (br d, J=10.1 Hz, 1H).
（実施例２０８）
化合物４６６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［（ピロリジン－１－イル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000396
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のメチル５－ホルミルチオフェン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびピロリジン（２．９４ｍｍｏｌ、２４５μＬ、１当量）の溶液に、酢酸（１．２５ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．３６ｇ、収率５２．２％、純度９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（２ｍＬ）中のメチル５－（ピロリジン－１－イルメチル）チオフェン－３－カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、純度９６％、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、１．９０ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（３Ｍ）水溶液をｐＨ＝７まで添加することによりクエンチし、次いで真空中で濃縮して、粗生成物（０．９ｇ、１ｍｍｏｌ、収率６５．３％）をいくらかの塩化ナトリウムも含有する黄色固体として得た。
５－（ピロリジン－１－イルメチル）チオフェン－３－カルボン酸（４５．７ｍｇ、２１６μｍｏｌ、２当量）を方法Ｂ下でアミン１（６０ｍｇ、１０８．１４μｍｏｌ、純度９０％、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝７：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［（ピロリジン－１－イル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（１８ｍｇ、収率２５．８％、純度９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 - 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 - 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.59 - 5.39 (dt, J = 18.0 Hz, 2H), 4.97 - 4.68 (m, 3H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 5H), 2.33 - 2.11 (m, 4H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 5H).
（実施例２０９）
化合物４６７Ｂ：５－［（ジメチルアミノ）メチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000397
エタノール（５ｍＬ）中のメチル５－ホルミルチオフェン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジメチルアミン塩酸塩（７１８．７ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＨＦ（１ｍＬ）、続いて酢酸（１．７６ｍｍｏｌ、１００μＬ、１当量）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５３．９ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム（飽和、１５ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、生成物（８０ｍｇ、収率２２．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２００．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メチル５－［（ジメチルアミノ）メチル］チオフェン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量）をメタノール（２ｍＬ）、続いて水酸化ナトリウム（５Ｍ、０．５ｍＬ、６．２当量）で、２０℃で処理し、１２時間撹拌した。溶液を、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］Ｂ％：１％から５％、８分）により直接精製して、酸生成物（６０ｍｇ、収率８０．７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
５－［（ジメチルアミノ）メチル］チオフェン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量）を方法Ｂ下でアミン１（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、純度９０％、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝７：１）により精製して、所望の生成物である５－［（ジメチルアミノ）メチル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝チオフェン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率２２．２％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 - 9.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 - 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 - 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 - 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 - 5.47 (dt, J = 9.2 Hz, 2H), 4.94 - 4.80 (m, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 11H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H).
（実施例２１０）
化合物４６８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［（モルホリン－４－イル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000398
ＤＣＥ（４ｍＬ）中のメチル５－ホルミルチオフェン－３－カルボキシレート（２００．８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（１．１４ｍｍｏｌ、１００μＬ、１当量）の混合物に、酢酸（０．５ｍＬ）を窒素下、２５℃で添加した。混合物を加熱し、５０℃で３０分間撹拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、５０℃で１２時間撹拌した。残留物を飽和炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、第３級アミン生成物を得た。
メタノール（２ｍＬ）中のメチル５－（モルホリノメチル）チオフェン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、８２９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、２ｍＬ、９．６当量）を窒素下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して５－（モルホリノメチル）チオフェン－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、収率８９．２％、純度８０％）を得た。
アミン１（５３．３ｍｇ、９８．１μｍｏｌ、純度９２％、１当量、２ＨＣｌ）および５－［（ジメチルアミノ）メチル］チオフェン－３－カルボン酸（３６．４ｍｇ、１９６．３μｍｏｌ、２当量）を方法Ｂ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物である５－［（ジメチルアミノ）メチル］－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（２８．６ｍｇ、収率４５．５％、純度９２．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３６．３［（Ｍ＋Ｈ＋）］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.22 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.08 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 2H), 5.01 - 4.72 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (br t, J=4.4 Hz, 4H), 3.21 - 2.84 (m, 2H), 2.41 (br s, 4H), 2.30 (br d, J=17.6 Hz, 2H), 2.04 (br s, 1H), 1.73 (br s, 1H).
（実施例２１１）
化合物４６９Ｂ：Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－（モルホリノメチル）チオフェン－２－カルボキサミド
アミン１（７０ｍｇ、１当量、２ＨＣｌ）および５－（モルホリノメチル）チオフェン－２－カルボン酸（５８．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ、２当量）を、方法Ｂを使用してカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－（モルホリノメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（６１ｍｇ、収率７１．１％、純度９５．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.74 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.58 (br t, J=4.5 Hz, 5H), 3.05 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.10 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.68 (br d, J=9.7 Hz, 1H).
（実施例２１２）
化合物４７０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［（ピロリジン－１－イル）メチル］チオフェン－２－カルボキサミド
５－（ジメチルアミノメチル）チオフェン－２－カルボン酸を、上記のモルホリノメチル類似体と同様の条件下でアミン１とカップリングさせて、所望の生成物を収率４０．９％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 - 9.30 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.08 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.9 Hz, 2H), 5.01 - 4.74 (m, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.63 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (br s, 4H), 2.32 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.73 (br s, 5H).
（実施例２１３）
化合物４７１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000399
必要なピロールカルボン酸を、先に類似のシクロプロピル類似体を調製するのに使用したのと同じシーケンスを使用して（１－アミノシクロブチル）メタノールから調製した。
アミン１（１８０ｍｇ、２８８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ａ下で１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］ピロール－３－カルボン酸（７２．４ｍｇ、３４６μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、収率４１．７％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 - 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.43 (dt, J = 2.8 Hz, 1H), 6.38 - 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 - 5.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.37 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.96 - 4.69 (m, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H)
（実施例２１４）
化合物４７２Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000400
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１－ピロール－１－イルシクロプロピル）メタノール（２．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（７２．９ｍｍｏｌ、８．１３ｍＬ、４当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱および撹拌した。残留物を炭酸ナトリウム（飽和）で処理してｐＨ＝７～８に調整した。水相をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１、９７／３）により精製して、［１－［３－（２，２，２－トリクロロアセチル）ピロール－１－イル］シクロプロピル］メチル２，２，２－トリクロロアセテート（９００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率１１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２７．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.68 (dd, J=1.9, 2.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H)、ならびに淡黄色固体として他方のケトン位置異性体［１－［２－（２，２，２－トリクロロアセチル）ピロール－１－イル］シクロプロピル］メチル２，２，２－トリクロロアセテート（３．６ｇ、収率４６．２％）。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［１－［３－（２，２，２－トリクロロアセチル）ピロール－１－イル］シクロプロピル］メチル２，２，２－トリクロロアセテート（２００ｍｇ、４６７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１ｍＬ、６．４２当量）を窒素下、３０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。残留物をＨＣｌ（１２Ｍ）で処理して、ｐＨ＝５～６に調整した。残留物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ：メタノール＝１０：１（１０×３）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（５５ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ａ下で１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（２０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝８：１）により精製して、Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボキサミド（２０．８ｍｇ、収率３２．０％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)7.45 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.45 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.06 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.7 Hz, 2H), 5.01 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.77 (m, 1H), 4.71 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.84 (br s, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (br s, 1H), 1.03 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H).
（実施例２１５）
化合物４７３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（４－メチルオキサン－４－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023526052000401
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（５ｇ、４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５４ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１３５ｍｍｏｌ、８．４０ｍＬ、３．０当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物（４．８ｇ、粗製）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.44 (dt, J=2.1, 12.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (ddd, J=4.4, 11.9, 13.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H).
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－メチルテトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（０．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、硫化アンモニウム（３．８１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、３．８２ｍＬ、純度２０％、２当量）を２０℃で添加した。混合物を密封管内、５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＥＡ ６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。このプロセスを３回繰り返し、粗生成物を合わせた。これらを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によりさらに精製して、生成物（１．６ｇ、収率５９．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
酢酸（１３ｍＬ）中の４－メチルテトラヒドロピラン－４－カルボチオアミド（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－クロロ－３－オキソ－プロパノエート（３９７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（９５．６ｍｇ、５０２μｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を窒素下、１１０℃で１２時間加熱した。反応物を５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、チアゾール生成物（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率９３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エチル２－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）を標準条件下で鹸化して、カルボン酸生成物（４５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸（３８．２３ｍｇ、１６８．２２μｍｏｌ、１．２当量）およびアミン１（７０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｂ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（４－メチルオキサン－４－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（２６．５ｍｇ、収率２９．７％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.55 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.08 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.47 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.92 - 4.73 (m, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.47 (ddd, J=3.1, 8.2, 11.5 Hz, 2H), 3.02 (br s, 1H), 2.80 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.17 (br s, 4H), 2.09 (ddd, J=3.1, 6.0, 13.3 Hz, 3H), 1.97 (br dd, J=3.1, 12.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.34 (s, 3H).
（実施例２１６）
化合物４７４Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（４－メチルオキサン－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000402
エタノール（１３ｍＬ）中の先に調製した４－メチルテトラヒドロピラン－４－カルボチオアミド（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、エチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（２．６４ｍｍｏｌ、３３０μＬ、１．０５当量）を窒素下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）および（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、チアゾール生成物（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率９３．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エチル２－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）を標準条件下で鹸化してカルボン酸生成物（４５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）チアゾール－４－カルボン酸（３８．２ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｂ下でアミン１（７０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（４－メチルオキサン－４－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（２０．８ｍｇ、収率２３．３％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.10 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.08 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.98 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.47 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.91 - 4.65 (m, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.53 (ddd, J=3.1, 8.0, 11.3 Hz, 2H), 3.59 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 5H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).
（実施例２１７）
化合物４７５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000403
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（４１．１ｍｇ、２１１μｍｏｌ、１．２当量）および先に調製したｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂｏｃ－ピペリジンＡ）（９０ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（４７．５ｍｇ、３５１μｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣＩ（６７．３ｍｇ、３５１μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（８７４μｍｏｌ、１２０μＬ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、生成物（８０ｍｇ、収率６２．８％、純度９５％）を黄色固体として得た ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：６９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＥＡ（１ｍＬ）中の上記の中間体（８０ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２ｍＬ、６８当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をＥＡ ３ｍＬで、２０℃で５分間摩砕し、続いて、濾過し、乾燥させて、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率４３．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：／ｚ）：５９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 - 9.12 (m, 1H), 8.74 - 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.32 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.32 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.25 (br s, 1H), 5.65 - 5.39 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 5.18 - 5.00 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.17 - 0.92 (m, 4H).
（実施例２１８）
化合物４７６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000404
３Ｒ，４Ｓ鏡像異性体を、先に記載した出発物質の反対の鏡像異性体に使用したのと同一の手順を使用して調製して、Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 - 9.12 (m, 1H), 8.74 - 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.32 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.32 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.25 (br s, 1H), 5.65 - 5.39 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 5.18 - 5.00 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.17 - 0.92 (m, 4H).
（実施例２１９）
化合物４７７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000405
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂｏｃ－ピペリジンＡ）（８０ｍｇ、１５６．１μｍｏｌ、１当量）、１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボン酸（３９．６ｍｇ、１８７μｍｏｌ、純度９９％、１．２当量）、ＨＯＢｔ（４２．２ｍｇ、３１２μｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（５９．９ｍｇ、３１２μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（７８０μｍｏｌ、１１０μＬ、５当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ ５０ｍＬ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、生成物（９０ｍｇ、収率８１．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：７０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［［２－［５－［［［１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１当量）を４Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（３ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＥＡ（５ｍＬ）で摩砕することにより精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２３．３ｍｇ、収率２７．８％、純度９７．７％、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 - 9.21 (m, 1H), 8.77 - 8.57 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 6.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 2H), 5.04 - 5.16 (m, 1H), 4.75 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.53 (br s, 4H), 3.46 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.33 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.44 (s, 3H).
（実施例２２０）
化合物４７８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000406
３Ｒ，４Ｓ鏡像異性体を、先に記載した鏡像異性体と同一の手順を使用して、Ｂｏｃ－ピペリジンＢから調製して、Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (br s, 1H), 8.73 (br s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.15 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.36 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.53 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.74 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.66 (dt, J=3.5, 7.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.32 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.08 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.44 (s, 3H).
（実施例２２１）
化合物４７９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000407
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢｏｃ－ピペリジンＢ（８０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、１当量）、５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（４１．７ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（４２．２ｍｇ、３１２μｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（５９．９ｍｇ、３１２μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（７８０μｍｏｌ、１１０μＬ、５当量）の混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（８０ｍｇ、収率７３．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［２－［５－［［［５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，６－ジメチルピリジン（３４５μｍｏｌ、４０μＬ、３当量）を添加し、次いでＴＭＳＩ（３４５μｍｏｌ、４７μＬ、３当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（２１．８ｍｇ、収率３１．８％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.08 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.52 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.89 - 4.65 (m, 3H), 3.83 - 3.61 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.94 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 8H).
（実施例２２２）
化合物４８０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
類似体を、反対の鏡像異性体とまさに同じ条件を使用し、Ｂｏｃ－ピペリジンＡを使用して調製して、所望の化合物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミドを得た ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.11 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.53 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.93 - 4.67 (m, 3H), 3.88 - 3.67 (m, 1H), 3.22 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.69 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H).
（実施例２２３）
化合物４８１Ｂ：１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000408
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の先に調製した（１－ピロール－１－イルシクロプロピル）メタノール（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヨードエタン（１４．６ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、２当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて水素化ナトリウム（８７５ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間３０分間撹拌した。残留物を塩化アンモニウム（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］ピロール（１．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：１６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］ピロール（１．３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（２３．６ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１２時間加熱および撹拌した。残留物を炭酸ナトリウム（飽和）に注ぎ入れて、ｐＨ＞７に調整した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００／０、９８／２）により精製して、２，２，２－トリクロロ－１－［１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－イル］エタノン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率１６．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：３１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.0, 3.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=1.8, 3.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 5H).
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロ－１－［１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－イル］エタノン（４２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ、３当量）を窒素下、３０℃で添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。残留物を水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相をＨＣｌ（１２Ｍ）で処理して、ｐＨ＝５～６に調整し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（０．２ｇ、粗製）を薄黄色油状物として得た。
アミン１（７０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ａ下で１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（３５．２ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝８：１）により精製して、１－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピロール－３－カルボキサミド（２１．７ｍｇ、収率２５．１％、純度１００％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.46 (br s, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 2H), 4.93 - 4.70 (m, 3H), 3.64 (br s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.82 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 5H), 1.02 - 0.90 (m, 2H).
（実施例２２４）
化合物４８２Ｂ：１－｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル｝－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000409
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の先に調製したメチル１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボキシレート（１１０ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１当量）およびメタンスルホニルクロリド（６７６μｍｏｌ、５２μＬ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（６７６μｍｏｌ、９４μＬ、１．２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル１－［１－（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メチル１－［１－（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、５１２μｍｏｌ、１当量）に、ジメチルアミン（２Ｍ（ＴＨＦ）、７７０μＬ、３当量）を密封管内で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、メチル１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］ピロール－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、３１４．９μｍｏｌ、収率６１．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（１ｍＬ）中のメチル１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］ピロール－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１ｍＬ、９．５３当量）を添加し、反応物を窒素下、５０℃で１２時間加熱した。ＨＣｌ（１２Ｍ）を反応物に滴下添加して、ｐＨ＝７～８に調整し、次いで、反応物を真空中で濃縮して、１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（３６０ｍｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。
アミン１（７０ｍｇ、１４０．２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（２３３．６ｍｇ、１６８．２μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝７：１）により精製して、１－［１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル］－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］ピロール－３－カルボキサミド（２１．４ｍｇ、収率２４．０％、純度９６．９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.05 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.43 (m, 2H), 4.96 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H).
（実施例２２５）
化合物４８３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000410
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の先に調製したメチル５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（２８２．６ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃に加熱し、続いてヨードメタン（４．２４ｍｍｏｌ、２６５μＬ、３当量）を添加し、１．５時間撹拌した。残留物を氷水（１０ｍＬ）および塩化アンモニウム（飽和、１０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
メチル５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）を標準条件下で鹸化して、カルボン酸生成物（１５０ｍｇ、収率５３．３％）を白色固体として得た。
アミン１（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｂ下で５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボン酸（４０．８ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１０／１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド（４４．７ｍｇ、収率４５．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.12 (s, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.69 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.08 - 0.92 (m, 4H).
（実施例２２６）
化合物４８４Ｂ：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
アミン１（４２．７ｍｇ、８５．９μｍｏｌ、２Ｃｌ）を方法Ｂ下で５－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１８．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ）とカップリングさせた。反応物を、追加の２ｍＬのＤＭＦを使用してＡｃｒｏｄｉｓｃに通して濾過し、次いで９分にわたってアセトニトリル：水１０から６０％（０．１％ギ酸）中での逆相ＨＰＬＣにより精製した。画分を合わせ、ＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物である５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１２．３ｍｇ、収率２４．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 0H), 5.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 49.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 1H), 2.39 - 1.97 (m, 4H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
（実施例２２７）
化合物４８５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000411
クロロホルム（１００ｍＬ）中のメチル２－（２－チエニル）アセテート（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に塩化アルミニウム（３２．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素下０～５℃で添加し、溶液中の臭素（９６ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ、１当量）を滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで２０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶液を氷水に添加し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］Ｂ％：４０％から７５％、３０分）により精製して、メチル２－（４－ブロモ－２－チエニル）アセテート（２．４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、収率９．６％、純度９０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 7.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J=0.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 3H).
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－（４－ブロモ－２－チエニル）アセテート（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（５１０．４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（１９．１ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０から５０／１）により精製して、生成物（１．４ｇ、収率８３．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（１４ｍＬ）中のメチル２－（４－ブロモ－２－チエニル）－２－メチル－プロパノエート（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）、塩化カルシウム（５９０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）、水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を０℃で０．２５時間撹拌し、次いで５０℃に加熱し、３．２５時間撹拌した。残留物を氷水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（１．１ｇ、収率８７．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－チエニル）－２－メチル－プロパン－１－オール（１．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３７４．２ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（１４ｍｍｏｌ、８７５μＬ、３当量）を０℃で添加した。得られた混合物を加温し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１／０から１９／１）により精製して、生成物（０．９ｇ、収率７７．２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.53 - 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.30(s, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.28(s, 6H).
ＤＭＦ（２ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）チオフェン（０．７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＴＥＡ（１４．１ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、５当量）をＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＥＤＴＡ（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０から１７／１）により精製して、エステル生成物（０．６ｇ、収率９３．６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.22 - 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.77 (S, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.25 (S, 3H), 1.31 (s, 6H).
メチル５－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）チオフェン－３－カルボキシレート（０．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）を標準条件下で鹸化して、生成物であるカルボン酸（０．５ｇ、収率８８．８％）を黄色固体として得た。
アミン１（７０ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ｂ下で５－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（５１．９ｍｇ、２４２μｍｏｌ、２当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド（２１ｍｇ、収率２７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 - 9.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.40 - 6.24 (d, J = 7.6 Hz 1H), 6.09 - 5.96 (t, J = 8.0 Hz 1H), 5.60 - 5.39 (dt, J = 17.6 Hz 2H), 4.93 - 4.73 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 5H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.32 (s, 6H); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.81 - 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.88 - 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.50 (t, J =5.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 2H), 4.96 - 4.81 (m, 3H), 4.47 - 4.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.25 (br d, J = 12.8 Hz, 4H), 2.18 (br t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 6H).
（実施例２２８）
化合物４８６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000412
クロロホルム（２０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）中のメチル２－（２－チエニル）アセテート（４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＢＳ（５．４７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下、２０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を使用してｐＨを７に調整した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１、９７／３）により精製して、生成物（５ｇ、収率６６．４％、純度８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 6.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.70 (td, J=0.9, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=0.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H).
メチル２－（５－ブロモ－２－チエニル）アセテート（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－ジブロモエタン（２６．６ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２．５当量）、炭酸セシウム（１３．８６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２０℃で４時間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１、９７／３）により精製して、シクロプロピル生成物（２．４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６１．０／２６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 6.87 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 2H).
エタノール（２５ｍＬ）中のメチル１－（５－ブロモ－２－チエニル）シクロプロパンカルボキシレート（２．４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１当量）、水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ、５当量）および塩化カルシウム（５１０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。残留物を氷水（３０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１、７４／２６）により精製して、生成物（２．１ｇ、収率９８．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ= 6.87 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.03 - 0.89 (m, 4H).ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中の［１－（５－ブロモ－２－チエニル）シクロプロピル］メタノール（２．１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４５．０４ｍｍｏｌ、６．２７ｍＬ、５当量）の混合物を２０℃で、１５ｐｓｉの一酸化炭素下で撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．３０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、次いで反応物を６０℃に加熱し、一酸化炭素下で１８時間撹拌した。残留物をＥＡ（２０ｍＬ）およびＥＤＴＡ（３０ｍＬ）（飽和）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１、７０／３０）により精製して、生成物（１．７ｇ、収率７１．１％、純度８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.98 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H).
メチル５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）を標準条件下で鹸化して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、カルボン酸生成物（２３０ｍｇ、収率８２．１％）を白色油状物として得た。
５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボン酸（３８．１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．２当量）およびアミン１（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｂ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
（３５．７ｍｇ、収率３６．１％、純度９８．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 9.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.99 - 4.72 (m, 4H), 3.71 - 3.49 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.69 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H).
（実施例２２９）
化合物４８７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000413
クロロホルム（１００ｍＬ）中のメチル２－（２－チエニル）アセテート（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、塩化アルミニウム（２１．３４ｇ、１６０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素下、０℃で添加した。次いで、臭素（６４．０２ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ、１当量）を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２０℃に加熱し、１５．５時間撹拌した。溶液を氷水（５０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１から９７／３）により精製して、ブロモ生成物（６ｇ、収率２８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ= 7.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J=0.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のメチル２－（４－ブロモ－２－チエニル）アセテート（５ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－ジブロモエタン（５３．２ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ、２．５当量）の混合物に、炭酸セシウム（２７．７２ｇ、８５．０７ｍｍｏｌ、４当量）を２０℃で添加し、反応物を４時間撹拌した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１から９７／３）により精製して、シクロプロピル生成物（３ｇ、収率５４．０％）を白色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ= 7.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H).
エタノール（３０ｍＬ）中のメチル１－（４－ブロモ－２－チエニル）シクロプロパンカルボキシレート（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、５当量）および塩化カルシウム（６３７．５ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、０．５当量）を０℃で添加し、次いで、反応物を２０℃に加温し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．１６）は所望の生成物を示した。溶液を、ＨＣｌ（２Ｎ）を使用してｐＨ＝７に調整し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１、７０／３０）により精製して、アルコール生成物（２．４ｇ、収率８９．６％）を白色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ= 7.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 4H).
ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の［１－（４－ブロモ－２－チエニル）シクロプロピル］メタノール（２．４ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（５１．５ｍｍｏｌ、７．１６ｍＬ、５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）を１５ｐｓｉの一酸化炭素下、２０℃で添加した。混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶液をＥＤＴＡ（３０ｍＬ、飽和）に添加し、２時間撹拌し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝９９／１から６５／３５）により精製して、生成物（２ｇ、収率９１．５％）を灰色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 9.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.99 - 4.72 (m, 4H), 3.71 - 3.49 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.69 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H).
メチル５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）を標準条件下で鹸化した。粗製物を分取ＴＬＣにより精製して、カルボン酸（１５０ｍｇ、収率５３．５％）を白色固体として得た。
５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボン酸（３８．１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｂ下でアミン１（８０ｍｇ、１６０．２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキサミド（３２．５ｍｇ、収率３３．４％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.14 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.2 Hz, 2H), 4.99 - 4.73 (m, 4H), 3.70 - 3.50 (m, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H).
（実施例２３０）
化合物４８８：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキサミド。
Figure 2023526052000414
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の先に調製したメチル５－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（３７６．９ｍｇ、９．４２ｍｍＬ、純度６０％、５当量）を０℃で添加した。反応物を３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（５．６５ｍｍｏｌ、３５０μＬ、３当量）を添加し、反応物を２０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。溶液に飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し、続いてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してメチルエーテル生成物（３００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップに持ち越した。
メチル５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）を標準条件下で鹸化した。粗製物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（１５０ｍｇ、収率５３．３％）を白色固体として得た。
５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボン酸（４０．８ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｂ下でアミン１（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキサミド（３５．６ｍｇ、収率３５．５％、純度９９．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 9.15 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.96 - 4.73 (m, 3H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 5H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.69 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
（実施例２３１）
化合物４８９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000415
Ｂｏｃ－ピペリジンＡ（１００ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１当量）を条件下で５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（４６．９ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［［２－［５－［［［５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、収率６６．４％）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［［２－［５－［［［５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，６－ジメチルピリジン（３００μｍｏｌ、３５ｍＬ、３当量）を添加した。ＴＭＳＩ（３０μｍｏｌ、４１ｍＬ、３当量）を窒素下、２０℃で添加し、混合物を２０分間撹拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム（飽和）を使用してｐＨを７～８に調整した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率３６．７％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.87 - 4.68 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.88 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.78 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.54 (s, 6H).
（実施例２３２）
化合物４９０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
類似体を、上記の他の鏡像異性体と同一の手順を使用して、Ｂｏｃ－ピペリジンＢから調製した。Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.87 - 4.68 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 4H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (s, 6H).
（実施例２３３）
ＴＨＰ－アミンＡおよびＴＨＰ－アミンＢの調製
Figure 2023526052000416
酢酸（４５ｍＬ）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１当量）および３－フルオロテトラヒドロピラン－４－オン（１．４９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を５０℃で２時間加熱および撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウムを使用してｐＨ９に調整し、次いでＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］Ｂ％：４２％から６２％、２８分）により精製して、別々のシスおよびトランス生成物を得た。
シス生成物（６．１ｇ、収率６２．７％）、黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 (s, 1H), 7.83 - 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 - 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 - 5.40 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.92 - 4.65 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 3H), 3.73 - 3.44 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
トランス生成物（１．４ｇ、収率１４．４％）、黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 - 6.30 (d, J = 7.6 H, 1H), 6.25 - 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.36 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.41 (m, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.43 - 1.18 (m, 9H).
シス－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメートをＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］Ｂ％：５６％から５６％）により分離して、別々の鏡像異性体を得た。
Ｂｏｃ－アミンＡ：シス－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（３．１ｇ、収率４３．７％）を黄色固体として。Ｂｏｃ－アミンＢ：シス－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（３．２ｇ、収率４５．１％）を黄色固体として。
分解したシス鏡像異性体のそれぞれを、同じ条件下で別々に脱保護した。メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ－アミンＡ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロピラン－４－イル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール）（４Ｍ、１２０ｍＬ、１２３．２当量）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望のアミン塩酸塩を得た。
ＴＨＰ－アミンＡ ２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロピラン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（２．０ｇ、収率９８．２％、３ＨＣｌ）を黄色固体として。ＴＨＰ－アミンＢ ２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロテトラヒドロピラン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（２．０ｇ、収率９３．６％、３ＨＣｌ）。
（実施例２３４）
化合物４９１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴＨＰ－アミンＡ（１００ｍｇ、２２２μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および先に調製した１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボン酸（５６．４ｍｇ、２６７μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＯＢｔ（６０．１ｍｇ、４４５μｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（８５．２ｍｇ、４４５μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．２３ｍｍｏｌ、３９０μＬ、１０当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝４０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（４－メチルオキサン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを収率４８．４％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=1.7, 2.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 2H), 4.87 - 4.68 (m, 3H), 4.05 - 3.83 (m, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 1.91 (br dd, J=3.2, 9.7 Hz, 2H), 1.67 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).
（実施例２３５）
化合物４９２Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（６５．７ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＰＹＢＯＰ（２４２．９ｍｇ、４６７μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（３．１１ｍｍｏｌ、５４０μＬ、１０当量）を添加した。次いで、ＴＨＰ－アミンＢ（１４０ｍｇ、３１１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を混合物に添加し、これを２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（５２．７ｍｇ、収率２９．９％、純度９９．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.48 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.66 (m, 3H), 4.04 - 3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.43 (m, 2H), 2.01 (br dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 1.65 (br dd, J=4.1,13.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
（実施例２３６）
化合物４９３Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
３Ｒ，４Ｒ鏡像異性体を、ＴＨＰ－アミンＡ（１５０ｍｇ、１当量、ＨＣｌ）を使用し、他の鏡像異性体と同一の条件下で調製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを収率２９．２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 6.99 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.51 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.89 - 4.68 (m, 3H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
（実施例２３７）
化合物４９４Ｂ：Ｎ－（（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
ＴＨＰ－アミンＢ（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－（４－メチルテトラヒドロピラン－４－イル）ピロール－３－カルボン酸（８４．６ｍｇ、４００μｍｏｌ、１．２当量）を鏡像異性体と同一の条件下でカップリングさせて、所望の生成物であるＮ－（（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（５１．２ｍｇ、収率２４．２％、純度９５．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.93 - 4.69 (m, 3H), 4.03 - 3.79 (m, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 5H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.98(m, 1H), 1.92 (ddd, J=3.3, 6.7, 13.4 Hz, 2H), 1.67 (br dd, J=3.5, 12.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 3H).
（実施例２３８）
化合物４９５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000417
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＴＨＰ－アミンＡ（０．１４ｇ、３１１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および先に調製した１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（７２．９ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＰＹＢＯＰ（３２３．９ｍｇ、６２２．５μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．１０ｍｍｏｌ、５４０μＬ、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを収率３２．６％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.79 - 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 - 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 6.60 - 6.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 - 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 - 5.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 - 5.39 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.59 (m, 3H), 4.04 - 3.77 (m, 3H), 3.71 - 3.44 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.14 - 0.92 (m, 4H).
（実施例２３９）
化合物４９６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
他の鏡像異性体と同一の手順を使用して、所望の生成物をＴＨＰ－アミンＢおよび１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸から得て、Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを収率２９．９％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.46 (dd, J=1.8, 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.11 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.89 - 4.70 (m, 3H), 3.99 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.03 (br dd, J=4.5, 12.3 Hz, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H).
（実施例２４０）
化合物４９７Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
類似体を、ＴＨＰ－アミンＡおよび１－ｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸を使用して調製し、続いて、上記の類似体と同一の手順により、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを収率３９．９％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 - 8.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 - 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.42 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 3H), 4.05 - 3.78 (m, 3H), 3.71 - 3.45 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.54 (s, 9H).
（実施例２４１）
化合物４９８Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
類似体を、ＴＨＰ－アミンＢおよび１－ｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸を使用して調製し、続いて、鏡像異性体と同一の手順により、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを収率２９．０％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.90 - 4.70 (m, 3H), 3.99 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.03 (br dd, J=4.4, 12.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (s, 9H).
（実施例２４２）
化合物５５７Ｂ：６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000418
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（３０．２ｍｇ、１８１．５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、３０２．４μｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．５１ｍｍｏｌ、２１０ｍＬ、１０当量）を２０℃で添加した。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いでアミン１（７０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝ピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率３３．８％、純度９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.74 - 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (dt, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.24 - 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 - 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 - 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.38 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.96 - 4.70 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.14 (br s, 6H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H).
（実施例２４３）
化合物４９９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
類似体を、ＴＨＰ－アミンＢおよび先に調製した５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸を使用して方法Ｄ下で調製し、続いて、上記類似体と同一の手順により所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミドを収率２８．６％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６４．２［（Ｍ－ＯＭｅ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.88 - 4.72 (m, 3H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.02 (br dd, J=4.4, 12.5 Hz, 1H), 1.67 (br dd, J=3.0, 12.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H).
（実施例２４４）
化合物５００Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
類似体を、ＴＨＰ－アミンＢおよび先に調製した５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸を使用して方法Ｄ下で調製し、続いて、鏡像異性体と同一の手順により所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミドを収率２８．６％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９６．２［（Ｍ－ＯＭｅ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.88 - 4.72 (m, 3H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.02 (br dd, J=4.4, 12.5 Hz, 1H), 1.67 (br dd, J=3.0, 12.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H).
（実施例２４５）
化合物５０１Ｂ：６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝ピリジン－３－カルボキサミド
６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－カルボン酸（３２．５ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｂ下でアミン１（７０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝ピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率３２．８％、純度９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 - 9.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.12 - 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.14 (dt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.39 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 5.00 - 4.69 (m, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
（実施例２４６）
化合物５０２Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000419
Ｂｏｃ－アミンＡ（６０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（２３．５ｍｇ、１４０．５μｍｏｌ、１．２当量）の混合物を方法Ａ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、中間体であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［２－［５－［［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、７５．６μｍｏｌ、収率６４．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［２－［５－［［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、６０．５μｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１ｍＬ、６６当量）に添加し、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を５ｍＬのＥＡで洗浄して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２３．３ｍｇ、収率６４．５％、純度１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 - 9.09 (m, 1H), 8.73 - 8.56 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30 - 6.15 (m, 1H), 6.31 - 6.12 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 5.24 - 4.98 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.50 -1.40 (m, 9H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 (s, 1H), 7.52 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.48 (q, J=8.5 Hz, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.45 (br s, 9H).
（実施例２４７）
化合物５０３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000420
５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボン酸（２９ｍｇ、１３７μｍｏｌ、１当量）を方法Ｂ下でＢｏｃ－アミンＡ（７０ｍｇ、１３７μｍｏｌ、１当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）により精製して、中間体（６０ｍｇ、収率６２．２％）を黄色固体として得た。
ＥＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［［２－［５－［［［５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボニル］アミノ］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８４．９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（ＥＡ）（４Ｍ、６ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をＥＡ（１０ｍＬ）で１０分間摩砕し、固体を濾過し、乾燥させて、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率５５．３％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 - 9.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.17 - 9.03 (m, 1H), 8.83 - 8.51 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.45 - 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 - 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 - 5.40 (dt, J = 17.6 Hz,2H), 5.24 - 4.95 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.45 (br s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 4H).
（実施例２４８）
３－メチル－アミンＡおよび３－メチル－アミンＢの合成
Figure 2023526052000421
酢酸（４５ｍＬ）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）中の先に調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量）および１，３－ジメチルピペリジン－４－オン（２．７８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下、２５℃で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（飽和）を混合物に添加し、ｐＨを８～１０に調整し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝５０／１から１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３．２ｇ、収率８４．０％）である白色固体を立体異性体の混合物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［（１，３－ジメチル－４－ピペリジル）アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（３．８ｇ）をＳＦＣ：（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４２％）により精製した。残留物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５５％）によりさらに精製して、別々のシス異性体を得た。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１．３、収率３４．２％）を白色固体として得た。
トランス（ラセミ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（０．８５ｇ、収率２２．４％）を白色固体として得た。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１．３ｇ、収率３４．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.00 (s, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.91-6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H), 4.59-4.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.35 (s, 2H), 1.00-0.99 (d, J=4 Hz, 3H).ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］カルバメート（１．３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ（メタノール）（４Ｍ、５０．００ｍＬ、８０．４当量）に添加し、反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の鏡像異性体的に純粋なシス生成物を得た。
３－メチルアミンＡ：２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（１．３ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。３－メチルアミンＢ：鏡像異性体と同一の手順に従った合成により、２－［５－（アミノメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（１．３ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例２４９）
化合物５０４Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000422
３－メチル－アミンＡ（１４０ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下で１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ピロール－３－カルボン酸（６４．３ｍｇ、３２９μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率４２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：６００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ = 8.77 - 8.61 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 6.27 - 6.17 (m, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 3H), 2.67 (br s, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 5H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（実施例２５０）
化合物５０６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴＨＰ－アミンＡ（１４０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１当量）を方法Ａ下で５－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（８１．４ｍｇ、４０６．４２μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１；Ｒｆ＝０．３）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（５４．９ｍｇ、純度９５．８％、収率２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.11 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.90 - 4.71 (m, 3H), 3.99 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.02 (br dd, J=4.2, 12.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (s, 6H).
（実施例２５１）
化合物５０７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキサミド
５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボン酸（３６．３ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１．１当量）を方法Ｄ下でＴＨＰ－アミンＡ（７０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］チオフェン－３－カルボキサミド（２４．３ｍｇ、収率２５．７％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.31 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.61 - 5.45 (m, 2H), 4.88 - 4.69 (m, 3H), 4.05 - 3.77 (m, 3H), 3.67 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.02 (br s, 1H), 1.69 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 1.06 - 0.90 (m, 4H).
（実施例２５２）
化合物５０８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
ＴＨＰ－アミンＡ（７０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下で５－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（６５．４ｍｇ、３０５μｍｏｌ、２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率３２．０％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 - 9.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 - 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 - 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 - 5.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.27 (dt, J = 17.6 Hz,, 2H), 4.95 - 4.63 (m, 3H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).
（実施例２５３）
化合物５０９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
３－メチルアミンＡ（１５０ｍｇ、３２７μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下で５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－２－カルボン酸（７３．１ｍｇ、３９２μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（６２ｍｇ、収率３０．８％、純度９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：５９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.36 - 9.13 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.04 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.30 - 6.14(d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.55 - 5.40 (dt, J= 17.6 Hz , 2H), 4.85 - 4.72 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 0.95 - 0.87 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
（実施例２５４）
化合物５１０Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
３－メチルアミンＡ（１４０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ｄ下で１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸（６１．６ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７０．１ｍｇ、収率３９．７％、純度９９．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.50 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.78 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.54 (s, 10H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（実施例２５５）
化合物５１１Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
類似体を、鏡像異性体と同じ手順を使用して調製した。３－メチルアミンＢ（１５０ｍｇ、３５５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸（６５．７ｍｇ、３９１μｍｏｌ、１．１当量）により所望の生成物（６９．２ｍｇ、収率３３．５％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.50 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.68 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（実施例２５６）
化合物５１２Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000423
１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（３２．７ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．１当量）を、方法Ｄを使用して、先に調製したトランス３－フルオロ－ＴＨＰ中間体（７６ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
（２０ｍｇ、収率２０．２％、純度９５．８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.60 (dt, J=4.5, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (dt, J=4.3, 10.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.34 (m, 2H), 2.32 - 2.04 (m, 1H), 1.65 - 1.42 (m, 9H).
（実施例２５７）
化合物５１３Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
３－メチルアミンＢ（１５０ｍｇ、３５５μｍｏｌ、１当量）を方法Ａ下で１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（７１．２ｍｇ、４２６μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率２８．８％、純度９７．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 - 8.59 (m, 1H), 8.69 - 8.53 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 1H), 6.22 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.88 - 5.70 (m, 1H), 5.59 - 5.39 (m, 2H), 4.73 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 5H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（実施例２５８）
化合物５１４Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
類似体を、鏡像異性体と同じ手順を使用して調製した。３－メチルアミンＡ（１４０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（６１．２ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．２当量）により、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（６３．９ｍｇ、収率３６．６％、純度１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.27 - 6.18 (m, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.49 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.73 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.57 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 4H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（実施例２５９）
化合物５１５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ジメチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
類似体を、鏡像異性体に使用したのと同じ手順を使用して調製した。３－メチルアミンＡにより所望の生成物を収率３２．３％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.27 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.21 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.85 - 5.74 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.49 (q, J=8.5 Hz, 2H), 4.80 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.56 (br s, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.21 (br s, 5H), 1.90 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.50 (s, 6H), 0.92 (br d, J=6.8 Hz, 3H).
（実施例２６０）
化合物５１６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－｛８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000424
２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２５１．７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．７当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（５７．４ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、２３．９当量）の混合物を密封管内、１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］Ｂ％：４％から２４％、７分）により精製して、生成物（０．２ｇ、収率４１．２％、純度９６％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：２４１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（０．１３ｇ、２６０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）チアゾール－４－カルボン酸（８６．５ｍｇ、３１２μｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－｛８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（５５．２ｍｇ、収率３２．７％、純度９８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 - 8.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 - 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.22 (d, J = 7.6 Hz, , 1H), 6.14 - 5.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.38 (dt, J= 17.6 Hz, 2H), 4.94 - 4.73 (m, 3H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.63(m, 1H).
（実施例２６１）
化合物５１７Ｂ：２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
類似体を、先に記載した８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン類似体と同じプロセスを使用して調製した。２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）およびラセミトランス－（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン（１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３．６当量）により、ＨＰＬＣ精製後に、生成物である２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］チアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率５１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（１４０ｍｇ、２８０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ａ下で２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］チアゾール－４－カルボン酸（１０１．９ｍｇ、４２１μｍｏｌ、１．５当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１０／１）により精製して、２－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］チアゾール－４－カルボキサミド（５９．４ｍｇ、収率３０．９％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 8.93 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.96 - 4.72 (m, 3H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.60 (dd, J=3.3, 12.5 Hz, 3H), 3.18 (dd, J=6.1, 12.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.83 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 5H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.69 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 6H).
（実施例２６２）
化合物５１８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000425
２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）および４－メトキシピペリジン（２７６．８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）を密封管内、ＤＩＥＡ（１７．２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、７．２当量）に添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を窒素流により乾燥させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％から３５％、１０分）により精製して、２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）チアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、収率８５．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 - 8.52 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.10 (br d, J=7.1 Hz, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.52 (dtd, J=4.1, 8.6, 12.8 Hz, 2H).
２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）チアゾール－４－カルボン酸（１０９．９３ｍｇ、４５４μｍｏｌ、１．５当量）を方法Ａ下でアミン１（１４０ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。
粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（５５ｍｇ、収率２７．８％、純度９９．３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.94 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.82 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 2H).
（実施例２６３）
化合物５１９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
アミノチアゾールカルボン酸を、－メトキシピペリジン類似体に使用したのと同じ手順を使用して調製した。２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン（８．０９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３．４当量）により粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から１５％、８分）により精製して生成物（０．１４ｇ、収率１９．９％、純度９５．３％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：２４３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（０．０５ｇ、１００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で２－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸（３５．２ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝５：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（２０．７ｍｇ、収率３１．８％、純度９８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 - 8.60 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 - 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.12 - 5.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.42 (dt, J= 17.6 Hz, 2H), 4.94 - 4.71 (m, 3H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 1.91 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).
（実施例２６４）
化合物５２０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
類似体を、鏡像異性体に使用したのと同じ手順を使用して調製した。２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン（８２９ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、３当量）により、ＨＰＬＣ精製後に生成物（０．５ｇ、収率７４．７％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
アミン１（０．０５ｇ、１００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および２－［（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸（３３．５ｍｇ、１２０．２μｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を方法Ｅ下でカップリングさせた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物を後処理し、鏡像異性体に関する通りに精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、収率３９．３％、純度９９．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：６５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 - 8.67 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 - 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.11 - 5.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.65 - 5.37 (dt, J= 17.6 Hz, 2H), 4.97 - 4.70 (m, 3H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 1.88 (m, 6H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).
（実施例２６５）
化合物５２１Ｂ：３－エチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド
エタノール（１ｍＬ）中のエチル３－エチルイソオキサゾール－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、４７３μｍｏｌ、１当量）に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、１ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝７まで添加することにより０℃でクエンチし、次いで真空中で濃縮して、カルボン酸生成物（２００ｍｇ、収率５９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：１３９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（７０ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ｅ下で３－エチルイソオキサゾール－５－カルボン酸（８５．４ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、生成物（２２．６ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 - 9.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.23 - 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 - 6.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.62 - 5.36 (dt, J=17.6 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.32 - 1.94 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
（実施例２６６）
化合物５５２Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
アミノチアゾールを４－メトキシピペリジンなどの同様の類似体の通りに調製した。２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）の反応により、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍｘ５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から１８％、１０分）後に、所望のカルボン酸生成物（２５０ｍｇ、収率４５．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.36 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H).
２－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸（４４．４ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１．５当量）およびアミン１（６０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（２５．８ｍｇ、収率３０．６％、純度９８．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 8.81 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.88 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.5 Hz, 2H), 4.93 - 4.77 (m, 3H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 6H), 3.28 (d, J=1.3 Hz, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H),2.20 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.68 (br d, J=11.7 Hz, 1H).
（実施例２６７）
化合物５２３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
類似体を、鏡像異性体を調製するのに使用した同じ手順を使用して調製した。２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）および（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン（３６７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）により、精製後に、生成物（３７０ｍｇ、収率６７．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (s, 1H),4.11 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.39 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H).
２－［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］チアゾール－４－カルボン酸（４４．４ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１．５当量）およびアミン１（６０ｍｇ、１２９．６３μｍｏｌ、純度ｎ／ａ、１当量、ＨＣｌ）を鏡像異性体に関する通りにカップリングさせ、精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（４ｍｇ、収率４．７％、純度９６．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Shift = 8.81 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.03 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.71 (m, 3H), 4.12 (br s, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (br s, 1H), 2.82 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (br t, J=9.0 Hz, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.68 (br d, J=11.2 Hz, 1H).
（実施例２６８）
化合物５２４Ｂ：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
アミン１（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ｅ下で５－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２０．１ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝８：１）により精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％から６０％、８分）によりさらに精製して、所望の生成物である５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２２．６ｍｇ、収率７５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 (s, 1H), 8.85 - 8.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (dt, J=3.6 Hz, 1H), 6.30 - 6.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.10 - 5.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.79 (dt, J=3.4 Hz, 1H), 5.64 - 5.34 (dt, J=18.0 Hz, 2H), 4.94 - 4.64 (m, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.03 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.26(s, 9H).
（実施例２６９）
化合物５２５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－｛６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
必要なカルボン酸を、４－メトキシピペリジン類似体を調製するのに使用したのと同じ条件を使用して調製した。２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）および６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、７．６７ｅ－１当量、ＨＣｌ）により２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）チアゾール－４－カルボン酸（０．１ｇ、収率１８．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（１５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）チアゾール－４－カルボン酸（８０．７ｍｇ、３５６μｍｏｌ、１．１当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望のＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（プロパン－２－イル）フラン－３－カルボキサミド（５９．１ｍｇ、収率２７．６％、純度９６．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.86 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.01 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.41 (m, 2H), 4.94 - 4.74 (m, 3H), 4.71 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 1H).
（実施例２７０）
化合物５２６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（プロパン－２－イル）フラン－３－カルボキサミド
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５－ブロモフラン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）および２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９１．６ｍｇ、２６２μｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（８３２．５ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を窒素下、１００℃で１時間加熱した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。水相にＨＣｌ（３Ｍ）を添加して、ｐＨ＝４～５に調整した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オレフィン生成物（３５０ｍｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（４ｍＬ）中の５－イソプロペニルフラン－３－カルボン酸（３５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、５％Ｐｄ（Ｃ）（２．３０ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で添加し、反応物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。残留物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％から４２％、７分）により精製して、５－イソプロピルフラン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、３８９μｍｏｌ、収率１６．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（７０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および５－イソプロピルフラン－３－カルボン酸（２８ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望のＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－（プロパン－２－イル）フラン－３－カルボキサミド（２３．２ｍｇ、収率２７．３％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (td, J=6.6, 13.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6H).
（実施例２７１）
化合物５２７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－｛２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000426
トルエン（０．５ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（６８２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．５当量、シュウ酸塩）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３９．１ｍｇ、２４０．３μｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４０．２ｍｇ、０．２当量）および炭酸セシウム（２．３５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してトルエンを除去し、次いでメタノール（３ｍＬ）で希釈した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から２０％、１２分）により精製した。ＨＰＬＣ：ＥＴ３４７９４－３９－Ｐ１Ｂ１。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によりさらに精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール）によりさらに精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％から５％、８分）により精製した。２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）チアゾール－４－カルボン酸（１３ｍｇ、収率２．４％）を白色固体として得た ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２２５．０２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）チアゾール－４－カルボン酸（９．８ｍｇ、４３μｍｏｌ、１当量）およびアミン１（２０ｍｇ、４３．２１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－｛２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（１２．７ｍｇ、収率２３．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.86 - 8.79 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.34 - 6.21 (m, 1H), 6.08 - 5.99 (m, 1H), 5.58 - 5.41 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 7H),4.34 - 4.20 (m, 4H),3.78-3.50 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.52 - 2.32(m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H),1.73-1.62(m,1H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.82 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.62 - 5.41 (m, 2H), 4.93 - 4.72 (m, 7H), 4.26 (s, 4H), 3.70 - 3.47 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 4H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.67 (br d, J=12.6 Hz, 1H).
（実施例２７２）
化合物５２８Ｂ：２－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000427
２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ブチルメチルアミン（３４６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．３当量）、ナトリウムｔ－ブトキシド（５８７．５ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、２当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５５．６ｍｇ、３０６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をグローブボックス内、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理した。次いで、混合物を窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、窒素を使用して濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％から５０％、１０分）により精製して、生成物（１００ｍｇ、収率７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：２１５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.59 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
アミン１（５６ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および２－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］チアゾール－４－カルボン酸（３８．３ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下でカップリングさせた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）は生成物の形成を示した。反応物を先の反応に関する通りに後処理し、次いで分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である２－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率３７．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.79 - 8.59 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 - 7.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.11 - 5.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.66 - 5.37 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 5.09 - 4.65 (m, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 1.96 (m, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
（実施例２７３）
化合物５２９Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－３－カルボン酸（２８ｍｇ、１６６μｍｏｌ、１．１当量）を方法Ｂ下でアミン１（７０ｍｇ、１５１．２３μｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２２．８ｍｇ、３９．５μｍｏｌ、収率２６．２％）を薄黄色固体として得た ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例２７４）
化合物５３０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000428
ＤＣＭ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチルチアゾール－４－カルボキシレート（７００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１当量）、２－メトキシ－２－メチル－プロパン酸（８６６ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、硝酸銀（８３０．６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１当量）および過硫酸カリウム（５．２９ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（２２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率２０．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
メタノール（２ｍＬ）中のメチル２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チアゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、９２９μｍｏｌ、１当量）に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、２ｍＬ、８．６当量）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。４Ｍ ＨＣｌを混合物に添加して、ｐＨを７に調整した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２０１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）チアゾール－４－カルボン酸（２５８．６ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１．３当量）を方法Ａ下でアミン１（１３０ｍｇ、２４７μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（２－メトキシプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（５１．９ｍｇ、収率３３．８％、純度９８．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 4.94 - 4.72 (m, 3H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.61 (s, 7H).
（実施例２７５）
化合物５３１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000429
ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のメチルチアゾール－４－カルボキシレート（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－プロパン酸（４．９５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、２当量）、過硫酸カリウム（２２．６６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、４当量）、硝酸銀（３．５６ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％から３５％、２０分）により精製して、生成物（２６０ｍｇ、収率５．８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 1.44 (s, 6H).
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）チアゾール－４－カルボキシレート（０．２ｇ、９２９μｍｏｌ、１当量）に、水素化ナトリウム（７４．３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（１．８６ｍｍｏｌ、１１５μＬ、２当量）を混合物に添加し、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、エーテル生成物（７０ｍｇ、収率３２．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メタノール（１ｍＬ）中のメチル２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）チアゾール－４－カルボキシレート（７０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１当量）に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、１ｍＬ、１３当量）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。４Ｍ ＨＣｌを混合物に添加し、ｐＨ＝７に調整した。残留物を凍結乾燥して、生成物（６１０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）チアゾール－４－カルボン酸（４１８．６ｍｇ、１９４．４μｍｏｌ、１．５当量）およびアミン１（６０ｍｇ、１２９．６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物（２１．４ｍｇ、収率２６．５％、純度１００％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 3H), 3.51 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.04 (br s, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.19 (s, 4H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.67 (br dd, J=1.9, 12.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H).
（実施例２７６）
化合物５３２Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
類似体を、先に調製したメチル２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）チアゾール－４－カルボキシレートを使用して合成し、これを標準条件下で鹸化した。２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）チアゾール－４－カルボン酸（２１．７ｍｇ、５１８．５μｍｏｌ、４当量）およびアミン１（６０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下でカップリングさせた。
粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（２２．８ｍｇ、収率２８．６％、純度９９．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.51 (q, J=8.8 Hz, 2H), 5.07 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.75 (m, 3H), 3.57 (d, J=5.6 Hz, 3H), 3.04 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.68 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H).
（実施例２７７）
化合物５３３Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［（プロパン－２－イルオキシ）メチル］チオフェン－２－カルボキサミド
アミン１（４６．１ｍｇ、９２．７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）および５－（イソプロポキシメチル）チオフェン－２－カルボン酸（１０．６ｍｇ、５２．９μｍｏｌ）を方法Ｂ下でカップリングさせた。３０分後、反応物を、追加のＤＭＦを使用し、Ａｃｒｏｄｉｓｋに通して濾過し、次いで、１０から７０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）中、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を、凍結乾燥によりギ酸塩として単離して、Ｎ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－５－（イソプロポキシメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（６ｍｇ、収率１０．６％）を得た。
（実施例２７８）
化合物５３４Ｂ：１－エチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000430
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１ｇ、８ｍｍｏｌ、１当量）に、水素化ナトリウム（６３９．３ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いでヨードエタン（２４ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ、３当量）を混合物に添加し、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から１０／１）により精製した。メチル１－エチルピロール－２－カルボキシレート（０．９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、収率７３．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.68 (m, 1H), 6.09 (dd, J=2.6, 3.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 3H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H).
メタノール（５ｍＬ）中のメチル１－エチルピロール－２－カルボキシレート（９５０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、純度ｎ／ａ、１当量）および水酸化ナトリウム（３Ｍ、１０ｍＬ、４．９当量）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、ｐＨが４～５に調整されるまで、混合物に添加した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物を得た。粗生成物１－エチルピロール－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１４０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－エチルピロール－２－カルボン酸（２７．１ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１．５当量）を方法Ａ下でアミン１（６０ｍｇ、１２９．６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）とカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－エチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２５．５ｍｇ、収率３４．９％、純度９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.84 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.08-5.90(dd, J=2.6, 4.0 Hz, 2H), 5.54 -5.50 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.95 - 4.67 (m, 3H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
（実施例２７９）
化合物５３５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
１－イソブチルピロール－２－カルボン酸を、Ｎ－エチルピロール類似体を調製するのに使用した同じプロセスを使用し、１－ヨード－２－メチル－プロパンを用いて調製して、所望のカルボン酸を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
１－イソブチルピロール－２－カルボン酸（３７．９ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．５当量）およびアミン１（７０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２２．７ｍｇ、収率２６．１％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.80 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=2.8, 3.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.49 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.93 - 4.67 (m, 3H), 4.08 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.80 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 4H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 0.73 (d, J=6.6 Hz, 6H).
（実施例２８０）
化合物５３６Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000431
２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］チアゾール－４－カルボン酸を、４－メトキシピペリジンチアゾール類似体を調製するのに使用した同じ条件を使用して調製して、中間体であるカルボン酸を収率２２％で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.09 (s, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］チアゾール－４－カルボン酸（３９．３ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．２当量）およびアミン１（７０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物（２０．２ｍｇ、収率２１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.91 - 8.77 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 - 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 - 5.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (br dd, J = 6.1, 15.3 Hz, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H).
（実施例２８１）
化合物５３７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］チオフェン－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000432
トルエン（１５ｍＬ）中のエチル５－ブロモチオフェン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン（２７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＢＩＮＡＰ（５０．８ｍｇ、６３．９μｍｏｌ、０．０３当量）、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、２．１３ｍＬ、２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８．５ｍｇ、６３．９μｍｏｌ、０．０３当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＥＤＴＡ溶液（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０から９３／７）により精製して、生成物（０．１３ｇ、収率２２．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エステルを標準条件下で鹸化して、所望のカルボン酸中間体（０．４ｇ、収率６８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 6.81 - 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 3.7, 9.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 5H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 4H).
アミン１（６０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および５－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］チオフェン－３－カルボン酸（１８７．７ｍｇ、１５５．６μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５－［（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］チオフェン－３－カルボキサミド（２５．４ｍｇ、収率３０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 - 8.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.21 (m, 2H), 6.09 - 5.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.35 (dt, J = 17.6 Hz, 2H), 4.92 - 4.71 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3.9, 9.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 5H), 1.72 - 1.64 (m, 1H) 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K) δ (ppm) = 7.42 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.49 (t J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22 - 6.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.16 (m, 2H), 5.01 - 4.76 (m, 3H), 4.44 - 4.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 5H), 2.12 - 1.95 (m, 6H).
（実施例２８２）
化合物５３８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸を、Ｎ－エチルピロールカルボン酸を調製するのに使用した同じプロセスを使用して調製した。
アミン１（６０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－（２－メトキシエチル）ピロール－２－カルボン酸（４３．９ｍｇ、２５９μｍｏｌ、２当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗製反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２４．６ｍｇ、収率３１．５％、純度９５．９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=1.5, 4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=2.6, 3.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 3H), 4.44 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.63 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.68 (br d, J=10.6 Hz, 1H).
（実施例２８３）
化合物５３９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－２－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000433
１０％硫酸（２６．８ｍｍｏｌ、１４．３ｍＬ、１８．７当量）中のメチル１－メチルイミダゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチルプロパン酸（４．２９ｍｍｏｌ、４００μＬ、３当量）の混合物に、硝酸銀（１４５ｍｇ、８５６μｍｏｌ、０．６当量）を窒素下８０℃で添加した。次いで、水（１４ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（９７７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、３当量）を、１５分間にわたって滴下添加した。反応混合物を炭酸ナトリウム（飽和）でクエンチして、ｐＨ＝７～８に調整し、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、中間体であるメチル２－イソプロピル－１－メチル－イミダゾール－４－カルボキシレート（４０ｍｇ、収率１５．４％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.77 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.06 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H).
メタノール（１ｍＬ）中のメチル２－イソプロピル－１－メチル－イミダゾール－４－カルボキシレート（４０ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、０．５ｍＬ、６．８当量）を５０℃で添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝５～６まで添加することにより０℃でクエンチし、次いで真空中で濃縮して、残留物（１６０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（１５ｍｇ、３２．４μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を方法Ａ下で２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－メチル－イミダゾール－４－カルボン酸（２２．１ｍｇ、４８．６μｍｏｌ、１．５当量）とカップリングさせた。反応物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－２－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（４．９ｍｇ、収率２５．４％、純度９９．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.04 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.82 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.68 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（実施例２８４）
化合物５４０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
必要なカルボン酸を、Ｎ－エチルピロールカルボン酸を調製するのに使用した同じ手順を使用して調製した。メチル１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１当量）および１－フルオロ－２－ヨード－エタン（２．７８ｇ、１６ｍｍｏｌ、２当量）により、エステルであるメチル１－（２－フルオロエチル）ピロール－２－カルボキシレート（１ｇ、収率７３．１％）を無色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。標準条件下での鹸化により、ＨＰＬＣ精製後、カルボン酸１－（２－フルオロエチル）ピロール－２－カルボン酸（３５ｍｇ、収率１９．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（７０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および１－（２－フルオロエチル）ピロール－２－カルボン酸（２８．５ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、収率２７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.93 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.7, 3.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=2.6, 4.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 3H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.82 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 4H), 2.14 - 1.91 (m, 2H), 1.68 (br d, J=10.4 Hz, 1H).
（実施例２８５）
化合物５４１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（２３．２ｍｇ、１１５μｍｏｌ、ＨＣｌ）およびアミン１（４９．３ｍｇ、９９．１μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を方法Ｂ下でカップリングさせた。反応物を、追加のＤＭＦを使用し、Ａｃｒｏｄｉｓｋに通して濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥により乾燥させて、ギ酸塩としての生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６．８ｍｇ、収率２７．３％、ギ酸塩）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５６．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（実施例２８６）
化合物５４２Ｂ：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure 2023526052000434
ＤＣＥ（１３３ｍＬ）中のエチル１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）および塩化アルミニウム（４．０２ｇ、３０ｍｍｏｌ、２．１当量）の混合物に、２－クロロ－２－メチル－プロパン（１４．４ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、１当量）を２５℃で添加し、反応物を窒素下で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（飽和、１５０ｍＬ）に０℃でゆっくり注ぎ入れた。混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。濾液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から２０／１、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６））により精製して、生成物（２．５ｇ、収率８８．７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.84 (br s, 1H), 6.82 (dd, J=2.6, 3.7 Hz, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
このように得られたピロールを、同様の類似体に使用した同じ条件下で、ヨードメタンでアルキル化し、こうして所望のＮ－メチルエステルを得た。このように得られたエステルを、標準条件下で鹸化して、所望のカルボン酸中間体を得た。
アミン１（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および５－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２０．１ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ｅ下でカップリングさせた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は生成物の形成を示した。後処理後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％から６０％、８分）により精製して、所望の生成物である５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２２．６ｍｇ、収率７５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 (s, 1H), 8.85 - 8.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (dt, J=3.6 Hz, 1H), 6.30 - 6.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.10 - 5.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.79 (dt, J=3.4 Hz, 1H), 5.64 - 5.34 (dt, J=18.0 Hz, 2H), 4.94 - 4.64 (m, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.03 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.26(s, 9H).
（実施例２８７）
化合物５４３Ｂ：５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000435
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル５，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－ヘキサノエート（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４７ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１０ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、２当量）の混合物に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製イソオキサゾールエステル（０．２ｇ、収率２０．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：１９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（２ｍＬ）中のエチル５－ｔｅｒｔ－ブチルイソオキサゾール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）に水酸化ナトリウム（２ｍｍｏｌ、１Ｍ、２ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌをｐＨ＜７まで添加することによりクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％から５０％、８分）により精製して、カルボン酸（０．１ｇ、収率２９．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 6.43 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
アミン１（７０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および５－ｔｅｒｔ－ブチルイソオキサゾール－３－カルボン酸（４１．７ｍｇ、２４７μｍｏｌ、２当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド（２４．７ｍｇ、収率３２．９％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.70 - 9.41 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 - 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.36 - 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.09 - 5.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.24 (dt, J=17.6Hz, 2H), 5.09 - 4.65 (m, 3H), 3.75 - 3.44 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
（実施例２８８）
化合物５５８Ｂ：３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023526052000436
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の先に調製した４－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボキサミド（４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＴＥＡ（２３．７ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、２当量）を０℃で一度に添加した。エチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（１３．０９ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、１．１当量）を添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１／０、９６／４）により精製して、エチル３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、収率４０．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１８．０／４２０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アシルオキサジアゾール合成のための一般手順：エチル３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、４７８μｍｏｌ、１当量）およびテトラヒドロピラン－４－イルメタンアミン（１１０ｍｇ、９５７μｍｏｌ、２当量）をエタノール（２ｍＬ）中で合わせた。混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４～５に調整し、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、アミドを残留物として、Ｎ－ベンジル－３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８７．０／４８９．０。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－４－アミン（１６７．９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３当量）および１－［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－テトラヒドロピラン－４－イル－エタノン（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ナトリウムｔ－ブトキシド（１Ｍ、８５０ｍＬ、２当量）、ｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓ第３世代（１３４．６ｍｇ、１６９μｍｏｌ、０．４当量）を添加し、反応物を密封管内、１００℃で２時間加熱した。残留物をＥＤＴＡ（飽和溶液）（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物である３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２１ｍｇ、収率８．７％、純度９４．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.55 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.98 - 4.71 (m, 1H), 3.85 (br dd, J=2.4, 11.3 Hz, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.82 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H).
（実施例２８９）
化合物５４４Ｂ：Ｎ－ベンジル－３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
類似体を、上記の一般手順を使用して調製した。３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、４７８μｍｏｌ、１当量）およびベンジルアミン（９５８μｍｏｌ、１０５μＬ、２当量）により中間体であるＮ－ベンジル－３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７９．１／４８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.72 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J=6.0 Hz, 2H).
この中間体（１９０ｍｇ、３９６μｍｏｌ、１当量）のＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、所望の生成物であるＮ－ベンジル－３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２１．１ｍｇ、収率１０．０％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.99 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 - 5.47 (m, 2H), 4.98 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.83 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.72 (br d, J=10.0 Hz, 1H).
（実施例２９０）
化合物５４５Ｂ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
類似体を、上記の一般手順を使用して調製した。エチル３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、４７８μｍｏｌ、１当量）およびシクロプロピルメタンアミン（６８ｍｇ、９５６μｍｏｌ、２当量）により、所望の中間体であるＮ－（シクロプロピルメチル）－３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１９０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４３．１／４４５．１。中間体（１９０ｍｇ、４２９μｍｏｌ、１当量）のＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ＨＰＬＣ精製（ＦＡ条件、カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％から６０％、８分）後、所望の生成物であるＮ－（シクロプロピルメチル）－３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２４．３ｍｇ、収率１１．５％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.54 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.32 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.98 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.55 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.97 - 4.72 (m, 1H), 3.76 - 3.50 (m, 1H), 3.20 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 1H), 0.58 - 0.38 (m, 2H), 0.33 - 0.20 (m, 2H).
（実施例２９１）
化合物５４６Ｂ：３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
類似体を、上記の一般手順を使用して調製した。エチル３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、４７８μｍｏｌ、１当量）および（１－メチルピラゾール－４－イル）メタンアミン（１０６．３ｍｇ、９５７μｍｏｌ、２当量）により、中間体である３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－Ｎ－［（１－メチルピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１９０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８３．０／４８５．０。中間体（１９０ｍｇ、３９３μｍｏｌ、１当量）のＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、所望の生成物である３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２２．４ｍｇ、収率１０．７％、純度１００．０％）を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）精製後に黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.54 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 4.34 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.82 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H).
（実施例２９２）
化合物５４７Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000437
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、６０５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（７２．６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（３．０２ｍｍｏｌ、１９０μＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で６０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（１ｍＬ）中の１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、５５８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（１０Ｍ、１ｍＬ、１７．９２当量）を添加し、反応物を１００℃で７時間加熱した。残留物をＨＣｌ（１２Ｍ）により処理して、ｐＨ＝３～４に調整した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ：ｚ）：１９９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（９０ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を方法Ａ下で１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸（３７．７ｍｇ、１９０μｍｏｌ，１．２当量）とカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２４．６ｍｇ、収率２５．６％、純度１００．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 6H).
（実施例２９３）
化合物５４８Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000438
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（４ｇ、２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（２．１８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてエチル２－ブロモ－２－メチル－プロパノエート（４０．８ｍｍｏｌ、６ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間３０分間撹拌した。残留物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％から６５％、２５分）により精製して、エチル２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパノエート（５．５ｇ、収率７７．４％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６１．２／２６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H).
メタノール（５５ｍＬ）中のエチル２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパノエート（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＣａＣｌ２（１．１７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４７ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、３．１当量）を窒素下、０℃で添加し、次いで、反応物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（２Ｎ）に注ぎ入れて、ｐＨ＝７に調整した。水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％から４５％、２０分）により精製して、２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－１－オール（１．９ｇ、収率４１．２％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２１９．０／２２１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－１－オール（１．９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、窒素下、０℃でｐ－ＴｓＯＨ（１４９．３ｍｇ、８６７μｍｏｌ、０．１当量）、続いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１３．９ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１．６当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残留物を重炭酸ナトリウム（飽和、８０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％）により精製して、３－ブロモ－１－（１，１－ジメチル－２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－エチル）ピラゾール（１．２ｇ、収率４５．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３０３．０／３．５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J=3.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.49 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 1.63 - 1.37 (m, 10H).
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（１，１－ジメチル－２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－エチル）ピラゾール（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８１．１ｍｇ、３３０μｍｏｌ、０．２当量）、シアン化亜鉛（５８１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物をマイクロ波下、１８０℃で０．５時間加熱した。残留物をＥＤＴＡ（飽和溶液、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％から２８％、２５分）により精製して、１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニトリル（０．３ｇ、収率５５．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＴＥＡ（１３．１ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ、１２当量）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン；トリヒドロフルオリド（１．４１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、８当量）および１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（８．７２ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、８当量）を密封管内、２０℃で添加し、次いで９０℃に５時間加熱した。残留物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（２－フルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニトリル（１４０ｍｇ、粗製）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
エタノール（２ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（１０Ｍ、９４０μＬ、７．８７当量）を２０℃で添加し、次いで反応物を１００℃に１２時間加熱した。残留物をＨＣｌ（１２Ｎ）に注ぎ入れて、ｐＨ＝３～４に調整した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（２－フルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
アミン１（９０ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－（２－フルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸（３５．４ｍｇ、１９０．３μｍｏｌ、１．２当量）を方法Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２２．３ｍｇ、収率２３．７％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.91 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 3H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.28 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.60 (d, J=1.9 Hz, 6H).
（実施例２９４）
化合物５４９Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド
Figure 2023526052000439
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－アセチル安息香酸（５ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、－６０℃でメチルマグネシウムブロミド（２．５Ｍ、３０．５ｍＬ、２．５当量）を１０分間にわたって添加し、次いで、反応物を５０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を使用して３に調整した。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、第３級アルコールである３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）安息香酸（５．８ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン１（７０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）安息香酸（２７．８ｍｇ、１５４．２μｍｏｌ、１．１当量）の混合物を条件Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ベンズアミド（１９．７ｍｇ、収率２３．９％、純度１００％）を薄黄色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (d, J=5.4 Hz, 3H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).
（実施例２９５）
化合物５５０Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000440
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル２－アセチルピリジン－４－カルボキシレート（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１．４１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌをｐＨ＜７に調整するために添加することにより０℃でクエンチし、続いて、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－アセチルイソニコチン酸を黄色固体（１．５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率８１．４％）として得た。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－アセチルピリジン－４－カルボン酸（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、１０．１ｍＬ、５当量）を－５０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ １で希釈して、ｐＨ＜５に調整し、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％から１０％、２０分）により精製して、２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソニコチン酸を白色固体（０．４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率３６．５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－３－カルボン酸（２２．９ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量）、アミン１（７０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の溶液を条件Ａ下でカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１ Ｒｆ＝０．４５）により精製して、所望の化合物であるＮ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－カルボキサミドを黄色固体（２６．４ｍｇ、収率３５．５％、純度１００％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.73 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (dd, J=1.7, 5.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.02 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.50 (q, J=8.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.84 (br s, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 6H), 1.70 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H).
（実施例２９６）
化合物５５１Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル｝－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023526052000441
水（１２ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中のメチル２－メチルピリジン－４－カルボキシレート（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１当量）、過硫酸アンモニウム（４．９８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、３．３当量）の溶液に窒素で３回脱気およびパージを行い、次いで、混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、アルコールであるメチル２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－ピリジン－４－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率３７．５％）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 - 3.67 (m, 1H), 3.87 - 3.47 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－ピリジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２１１．９ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（７．０６ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ、４当量）を０℃で添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加することにより０℃でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、メチル２－（メトキシメチル）－６－メチル－ピリジン－４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率５６．８％、純度８９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１９６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
メチル２－（メトキシメチル）－６－メチル－ピリジン－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５４７μｍｏｌ、１当量）をメタノール（２ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（６Ｍ、９１μＬ、１当量）を使用して鹸化した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。所望の生成物および残留試薬を含有した残留物を次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１８２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２－（メトキシメチル）－６－メチル－ピリジン－４－カルボン酸（２５９．１ｍｇ、粗製）およびアミン１（７０ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を条件Ａ下でカップリングさせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１ Ｒｆ＝０．３５）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％から５０％、８分）により精製して、所望の化合物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－２－（メトキシメチル）－６－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（２２．５ｍｇ、収率３２．０％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 1.60 - 1.74 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 4 H) 2.53 - 2.55 (m, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 3.39 - 3.41 (m, 3 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 4.49 - 4.59 (m, 2 H) 4.70 - 4.96 (m, 3 H) 5.39 - 5.62 (m, 2 H) 5.87 - 6.07 (m, 1 H) 6.20 - 6.37 (m, 1 H) 6.69 - 6.93 (m, 1 H) 7.07 - 7.20 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.80 - 7.96 (m, 1 H) 9.63 - 9.75 (m, 1 H).
（実施例２９７）
化合物５５３Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023526052000442
トルエン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルボニトリル（５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、３３ｍＬ、２当量）を窒素下、－４０℃で滴下添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を氷水（４０ｍＬ）および１５％水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、水相をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０から８０／１）により精製して、生成物である４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルバルデヒド（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 5.58 (q, J = 9.0 Hz, 2H).
エタノール（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルバルデヒド（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ピリジン（１３．１ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、２当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５４５ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。残留物をクエン酸（飽和、３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０、２０／１）により精製して、オキシムである４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルバルデヒドオキシム（１．８ｇ、収率８５．８％）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロパ－２－イニルカルバメート（４８３．３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム（３．２１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ、純度１３％、１．８当量）、ＴＥＡ（３２０μｍｏｌ、４５μＬ、０．１当量）を０℃で一度に添加した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－カルバルデヒドオキシム（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／０、９７／３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］イソオキサゾール－５－イル］メチル］カルバメート（０．５ｇ、収率２７．１％、純度８０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１７．９／１４９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.69 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 9H).
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］イソオキサゾール－５－イル］メチル］カルバメート（４００ｍｇ、６７５μｍｏｌ、１当量）および（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－ピペリジン－４－アミン（１１１ｍｇ、８１０μｍｏｌ、純度９６％、１．２当量、遊離塩基）の混合物に、ナトリウムｔ－ブトキシド（２Ｍ、６７０μＬ、２当量）、ｔ－ブチル－ＸＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ第３世代（１０７．２ｍｇ、１３５μｍｏｌ、０．２当量）を窒素下、２０℃で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。残留物をＥＤＴＡ（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、６０分間撹拌した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］イソオキサゾール－５－イル］メチル］カルバメート（２００ｍｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
２０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］イソオキサゾール－５－イル］メチル］カルバメート（２００ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１当量）の混合物に。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。残留物を真空中で濃縮して、２－［５－（アミノメチル）イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（２００ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を褐色固体として得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［５－（アミノメチル）イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（８０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１当量、３ＨＣｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（３０ｍｇ、１７９．５μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＯＢｔ（４０．４ｍｇ、３００μｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（５７．４ｍｇ、３００μｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（１．５０ｍｍｏｌ、２６０μＬ、１０当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。残留物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２３．５ｍｇ、収率２７．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 2.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 3H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
（実施例２９８）
化合物５５４Ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の先に調製した２－［５－（アミノメチル）イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸（２０．３ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．２当量）を条件Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８．８ｍｇ、収率３１．８％、純度９７．８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２７０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (br t, J=5.81 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.08 (t, J=7.89 Hz, 1H) 6.88 (br d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.30 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 5.43 - 5.58 (m, 3 H) 4.75 - 4.92 (m, 1 H) 4.61 (br d, J=5.70Hz, 2 H) 3.52 - 3.72 (m, 1 H) 3.05 (br d, J=1.32 Hz, 1 H) 2.81 (br dd, J=11.62, 1.10 Hz, 1 H) 2.20 (s, 4 H) 1.87 - 1.87 (m, 1 H)1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.76 (br d, J=1.32 Hz, 1 H) 1.54 (s, 9 H).
（実施例２９９）
化合物５５５Ｂ：Ｎ－｛［３－（４－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル］アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］メチル｝－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
先に調製した２－［５－（アミノメチル）イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－４－アミン（４０ｍｇ、９４μｍｏｌ、１当量）および先に調製した５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボン酸（２１ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．２当量）を条件Ａ下でカップリングさせた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、所望の生成物であるＮ－［［３－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル］アミノ］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－２－イル］イソオキサゾール－５－イル］メチル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チオフェン－３－カルボキサミド（１４ｍｇ、収率２５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 - 8.93 (m, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 1H), 5.65 - 5.39 (m, 4H), 4.95 - 4.74 (m, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.82 (br dd, J = 3.5, 6.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 5H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.51 (s, 6H).
表９は、５－（１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール、３－（１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾールまたは３－（１Ｈ－インドール－２－イル）イソオキサゾールコアを有する化合物を示す。
Figure 2023526052000443
Figure 2023526052000444
Figure 2023526052000445
Figure 2023526052000446
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Figure 2023526052000454
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Figure 2023526052000500
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Figure 2023526052000503
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Figure 2023526052000511
 （実施例３００）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＤＮＡ結合活性アッセイ
化合物のＤＮＡ結合活性を、組換えＨｉｓタグＹ２２０Ｃ ｐ５３ ＤＢＤタンパク質がビオチン標識したコンセンサスＤＮＡに結合するＴＲ－ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイを使用して測定した。組換えＨｉｓタグＹ２２０Ｃ ｐ５３ ＤＢＤタンパク質およびビオチン標識したコンセンサスＤＮＡの結合は、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）にコンジュゲートされた抗Ｈｉｓタグ抗体と、ユウロピウム（Ｅｕ）にコンジュゲートされたストレプトアビジンとの間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）により記録した。
表１～９の化合物（ジメチルスルホキシド中の２ｍＭ原液）をジメチルスルホキシド中で３倍に系列希釈した。３８４ウェルのポリプロピレン製黒色プレート（ＮＵＮＣ）の各ウェルに１．２μＬの化合物溶液を添加した。ウェル当たり３０μＬの氷冷アッセイ緩衝液１（５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、７５ｍＭのＫＣｌ、０．７５ｍＭのＤＴＴおよび０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中の、１８１ｎＭの組換えＨｉｓタグＹ２２０Ｃ ｐ５３ ＤＢＤタンパク質（アミノ酸＃９４～３１２；配列番号１）および６．１ｎＭのＡＰＣコンジュゲート抗Ｈｉｓタグ抗体（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加した。バックグラウンド対照として、６．１ｎＭのＡＰＣ抗Ｈｉｓ抗体（Ｎｏ Ｙ２２０Ｃタンパク質）を含有する３０μＬのアッセイ緩衝液１もまた、段階希釈化合物プレートの第２のセットに添加した。試料を１，２００ｒｐｍ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０Ｒ プレート遠心分離機）での遠心分離により１分間回転させ、室温（２０℃）で１５分間インキュベートした。次に、試料を２７℃または２９℃のいずれかで６０分間さらにインキュベートした。ウェルに、３１１ｎＭのビオチン標識コンセンサスＤＮＡ（ATTAGGCATGTCTAGGCATGTCTAGG（配列番号２）の５’から３’配列および相補的ＤＮＡの３’末端に結合したビオチンを有するＤＮＡ二重鎖）およびアッセイ緩衝液２（５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、７５ｍＭのＫＣｌおよび０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中の４．９ｎＭのユウロピウム（Ｅｕ）コンジュゲートストレプトアビジン（Ｅｕ－ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェル当たり５マイクロリットル添加した。試料を１，２００ｒｐｍでの遠心分離により１分間回転させ、室温（２０℃）で２０分間インキュベートした。３４０ｎｍにおける励起ならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおける放出蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）リーダーで読み取ることにより、アッセイシグナルをモニターした。正規化されたＴＲ－ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイシグナル（Ｒｎ）を、次式によって計算した：
Ｒｎ＝［（Ａ－Ｂａ－Ｃ×（Ｄ－Ｂｄ））／（Ｄ－Ｂｄ）］×（Ｄｃ－Ｂｄ）
（式中、
Ａは、６６５ｎｍにおける試料の蛍光強度であり、
Ｄは、６１５ｎｍにおける試料の蛍光強度であり、
ＢａおよびＢｄは、それぞれ、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍにおけるプレートのバックグラウンドであり、
Ｄｃは、６１５ｎｍにおけるアッセイ緩衝液中０．６７ｎＭのＥｕ－ＳＡの蛍光強度である）。
クロストーク係数（Ｃ）は、次式によって決定した：
Ｃ＝（Ａｃ－Ｂａ）／（Ｄｃ－Ｂｄ）
（式中、Ａｃは、６６５ｎｍにおけるアッセイ緩衝液中０．６７ｎＭのユウロピウム（Ｅｕ）コンジュゲートストレプトアビジンの蛍光強度である）。ＳＣ１５０（ＤＮＡ結合を１．５倍増加させる基質濃度）値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）またはＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して計算した。
表１０は、表１に示される化合物のＳＣ１５０（μＭ）値を示す。
Figure 2023526052000512
表１１は、表２～９に示される化合物のＳＣ１５０（μＭ）値を示す。

Figure 2023526052000513
Figure 2023526052000514
Figure 2023526052000515
Figure 2023526052000516
Figure 2023526052000517
Figure 2023526052000518
Figure 2023526052000519
実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の例示的な例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。
実施形態１。次式の化合物
Figure 2023526052000520
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000521
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａは、置換されているかまたは置換されていない環であり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２。Ａが、置換されているかまたは置換されていないアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキレンである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３。Ａが、置換アリールである、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態４。Ａが、置換フェニルである、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態５。Ａが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミン基、カルボキシル基、カルボン酸基、カルバミド基、もしくはアミド基（これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ－、または水素で置換されたフェニルである、実施形態１、２、または４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６。Ａが、置換ヘテロアリールである、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態７。Ａが、環員として１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、置換されていないかまたは置換されている５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系である、実施形態１、２、または６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８。Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１、２、６、または７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９。Ａが、１，３，５－チアジアゾール－２－イルである、実施形態１、２、または６～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０。Ａが、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである、実施形態１、２、または６～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１。Ａがピリジニルである、実施形態１、２、または６～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２。Ａが、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、置換されていないかまたは置換されている８員、９員、１０員、１１員、または１２員の芳香族二環式環系である、実施形態１、２、または６～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３。ｍが１である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４。Ｑ１が、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５。Ｑ１が結合である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６。ＹがＮである、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７。Ｒ２が水素である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８。Ｒ２が、置換されているかまたは置換されていないアルキルである、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９。Ｒ２がトリフルオロエチルである、実施形態１～１６または１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０。Ｒ２がシクロアルキルである、実施形態１～１６または１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１。Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、またはハロゲンである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２。Ｒ１が、－ＮＲ１６Ｒ１７である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３。Ｒ１が、置換アルキルである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４。各Ｒ３およびＲ４が、独立して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５。Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、少なくともハロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６。Ｒ４が、フルオロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７。Ｒ４が、クロロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８。Ｒ１３が、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９。Ｒ１３が水素である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０。次式
Figure 2023526052000522
 を有する、実施形態１～１３、１５～２７、または２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１。次式
Figure 2023526052000523
 を有する、実施形態１～１３、１５～１９、２１～２７、２９、または３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２。次式
Figure 2023526052000524
 を有する、実施形態１～１３、１５～２７、または２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３。次式
Figure 2023526052000525
 を有する、実施形態１～１３、１５～１９、２１～２７、または２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４。次式の化合物
Figure 2023526052000526
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000527
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ａｒは、置換されていないかまたは置換されているアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ ｎは、０、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ 各ＲｘおよびＲ１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、または水素であるか、あるいは、Ｒ１およびＲｘは、Ａｒと一緒に縮合環を形成し、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３５。Ａｒが、置換されているかまたは置換されていないフェニルである、実施形態３４に記載の化合物。
実施形態３６。ｍが１である、実施形態３４または３５に記載の化合物。
実施形態３７。Ｑ１が、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８。Ｑ１が結合である、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９。ＹがＮである、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０。Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、またはハロゲンである、実施形態３４～３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１。各Ｒ３およびＲ４が、独立して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、実施形態３４～４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２。Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、または少なくともハロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態３４～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３。Ｒ４が、ハロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４。Ｒ４が、フルオロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５。Ｒ４が、クロロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４６。次式のもの
Figure 2023526052000528
 である、実施形態３４～４５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７。Ｑ１が、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態４８。Ｑ１が結合である、実施形態４６または４７に記載の化合物。
実施形態４９。Ｒ２が、置換アルキルである、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５０。Ｒ２がトリフルオロエチルである、実施形態４６～４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５１。Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、またはハロゲンである、実施形態４６～５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２。Ｒ１が、－ＮＲ１６Ｒ１７である、実施形態４６～５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５３。Ｒ１が、置換アルキルである、実施形態４６～５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５４。各Ｒ３およびＲ４が、独立して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、実施形態４６～５３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５５。Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換ヘテロシクリルである、実施形態４６～５４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５６。Ｒ４が、ハロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態４６～５５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５７。Ｒ４が、フルオロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態４６～５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５８。Ｒ４が、クロロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態４６～５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５９。次式のもの
Figure 2023526052000529
 である、実施形態４６～５８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６０。Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、またはハロゲンである、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６１。Ｒ１がＮＲ１６Ｒ１７である、実施形態５９または６０に記載の化合物。
実施形態６２。Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、実施形態５９～６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６３。Ｒ１が、置換アルキルである、実施形態５９～６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４。ｎが０である、実施形態５９～６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５。ｎが１である、実施形態５９～６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６。次式のもの
Figure 2023526052000530
 である、実施形態５９、６０、または６２～６４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７。次式のもの
Figure 2023526052000531
 である、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６８。次式のもの
Figure 2023526052000532
 である、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６９。次式のもの
Figure 2023526052000533
 である、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７０。次式のもの
Figure 2023526052000534
 である、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７１。次式のもの
Figure 2023526052000535
 である、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７２。次式の化合物
Figure 2023526052000536
 ［式中、
－ 各
Figure 2023526052000537
 は、独立して、単結合または二重結合であり、
－ Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
－ Ｈｅｔは、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールであり、
－ Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
－ ｍは、１、２、３、または４であり、
－ Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
－ Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
－ 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ１９およびＲ２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
－ 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７３。Ｈｅｔが、５員または６員の芳香族単環式環である、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７４。Ｈｅｔが、５員の芳香族環である、実施形態７２または７３に記載の化合物。
実施形態７５。Ｈｅｔが、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルである、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６。Ｈｅｔが、６員の芳香族環である、実施形態７２または７３に記載の化合物。
実施形態７７。Ｈｅｔが、ピリジニルまたはピリミジニルである、実施形態７２、７３、または７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８。Ｒ１が、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である、実施形態７２～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９。Ｒ１が、－ＮＲ２１Ｒ２２である、実施形態７２～７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０。Ｒ１が、置換アルキルである、実施形態７２～７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１。Ｑ１が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または結合である、実施形態７２～８０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８２。Ｑ１が結合である、実施形態７２～８１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８３。ＹがＮである、実施形態７２～８２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８４。ｍが１である、実施形態７２～８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８５。各Ｒ３およびＲ４が、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、実施形態７２～８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６。Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８７。Ｒ４が、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルである、実施形態７２～８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８。Ｒ４が、少なくともハロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態７２～８７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８９。Ｒ４が、少なくともフルオロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態７２～８８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９０。Ｒ４が、少なくともクロロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態７２～８８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９１。次式のもの
Figure 2023526052000538
 である、実施形態７２～９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９２。Ｑ１が結合である、実施形態９１に記載の化合物。
実施形態９３。Ｒ２が、水素またはアルキルである、実施形態９１または９２に記載の化合物。
実施形態９４。Ｒ２が、置換アルキルである、実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９５。Ｒ２がトリフルオロエチルである、実施形態９１～９４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９６。Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態９１～９５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９７。Ｒ４が、置換ヘテロシクリルである、実施形態９１～９６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９８。Ｒ４が、ハロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態９１～９７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９９。Ｒ４が、フルオロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態９１～９８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１００。Ｒ４が、クロロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態９１～９８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０１。次式のもの
Figure 2023526052000539
 である、実施形態９１～１００のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０２。Ｈｅｔが、５員の芳香族環である、実施形態１０１に記載の化合物。
実施形態１０３。Ｈｅｔが、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルである、実施形態１０１または１０２に記載の化合物。
実施形態１０４。Ｈｅｔが、６員の芳香族環である、実施形態１０１に記載の化合物。
実施形態１０５。Ｈｅｔが、ピリジニルまたはピリミジニルである、実施形態１０１または１０４に記載の化合物。
実施形態１０６。Ｑ１が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または結合である、実施形態１０１～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０７。Ｑ１が結合である、実施形態１０１～１０６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０８。Ｒ１が、アルキル、アルキレン、アルコキシ、－ＮＲ２１Ｒ２２、もしくはアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、ハロまたは水素である、実施形態１０１～１０７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０９。Ｒ１が、置換アルキルまたは－ＮＲ２１Ｒ２２である、実施形態１０１～１０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１０。Ｒ２が、置換アルキルである、実施形態１０１～１０９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１１。Ｒ２がトリフルオロエチルである、実施形態１０１～１１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１２。Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、実施形態１０１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１３。Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリルである、実施形態１０１～１１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１４。Ｒ４が、ハロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態１０１～１１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１５。Ｒ４が、フルオロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態１０１～１１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１６。Ｒ４が、クロロ－で置換されたヘテロシクリルである、実施形態１０１～１１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１７。次式
Figure 2023526052000540
 を有する、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態１１８。次式
Figure 2023526052000541
 を有する、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態１１９。次式
Figure 2023526052000542
 を有する、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態１２０。次式
Figure 2023526052000543
 を有する、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態１２１。次式
Figure 2023526052000544
 を有する、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態１２２。細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の実施形態１～１２１のいずれか１つに記載の化合物と細胞を接触させることを含み、この化合物が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を増加させ、細胞が、ｐ５３変異体を発現する、方法。
実施形態１２３。ｐ５３変異体がアミノ酸２２０に変異を有する、実施形態１２２に記載の方法。
実施形態１２４。ｐ５３変異体がｐ５３ Ｙ２２０Ｃである、実施形態１２２または１２３に記載の方法。
実施形態１２５。化合物が、ｐ５３変異体のコンフォメーション変化を誘導する、実施形態１２２～１２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２６。化合物が、野生型ｐ５３と比較してｐ５３変異体に選択的に結合する、実施形態１２２～１２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２７。治療有効量が約５０ｍｇ～約３０００ｍｇである、実施形態１２２～１２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２８。がんを処置する方法であって、このがんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１～１２１のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態１２９。治療有効量が約２０ｍｇ～約２０００ｍｇである、実施形態１２８に記載の方法。
実施形態１３０。がんが卵巣がんである、実施形態１２８または１２９に記載の方法。
実施形態１３１。がんが乳がんである、実施形態１２８または１２９に記載の方法。
実施形態１３２。状態が肺がんである、実施形態１２８または１２９に記載の方法。
実施形態１３３。投与が経口である、実施形態１２８～１３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３４。投与が静脈内である、実施形態１２８～１３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３５。投与が皮下である、実施形態１２８～１３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３６。投与が局所である、実施形態１２８～１３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３７。対象がヒトである、実施形態１２８～１３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３８。化合物が、ｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、この化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、実施形態１２８～１３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３９。インドール基を含む化合物であって、インドール基が、
ａ）インドール基の１位において、ハロアルキル基を含み、
ｂ）インドール基の２位において、環式基である第１の置換基を含み、
ｃ）少なくともハロ－で置換されている第２の置換基を含む、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４０。環式基が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１３９に記載の化合物。
実施形態１４１。環式基が、置換されていないアリールである、実施形態１３９または１４０に記載の化合物。
実施形態１４２。環式基が、置換アリールである、実施形態１３９または１４０に記載の化合物。
実施形態１４３。環式基が、置換フェニルである、実施形態１３９、１４０、または１４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４４。環式基が、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールである、実施形態１３９または１４０に記載の化合物。
実施形態１４５。ヘテロアリールが、５員または６員の芳香族単環式環である、実施形態１３９、１４０または１４４に記載の化合物。
実施形態１４６。ヘテロアリールが、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルである、実施形態１３９、１４０、１４４、または１４５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４７。ヘテロアリールが、ピリジニルまたはピリミジニルである、実施形態１３９、１４０、１４４、または１４５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４８。第２の置換基が、インドール基の４位にある、実施形態１３９～１４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４９。第２の置換基が、置換されているかまたは置換されていない第２の環式基である、実施形態１３９～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５０。第２の環式基が、ヘテロシクリルである、実施形態１３９～１４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５１。ヘテロシクリルがピペリジニルである、実施形態１３９～１５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５２。ヘテロシクリルがテトラヒドロピラニルである、実施形態１３９～１５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５３。ヘテロシクリルが、フルオロ－で置換されている、実施形態１３９～１５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５４。ヘテロシクリルが、クロロ－で置換されている、実施形態１３９～１５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５５。ハロアルキル基が、トリフルオロエチルである、実施形態１３９～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５６。インドール基を含む化合物であって、インドール基が、
ａ）インドール基の３位において、置換されているかまたは置換されていない非環式基を含み、
ｂ）インドール基の２位において、置換されているかまたは置換されていない環式基を含み、
化合物が、ｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、この化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１５７。非環式基が水素である、実施形態１５６に記載の化合物。
実施形態１５８。非環式基がハロ－である、実施形態１５６に記載の化合物。
実施形態１５９。環式基が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキレンであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１５６～１５８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６０。環式基が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１５６～１５９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６１。環式基が、置換アリールである、実施形態１５６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６２。環式基が、置換フェニルである、実施形態１５６～１６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６３。環式基が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミン基、カルボキシル基、カルボン酸基、カルバミド基、もしくはアミド基（これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ－、または水素で置換されたフェニルである、実施形態１５６～１６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６４。環式基が、置換ヘテロアリールである、実施形態１５６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６５。環式基が、環員として１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系である、実施形態１５６～１６０または１６４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６６。環式基が、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルである、実施形態１５６～１６０、１６４、または１６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６７。環式基が、１，３，５－チアジアゾール－２－イルである、実施形態１５６～１６０または１６４～１６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６８。環式基が、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである、実施形態１５６～１６０または１６４～１６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６９。環式基がピリジニルである、実施形態１５６～１６０または１６４～１６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７０。インドール基が、インドール基の４位において置換基をさらに含む、実施形態１５６～１６０または１６４～１６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７１。置換基が、置換されているかまたは置換されていないアミノ基である、実施形態１７０に記載の化合物。
実施形態１７２。アミノ基が、第２の環式基で置換されている、実施形態１７１に記載の化合物。
実施形態１７３。第２の環式基が、少なくともハロ－で置換されたヘテロシクリル基である、実施形態１７２に記載の化合物。
実施形態１７４。ヘテロシクリル基が、少なくともフルオロ－で置換されている、実施形態１７２に記載の化合物。
実施形態１７５。ヘテロシクリル基が、少なくともクロロ－で置換されている、実施形態１７２に記載の化合物。
実施形態１７６。ヘテロシクリル基がピペリジニルである、実施形態１７４に記載の化合物。
実施形態１７７。ヘテロシクリル基がテトラヒドロピラニルである、実施形態１７４に記載の化合物。

Claims (33)

  1. 次式の化合物
    Figure 2023526052000545
     ［式中、
    － 各
    Figure 2023526052000546
     は、独立して、単結合または二重結合であり、
    － Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
    － Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
    － Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
    － Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
    － Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
    ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
    － Ａは、置換されているかまたは置換されていない環であり、
    － Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
    － ｍは、１、２、３、または４であり、
    － Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
    － Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、－ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
    － 各Ｒ３およびＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、－ＳＯＲ１９、－ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
    － 各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２２、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
    － 各Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、－ＯＲ２３、－ＳＲ２３、－ＮＲ２３Ｒ２４、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
    － 各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
    － 各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ａが、置換されているかまたは置換されていないアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａが、置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミン基、カルボキシル基、カルボン酸基、カルバミド基、もしくはアミド基（これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ－、または水素で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ａが、置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａが、環員として１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、置換されていないかまたは置換されている５員、６員、７員、または８員の芳香族単環式環系である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、またはオキサジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａが、１，３，５－チアジアゾール－２－イルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａが、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルまたは１，２，４－オキサジアゾール－２－イルである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ａがピリジニルである、請求項８に記載の化合物。
  12. Ａが、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のヘテロ原子を含む（ここで各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される）、置換されていないかまたは置換されている８員、９員、１０員、１１員、または１２員の芳香族二環式環系である、請求項８に記載の化合物。
  13. ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｑ１が、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｑ１が結合である、請求項１４に記載の化合物。
  16. ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、置換されているかまたは置換されていないアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ２がトリフルオロエチルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２がシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、－ＯＲ１６、－ＮＲ１６Ｒ１７、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、シアノ、ハロ、またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、－ＮＲ１６Ｒ１７である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、置換アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  24. 各Ｒ３およびＲ４が、独立して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、少なくともハロ－で置換されたヘテロシクリルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ４が、フルオロ－で置換されたヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ４が、クロロ－で置換されたヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物。
  28. Ｒ１３が、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒ１３が水素である、請求項２８に記載の化合物。
  30. 前記化合物が、次式
    Figure 2023526052000547
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  31. 前記化合物が、次式
    Figure 2023526052000548
     を有する、請求項３０に記載の化合物。
  32. 前記化合物が、次式
    Figure 2023526052000549
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  33. 前記化合物が、次式
    Figure 2023526052000550
     を有する、請求項３２に記載の化合物。
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