TW202313051A - 使用經取代呋喃并嘧啶之病毒感染治療及方法 - Google Patents

使用經取代呋喃并嘧啶之病毒感染治療及方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供適用於治療冠狀病毒感染之化合物。

Description

使用經取代呋喃并嘧啶之病毒感染治療及方法
本發明係關於以下之方法：利用呈磷酸肌醇激酶抑制劑，特定言之含FYVE型指之磷酸肌醇激酶(「PIKfyve」)抑制劑之化合物來i)阻斷α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B及β-冠狀病毒譜系A進入宿主細胞；及ii)預防及治療由α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B及β-冠狀病毒譜系A引起的感染。
根據世界衛生組織(World Health Organization)，截至2022年5月，全世界已確認超過5.17億由COVID-19所致之病例及約630萬死於COVID-19。SARS-CoV-2，其造成COVID-19 (2019年新冠狀病毒(2019-nCoV))疾病，為一種屬於β冠狀病毒屬( Betacoronavirusgenus)之有套膜的正義RNA病毒。Bouhaddou等人, Cell 182: 1-28 (2020)。對於病毒進入之關鍵步驟及破壞其之方式的理解增強可引起發展不僅針對COVID-19且亦針對未來病毒爆發的有效抗病毒藥物。非常需要針對COVID-19之治療。
冠狀病毒進入易感細胞為一種複雜過程，其需要冠狀病毒S蛋白之受體結合及蛋白水解加工協同作用以促進病毒-細胞融合。Heald-Sargent及Gallagher, Viruses 4:557-580 (2012)；Millet及Whittaker, Virus Res. 202:120-134 (2015)。舉例而言，病毒進入細胞可由病毒醣蛋白(GP)介導，該醣蛋白將病毒粒子附著於細胞表面，將其遞送至內體且催化病毒與內體膜之間的融合。Murray等人, J. Virology 79:11742-11751 (2005)。在SARS-CoV-2之情況下，其刺突(S)蛋白與目標細胞上之ACE2受體結合，且隨後由裂解S蛋白且允許病毒與溶酶體膜融合之絲胺酸蛋白酶TMPRSS2激活(primed)。Hoffmann等人, Cell 181:271-280.e8 (2020)。
類似於大部分病毒，冠狀病毒膜與宿主細胞膜融合發生在酸化的內體內。Kang等人, PNAS 117(34):20803-20813 (2020)。已知冠狀病毒與分佈在各種次細胞區室中之磷脂酸肌醇(PI)激酶相互作用。Beziau等人, Viruses 12, 1124; 數位物件識別碼：10.3390/v12101124 (2020)。參與內體酸化之PI激酶磷脂酸肌醇3-磷酸5激酶(PIKfyve)為SARS-CoV-2進入細胞所需的。Ou等人, Nat. Commun. 11(1620):1-12 (2020)。已顯示用小分子抑制劑抑制PIKfyve抑制SARS-CoV-2感染。Kang等人, PNAS 117(34):20803-20813 (2020)；Nelson等人, PLoS Negl. Trop. Dis. 11(4):e0005540 (2017)。去除PIKfyve遏制內體成熟(Ikonomov等人, J. Biol. Chem. 276(28):26141-26147 (2001)；Ikonomov等人, J. Biol. Chem. 277(11):9206-9211 (2002)；Jefferies等人, EMBO Rep. 9(2):164-170 (2008)；Rutherford等人, J. Cell Sci. 119(19):3944-3957 (2006)；Sbrissa等人, J. Biol. Chem. 277(8):6073-6079 (2002))，此使得PIKfyve成為針對利用內體路徑之病毒之新型藥物的候選目標。
實施例1為一種阻斷α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B及/或β-冠狀病毒譜系A進入宿主細胞及預防由α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B及β-冠狀病毒譜系A引起之感染之方法，其包含向有需要之個體投與以下的化合物： (i)式(I)
Figure 02_image001
其中： R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成：
Figure 02_image010
； 其中X及Y獨立地為N或CR a； 其中R a為H或C 1-4烷基；及 R b為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 或R 1a為H或C 1-4烷基；且R 1b為視情況經R c取代之雜芳基； 其中R c為C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1- 2NR gR h； 其中R g及R h各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3中之各者獨立地選自H、C 1-4烷基、環烷基、C 1-4烷基環烷基、雜環基、雜環烷基及雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個R j取代基取代；或R 2及R 3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、側氧基、-NR kR l、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4鹵烷基； 其中R k及R l各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 4為H、鹵基、-C(O)OH、C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R z取代基取代； 其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r、單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代； 或R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基或-OC 1-4烷基取代之單環雜環基；及 各R z取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-NR pR q、-C(O)NR pR q、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代； 其中R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)C 1-2烷基、C(O)C 1-2鹵烷基、C(O)C 1-2烯基，或R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環烷基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵基、氰基、甲磺醯基、-NR pR q或-C(O)NR pR q； 其中R p及R q各自獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NH(C 1-4烷基)或C 1-4烷基N(C 1-4烷基) 2； 其中各R r獨立地為C 1-4烷基或NR pR q；及 R 5為H、C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； 或 (ii)式(II)
Figure 02_image003
其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或C(O)NR xR y；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； 或 (iii)式(III)：
Figure 02_image005
其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； 或 (iv)式(IV)：
Figure 02_image007
其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
實施例1a為如實施例1之方法，其中： R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成：
Figure 02_image015
； 其中X及Y獨立地為N或CR a； 其中R a為H或C 1-4烷基；及 R b為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 或R 1a為H或C 1-4烷基；且R 1b為視情況經R c取代之單環雜芳基； 其中R c為C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1-2NR gR h； 其中R g及R h各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、側氧基、-NR kR l、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4鹵烷基； 其中R k及R l各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 4為鹵基、-C(O)OH、C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R z取代基取代； 其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代； 或R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基或-OC 1-4烷基取代之單環雜環基；及 各R z取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-NR pR q、-C(O)NR pR q、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代； 其中R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)C 1-2烷基、C(O)C 1-2鹵烷基、C(O)C 1-2烯基，或R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環烷基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵基、氰基、甲磺醯基、-NR pR q或-C(O)NR pR q； 其中R p及R q各自獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NH(C 1-4烷基)或C 1-4烷基N(C 1-4烷基) 2； 其中各R r獨立地為C 1-4烷基或NR pR q；及 R 5為H、C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
實施例1b為如實施例1之方法，其中R 1b為單環雜芳基。
實施例1c為如實施例1之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換。
實施例1d為如實施例1之方法，其中R 4為鹵基、-C(O)OH、C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R z取代基取代。
實施例2為如實施例1之方法，其中： a.該α-冠狀病毒為HCoV 229E； b.該β-冠狀病毒譜系B為SARS-CoV2；及 c.該β-冠狀病毒譜系A為HCoV OC43。
實施例3為如實施例2之方法，其中該感染係由SARS-CoV-2引起，且其中該感染為COVID-19。
實施例4為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成
Figure 02_image017
。
實施例5為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成
Figure 02_image019
。
實施例6為如實施例1至5中任一項之方法，其中X為N且Y為CR a。
實施例7為如實施例1至5中任一項之方法，其中X為CR a且Y為N。
實施例8為如實施例1至5中任一項之方法，其中X為N且Y為N。
實施例9為如實施例1至8中任一項之方法，其中R a為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
實施例10為如實施例1至8中任一項之方法，其中R a為H或甲基。
實施例11為如實施例1至8中任一項之方法，其中R a為H。
實施例12為如實施例1至11中任一項之方法，其中R b為視情況經取代之苯基。
實施例13為如實施例1至11中任一項之方法，其中R b為甲苯基。
實施例14為如實施例1至11中任一項之方法，其中R b為苯基。
實施例15為如實施例1至11中任一項之方法，其中R b為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。
實施例16為如實施例1至11中任一項之方法，其中R b為視情況經取代之吡啶基。
實施例17為如實施例1至11中任一項之方法，其中R b經一或兩個R d取代基取代。
實施例18為如實施例1至11中任一項之方法，其中R b為甲基吡啶基、苯基、間甲苯基、氯苯基、溴苯基、甲氧苯基。
實施例19為如實施例1至18中任一項之方法，其中R 1a為H或C 1-4烷基；及R 1b為視情況經R c取代之5員含N雜芳基。
實施例20為如實施例1至18中任一項之方法，其中R 1a為H。
實施例21為如實施例1至18中任一項之方法，其中R 1a為C 1-4烷基。
實施例22為如實施例1至18中任一項之方法，其中R 1a為甲基。
實施例23為如實施例1至22中任一項之方法，其中R 1b為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡唑并吡啶基或吲唑基，其各自視情況經R c取代。
實施例23a為如實施例1至22中任一項之方法，其中R 1b為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基，其各自視情況經R c取代。
實施例24為如實施例1至22中任一項之方法，其中R 1b為吡唑基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基或異㗁唑基，其各自視情況經R c取代。
實施例25為如實施例1至22中任一項之方法，其中R 1b為視情況經R c取代之吡唑基。
實施例26為如實施例1至22中任一項之方法，其中R 1b為
Figure 02_image021
Figure 02_image023
。
實施例27為如實施例1至22中任一項之方法，其中R 1b為
Figure 02_image025
。
實施例28為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之C 1-4烷基。
實施例29為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。
實施例30為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之苯基。
實施例31為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為苯基或鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、氟苯基、甲氧苯基或三氟甲氧基苯基。
實施例32為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為苯基。
實施例33為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環環烷基。
實施例34為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
實施例35為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之環丙基。
實施例36為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環雜環烷基。
實施例37為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
實施例38為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環雜環基。
實施例39為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、𠰌啉基或哌𠯤基。
實施例40為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環雜芳基。
實施例41為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、苯硫基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。
實施例42為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡唑、苯硫基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。
實施例43為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡唑基。
實施例44為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡啶基。
實施例45為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為甲基吡啶基。
實施例46為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之-C 1-4烷基-苯基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環烷基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)。
實施例47為如實施例1至27中任一項之方法，其中R c視情況經一或兩個R d取代基取代，且各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1-2NR gR h。
實施例48為如實施例1至47中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或鹵基。
實施例49為如實施例1至47中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3或氟。
實施例50為如實施例1至49中任一項之方法，其中R g及R h各自獨立地為H或甲基。
實施例51為如實施例1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3中之各者獨立地選自H、吡咯啶基、哌啶基及哌𠯤基，其中各吡咯啶基、哌啶基及哌𠯤基視情況經一個R j取代基取代。
實施例52為如實施例1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)或N-硫代𠰌啉基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代。
實施例53為如實施例1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成(N-𠰌啉基)或哌𠯤基，其視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代。
實施例54為如實施例1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成2,2,6,6-四氟-(N-𠰌啉基)、(N-𠰌啉基)-2-酮、(N-𠰌啉基)-3-酮、哌𠯤基-2-酮、哌𠯤基-3-酮、N-硫代𠰌啉基-1,1-二氧化物。
實施例55為如實施例1至50中任一項之方法，其中各R j取代基獨立地為甲基、側氧基、羥基、NH 2、-OCH 3、鹵基、-CF 3或-OCF 3。
實施例56為如實施例1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成(N-𠰌啉基)，其中1至8個氫經氘置換。
實施例57為如實施例1至56中任一項之方法，其中R k及R l各自獨立地為H或甲基。
實施例58為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為H。
實施例59為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為氯。
實施例60為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之苯基。
實施例61為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之雜芳基。
實施例62為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之單環雜芳基。
實施例63為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。
實施例64為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為
Figure 02_image027
Figure 02_image029
，其各自視情況經1或2個R z基團取代。
實施例65為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。
實施例66為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡啶基。
實施例67為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為吡啶基。
實施例68為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡唑基。
實施例69為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4視情況經一或兩個R z取代基取代。
實施例70為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之吡唑基。
實施例71為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3。
實施例72為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之雜環基。
實施例73為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)或N-硫代𠰌啉基，其視情況經一或兩個R z取代基取代。
實施例74為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之雜環烷基。
實施例75為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、哌𠯤基甲基、(N-𠰌啉基)甲基或N-硫代𠰌啉基甲基，其視情況經一或兩個R z取代基取代。
實施例76為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基、3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基或吡啶基。
實施例77為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為C 1-4烷基NR xR y。
實施例78為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為CH 2NR xR y。
實施例79為如實施例1至57中任一項之方法，其中R 4為-C(O)NR xR y。
實施例80為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x為H。
實施例81為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x為甲基或乙基，其視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
實施例82為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x為甲基。
實施例83為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為H。
實施例84為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之C 1-4烷基。
實施例85為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
實施例86為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為H、甲基、乙基、甲氧基或甲氧基乙基。
實施例87為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為甲基。
實施例88為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為-SO 2-R r或C 1-4烷基-SO 2-R r。
實施例89為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r；且R r為CH 3或NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2。
實施例90為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-N(CH 3) 2。
實施例91為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為單環環烷基或-C 1-2烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
實施例92為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環環烷基。
實施例93為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
實施例94為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為環丙基。
實施例95為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。
實施例96為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環雜環基。
實施例97為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經取代之吖呾基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其視情況經甲基取代。
實施例98為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環雜環烷基。
實施例99為如實施例1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經取代之吖呾基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基或哌𠯤基甲基，其視情況經甲基取代。
實施例100為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x及R y中之一者為H，且另一者為-CH 3。
實施例101為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x及R y兩者均為H。
實施例102為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x及R y兩者均為-CH 3。
實施例103為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基取代之單環雜環基。
實施例104為如實施例1至79中任一項之方法，其中R x及R y與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫代𠰌啉基，其各自視情況經甲基取代。
實施例105為如實施例1至104中任一項之方法，其中各R z獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代。
實施例106為如實施例1至104中任一項之方法，其中各R z獨立地為-CH 3、-OH、鹵基或-OCH 3。
實施例107為如實施例1至104中任一項之方法，其中R z為經-NR mR n或OCH 3取代之C 2-4烷基。
實施例108為如實施例1至104中任一項之方法，其中各R z取代基獨立地為-NR pR q、-C(O)NR pR q。
實施例109為如實施例1至104中任一項之方法，其中各R z取代基為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3、甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基、二甲胺基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、二甲胺基丙基、二甲胺基丁基、-C(O)甲胺基、-C(O)乙胺基、-C(O)丙胺基、-C(O)丁胺基、-C(O)二甲胺基、-C(O)二甲胺基甲基、-C(O)二甲胺基乙基、-C(O)二甲胺基丙基或-C(O)二甲胺基丁基。
實施例110為如實施例1至109中任一項之方法，其中R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)CH 3、C(O)CH 2Cl或C(O)CH 2CH 2。
實施例111為如實施例1至109中任一項之方法，其中R m及R n各自為H。
實施例112為如實施例1至109中任一項之方法，其中R m及R n各自為甲基。
實施例113為如實施例1至109中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環基。
實施例114為如實施例1至109中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)、N-硫代𠰌啉基或N-硫代𠰌啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一或兩個R o取代基取代。
實施例115為如實施例1至109中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或(N-𠰌啉基)，其各自視情況經甲基取代。
實施例116為如實施例1至115中任一項之方法，其中各R o取代基為C 1-4烷基或-NR pR q。
實施例117為如實施例1至116中任一項之方法，其中R p及R q各自獨立地為H、甲基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NHCH 3或C 1-4烷基N(CH 3) 2。
實施例118為如實施例1至116中任一項之方法，其中R p及R q各自獨立地為H或甲基。
實施例119為如實施例1至118中任一項之方法，其中R 5為H、甲基、乙基、氯、溴、氟、-OH或-OCH 3。
實施例120為如實施例1至118中任一項之方法，其中R 5為H。
實施例121為如實施例1至3中任一項之方法，其中R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經甲基、-CF 3、Cl、Br或OCH 3取代。
實施例122為如實施例1至3中任一項之方法，其中R c1為苯基。
實施例123為如實施例1至3中任一項之方法，其中R c1為甲苯基。
實施例124為如實施例1至3中任一項之方法，其中R c1為視情況經甲基或-CF 3取代之吡啶基。
實施例125為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 4a為視情況經一或兩個R z基團取代之吡啶基。
實施例126為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 4a為吡啶基。
實施例127為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 4a為視情況經一或兩個R z基團取代之吡唑基。
實施例128為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 4a為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基或3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基。
實施例129為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 4a為-C(O)NR xR y，其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代；及R r及R o如本文所定義。
實施例130為如實施例1至3中任一項之方法，其中R 4a為-C(O)NR xR y，其中R x為H或甲基；及R y為H、甲基、乙基、丁基、異丙基、甲氧基、-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-N(CH 3) 2、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、吖呾基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、經取代之吖呾基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基或哌𠯤基甲基，其各自視情況經一個、兩個或三個甲基、甲氧基、氟或胺基取代。
實施例131為如前述實施例中任一項之方法，其中該化合物係選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例132為如實施例1至131中任一項之方法，其中與該化合物之碳原子連接之一或多個氫原子經氘原子置換。
實施例133為如前述實施例中任一項之方法，其中該化合物及/或該醫藥學上可接受之鹽呈醫藥組合物形式。
實施例134為如實施例133之方法，其中該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年6月8日提交之美國臨時申請案第63/208,459號之優先權，該申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供用於治療某些冠狀病毒感染之方法及組合物。在一些實施例中，本發明提供用呈磷酸肌醇激酶抑制劑，特定言之含FYVE型指之磷酸肌醇激酶(「PIKfyve」)抑制劑之化合物來阻斷α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B及/或β-冠狀病毒譜系A進入宿主細胞的方法及組合物。在一些實施例中，本發明提供用呈磷酸肌醇激酶抑制劑，特定言之PIKfyve抑制劑之化合物來預防及/或治療由α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B或β-冠狀病毒譜系A引起之感染的方法及組合物。
現將詳細參考本發明之某些實施例。雖然將結合所描述之實施例描述本發明，但應理解，此類描述並不意欲將本發明限制於彼等實施例。相反，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可如所附申請專利範圍所限定包括在本發明內。
在詳細描述本發明教示內容之前，應理解，本發明不限於特定組合物或方法步驟，因此可加以改變。應注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，舉例而言，提及「一界面活性劑」包括複數種界面活性劑及其類似者。
數值範圍包括限定該範圍之數字。考慮到有效數位及與量測有關之誤差，所量測及可量測值應理解為大致的。此外，「包含(comprise/comprises/comprising)」、「含有(contain/contains/containing)」、「包括(include/includes/included/including)」之使用並不意欲為限制性的。應理解，前述一般描述與詳細描述僅為例示性及解釋性的且並不限制教示。
除非說明書中具體指出，否則本說明書中敍述「包含」各種組分之實施例亦設想為「由所敍述組分組成」或「基本上由所敍述組分組成」；本說明書中敍述「由各種組分組成」之實施例亦設想為「包含」所敍述組分或「基本上由所敍述組分組成」；且本說明書中敍述「基本上由各種組分組成」之實施例亦設想為「由所敍述組分組成」或「包含」所敍述組分(此互換性並不適用於此等術語在申請專利範圍中之使用)。
本文所用之章節標題僅出於組織目的而不應解釋為以任何方式限制所需主題。在以引用之方式併入之任何文獻與本說明書中定義之任何術語矛盾的情況下，以本說明書為準。雖然本發明教示係與各種實施例結合描述，但並不意欲使本發明教示限於此類實施例。相反，如熟習此項技術者應瞭解，本發明教示涵蓋各種替代方案、修改及等效物。 I.定義
除非本文中另外定義，否則本文所用之科學及技術術語具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。在發生任何潛在分岐之情況下，本文所提供之定義優先於任何辭典或外來定義。除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
除非另外陳述，否則在說明書及申請專利範圍中使用之以下術語係出於本發明之目的定義且具有以下含義。
如本文所用，術語「約」係指在如一般熟習此項技術者所判定之特定值或組成之可接受的誤差範圍內之值或組成，該誤差範圍將部分地取決於如何量測或測定該值或組成，亦即，量測系統之侷限性。舉例而言，「約」或「大致」可意謂根據此項技術中之實踐在一個或超過一個標準差內。可替代地，「約」或「大致」可意謂高達10% (亦即，±10%)或更大的範圍，此視量測系統之侷限性而定。舉例而言，約5 mg可包括4.5 mg與5.5 mg之間的任何數值。此外，尤其在生物系統或過程方面，該術語可意謂值之至多一個數量級或至多5倍。當本發明提供特定值或組成時，除非另外說明，否則「約」或「大致」之含義應假定在該特定值或組成之可接受誤差範圍內。除非本文另有規定，否則「或」係依包括性意義使用，亦即，等效於「及/或」。
如本文所用，術語「及/或」應視為所規定特徵或組分中之各者及另一者或不存在另一者之特定揭示內容。舉例而言，如本文之諸如「A及/或B」之片語中所用，術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，如在諸如「A、B及/或C」之片語中使用的術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。如本文所用，術語「或其組合(or a combination thereof/or combinations thereof)」係指在該術語前之所列舉術語之任何及所有排列與組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定情況下順序為重要的，則亦包括BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續此實例，明確地包括含有一或多個項目或術語之重複的組合，諸如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟習此項技術者應理解，除非另外自上下文顯而易見，否則通常不存在對任何組合中之項目或術語之數目的限制。
如本文所用，術語「個體」及「患者」係指人類及非人類動物，包括脊椎動物、哺乳動物及非哺乳動物。在一個實施例中，個體可為人類、非人類靈長類動物、猿猴、猿、鼠類(例如小鼠及大鼠)、牛科動物、豬科動物、馬科動物、犬科動物、貓科動物、山羊、狼科動物、蛙科動物或魚科動物。
術語「投與(administering/administered)」及文法變化形式係指使用熟習此項技術者已知之多種方法及遞送系統中之任一者將藥劑以物理方式引入個體。本文所揭示之調配物之例示性投與途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其他非經腸投與途徑，例如藉由注射或輸注。如本文所用，片語「非經腸投與」意謂除經腸及局部投與以外之投與模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注，以及活體內電穿孔。在一個實施例中，調配物係經由非-非經腸途徑，例如經口投與。其他非-非經腸途徑包括局部、表皮或經黏膜投與途徑，例如鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。投與亦可例如執行一次、複數次及/或經一或多個延長之時段。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」涵蓋對個體之疾病/病症之任何治療性投與或施加，且包括抑制疾病/病症、遏制其發展、緩解疾病/病症之一或多個症狀、或治癒疾病/病症。
如本文所用，術語「預防(prevent/preventing)」意謂抑制或遏制視為無疾病/病症之個體發展疾病/病症。
如本文所用，提及病毒進入宿主細胞，術語「阻斷(block/blocking)」係指終止一些或所有病毒(諸如冠狀病毒)進入一或多種宿主細胞。阻斷可為完全或部分的。部分阻斷包括預防至少一些病毒進入宿主細胞，例如足夠病毒以預防個體顯示至少一個與此類病毒感染相關之症狀。
術語「有效量」、「治療有效量」或「有效劑量」或相關術語可互換使用，且係指當向個體投與時足夠影響與病毒感染相關之疾病或病症之可量測改善或預防之所描述的PIKfyve抑制劑的量。
出於治療目的之「醫藥學上可接受之媒劑」為可向個體投與之物理實施例。醫藥學上可接受之媒劑包括丸劑、膠囊、膠囊型錠劑、錠劑、口服液、注射液、噴霧劑、氣霧劑、糖衣錠、膳食補充劑、乳膏、洗劑、油劑、溶液、糊劑、散劑、蒸汽，或其可為液體，但不限於此等。醫藥學上可接受之媒劑之實例為緩衝等張溶液，諸如磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate buffered saline；PBS)。
「烷基」意謂一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)及其類似基團。
除非另外陳述，否則「伸烷基」意謂一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。
「烷基磺醯基」意謂-SO 2R基團，其中R為如上文所定義之烷基；例如甲磺醯基、乙磺醯基及其類似基團。
「胺基」意謂-NH 2。
「烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如上文所定義之烷基；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基及其類似基團。
「烷氧基烷基」意謂經如上文所定義之烷氧基(在一個實施例中，一或兩個烷氧基)取代之一至六個碳原子之直鏈單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基，及其類似基團。
「烷氧羰基」意謂-C(O)OR基團，其中R為如上文所定義之烷基；例如甲氧羰基、乙氧羰基及其類似基團。
「醯基」意謂-COR基團，其中R為烷基、鹵烷基或環烷基；例如乙醯基、丙醯基、環丙基羰基及其類似基團。當R為烷基時，該基團在本文中亦稱為烷基羰基。
「環烷基」意謂三至十個碳原子之環狀飽和單價烴基，其中一或兩個碳原子可經側氧基置換；例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，及其類似基團。
「羧基」意謂-COOH。
「冠狀病毒」、「冠狀呼吸道病毒」或「CoV」在本文中可互換使用，係指屬於冠狀病毒科( Coronaviridae)之病毒。冠狀病毒為大致31 Kb之有套膜正義RNA病毒，使得此等病毒成為已知最大的RNA病毒。冠狀病毒感染多種宿主物種，包括人類及若干其他脊椎動物。此等病毒主要引起呼吸道及腸道感染且誘導廣泛範圍的臨床表現。大體而言，冠狀病毒可分類為低病原性CoV (包括人類CoV (hCoV))及高病原性CoV，諸如嚴重急性呼吸症候群CoV (SARS-CoV)及中東呼吸症候群CoV (MERS-CoV)。低病原性hCoV感染上呼吸道且在健康個體中引起季節性輕度至中度感冒狀呼吸道疾病。相比之下，高病原性hCoV (病原性hCoV)感染下呼吸道且引起嚴重肺炎，其有時導致致命性急性肺損傷(acute lung injury；ALI)及急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome；ARDS)，導致高發病率及死亡率。
「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」意謂如上文所定義之烷基，其經一個或一至五個鹵素原子(在一個實施例中氟或氯)取代，包括經不同鹵素取代之彼等者，例如-CH 2Cl、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3、-CF(CH 3) 2及其類似基團。在C x-y鹵烷基中，「C x-y」意謂烷基中之碳原子數在x至y範圍內。當烷基僅經氟取代時，其在本發明中可稱為氟烷基。
「鹵烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如上文所定義之鹵烷基；例如-OCF 3、-OCHF 2及其類似者。當R為其中烷基僅經氟基取代之鹵烷基時，其在本發明中可稱為氟烷氧基。
「羥烷基」意謂經一或兩個羥基取代之一至六個碳原子之直鏈單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，其限制條件為若存在兩個羥基，則其不均在同一碳原子上。代表性實例包括但不限於羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。其他實例包括但不限於2-羥乙基、2,3-二羥丙基及1-(羥甲基)-2-羥乙基。
「雜環基」意謂4至10個環原子之飽和或不飽和單價單環或雙環基團(稠合雙環或橋聯雙環)，其中一或兩個環原子為選自N、O及S(O) n之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘環原子為C。另外，雜環基環中之一或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。更具體言之，術語雜環基包括但不限於氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、(N-𠰌啉基)、哌𠯤基、四氫哌喃基、N-硫代𠰌啉基、六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮-基、四氫-1H-㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-3(5H)-酮-基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-基及其類似基團。當雜環基環不飽和時，其可含有一或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳香族環。
「雜環基烷基」及「雜環烷基」意謂-(伸烷基)-R基團，其中R為如上文所定義之雜環基環；例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基及其類似基團。
「雜環胺基」意謂具有4至8個環原子之飽和或不飽和單價單環基團，其中一或兩個環原子為選自N、O或S(O) n之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘環原子為C，其限制條件為環原子中之至少一者為N。另外，雜環胺基環中之一或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。當雜環胺基環不飽和時，其可含有一或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳香族環。
「雜環胺基烷基」意謂-(伸烷基)-R基團，其中R為如上文所描述之雜環胺基。
「雜芳基」意謂5至10個環原子之單價單環或雙環芳基，其中一或多個(在一個實施例中，一個、兩個或三個)環原子為選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基、吡唑并吡啶基、吲唑基、氟嘧啶基及其類似基團。
「側氧基」意謂=(O)基團且「羰基」意謂＞C(O)基團。
術語「視情況(optional/optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生但非必須發生，且該描述包括其中事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環基」意謂烷基可能存在但非必須存在，且該描述包括雜環基經烷基取代之情況及雜環基未經烷基取代之情況。
本文所用之片語「醫藥學上可接受」係指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒相容性物質。
「PIKfyve抑制劑」係指抑制磷脂酸肌醇3-磷酸5-激酶(PIKfyve)之分子。
術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似者。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺、環胺、鹼性離子交換樹脂以及其類似者，具體言之，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於合適的醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA,1985中，其以引用之方式併入本文中。 II. 治療方法、用途、投與及醫藥組合物
本文提供治療由病毒引起之感染、抑制病毒進入宿主細胞或抑制病毒膜與宿主細胞膜融合之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。
在一個態樣中，本發明係關於一種阻斷α-冠狀病毒進入宿主細胞及預防由α-冠狀病毒引起之感染之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者。在一些實施例中，α-冠狀病毒為HCoV 229E。
在另一態樣中，本發明係關於一種阻斷β-冠狀病毒譜系B進入宿主細胞及預防由β-冠狀病毒譜系B引起之感染之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者。在一些實施例中，β-冠狀病毒譜系B為SARS-CoV2。在一些實施例中，由SARS-CoV-2引起之感染為COVID-19。在一些實施例中，該等方法治療或預防COVID-19感染。
在另一態樣中，本發明係關於一種阻斷β-冠狀病毒譜系A進入宿主細胞及預防由β-冠狀病毒譜系A引起之感染之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者。在一些實施例中，β-冠狀病毒譜系A為HCoV OC43。
在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與早期內體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與成熟化內體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與晚期內體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與內溶酶體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與溶酶體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與早期巨肌體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與巨肌體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與晚期巨肌體膜融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與內質網(ER)融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在一些實施例中，提供一種抑制冠狀病毒病毒膜與質膜直接融合之方法，其包含投與本文所描述之式(I)化合物或其實施例中之任一者(例如表1之化合物)。在各此類實施例中，冠狀病毒可為α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B或β-冠狀病毒譜系A。
大體而言，本發明化合物將藉由提供類似效用之藥劑的任一可接受投與模式、以治療有效量投與。
大體而言，本發明化合物將呈醫藥組合物形式，藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。在一些實施例中，投與方式為使用適宜日劑量方案之經鼻，該方案可根據病痛程度加以調節。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當組合物之形式。
可使用一或多種包含賦形劑及助劑之醫藥學上可接受之載劑調配醫藥組合物。調配物可視所選投與途徑而進行修改。醫藥組合物亦可包括呈游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式的本文所描述之化合物。
用於調配醫藥組合物之方法可包括將本文所描述之化合物中之任一者與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑調配以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如散劑、錠劑、分散性顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有無毒性輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。可替代地，可以將本文所描述之組合物凍乾或使其呈粉末形式以供在使用前，用合適的媒劑(例如無菌無熱原水)復原。活性成分可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中。
可將醫藥組合物及調配物滅菌。可藉由經由無菌過濾進行過濾來實現滅菌。
本文所描述之醫藥組合物可經調配以作為注射液投與。注射用調配物之非限制性實例可包括於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。合適的油性媒劑可包括但不限於親脂性溶劑或媒劑(諸如脂肪油)、合成脂肪酸酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。懸浮液亦可含有合適的穩定劑。注射液可經調配以供彈丸注射或連續輸注。
對於非經腸投與而言，可以單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)與醫藥學上可接受之非經腸媒劑結合來調配化合物。此類媒劑可為本質上無毒性的且非治療性的。媒劑可為水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如不揮發性油及油酸乙酯。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如增強等張性及化學穩定性之物質(例如緩衝劑及防腐劑)。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放基質之實例可包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPO TM(亦即，由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide 乙酸酯)構成之可注射微球體)的可降解的乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
本文所描述之組合物之醫藥調配物可藉由將化合物與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合來製備以供儲存。此調配物可為凍乾調配物或水溶液。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可在所用劑量及濃度下對接受者無毒。可接受載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物；及/或非離子界面活性劑或聚乙二醇。
本發明化合物可用於與一或多種其他組合藥劑(例如一種、兩種或三種其他藥物)組合治療之方法中，該等其他組合藥劑用於預防、治療、控制、改善或降低本發明化合物適用的疾病或病狀之風險。在一些實施例中，相比於任一單獨藥物，將藥物組合在一起更安全或更有效。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及一或多種組合藥劑具有不會不利地影響彼此之互補活性。此類分子可以對預期目的有效之量存在於組合中。此類其他藥物可藉由因此常用之途徑且以因此常用之量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，在一些實施例中，藥劑在單一醫藥組合物中以單位劑型一起投與。因此，本發明之醫藥組合物亦包括除本發明化合物以外，含有一或多種其他活性成分之彼等醫藥組合物。本發明化合物與第二活性劑之重量比可以改變且將視各成分之有效劑量而定。大體而言，將使用各自之有效劑量。在一些實施例中，組合療法包括其中分別投與本發明化合物及一或多種其他藥物且在一些情況下，針對不同、重疊時程投與兩種或更多種藥劑之療法。亦考慮當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以比各自單獨使用時之劑量更低的劑量使用。
本發明之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療個體之感染及預防個體感染，該個體諸如但不限於哺乳動物、人類、非人類哺乳動物、馴養動物(例如實驗室動物、家養寵物或家畜)、非馴養動物(例如野生動物)、狗、貓、嚙齒動物、小鼠、倉鼠、牛、鳥、雞、魚、豬、馬、山羊、綿羊或兔。在較佳實施例中，本發明之化合物、醫藥組合物及方法用於治療人類。
本文所描述之化合物、醫藥組合物及方法可適用作為治療性或預防性的，例如可向有需要之個體投與之治療或預防性。治療性或預防性作用可藉由預防(完全或部分)、降低、抑制、緩解或根除疾病狀態(包括但不限於其症狀)而在個體中獲得。患有疾病或病狀或預處置以患有或開始患有疾病或病狀之個體中之治療作用可藉由降低、抑制、預防、緩解或根除病況或疾病或預病狀或預疾病狀態來獲得。
在實踐本文所描述之方法中，可向有需要之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或醫藥組合物，通常用於治療及/或預防其病狀或進展。醫藥組合物可影響個體之生理，諸如免疫系統、發炎反應或其他生理影響。治療有效量可視疾病嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而廣泛變化。
治療(Treat/treating)可以指在治療或改善疾病或病狀中成功之任何標誌。治療可包括例如降低、延緩或緩解疾病或病狀之一或多種症狀的嚴重程度，或其可包括降低患者經歷疾病、缺陷、病症或不利病狀及其類似者之症狀的頻率。治療可在本文中用於指引起疾病或病狀的一定程度之治療或改善之方法且可涵蓋一系列針對該目的之結果，包括但不限於完全預防病狀。
預防(Prevent/preventing)及其類似者可以指預防患者之疾病或病狀。舉例而言，若處於感染疾病風險下之個體用本發明之方法治療且之後不感染該疾病，則在該個體中至少在一段時間內預防了該疾病。在一些實施例中，本文所描述之PIKfyve抑制劑可預防冠狀病毒感染。在一些實施例中，本文所描述之PIKfyve抑制劑可治療冠狀病毒感染。
治療有效量可為足以向組合物所投與之個體提供有益作用或以其他方式減少有害的非有益事件的化合物或醫藥組合物或其活性組分之量。治療有效劑量可為產生一或多種其中劑量所投與之所需或合乎需要(例如有益)作用的劑量，此類投與在給定時間段內發生一或多次。精確劑量可視治療目的而定，且可由熟習此項技術者使用已知技術確定。
可用於本文所描述之方法及用途中之本文所描述之化合物或醫藥組合物可考慮待治療之病症、個別患者之病狀、化合物或醫藥組合物之遞送部位、投與方法及醫師已知之其他因素，以與良好醫學實踐相符之方式調配且劑量確立。可根據本文所描述之製備描述來製備化合物或醫藥組合物。
一般熟習此項技術者應瞭解，向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物或化合物的量、持續時間及頻率視若干因素而定，該等因素包括例如但不限於個體之健康狀況、患者之特定疾病或病狀、患者之特定疾病或病狀之級別或程度、個體正投與或已投與之額外療法及其類似者。
本文所描述之方法、用途、化合物及醫藥組合物可以用於向有需要之個體投與。通常，化合物或醫藥組合物之投與可包括投與途徑，投與途徑之非限制性實例包括靜脈內、動脈內、皮下、硬膜下、肌肉內、顱內、胸骨內、腫瘤內或腹膜內。另外，醫藥組合物或化合物可藉由額外投藥途徑，例如藉由吸入、經口、經皮、鼻內或鞘內投與而向個體投與。
本發明之醫藥組合物或化合物可在第一次投與及一或多次額外投與中向有需要之個體投與。一或多次額外投與可在第一次投與後數分鐘、數小時、數天、數週或數月向有需要之個體投與。額外投與中之任一者可在第一次投與之後少於21天，或少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天向有需要之個體投與。一或多次投與可出現超過每天一次，超過每週一次或超過每月一次。化合物或醫藥組合物可以21天、14天、10天、7天、4天之週期或在一至七天之時段內每天向有需要之個體投與。
本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療複數種疾病或病狀或預防個體之疾病或病狀，或用於有需要之個體的其他治療性應用。 III.可用本發明組合物治療及預防之病毒
可投與本文所描述之PIKfyve抑制劑以治療及/或預防某些冠狀病毒感染。
冠狀病毒屬於病毒目、冠狀病毒科及冠狀病毒亞科。其基因分類為四個屬：α冠狀病毒( Alphacoronavirus)、β冠狀病毒( Betacoronavirus)、γ冠狀病毒( Gammacoronavirus)及δ冠狀病毒( Deltacoronavirus)。Mahendra等人, Cureus, 12(3):e7423 (2020)。α冠狀病毒及β冠狀病毒通常感染哺乳動物，而γ冠狀病毒及δ冠狀病毒主要感染鳥類。在一些實施例中，冠狀病毒為α冠狀病毒、β冠狀病毒、γ冠狀病毒或δ冠狀病毒。
與人類疾病相關之α冠狀病毒株包括HCoV-229E及HCoV-NL63。(同上) α冠狀病毒株之其他實例包括貓科動物感染性腹膜炎病毒(FIPV)、犬科動物冠狀病毒(CCoV)、豬科動物呼吸道冠狀病毒(PRCV)、豬流行性下痢病毒(PEDV)、傳染性胃腸炎病毒(TGEV)、菊頭蝠屬( Rhinolophus)蝙蝠冠狀病毒(Rh-BatCoV) HKU2、長翼蝠屬( Miniopterus)蝙蝠冠狀病毒(Mi-BatCoV) HKU8、Mi-BatCoV 1A、Mi-BatCoV 1B、果蝠屬(Rousettus)蝙蝠冠狀病毒(Ro-BatCoV) HKU10183A、葉鼻蝠屬(Hipposideros)蝙蝠冠狀病毒(Hi-BatCoV) HKU10 LSH5A及黃蝠屬(Scotiphilus)蝙蝠冠狀病毒(Sc-BatCoV) 512。Lau等人, J. Virol. 86(21):11906-11918 (2012)；Woo等人, Viruses, 2(8):1804-1820 (2010)。在一些實施例中，冠狀病毒為HCoV-229E或HCoV-NL63。在其他實施例中，冠狀病毒為FIPV、CCoV、PRCV、PEDV、TGEV、Rh-BatCoV HKU2、Mi-BatCoV HKU8、Mi-BatCoV 1A、Mi-BatCoV 1B、Ro-BatCoV HKU10183A、Hi-BatCoV HKU10 LSH5A及Sc-BatCoV 512。
β冠狀病毒分成四個子組：埃貝冠狀病毒( Embecovirus) (譜系A)、薩貝冠狀病毒( Sarbecovirus) (譜系B)、莫貝冠狀病毒( Merbecovirus) (譜系C)及諾貝冠狀病毒( Nobecovirus) (譜系D)。Woo等人, Viruses, 2(8):1804-1820 (2010)。埃貝冠狀病毒(譜系A)之實例包括牛科動物冠狀病毒(BCoV)、人類冠狀病毒OC43 (HCoV-OC43)、HCoV-HKU1、豬科動物血球凝集腦脊髓炎病毒(PHEV)、長頸鹿冠狀病毒(GiCoV)及鼠類肝炎病毒(MHV)。同上。薩貝冠狀病毒(譜系B)之實例包括SARS-CoV-1及SARSr-Rh-BatCoV HKU3。同上。莫貝冠狀病毒(譜系C)之實例包括MERS-CoV、竹蝠屬(Tylonycteris)蝙蝠冠狀病毒(Ty-BatCoV) HKU4及家蝠屬(Pipistrellus)蝙蝠冠狀病毒(Pi-BatCoV) HKU5。同上。諾貝冠狀病毒(譜系D)之實例包括Ro-BatCoV HKU9。同上。與人類疾病相關之β冠狀病毒株包括SARS-CoV-1、HCoV-OC43、HCoV-HKU1及MERS-CoV。
在一些實施例中，冠狀病毒引起上呼吸道疾病、下呼吸道疾病、發熱、喉嚨痛、腺腫脹、伴隨次要或主要症狀之感冒、不適、肌肉及關節疼痛、噁心、嘔吐、食慾不振、肺炎、繼發性細菌感染、支氣管炎、呼吸困難、腹瀉、呼吸短促、急性呼吸窘迫症候群、細胞介素風暴、多器官衰竭、敗血性休克、血凝塊、嗅覺喪失或味覺喪失。在一些實施例中，冠狀病毒不會引起任何症狀。
在一些實施例中，投與本發明化合物以阻斷α-冠狀病毒進入宿主細胞。在一些實施例中，投與本發明化合物以阻斷β-冠狀病毒譜系B進入宿主細胞。在一些實施例中，投與本發明化合物以阻斷β-冠狀病毒譜系A進入宿主細胞。在一些實施例中，投與本發明化合物以預防個體感染α-冠狀病毒。在一些實施例中，投與本發明化合物以預防個體感染β-冠狀病毒譜系B。在一些實施例中，投與本發明化合物以預防個體感染β-冠狀病毒譜系A。在一些實施例中，投與本發明化合物以阻斷α-冠狀病毒進入宿主細胞及預防個體感染α-冠狀病毒。在一些實施例中，投與本發明化合物以阻斷β-冠狀病毒譜系B進入宿主細胞，預防個體感染β-冠狀病毒譜系B。在一些實施例中，投與本發明化合物以阻斷β-冠狀病毒譜系A進入宿主細胞，預防個體感染β-冠狀病毒譜系A。在一些實施例中，α-冠狀病毒為HCoV 229E。在一些實施例中，β-冠狀病毒譜系B為SARS-CoV2。在一些實施例中，β-冠狀病毒譜系A為HCoV OC43。在一些實施例中，感染係由SARS-CoV-2引起，且感染為COVID-19。 IV. PIKfyve抑制劑化合物
在一些情況下，本文所描述之化合物可以非鏡像異構物、鏡像異構物或其他立體異構形式存在。除非特定指示特定立體化學或異構形式，否則呈個別形式及其混合物之所有對掌性、非鏡像異構性、外消旋形式均在本發明之範疇內。含有經不對稱取代之原子的本發明化合物可以光學活性、光學增濃、光學純或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由材料之解析來製備。立體異構物之分離可藉由層析或藉由形成非鏡像異構物及藉由再結晶或層析分離或其任何組合來執行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981，關於該揭示內容，以引用的方式併入本文中)。立體異構物亦可藉由立體選擇性合成來獲得。
某些式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可以互變異構物及/或幾何異構物之形式存在。呈個別形式及其混合物之所有可能互變異構物及順式及反式異構物均在本發明之範疇內。舉例而言，如下文所示之吡唑互變異構物為等效結構。一種此類結構之描述意欲涵蓋兩種結構。
Figure 02_image031
另外，如本文所用，術語烷基包括該烷基之所有可能的異構形式，即使僅僅闡述了幾個實例。此外，當諸如雜芳基、雜環基之環狀基團經取代時，其包括所有位置異構物。
式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。另外，本文所描述之化合物包括化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物及溶劑合物。
本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。術語前藥意欲代表共價鍵結載劑，當向哺乳動物個體投與前藥時其能夠釋放式(I) (或本文中描述之其實施例中之任一者)之活性成分。活體內發生活性成分之釋放。可藉由熟習此項技術者已知的技術製備前藥。此等技術一般修飾既定化合物中之適當官能基。然而，此等經修飾之官能基活體內或藉由常規操作再生原始官能基。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥包括其中羥基、胺基、羧基或類似基團經修飾之化合物。前藥之實例包括但不限於酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之胺基甲酸酯(例如 N,N-二甲胺基羰基)或膦酸酯(例如-OP(=O)(OH) 2)、醯胺(例如三氟乙醯胺基、乙醯胺基及其類似基團)及其類似物。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥亦在本發明之範疇內。
本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥之多晶型形式(非晶形以及結晶)及氘化形式。
在一些實施例中，以不同的增濃同位素形式來使用本文所揭示之化合物，例如增濃 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置中經氘化。可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中描述之步驟，來製備此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構意欲包括不同之處僅為存在一或多個同位素增濃原子的化合物。舉例而言，具有本發明結構，但其中氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C增濃碳置換的化合物在本發明之範疇內。
本發明化合物視情況在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用同位素，諸如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)標記。經 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br及 125I同位素取代均考慮在內。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物中之一些或全部 1H原子經 2H原子置換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且包括(僅作為非限制性實例)以下合成方法。
使用諸如描述於以下中之各種方法來合成氘取代的化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始材料可容易地獲得，且經受本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。
在一個態樣中為一種式(I)化合物：
Figure 02_image033
其中： R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成：
Figure 02_image035
； 其中X及Y獨立地為N或CR a； 其中R a為H或C 1-4烷基；及 R b為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 或R 1a為H或C 1-4烷基；且R 1b為視情況經R c取代之雜芳基； 其中R c為C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1-2NR gR h； 其中R g及R h各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3中之各者獨立地選自H、C 1-4烷基、環烷基、C 1-4烷基環烷基、雜環基、雜環烷基及雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R j取代基取代；或R 2及R 3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-NR kR l、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4鹵烷基； 其中R k及R l各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 4為H、鹵基、-C(O)OH、C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R z取代基取代； 其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代； 或R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基或-OC 1-4烷基取代之單環雜環基；及 各R z取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-NR pR q、-C(O)NR pR q、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代； 其中R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)C 1-2烷基、C(O)C 1-2鹵烷基、C(O)C 1-2烯基，或R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環烷基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵基、氰基、甲磺醯基、-NR pR q或-C(O)NR pR q； 其中R p及R q各自獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NH(C 1-4烷基)或C 1-4烷基N(C 1-4烷基) 2； 其中各R r取代基獨立地為C 1-4烷基或NR pR q；及 R 5為H、C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在一些實施例中，R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成：
Figure 02_image037
； 其中X及Y獨立地為N或CR a； 其中R a為H或C 1-4烷基；及 R b為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 或R 1a為H或C 1-4烷基；且R 1b為視情況經R c取代之單環雜芳基； 其中R c為C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1-2NR gR h； 其中R g及R h各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、側氧基、-NR kR l、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4鹵烷基； 其中R k及R l各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 4為鹵基、-C(O)OH、C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R z取代基取代； 其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代； 或R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基或-OC 1-4烷基取代之單環雜環基；及 各R z取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-NR pR q、-C(O)NR pR q、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代； 其中R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)C 1-2烷基、C(O)C 1-2鹵烷基、C(O)C 1-2烯基，或R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環烷基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵基、氰基、甲磺醯基、-NR pR q或-C(O)NR pR q； 其中R p及R q各自獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NH(C 1-4烷基)或C 1-4烷基N(C 1-4烷基) 2； 其中各R r獨立地為C 1-4烷基或NR pR q；及 R 5為H、C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在一些實施例中，R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成
Figure 02_image039
。在一些實施例中，R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成
Figure 02_image041
。在一些實施例中，X為N且Y為CR a。在一些實施例中，X為CR a且Y為N。在一些實施例中，X為N且Y為N。在一些實施例中，R a為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，R a為H或甲基。在一些實施例中，R a為H。
在一些實施例中，R b為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R b為苯基。在一些實施例中，R b為鄰甲苯基、間甲苯基或對甲苯基。在一些實施例中，R b視情況經一或兩個R d取代基取代。在一些實施例中，R b視情況經一個R d取代基取代。在一些實施例中，R b為甲基吡啶基、苯基、甲苯基、氯苯基、溴苯基或甲氧苯基。
在一些實施例中，R 1a為H或C 1-4烷基；且R 1b為視情況經R c取代之5員含N雜芳基。在一些實施例中，R 1a為H。在一些實施例中，R 1a為C 1-4烷基。在一些實施例中，R 1a為甲基。
在一些實施例中，R 1b為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡唑并吡啶基或吲唑基，其各自視情況經R c取代。在一些實施例中，R 1b為單環雜芳基。在一些實施例中，R 1b為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基，其各自視情況經R c取代。在一些實施例中，R 1b為吡唑基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基或異㗁唑基，其各自視情況經R c取代。在一些實施例中，R 1b為視情況經R c取代之吡唑基。在一些實施例中，R 1b為
Figure 02_image043
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，R 1b為
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，R c為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R c為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R c為苯基或鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、氟苯基、甲氧苯基或三氟甲氧基苯基。在一些實施例中，R c為苯基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之單環環烷基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之單環雜環基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、𠰌啉基或哌𠯤基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之吡唑、噻吩基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R c為甲基吡啶基。在一些實施例中，R c為視情況經取代之-C 1-4烷基-苯基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環烷基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)。在一些實施例中，R c為視情況經取代之苯甲基、-CH 2-(單環環烷基)、-CH 2-(單環雜環烷基)或-CH 2-(單環雜芳基)。在一些實施例中，R c為視情況經取代之苯甲基或-CH 2-(單環環烷基)，諸如-CH 2-環丙基。在一些實施例中，各R c視情況經一或兩個R d取代基取代。
在一些實施例中，各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1-2NR gR h。在一些實施例中，各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3或氟。
在一些實施例中，R g及R h各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換。
在一些實施例中，R 2及R 3中之各者獨立地選自H、吡咯啶基、哌啶基及哌𠯤基，其中各吡咯啶基、哌啶基及哌𠯤基視情況經一個R j取代基取代。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)、N-硫代𠰌啉基或N-硫代𠰌啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之氮一起形成(N-𠰌啉基)或哌𠯤基，其視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代。在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之氮一起形成2,2,6,6-四氟-(N-𠰌啉基)、(N-𠰌啉基)-2-酮、(N-𠰌啉基)-3-酮、哌𠯤基-2-酮、哌𠯤基-3-酮、N-硫代𠰌啉基-1,1-二氧化物。
在一些實施例中，各R j取代基獨立地為甲基、側氧基、羥基、-OCH 3、NH 2、鹵基、-CF 3或-OCF 3。
在一些實施例中，R 2及R 3與其所連接之氮一起形成(N-𠰌啉基)，其中1至8個氫經氘置換。
在一些實施例中，R k及R l各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 4為氯。
在一些實施例中，R 4為鹵基、-C(O)OH、C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R z取代基取代。
在一些實施例中，R 4為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。
在一些實施例中，R 4為
Figure 02_image049
Figure 02_image051
，其各自視情況經1或2個R z基團取代。
在一些實施例中，R 4為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R 4為吡啶基。在一些實施例中，R 4為4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基。在一些實施例中，R 4為4-吡啶基。在一些實施例中，R 4視情況經一或兩個R z取代基取代。在一些實施例中，R 4為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3。
在一些實施例中，R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之雜環基。在一些實施例中，R 4為吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)或N-硫代𠰌啉基，其視情況經一或兩個R z取代基取代。在一些實施例中，R 4為吡咯啶基或哌𠯤基，其視情況經一個C 1-4烷基取代。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，R 4視情況經一或兩個R z取代基取代。在一些實施例中，R 4視情況經一個R z取代基取代。在一些實施例中，R 4為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基或3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基。
在一些實施例中，R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之雜環烷基。在一些實施例中，R 4為吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、哌𠯤基甲基、(N-𠰌啉基)甲基或N-硫代𠰌啉基甲基，其視情況經一或兩個R z取代基取代。
在一些實施例中，R 4為C 1-4烷基NR xR y。在一些實施例中，R 4為CH 2NR xR y。在一些實施例中，R 4為-C(O)NR xR y。
在一些實施例中，R x為H。在一些實施例中，R x為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之甲基或乙基。在一些實施例中，R x為甲基。
在一些實施例中，R y為H、甲基、乙基、甲氧基或甲氧基乙基。在一些實施例中，R y為H。在一些實施例中，R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R y為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。在一些實施例中，R y為甲基、乙基或甲氧基乙基。在一些實施例中，R y為甲氧基。在一些實施例中，R y為-SO 2-R r或C 1-4烷基-SO 2-R r。R y為-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r；且R r為CH 3或NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2。在一些實施例中，R y為-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-N(CH 3) 2。在一些實施例中，R y為-SO 2-甲基。在一些實施例中，R y為單環環烷基或-C 1-2烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。在一些實施例中，R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環環烷基。在一些實施例中，R y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。在一些實施例中，R y為環丙基。在一些實施例中，R y為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。在一些實施例中，R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，R y為視情況經取代之吖呾基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其視情況經甲基取代。在一些實施例中，R y為視情況經取代之吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基或哌𠯤基。在一些實施例中，R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，R y為視情況經取代之吖呾基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基或哌𠯤基甲基，其視情況經甲基取代。
在一些實施例中，R x及R y中之一者為H且另一者為-CH 3。在一些實施例中，R x及R y兩者均為H。在一些實施例中，R x及R y兩者均為-CH 3。
在一些實施例中，R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基取代之單環雜環基。在一些實施例中，R x及R y與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或N-硫代𠰌啉基，其各自視情況經甲基取代。
在一些實施例中，各R z獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代。在一些實施例中，各R z獨立地為-CH 3、-OH、鹵基或-OCH 3。在一些實施例中，R z為經-NR mR n取代之C 2-3烷基。在一些實施例中，R z為經-NR mR n或OCH 3取代之C 2-4烷基。在一些實施例中，各R z取代基獨立地為-NR pR q、-C(O)NR pR q。
在一些實施例中，各R z取代基為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3、甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基、二甲胺基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、二甲胺基丙基、二甲胺基丁基、-C(O)甲胺基、-C(O)乙胺基、-C(O)丙胺基、-C(O)丁胺基、-C(O)二甲胺基、-C(O)二甲胺基甲基、-C(O)二甲胺基乙基、-C(O)二甲胺基丙基或-C(O)二甲胺基丁基。
在一些實施例中，R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)CH 3、C(O)CH 2Cl或C(O)CH 2CH 2。在一些實施例中，R m及R n各自為H。在一些實施例中，R m及R n各自為甲基。在一些實施例中，R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環基。在一些實施例中，R m及R n與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、N-硫代𠰌啉基或N-硫代𠰌啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一或兩個R o取代基取代。在一些實施例中，R m及R n與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或(N-𠰌啉基)，其各自視情況經一或兩個R o取代基取代。在一些實施例中，R m及R n與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或𠰌啉基，其各自視情況經甲基取代。
在一些實施例中，各R o取代基為C 1-4烷基。在一些實施例中，各R o取代基為-NR pR q。在一些實施例中，R p及R q各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R p及R q各自獨立地為H、甲基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NHCH 3或C 1-4烷基N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 5為H、甲基、乙基、氯、溴、氟、-OH或-OCH 3。在一些實施例中，R 5為H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(II)化合物：
Figure 02_image053
其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或C(O)NR xR y，其中R x及R y如本文所定義；或苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(III)化合物：
Figure 02_image055
其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，其中R x及R y如本文所定義；或苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IV)化合物：
Figure 02_image057
其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，其中R x及R y如本文所定義；或苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在一些實施例中，R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經甲基、-CF 3、Cl、Br或OCH 3取代。在一些實施例中，R c1為苯基或間甲苯基。在一些實施例中，R c1為吡啶基。在一些實施例中，R c1為4-吡啶基。
在一些實施例中，R 4a為各自視情況經甲基或-CF 3取代之苯基或吡啶基。在一些實施例中，R 4a為苯基。在一些實施例中，R 4a為甲苯基。在一些實施例中，R 4a為間甲苯基。在一些實施例中，R 4a為吡啶基。在一些實施例中，R 4a為4-吡啶基。
在一些實施例中，R 4a為視情況經一或兩個R z基團取代之吡唑基。
在一些實施例中，各R z獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3、甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基、二甲胺基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、二甲胺基丙基、二甲胺基丁基、-C(O)甲胺基、-C(O)乙胺基、-C(O)丙胺基、-C(O)丁胺基、-C(O)二甲胺基、-C(O)二甲胺基甲基、-C(O)二甲胺基乙基、-C(O)二甲胺基丙基或-C(O)二甲胺基丁基。
在一些實施例中，R 4a為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基或3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基。
在一些實施例中，R 4a為-C(O)NR xR y，其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代；及R r及R o如本文所定義。在一些實施例中，R 4a為-C(O)NR xR y，其中R x為H或甲基；且R y為H、甲基、乙基、丁基、異丙基、甲氧基、-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-N(CH 3) 2、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、吖呾基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、經取代之吖呾基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基或哌𠯤基甲基，其各自視情況經一個、兩個或三個甲基、甲氧基、氟或胺基取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為以下化合物：式(I)：
Figure 02_image059
式(II)：
Figure 02_image061
式(III)：
Figure 02_image063
式(IV)：
Figure 02_image065
如本文所定義，其中一或多個與化合物之碳原子連接的氫原子經氘原子置換。
在一些實施例中，一或多個與R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 1a、R 1b、R 1c或R 4a之碳原子連接的氫原子經氘原子置換。
在一些實施例中，一或多個與R a、R b、R c、R d、R g、R h、R j、R k、R l、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R x、R y或R z之碳原子連接的氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個R a、R b、R c、R d、R g、R h、R j、R k、R l、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R x、R y或R z基團為C 1-4烷基，其中一或多個與碳原子連接之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個R a、R b、R c、R d、R g、R h、R j、R k、R l、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R x、R y或R z基團為甲基，其中一或多個與碳原子連接之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個R a、R b、R c、R d、R g、R h、R j、R k、R l、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R x、R y或R z基團為-CD 3。
在一些實施例中，式(I)-(IV)之化合物包含-D替代至少一個-H，或-CD 3取代基替代至少一個CH 3。
在一些實施例中，化合物為選自表1之彼等者之化合物： 表 1
化合物編號 名稱 結構
1 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image067
2 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image069
3 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image071
4 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image073
5 N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image075
6 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image077
7 N-[5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image079
8 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image081
9 N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image083
10 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image085
11 6-氯-4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image087
12 4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image089
13 4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image091
14 N, N-二甲基-1-(4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1 H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 02_image093
15 6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image095
16 4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(吡咯啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image097
17 2-甲氧基-N-甲基-N-((4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image099
18 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image101
19 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image103
20 N-[5-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image105
21 N-[5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image107
22 N-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image109
23 N-[5-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image111
24 N-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image113
25 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image115
26 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image117
27 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image119
28 4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image121
29 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image123
30 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image125
31 4-(N-𠰌啉基)-6-(3-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image127
32 6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image129
33 6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image131
34 6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image133
35 6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image135
36 6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image137
37 6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image139
38 6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image141
39 6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image143
40 6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image145
41 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image147
42 4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image149
43 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基異㗁唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image151
44 4-(N-𠰌啉基)-N-(3-苯基異㗁唑-5-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image153
45 4-(N-𠰌啉基)-N-(4-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image155
46 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image157
47 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image159
48 4-(N-𠰌啉基)-N-(1-苯基吡唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image161
49 4-(N-𠰌啉基)-N-(1-苯基吡唑-4-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image163
50 N-(1H-吲唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image165
51 4-(N-𠰌啉基)-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image167
52 4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image169
53 吖呾-1-基-[4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image171
54 [4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]-吡咯啶-1-基-甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image173
55 [4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]-(1-哌啶基)甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image175
56 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image177
57 N-乙基-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image179
58 N-甲氧基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image181
59 (N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image183
60 N-環丙基-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image185
61 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image187
62 N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image189
63 4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image191
64 4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]-N-[(1R)-1-環丙基乙基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image193
65 N-甲磺醯基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image195
66 N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image197
67 吖呾-1-基(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image199
68 N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image201
69 N-(5-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image203
70 N-(5-環丁基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image205
71 2-((3-(環丁基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image207
72 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image209
73 N-(5-苯甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image211
74 N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image213
75 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image215
76 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image217
77 N-(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image219
78 2-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image221
79 2-((5-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image223
80 2-((5-環丁基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image225
81 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image227
82 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image229
83 2-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image231
84 2-((5-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image233
85 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image235
86 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image237
87 2-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image239
88 2-((5-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image241
89 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image243
90 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image245
91 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image247
92 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image249
93 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image251
94 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image253
95 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image255
96 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image257
97 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image259
98 N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image261
99 N-甲氧基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image263
100 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image265
101 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image267
102 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image269
103 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image271
104 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image273
105 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image275
106 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image277
107 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image279
108 N-(4-(二甲胺基)丁基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image281
109 N-(3-(二甲胺基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image283
110 N-(4-(二甲胺基)丁基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image285
111 N-(3-(二甲胺基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image287
112 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image289
113 (S)-N-(1-環丙基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image291
114 (S)-N-(1-環丙基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image293
115 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image295
116 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image297
117 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image299
118 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image301
119 N-(3-(甲磺醯基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image303
120 N-(3-(N,N-二甲基胺磺醯基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image305
121 N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image307
122 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image309
123 N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image311
124 N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image313
125 4-(N-𠰌啉基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image315
126 4-(N-𠰌啉基)-N-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image317
127 N-環丙基-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image319
128 N-(2-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image321
129 N-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image323
130 N-(1-甲基氮雜環辛烷-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image325
131 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)(d 8)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image327
132 4-(N-𠰌啉基)(d 8)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image329
133 6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image331
134 N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image333
135 (N-𠰌啉基)(4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image335
136 (4-甲基哌𠯤-1-基)(4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image337
137 N,N-二甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image339
138 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image341
139 N-甲氧基-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image343
140 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image345
141 4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image347
142 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image349
143 4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-嘧啶-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image351
144 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image353
145 N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image355
146 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image357
147 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image359
148 4-[2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉-3-酮
Figure 02_image361
149 N-乙基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-4-(3-側氧基𠰌啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image363
150 N-(2-甲磺醯基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image365
151 N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image367
152 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image369
153 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image371
154 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image373
155 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image375
156 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image377
157 N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image379
158 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image381
159 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image383
160 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image385
161 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image387
162 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image389
163 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image391
164 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image393
165 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image395
166 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image397
167 N-[4-(二甲胺基)-1-甲基-丁基]-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image399
168 N-(3-(二甲胺基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image401
169 N-(1-甲基-3-哌啶基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image403
170 N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image405
171 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image407
172 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫呋喃-3-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image409
173 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image411
174 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image413
175 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image415
176 N-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image417
177 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image419
178 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image421
179 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image423
180 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image425
181 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image427
182 7-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image429
183 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image431
184 N-環丙基-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image433
185 2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image435
186 2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image437
187 2-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image439
188 2-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image441
189 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image443
190 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image445
191 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image447
192 2-[4-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image449
193 2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image451
194 2-(4-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image453
195 2-(3-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image455
196 N-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image457
197 N-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺
Figure 02_image459
198 2-氯-N-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺
Figure 02_image461
199 2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image463
200 2-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image465
201 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image467
202 1-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]吡咯-2,5-二酮
Figure 02_image469
203 4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image471
204 6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image473
205 6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image475
206 6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image477
207 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image479
208 6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image481
209 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image483
210 6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image485
211 6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image487
212 6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image489
213 6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image491
214 4-(N-𠰌啉基)-6-㗁唑-2-基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image493
215 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image495
216 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image497
217 4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image499
218 4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-㗁唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image501
219 4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image503
220 2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image505
221 2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image507
222 4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image509
223 2-[4-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image511
224 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image513
225 2-(4-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-4-(N-𠰌啉基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image515
226 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image517
227 (N-𠰌啉基)(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image519
228 (4-甲基哌𠯤-1-基)(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image521
229 N, N-二甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image523
230 N-甲氧基- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image525
231 (4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮
Figure 02_image527
232 吖呾-1-基(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image529
233 (4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
Figure 02_image531
234 N-乙基- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image533
235 N-環丙基- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image535
236 N-(環丙基甲基)- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image537
237 4-(N-𠰌啉基)-6-(嘧啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image539
238 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image541
239 N,N-二甲基-2-(3-甲基-5-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
Figure 02_image543
240 N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
Figure 02_image545
241 N,N-二甲基-1-(6-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲胺
Figure 02_image547
242 N-(2-(二甲胺基)乙基)-6-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image549
243 N1,N1-二甲基-N2-(6-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
Figure 02_image551
244 N, N-二甲基-2-(5-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)-1 H-吡唑-3-基)乙-1-胺
Figure 02_image553
245 N-乙基-4-(3-側氧基(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image555
246 N-乙基-4-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image557
247 N-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image559
248 N-(1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image561
249 1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure 02_image563
250 1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺
Figure 02_image565
251 N-(1H-咪唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image567
252 1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺
Figure 02_image569
253 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image571
254 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image573
255 6-(1H-咪唑-2-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image575
256 6-(1H-咪唑-2-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image577
257 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image579
及其醫藥學上可接受之鹽。 V.套組及製品
前述方法中任一者可經由套組實施以用於治療冠狀病毒感染。在各種實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS-CoV、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoV-229E或HCoV-NL63。
套組可含有式I化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)、醫藥學上可接受之載劑、生理學上可接受之載劑、使用說明書、容器、用於投與之器皿或其任何組合。
本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於藉由療法來治療人類或動物身體之方法中。療法可為藉由本文所揭示之任何機制，諸如抑制、減少本文所揭示之疾病或減少其進展。本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於預防或治療本文所揭示之任何病狀。本發明亦提供本文所揭示之任何化合物或其醫藥組合物，其用於獲得針對本文所揭示之任何病狀的本文所揭示之任何臨床結果。本發明亦提供一種本文所揭示之任何化合物的用途，其用於製造用於預防或治療本文所揭示之任何疾病或病狀之藥物。 實例
提供式(I)化合物及中間物之以下製備以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
在製備此等化合物中使用之起始材料及試劑可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)或Sigma (St. Louis, Mo.)；或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循在參考文獻中闡述之程序製備，該等參考文獻諸如Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March之Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)及Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。此等流程僅說明可藉以合成本發明化合物之一些方法，且可作出對此等流程之各種修改且熟習此項技術者將參考本發明提出各種修改。可視需要使用習知技術，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似者來分離及純化反應之起始材料及中間物以及最終產物。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵此類材料。
除非相反地說明，否則本文所描述之反應係在大氣壓下在約-78℃至約150℃或約0℃至約125℃之溫度範圍內或在約室內(或環境)溫度，例如約20℃進行。
可如下文所說明及所描述來製備式(I)及子式之化合物及本文所描述之物種，包括其中取代基如本文所定義之彼等者。
除非另外指出，否則所有試劑均未經進一步純化即使用。 1H NMR譜係在室溫、在Bruker 300 MHz儀上在CDCl 3、DMSO- d 6 或CD 3OD中獲得。當偵測到超過一個構形異構物時，報導最豐富構形異構物之化學位移。在來自殘餘溶劑之內標的 δ標度上記錄 1H NMR譜之化學位移，其以百萬分率(ppm)計。分裂峰圖案(Splitting pattern)經設計為：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。LC-MS條件如下文所描述：
LCMS管柱：Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50 mm, 3.5µm a.移動相：        溶劑A：水(+ 0.1%甲酸)； 溶劑B：MeOH b.流速：           1.0 mL/min， c.運行時間：     2 min梯度(20%-90% B)；接著3 min，90% B， d.溫度：           30℃
HPLC管柱：Agilent SB-C18 4.6×150 mm, 3.5µm a.移動相：        溶劑A：水(+ 0.02% TFA)；溶劑B：MeOH b.流速：           1.0 mL/min, c.運行時間：     0.5 min，10% B；9.5 min梯度(10%-90% B)；接著                                10 min，90% B， d.溫度： 30℃
製備型LC管柱：Phenomenex Luna 5u 100A, 21.2×250mm, 5µm a.移動相：        溶劑A：水 溶劑B：MeOH b.流速：           10 mL/min， c.運行時間：     1 min，20% B；30 min梯度(20%-80% B)；接著10                             min，90% B， d.溫度：           環境
在本文中使用以下縮寫：PE =石油醚，EA或AcOH =乙酸，EtOAc =乙酸乙酯，DMSO =二甲亞碸，DMF = N,N-二甲基乙醯胺，MeOH =甲醇，i-PrOH =異丙醇，MTBE =甲基三級丁基醚，DCM =二氯甲烷，Et 3N或TEA =三乙胺，DIPEA =二異丙基乙胺，DIEA = N,N-二異丙基乙胺，TFA =三氟乙酸，TLC =薄層層析，(BPin) 2=雙(
Figure 111121043-A0304-1
)二硼，HFIP = 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，DIBAL-H =氫化二異丁基鋁，MeI =碘甲烷，n-Hex =正己烷，DCE = 1,2-二氯乙烷，TBSCl =三級丁基二甲基矽烷基氯，Tf 2O =三氟甲磺酸酐，n-BuLi =正丁基鋰，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，KOAc =乙酸鉀，NaOAc =乙酸鈉，TFAA =三氟乙酸酐，m-CPBA =間氯過氧苯甲酸，DME = 1,2-二甲氧基乙烷，PS-TPP =聚合物支撐三苯基膦，MSA =甲磺酸，SEMCl = 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯，Et 2O =二乙醚，THF =四氫呋喃，NIS =N-碘代丁二醯亞胺，LDA  =二異丙基胺基鋰，EDCl = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺，TMSCF 3=三氟甲基三甲基矽烷，Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃，h及hr =小時，rt =室溫，Ph =苯基，dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵，dba =二苯亞甲基丙酮。
實例 1 ：化合物 1 ，使用 通用合成途徑 1 ：
Figure 02_image581
1.1) 合成 (Z)-2-((2- 氰基 -1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 氧基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image583
在N 2下，向三苯基膦(3.5 g，13.4 mmol)於無水THF中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) (2.3 g，13.4 mmol)、3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈(1.5 g，10.3 mmol)及2-羥基乙酸甲酯(1.2 g，13.4 mmol)。在環境溫度攪拌反應物過夜。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到4.4 g呈黃色固體狀之含有三苯基氧化膦之不純的(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI+)：m/z 219 (MH +)。 1.2) 合成 3- 胺基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image585
向在0℃之不純(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯(4.6 g，21.1 mmol)於無水THF中之溶液中添加NaH (1.5 g，31.6 mmol)。使反應物升溫至室溫，且攪拌2 h。反應混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅，且使用2 N HCl水溶液將pH調整至3。水溶液用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取以移除一些雜質。向殘餘水溶液中添加Na 2CO 3飽和溶液以將pH調整至11。所得水溶液用DCM/MeOH (10/1，3 × 60 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到1.35 g呈油狀之粗物質3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 219 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.66 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H)。 1.3) 合成 5-( 吡啶 -4- 基 )-3- 脲基呋喃 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image587
向在N 2下在-78℃之3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.94 g，8.9 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸氯磺醯酯(3.79 g，26.7 mmol)。在添加之後，使反應物升溫至室溫且攪拌1 h。在藉由蒸發移除DCM之後，所得殘餘物用6 N HCl (10 mL)水溶液處理。將混合物加熱至回流持續30 min。藉由薄層層析(TLC)監測反應完成。使反應物冷卻至室溫，且使用NaHCO 3飽和溶液將pH調整至9。沈澱出大量固體。過濾之後，濾餅用水洗滌且乾燥，得到2.7 g呈黃色固體狀之粗物質5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯。LC-MS (ESI+)：m/z 262 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.61 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。 1.4) 合成 6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二醇
Figure 02_image589
向粗物質5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯(2.7 g，10.3 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加1.5 N NaOH (15 mL)。將反應物加熱至回流持續1.5 h。藉由TLC監測反應完成。藉由蒸發移除溶劑MeOH。向所得殘餘物中添加6 N HCl溶液直至將pH調整至2。沈澱出大量固體。過濾之後，濾餅用水洗滌且乾燥，得到2.1 g呈黃色固體狀之粗物質6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇。LC-MS (ESI+)：m/z 230 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.61 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.89 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.24 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H)。 1.5) 合成 2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image591
向6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1.5 g，6.54 mmol)於苯膦醯二氯(30 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.43 g，65.4 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜。在使反應混合物冷卻至室溫之後，添加NaHCO 3飽和溶液以將pH調整至8。水溶液用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由用50% EtOAc/PE至75% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 266/268 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.85 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.82 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H)。 1.6) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image593
向2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)於DCM/EtOH (1/3，120 mL)中之溶液中添加𠰌啉(0.91 g，10.5 mmol)及K 2CO 3(1.91 g，14 mmol)。在室溫攪拌反應物2 h。將反應混合物直接濃縮，且藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(770 mg，2.43 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 317/319 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.76 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 4H)。 1.6) 合成 2- 溴 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image595
將2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(770 mg，2.43 mmol)於HBr/AcOH (33 wt%於乙酸中，10 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5 h。藉由LC-MS監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到740 mg呈棕色固體狀之粗物質2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 362/364 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.76 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H)。 1.7) 合成 5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image597
向在0℃之3-苯基-1H-吡唑-5-胺(300 mg，1.88 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (100 mg，2.82 mmol)。在0℃攪拌1 h之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(315 mg，2.20 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅。水溶液用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到5-胺基- N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(300 mg，1.13 mmol)。LC-MS：m/z 267 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.79-7.76 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.03 (s, 6H)。 1.8) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image599
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.4 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(554 mg，2.1 mmol)、Cs 2CO 3(906 mg，2.8 mmol)、Pd(OAc) 2(30 mg，0.1 mmol)及Xantphos (80 mg，0.1 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，16 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續40 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用之1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(140 mg，0.26 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 547 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.76-8.71 (m, 3H), 7.91 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.07 (s, 6H)。 1.9) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image601
向N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(140 mg，0.26 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物1, 112 mg，0.22 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.97 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.55 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.66-7.40 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 4H)。
實例 2 ：化合物 10 ，使用 通用合成途徑 2 ：
Figure 02_image603
1.1) 合成 5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image605
向在0℃之3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(500 mg，3.12 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (374 mg，9.36 mmol)。在0℃攪拌1 h之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(536 mg，3.75 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅。水溶液用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(94 mg，0.35 mmol)。LC-MS：m/z 268 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 4.5, 1.2 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 2.81 (s, 6H)。 1.2) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image607
向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(6.46 g，34.2 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加𠰌啉(5.95 g，68.4 mmol)。在室溫攪拌反應物30 min。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至20% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(7.5 g，40.1 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 240/242 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。 1.3) 合成 2- 溴 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image609
將2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.75 mmol)於HBr/AcOH (33 wt%於乙酸中，3 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5 h。藉由LC-MS監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到175 mg呈黃色固體狀之粗物質2-溴-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 284/286 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 4H)。 1.4) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image611
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(48 mg，0.17 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(54 mg，0.20 mmol)、Cs 2CO 3(126 mg，0.39 mmol)、Pd(OAc) 2(4 mg，0.017 mmol)及Xantphos (10 mg，0.017 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，3 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續40 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(27 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 471 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.69-8.67 (m, 3H), 7.77 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.08 (s, 6H)。 1.5) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image613
向N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(27 mg，0.06 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物10, 21.2 mg，0.042 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 364 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.90 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.42 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H)。
實例 3 ：化合物 11 ，使用 通用合成途徑 3 ：
Figure 02_image615
1.1) 合成 2- 溴 -6- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image617
向在-78℃之2-溴-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.3 g，4.59 mmol)於無水THF (4 mL)之溶液中逐滴添加LDA (7.5 mL，14.7 mmol)。在添加之後，在該溫度攪拌溶液1 h。接著向溶液中添加NCS (733 mg，5.5 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (3×30 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至25% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之2-溴-6-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(550 mg，1.73 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 318/320 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ6.77 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 4H)。 1.2) 合成 3-((6- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-N,N- 二甲基 -5- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image619
在微波條件下，將2-溴-6-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(3 x 50 mg，0.16 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(42 mg，0.16 mmol)、Cs 2CO 3(118 mg，0.36 mmol)、Pd(OAc) 2(3.5 mg，0.016 mmol)及Xantphos (9 mg，0.015 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，3 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續40 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用10% EtOAc/PE至35% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到不純產物。在進一步製備型HPLC純化之後，得到26 mg純3-((6-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺。LC-MS (ESI+)：m/z 504/506 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.67 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.06 (s, 6H)。 1.3) 合成 6- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image621
向3-((6-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(26 mg，0.05 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到6-氯-4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物11, 18.5 mg，0.043 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 397/399 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.87-7.69 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 4H)。
實例 4 ：化合物 12 ，使用 通用合成途徑 4 ：
Figure 02_image623
1.1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醛
Figure 02_image625
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(50 mg，0.21 mmol)於THF中之溶液中添加n-BuLi (0.1 mL，0.25 mmol)。在該溫度攪拌混合物15 min，且接著添加DMF (90 mg，1.23 mmol)。使溶液升溫至室溫持續10 min。藉由TLC監測反應完成。反應物用水淬滅，且水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至35% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(26 mg，0.097 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 268/270 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H)。 1.2) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-((N- 𠰌 啉基 ) 甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image627
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(150 mg，0.56 mmol)及𠰌啉(58 mg，0.67 mmol)於DCM中之溶液15 min。向溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(356 mg，1.68 mmol)。在室溫攪拌混合物3 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用30% EtOAc/PE至EtOAc之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.35 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 339/341 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.63 (s, 1H), 4.13-3.92 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.56-2.53 (m, 4H)。 1.3) 合成 2- 溴 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-((N- 𠰌 啉基 ) 甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image629
將2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.35 mmol)於HBr/AcOH (33 wt%於乙酸中，5 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5 h。藉由LC-MS監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到80 mg呈棕色固體狀之粗物質2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 383/385 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ6.71 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 4H)。 1.4) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-(N- 𠰌 啉基 )-6-((N- 𠰌 啉基 ) 甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image631
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.16 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.19 mmol)、Cs 2CO 3(120 mg，0.37 mmol)、Pd(OAc) 2(3 mg，0.01 mmol)及Xantphos (6 mg，0.01 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，8 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(23 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 569 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.65 (s, 1H), 7.89 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.02-4.00 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.58-2.55 (m, 4H)。 1.5) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-((N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-N-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image633
向N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(23 mg，0.04 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-((N-𠰌啉基)甲基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物12, 21.2 mg，0.042 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 462 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.79-7.70 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32-4.12 (m, 4H), 4.10-3.86 (m, 8H), 3.55-3.42 (m, 4H)。
實例 5 ：化合物 22 ，使用 通用合成途徑 5 ：
Figure 02_image635
1.1) 合成 3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-3- 側氧基丙腈
Figure 02_image637
向在N 2下在-70℃之乙腈(1.63 g，39.7 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (15.9 mL，39.7 mmol)。添加之後，經10 min將2-甲基異菸鹼酸甲酯(2.0 g，13.2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加至以上溶液中。在該溫度攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用AcOH (6.9 mL)淬滅，且直接減壓濃縮該溶液。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-側氧基丙腈(1.15 g，7.2 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 161 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.77 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)。 1.2) 合成 3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image639
向3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-側氧基丙腈(1.15 g，7.2 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2.H 2O (0.54 g，10.8 mmol)。將混合物加熱至回流過夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀之3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(0.8 g，4.6 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 175 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.47 (d, J= 5.4Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 2.55 (s, 3H)。 1.3) 合成 5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image641
向在0℃之3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(800 mg，4.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (413 mg，6.9 mmol)。在0℃攪拌1 h之後，向反應溶液中添加二甲基胺磺醯氯(854 mg，5.98 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用50% EtOAc/PE至66% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到5-胺基-N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(220 mg，0.78 mmol)。LC-MS：m/z 282 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.51 (d, J= 5.1Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J= 5.4Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.91 (brs, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)。 1.4) 合成 N,N- 二甲基 -3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-5-((4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image643
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2 × 50 mg，0.14 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(46.8 mg，0.17 mmol)、Cs 2CO 3(90.6 mg，0.28 mmol)、Pd(OAc) 2(3 mg，0.014 mmol)及Xantphos (6 mg，0.014 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續30 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之不純N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(23.2 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 562 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.76 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.58 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.09 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)。 1.5) 合成 N-(3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image645
向不純N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(23 mg，0.04 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物22, 20.8 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 455 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.94 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.74 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.32-4.28 (m, 4H), 3.95-3.94 (m, 4H), 2.85 (s, 3H)。
實例 6 ：化合物 28 ，使用 通用合成途徑 6 ：
Figure 02_image647
1.1) 合成 2- 氯 -6- 碘 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image649
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.0 g，0.83 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.33 mL，2M，2.66 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向溶液中添加含NIS (2.25 g，1.0 mmol)之THF (10 mL)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(50 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，4.4 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 366/368 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.97 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。 1.2) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image651
將2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1 g，2.7 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.2 g，3.3 mmol)及Pd(PPh 3) 4(155 mg，0.14 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃過夜。藉由TLC監測完成。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(352 mg，1.11 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 317/319 (MH +)。 1.3) 合成 2- 溴 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image653
將2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.11 mmol)於HBr/AcOH (33 wt%於乙酸中，5 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5 h。藉由LC-MS監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到290 mg呈黃色固體狀之粗物質2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 361/363 (MH +)。 1.4) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image655
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2 × 40 mg，0.13 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(41 mg，0.15 mmol)、Cs 2CO 3(95 mg，0.29 mmol)、Pd(OAc) 2(3 mg，0.013 mmol)及Xantphos (7 mg，0.013 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(35.6 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 548 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70-8.68 (m, 3H), 7.81-7.77 (m, 4H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 4H), 3.92-3.91 (m, 4H), 3.09 (s, 6H)。 1.5) 合成化合物 28, 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 )-N-(3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image657
向N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(35.6 mg，0.065 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物28, 28.8 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.92 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.75 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.07 (s,1H), 4.47-4.13 (m, 4H), 3.97-3.85 (m, 4H)。
實例 7 ：化合物 34 ，使用 通用合成途徑 7 ：
Figure 02_image659
1.1) 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image661
在N 2下，將2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(400 mg，1.1 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(244 mg，1.1 mmol)、K 2CO 3(454 mg，3.29 mmol)及Pd(PPh 3) 4(127 mg，0.011 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (8/1，40 mL)中之懸浮液加熱至50℃持續2 h。藉由TLC監測完成。反應物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×30 mL)萃取。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(270 mg，0.81 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 335/337 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.52 (s, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。 1.2) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image663
將2-氯-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.60 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(176 mg，0.18 mmol)、KOAc (176 mg，1.80 mmol)、Pd(OAc) 2(14.8 mg，0.066 mmol)及Xantphos (80 mg，0.18 mmol)於DMF (20 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續3 h。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3 × 30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(120 mg，0.21 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 566 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.68 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。 1.3) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image665
在H 2(氣球)下，向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(120 mg，0.21 mmol)於DCM/MeOH (1/1，10 mL)中之溶液中添加Pd/C。在室溫攪拌反應混合物3 h。藉由LC-MS監測反應完成。過濾之後，直接濃縮濾液，且藉由用1% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(71 mg，0.13 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 568 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.62 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H)。 1.4) 合成 6-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image667
向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(71 mg，0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物34, 55 mg，0.11 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.90 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.42 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.30-3.17(m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H)。
實例 8 ：化合物 35 ，使用 通用合成途徑 8 ：
Figure 02_image669
1.1) 合成 3-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image671
在N 2下，將2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(400 mg，1.1 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(339 mg，1.1 mmol)、K 2CO 3(454 mg，3.29 mmol)及Pd(PPh 3) 4(127 mg，0.011 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (8/1，40 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續3 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用水稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(155 mg，0.37 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 421/423 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.68-6.62 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.25 (brs, 2H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。 1.2) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-(1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image673
向3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(600 mg，1.43 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用Na 2CO 3淬滅且用MeOH/DCM (1/15，3×40 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使殘餘物於MeOH/Et 2O (1/20，10 mL)中漿化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(385 mg，1.20 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 321/323 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ6.94-6.91 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 6H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H)。 1.3) 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image675
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(385 mg，1.2 mmol)、甲醛溶液(488 mg，37%, 6.02 mmol)及CH 3COOH (一滴)於DCM中之溶液30 min。向溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27 g，6.02 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM (3×40 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之2-氯-6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(375 mg，1.12 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 335/337 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.61-6.58 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 5H)。 1.4) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image677
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2 × 20 mg，0.06 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(19 mg，0.07 mmol)、Cs 2CO 3(49 mg，0.15 mmol)、Pd(OAc) 2(1 mg，0.006 mmol)及Xantphos (3 mg，0.006 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，2 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續25 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.089 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 565 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 5H)。 1.5) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基哌啶 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image679
在H 2(氣球)下，向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.089 mmol)於DCM/MeOH (1/1，4 mL)中之溶液中添加Pd/C。在室溫攪拌反應混合物3 h。藉由LC-MS監測反應完成。過濾之後，直接濃縮濾液，且藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(28 mg，0.049 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 567 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.63 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 8H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 1H)。 1.6) 合成化合物 35 ， 6-(1- 甲基哌啶 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image681
向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(28 mg，0.049 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈白色固體狀之6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物35, 22 mg，0.044 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 460 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.24 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.53-3.39(m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.19-2.08(m,1H), 2.03-1.97(m, 2H),1.69-1.59 (m, 1H)。
實例 9 ：化合物 39 ，使用 通用合成途徑 9 ：
Figure 02_image683
1.1) 合成 3-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image685
在N 2下，將2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(800 mg，2.2 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(649 mg，2.2 mmol)、K 2CO 3(911 mg，6.6 mmol)及Pd(PPh 3) 4(254 mg，0.022 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (2/1，60 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續3 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用水稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.99 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 407/409 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.60 (s, 0.5H), 6.50 (s, 0.5H), 6.40 (s, 0.5H), 6.35 (s, 0.5H), 4.53-4.35 (m, 4H), 4.05-4.01 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。 1.2) 合成 3-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級酯
Figure 02_image687
在H 2(氣球)下，向3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.089 mmol)於DCM/MeOH (1/1，20 mL)中之溶液中添加Pd/C。在室溫攪拌反應混合物過夜。藉由LC-MS監測反應完成。過濾之後，直接濃縮濾液，且藉由用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.74 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 409/411 (MH +)。 1.3) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡咯啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image689
向3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(300 mg，0.74 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。溶液用Na 2CO 3淬滅，且將pH調整至8。沈澱出大量固體。過濾之後，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.65 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 309/311 (MH +)。 1.4) 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image691
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.65 mmol)、甲醛溶液(264 mg，37%, 3.25 mmol)及CH 3COOH (一滴)於DCM中之溶液30 min。接著向反應物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(690 mg，6.02 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM (3×40 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.56 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 323/325 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.80 (s, 1H), 3.92-3.89 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H)。 1.5) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image693
在微波條件下，將2-氯-6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(40 mg，0.12 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(45 mg，0.16 mmol)、Cs 2CO 3(100 mg，0.31 mmol)、Pd(OAc) 2(3 mg，0.012 mmol)及Xantphos (7 mg，0.012 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，5 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(60 mg，0.11 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 567 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.67-7.62 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)。 1.6) 合成化合物 39, 6-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image695
向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(60 mg，0.11 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮之後，粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-N-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物39, 9 mg，0.018 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 460 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, D 2O) δ7.17-7.04 (m, 4H), 6.64 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 8H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.66-3.42 (m, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.92 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.64-2.44 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。
實例 10 ：化合物 42 ，使用 通用合成途徑 10 ：
Figure 02_image697
1.1) 合成 4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image699
在N 2下，將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.1 mmol)、1-溴-3-甲基苯(872 mg，5.1 mmol)、Cs 2CO 3(91 mg，0.28 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(590 mg，0.051 mmol)及CsF (1.16 g，7.65 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (2/1，30 mL)中之溶液加熱至80℃過夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.16 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 259 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)。 合成 4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑鹽酸鹽
Figure 02_image701
向4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.16 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (3 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。沈澱出大量固體。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之4-(間甲苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(153 mg，0.79 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 159 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.13 (s, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。 1.2) 合成化合物 42 ， 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image703
向2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.17 mmol)及4-(間甲苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(40 mg，0.20 mmol )於無水THF (10 mL)中之懸浮液中添加NaH (12 mg，0.49 mmol)。在70℃攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測完成。反應物用水(10 mL)淬滅，且水溶液用DCM/MeOH (10/1，2 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化來純化，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(化合物42, 31.2 mg，0.049 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.80-8.78 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.11 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
實例 11 ：化合物 43 ，使用 通用合成途徑 11 ：
Figure 02_image705
1.1) 合成 5- 苯基異㗁唑 -3- 胺
Figure 02_image707
向3-側氧基-3-苯基丙腈(1.5 g，10.3 mmol)於EtOH/H 2O (1/1，20 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(785 mg，11.3 mmol)及氫氧化鈉(450 mg，11.3 mmol)。將反應混合物加熱至80℃過夜。向上述溶液中添加濃HCl水溶液(1.3 mL)。在80℃攪拌所得混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至10。水溶液用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用15% EtOAc/己烷至35% EtOAc/己烷之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之5-苯基異㗁唑-3-胺(0.68 g，1.25 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 161 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 4.08 (brs, 2H)。 1.2) 合成化合物 43, 4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(5- 苯基異㗁唑 -3- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image709
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(50 mg，0.14 mmol)、5-苯基異㗁唑-3-胺(35 mg，0.21 mmol)、Cs 2CO 3(91 mg，0.28 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(10 mg，0.014 mmol)及Xantphos (24 mg，0.042 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之懸浮液加熱至90℃30 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基異㗁唑-3-基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(化合物43, 15 mg，0.034 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.93 (s, 1H), 8.74 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H)。
實例 12 ：化合物 44 ，使用 通用合成途徑 12 ：
Figure 02_image711
1.1) 合成化合物 44 ， 4-(N- 𠰌 啉基 )-N-(3- 苯基異㗁唑 -5- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image713
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(76 mg，0.21 mmol)、3-苯基異㗁唑-5-胺(40 mg，0.25 mmol)、Cs 2CO 3(158 mg，0.48 mmol)、Pd(OAc) 2(5 mg，0.021 mmol)及Xantphos (12 mg，0.021 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，8 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續25 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-N-(3-苯基異㗁唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(化合物44, 61 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.86 (s, 1H), 8.75 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H)。
實例 13 ：化合物 50 ，使用 通用合成途徑 13 ：
Figure 02_image715
1.1) 合成 3- 胺基 -N,N- 二甲基 -1H- 吲唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image717
向在0℃之1H-吲唑-3-胺(1 g，7.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (541 mg，13.53 mmol)。在0℃攪拌1 h之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(1.61 g，11.28 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NH 4Cl飽和溶液淬滅。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-胺基-N,N-二甲基-1H-吲唑-1-磺醯胺(600 mg，2.5 mmol)。LC-MS：m/z 241 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.46 (brs, 2H), 2.92 (s, 6H)。 1.2) 合成 N,N- 二甲基 -3-((4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image719
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.17 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-1H-吲唑-1-磺醯胺(48 mg，0.20 mmol)、Cs 2CO 3(125 mg，0.38 mmol)、Pd(OAc) 2(4 mg，0.017 mmol)及Xantphos (10 mg，0.017 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續25 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-3-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-磺醯胺(50 mg，0.096 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 521 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.9 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.02-3.97 (m,4H), 3.83-3.80 (m, 4H), 2.99 (s, 6H)。 1.3) 合成化合物 50, N-(1H- 吲唑 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image721
向N,N-二甲基-3-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-磺醯胺(50 mg，0.096 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之N-(1H-吲唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物50, 33.8 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 414 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.94 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.48 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.23 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.44-4.15 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H)。
實例 14 ：化合物 52 ，使用 通用合成途徑 14 ：
Figure 02_image723
1.1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image725
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.4 g，10 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi ( 5.2 mL，2.5 M，13 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向該溶液中一次性添加乾冰(4.4 g，100 mmol)。在該溫度攪拌所得反應混合物3 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用水淬滅，且將pH調整至5。水溶液用DCM (3 × 80 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物於Et 2O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸( 2.92 g，10.3 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 284/286 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.58 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 4H)。 1.2) 合成 2- 氯 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image727
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(112 mg，0.41 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(68 mg，0.41 mmol)、HBOT (137 mg，1.02 mmol)及EDCl (195 mg，1.02 mmol)於DMF中之溶液過夜。藉由TLC監測反應完成。溶液用水(10 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10/1，3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之粗物質2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(140 mg，0.32 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 433/435 (MH +)。 1.3) 合成 N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image729
在微波條件下，將2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(2 × 50 mg，0.12 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(37 mg，0.14 mmol)、Cs 2CO 3(90 mg，0.27 mmol)、Pd(OAc) 2(3 mg，0.012 mmol)及Xantphos (6.5 mg，0.012 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(43 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 663 (MH +)。 1.4) 合成化合物 52 ， 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image731
向N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(43 mg，0.065 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物過夜。藉由LC-MS監測完成度。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅，且將pH調整至10。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。在濃縮且於MeOH中漿化之後，得到呈黃色固體狀之不純吖呾-1-基(4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(化合物52，21 mg，0.048 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +)。 1.5) 合成化合物 52 ， 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image733
向不純吖呾-1-基(4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(21 mg，0.048 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物52，17.1 mg，0.039 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.74 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.48-4.14 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H)。
實例 15 ：化合物 53 ，使用 通用合成途徑 15 ：
Figure 02_image735
1.1) 合成吖呾 -1- 基 (2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲酮
Figure 02_image737
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.71 mmol)於DCM中之溶液中添加草醯二氯(182 mg，1.4 mmol)及一滴DMF。在室溫攪拌混合物6 h。濃縮溶液，且將所得殘餘物溶解於DCM (15 mL)中。向該溶液中添加吖呾(60 mg，1.06 mmol)，且隨後添加三乙胺(107 mg，1.06 mmol)。藉由TLC監測反應完成度。反應混合物用水淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之吖呾-1-基(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(75.8 mg，0.25 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 323/325 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.19 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H)。 1.2) 合成 5-((6-( 吖呾 -1- 羰基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-N,N- 二甲基 -3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image739
在微波條件下，將吖呾-1-基(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(3 × 50 mg，0.47 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(148 mg，0.56 mmol)、Cs 2CO 3(344 mg，1.06 mmol)、Pd(OAc) 2(10 mg，0.047 mmol)及Xantphos (25 mg，0.047 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，4 mL)中之懸浮液加熱至50℃持續50 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之5-((6-(吖呾-1-羰基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(143 mg，0.26 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 553 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 6H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.11-1.96 (m, 2H)。 1.3) 合成化合物 53, 吖呾 -1- 基 (4-(N- 𠰌 啉基 )-2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image741
向5-((6-(吖呾-1-羰基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(65 mg，0.11 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之吖呾-1-基(4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮鹽酸鹽(化合物53, 30.1 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 446 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.64 -7.40 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.87-4.65 (m, 2H), 4.38-4.13 (m, 6H), 3.91-3.83 (m, 4H), 2.54-2.43 (m, 2H)。
實例 16 ：化合物 55 ，使用 通用合成途徑 16 ：
Figure 02_image743
1.1) 合成 (2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image745
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.71 mmol)、哌啶(61 mg，0.71 mmol)、HOBT (245 mg，1.76 mmol)、EDCl (340 mg，1.76 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(171 mg，0.49 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 351/353 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.99 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.75-3.58 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 6H)。 1.2) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 哌啶 -1- 羰基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image747
在微波條件下，將(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(100 mg，0.29 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(91 mg，0.34mmol)、Cs 2CO 3(214 mg，0.66 mmol)、Pd(OAc) 2(6.4 mg，0.029 mmol)及Xantphos (16.5 mg，0.029 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續45 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈無色油狀之N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(哌啶-1-羰基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(53 mg，0.09 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 581 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 7.90 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 1.76-1.68 (m, 6H)。 1.3) 合成化合物 55, (4-(N- 𠰌 啉基 )-2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image749
向N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(哌啶-1-羰基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(53 mg，0.09 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈白色固體狀之(4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(化合物55, 17.6 mg，0.35 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 474 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ7.78 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 4H), 3.88-3.79 (m, 4H), 3.59-3.47 (m, 4H), 1.76-1.47 (m, 6H)。
實例 17 ：化合物 64 ，使用 通用合成途徑 17 ：
Figure 02_image751
1.1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲酯
Figure 02_image753
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(1.0 g，3.5 mmol)於DCM中之溶液中添加草醯二氯(912.0 mg，7.0 mmol)及一滴DMF。在室溫攪拌混合物6 h。直接濃縮溶液且將殘餘物溶解於DCM (15 mL)中。向該溶液中添加甲醇(80 mL)，且隨後添加三乙胺(1.07 g，10.5 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(10 ml)淬滅，且沈澱出大量黃色固體。過濾之後，得到800 mg 2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。LC-MS (ESI+)：m/z 298/300 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.40 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 4H)。 1.2) 合成 2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲酯
Figure 02_image755
將2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(400 mg，1.35 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(430 mg，1.620 mmol)、Cs 2CO 3(1.1 g，3.38 mmol)、Pd(OAc) 2(30 mg，0.135 mmol)及Xantphos (80 mg，0.135 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，40 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續2 h。反應混合物用水稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用50% EtOAc/PE至DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸酯(250 mg，0.47 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 528 (MH +)。 1.3) 合成 2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image757
向2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸酯(250 mg，0.47 mmol)於MeOH/DCM (1/2，30 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(2M，0.3 mL)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用HCl水溶液淬滅，且將pH調整至5。水相用DCM (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由使用Et 2O漿化來純化，得到呈黃色固體狀之2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.39 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 514 (MH +)。 1.4) 合成 (R)-N-(1- 環丙基乙基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image759
在室溫攪拌2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(150 mg，0.29 mmol)、(R)-1-環丙基乙胺(30 mg，0.35 mmol)、HOBT (99 mg，0.73 mmol)及EDCl (140 mg，0.73 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液過夜。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(10 ml)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到(R)-N-(1-環丙基乙基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 581 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 7.90 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.07 (s, 6H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97-0.95 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.47-0.32 (m, 2H)。 1.5) 合成化合物 64 ， (R)-N-(1- 環丙基乙基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-((5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image761
向(R)-N-(1-環丙基乙基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈白色固體狀之(R)-N-(1-環丙基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物64, 30 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 474 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.79 (s, 1H), 8.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.61(s, 1H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.49-0.40 (m, 2H), 0.39-0.25 (m, 2H)。
實例 18 ：化合物 65 ，使用 通用合成途徑 18 ：
Figure 02_image763
1.1) 合成 2- 氯 -N-( 甲磺醯基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image765
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.71 mmol)、甲磺醯胺(134 mg，1.42 mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(216 mg，0.85 mmol)、Et 3N (214 mg，2.12 mmol)及DMAP (4.3 mg，0.035 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液過夜。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(10 ml)淬滅，且使用1 N HCl水溶液將pH調整至4。水相用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(244 mg，0.68 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 361/363 (MH +)。 1.2) 合成 2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-N-( 甲磺醯基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image767
在微波條件下，將2-氯-N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg × 3，0.17 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(53 mg，0.2 mmol)、Cs 2CO 3(127 mg，0.39 mmol)、Pd(OAc) 2(3.8 mg，0.017 mmol)及Xantphos (9.6 mg，0.017 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，8 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續40 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，0.051 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 591 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.86 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 6H)。 1.3) 合成化合物 65 ， N-( 甲磺醯基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image769
向2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，0.05 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈白色固體狀之N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物65, 23.3 mg，0.082 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 484 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.43(s, 1H), 4.36-4.18 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.39 (s, 3H)。
實例 19 ：化合物 66 ，使用 通用合成途徑 19 ：
Figure 02_image771
1.1) 合成 2- 氯 -N-( 環丙基甲基 )-N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image773
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(270 mg，0.95 mmol)、1-環丙基-N-甲基甲胺(80 mg，0.95 mmol)、DMAP (292 mg，2.4 mmol)及EDCl (460 mg，2.4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液過夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(272 mg，0.78 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 351/353 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.09 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.20 (s, 1.5H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.34-0.21 (m, 2H)。 1.2) 合成化合物 66 ， N-( 環丙基甲基 )-N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image775
在100℃攪拌2-氯-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(100 mg，0.29 mmol)、4-苯基-1H-吡唑(41 mg，0.29 mmol)、CuI (11 mg，0.06 mmol)及Cs 2CO 3(186 mg，0.57 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物66，27 mg，0.059 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 459 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.30 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.34-0.15 (m, 2H)。
實例 20 ：化合物 69 ，使用 通用合成途徑 20 ：
Figure 02_image777
1.1) 合成 4- 環丙基 -3- 側氧基丁腈
Figure 02_image779
向在N 2下在0℃之乙腈(1.08 g，26.3 mmol)及2-環丙基乙酸甲酯(2.0 g，17.5 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加NaHDMS (13.2 mL，26.3 mmol)。在添加之後，在室溫攪拌溶液2 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀之4-環丙基-3-側氧基丁腈(1.6 g，13.1 mmol)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ3.34 (s, 2H), 2.29 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H)。 1.2) 合成 3-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image781
向4-環丙基-3-側氧基丁腈(1.15 g，7.2 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2.H 2O (0.98 g，19.5 mmol)。將反應混合物加熱至回流過夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀之3-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.64 g，0.012 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 138 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ5.51 (m, 1H), 4.41 (brs, 2H), 2.47 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.02-0.90 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 2H), 0.22-0.17 (m, 2H)。 1.3) 合成 5- 胺基 -3-( 環丙基甲基 )-N,N- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image783
向在0℃之3-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.0 g，7.25 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (521 mg，8.7 mmol)。在0℃攪拌1 h之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(1.14 g，7.97 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到5-胺基-3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(540 mg，2.2 mmol)。LC-MS：m/z 245 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ5.79 (s, 1H), 3.83 (brs, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.71 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.23-0.19 (m, 2H)。 1.4) 合成 3-( 環丙基甲基 )-N,N- 二甲基 -5-((4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image785
在微波條件下，將2-溴-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.56 mmol)、5-胺基-3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(162 mg，0.67 mmol)、Cs 2CO 3(365 mg，1.12 mmol)、Pd(OAc) 2(12 mg，0.056 mmol)及Xantphos (32 mg，0.056 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，8 mL)中之懸浮液加熱至85℃持續40 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(47 mg，0.09 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 525 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.64 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.54 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H)。 1.5) 合成化合物 69 ， N-(3-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image787
向3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-5-((4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(47 mg，0.09 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (2 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈黃色固體狀之N-(3-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物69, 32.5 mg，0.072 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 418 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.98 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 4H), 2.61 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.29-0.24 (m, 2H)。
實例 21 ：化合物 78 ，使用 通用合成途徑 21 ：
Figure 02_image789
1.1) 合成 5- 胺基 -3- 環丙基 -N,N- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image791
向在0℃之3-環丙基-1H-吡唑-5-胺(500 mg，4.06 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (243 mg，6.1 mmol)。在0℃攪拌1 h之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(755 mg，5.28 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至25% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到5-胺基-3-環丙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(372 mg，1.6 mmol)。LC-MS：m/z 231 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ5.05 (s, 1H), 4.71 (brs, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)。 1.2) 合成 2- 氯 -N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image793
在室溫攪拌2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(400 mg，1.4 mmol)、甲胺鹽酸鹽(113 mg，1.70 mmol)、EDCl (678 mg，3.5 mmol)及DMAP (431 mg，3.5 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(10 ml)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到2-氯-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(230 mg，0.78 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 297/299 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.35 (s, 1H), 6.34 (brs, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.07 (d, J= 5.1 Hz, 3H)。 1.3) 合成 2- 溴 -N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image795
將2-氯-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(230 mg，0.78 mmol)於HBr/AcOH (33 wt%於乙酸中，3 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5 h。藉由LC-MS監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅，且將pH調整至8。水溶液用DCM/MeOH (15/1，3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到245 mg呈棕色固體狀之粗物質2-溴-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 341/343 (MH +)。 1.4) 合成 2-((3- 環丙基 -1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image797
在微波條件下，將2-溴-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(50 mg × 3，0.15 mmol)、5-胺基-3-環丙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(40 mg，0.18 mmol)、Cs 2CO 3(110 mg，0.35 mmol)、Pd(OAc) 2(3.5 mg，0.015 mmol)及Xantphos (8.5 mg，0.015 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，4 mL)中之溶液加熱至80℃持續20 min。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-((3-環丙基-1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(62 mg，0.13 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 491 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.05 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.95-1.92 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H)。 1.5) 合成化合物 78, 2-((3- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image799
向2-((3-環丙基-1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(62 mg，0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et 2O (3 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在濃縮且於MeOH/Et 2O (1/20，2 mL)中漿化之後，得到呈白色固體狀之2-((3-環丙基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物78, 32.8 mg，0.078 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 384 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.51 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.89-0.67 (m, 2H)。
表2中之化合物係使用類似於所提及之通用合成途徑中所描述之彼等者的方法製備。 表 2
化合物編號 名稱 結構 通用合成途徑 資料
2 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image801
 1 LC-MS (ESI+)：m/z 454 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.98 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.43 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 4H), 3.98-3.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
3 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image803
 1 LC-MS (ESI+)：m/z 454 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.92 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.44 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.40-4.22 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。
4 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image805
 1 LC-MS (ESI+)：m/z 454 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.96 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.39-4.18 (m, 4H), 3.99-3.91 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
5 N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image807
 1 LC-MS (ESI+)：m/z 378 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.98 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, H), 3.94-3.91 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。
6 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image809
 1 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.97 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.91 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.56 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.44 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
7 N-[5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image811
 2 LC-MS (ESI+)：m/z 381 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.27-4.13 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 4H)。
8 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image813
 2 LC-MS (ESI+)：m/z 377 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
9 N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image815
 2 LC-MS (ESI+)：m/z 301 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。
13 4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image817
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 460 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.81 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.39-3.71 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.38-1.34 (m, 1H)。
14 N, N-二甲基-1-(4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1 H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 02_image819
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 420 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 4H), 3.91-3.87 (m, 4H), 2.96 (s, 6H)。
15 6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image821
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 475 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 2.99-2.73 (m, 7H)。
16 4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(吡咯啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image823
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 446 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ7.81 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 4H)。
17 2-甲氧基-N-甲基-N-((4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image825
 4 LC-MS (ESI+)：m/z 464 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.74 (brs, 2H), 4.29-4.22 (m, 4H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.59-3.32 (m, 5H), 3.07 (s, 3H)。
18 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image827
 5 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ9.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.83 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.53 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.09 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.66-4.33 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H)。
19 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image829
 5 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.97 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.18 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.61 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.66-4.33 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H)。
20 N-[5-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image831
 5 LC-MS (ESI+)：m/z 455 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.77 (s, 1H), 8.92 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.31 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.03 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.97-3.86 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。
21 N-[5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image833
 5 LC-MS (ESI+)：m/z 455 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.94 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.55-8.50 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 4H), 3.93-3.90 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)。
23 N-[5-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image835
 5 LC-MS (ESI+)：m/z 455 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ9.09 (s, 1H), 8.95 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。
24 N-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image837
 5 LC-MS (ESI+)：m/z 470 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.95 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.37-4.13 (m, 4H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.87 (s, 3H)。
25 4-(N-𠰌啉基)-6-(4-吡啶基)-N-[5-[3-(三氟甲氧基)ph enyl]-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image839
 5 LC-MS (ESI+)：m/z 524 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.93 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s,1H), 7.61 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.53 (s,1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
26 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image841
 6 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.73 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.72 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.59 (s,1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 6.42 (s,1H), 4.47-4.19 (m, 4H), 3.96-3.83 (m, 4H)。
27 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image843
 6 LC-MS (ESI+)：m/z 454 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.73 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.40 (s,1H), 4.45-4.12 (m, 4H), 3.97-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
29 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image845
 6 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ9.52 (s, 1H), 9.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 6.44 (s,1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H)。
30 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image847
 6 LC-MS (ESI+)：m/z 454 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ9.38 (s, 1H), 8.84 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.41 (s,1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
31 4-(N-𠰌啉基)-6-(3-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image849
 6 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.08 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 3H), 8.05 (d, J= 7.8, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.60 (d, J= 5.1, 1H), 7.44 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.15 (s,1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
32 6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image851
 6 (1.1) 及 7 LC-MS (ESI+)：m/z 460 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.30-3.17(m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H)。
33 6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image853
 6 (1.1) 及 7 LC-MS (ESI+)：m/z 474 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.30-3.17(m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 5H), 2.18-2.02 (m, 2H)。
36 6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image855
 6 (1.1) 及 8 LC-MS (ESI+)：m/z 474 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 3H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.32-2.88 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m,1H), 1.85-1.80 (m,1 H)。
37 6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image857
 6 (1.1) 及 8 LC-MS (ESI+)：m/z 461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.91 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.61-3.44 (m, 2H), 3.30-3.21(m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.95-1.76 (m,1 H)。
38 6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image859
 6 (1.1) 及 9 LC-MS (ESI+)：m/z 446 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.05 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 2.71-2.40 (m, 2H)。
40 6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image861
 6 (1.1) 及 9 LC-MS (ESI+)：m/z 447 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, D 2O) δ8.70 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.94-3.72 (m, 6H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.93 (d, J= 5.7 Hz, 3H), 2.61-2.23 (m, 2H)。
41 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image863
 10 LC-MS (ESI+)：m/z 425 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.77 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H)。
45 4-(N-𠰌啉基)-N-(4-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image865
 12 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.41 (s, 1H), 8.74 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H)。
46 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image867
 12 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.47 (s, 1H), 8.74 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H)。
47 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image869
 12 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.97 (s, 1H), 8.74 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 3H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H)。
48 4-(N-𠰌啉基)-N-(1-苯基吡唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image871
 12 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.73 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 4H)。
49 4-(N-𠰌啉基)-N-(1-苯基吡唑-4-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image873
 12 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.65 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71(d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.37 (s,1H), 7.30 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 4H)。
51 4-(N-𠰌啉基)-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image875
 12 LC-MS (ESI+)：m/z 414 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.73 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H)。
54 [4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]-吡咯啶-1-基-甲酮;鹽酸
Figure 02_image877
 14 (1.1) 及 15 LC-MS (ESI+)：m/z 460 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.72 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.42 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 4H), 3.90-3.78 (m, 6H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01 -1.97 (m, 2H)。
56 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image879
 14 (1.1) 及 15 LC-MS (ESI+)：m/z 434 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.88 (s, 1H), 9.06-9.05 (m, 1H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 2H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
57 N-乙基-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image881
 14 (1.1) 及 15 LC-MS (ESI+)：m/z 448 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, D 2O) δ7.21-6.90 (m, 6H), 5.72 (s, 1H), 3.86-3.52 (m, 8H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.12-0.91 (m, 3H)。
58 N-甲氧基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image883
 14 (1.1) 及 16 LC-MS (ESI+)：m/z 436 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.30-4.06 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H)。
59 (N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image885
 14 (1.1) 及 17 LC-MS (ESI+)：m/z 446 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.31-4.06 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 2H)。
60 N-環丙基-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image887
 14 (1.1) 及 17 LC-MS (ESI+)：m/z 460 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.75 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 4H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 0.81-0.75 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)。
61 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image889
 14 (1.1) 及 17 LC-MS (ESI+)：m/z 460 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.71 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.38-4.09 (m, 4H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.34-3.20 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.34-0.29 (m, 2H)。
62 N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image891
 14 (1.1) 及 17 LC-MS (ESI+)：m/z 474 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.72 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.30-4.09 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 1.5 H), 3.21 (s, 1.5 H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H)。
63 4-(N-𠰌啉基)-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image893
 14 (1.1) 及 17 LC-MS (ESI+)：m/z 474 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ10.80 (s, 1H), 8.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.61(s, 1H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.39-0.26 (m, 2H)。
67 吖呾-1-基(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image895
 14 (1.1) 及 19 LC-MS (ESI+)：m/z 431 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 4.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.53-3.43 (m, 2H)。
68 N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image897
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 404 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.96 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H)。
70 N-(5-環丁基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image899
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 418 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.99 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.60 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.37-4.24 (m, 4H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.37-2.03 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H)。
71 2-((3-(環丁基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
Figure 02_image901
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 432 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.96 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H)。
72 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image903
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 432 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.98 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
73 N-(5-苯甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image905
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 454 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.91 (brs, 2H), 8.58 (brs, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.24 (m, 5H), 5.89 (s, 1H), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H)。
74 N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image907
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 432 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.02 (s, 1H), 8.86 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 6H)。
75 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image909
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 446 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.92 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.29 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 6. 46 (s, 1H), 4.28-4.16 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 4H)。
76 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image911
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 446 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.97 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.67 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 2.7, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 5.1, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6. 35 (s, 1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
77 N-(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image913
 20 LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.95 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.36-4.23 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
79 2-((5-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image915
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 398 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.51 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.25-4.151 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.59 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.25-0.21 (m, 2H)。
80 2-((5-環丁基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image917
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 398 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.51 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H)。
81 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image919
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 412 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.44 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.07 (s, 3H)。
82 4-(N-𠰌啉基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
Figure 02_image921
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 434 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.51 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 5.86 (s, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 4H), 2.93 (s, 3H)。
83 2-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image923
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 412 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.52 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 4H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 6H)。
84 2-((5-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image925
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 426 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ7.52 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.67 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 2H)。
85 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image927
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 426 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ11.06 (s, 1H), 9.03 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.90-3.81 (m, 4H), 2.84 (d, J= 4.5 Hz, 3H)。
86 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image929
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 426 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.79 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.97 (s, 3H)。
87 2-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image931
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 372 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.51 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.8 Hz, 3H)。
88 2-((5-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image933
 14 (1.1) 及 21 LC-MS (ESI+)：m/z 386 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ7.52 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
實例 22 ：化合物 89 ，使用 通用合成途徑 22 ：
Figure 02_image935
1.1) 合成 (Z)-2-((2- 氰基 -1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 氧基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image937
在N 2下，向三苯基膦(3.5 g，13.4 mmol)於無水四氫呋喃(THF)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) (2.3 g，13.4 mmol)、3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈(1.5 g，10.3 mmol)及2-羥基乙酸甲酯(1.2 g，13.4 mmol)。在室溫攪拌反應物過夜。在經薄層層析(TLC)監測反應完成後，將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到4.4 g呈黃色固體狀之含有三苯基氧化膦的不純(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI+)：m/z 219 (MH +)。 1.2) 合成 3- 胺基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image939
向在0℃之不純(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯(4.6 g，21.1 mmol)於無水THF中之溶液中添加NaH (1.5 g，31.6 mmol)。使反應物升溫至室溫且在室溫攪拌2 h。在經TLC監測反應完成後，反應物用NH 4Cl飽和溶液淬滅，且使用2 N HCl水溶液將pH調整至3。水溶液用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌以移除一些雜質。向水溶液中添加Na 2CO 3飽和溶液以將pH調整至11，且用DCM/MeOH (10/1，3×60 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到1.35 g呈油狀之粗物質3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 219 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.66 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H)。 1.3) 合成 5-( 吡啶 -4- 基 )-3- 脲基呋喃 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image941
向在N 2下在-78℃之3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.94 g，8.9 mmol)向於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加氯磺醯異氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride) (3.79 g，26.7 mmol)。在添加之後，使反應物升溫至室溫且在室溫攪拌1 h。藉由真空蒸發移除有機溶劑。向所得殘餘物中添加6 N HCl (10 mL)水溶液。將混合物加熱至回流持續30 min。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，且使用NaHCO 3飽和溶液將pH調整至9。沈澱出大量固體。過濾之後，濾餅用水洗滌且乾燥，得到2.7 g呈黃色固體狀之粗物質5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯。LC-MS (ESI+)：m/z 262 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.61 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。 1.4) 合成 6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二醇
Figure 02_image943
向粗物質5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯(2.7 g，10.3 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加1.5 N NaOH (15 mL)。將反應物加熱至回流持續1.5 h。在經TLC監測反應完成後，藉由真空蒸發移除溶劑MeOH。向所得殘餘物中添加6 N HCl溶液直至pH至2。沈澱出大量固體。過濾之後，濾餅用水洗滌且乾燥，得到2.1 g呈黃色固體狀之粗物質6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇。LC-MS (ESI+)：m/z 230 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.61 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.89 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.24 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H)。 1.5) 合成 2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image945
向6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1.5 g，6.54 mmol)於苯膦醯二氯(30 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.43 g，65.4 mmol)。將反應混合物加熱至120℃過夜。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，添加NaHCO 3飽和溶液以將pH調整至8。水溶液用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由用50% EtOAc/PE至75% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 266/268 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.85 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.82 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H)。 1.6) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image947
向2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)於DCM/EtOH (1/3，120 mL)中之溶液中添加𠰌啉(0.91 g，10.5 mmol)及K 2CO 3(1.91 g，14 mmol)。在室溫攪拌反應物2 h。在經TLC監測反應完成後，將反應混合物直接濃縮，且藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(770 mg，2.43 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 317/319 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.76 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 4H)。 1.7) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -4- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image949
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(100 mg，0.32 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(55 mg，0.35 mmol)、Cs 2CO 3(210 mg，0.64 mmol)及CuI (12 mg，0.064 mmol)。在110℃攪拌反應混合物過夜。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至4% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(28 mg，0.064 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (brs, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
實例 23 ：化合物 90 ，使用 通用合成途徑 23 ：
Figure 02_image951
1.1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image953
向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(6.46 g，34.2 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加𠰌啉(5.95 g，68.4 mmol)。在室溫攪拌反應物30 min。在經TLC監測反應完成後，將反應混合物直接濃縮，且所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至20% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(7.5 g，40.1 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 240/242 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。 1.2) 合成 2- 氯 -6- 碘 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image955
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.0 g，0.83 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.33 mL，2M，2.66 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向該溶液中添加NIS (2.25 g，1.0 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，4.4 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 366/368 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.97 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。 1.3) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image957
向2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.37 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (2/1，30 mL)中之溶液中添加吡啶-3-基硼酸(168 mg，1.37 mmol)、K 2CO 3(567 mg，4.1 mmol)及Pd(PPh 3) 4(158 mg，0.13 mmol)。在90℃攪拌反應物5 h。在經TLC監測反應完成後，直接濃縮反應溶液，且所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(410 mg，1.29 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 317/319 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.11-4.08 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 4H)。 1.4) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -3- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image959
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(100 mg，0.32 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(60 mg，0.38 mmol)及NaH (25 mg，0.63 mmol)。在90℃攪拌反應物過夜。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3%MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.18 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.30 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 2H), 8.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
實例 24 ：化合物 91 ，使用 通用合成途徑 24 ：
Figure 02_image961
1.1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image963
將2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1 g，2.7 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.2 g，3.3 mmol)及Pd(PPh 3) 4(155 mg，0.14 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃過夜。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(352 mg，1.11 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 317/319 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.74-8.70 (m, 1H), 8.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.82-3.76 (m, 4H)。 1.2) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image965
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.25 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(48 mg，0.30 mmol)、Cs 2CO 3(165 mg，0.51 mmol)及Cu 2O (3.6 mg，0.025 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(39 mg，0.089 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.76-8.71 (m, 2H), 8.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.49 (m, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
實例 25 ：化合物 92 ，使用 通用合成途徑 25 ：
Figure 02_image967
1.1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image969
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.4 g，10 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi ( 5.2 mL，2.5 M，13 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度攪拌所得反應混合物3 h。在經TLC監測反應完成後，反應物用水淬滅，且使用1 N HCl水溶液將pH調整至5。水溶液用DCM (3 × 80 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物於Et 2O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(2.92 g，10.3 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 284/286 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.58 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H)。 1.2) 合成 2- 氯 -N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image971
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(100 mg，0.36 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(13.5 mg，0.2 mmol)、EDCl (86 mg，0.45 mmol)及DMAP (55 mg，0.45 mmol)。在室溫攪拌反應物過夜。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(67 mg，0.22 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 297/299 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.61 (s, 1H), 6.35 (brs, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.06 (d, J= 5.1 Hz, 3H)。 1.3) 合成 N- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image973
向2-氯-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(35 mg，0.23 mmol)、Cs 2CO 3(123 mg，0.38 mmol)及CuI (8 mg，0.038 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。在經TLC監測反應完成後，接著使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體狀之N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(15 mg，0.036 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 419 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.85-8.82 (m, 1H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 2.86 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H)。
實例 26 ：化合物 98 ，使用 通用合成途徑 26 ：
Figure 02_image975
1.1) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image977
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，1.25 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(237 mg，0.35 mmol)、Cs 2CO 3(815 mg，2.5 mmol)及CuI (24 mg，0.125 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。在經TLC監測反應完成後，接著使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(269 mg，0.75 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 362 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.75 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。 1.2) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image979
向在N 2下在-78℃之4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(493 mg，1.36 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi ( 0.8 mL，2.5 M，2.0 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度攪拌所得反應混合物3 h。在經TLC監測反應完成後，反應物用水淬滅，且使用1 N HCl水溶液將pH調整至5。水溶液用DCM/MeOH (15/1，2×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物漿化於Et 2O中，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(361 mg，0.89 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ14.18 (s,1H), 8.72 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。 1.3) 合成 N-( 甲磺醯基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image981
向4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(60 mg，0.15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲磺醯胺(28 mg，0.30 mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(45 mg，0.18 mmol)及DMAP (1 mg，0.007 mmol)。在室溫攪拌反應物過夜。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(14.2 mg，0.03 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 483 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.61 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.50-7.18 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
實例 27 ：化合物 127 ，使用 通用合成途徑 27 ：
Figure 02_image983
1.1) 合成 2- 氯 -7- 碘 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image985
向在N 2下在-78℃之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(5.0 g，13.7 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (14 mL，2 M，27.4 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物1 h。在經TLC監測反應完成後，反應物用H 2O (100 mL)淬滅且用DCM (3×200 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.5 g，6.85 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 366/368 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.77 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 4H)。 1.2) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image987
向2-氯-7-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(50 mg，0.14 mmol)於DME/H 2O (2/1，3 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(25 mg，0.42 mmol)、K 3PO 4(44 mg，0.21 mmol)及Pd(PPh 3) 4(15 mg，0.014 mmol)。在微波條件下在120℃攪拌反應物30 min。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(35 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 254/256 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.53 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。 1.3) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image989
向在N 2下在-78℃之2-氯-6-碘-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(90 mg，0.24 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.15 mL，2.5 M，0.36 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度攪拌所得反應混合物1 h。在經TLC監測反應完成後，反應物用水淬滅，且使用1 N HCl水溶液將pH調整至5。水溶液用DCM (2 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物於Et 2O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(60 mg，0.20 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 298/300 (MH +)。 1.4) 合成 2- 氯 -N- 環丙基 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image991
向2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(60 mg，0.20 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加草醯二氯(52 mg，0.4 mmol)及DMF (10 mg，0.13 mmol)。在室溫攪拌反應物2 h。在經TLC監測反應完成後，直接濃縮反應物溶液，且將所得殘餘物溶解於DCM (20 mL)中。向溶液中添加環丙胺(23 mg，0.4 mmol)，隨後逐滴添加Et 3N (40 mg，0.4 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-N-環丙基-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(54 mg，0.16mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 337/339 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.37 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)。 1.5) 合成 N- 環丙基 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image993
向2-氯-N-環丙基-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(54 mg，0.16mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(50 mg，0.32 mmol)、Cs 2CO 3(105 mg，0.32 mmol)及Cu 2O (2.2 mg，0.016 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(10 mL)淬滅，且沈澱出大量固體。過濾之後，直接濃縮濾液，且藉由用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之急驟矽膠管柱層析來純化，得到呈白色固體狀之N-環丙基-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(25 mg，0.054 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 459 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.92-3.89 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H)。
實例 28 ：化合物 122 ，使用 通用合成途徑 28 ：
Figure 02_image995
1.1) 合成 2- 氯 -6- 碘 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image997
向在N 2下在-78℃之2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.38 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.4 mL，2 M，2.76 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向溶液中添加NIS (374 mg，1.66 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(280 mg，2.55 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 380/382 (MH +)。 1.2) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image999
將2-氯-6-碘-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.53 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(389 mg，1.06 mmol)及Pd(PPh 3) 4(61 mg，0.053 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃過夜。在經TLC監測反應完成後，反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用30% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.21 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 331/333 (MH +)。 1.3) 合成 7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1001
向2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.24 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(77 mg，0.32 mmol)及Cs 2CO 3(158 mg，0.48 mmol)。在密封管中在160℃攪拌反應物過夜。接著使反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用30% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(9.2 mg，0.02 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 453 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.75 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
實例 29 ：化合物 112 ，使用 通用合成途徑 29 ：
Figure 02_image1003
1.1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1005
使用油泵，將在三頸燒瓶中之2-氯-7-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，0.82 mmol)、KF (144 mg，2.47 mmol)、CuI (30 mg，0.16 mmol)及1,10-啡啉(30 mg，0.16 mmol)之固體混合物在減壓下加熱至100℃持續1 h。在冷卻至室溫之後，向混合物中添加無水DMSO (6.0 mL)以形成棕色溶液。向溶液中逐滴添加B(OMe) 3(252 mg，2.47 mmol)及TMSCF 3(348 mg，2.47 mmol)。接著將反應混合物加熱至55℃。在該溫度攪拌1 h之後，逐滴添加額外TMSCF 3(348 mg，2.47 mmol)。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(98 mg，0.32 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 308/310 (MH +)。 1.2) 合成 2- 氯 -6- 碘 -4-(N- 𠰌 啉基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1007
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(160 mg，0.52 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加LDA (0.39 mL，2 M，0.78 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向溶液中添加NIS (141 mg，0.63 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(25 mL)淬滅且用DCM (3×15 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(148 mg，0.34 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 434/436 (MH +)。 1.3) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1009
將2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(100 mg，0.23 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(170 mg，0.46 mmol)及Pd(PPh 3) 4(13 mg，0.023 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃過夜。在經TLC監測反應完成後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至40% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(55 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 385/387 (MH +)。 1.4) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1011
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(55 mg，0.14 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(45 mg，0.29 mmol)、Cs 2CO 3(92 mg，0.29 mmol)及Cu 2O (2 mg，0.014 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。接著反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(9.3 mg，0.018 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 507 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.04 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s,1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 4.02-3.92 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。
實例 30 ：化合物 134 ，使用 通用合成途徑 30 ：
Figure 02_image1013
1.1) 合成 2,4- 二氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image1015
向在N 2下在-78℃之2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(1 g，5.29 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LDA ( 5.3 mL，2 M，10.6 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度攪拌所得反應混合物1 h。在經TLC監測反應完成後，反應物用水淬滅，且使用1 N HCl水溶液將pH調整至5。水溶液用DCM (2 × 40 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物於Et 2O中漿化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(650 mg，2.8 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 233/235 (MH +)。 1.2) 合成 2,4- 二氯 -N- 乙基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1017
向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(519 mg，2.23 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加草醯二氯(566 mg，4.45 mmol)及DMF (20 mg，0.27 mmol)。在室溫攪拌反應物2 h。藉由TLC監測反應完成。溶液未經處理即直接濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (20 mL)中。向溶液中添加乙胺鹽酸鹽(218 mg，2.67 mmol)，且隨後逐滴添加Et 3N (450 mg，4.45 mmol)。在經TLC監測反應完成後，直接濃縮反應溶液，且藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-N-乙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(160 mg，0.62 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 260/262 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.59 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 3.61-3.54 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 1.3) 合成 2- 氯 -N- 乙基 -4-(2,2,6,6- 四氟 (N- 𠰌 啉基 )) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1019
向在N 2下之2,4-二氯-N-乙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(200 mg，0.77 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (2/1，10 mL)中之溶液中添加2,2,6,6-四氟𠰌啉(110 mg，0.69 mmol)、Cs 2CO 3(276 mg，0.85 mmol)、Pd(OAc) 2(17 mg，0.077 mmol)及Xantphos (45 mg，0.077 mmol)。在80℃攪拌反應混合物1 h。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之2-氯-N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(83 mg，0.22 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 383/385 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.61 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.53-4.48 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 1.4) 合成 N- 乙基 -4-(2,2,6,6- 四氟 (N- 𠰌 啉基 ))-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1021
向2-氯-6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))呋喃并[3,2-d]嘧啶(59 mg，0.15 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(29 mg，0.19 mmol)、Cs 2CO 3(102 mg，0.31 mmol)及Cu 2O (2 mg，0.015 mmol)。在110℃攪拌反應物1 h。接著使溶液冷卻至室溫且直接濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈棕色固體狀之N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(11 mg，0.022 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 505 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.69 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 4H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 31 ：化合物 133 ，使用 通用合成途徑 31 ：
Figure 02_image1023
1.1) 合成 2,4- 二氯 -6- 碘呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1025
向在N 2下在-78℃之2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.0 g，5.32 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (5.33 mL，2.5M，13.3 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向該溶液中添加NIS (1.44 g，6.38 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液。在經TLC監測反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-碘呋喃并[3,2-d]嘧啶(800 mg，2.55 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 315/317 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.21 (s, 1H)。 1.2) 合成 2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1027
向2,4-二氯-6-碘呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.59 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (2/1，30 mL)中之溶液中添加吡啶-3-基硼酸(156 mg，1.27 mmol)、K 2CO 3(567 mg，4.1 mmol)及PdCl 2(dppf) (117 mg，0.16 mmol)。在100℃攪拌反應物1 h。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (4 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(295 mg，1.11 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 266/268 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.21 (s, 1H), 8.78 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.21 (s, 1H)。 1.3) 合成 2- 氯 -6-( 吡啶 -3- 基 )-4-(2,2,6,6- 四氟 (N- 𠰌 啉基 )) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1029
向在N 2下之2,4-二氯-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(117 mg，0.43 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (2/1，10 mL)中之溶液中添加2,2,6,6-四氟𠰌啉(63 mg，0.39 mmol)、Cs 2CO 3(154 mg，0.47 mmol)、Pd(OAc) 2(9 mg，0.04 mmol)及Xantphos (27 mg，0.04 mmol)。在80℃攪拌反應物1 h。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅且用DCM (4 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之2-氯-6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))呋喃并[3,2-d]嘧啶(97 mg，0.25 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 389/391 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.11 (s, 1H), 8.74 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 4H)。 1.4) 合成 6-( 吡啶 -3- 基 )-4-(2,2,6,6- 四氟 (N- 𠰌 啉基 ))-2-(4-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1031
向2-氯-6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基)) 呋喃并[3,2-d]嘧啶(87 mg，0.22 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(43 mg，0.27 mmol)、Cs 2CO 3(147 mg，0.45 mmol)及Cu 2O (4 mg，0.02 mmol)。在110℃攪拌反應物5 h。在經TLC監測反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體狀之6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(7.5 mg，0.014 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 511 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.14 (s, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
根據上述程序製備表3中之化合物89至142。 表 3
化合物編號 名稱 結構 通用合成途徑 資料  
89 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image1033
 22 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.78 (brs, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。  
90 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image1035
 23 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.30 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 2H), 8.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。  
91 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image1037
 24 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.76-8.71 (m, 2H), 8.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.01 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.49 (m, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。  
92 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1039
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 419 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.85-8.82 (m, 1H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 2.86 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H)。  
93 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1041
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 463 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.78-6.77 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。  
94 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1043
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 405 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.71 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.74 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。  
95 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1045
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 433 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.93-8.89 (m, 1H), 8.71 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.17 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。  
96 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1047
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.89 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)。  
97 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1049
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 459 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.99 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.21 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.08-1.09 (m, 1H), 0.48-0.45 (m, 2H), 0.31-0.27 (m, 2H)。  
98 N-(甲磺醯基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1051
 26 LC-MS (ESI+)：m/z 483 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.61 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.50-7.18 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。  
99 N-甲氧基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1053
 26 LC-MS (ESI+)：m/z 435 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.72 (brs, 1H), 8.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 7H), 2.39 (s, 3H)。  
100 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1055
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H)。  
101 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1057
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 433 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.61-3.49 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.31 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。  
102 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1059
 23 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.10 (s, 1H),  8.72 (s,  1H), 8.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.33-7.30 (m,  1H),  7.21  (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.97-3.89  (m,  4H),  2.41 (s, 3H)。  
103 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1061
 24 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.03 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1,H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。  
104 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1063
 26 LC-MS (ESI+)：m/z 461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.48 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.83 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.66 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。  
105 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1065
 26 LC-MS (ESI+)：m/z 475 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.03-8.99 (m, 1H), 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.61 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。  
106 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1067
 26 LC-MS (ESI+)：m/z 461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 5.03 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.68 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。  
107 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1069
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 475 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.88 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.49 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.81 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)。  
108 N-(4-(二甲胺基)丁基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1071
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 504 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H)。  
109 N-(3-(二甲胺基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1073
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 490 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.93 (brs, 1H), 8.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H)。  
110 N-(4-(二甲胺基)丁基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1075
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 504 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 4H)。  
111 N-(3-(二甲胺基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1077
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 490 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.90 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H)。  
112 4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1079
 29 LC-MS (ESI+)：m/z 507 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.04 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s,1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 4.02-3.92 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。  
113 (S)-N-(1-環丙基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1081
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 473 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.63-0.32 (m, 4H)。  
114 (S)-N-(1-環丙基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1083
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 459 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.61-0.32 (m, 4H)。  
115 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1085
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 459 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.51-6.44 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 4H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.37 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H)。  
116 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1087
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.36 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H)。  
117 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1089
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 463 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。  
118 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1091
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 449 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 4H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H)。  
119 N-(3-(甲磺醯基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1093
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 525 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H)。  
120 N-(3-(N,N-二甲基胺磺醯基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1095
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 554 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H)。  
121 N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1097
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 502 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 5H), 3.94-3.87 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.40 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H)。  
122 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1099
 28 LC-MS (ESI+)：m/z 453 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.75 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。  
123 N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1101
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 502 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.27 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 5H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.39 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H)。  
124 N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1103
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 488 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.27 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.50-3.26 (m, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H)。  
125 4-(N-𠰌啉基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1105
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 489 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.55 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。  
126 4-(N-𠰌啉基)-N-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1107
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 475 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 7H), 2.48-2.37 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H)。  
127 N-環丙基-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1109
 27 LC-MS (ESI+)：m/z 459 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.92-3.89 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H)。  
128 N-(2-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1111
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 540 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.41 (s, 3H)。  
129 N-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1113
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 516 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 4H), 3.94-3.87 (m, 4H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.11-1.82 (m, 3H), 1.75-1.67 (m, 3H)。  
130 N-(1-甲基氮雜環辛烷-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1115
 25 LC-MS (ESI+)：m/z 516 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.61-7.36 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 5H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 7H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 4H)。
131 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)(d 8)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1117
 30 LC-MS (ESI+)：m/z 441 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.98 (s, 1H), 8.95-8.90 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
132 4-(N-𠰌啉基)(d 8)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1119
 31 LC-MS (ESI+)：m/z 447 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.29 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
133 6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1121
 31 LC-MS (ESI+)：m/z 511 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.14 (s, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
134 N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1123
 30 LC-MS (ESI+)：m/z 505 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.69 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 4H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。  
135 (N-𠰌啉基)(4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image1125
 17 LCMS (M+H) +：476.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO d 6) δ12.52-12.38 (1H, 寬峰), 9.66-8.9 (1H, 寬峰), 7.74 (2H, 寬峰), 7.43 (2H, 寬峰), 7.31-6.99 (3H, 寬峰多重峰), 6.2 (1H, 寬峰), 3.8 (8H, dd)及3.67 (8H, s) ppm。  
136 (4-甲基哌𠯤-1-基)(4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image1127
 17 LCMS (M+H) +：489.3; 1HNMR (300 MHz, DMSO d 6) δ12.26 (1H, 寬峰), 9.49-8.65 (1H, 寬峰), 7.73-6.95 (7H, 多重峰), 6.31 (1H, 寬峰), 3.85 (8H, dd), 2.40 (4H, 寬峰s)及2.24 (3H, s) ppm。  
137 N,N-二甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1129
 17 LCMS (M+H) +：434.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO d 6) δ12.3 (1H, 寬峰), 7.73 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.3 (1H, t), 7.16 (1H, s)及3.85 (8H, dd) ppm。  
138 N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1131
 17 LCMS (M+H) +：420.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO d 6) δ12.5 (1H, 寬峰), 9.72-9.04 (1H), 8.67 (1H, s), 7.75-7.20 (5H, 多重峰), 6.97-6.27 (1H), 3.85 (8H, dd)及2.8 (3H, d) ppm。  
139 N-甲氧基-N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1133
 17 LCMS (M+H) +：450.2; 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ12.33 (1H), 7.75-7.30 (6H, 多重峰) 3.85 (8H, dd) 3.80 (3H, s)及2.90 (s, 3H) ppm。  
140 N-(2-甲氧基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1135
 17 LCMS (M+H) +：464.3; 1HNMR (300 MHz, DMSO d 6) δ12.29 (1H), 8.51 (1H), 7.75-7.25 (6H, 多重峰), 3.85 (8H, dd), 3.55-3.50 (4H, 多重峰)及3.47 (3H, s) ppm。  
141 4-(N-𠰌啉基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸
Figure 02_image1137
 17 LCMS (M+H) +：407.1; 1HNMR (300 MHz, DMSO d 6) δ12.5 (1H, 寬峰), 9.3 (1H, 寬峰), 7.72 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.30 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.6 (1H, 寬峰)及3.84 (8H, dd) ppm。  
142 4-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image1139
 2 LCMS(M+H) +：363.1; 1HNMR (300 MHz, DMSO d 6) δ11.1 (1H, 寬峰) 8.37(1H, d), 7.80 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.4 (1H, t), 7.13 (1H), 6.6 (1H), 4.09 (4H, 寬峰),及3.81 (寬峰, 4H) ppm。  
實例 32 ：化合物 143 ，使用 通用合成途徑 32 ：
Figure 02_image1141
1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 嘧啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1143
將在N 2下之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.22 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(128 mg，0.34 mmol)、LiCl (1 mg，0.022 mmol)及Pd(PPh 3) 4(25 mg，0.022 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續3 h。藉由TLC監測反應完成。直接濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(嘧啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(87 mg，0.27 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 318/320 (MH +)。 2) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 嘧啶 -4- 基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1145
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(嘧啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(73 mg，0.23 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(44 mg，0.28 mmol)、Cs 2CO 3(151 mg，0.46 mmol)及Cu 2O (4 mg，0.023 mmol)。在110℃攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應完成。直接濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-6-(嘧啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(化合物143, 28 mg，0.064 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.34 (s, 1H), 9.05 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 8.31-8.14 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
實例 33 ：化合物 156 ，使用 通用合成途徑 33 ：
Figure 02_image1147
1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1149
在N 2下，向2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.37 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (2/1，30 mL)中之溶液中添加吡啶-3-基硼酸(185 mg，1.51 mmol)、K 2CO 3(378 mg，2.74 mmol)及PdCl 2(PPh 3) 2(48 mg，0.068 mmol)。在90℃攪拌反應混合物5 h。藉由TLC監測反應完成。直接濃縮溶液，且所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(410 mg，1.29 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 317/319 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.07 (s, 1H), 8.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.40 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H)。 2) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1151
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.38 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-苯基-1H-吡唑(60 mg，0.42 mmol)、Cs 2CO 3(248 mg，0.76 mmol)及Cu 2O (6 mg，0.038 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。藉由TLC監測完成。反應混合物用水(50 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(114 mg，0.27 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 425 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.11 (s, 1H), 8.69 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H)。
實例 34 ：化合物 145 及 146 ，使用 通用合成途徑 34 ：
Figure 02_image1153
1) 合成 5-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1155
將在N 2下之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(5.72 g，15.67 mmol)、(1-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(3.90 g，17.24 mmol)、Pd(PPh) 2Cl 2(2.20 g，3.13 mmol)及CsF (7.15 g，47.01 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (4/1，330 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續1 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且所得殘餘物藉由用25% EtOAc/己烷至EtOAc之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之5-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(10.32 g，24.57 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 420/422 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ7.31 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.01-3.90 (m, 4H), 3.78-3.70 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。 2) 合成 2- 氯 -6-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1157
向5-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(10.32 g，24.63 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加TFA (30 mL)。在室溫攪拌混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅直至pH = 8。沈澱出大量固體。過濾之後，濾餅用乙醚洗滌兩次，得到呈淺黃色固體狀之粗物質4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(7.96 g，24.95 mmol)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 320/322 (MH +)。 3) 合成 2-(5-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 ( 對於化合物 146) 及 2-(3-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 ( 對於化合物 145)
Figure 02_image1159
向粗物質4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(170 mg，0.53 mmol)於DMF中之溶液中添加K 2CO 3(220 mg，1.60 mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(115 mg，0.80 mmol)。在50℃攪拌混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用10% MeOH/DCM溶離之製備型TLC來純化，得到2-(3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部墨點，90 mg，0.23 mmol)及2-(5-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部墨點，60 mg，0.15 mmol)。
2-(3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部墨點)：LC-MS (ESI+)：m/z 391/393 (MH +) 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ7.06 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.23 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 4H), 2.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)。2-(5-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部墨點)：LC-MS (ESI+)：m/z 391/393 (MH +) 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ7.32 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.43 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.82-3.73 (m, 4H), 2.68 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。 4) 合成 N,N- 二甲基 -2-(5- 甲基 -3-(4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺 ( 化合物 146)
Figure 02_image1161
將2-(3-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(50 mg，0.13 mmol)、4-(間甲苯基)-1H-吡唑(24 mg，0.15 mmol)、Cs 2CO 3(83 mg，0.26 mmol)及Cu 2O (1.8 mg，0.01 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液加熱至110℃過夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(20 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 513 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.41 (s, 9H)。 5) 合成 N,N- 二甲基 -2-[3- 甲基 -5-[4-(N- 𠰌 啉基 )-2-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺 ( 化合物 145)
Figure 02_image1163
藉由與化合物146所使用之相同方法來製備化合物145。
實例 35 ：化合物 148 ，使用 通用合成途徑 35 ：
Figure 02_image1165
1) 合成 2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1167
向在N 2下之2,4-二氯-6-碘呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.3 g，7.3 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加2-(三丁基錫烷基)吡啶(2.7 g，7.3 mmol)、CuI (416 mg，2.2 mmol)及PdCl 2(dppf) (534 mg，0.73 mmol)。在100℃攪拌反應物3 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(30 mL)淬滅且用DCM (4×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.2 g，4.53 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 266/268 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.78 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H)。 2) 合成 2- 氯 -4- 甲氧基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1169
向在0℃之2,4-二氯-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.89 mmol)於DMF/MeOH (1:1，30 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(204 mg，3.78 mmol)。在0℃攪拌反應物3 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(30 mL)淬滅，且沈澱出大量固體。過濾之後，濾餅用Et 2O洗滌，得到呈棕色固體狀之2-氯-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(450 mg，1.72 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 262/264 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.78 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.23 (s, 3H)。 3) 合成 2- 溴 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image1171
將2-氯-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.76 mmol)於HBr/AcOH (33 wt%於乙酸中，10 mL)中之溶液加熱至回流持續2 h。藉由LC-MS監測反應完成。反應混合物用水(30 mL)淬滅，且沈澱出大量固體。過濾之後，濾餅用Et 2O洗滌，得到292 mg呈黃色固體狀之粗物質2-溴-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 292/294 (MH +)。 4) 合成 6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image1173
將粗物質2-溴-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(200 mg，0.68 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(108 mg，0.68 mmol)、Cs 2CO 3(447 mg，1.37 mmol)及Cu 2O (10 mg，0.068 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液加熱至110℃過夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈綠色固體狀之6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(100 mg，0.27 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 370 (MH +)。 5) 合成 4- 氯 -6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1175
將6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(114 mg，0.31 mmol)於苯膦醯二氯(5 mL)中之溶液加熱至120℃持續2 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(20 ml)淬滅，且沈澱出大量黃色固體。過濾之後，濾餅用Et 2O洗滌，得到80 mg呈黃色固體狀之粗物質4-氯-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+)：m/z 388/390 (MH +)。 6) 合成 4-(6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 𠰌 啉 -3- 酮
Figure 02_image1177
將在N 2下之4-氯-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(40 mg，0.1 mmol)、𠰌啉-3-酮(12.5 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh) 2Cl 2(7.2 mg，0.01 mmol)、Cs 2CO 3(78 mg，0.2 mmol)及Xantphos (12 mg，0.02 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續1 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% MeOH/DCM溶離之製備型TLC來純化，得到呈白色固體狀之4-(6-(吡啶-2-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)𠰌啉-3-酮(5 mg，0.011mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 453 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.75 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
實例 36 ：化合物 150 ，使用 通用合成途徑 36 ：
Figure 02_image1179
1) 合成 (2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1181
向在0℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(1 g，3.53 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加BH 3/THF (1 mol/L，14 mL)。在室溫攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應完成。反應物用1N HCl淬滅。在回流下加熱混合物2 h。將反應混合物直接濃縮，且藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(165 mg，0.61 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 270 (MH +)。 2) 合成 (4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1183
向(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(250 mg，0.93 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(176 mg，0.42 mmol)、Pd 2(dba) 3(85 mg，0.093 mmol)、t-Buxphos及K 3PO 4(900 mg，3.72 mmol)。在90℃攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(50 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用3% MeOH/DCM至8% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(120 mg，0.31 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 392 (MH +)。 3) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醛
Figure 02_image1185
向在室溫之(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基) 甲醇(60 mg，0.15 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane；DMP) (120 mg，0.28 mmol)。在室溫攪拌反應物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用NaHCO 3飽和溶液淬滅。水溶液用MeOH/DCM (1/10，3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(32 mg，0.08 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 390 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。 4) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image1187
向在0℃之4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(32 mg，0.08 mmol)於i-PrOH/H 2O (4:1，5 mL)中之溶液中逐份添加NaH 2PO 4.H 2O (64.2 mg，0.41 mmol)及NaClO 2(37 mg，0.41 mmol)。在室溫攪拌反應物1 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用1N HCl溶液淬滅。水溶液用MeOH/DCM (1/10，3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗物質4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(38 mg，0.09 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 406 (MH +) 5) 合成 N-(2-( 甲磺醯基 ) 乙基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1189
在室溫攪拌4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(38 mg，0.09 mmol)、2-(甲磺醯基)乙胺(16 mg，0.10 mmol)、EDCl (37.8 mg，0.20 mmol)及HOBT (26 mg，0.20 mmol)於DCM中之溶液2 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用2% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(甲磺醯基)乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(14 mg，0.027 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 511 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 6H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.34-3.07 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
實例 37 ：化合物 192 ，使用 通用合成途徑 37 ：
Figure 02_image1191
1) 合成 4-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1193
在N 2下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1 g，4.20 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (10/1，20 mL)中之溶液中添加1-氯-3-碘苯(1.24 g，1.51 mmol)、CsF (958 mg，6.30 mmol)及PdCl 2(PPh 3) 2(295 mg，0.42 mmol)。在80℃攪拌反應物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用水淬滅。水溶液用DCM (3 × 80 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色油狀之4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(650 mg，2.34 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 279/281 (MH +)。 2) 合成 4-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image1195
向4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(650 mg，2.34 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO 3飽和溶液淬滅直至pH = 8。水溶液用DCM (3 × 80 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(3-氯苯基)-1H-吡唑(130 mg，0.73 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 179/181 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.87 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H)。 3) 合成 2-(4-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3, 2-d] 嘧啶
Figure 02_image1197
向2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.19 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-(3-氯苯基)-1H-吡唑(40 mg，0.19 mmol)、Cs 2CO 3(221 mg，0.68 mmol)及Cu 2O (5 mg，0.04 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(50 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(22 mg，0.048 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 462/464 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 4H)。
實例 38 ：化合物 157 ，使用 通用合成途徑 38 ：
Figure 02_image1199
1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image1201
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.4 g，10 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (5.2 mL，2.5 M，13 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向上述溶液中一次性添加乾冰(4.4 g，100 mmol)。在該溫度攪拌所得反應混合物3 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用水淬滅，且使用1 N HCl溶液將pH調整至5。水溶液用DCM (3 × 80 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物於Et 2O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸( 2.92 g，10.3 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 284/286 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.58 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H)。 2) 合成 2- 氯 -N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1203
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(400 mg，1.42 mmol)於DCM中之溶液中添加草醯二氯(360 mg，2.84 mmol)及一滴DMF。在室溫攪拌混合物2 h。濃縮溶液，且將所得殘餘物溶解於DCM (15 mL)中。向溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(178 mg，1.56 mmol)，且隨後添加DIEA (107 mg，2.84 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(320 mg，0.84 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 380/382 (MH +)。 3) 合成 N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1205
向2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加4-苯基-1H-吡唑(42 mg，0.29 mmol)、Cs 2CO 3(172 mg，0.53 mmol)及Cu 2O (4 mg，0.026 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。反應混合物用水(10 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(32 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 488 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 6.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 5H), 3.94-3.88 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H)。
實例 39 ：化合物 179 ，使用 通用合成途徑 39 ：
Figure 02_image1207
1) 合成 2- 氯 -6- 碘 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1209
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.0 g，0.83 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.33 mL，2M，2.66 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向該溶液中添加NIS (2.25 g，1.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(50 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，4.4 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 366/368 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ6.97 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。 2) 合成 2- 氯 -7- 碘 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1211
向在N 2下在-78℃之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(5.0 g，13.7 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (14 mL，2M，27.4 mmol)。添加之後，在-78℃攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用H 2O (100 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 200 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.5 g，6.85 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 366/368 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.77 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 4H)。 3) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1213
向2-氯-7-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，0.14 mmol)於DME/H 2O (2/1，30 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(250 mg，4.2 mmol)、K 3PO 4(440 mg，2.1 mmol)及Pd(PPh 3) 4(150 mg，0.14 mmol)。在120℃攪拌反應物過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(50 mL)淬滅。水溶液用EtOAc (2×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.4 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 254/256 (MH +)。 4) 合成 2- 氯 -6- 碘 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1215
向在N 2下在-78℃之2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.38 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.4 mL，2 M，2.76 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向溶液中添加NIS (374 mg，1.66 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(50 mL)淬滅。水溶液用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(280 mg，2.55 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 380/382 (MH +)。 5) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1217
將2-氯-6-碘-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.53 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(389 mg，1.06 mmol)及Pd(PPh 3) 4(61 mg，0.053 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用30% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.21 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 331/333 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 4H), 2.59 (s, 3H)。 6) 合成 7- 甲基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1219
向2-氯-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.24 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-苯基-1H-吡唑(42 mg，0.29 mmol)及Cs 2CO 3(160 mg，0.49 mmol)。在100℃攪拌反應物過夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(10 mL)淬滅。水溶液用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由用2% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(28.6 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.76 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.96-3.90 (m, 4H), 2.77 (s, 3H)。
實例 40 ：化合物 147 ，使用 通用合成途徑 40 ：
Figure 02_image1221
1) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1223
向2-氯-7-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，0.82 mmol)於無水DMSO (6 mL)中之溶液中添加KF (144 mg，2.47 mmol)、CuI (30 mg，0.16 mmol)、1,10-啡啉(30 mg，0.16 mmol)、B(OMe) 3(252 mg，2.47 mmol)及TMSCF 3(348 mg，2.47 mmol)。在50℃攪拌反應混合物2 h。反應混合物用水(10 mL)淬滅。水溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(98 mg，0.32 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 308/310 (MH +)。 2) 合成 2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸
Figure 02_image1225
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(490 mg，1.60 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.96 mL，2.5 M，2.4 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向上述溶液中一次性添加乾冰(705 mg，16 mmol)。在該溫度攪拌所得反應混合物1 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用水淬滅，且使用1 N HCl溶液將pH調整至5。水溶液用DCM (2 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物於Et 2O中漿化，得到呈棕色固體狀之2-氯-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(270 mg，0.77 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 352/354 (MH +)。 3) 合成 2- 氯 -N- 環丙基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1227
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(270 mg，0.77 mmol) 於DCM (10 mL)中之溶液中添加環丙胺(43 mg，0.77 mmol)、EDCl (175 mg，0.92 mmol)及DMAP (112 mg，0.92 mmol)。在室溫攪拌反應物過夜。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-氯-N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg，0.15 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 391/393 (MH+)。 4) 合成 N- 環丙基 -4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺
Figure 02_image1229
向2-氯-N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg，0.15 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(30 mg，0.18 mmol)、Pd 2(dba) 3(15 mg，0.015 mmol)、t-Buxphos (15 mg，0.015 mmol)及K 3PO 4(50 mg，0.63 mmol)。在微波下在80℃攪拌反應物30 min。反應混合物用水稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(13 mg，0.025 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 513 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.42 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)。
實例 41 ：化合物 204 ，使用 通用合成途徑 41 ：
Figure 02_image1231
1) 合成 4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1233
向2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，1.25 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(237 mg，0.35 mmol)、Cs 2CO 3(815 mg，2.5 mmol)及CuI (24 mg，0.125 mmol)。在110℃攪拌反應混合物過夜。反應混合物用水(10 mL)淬滅。水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(269 mg，0.75 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 362 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.75 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.08-4.07 (m, 4H), 3.82-3.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。 2) 合成 6- 碘 -4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1235
向在N 2下在-78℃之4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.5 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.24 mL，2.5 M，0.6 mmol)。在該溫度攪拌反應混合物1 h。向溶液中逐滴添加NIS (135 mg，0.6 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。在該溫度攪拌所得反應混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。反應物用水淬滅。水溶液用DCM (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之6-碘-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 488 (MH +)。 3) 合成 6-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1237
在N 2下，將6-碘-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.14 mmol)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異㗁唑(36 mg，0.172 mmol)、K 2CO 3(60 mg，0.43 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(11 mg，0.014 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (8/1，10 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續2 h。藉由TLC監測反應完成。直接濃縮反應物。所得殘餘物藉由用2% MeOH/DCM至6% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(22 mg，0.05 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 443 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.42 (s, 6H)。
實例 42 ：化合物 212 ，使用 通用合成途徑 42 ：
Figure 02_image1239
1) 合成 (2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 硼酸
Figure 02_image1241
向在N 2下在-78℃之2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.84 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (0.4 mL，2.5 M，1.00 mmol)。在-78℃攪拌1 h之後，向溶液中添加硼酸三異丙酯(190 mg，1.00 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在室溫攪拌反應混合物過夜。反應混合物用水(0.1 mL)淬滅，且沈澱出大量白色固體。過濾之後，濾餅用4 mL THF洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)硼酸(150 mg，0.53 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 284/286 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ6.58 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 4H)。 2) 合成 4-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-N,N,2- 三甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image1243
在N 2下，將4-碘-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(367 mg，1.17 mmol)、(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)硼酸(300 mg，1.06 mmol)、K 2CO 3(439 mg，3.18 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(78 mg，0.106 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (8/1，20 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續1 h。藉由TLC監測反應完成。直接減壓濃縮反應物。所得殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(340 mg，0.80 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 427/429 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.62 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 2.69 (s, 3H)。 3) 合成 N,N,2- 三甲基 -4-(4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-1H- 咪唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image1245
將在N 2下之4-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(110 mg，0.26 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(49 mg，0.31 mmol)、t-BuONa (0.52 mL，1M，0.52 mmol)、Pd 2(dba) 3(14.8 mg，0.066 mmol)及t-BuXphos (80 mg，0.18 mmol)於甲苯(10 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續1 h。藉由TLC監測反應完成。直接濃縮反應物。殘餘物藉由用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到50 mg不純產物。在進一步於MeOH中漿化之後，得到呈白色固體狀之N,N,2-三甲基-4-(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(35 mg，0.064 mmol)。LC-MS (EMS+): m/z 549 (MH +)。 4) 合成 6-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1247
向N,N,2-三甲基-4-(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(35 mg，0.064 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加濃HCl (0.3 mL)。在80℃攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應完成。用NaHCO 3飽和溶液調至pH = 8來淬滅反應混合物。沈澱出大量固體。過濾之後，使濾餅於Et 2O中漿化，得到呈淺黃色固體狀之N,N,2-三甲基-4-(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(20 mg，0.045 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
實例 43 ：化合物 144 ，使用 通用合成途徑 43 ：
Figure 02_image1249
1) 合成 2- 氯 -6-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1251
將在N 2下之2-氯-6-碘-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(400 mg，1.08 mmol)、(3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(154 mg，1.1 mmol)、Na 2CO 3(232 mg，2.16 mmol)及Pd(PPh 3) 4(12 mg，0.01 mmol)於1,4-二㗁烷/H 2O (8 mL，4:1)中之懸浮液加熱至50℃持續2 h。藉由TLC監測反應完成。直接濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由用33% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離之矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.57 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 320/322 (MH +)。 2) 合成 5-(2- 氯 -4-(N- 𠰌 啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-N,N,3- 三甲基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image1253
向在0℃之2-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.57 mmol)於THF中之溶液中添加NaH (27 mg，0.67 mmol)。在0℃攪拌混合物0.5 h。向在0℃之上述混合物中逐滴添加二甲基胺磺醯氯(104 mg，0.73 mmol)。在添加之後，在室溫攪拌反應混合物3.5 h。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(20 mL)淬滅。水溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得殘餘物於Et 2O中漿化，得到呈黃色固體狀之粗物質5-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,3-三甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(270 mg，0.63 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 427/429 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.06 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 2.58 (s, 3H)。 3) 合成 6-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 02_image1255
向5-(2-氯-4-(N-𠰌啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,3-三甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(90 mg，0.21mmol)於CH 3CN (5 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(40 mg，0.25 mmol)及Cs 2CO 3(138 mg，0.42 mmol)。在密封管中在160℃攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由用10% MeOH/DCM溶離之製備型TLC來純化，得到呈黃色固體狀之6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(18 mg，0.041 mmol)。LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ13.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
根據上述程序製備表4中之化合物143至225。 表 4
化合物編號 名稱 結構 通用合成途徑 資料
143 4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-嘧啶-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1257
 32 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.34 (s, 1H), 9.05 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 8.31-8.14 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
144 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1259
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ13.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
145 N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image1261
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 513 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.41 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 6H)。
146 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image1263
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 513 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.41 (s, 9H)。
147 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2 -d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1265
 40 LC-MS (ESI+)：m/z 513 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.42 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)。
148 4-[2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉-3-酮
Figure 02_image1267
 35 LC-MS (ESI+)：m/z 453 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.75 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
149 N-乙基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-4-(3-側氧基𠰌啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1269
 35 LC-MS (ESI+)：m/z 447 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 3H)。
150 N-(2-甲磺醯基乙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1271
 36 LC-MS (ESI+)：m/z 511 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 6H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.34-3.07 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
151 N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1273
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 488 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H)。
152 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1275
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 419 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 3H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
153 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1277
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 431 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H)。
154 N-乙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1279
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 419 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (s, 1H), 8.91-8.89 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2 H), 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
155 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1281
 33 LC-MS (ESI+)：m/z 425 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.77-8.73 (m, 2H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 4H), 3.87-3.80 (m, 4H)。
156 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1283
 33 LC-MS (ESI+)：m/z 425 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.11 (s, 1H), 8.69 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H)。
157 N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1285
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 488 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 6.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 5H), 3.94-3.88 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H)。
158 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1287
 33 LC-MS (ESI+)：m/z 425 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.78 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.46-7.31 (m, 4H), 6.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H)。
159 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1289
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 1H), 4.87 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.48 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.80 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.29 (m, 1H)。
160 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1291
 33 LC-MS (ESI+)：m/z 425 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 4H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H)。
161 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1293
 33 LC-MS (ESI+)：m/z 425 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (s, 1H), 8.75 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H)。
162 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1295
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 428 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.17-4.14 (m, 4H), 3.93-3.89 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
163 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1297
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 428 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.04 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
164 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基甲基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1299
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (s, 1H), 8.99-8.97 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.67 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.60 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H)。
165 N-環丙基-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1301
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 431 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (brs, 1H), 8.90 (d, J= 3.3 Hz ,1H), 8.26 (brs, 1H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.53 (brs, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 4H), 2.90-2.78 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H)。
166 N-(環丙基甲基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1303
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05-8.99 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.5 Hz ,2H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.21 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H)。
167 N-[4-(二甲胺基)-1-甲基-丁基]-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1305
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 490 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz ,2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.66-1.50 (m, 4H)。
168 N-(3-(二甲胺基)丙基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1307
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 476 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, MH +) δ8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz ,2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.46 (t, J= 6.9 Hz ,2H), 2.46 (t, J= 7.5 Hz ,2H), 2.30 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 2H)。
169 N-(1-甲基-3-哌啶基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1309
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 488 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (s, 1H), 8.62 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz ,2H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz ,2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11-1.70 (m, 4H), 1.59-1.42 (m, 2H)。
170 N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1311
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 474 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz ,2H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H)。
171 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1313
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 475 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.1 Hz ,1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz ,2H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz ,2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H)。
172 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫呋喃-3-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1315
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz ,2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (t, J= 7.2 Hz ,2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 7H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H)。
173 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1317
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.5 Hz ,1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 6H)。
174 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1319
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 447 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.2 Hz ,2H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz ,2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 2H)。
175 4-(N-𠰌啉基)-N-(氧環丁-3-基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1321
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 447 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.72 (d, J= 2.7 Hz ,1H), 7.95 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.82-3.65 (m, 2H)。
176 N-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1323
 38 LC-MS (ESI+)：m/z 502 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.03-2.80 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 2H)。
177 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image1325
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 499 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。
178 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image1327
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 513 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz ,1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
179 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1329
 39 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.76 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.96-3.90 (m, 4H), 2.77 (s, 3H)。
180 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1331
 39 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.10 (s, 1H), 8.67 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.61 (s, 3H)。
181 7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1333
 39 LC-MS (ESI+)：m/z 439 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.77 (dd, J= 1.5, 4.8 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.97-3.90 (m, 4H), 2.65 (s, 3H)。
182 7-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1335
 43 及 39 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
183 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image1337
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 499 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (brs, 1H), 8.21 (brs, 1H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz ,2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 (brs, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)。
184 N-環丙基-7-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1339
 39 及 40 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.58 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)。
185 2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1341
 33 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 459/461 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
186 2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1343
 33 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 503/505 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
187 2-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1345
 33 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.18 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)。
188 2-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1347
 33 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.56 (brs, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.67 (brs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.84 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.98-3.89 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。
189 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1349
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
190 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1351
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 428 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
191 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1353
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 428 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
192 2-[4-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1355
 43 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 462/464 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 4H)。
193 2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1357
 43 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 462/464 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.61 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
194 2-(4-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1359
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 430/432 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.92 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.77 (m, 4H)。
195 2-(3-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1361
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 430/432 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 4H)。
196 N-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image1363
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 539 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.00 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.18-6.05 (m, 2H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
197 N-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺
Figure 02_image1365
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 527 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
198 2-氯-N-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺
Figure 02_image1367
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 561/563 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.01 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
199 2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1369
 33 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 455 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.74 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 4H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.85 (s, 3H)。
200 2-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1371
 33 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 440 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.94 (s, 1H), 8.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.42 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 6.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
201 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1373
 43 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.00 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.90 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (brs, 1H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
202 1-[2-[5-甲基-3-[4-(N-𠰌啉基)-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]吡咯-2,5-二酮
Figure 02_image1375
 34 LC-MS (ESI+)：m/z 565 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ9.03 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
203 4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1377
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
204 6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1379
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 443 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.42 (s, 6H)。
205 6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1381
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.31 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
206 6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1383
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 429 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
207 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1385
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 431 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 3H), 7.53-7.35 (m, 5H), 6.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
208 6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1387
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 428 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 4H)。
209 4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1389
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 414 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 4H)。
210 6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1391
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 459 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
211 6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1393
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.72 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)。
212 6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1395
 42 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
213 6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1397
 42 LC-MS (ESI+)：m/z 428 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ10.18 (brs, 1H), 8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。
214 4-(N-𠰌啉基)-6-㗁唑-2-基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1399
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 415 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.61-7.30 (m, 5H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.97-3.89 (m, 4H)。
215 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1401
 43 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 4H)。
216 6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1403
 43 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 445 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, MH +) δ8.87 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 4H)。
217 4-(N-𠰌啉基)-6-(2-吡啶基)-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1405
 33 及 37 LC-MS (ESI+)：m/z 442 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 4.02-3.93 (m, 4H)。
218 4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-㗁唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1407
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 429 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.72 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
219 4-(N-𠰌啉基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1409
 41 LC-MS (ESI+)：m/z 429 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ13.39 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
220 2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1411
 38 及 37 LCMS m/z：552.77, 554.75; 1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.45
221 2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1413
 38 及 37 LCMS m/z：505.05; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H)。
222 4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1415
 38 及 37 LCMS m/z：492.15 (M+H) +; 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz,1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 4H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 4H), 3.54 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H)。
223 2-[4-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-(N-𠰌啉基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1417
 38 及 37 LCMS m/z：504.88 (M+H) +; 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 7H), 3.54 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H)。
224 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image1419
 43 LCMS m/z：513.25 (M+H) +; 1HNMR (300 MHz,CDCl 3) δ 8.55 (s, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz,1H), 6.46 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 7H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 6H)。
225 2-(4-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-4-(N-𠰌啉基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1421
 38 及 37 LCMS m/z：553.14, 555.04 (M+H) +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15(s, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.87-3.78(m, 4H), 3.44-3.37 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。
使用類似於本文所描述之彼等者的方法製備表5中之化合物226-257。 表 5
化合物編號 名稱 結構
226 4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶
Figure 02_image1423
227 (N-𠰌啉基)(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image1425
228 (4-甲基哌𠯤-1-基)(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image1427
229 N, N-二甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1429
230 N-甲氧基- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1431
231 (4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮
Figure 02_image1433
232 吖呾-1-基(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)甲酮
Figure 02_image1435
233 (4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
Figure 02_image1437
234 N-乙基- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1439
235 N-環丙基- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1441
236 N-(環丙基甲基)- N-甲基-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1443
237 4-(N-𠰌啉基)-6-(嘧啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1445
238 6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1447
239 N,N-二甲基-2-(3-甲基-5-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
Figure 02_image1449
240 N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
Figure 02_image1451
241 N,N-二甲基-1-(6-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲胺
Figure 02_image1453
242 N-(2-(二甲胺基)乙基)-6-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)菸鹼醯胺
Figure 02_image1455
243 N1,N1-二甲基-N2-(6-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
Figure 02_image1457
244 N, N-二甲基-2-(5-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1 H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2- d]嘧啶-6-基)-1 H-吡唑-3-基)乙-1-胺
Figure 02_image1459
245 N-乙基-4-(3-側氧基(N-𠰌啉基))-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1461
246 N-乙基-4-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image1463
247 N-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image1465
248 N-(1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image1467
249 1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure 02_image1469
250 1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺
Figure 02_image1471
251 N-(1H-咪唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image1473
252 1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺
Figure 02_image1475
253 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image1477
254 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image1479
255 6-(1H-咪唑-2-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1481
256 6-(1H-咪唑-2-基)-4-(N-𠰌啉基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
Figure 02_image1483
257 N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-(N-𠰌啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
Figure 02_image1485
生物學實例 1 ： PIKfyve 之抑制
在桿狀病毒表現系統中作為N端GST-融合蛋白(265 kDa)表現之全長人類重組PIKFYVE係獲自Carna Biosciences (Kobe, Japan)。藉由在50 mM HEPES緩衝液pH 7.5中以1:10比率混合且音波處理螢光標記之磷脂醯肌醇3-磷酸(PI3P)與磷酸-L-絲胺酸(PS)來製備激酶受質。
將激酶反應物以20 mL之總容積如下裝配於384孔培養盤(Greiner)中。將激酶蛋白質預稀釋於包含25 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、2.5 mM MgCl 2及2.5 mM MnCl 2以及0.005% Triton X-100之分析緩衝液中，且分配至384孔盤(每孔10 µL)中。將測試化合物連序預稀釋於DMSO中且藉由聲學分配(Labcyte Echo)添加至蛋白樣品中。DMSO之濃度在所有樣品中等同於1%。以12個濃度測試所有測試化合物。阿匹莫德(Apilimod)用作參考化合物且在各分析盤中以相同方式進行測試。將對照樣品(在不存在抑制劑之情況下，0%抑制，僅DMSO)及100%抑制(在不存在酶之情況下)組裝於四個重複中且用於計算在化合物存在下之抑制%。藉由添加10 µL補充有ATP之2× PI3P/PS受質來起始反應。酶之最終濃度為2 nM，ATP之最終濃度為10 mM，且PI3P/PS受質之最終濃度為1 µM (PI3P)。使激酶反應在室溫進行3 h。在培育之後，藉由添加50 mL終止緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，20 mM EDTA)來淬滅反應。在微流體電泳儀(Caliper LabChip® 3000, Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析終止的盤。量測PI(3)P受質及PI(3,5)P產物峰之相對螢光強度的變化。各測試樣品中之活性測定為產物與總和之比(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物之峰高且S為受質之峰高。使用以下等式判定抑制百分比(P inh)： P inh= (PSR 0%inh- PSR compound)/(PSR 0%inh- PSR 100%inh)×100 其中PSR compound為在化合物之存在下產物/總和之比率，PSR0 %inh為在不存在化合物之情況下產物/總和之比率，且PSR 100%inh為在不存在酶之情況下產物/總和之比率。為了測定測試化合物之IC 50(50%抑制)，使用XLfit軟體(IDBS)藉由四參數S型劑量-反應模型來擬合抑制%濃度資料(%-inh cdata) (相比於化合物濃度之P inh)。
本發明之某些化合物的IC 50值提供於下表6中。 表 6
化合物編號 PIKfyve IC 50(nM)
1 1.4
2 64.8
3 0.8
4 30.9
5 279
6 44.6
7 451
8 59.5
9 ＞10000
10 6220
11 54.4
12 116
13 545
14 847
15 71
16 1000
17 303
18 144
19 64
20 9
21 27
22 27
23 195
24 60
25 956
26 0.1
27 1
28 677
29 1
30 0.5
31 369
32 116
33 59
34 10
35 205
36 37
37 10000
38 131
39 2,560
40 2,570
41 34
42 9
43 8
44 2
45 48
46 107
47 52
48 32
49 21
50 835
51 88
52 47
53 60
54 66
55 51
56 2
57 37
58 95
59 4.3
60 70.2
61 2.5
62 73
63 0.7
64 0.9
65 235
66 612
67 928
68 185
69 338
70 142
71 79.8
72 552
73 141
74 224
75 1.4
76 1.1
77 175
78 7,850
79 10000
80 5500
81 10000
82 1390
83 4090
84 20000
85 69
86 61
87 20000
88 7400
89 19
90 7.7
91 3.9
92 91.5
93 47.3
94 86.7
95 11.8
96 15
97 17
98 78.7
99 78.3
100 1.2
101 2.9
102 12.1
103 11.2
104 41.2
105 32.3
106 10.2
107 1.9
108 23.3
109 11.7
110 2.9
111 3.1
112 ＞10,000
113 0.2
114 9.6
115 3.1
116 49.3
117 37.3
118 311
119 8.2
120 16.2
121 1.2
122 12.7
123 3.3
124 4.7
125 0.9
126 2.9
127 34
128 66.2
129 11.8
130 52.6
131 18
132 39.9
133 ＞20,000
134 ＞20,000
135 147
136 94
137 95
138 33
139 22
140 43
141 252
142 145
143 25
144 0.3
145 18.6
146 0.3
147 1,030
148 3,860
149 ＞20,000
150 103
151 446
152 306
153 24
154 77.3
155 70.6
156 152
157 88.8
158 160
159 943
160 61.7
161 40.4
162 17.8
163 23.5
164 162
165 68.4
166 220
167 122
168 62.1
169 67.3
170 45.5
171 39.2
172 37.8
173 0.6
174 531
175 4,010
176 47.3
177 41.3
178 0.9
179 10,000
180 55.6
181 59.4
182 84.2
183 11.8
184 1,430
185 10.1
186 6
187 2,390
188 2,830
189 0.8
190 12.4
191 51.9
192 21.7
193 24.6
194 269
195 907
196 0.9
197 0.7
198 0.6
199 36.8
200 3,080
201 0.5
202 1.4
203 1.9
204 2.1
205 1.3
206 7
207 6.6
208 8.2
209 9.8
210 3.8
211 20.8
212 2.3
213 10.6
214 44.1
215 0.2
216 0.8
217 2.2
218 9.1
219 0.4
220 16.3
221 3.4
生物學實例 2 ： PIKfyve 抑制劑在 Vero-E6 SARS-CoV-2 細胞病變分析中之抗病毒作用
材料及方法
基於在Vero(非洲綠猴腎臟上皮細胞(African green monkey kidney epithelial))細胞中之細胞病變效應(CPE)，基本上根據Ivens等人(2005) Journal of Virological Methods 129, 56-63之方法，設計且運行活體外抗病毒分析以測試化合物針對SARS-CoV-2之作用。
使VeroE6-EGFP細胞(由Lab of Virology & Chemotherapy, Rega Institute, KU Leuven, Leuven, Belgium提供) (在本文中有時稱為VeroE6、Vero-E6或Vero-E6-GFP)在生長培養基中繁殖，該生長培養基係藉由對DMEM (Gibco 41965-039)補充10% v/v熱滅活FCS及5 mL碳酸氫鈉7.5% (Gibco 25080-060)來製備。在T150瓶子中培養細胞，且拆分1/4，一週兩次。以1/100稀釋度將青黴素-鏈黴素(Pen-strep)直接添加至T150瓶子中。
分析培養基係藉由對DMEM (Gibco 41965-039)補充2% v/v熱滅活FCS及5 mL碳酸氫鈉7.5% (Gibco 25080-060)來製備。
在向其中添加細胞之96孔盤中製備化合物之連續稀釋液(25,000個細胞/孔)，之後培育盤過夜(37℃；5% CO 2)。次日，添加病毒接種液(SARS-CoV-2臨床分離株，比利時株(Belgian strain)：BetaCov/Belgium/GHB-03021/2020)，且培育盤4天(37℃；5% CO 2)，直至在未處理的感染(病毒對照)條件下可觀測到最大細胞病變效應(CPE)。在第4天，使用高通量成像測定GFP訊號。
抗病毒活性係以EC50或使病毒誘導之細胞病變之GFP訊號回復50%時所需的濃度表示。該訊號提供為覆蓋有螢光像素(其與活細胞相關)之孔表面的對數。
平行且為了避免假陽性，藉由未感染細胞在所測試濃度之測試化合物存在下之生長來評定細胞毒性。在4天培育之後，使用市售套組來量測細胞存活力。
使用高通量成像器讀取抗病毒。使用5×物鏡，幾乎一次即捕捉到384孔盤之全部孔(對於96孔盤，由4個視野涵蓋培育孔)。由位於細胞質與核兩者中之GFP標記來計算(仍)被細胞覆蓋之孔表面(SpotTotalAreaCh2)。將資料輸入.csv檔案，且在Dotmatics中處理劑量反應曲線。
結果及討論
測試化合物101以測定針對SARS-CoV2之活性。所有測試均重複運行兩次，其中最高濃度為10 µM (8個濃度；稀釋階梯(dilution step) 1/3)。圖1顯示，化合物101之抗病毒作用及細胞毒性資料，其EC 50為約0.1-0.5 µM，CC 50＞ 100 µM，且安全性指數(亦即，CC 50與EC 50之比率) ＞ 200。化合物101證實在Vero-E6細胞中，具有治療可接受之安全性指數之可再現且穩固的抗病毒活性。 生物學實例 3 ： 在 A549-ACE2 細胞分析中 ， PIKfyve 抑制劑之抗病毒作用
材料及方法
使用由Institut Pasteur, Paris, France提供之經轉導以表現人類血管收縮素轉化酶2 (ACE2)之A549-ACE2細胞(腺癌人類肺泡基底上皮細胞)，評定PIKfyve抑制劑針對SARS-CoV-2之抗病毒活性。使A549-ACE2細胞在96孔盤中生長，且測試各所測試PIKfyve抑制劑之十個濃度，重複三次。所測試化合物之濃度包括：0.001 - 1 μM (0、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10)。最終分析中之DMSO濃度＜ 1% (在培養基之連續稀釋液中製備之儲備液稀釋液)。
在用SARS-CoV-2病毒(分離株BetaCoV/France /IDF0372/2020 C2)感染之前，預處理細胞2小時。在病毒感染之後，在37℃培育細胞1小時。在48小時培育之後，洗滌所有細胞。
在存在及不存在所測試化合物之情況下，藉由定量RT-PCR來量測病毒複製。
平行且為了避免假陽性，藉由在以所測試濃度之三種所測試化合物存在下生長未感染細胞來評定細胞毒性。在48小時培育之後，使用市售套組來量測細胞存活力。
測試化合物係以於100 μL DMSO中之10 mM溶液形式提供。
結果
例示性結果顯示於圖2中。所測試化合物顯示具有極小毒性之強效抗病毒作用。圖2顯示化合物97之結果，其中病毒效價顯示為左軸上之每mL空斑形成單位(PFU/mL)之Log 10(資料由白色圓圈表示)。細胞存活力百分比顯示在右軸上(資料由黑色圓圈表示)。化合物97之IC 50= 0.069 µM。亦測試化合物171及163。化合物171之EC 50為55.85 µM；化合物163之EC 50為4.228 µM。化合物163及171兩者之CC 50均＞10000 nM。 生物學實例 4 ： 病毒誘導之細胞病變效應之降低 ( 初級 CPE 分析 )
材料及方法
Vero 76 (非洲綠猴腎上皮細胞)細胞之匯合或幾乎匯合細胞培養單層係由Institute for Antiviral Research, Utah State University, Utah, USA提供，且在測試前一天在96孔一次性微量盤中製備。將細胞維持在補充有5% FBS之MEM中。對於抗病毒分析而言，使用相同培養基，但FBS降至2%且補充有50 µg/ml建它黴素(gentamicin)。將化合物溶解於DMSO中。以四個連續log10濃度：0.1、1.0、10及100 µg/ml或µM製備測試化合物。每稀釋使用五個微孔：三個用於經感染培養物且兩個用於未感染毒性培養物。實驗之對照由每盤上之經感染且未處理(病毒對照)之六個微孔以及未處理且未感染(細胞對照)之六者組成使用與對於測試化合物進行之相同方法，平行測試已知活性藥物蛋白酶抑制劑M128533作為陽性對照藥物。
自細胞移除生長培養基，且以0.1 ml體積、以2×濃度將測試化合物施加至各孔中。將SARS-CoV-2、USA_WA1/2020株(通常在~60 CCID50 (50%細胞培養感染劑量)，0.1 ml體積)添加至經指定用於病毒感染之孔中。將不含病毒之培養基置放於毒性對照孔及細胞對照孔中。在37℃與5% CO 2下培育盤，直至在病毒對照孔中觀測到經標記之CPE (對於大部分病毒菌株，＞80% CPE)。接著，在5% CO 2培育箱中在37℃各盤用0.011%中性紅染色約兩小時。藉由完全抽吸移除中性紅培養基，且視情況用磷酸鹽緩衝溶液(phosphate buffered solution；PBS)沖洗細胞1×以移除殘餘染料。完全移除PBS，且用50%索倫森氏檸檬酸鹽緩衝液(Sorensen's citrate buffer)/50%乙醇溶離所併入之中性紅至少30分鐘。中性紅染料滲透至活細胞中，因此，紅色愈強，孔中所存在之活細胞數愈多。在540 nm波長下使用分光光度計定量各孔中之染料含量。使用基於Microsoft Excel電腦之試算表將各組孔中之染料含量轉化成存在於未處理對照孔中的染料之百分比，且基於病毒對照標準化。接著藉由回歸分析計算50%有效(EC 50，病毒抑制)濃度及50%細胞毒性(CC 50，細胞抑制)濃度。CC 50除以EC 50之商得到選擇性指數(selectivity index；SI)值。顯示SI值＞10之化合物視為活性的。 生物學實例 5 ： 針對人類 α 冠狀病毒株 229E (HCoV 229E) 及人類 β 冠狀病毒株 OC43 (HCoV OC43) 之 抗病毒活性
材料及方法
測試代表性化合物針對HCoV 229E及HCoV OC43之抑制病毒或殺病毒特性。製備儲備液濃度為10 mM之各化合物之儲備溶液以用於立即使用。
EC 50( 半最大有效濃度 )- 使用適當濃度病毒，此研究評定所測試化合物之抑制病毒或殺病毒特性。將細胞接種至96孔盤中。將所測試化合物連續稀釋(8點，3倍劑量滴定)，且預防性添加至細胞一小時。接著，以單一感染性劑量(100×中位數組織培養感染劑量；TCID50)，使細胞經病毒感染一小時。將額外培養基添加至孔中，其中在研究期間，化合物之濃度相等。設定媒劑及陽性對照孔來控制對於細胞存活力之任何影響。每天視覺測試細胞之任何細胞病變性(cytophathic/cytopathogenic)作用(CPE)之出現。一旦CPE完成，則進行比色哺乳動物細胞存活力分析(噻唑基藍四唑鎓溴化物(MTT)分析；Sigma目錄號M5655-1G；批次號MKCL1832)。如下計算病毒抑制百分比： 抑制% = [(A−B)/ (C−B)]×100，其中： A：測試之平均光密度，B：病毒對照之平均光密度，C：細胞對照之平均光密度。
歸因於天然變化或化合物作用，當A＞C時，存在高於100%抑制之值。
歸因於天然變化或化合物毒性，當A＜B時，存在低於0%抑制之值。
使用非線性回歸(log(促效劑)與反應可變斜率(四參數))，使用log(濃度)，計算EC 50值。
CC 50( 半最大細胞毒性濃度 )- 以上文針對EC 50所描述之方式測定CC 50。各盤逐漸(developed to)顯示在不存在病毒感染下化合物對於細胞之任何細胞毒性作用。一旦CPE完成，則進行MTT分析。如下計算細胞存活力百分比： 存活力% = (A/B)×100，其中： A：測試之平均光密度，B：細胞對照之平均光密度。 歸因於天然變化或化合物作用，當A＞B時，存在高於100%抑制之值。
使用如上針對EC 50之非線性回歸計算CC 50值。
實驗條件及讀數- 所使用之病毒株/血清型為人類α冠狀病毒229E (HCoV 229E；ATCC ®CVR-740™)及β冠狀病毒1 OC-4 (HCoV OC43；ATCC ®VR-1558™)。用人類支氣管上皮細胞(16BHE)測試HCoV 229E。用人類肺黏液表皮樣(H292)細胞測試HCoV OC43。瑞德西韋(Remdesivir)用作對照化合物。
結果
在 16BHE 細胞中 ， 針對 HCoV 229E 之 功效- 化合物91顯示針對HCoV 229E之功效，其中在大致0.32 µM下病毒抑制百分比達到35% (圖3A)。歸因於觀測到之高於0.32 µM之細胞毒性，不計算EC 50值。CC 50為0.21 µM。
化合物121顯示針對HCoV 229E之功效，其中在大致3.2 µM下病毒抑制百分比達到33% (圖3B)。觀測到細胞毒性在10 µM至3.2 µM之間。對於化合物121而言，EC 50≥ 3.16 µM，且CC 50計算為4.97 µM。
亦測試化合物114，且其EC 50≥ 10 µM且CC 50為1.02。資料未顯示。
在 H292 細胞中 ， 針對 HCoV OC43 之 功效- 化合物91顯示針對HCoV OC43之功效，其中其EC 50為0.08 µM (圖4A)且CC 50≥ 10 µM。化合物91提高細胞存活力至比未感染細胞更高的水準，從而產生高於100%之百分比。在10 µM、3.16 µM及1 µM下，感染細胞中之存活力降低至低於0%。為了計算更具代表性的EC 50，將此等資料點排除在計算外。
化合物114顯示針對HCoV OC43之功效，其中其EC 50為0.31 µM (圖4B)。化合物114提高細胞存活力至比未感染細胞更高的水準，從而產生高於100%之百分比。在10 µM及3.16 µM下，感染細胞中之存活力降低至低於0%。為了計算更具代表性的EC 50，將此等資料點排除在計算外。該化合物之CC 50≥ 10 µM。
化合物121顯示針對HCoV OC43之功效，其中其EC 50為0.99 µM (圖4C)。化合物121提高細胞存活力至比未感染細胞更高的水準，從而產生高於100%之百分比。在所測試濃度下，未發現感染細胞中之存活力降低。該化合物之CC 50≥ 10 µM。 生物學實例 6 ： 在 Vero E6 細胞中 ， SARS CoV2 誘導之細胞病變效應 (CPE) 之 PIKfyve 抑制
材料及方法
使用Vero E6及Vero 6細胞，根據Severson等人(2007) Journal of Biomolecular Screening 33-40之方法，評定五種PIKfyve抑制劑針對SARS-CoV-2株USA_WA1/2020之抗病毒活性。
結果
結果之概述顯示於表7中。所測試化合物顯示具有極小毒性之強效抗病毒作用。 表7.
化合物編號 hERG IC50 (µM) 0.5 µM EFI CPE EC50 (µM) 幾何平均值 0.5 µM EFI Tox CC50 (µM) 平均值 0.5 µM EFI TI
1 22.1 0.077 ＞ 100 1293.2
3 27.3 0.168 ＞ 100 595.41
26 6 0.043 83.3 1943.86
27 95.8 0.133 16.5 124.55
29 47.4 0.043 ＞ 100 2310.91
30 52.3 0.208 29.38 141.14
43 ＞100 0.899 ＞ 100 111.25
56 3.8 0.028 36.86 1326.96
100 39.5 0.054 11.55 212.34
101 16.9 0.051 ＞ 100 1956.51
103 ＞100 0.154 ＞ 100 647.89
91 ＞100 0.354 ＞ 100 282.79
97 1.6 0.204 14.77 72.34
生物學實例 7 ： 用細胞色素 P450 酶進行之藥物藥物相互作用研究
製備儲備溶液
在二甲亞碸(DMSO)中製備在10 mM濃度下之測試化合物之儲備溶液，接著用DMSO稀釋至2 mM。測試化合物之最終濃度為10 μM。
製備陽性抑制劑
陽性抑制劑之濃度在表8中列出。對於儲備溶液製備而言，若陽性對照在最高濃度下無法充分溶解於DMSO與乙腈(1:4)之混合物中，則使用乙腈與DMSO之另一種混合物、乙腈與H 2O或DMSO之混合物來溶解該化合物。 表8.
CYP 同功異型物 陽性對照 儲備溶液之濃度 (µM) 系統中之最終濃度 (µM)
CYP1A2、2B6、2C8、2C19 呋拉茶鹼(Furafylline)、酮康唑(Ketoconazole)、槲皮素(Quercetin)、反苯環丙胺(Tranylcypromine) 5000 25
CYP2C9 磺胺苯吡唑 1000 5
CYP2D6、3A4 奎尼丁(Quinidine)、酮康唑 100 0.5
製備受質儲備溶液
此等受質之製備詳情在表9中給出。在使用之前，將儲存在-20℃之受質溶液升溫至室溫。 表9.
CYP 同功異型物 受質 儲備溶液之濃度 (mM) 系統中之最終濃度 (µM) 培育時間
1A2 非那西汀(Phenacetin) 8 (於ACN中) 40 20 min
2B6 安非他酮(Bupropion) 8 (於ACN中) 40 20 min
2C8 阿莫地喹(Amodiaquine) 0.2 (於ACN中) 1 5 min
2C9 雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium) 1.2 (於H 2O中) 6 5 min
2C19 美芬妥英(Mephenytoin) 10 (於ACN中) 50 20 min
2D6 右旋美沙芬(Dextromethorphan) 0.4 (於ACN中) 2 20 min
3A4 睪固酮(Testosterone) 8 (於ACN中) 40 10 min
製備磷酸鹽緩衝液 (100 mM ， pH 7.4)
溶液A係藉由如下來製備：添加7.098 g磷酸氫二鈉至500 mL純水中，隨後音波處理。溶液B係藉由如下來製備：添加3.400 g磷酸二氫鉀至250 mL純水中，隨後音波處理。將溶液A置放於攪拌器上，且將溶液B緩慢添加至溶液A中，直至pH達到7.4。
在使用之前，藉由以8.334 mg/mL將菸鹼醯胺腺二核苷酸磷酸酯(NADPH)溶解於磷酸鹽緩衝液中，來新鮮製備10 mM NADPH溶液。
製備主溶液
根據表10製備主溶液。在96深孔盤中進行培育。將以下體積分配至培育盤之各孔中，179 μL含受質及人類肝微粒體(HLM)混合物之磷酸鹽緩衝液，1 μL化合物工作溶液或媒劑(DMSO與乙腈(1:4)之混合物)。在藉由添加20 μL於磷酸鹽緩衝液中之10 mM NADPH溶液起始反應之前，將培育盤置放於水浴中且在37℃預溫熱15分鐘。在添加NADPH之後，在37℃培育培育盤對應時間。重複進行兩次分析。 表10.
緩衝液 儲備液濃度 體積 最終濃度
微粒體 20 mg/mL 2 μL 0.2 mg/mL
磷酸鹽緩衝液 100 mM 176 μL 100 mM
受質 - 1 μL -
藉由添加1.5體積(300 μL)含有3%甲酸及內標物(200 nM拉貝洛爾(Labetalol)、200 nM阿普唑侖(Alprazolam)及200 nM甲苯磺丁尿(tolbutamide))之冷乙腈來淬滅反應物。以3,220 g離心盤40分鐘，將100 μL上清液轉移至新盤中。若適當，則上清液用100 μL純水稀釋。在混合之後，使用超效液相層析-串聯質譜(UPLC/MS/MS)分析樣品。
資料分析
檢查所有樣品之自動峰積分面積。將分析物峰面積及內標峰面積導至excel試算表中。人類肝微粒體中各P450酶之抑制量測為相較於非抑制對照(= 100%活性)，標記代謝物形成之活性的降低百分比。
如下計算剩餘活性百分比： 面積比率=分析物峰面積/內標峰面積 剩餘活性(%) =測試化合物面積比率/媒劑面積比率×100% 抑制% = 100-剩餘活性(%) 表11.
   化合物91 化合物114 化合物163 陽性抑制劑*
抑制 抑制(%，10 µM)
CYP1A2 52.3 14.51 23.69 91.6
CYP2B6 4.8 6.1 12.46 85.9
CYP2C8 63.7 13.11 56.82 81.3
CYP2C9 51.6 4.73 23.22 93.9
CYP2C19 17.7 17.78 26.57 82.5
CYP2D6 6.0 64.63 14.88 93.4
CYP3A4-T 21.7 28.56 12.11 95.1
*各酶之陽性抑制劑顯示為CYP同功異型物/陽性對照： CYP1A2/呋拉茶鹼、CYP2B6/酮康唑、CYP2C8/槲皮素， CYP2C9/磺胺苯吡唑、CYP2C19/反苯環丙胺、CYP2D6/奎尼丁， CYP3A4/酮康唑。 生物學實例 8 ： 滲透性研究
製備MDCK-MDR1細胞
將50 μL及25 mL細胞培養基分別添加至Transwell ®插入件及儲集器之各孔中。在細胞接種之前，在37℃、5% CO 2下培育HTS Transwell ®盤1小時。
用培養基將MDCK-MDR1細胞稀釋至1.56×10 6個細胞/毫升，且將50 µL細胞懸浮液分配至96孔HTS Transwell盤之過濾孔中。在37℃、5% CO 2及95%相對濕度下，在細胞培養培育箱中培養細胞4-8天。每隔一天更換細胞培養基，在初始塗鋪之後不晚於24小時開始。
製備儲備溶液
在二甲亞碸(DMSO)中製備濃度為10 mM之測試化合物及陽性對照的儲備溶液。美托洛爾(Metoprolol)及地高辛(Digoxin)用作對照化合物。
評定細胞單層完整性
自儲集器及各Transwell插入件移除培養基，且用經預熱之新鮮培養基更換。使用Millicell®上皮細胞伏特-歐姆量測系統(Millipore®, USA)來量測跨單層之跨上皮電阻(TEER)。一旦量測完成，則將盤放回培育箱，且根據以下等式計算TEER值： TEER量測值(歐姆) × 膜面積(cm 2) = TEER值(ohm•cm 2)
TEER值應高於42 ohm•cm 2，其指示充分合格的MDCK-MDR1單層。
分析程序
自培育箱移出MDCK-MDR1盤，且用預溫熱的漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' Balanced Salt solution；HBSS) (10 mM HEPES，pH 7.4)洗滌兩次，且接著在37℃培育30分鐘。將對照化合物之儲備溶液稀釋於DMSO中，得到200 μM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)稀釋，得到1 μM工作溶液。將測試化合物稀釋於DMSO中，得到200 μM溶液，且接著用HBSS (具有4% BSA之10 mM HEPES，pH 7.4)稀釋，得到1 μM工作溶液。培育系統中之DMSO之最終濃度為0.5%。
為了測定在頂部至底側方向上藥物運輸之速率，將125 μL工作溶液添加至Transwell插入件中(頂部區室)，且立即將來自頂部區室之50 μL樣品移轉至新96孔盤中之200 μL含有內標物(IS) (100 nM阿普唑侖、200 nM咖啡因及100 nM甲苯磺丁尿)的乙腈(ACN)中作為初始供體樣品(A-B)。在以1000 rpm渦旋10分鐘之後，用235 μL運輸緩衝液填充接受體盤中之各孔(底側區室)。
為了測定在底側至頂部方向上藥物運輸之速率，將285 μL工作溶液添加至接受體盤孔(底側區室)中，且立即將來自底側區室之50 μL樣品移轉至新96孔盤中之含有IS (100 nM阿普唑侖、200 nM咖啡因及100 nM甲苯磺丁尿)的200 μL乙腈中作為初始供體樣品(B-A)。在以1000 rpm渦旋10分鐘之後，用75 μL運輸緩衝液填充Transwell插入件(頂部區室)，其中頂部至底側方向及底側至頂部方向係在同時量測。
在37℃培育盤2小時之後，將來自供體側(對於Ap→Bl流為頂部區室，且對於Bl→Ap為底側區室)及接受體側(對於Ap→Bl流為底側區室，且對於Bl→Ap為頂部區室)之各50 μL樣品轉移至新96孔盤之各孔中，隨後添加4體積含有IS (100 nM阿普唑侖、200 nM咖啡因及100 nM甲苯磺丁尿)的乙腈。將樣品渦旋10分鐘，且接著以3,220 g離心40分鐘。在LC-MS/MS分析之前，將一等分試樣之100 µL上清液與適當體積之超純水混合。
為了測定2小時運輸時段後之螢光黃滲漏率，在DMSO中製備螢光黃之儲備溶液且用HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)稀釋以達到100 μM之最終濃度。將100 μL螢光黃溶液添加至各Transwell插入件(頂部區室)中，隨後用300 µL HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)填充接受體盤(底側區室)中之各孔。在37℃培育盤30 min。自頂部及底側孔(使用底側進入孔)直接移出80 μL樣品，且轉移至新96孔盤之各孔中。在螢光盤讀取器中在480 nM激發及530 nM發射下量測螢光黃螢光(以監測單層完整性)訊號。
資料分析
使用以下等式計算以厘米/秒為單位之表觀滲透係數(Papp)，以用於MDCK-MDR1藥物運輸分析： Papp = (VA ×[藥物]受體)/(面積×時間×[藥物]初始，供體) 其中VA為受體孔中之體積(以mL為單位)，面積為膜之表面積(對於Transwell-96孔可滲透性支撐物為0.143 cm 2)，且時間為以秒為單位之總運輸時間。
可使用以下等式計算以百分比(%)為單位之螢光黃滲漏率： LY滲漏% = 100×[LY]受體/([LY]供體+[LY]受體) LY滲漏率＜1%為可接受的，以指示充分合格的MDCK-MDR1單層。
此實例之結果顯示於表15中。 生物學實例 9 ： 肝細胞藥物代謝研究
製備工作溶液
在DMSO中製備測試化合物及陽性對照之10 mM儲備溶液。在獨立錐形管中，藉由合併198 µL 50%乙腈/50%水及2 µL 10 mM儲備液，將10 mM測試化合物及陽性對照物稀釋至100 µM。
製備肝細胞
將培育培養基(補充有GlutaMAX TM之威廉姆氏E培養基(William's E Medium))及肝細胞解凍培養基置放於37℃水浴中，且在使用之前使其升溫至少15分鐘。
自儲存移轉一小瓶之冷凍保存的肝細胞，確保小瓶保持在低溫溫度直至隨即進行解凍過程。藉由將小瓶置放在37℃水浴中且平緩地振盪小瓶2分鐘來解凍細胞。完成解凍後，小瓶用70%乙醇噴射且轉移至生物安全櫃中。
將肝細胞轉移至含有解凍培養基之50 mL錐形管中。將50 mL錐形管置放於離心機中且以100 g旋轉10分鐘。旋轉完成後，抽吸解凍培養基，且將肝細胞再懸浮於足夠的培育培養基中，得到~1.5×10 6個細胞/毫升。
使用AO/PI染色來計數細胞且測定活細胞密度，之後細胞用培育培養基稀釋至0.5×10 6個活細胞/毫升之工作細胞密度。
穩定性測定之程序
將198 μL肝細胞吸入96孔未經塗佈之盤之各孔中，接著將其置放於培育箱中以使肝細胞升溫10分鐘。將2 μL 100 μM測試化合物或陽性對照吸入96孔未經塗佈之盤之各別孔中以起始反應，且將盤放回培育箱中持續設計的時間點。
在0、15、30、60、90及120分鐘之時間點，將孔內容物移轉至25 μL等分試樣中，接著與6體積(150 μL)含有內標物IS (100 nM阿普唑侖、200 nM咖啡因及100 nM甲苯磺丁尿)之乙腈混合以終止反應。在5分鐘渦旋之後，以3,220 g離心樣品45分鐘。各等分試樣之100 µL上清液用100 µL超純水稀釋，且該混合物用於液相層析(LC)串聯質譜(MS) (LC/MS/MS)分析。所有培育均重複進行兩次。
資料分析
使用Microsoft Excel進行所有計算。由萃取離子層析圖判定峰面積。藉由對母體消失百分比相對於時間曲線之回歸分析來測定母體化合物之活體外半衰期(t 1/2)。
根據斜率值測定活體外半衰期(活體外t 1/2)： 活體外t 1/2= 0.693/k
使用以下等式將活體外t 1/2(以min為單位)轉化為活體外固有清除率(活體外CLint，以µL/min/1×10 6個細胞為單位) (兩次重複測定之平均值)： 活體外CLint = kV/N 其中V =培育體積(0.2 mL)；且N =每孔肝細胞數目(0.1 × 10 6個細胞)。
使用以下等式計算按比例增加的CLint (mL/min/kg)、預測CLH (mL/min/kg)及EH： 按比例增加的CLint = (0.693/T1/2) × (1/(肝細胞濃度(0.5 × 10 6個細胞/毫升))) × 比例因數(參見表9)； 預測CLH = (QH ×按比例增加的CLint × f ub) / (QH +按比例增加的CLint × f ub)；且EH =預測CLH/QH 其中QH為肝血流(mL/min/kg) (表9)，f ub為血漿中未結合藥物之分數，其假定為1。表12顯示人類、猴、狗、大鼠及小鼠肝細胞中固有清除預測之比例因數。 表12.
物種 肝細胞性 肝臟重量 比例因數 肝臟血流
(10 6 個細胞 / 公克肝臟 ) (g/kg bw) (10 6 個細胞 / 公斤 ) (ml/min/kg)
人類 99 25.7 2544.3 21
猴 99 30 2970 44
狗 169 32 5408 31
大鼠 117 40 4680 68
小鼠 135 88 11880 90
比例因數= (每公克肝臟微粒體蛋白) × (每公斤體重肝臟重量)
用於資料處理之規則顯示於表13中。 表13.
剩餘 % 處理規則
≥80%，在120 min 若獲得p＜0.05之T測試，則報導Clint計算值。 若未獲得p＜0.05之T測試，則當所有其他資料點落入80%~120%範圍內(一個資料點在70%~130%範圍內為接受的)時報導，Clint值報導為0，否則應重複該實驗。
＜80%，在120 min 始終自計算中移除0.5 min樣品剩餘＜ 10%之所有點，但留下至少2個點 若獲得p＜0.05之T測試，則報導CLint計算值。 若未獲得p＜0.05之T測試，則必須重複該實驗。
此實例之結果顯示於表14中。 表14.
   化合物91 化合物114
logD (pH 7.4) NA NA
動力學溶解性(µM) PBS (pH 7.4) ＜ 1 0.015
FaSSGF (pH 1.2) 10.9 0.11
MDCK-MDR1 (AB/BA) 10 µM    1.64 / 4.02 4.17 / 5.93
CryoHep CLint (L/h/kg) [t1/2 (hr)] 0.5*10E6個細胞/mL；1.0 µM；2 h 人類 1.1 [0.5] 0.6 [2.5]
狗 NA NA NA NA
小鼠 4.7 [0.4] 4.8 [0.4]
大鼠 NA NA NA NA
游離血漿%/緩衝液5 µM 人類 0.01 1.01
大鼠/[小鼠] [0.01] 2.2; [0.94]
生物學實例 10 ： 在 Vero-E6 SARS-CoV-2 細胞病變分析中 ， PIKfyve 抑制劑之抗病毒作用
材料及方法
為了測定化合物針對SARS-CoV-2之半最大抑制濃度(IC 50)，針對兩種(2) SARS-CoV-2株：野生型(WT)及δ (D)進行抗病毒篩選。
將附著性Vero-E6細胞接種於多孔盤中。在不存在及存在連續化合物稀釋液之情況下，對細胞培養物接種標準化量之病毒，隨後18-24小時培育及適當病毒偵測方法(例如免疫染色)。在分別用各SARS-CoV-2株感染之前，將八個3.16倍化合物稀釋液(最低濃度1 nM)添加至分析細胞中1 h。使用在各化合物濃度存在下偵測到之病毒訊號來測定IC50。在感染之後，將細胞固定且針對病毒抗原進行免疫染色，且使用高通量成像相對於感染的未處理對照定量感染細胞之百分比。平行地，藉由MTT分析，測試在不存在病毒感染下相同濃度之各化合物的細胞毒性。包括瑞德西韋作為陽性對照。
結果及討論
測試代表性PYKfyve抑制劑以測定其針對兩種SARS-CoV2株：野生型(WT)及δ (D)之活性。結果之概述顯示於表15中。圖5A、圖5B及圖5C以圖形方式顯示此資料。 表 15
化合物 VERO-E6
野生型 δ 毒性 TI 比率
IC 50(nM) IC 50(nM) CC 50(nM) CC 50:IC 50
化合物114 3.96 1.08 10670 2694
化合物163 2.33 1.82 ＞10000 4292
瑞德西韋 1825 4641 ＞10000 5
前述揭示內容已經藉助於說明及實例，出於清晰性及理解的目的相當詳細地描述。因此，應理解以上描述意欲為說明性而非限定性的。因此，本發明之範疇不應參考以上描述判定，但應替代地參考以下所附申請專利範圍，以及該等申請專利範圍授權之等效物之完整範疇判定。
圖1顯示在Vero-E6細胞中，化合物101之抗病毒作用及細胞毒性資料。濃度依賴性抗病毒作用(亦即，抗病毒活性)顯示為左軸上之細胞存活百分比(亦即，抑制百分比)(資料由黑色方塊與實線表示)。濃度依賴性細胞毒性顯示為右軸上之細胞存活百分比(資料由白色方塊與虛線表示)。
圖2顯示化合物97在A549-ACE2細胞中之抗病毒作用。病毒效價顯示為左軸上之每mL空斑形成單位(PFU/mL)之Log 10(資料由白色圓圈表示)。細胞存活力百分比顯示在右軸上(資料由黑色圓圈表示)。
圖3A至圖3B顯示化合物91及121對於人類α冠狀病毒株229E (HCoV 229E)之作用。將感染HCoV 229E之人類支氣管上皮細胞(16BHE)與未感染的16HBE細胞進行比較。資料呈現為平均百分比病毒抑制(EC 50；圓圈)或細胞存活力(CC 50；方塊) ± SEM (n=3)。圖3A顯示化合物91之資料；圖3B顯示化合物121之資料。
圖4A至圖4C顯示化合物91、114及121對於人類β冠狀病毒株OC43 (HCoV OC43)之作用。將感染HCoV OC43之人類肺黏液表皮樣(H292)細胞與未感染的H292細胞進行比較。資料呈現為平均百分比病毒抑制(EC 50；圓圈)或細胞存活力(CC 50；方塊) ± SEM (n=3)。圖4A顯示化合物91之資料；圖4B顯示化合物114之資料；圖4C顯示化合物121之資料。
圖5A至圖5C顯示在Vero-E6-SARS-CoV-2細胞病變分析中，化合物114 (圖5A)、化合物163 (圖5B)及瑞德西韋(remdesivir)對照(圖5C)針對兩種SARS-CoV2株：野生型(WT)及δ (D)之活性。
Figure 111121043-A0101-11-0001-1
Figure 111121043-A0101-11-0002-2

Claims (134)

  1. 一種阻斷α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B及β-冠狀病毒譜系A進入宿主細胞及預防由α-冠狀病毒、β-冠狀病毒譜系B及β-冠狀病毒譜系A引起之感染之方法，其包含向有需要之個體投與以下的化合物： (i)式(I)
    Figure 03_image001
    其中： R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成：
    Figure 03_image010
    ； 其中X及Y獨立地為N或CR a； 其中R a為H或C 1-4烷基；及 R b為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 或R 1a為H或C 1-4烷基；且R 1b為視情況經R c取代之雜芳基； 其中R c為C 1-4烷基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R d取代基取代； 其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1-2NR gR h； 其中R g及R h各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 2及R 3中之各者獨立地選自H、C 1-4烷基、環烷基、C 1-4烷基環烷基、雜環基、雜環烷基及雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個R j取代基取代；或R 2及R 3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換； 其中各R j取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、側氧基、-NR kR l、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-4鹵烷基； 其中R k及R l各自獨立地為H或C 1-4烷基； R 4為H、鹵基、-C(O)OH、C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R z取代基取代； 其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r、單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代； 或R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基或-OC 1-4烷基取代之單環雜環基；及 各R z取代基獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-NR pR q、-C(O)NR pR q、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代； 其中R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)C 1-2烷基、C(O)C 1-2鹵烷基、C(O)C 1-2烯基，或R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環烷基； 其中各R o取代基獨立地為C 1-4烷基、-OH、-OC 1-4烷基、鹵基、氰基、甲磺醯基、-NR pR q或-C(O)NR pR q； 其中R p及R q各自獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NH(C 1-4烷基)或C 1-4烷基N(C 1-4烷基) 2； 其中各R r獨立地為C 1-4烷基或NR pR q；及 R 5為H、C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； 或 (ii)式(II)
    Figure 03_image003
    其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或C(O)NR xR y；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； 或 (iii)式(III)：
    Figure 03_image005
    其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； 或 (iv)式(IV)：
    Figure 03_image007
    其中 R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3；及 R 4a為C 1-4烷基NR xR y或-C(O)NR xR y；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個R z基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
  2. 如請求項1之方法，其中： a.該α-冠狀病毒為HCoV 229E； b.該β-冠狀病毒譜系B為SARS-CoV2；及 c.該β-冠狀病毒譜系A為HCoV OC43。
  3. 如請求項1之方法，其中由SARS-CoV-2引起之該感染為COVID-19。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成
    Figure 03_image017
    。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R 1a及R 1b與其所連接之氮一起形成
    Figure 03_image019
    。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中X為N且Y為CR a。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中X為CR a且Y為N。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中X為N且Y為N。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中R a為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中R a為H或甲基。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法，其中R a為H。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中R b為視情況經取代之苯基。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中R b為甲苯基。
  14. 如請求項1至11中任一項之方法，其中R b為苯基。
  15. 如請求項1至11中任一項之方法，其中R b為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。
  16. 如請求項1至11中任一項之方法，其中R b為視情況經取代之吡啶基。
  17. 如請求項1至11中任一項之方法，其中R b經一或兩個R d取代基取代。
  18. 如請求項1至11中任一項之方法，其中R b為甲基吡啶基、苯基、間甲苯基、氯苯基、溴苯基、甲氧苯基。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中R 1a為H或C 1-4烷基；及R 1b為視情況經R c取代之5員含N雜芳基。
  20. 如請求項1至18中任一項之方法，其中R 1a為H。
  21. 如請求項1至18中任一項之方法，其中R 1a為C 1-4烷基。
  22. 如請求項1至18中任一項之方法，其中R 1a為甲基。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中R 1b為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡唑并吡啶基或吲唑基，其各自視情況經R c取代。
  24. 如請求項1至22中任一項之方法，其中R 1b為吡唑基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基或異㗁唑基，其各自視情況經R c取代。
  25. 如請求項1至22中任一項之方法，其中R 1b為視情況經R c取代之吡唑基。
  26. 如請求項1至22中任一項之方法，其中R 1b為
    Figure 03_image021
    Figure 03_image023
    。
  27. 如請求項1至22中任一項之方法，其中R 1b為
    Figure 03_image025
    。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之C 1-4烷基。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。
  30. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之苯基。
  31. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為苯基或鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、氟苯基、甲氧苯基或三氟甲氧基苯基。
  32. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為苯基。
  33. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環環烷基。
  34. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  35. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之環丙基。
  36. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環雜環烷基。
  37. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
  38. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環雜環基。
  39. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、𠰌啉基或哌𠯤基。
  40. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之單環雜芳基。
  41. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、苯硫基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。
  42. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡唑、苯硫基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。
  43. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡唑基。
  44. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之吡啶基。
  45. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為甲基吡啶基。
  46. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c為視情況經取代之-C 1-4烷基-苯基、-C 1-4烷基-(單環環烷基)、單環雜環烷基或-C 1-4烷基-(單環雜芳基)。
  47. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R c視情況經一或兩個R d取代基取代，且各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、C 1-4烯基、C 1-4炔基、-O-C 1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、=NOR g、-NR gS(=O) 1-2R h、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g或-S(=O) 1-2NR gR h。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或鹵基。
  49. 如請求項1至47中任一項之方法，其中各R d取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3或氟。
  50. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R g及R h各自獨立地為H或甲基。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3中之各者獨立地選自H、吡咯啶基、哌啶基及哌𠯤基，其中各吡咯啶基、哌啶基及哌𠯤基視情況經一個R j取代基取代。
  52. 如請求項1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)或N-硫代𠰌啉基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代。
  53. 如請求項1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成(N-𠰌啉基)或哌𠯤基，其視情況經一個、兩個、三個或四個R j取代基取代。
  54. 如請求項1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成2,2,6,6-四氟-(N-𠰌啉基)、(N-𠰌啉基)-2-酮、(N-𠰌啉基)-3-酮、哌𠯤基-2-酮、哌𠯤基-3-酮、N-硫代𠰌啉基-1,1-二氧化物。
  55. 如請求項1至50中任一項之方法，其中各R j取代基獨立地為甲基、側氧基、羥基、NH 2、-OCH 3、鹵基、-CF 3或-OCF 3。
  56. 如請求項1至50中任一項之方法，其中R 2及R 3與其所連接之氮一起形成(N-𠰌啉基)，其中1至8個氫經氘置換。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法，其中R k及R l各自獨立地為H或甲基。
  58. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為H。
  59. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為氯。
  60. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之苯基。
  61. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之雜芳基。
  62. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之單環雜芳基。
  63. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。
  64. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為
    Figure 03_image027
    Figure 03_image029
    ，其各自視情況經1或2個R z基團取代。
  65. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。
  66. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡啶基。
  67. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為吡啶基。
  68. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經取代之吡唑基。
  69. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4視情況經一或兩個R z取代基取代。
  70. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之吡唑基。
  71. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-4烷基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3及-OCF 3。
  72. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之雜環基。
  73. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)或N-硫代𠰌啉基，其視情況經一或兩個R z取代基取代。
  74. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為視情況經一或兩個R z取代基取代之雜環烷基。
  75. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、哌𠯤基甲基、(N-𠰌啉基)甲基或N-硫代𠰌啉基甲基，其視情況經一或兩個R z取代基取代。
  76. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基、3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基或吡啶基。
  77. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為C 1-4烷基NR xR y。
  78. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為CH 2NR xR y。
  79. 如請求項1至57中任一項之方法，其中R 4為-C(O)NR xR y。
  80. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x為H。
  81. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x為甲基或乙基，其視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
  82. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x為甲基。
  83. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為H。
  84. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之C 1-4烷基。
  85. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
  86. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為H、甲基、乙基、甲氧基或甲氧基乙基。
  87. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為甲基。
  88. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為-SO 2-R r或C 1-4烷基-SO 2-R r。
  89. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r；且R r為CH 3或NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2。
  90. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-N(CH 3) 2。
  91. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為單環環烷基或-C 1-2烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
  92. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環環烷基。
  93. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代。
  94. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為環丙基。
  95. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。
  96. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環雜環基。
  97. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經取代之吖呾基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其視情況經甲基取代。
  98. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代之單環雜環烷基。
  99. 如請求項1至82中任一項之方法，其中R y為視情況經取代之吖呾基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基或哌𠯤基甲基，其視情況經甲基取代。
  100. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x及R y中之一者為H，且另一者為-CH 3。
  101. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x及R y兩者均為H。
  102. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x及R y兩者均為-CH 3。
  103. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x及R y與其所連接之氮一起形成視情況經C 1-4烷基取代之單環雜環基。
  104. 如請求項1至79中任一項之方法，其中R x及R y與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基或硫代𠰌啉基，其各自視情況經甲基取代。
  105. 如請求項1至104中任一項之方法，其中各R z獨立地為C 1-4烷基、鹵基、-OH或-OC 1-4烷基，其中各烷基視情況經-NR mR n取代。
  106. 如請求項1至104中任一項之方法，其中各R z獨立地為-CH 3、-OH、鹵基或-OCH 3。
  107. 如請求項1至104中任一項之方法，其中R z為經-NR mR n或OCH 3取代之C 2-4烷基。
  108. 如請求項1至104中任一項之方法，其中各R z取代基獨立地為-NR pR q、-C(O)NR pR q。
  109. 如請求項1至104中任一項之方法，其中各R z取代基為甲基、乙基、異丙基、-CF 3、氟、氯、-OCH 3、-OCF 3、甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基、二甲胺基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、二甲胺基丙基、二甲胺基丁基、-C(O)甲胺基、-C(O)乙胺基、-C(O)丙胺基、-C(O)丁胺基、-C(O)二甲胺基、-C(O)二甲胺基甲基、-C(O)二甲胺基乙基、-C(O)二甲胺基丙基或-C(O)二甲胺基丁基。
  110. 如請求項1至109中任一項之方法，其中R m及R n各自獨立地為H、C 1-4烷基、C(O)CH 3、C(O)CH 2Cl或C(O)CH 2CH 2。
  111. 如請求項1至109中任一項之方法，其中R m及R n各自為H。
  112. 如請求項1至109中任一項之方法，其中R m及R n各自為甲基。
  113. 如請求項1至109中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接之氮一起形成視情況經一或兩個R o取代基取代之單環雜環基。
  114. 如請求項1至109中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、(N-𠰌啉基)、N-硫代𠰌啉基或N-硫代𠰌啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一或兩個R o取代基取代。
  115. 如請求項1至109中任一項之方法，其中R m及R n與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或(N-𠰌啉基)，其各自視情況經甲基取代。
  116. 如請求項1至115中任一項之方法，其中各R o取代基為C 1-4烷基或-NR pR q。
  117. 如請求項1至116中任一項之方法，其中R p及R q各自獨立地為H、甲基、C 1-4烷基NH 2、C 1-4烷基NHCH 3或C 1-4烷基N(CH 3) 2。
  118. 如請求項1至116中任一項之方法，其中R p及R q各自獨立地為H或甲基。
  119. 如請求項1至118中任一項之方法，其中R 5為H、甲基、乙基、氯、溴、氟、-OH或-OCH 3。
  120. 如請求項1至118中任一項之方法，其中R 5為H。
  121. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R c1為苯基或吡啶基，其各自視情況經甲基、-CF 3、Cl、Br或OCH 3取代。
  122. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R c1為苯基。
  123. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R c1為甲苯基。
  124. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R c1為視情況經甲基或-CF 3取代之吡啶基。
  125. 如請求項1至3或121至124中任一項之方法，其中R 4a為視情況經一或兩個R z基團取代之吡啶基。
  126. 如請求項1至3或121至124中任一項之方法，其中R 4a為吡啶基。
  127. 如請求項1至3或121至124中任一項之方法，其中R 4a為視情況經一或兩個R z基團取代之吡唑基。
  128. 如請求項1至3或121至124中任一項之方法，其中R 4a為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基或3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基。
  129. 如請求項1至3或121至124中任一項之方法，其中R 4a為-C(O)NR xR y，其中R x為H或C 1-4烷基，且R y為H、C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-SO 2-R r、C 1-4烷基-SO 2-R r單環環烷基、-C 1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R o取代基取代；及R r及R o如本文所定義。
  130. 如請求項1至3或121至124中任一項之方法，其中R 4a為-C(O)NR xR y，其中R x為H或甲基；及R y為H、甲基、乙基、丁基、異丙基、甲氧基、-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-甲基、C 2-4烷基-SO 2-N(CH 3) 2、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、吖呾基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、經取代之吖呾基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基或哌𠯤基甲基，其各自視情況經一個、兩個或三個甲基、甲氧基、氟或胺基取代。
  131. 如請求項1至130中任一項之方法，其中該化合物係選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  132. 如請求項1至131中任一項之方法，其中與該化合物之碳原子連接之一或多個氫原子經氘原子置換。
  133. 如請求項1至132中任一項之方法，其中該化合物及/或該醫藥學上可接受之鹽呈醫藥組合物形式。
  134. 如請求項133之方法，其中該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
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