TWI508968B - 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 - Google Patents

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Description

用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 發明領域
本發明係關於一種在治療病毒感染，特別是呼吸道融合性病毒(RSV)感染上有用的化合物。本發明亦關於一種用來製備該化合物及於其製備時所使用之中間物的方法。
 發明背景
RSV係導致成年人、幼兒及嬰兒急性上及下呼吸道感染(LRI)的原因。血清學證據指示出，在西方世界中全部年齡二歲的小孩有大約95%已經受RSV感染，且在他們到達成年期的時候，100%的小孩子已經受攻擊(參見布雷克(Black)，C.P.，2003，Resp. Care 48：209-31，RSV之生物學及管理回顧)。在大部分情況中，RSV感染將僅造成不嚴重的上呼吸道病症，其症狀類似普通感冒。但是，嚴重的病毒感染可導致細支氣管炎或肺炎，其可導致住院或死亡。在計算年度中，於美國有約91,000個嬰兒因RSV感染而住院治療。過早出生或具有早已存在的肺疾病之嬰兒為嚴重感染及併發症的高風險群。這些感染是40至50%因兒科細支氣管炎住院及25%因兒科肺炎住院的原由。因為對RSV感染的免疫反應不具保護性，遍及成年期會再發生RSV感染。在成年人及較大的小孩中，RSV感染已經與上呼吸道感染、氣管支氣管炎(tracheobronchitis)及中耳炎相關。但是，RSV在機構老人中會更嚴重及其特徵為嚴重肺炎及死亡率，各別最高為20及78%。先前具有心臟或肺症狀史的成年人係RSV感染的高風險群。
RSV係單股反鏈病毒(Mononegavirales)目的成員，其在副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)及絲狀病毒科(Filoviridae)中由非分段式負股RNA病毒組成。人類RSV(經常亦稱為RSV或HRSV)係在副黏液病毒科中的肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)之肺炎病毒屬(Pneumovirus)成員。根據在結構蛋白質中的基因性及抗原性變異，RSV分類成二個子群，A及B(馬夫森(Mufson)，M.等人，J. Gen. Virol. 66：2111-2124)。肺炎病毒屬的其它成員尤其包括諸如牛RSV(BRSV)、羊RSV(ORSV)病毒及老鼠的肺炎病毒(PVM)。
除了上述的基因組構形外，該科之特徵包括脂質包膜，其包含一或多種視為與宿主細胞之附著及引入相關的糖蛋白物種。該引入經考慮需要一病毒包膜與宿主細胞膜融合的過程。在某些情況中，受感染的細胞與例如其鄰居融合亦可導致融合的多核細胞(已知為融合細胞)形成。融合過程咸信係糖蛋白主導性，且其係與在其它分類群中的多種包膜病毒共享之特徵。在副黏液病毒科的情況中，全部的病毒屬皆特徵地表現出主導薄膜融合之融合糖蛋白(F)。
雖然得到許可的RSV疫苗尚未獲得，但已經在預防嬰兒處於高風險因RSV造成嚴重下呼吸道疾病和減低LRI的領域中達成某些成功。特別是，已認可有二種以免疫球蛋白為基底之治療能保護高風險的嬰兒遠離嚴重的LRI：RSV-IGIV(RSV-靜脈內免疫球蛋白，亦已知為瑞色彼根(RespiGam)TM )及帕利維入馬伯(palivizumab)(辛納吉斯()。RSV-IGIV(瑞色彼根，MD的蓋瑟斯堡(Gaithersburg)之麻薩諸塞州公共健康生物實驗室及醫藥免疫公司(Massachusetts Public Health Biological Laboratories and MedImmune Inc.))在1996年1月得到食品藥物管理局許可，其用在小於24個月患有慢性肺疾病(CLD)或具有早產史(35週妊娠)的嬰兒及小孩上預防嚴重的RSV下呼吸道疾病。在1998年6月時，食品藥物管理局許可帕利維入馬伯(MD的蓋瑟斯堡之醫藥免疫)用於每月肌肉內注射給藥，其用在具有早產歷史(35週妊娠)或CLD的嬰兒及小孩上預防由RSV造成之嚴重呼吸疾病。
現在已批准用來治療嚴重的RSV之唯一藥物為抗病毒用藥，三唑核苷(Virazole)，亦已知為雷巴威林(Ribavirin)，其現在得到許可用來治療RSV肺炎及細支氣管炎(霍爾(Hall)等人，1983，N. Engl. J. Med.，308：1443；霍爾等人，1985，JAMA，254：3047)。此藥劑具有寬廣範圍的抗病毒與抑制病毒效應，及藉由抑制RSV複製而作用。不幸的是，該藥劑具有毒性，使得該藥劑之給藥侷限在醫院環境(布雷克，C.P.，2003，Resp. Care 48(3)：209-31)。因為當給藥該藥劑時需要遵循嚴格的程序過程來減少某些負面影響的可能性，其給藥進一步複雜化。該藥劑具有一些副作用，包括呼吸功能突然降低(支氣管痙攣(bronchiospasm))。三唑核苷的效力至今仍然有爭議。
因此，對在治療RSV感染上有用的新化合物仍然不間斷地有需求。
 發明概要
在第一觀點中，有提供一種式(I)之化合物：
其中--------端視該環原子所需要的價數而代表單或雙鍵；每個Y係各自獨立地選自於CH2 、CH、NH及N；X係選自於CH、CH2 、N、NH及C=O；X1 係選自於O、S、NR6 及C(R6 )2 ，其中每個R6 係各自獨立地選自於H、選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基及選擇性經取代的芳基；X2 係C(R3 R4 )或C(R3 R4 )-C(R3’ R4’ )，其中R3 、R3’ 、R4 及R4’ 各者係各自獨立地選自於H、選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基及選擇性經取代的芳基；或R3 、R3’ 、R4 及R4’ 之任何二個與它們所接附的碳原子一起連結以形成選擇性經取代的C3-8 環烷基；R1 係選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基或選擇性經取代的芳基；R2 係H、R8 、C(=O)R8 、C(=S)R8 或S(O)2 R8 ，其中R8 係選自於選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基、選擇性經取代的芳基、N(R6 )2 、選擇性經取代的-(NR6 )q (R7 )q 環烷基、選擇性經取代的-(NR6 )q (R7 )q 雜環基及選擇性經取代的-(NR6 )q (R7 )q 芳基，其中每個R7 係各自獨立地選自於選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基及選擇性經取代的芳基，及每個q獨立地係0或1；Y1 係一或多個選擇性取代基；Y2 係H或一或多個選擇性經取代的R7 ；m及n係各自獨立地選自於0、1、2及3的整數，其中m與n在一起至少等於2；p係選自於1、2、3及4的整數；及其中該選擇性取代基係各自獨立地選自於R7 、R7 -R7 、(R7 )q 鹵基、(R7 )q CN、=O、(R7 )q OR6 、(R7 )q OCHF2 、(R7 )q OCF3 、(R7 )q CHF2 、(R7 )q CF3 、=S、(R7 )q SR6 、(R7 )q SO3 H、(R7 )q SO2 -R7 、(R7 )q SO2 N(R6 )2 、(R7 )q NO2 、(R7 )q N(R6 )2 、(R7 )q OC(=O)-R7 、(R7 )q C(=O)OR6 、(R7 )q C(=O)R6 、(R7 )q C(=O)N(R6 )2 、(R7 )q NR6 C(=O)-R7 、(R7 )q NR6 SO2 R7 、(R7 )q Si(R7 )3 及(R7 )q O-Si(R7 )3 ，其中每個選擇性取代基可進一步選擇性經取代；或其鹽、異構物及/或前藥體。
m與n在一起等於2或3為較佳。
p係2或3為較佳，更佳為2。
該芳基係6員芳基為較佳。
該雜環基係5員或6員單環雜環基，或并合至碳環芳香環的5員或6員雜環基為較佳。該5員或6員係單環雜環基為較佳。
在一個具體實例中，X係CH或CH2 ，較佳為CH。
在另一個具體實例中，X係N或NH，較佳為N。
在又另一個具體實例中，X係C=O。
在一個具體實例中，在(Y)n 及(Y)m 的每個事件中，Y係CH2 或CH，較佳為CH。
在另一個具體實例中，在(Y)n 或(Y)m 的一個事件中，Y係N或NH，較佳為N。
在更另一個具體實例中，式(I)之化合物係呈單一立體異構物形式。
該式(I)之化合物係RSV抗病毒劑及在治療RSV感染上有用。因此，本發明的化合物在治療RSV疾病(諸如細支氣管炎或肺炎)上，或在減低基本或預存在之呼吸性疾病或症狀加重(其中RSV感染係該加重的原因)上有用。該基本或預存在的呼吸性疾病或症狀可包括氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)及免疫抑制(諸如由骨髓移植接受者所遭受的免疫抑制)。
在第二觀點中，有提供一種RSV抗病毒劑，其包含上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體。
亦有提供上述定義作為RSV抗病毒劑的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體的用途。
有進一步提供上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體，其使用作為RSV抗病毒劑。
該式(I)之化合物亦可以醫藥組合物形式與一醫藥可接受的載劑一起給藥。
在第三觀點中，有提供一包含上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體的組合物，與一載劑。
在一個具體實例中，該組合物係一醫藥組合物及該載劑係一醫藥可接受的載劑。
在一個具體實例中，該醫藥或組合物亦包含一或多種其它RSV抗病毒劑。
在第四觀點中，有提供一種治療RSV感染的方法，其包括將上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體或上述定義的醫藥組合物給藥至需要其之患者的步驟。
在第五觀點中，有提供一種治療RSV疾病的方法，其包括將上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體或上述定義的醫藥組合物給藥至需要其之患者的步驟。亦有提供一種減低基本或預存在的呼吸性疾病加重(其中RSV感染係該加重之原因)的方法，其包括將上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體或上述定義的醫藥組合物給藥至需要其之患者的步驟。
亦有提供上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體或上述定義的醫藥組合物之用途，其使用來製造用於治療RSV感染或RSV疾病或減低基本或預存在的呼吸性疾病加重(其中RSV感染係該加重之原因)的藥劑。
有進一步提供式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體或上述定義的醫藥組合物之用途，其使用來治療RSV感染或RSV疾病或減低基本或預存在的呼吸性疾病加重(其中RSV感染係該加重之原因)。
又另外提供使用來治療RSV感染或RSV疾病或減低基本或預存在的呼吸性疾病加重(其中RSV感染係該加重的原因)之上述定義的式(I)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體或上述定義的醫藥組合物。
在第六觀點中，有提供一種用來製備上述定義的式(I)之化合物的方法，其包括下列步驟，讓式(II)之化合物：
與選自於通式R-R8 、R-C(=O)R8 、R-C(=S)R8 及R-S(O)2 R8 之化合物反應；其中-------、X、X1 、X2 、R1 、Y、Y1 、Y2 、m、n、p及R8 如在上述式(I)中所定義，其中R係離去基團或活化的酯基團及其中所獲得的式(I)之化合物係選擇性轉換成其鹽或前藥體。
該式(II)之中間化合物係新穎。因此，在第七觀點中，有提供上述定義的式(II)之化合物。
在一個具體實例中，該式(II)之化合物呈單一立體異構物形式。
在一個具體實例中，該式(II)之化合物係藉由環化式(III)或式(IV)之前驅物化合物來製備：
其中每個A係各自獨立地為CH或N，R9 係H或C1-3 烷基，及R1 與Y1 如在上述式(I)中所定義。
亦有提供上述定義的式(III)之化合物，其中R1 係選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基或選擇性經取代的芳基，及R9 係H，其限制條件為該化合物不為5-(4-三級丁基苯基)-2-苄醯甲基-吡唑-3-羧酸。
仍然有進一步提供上述定義的式(IV)之化合物，其中R1 係選擇性經取代的C3 -8 環烷基、選擇性經取代的雜環基或選擇性經取代的芳基，及R9 係H或C1-3 烷基。
 較佳實施例之詳細說明
本發明係關於如上述定義的式(I)之化合物，其係RSV抗病毒劑及在治療RSV感染或RSV疾病或減低基本或預存在的呼吸性疾病加重(其中RSV感染係該加重之原因)上有用。
不意欲由理論所限制，咸信橋頭氮藉由讓例如選擇性經取代之并合的5員雜芳香族環系統及并合的6員環(諸如吡啶酮)之引進容易而對新種類的RSV抑制劑提供門路。
化合物
在一個具體實例中，有提供一種式(Ia)之化合物：
其中-------、X、R1 、R2 、R3 、R4 、Y、Y1 、Y2 、m、n及p如在上述式(I)或其鹽、其異構物或前藥體中所定義。
m與n在一起等於2或3為較佳。
p係2或3為較佳。
在一個具體實例中，m與n在一起等於2及p為2。
在另一個具體實例中，m與n在一起等於2及p為3。
在又另一個具體實例中，m與n在一起等於3及p為2。
在更另一個具體實例中，m與n在一起等於3及p為3。
在一個具體實例中，在(Y)n 及(Y)m 的每個事件中，Y係CH2 或CH，較佳為CH。
在另一個具體實例中，在(Y)n 或(Y)m 的一個事件中，Y係N或NH，較佳為N。
在一個具體實例中，X係CH或CH2 ，較佳為CH。
在另一個具體實例中，X係N或NH，較佳為N。
在又另一個具體實例中，X係C=O。
該式(Ia)之化合物可為選自於下列提出的式(Ia-i)至(Ia-vii)之任何一種的化合物：
其中-------X、R1 、R2 、R3 、R4 、Y、Y1 、Y2 、m、n及p如在上述式(I)中所定義。
在一個具體實例中，當p為2時，該式(Ia)之化合物係選自於由式(Ia-iii)、(Ia-v)及(Ia-vii)之化合物、其鹽、其異構物及前藥體所組成之群：
在一個具體實例中，該式(Ia)之化合物可為選自於由下列式之任何一種所表示的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、Y1 及Y2 如在上述式(I)中所定義及在(Y)m 及(Y)n 的每個事件中(若存在的話)，Y係CH。
在另一個具體實例中，該式(Ia)之化合物可為選自於由下列式之任何一種所表示的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、Y1 及Y2 如在上述式(I)中所定義及在(Y)m 或(Y)n 的一個事件中(若存在時)，Y係N：
在又另一個具體實例中，該式(Ia)之化合物可為由下列式所表示的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及Y2 如在上述式(I)中所定義及在(Y)m 或(Y)n 的二個事件中(若存在時)，Y係N：
在另一個具體實例中，有提供一種式(Ib)之化合物或其鹽、其異構物或前藥體：
其中------、X、R1 、R2 、R3 、R4 、R3 ，、R4 ，、Y、Y1 、Y2 、m、n及p如在上述式(I)或其鹽、其異構物或前藥體中所定義。
該式(Ib)之化合物可為選自於下列提出的式(Ib-i)至(Ib-iii)之任何一種的化合物：
其中------、X、R1 、R2 、R3、R4 、R3 ，、R4 ，、Y、Y1 、Y2 、m、n及p如在上述式(I)中所定義。
在一個具體實例中，該式(I)之化合物呈單一立體異構物形式。在較佳的具體實例中，該單一異構形式係由下列表示：
其中-------、X、X1 、X2 、R1 、R2 、Y、Y1 、Y2 、m、n及p如先前所定義。
在式(I)及次式(Ia)或(Ib)之化合物的一個具體實例中，R1 係選擇性經取代的C0-3 伸烷基C3-8 環烷基、選擇性經取代的C0-3 伸烷基雜環基或選擇性經取代的C0-3 伸烷基芳基。更佳的是，R1 係選擇性經取代及選自於C3-8 環烷基、5或6員雜環、9-或10-員雜環及C6 芳基。較佳的C3-8 環烷基之實施例包括C3-6 環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基，且環己基特別佳。較佳的6員芳基之實施例包括苯基。含N及/或O及/或S的較佳5員雜環基之實施例包括噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、唑基、二唑基及異唑基。含N及/或O的較佳6員雜環基之實施例包括吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、吡啶酮、嗎福啉基及四氫哌喃。較佳的9-10員雜環之實施例包括并合的雙環雜環基，諸如苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基。合適於R1 的選擇性取代基之實施例包括C1-3 烷基(特別是甲基)、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、5或6員雜環基及C6 芳基、(R7 )q 鹵基(特別是F、C1及Br)、(R7 )q OCHF2 (特別是OCHF2 )、(R7 )q CN(特別是CN)、(R7 )q OR6 (特別是OH)、C1-3 烷基OH(諸如CH2 OH)、C1-3 烷氧基(諸如甲氧基及CH2 OCH3 )、及選擇性經取代的C1-3 烷氧基(諸如OCH2 CH2 OH及OCH2 CH2 -5或6員雜環基)、(R7 )q OCF3 (特別是OCF3 )、(R7 )q CHF2 (特別是CHF2 )、(R7 )q CF3 (特別是CF3 )、(R7 )q SR6 (特別是SH)或SC1-3 烷基(諸如SCH3 )、(R7 )q SO3 H、(R7 )q SO2 -R7 (特別是SO2 (C1-3 烷基))、(R7 )q SO2 N(R6 )2 (特別是SO2 N(C1-3 烷基)2 ，諸如SO2 N(Et)2 )、(R7 )q NO2 (特別是NO2 )、(R7 )q N(R6 )2 (特別是NH2 、NH(C1-3 烷基)及N(C1-3 烷基)2 )、(R7 )q OC(=O)-R7 (包括C1-3 烷基OC(=O)-5或6員雜環基)、(R7 )q C(=O)OR6 (特別是CO2 H及CO2 C1-3 烷基，諸如CO2 CH2 )、(R7 )q C(=O)R6 (特別是C(=O)H及C(=O)C1-3 烷基)、(R7 )q C(=O)N(R6 )2 (特別是C(=O)NH2 、C(=O)NH(C1-3 烷基)及C(=O)N(C1-3 烷基)2 )、(R7 )q NR6 C(=O)-R7 、(R7 )q NR6 SO2 R7 ，其中每個選擇性取代基可進一步選擇性經取代，及其中R7 係選自於C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、5或6員雜環基及C6 芳基，及R6 係H或C1-3 烷基為較佳。用於R1 之特別佳的選擇性取代基包括鹵基，諸如Br、F及Cl；CN；OH；CF3 ；OCHF2 ；選擇性經取代的C1-3 烷基，包括甲基、CH2 OH及CH2 OCH3 ；SO2 N(Et)2 ，選擇性經取代的5或6員雜環基；選擇性經取代的C1-3 烷基OC(=O)-5或6員雜環基；及選擇性經取代的C1-3 烷氧基，包括OCH3 、OCH2 CH2 OH及OCH2 CH2 -5或6員雜環基。在含N的5或6員雜環之情況中，特別佳的選擇性取代基包括C1-3 烷基，特別是甲基。
在特別的具體實例中，R1 係選擇性經取代的C0-3 伸烷基芳基，更佳為C6 芳基，其當經取代時可較佳為對及/或間位取代，更佳為對位取代。苯基特別佳。在較佳的具體實例中，R1 係對位取代的苯基。在苯基上之合適的選擇性取代基包括(但不限於)(R7 )q OC(=O)-R7 ，諸如C1-3 烷基OC(=O)-5或6員雜環基；OCHF2 ；鹵基，較佳為氟、氯或溴；OH；OC1-6 烷基，較佳為OCH3 或OCH2 CH3 ，其可選擇性經取代基取代，包括(但不限於)OH或嗎福啉基；C1-4 烷基，較佳為C1-3 烷基，更佳為甲基，其可選擇性以包括(但不限於)OH、OCH3 或鹵基的取代基取代，其中在C1-3 烷基經鹵基取代的情況中包括CF3 ；SO2 N(C1 -3 烷基)2 ；CN；及含N的5員雜環基，諸如吡咯啶基。
在另一個特別的具體實例中，R1 係選擇性經取代的C0-3 伸烷基雜環基，更佳為5或6員雜環基或9或10員雜環基。在較佳的具體實例中，該C0-3 伸烷基雜環基之選擇性經取代的雜環基可選自於并合的雙環雜環基，諸如苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基、6員非芳香族雜環基(諸如四氫哌喃)、六員芳香族雜環基(諸如吡定基、吡啶酮基或吡基)或五員芳香族雜環基(諸如呋喃基、硫苯基或吡唑基)。吡啶基特別佳。在該雜環基上之合適的選擇性取代基包括(但不限於)OH、鹵烷基(諸如CF3 )；C1-4 烷基，較佳為甲基；OC1-6 烷基，較佳為OCH3 ；及在用於R1 之含N雜環基的情況中，可為其N-氧化物衍生物。
在式(I)及次式(Ia)或(Ib)之化合物的另一個具體實例中，R2 係C(=O)R8 ，其中R8 係選擇性經取代及選自於-(NR6 )q (C1-6 伸烷基)q -C3-8 環烷基、-(NR6 )q (C1-6 伸烷基)q -雜環基及-(NR6 )q (C1-6 伸烷基)q -芳基。R6 係H為較佳。在進一步較佳的具體實例中，R8 係選擇性經取代及選自於C3-6 環烷基、5或6員雜環基、C6 芳基、NH-C1-3 伸烷基-C3-6 環烷基、NH-C1-3 伸烷基-5或6員雜環基、NH-C1-3 伸烷基-C6 芳基。較佳的C3-8 環烷基之實施例包括C3-6 環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基，且環丙基特別佳。較佳的6員芳基之實施例包括苯基。含N及/或O及/或S之選擇性經取代的5或6員雜環基特別佳。含N及/或O的較佳6員雜環基之實施例包括吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、嗎福啉基及四氫哌喃，且吡啶基特別佳。含N及/或O及/或S的較佳5員雜環基之實施例包括噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑醯基、四唑醯基、咪唑基、吡咯唑基、唑基、二唑基及異唑基，且選擇性經取代的唑基及異唑基特別佳。在R8 上之合適的選擇性取代基包括(但不限於)C1-3 烷基，諸如甲基、乙基、丙基及異丙基；環丙基；(R7 )q 鹵基(諸如Cl、Br及F)；及(R7 )q CF3 。特別佳的選擇性取代基包括甲基、CF3 及鹵基，較佳為F。經甲基取代的異唑基特別佳。
在一個具體實例中，在每個事件中，Y1 係各自獨立地選自於R7 、R7 -R7 、(R7 )q 鹵基(特別是F、Cl及Br)、(R7 )q CN(特別是CN)、=O、(R7 )q OR6 (特別是OH、C1-3 烷基OH及C1-3 烷氧基，諸如甲氧基)、(R7 )q OCHF2 (特別是OCHF2 )、(R7 )q OCF3 (特別是OCF3 )、(R7 )q CHF2 (特別是CHF2 )、(R7 )q CF3 (特別是CF3 )、=S、(R7 )q SR6 (特別是SH或SC1-3 烷基，諸如SCH3 )、(R7 )q SO3 H、(R7 )q SO2 -R7 (特別是SO2 (C1-3 烷基))、(R7 )q SO2 N(R6 )2 (特別是SO2 N(C1-3 烷基)2 )、(R7 )q NO2 (特別是NO2 )、(R7 )q N(R6 )2 (特別是C1-3 烷基NH2 、NH2 、NH(C1-3 烷基)、NH(C3-6 環烷基)及N(C1-3 烷基)2 )、(R7 )q OC(=O)-R7 、(R7 )q C(=O)OR6 (特別是CO2 H及CO2 C1-3 烷基)、(R7 )q C(=O)R6 (特別是C(=O)H及C(=O)C1-3 烷基)、(R7 )q C(=O)N(R6 )2 (特別是C(=O)NH2 、C(=O)NH(C1-3 烷基)及C(=O)N(C1-3 烷基)2 )、(R7 )q NR6 C(=O)-R7 、(R7 )q NR6 SO2 R7 、(R7 )q Si(R7 )3 及(R7 )q O-Si(R7 )3 ，其中每個選擇性取代基可進一步選擇性經取代，及其中R7 係選自於C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、5或6員雜環基及C6 芳基。在較佳的具體實例中，在每個事件中，Y1 係各自獨立地選自於選擇性經取代的C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、5或6員雜環基、C6 芳基、C1-3 烷基-C3-6 環烷基、C1-3 烷基-5或6員雜環基、C1-3 烷基-C6 芳基、=O、(R7 )q 鹵基、(R7 )q C(=O)R6 、(R7 )q N(R6 )2 、(R7 )q OR6 、(R7 )q C(=O)N(R6 )2 、(R7 )q CN、(R7 )q NO2 、(R7 )q C(=O)OR6 。特別佳的R7 係C1-3 烷基。特別佳的R6 包括H、C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、5或6員雜環基、C6 芳基，且H及C1-3 烷基係最佳。該選擇性經取代的苯基係特別佳的芳基。該特別佳的選擇性經取代的5或6員雜環基包括非芳香族雜環基，諸如嗎福啉基；含S的芳香族雜環基，諸如噻吩基，及額外包含N，諸如噻唑基及噻二唑基；含O的芳香族雜環基，諸如呋喃基，及額外包含N，諸如唑基、異唑基及二唑基；及含N的芳香族雜環基，諸如吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑醯基、四唑醯基、吡咯基、噠基及嘧啶基；及可進一步選擇性以一或二個C1-3 烷基取代。
在Y1 的進一步具體實例中，q為0。在Y1 的另外進一步具體實例中，q為1。
在式(I)及次式(Ia)或(Ib)之化合物的另一個具體實例中，該選擇性取代基Y1 存在且代表一或多個取代基，較佳為1、2或3，更佳為1或2個取代基，其各自獨立地選自於鹵基，包括Cl、F及Br；CN、OH、C1-3 烷基OH、C1-3 烷基N(R6 )2 (特別是C1-3 烷基NH2 )、N(R6 )2 (特別是NH2 、NH(C1-3 烷基)、NH(C3-6 環烷基)及N(C1-3 烷基)2 )；NO2 、=O、C(=O)N(R6 )2 (特別是C(=O)N(C1-3 烷基)2 )；C(=O)R6 ，特別是C(=O)(C1-3 烷基)；選擇性經取代的芳基，較佳為苯基，包括選擇性以C(=O)OR6 (特別是CO2 H)取代之苯基；選擇性經取代的雜環基，較佳為包含至少一個選自於N、O及S的雜原子之5員或6員雜環基，其中選擇性經取代的5員或6員芳香族雜環基特別佳，及合適的芳香族雜環基包括(但不限於)噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、三唑基及四唑基，及當該雜環基包含N雜原子時，在芳香族雜環基上之合適的選擇性取代基包括(但不限於)C1-4 烷基，較佳為C1-3 烷基，最佳為甲基，例如N-甲基；選擇性經取代的C2-3 烯基、選擇性經取代的C2-3 炔基及選擇性經取代的C1-4 烷基，較佳為C1-3 烷基，最佳為甲基，其可選擇性經取代基(包括(但不限於)嗎福啉基、N(R6 )2 (包括NH2 及N(CH3 )2 )及OH)取代。
在特別的具體實例中，X經Y1 取代，其中X係選自於CH、CH2 及NH，及在(Y)m 或(Y)n 的每個事件中(若存在時)，Y可各自獨立地進一步選擇性經Y1 取代，其中m與n在一起等於2為較佳，m及n各者各自獨立地為1最佳。在另一個具體實例中，m為2及n為0。在更另一個具體實例中，m為0及n為2。
在另一個特別的具體實例中，X係C=O或未經取代的CH、CH2 、N或NH，及在(Y)m 或(Y)n 的每個事件中(若存在時)，Y可各自獨立地進一步選擇性經Y1 取代，其中m與n在一起等於2或3為較佳。在一個具體實例中，當m與n在一起等於2時，m及n各者各自獨立地為1。在另一個具體實例中，m為2及n為0。在更另一個具體實例中，m為0及n為2。在又另一個具體實例中，當m與n在一起等於3時，m為3及n為0。在另一個具體實例中，m為2及n為1。在更另一個具體實例中，m為1及n為2。在更另一個具體實例中，m為0及n為3。
在式(I)及次式(Ia)或(Ib)之化合物的另外具體實例中，該選擇性取代基Y1 係缺乏。
在一個具體實例中，Y2 係H。
在一個具體實例中，R3 、R4 、R3 ，及R4 ，各者各自獨立地選自於H或C1-3 烷基，且H特別佳。
除非其它方面有所定義，否則如於本文中所使用的用語“選擇性經取代”意謂著可包含一或多個選擇性取代基(較佳為1、2或3，更佳為1或2)之基團，其中該選擇性取代基係選自於R7 、R7 -R7 、(R7 )q 鹵基、(R7 )q CN、=O、(R7 )q OR6 、(R7 )q OCHF2 、(R7 )q OCF3 、(R7 )q CHF2 、(R7 )q CF3 、=S、(R7 )q SR6 、(R7 )q SO3 H、(R7 )q SO2 -R7 、(R7 )q SO2 N(R6 )2 、(R7 )q NO2 、(R7 )q N(R6 )2 、(R7 )q OC(=O)-R7 、(R7 )q C(=O)OR6 、(R7 )q C(=O)R6 、(R7 )q C(=O)N(R6 )2 、(R7 )q NR6 C(=O)-R7 、(R7 )q NR6 SO2 R7 、(R7 )q Si(R7 )3 及(R7 )q O-Si(R7 )3 ，其中R6 及R7 如上述定義，及其中每個q獨立地為0或1，及其中每個選擇性取代基可進一步選擇性經取代。
將要了解的是，對異構物之參照包括結構性異構物，諸如互變體。於本文中所使用的用語“互變體”以其最寬廣的觀念包括在二種異構形式間呈炔速平衡狀態的式(I)之化合物。此化合物可在連接二個原子或基團的鍵本質及這些原子或基團於該化合物中的位置上不同。
式(I)之化合物的典型互變體形式可包括(但是不限於)下列通式：
亦將了解(若其在上下文中適當時)，對式(I)之化合物的參照可指為式(I)之化合物本身或其鹽、異構物或前藥體。
用語“C1-6 烷基”包括選擇性經取代、具有從1至6個碳原子的直鏈或枝鏈烴基團及包括式-Cx H2x+1 之基團，其中x為1至6的整數。其實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基、己基等等。除非上下文需要，否則用語“C1-6 烷基”亦包括包含少一個氫原子的烷基，如此該基團經由二個位置接附。此等基團亦指為“C1-6 伸烷基”。
用語“C2-6 烯基”指為選擇性經取代的直鏈或枝鏈烴基團，其具有至少一個雙鍵(可合適地為E或Z立體化學)及2至6個碳原子。其實施例包括乙烯基、1-丙烯基、1-及2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等等。除非上下文需要，否則用語“C1-6 烯基”亦包括包含少一個氫原子的烯基，如此該基團經由二個位置接附。此等基團亦指為“C2-6 伸烯基”。
用語“C2-6 炔基”指為選擇性經取代、具有至少一個三鍵及2至6個碳原子的直鏈或枝鏈烴基團。其實施例包括乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。除非上下文指示出，否則用語“C2-6 炔基”亦包括包含少一個氫原子的炔基，如此該基團經由二個位置接附。此等基團亦指為“C2-6 伸炔基”。
用語“C3-8 環烷基”指為具有3至8個碳原子之非芳香族環狀烴基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基等等。以C3-6 環烷基為較佳。將了解該環烷基可為飽和(諸如環己基)或不飽和(諸如環己烯基)。
用語“C1-6 烷氧基”指為-OCx H2x+1 基團，其中x為1至6的整數。其實施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等等。該氧原子可沿著烴鏈設置，及不需要為將該基團連結至該化合物之剩餘者的原子。
用語“芳基”指為包含碳環(非雜環)芳香環的任何基團及可為單、二或三環的環系統。該芳香環或環系統通常由6至10個碳原子組成。此等基團可包括并合的環系統(諸如萘基、四氫萘基、茀基、茚基、薁基、蒽基及其類似基團)、連結的環系統(諸如聯苯基)，及可經取代或未經取代。該芳基的實施例包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基及四氫萘基。以苯基為較佳。
用語“雜環基”包括芳香族雜環基及非芳香族雜環基。
用語“芳香族雜環基”可與用語“雜芳香族”或用語“雜芳基”互換地使用。用語“芳香族雜環基”亦包括假芳香族雜環基。用語“假芳香族”指為一環系統，其非為嚴格的芳香族，但是其由電子之非定域化安定及以類似於芳香環的方式表現。
在該芳香族雜環基中的雜原子可選自於N、S及O。此等基團可經取代或未經取代。
該芳香族雜環基可為5員或6員單環芳香環系統。
該5員單環芳香環系統的實施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基(包括1,2,3及1,2,4二唑基及呋呫基，即，1,2,5-二唑基)、噻唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1,2,3、1,2,4及1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3及1,3,4噻二唑基)等等。
該6員單環芳香環系統的實施例包括吡啶基、嘧啶基、噠基、吡基、三基等等。
該芳香族雜環基亦可為雙環或多環的雜芳香族環系統，諸如并合的環系統(包括嘌呤、蝶啶基、萘啶基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基及其類似基團)或連結的環系統(諸如寡噻吩、聚吡咯等等)。該并合的環系統亦可包括并合至碳環芳香環(諸如苯基、萘基、茚基、薁基、茀基、蒽基及其類似基團)的芳香族5員或6員雜環基。
并合至碳環芳香環的芳香族雜環基之實施例包括苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、喏啉基、苯并三基、呔基、咔啉基等等。含O及/或N雜原子的5員芳香族雜環基特別佳。含N雜原子的6員芳香族雜環基特別佳。
用語“非芳香族雜環基”包括選擇性經取代的飽和及不飽和環，其包括至少一個選自於由O、N及S所組成之群的雜原子。
該非芳香族雜環基可為5員、6員或7員單環。
該5員非芳香族雜環基環的實施例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑啶基、2-吡唑啶基、3-吡唑啶基、咪唑啶基、3-二基、噻唑啶基、異唑啶基、2-咪唑啉基及其類似基團。含N及/或O的5員非芳香族雜環基特別佳。
該6員非芳香族雜環基的實施例包括哌啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、2H哌喃基、4H哌喃基、哌基、二基、1,4-二基、1,4-二噻基、1,3,5-三基、1,3,5-三噻基、1,4-嗎福啉基、硫嗎福啉基、1,4-噻基、三基、1,4-噻基及其類似基團。含N及/或O的6員雜環基特別佳。
該7員非芳香族雜環基的實施例包括吖基、基、噻基及其類似基團。
該非芳香族雜環基環亦可為雙環的雜環基環，諸如連結的環系統(例如尿苷基等等)或并合的環系統。該并合的環系統包括并合至碳環芳香環(諸如苯基、萘基、茚基、薁基、茀基、蒽基及其類似基團)之非芳香族5員、6員或7員雜環基。該并合至碳環芳香環的非芳香族5員、6員或7員雜環基之實施例包括吲哚啉基、苯并二吖呯基、苯并吖呯基、二氫苯并呋喃基及其類似基團。
用語“鹵基”指為氟、氯、溴或碘。
本發明的化合物亦可製備成醫藥可接受的鹽。將察知非醫藥可接受的鹽亦落在本發明的範圍內，因為這些在醫藥可接受的鹽之製備時能有用地作為中間物。該醫藥可接受的鹽之實施例包括醫藥可接受的陽離子之鹽，諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨、烷基銨及其類似物；醫藥可接受的無機酸之酸加成鹽，諸如氫氯酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、胺磺醯酸、氫溴酸及其類似物；及醫藥可接受的有機酸之鹽，諸如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥馬來酸、反丁烯二酸、檸檬酸、乳酸、黏液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯醋酸、甲磺酸、三鹵甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸、水楊酸、磺胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、單寧酸、抗壞血酸、戊酸、乳清酸及其類似物。胺基團之鹽亦可包括四級銨鹽，其中該胺基氮原子攜帶合適的有機基團，諸如烷基、烯基、炔基、芳烷基部分等等。
該等鹽可藉由習知方法形成，諸如藉由讓該化合物之自由態鹼形式與一或多當量合適的酸反應。
應瞭解對醫藥可接受的鹽之參照包括其溶劑加成形式或結晶形式，特別是溶劑化物或多形體。該溶劑化物包括化學計量或非化學計量的溶劑量，及可在結晶過程期間與醫藥可接受的溶劑形成，諸如水、醇類(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)、DMSO、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)及其類似物，且該溶劑化物藉由非共價結合結晶晶格的部分或藉由佔據在結晶晶格中的孔洞而形成。當該溶劑為水時，形成水合物；當該溶劑為醇時，形成醇化物。本發明的化合物之溶劑化物可合宜地在本文所描述的方法期間製備或形成。此外，本發明的化合物可以未成溶劑化物和已成溶劑化物形式存在。通常來說，對於本文中所提供的化合物及方法之目的來說，溶劑化物形式視為與未成溶劑化物的形式相等。
額外的是，本發明之化合物可以未成溶劑化物和含醫藥可接受的溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化物形式存在。本發明的化合物之溶劑化物形式於此亦視為揭示。
將了解式(I)之化合物擁有對掌性中心，因此可存在如為外消旋鹽或R-或S-鏡像物。因此，該等化合物可以經純化的鏡像物或非鏡像異構物使用，或以其任何比率的混合物使用。在一個具體實例中，有提供呈單一立體異構物形式之如上述定義的式(I)之化合物或如上述定義的式(II)之化合物。該等異構物可習知地藉由層析方法或使用解析劑分離。再者，各別的異構物可使用對掌性中間物藉由不對稱合成來製備。若該化合物具有至少一個碳碳雙鍵時，其可以Z及E形式發生及該化合物的全部異構形式皆被包含在本發明中。
本發明亦包括式(I)之化合物的前藥體。
用語“前藥體”於本文中以其最寬廣的觀念使用，包括活體內轉換成式(I)之化合物的那些化合物。前藥體的使用對策能最佳化讓藥物傳遞至其作用位置(例如，腦)。在一個具體實例中，具有自由態胺基、醯胺基、羥基或羧酸基團的式(I)之化合物可被轉換成前藥體。前藥體包括碳酸酯類、胺基甲酸酯類、醯胺類及烷基酯類經由該羰基碳前藥體側鏈共價鍵結至本發明的化合物之上述取代基的化合物。前藥體亦包括經由磷氧鍵連結至式I之化合物的自由態羥基之化合物的磷酸鹽衍生物(諸如酸類、酸的鹽類或酯類)。前藥體亦可包括在式(I)中的合適氮原子之N-氧化物及S-氧化物。
醫藥組合物
本發明亦提供一種包含式(I)之化合物與醫藥可接受的載劑之醫藥組合物。
該醫藥組合物可進一步包含一或多種其它RSV抗病毒劑(諸如三唑核)，或與其組合著給藥。
用語“組合物”想要包括活性成份與習知載劑及賦形劑的調配物，及亦含有包覆材料作為載劑，以便提供該活性成份(含或不含其它載劑)由該包覆載劑包圍的膠囊。任何載劑必需為“醫藥可接受”意謂著其與該組合物之其它成份相容且對患者無毒。本發明之組合物可包括如上所述的其它治療藥物，及可例如使用習知的固體或液體媒劑或稀釋劑和對想要的給藥方式適當之型式的醫藥添加劑(例如，賦形劑、結合劑、防腐劑、安定劑、調味料等等)，可根據諸如在醫藥調配物技藝中熟知的那些技術調配(參見，例如，雷氏(Remington)：配藥學科學及實施(The Science and Practice of Pharmacy )，第21版，2005，禮賓卡特威廉斯(Lippincott Williams)及威爾金斯(Wilkins))。
該醫藥組合物包括合適於口服、直腸、鼻、局部(包括口及舌下)、陰道或非經腸式(包括肌肉內、皮下及靜脈內)給藥的那些，或呈合適於藉由吸入或吹入給藥的形式。
因此，本發明的化合物可與習知的佐藥、載劑或稀釋劑一起放入醫藥組合物及其單位劑量形式中，及呈可以固體(諸如錠劑或填充膠囊)或液體(諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或填充其的膠囊)使用之此形式，其全部用於口服用途；呈用於直腸給藥的栓劑形式；或呈用於非經腸式(包括皮下)用途之無菌注射溶液形式。
此醫藥組合物及其單位劑量形式可以習知比例包含習知成份，含或不含其它活性化合物或原理，及此單位劑量形式可包括任何合遇有效量之活性成份，其係與欲使用之想要的每日劑量範圍相稱。
為了從本發明的化合物來製備醫藥組合物，該醫藥可接受的載劑可為固體或液體。該固體形式製劑包括粉末、錠劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑及可分配的顆粒。該固體載劑可為一或多種亦可作用為稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包覆材料的物質。
合適的載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、特拉加康斯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。用語“製劑”想要包括活性化合物與包覆材料(作為載劑)的調配物，藉此提供該活性組分(含或不含載劑)由載劑(其因此與活性組分結合)包圍之膠囊。類似地，包括藥包及菱錠劑。錠劑、粉末、膠囊、藥丸、藥包及菱錠劑可以合適於口服給藥的固體形式使用。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，非經腸式注射液體製劑可調配成在水性聚乙二醇溶液中的溶液。
無菌液體形式組合物包括無菌溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏劑。活性成份可溶解或懸浮在醫藥可接受的載劑中，諸如無菌水、無菌有機溶劑或二者之混合物。
因此，根據本發明之組合物可調配成用於非經腸式給藥(例如，藉由注射，例如巨量注射或連續輸液)，及可呈現出在安瓿、預填充的注射器、小體積輸液中的單位劑量形式或在含有加入的防腐劑之多劑量容器中。該組合物可採用諸如懸浮液、溶液或在油性或水性媒劑中的乳液形式，及可包括調配劑，諸如懸浮、安定及/或分散劑。再者，該活性成份可呈粉末形式(經殺菌處理之分離的無菌固體或藉由冷凍乾燥法從溶液中獲得)，以便在使用前以合適的媒劑(例如，無菌、無發熱質水)構成。
合適於注射用途的醫藥形式包括無菌注射溶液或分散液，及用於臨時作成無菌注射溶液製劑之無菌粉末。它們應該在製造及儲存條件卞安定且可對抗氧化及微生物(諸如細菌或黴菌)的污染作用而保存。
用於注射溶液或分散液之溶劑或分散媒質可包括用於該等化合物的任何習知溶劑或載劑系統，及可包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇、及其類似物)、其合適的混合物、及蔬菜油。
合適於注射用途的醫藥形式可藉由任何適當途徑傳輸，包括靜脈內、肌肉內、腦內、鞘內、硬膜外注射或輸液。
該無菌注射溶液藉由將所需要的量之活性化合物與多種其它成份(諸如上述列舉的這些，如需要的話)併入適當溶劑中，接著過濾殺菌而製備。通常來說，分散液係藉由將多種經殺菌的活性成份併入無菌媒劑(其包括基本的分散媒質及來自上述列舉的那些之所需要的其它成份)中製備。在用來製備無菌注射溶液之無菌粉末的情況中，較佳的製備方法係真空乾燥或冷凍乾燥先前經無菌過濾的活性成份加上任何其它想要成份之溶液。
當該活性成份合適地受保護時，它們可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的可食載劑口服給藥，或它們可被包覆在硬或軟殼明膠膠囊中，或它們可被壓緊成錠劑，或它們可直接與飲食食物合併。對口服治療給藥來說，該活性化合物可與賦形劑合併及以可攝取的錠劑、口腔錠、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物形式使用。
在治療有用的組合物中之活性化合物量應該足夠，以便將獲得合適的劑量。
錠劑、口含錠、藥丸、膠囊及其類似物亦可包含如此之後所列出的組分：結合劑，諸如膠、刺槐、玉黍蜀粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸氫二鈣；崩解劑，諸如玉黍蜀粉、馬鈴薯澱粉、藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及變甜劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、冬青樹油或櫻桃風味。當該劑量單位形式為膠囊時，其除了上述型式的物質外，尚可包括液體載劑。
多種其它材料可存在作為塗層或其它方面修改該劑量單位之物理形式。例如，錠劑、藥丸或膠囊可塗敷以蟲膠、糖或二者。糖漿或酏劑可包含活性化合物、蔗糖(作為變甜劑)、對羥苄酸甲及丙酯(作為防腐劑)、染料及調味劑(諸如櫻桃或柳橙調味料)。當然，在製備任何劑量單位形式時所使用的任何材料應該為醫藥上純的及在所使用的量上實質上無毒。此外，可將該活性化合物併入持續釋放製劑及調配物中，包括允許活性胜肽特定傳遞至腸的特定區域那些。
合適於口服用途的水溶液可藉由將活性組分溶解在水中及加入合適的著色劑、調味料、安定及增稠劑(如想要的話)來製備。合適於口服用途的水性懸浮液可藉由將細微分開的活性組分與黏的材料(諸如天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它熟知懸浮劑)分散在水中而製得。
醫藥可接受的載劑及/或稀釋劑包括任何及全部溶劑、分散媒質、塗佈物、抗菌劑及抗黴菌劑、等滲壓及吸收延遲劑及其類似物。
亦包括想要在使用前立即轉換成用於口服給藥的液體形式製劑之固體形式製劑。此液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分外，這些製劑可包括著色劑、調味料、安定劑、緩衝劑、人造及天然增甜劑、分散劑、凝膠劑、增溶劑及其類似物。
對局部給藥至表皮來說，可將根據本發明的化合物調配成軟膏、乳膏或香露，或如為經皮貼片。軟膏及乳膏可例如以水性或油狀基礎物與加入合適的增稠及/或膠凝劑調配。香露可以水性或油狀基礎物調配，及通常來說將亦包含一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
合適於在口中局部給藥的調配物包括在調味基礎物(通常為蔗糖及刺槐或特拉加康斯樹膠)中包含活性藥劑之菱錠劑；在惰性基礎物(諸如明膠及甘油或蔗糖及刺槐)中包含活性成份的糖果錠劑(pastilles)；及在合適的液體載劑中包含活性成份之漱口藥。
藉由習知方法(例如，使用滴管、移液管或噴霧器)將溶液或懸浮液直接施加至鼻腔。該調配物可以單或多劑量形式提供。在後者滴管或移液管的情況中，此可藉由將適當、預定體積的溶液或懸浮液給藥至患者達成。
在噴灑的情況中，此可例如藉由計量供給式霧化噴霧幫浦達成。為了改善鼻的傳遞及滯留，可以環糊精類包覆根據本發明的化合物，或與預計提高在鼻黏膜中的傳遞及滯留之其它藥劑調配。
亦可藉由氣溶膠調配物達成給藥至呼吸道，其中在含有合適的推進劑(諸如氟氯碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或其它合適的氣體)之加壓包裹中提供該活性成份。
該氣溶膠亦可合宜地包含界面活性劑，諸如卵磷脂。藥物的劑量可藉由提供計量供給閥來控制。
再者，該活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基礎物(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(PVP))中之粉末混合物。該粉末載劑將在鼻腔中合宜地形成凝膠。該粉末組合物可以單位劑量形式呈現(例如，在膠囊或卡匣(例如，明膠)或泡殼包裹中)，可從其中藉由吸入器給藥該粉末。
在想要給藥至呼吸道的調配物(包括鼻內調配物)中，該化合物將通常具有小的顆粒尺寸，例如級數5至10微米或較小。此顆粒尺寸可藉由在技藝中已知的方法獲得，例如藉由微粒化。
當想要時，可使用適應於提供該活性成份持續釋放之調配物。
該醫藥製劑呈單位劑量形式較佳。在此形式中，該製劑再分成包含適當活性組分量之單位劑量。該單位劑量形式可為包裝製劑，該包裝包括分立的製劑量，諸如經封包的錠劑、膠囊及在小玻璃瓶或安瓿中的粉末。同樣地，該單位劑量形式可為膠囊、錠劑、藥包或菱錠劑其自身，或其可為合適數目之呈包裝形式的這些之任何一種。
為了給藥容易及劑量一致性，調配出呈劑量單位形式之非經腸式組合物特別優良。如於本文中所使用的劑量單位形式指為遇合作為用於欲治療的患者之單一劑量的物理分立單位；每個單位包含預定量經計算之活性物質，以便在與所需要的醫藥載劑結合時產生想要的治療效應。本發明之新穎的劑量單位形式之規格由下列支配且直接與下列相依：(a)活性物質的獨特特徵及欲達成的特別治療效應；及(b)在化合用來治療具有生病症狀的活患者(其中身體健康如於本文中詳細揭示般減弱)之病毒感染的此活性物質之技藝中的固有限制。
本發明亦包括缺乏載劑的化合物，其中該等化合物呈單位劑量形式。
用於鼻內給藥的液體或粉末、用於口服給藥的錠劑或膠囊及用於靜脈內給藥的液體係較佳的組合物。
治療方法
已闡明式(I)之化合物作為RSV抑制劑的次莫耳濃度效力，因此提供一種治療RSV感染的方法。式(I)之化合物亦可使用來治療RSV疾病或減低基本或預存在的呼吸性疾病加重(其中RSV感染係該加重之原因)。該RSV疾病可包括細支氣管炎(brochiolitis)或肺炎。該基本或預存在的呼吸性疾病或症狀可包括氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)及免疫抑制(諸如由骨髓移植接受者所遭受的免疫抑制)。
通常來說，用語“治療”意謂著對患者、組織或細胞發生作用以獲得想要的藥物學及/或生理學效應及包括：(a)抑制該病毒感染或RSV疾病，諸如藉由遏制其發展或進一步發展；(b)減輕或改善該病毒感染或RSV疾病的效應，諸如藉由造成該病毒感染或RSV疾病之效應消退；(c)減低該病毒感染或RSV疾病的發生率；或(d)防止有受病毒感染或RSV疾病傾向或在其風險下，但是尚未診斷出具有保護性藥物學及/或生理學效應之患者、組織或細胞發生感染或疾病，以便該病毒感染或RSV疾病不在該患者、組織或細胞中發展或發生。
用語“患者”指為患有需要以式(I)之化合物治療的疾病之任何動物，特別是哺乳動物，諸如人類。
應該了解，用語“給藥”意謂著將本發明之化合物或醫藥組合物提供至罹患欲治療或防止的疾病或症狀或在其風險下之患者。
雖然本發明已經參照治療RSV感染或疾病(更特別的是人類及動物RSV感染或疾病)來描述，將察知本發明亦可在治療肺炎病毒亞科的其它病毒(更特別的是，肺炎病毒屬及偏肺炎病毒屬(Metapneumovirus))上有用。
劑量
用語“治療有效量”指為將引起患者、組織或細胞之生物學或醫療反應的式(I)之化合物量，其係由探索家、獸醫、醫師或其它臨床醫生所尋找。
在防止或治療RSV感染或疾病時，適當的劑量程度通常將為每公斤的患者體重每天約0.01至約500毫克，其可以單或多重劑量給藥。該劑量程度將為每天約0.1至約250毫克/公斤較佳；以每天約0.5至約100毫克/公斤更佳。合適的劑量程度可為每天約0.01至約250毫克/公斤、每天約0.05至約100毫克/公斤或每天約0.1至約50毫克/公斤。在此範圍內，該劑量可為每天0.05至0.5、0.5至5或5至50毫克/公斤。例如，為了對欲治療的患者之治療效力及/或劑量的症狀性調節，該劑量可經選擇而為在這些範圍之任何內的任何劑量。
將了解，任何特別患者的特定劑量程度及給藥頻率可變化且將依多種因素而定，包括所使用的特定化合物之活性、該化合物的新陳代謝穩定性及作用時間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥方式及時間、排泄速率、藥物組合、特別症狀的嚴重性及接受治療的患者。
製備方法
可藉由一般如下所描述的方法之一提供本發明的化合物。除非其它方面在共通反應方案中有所定義，否則變數R’代表在任何位置中的選擇性取代基及R”代表如根據式(I)之化合物所定義的變數R8 。
其中每個A係各自獨立地為C或N，及R1 可為選擇性經取代的烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，包括(但不限於)：
；及選擇性取代基R’可包括(但不限於)C1-6 烷基(諸如甲基)、C1-6 烷氧基(諸如甲氧基)、鹵基(諸如氟、氯及溴)、鹵基C1-6 烷氧基(諸如OCHF2 )、N-氧化物、CN、SO2 N(R6 )2 、OH、C1-6 烷基OH、選擇性經取代的苯基及選擇性經取代的雜環基(諸如5或6員雜芳基)。
步驟1：在低溫下，於合適的有機溶劑(諸如，ACN或DMF)中，在溫度範圍-20℃至0℃間，於1至2當量的鹼(諸如，碳酸鉀、三級丁氧化鉀、碳酸銫或NaH)存在下，讓一當量合適的酯(諸如，吡咯-2-羧酸甲酯)與1至1.5當量合適的溴-酮反應。然後，在適當溫度及時間範圍(從0℃至75℃，20分鐘至48小時)下攪拌該反應混合物。然後，加入水或飽和氯化銨水溶液直到析出。然後，藉由過濾收集所獲得的固體及將其使用諸如在下一個步驟中。若無析出物形成時，以適當的有機溶劑(諸如，EtOAc或CH2 Cl2 )萃取該混合物。以NaCl清洗、乾燥(MgSO4 或Na2 SO4 )及在真空中濃縮有機層。然後，殘餘物藉由快速層析法或結晶純化。再者，產物可商業購買。
步驟2：以1.5至10當量的氫氧化鋰水溶液或NaOH水溶液處理在有機溶劑(諸如THF、1,4-二氧六圜或MeOH)中之合適的吡咯、咪唑或吡啶酮羧酸鹽衍生物。然後，在適當溫度範圍(從室溫至70℃)內攪拌該混合物。在反應完成(1-48小時)後，以1 M HCl酸化(pH 2-4)該混合物，然後以CH2 Cl2 、EtOAc或包含20-25%異丙醇的CH2 Cl2 萃取。若需要的話，該混合物首先以鹼(諸如，1 M NaOH)鹼化，然後以有機溶劑(諸如EtOAc)清洗，以移除殘餘的酯起始材料。乾燥(MgSO4 或Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮該有機層。在酸化後形成析出的情況中，過濾及收集固體。從逐步發展或藉由過濾所獲得的殘餘物可沒有純化使用在下一個步驟中。再者，殘餘物可藉由結晶或藉由與適當溶劑磨碎純化。
步驟3：通常來說，讓一當量合適的酮基-酸或酮基-酯與7至40當量的乙烷-1,2-二胺或丙烷-1,3-二胺反應。習知地或在微波反應器中，於適當溫度及時間範圍(從100-180℃4-84小時)內，在適當溶劑(諸如，1,4-二氧六圜、二甲苯類或1,2-二氯乙烷)中加熱該混合物。在此時間後，於真空中濃縮該反應。在某些情況中，加入水及以有機溶劑(諸如，EtOAc或CH2 Cl2 )萃取該混合物。然後，乾燥(MgSO4 或Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮該有機層。所獲得的殘餘物藉由快速層析法或藉由讓殘餘物與適當溶劑磨碎純化。
途徑(a)
步驟4a：於0℃下，將一當量在鹼(諸如吡啶)中或在CH2 Cl2 /吡啶的混合物中之合適的環狀胺，加入至在鹼(諸如吡啶)中或在吡啶或三乙胺於CH2 Cl2 中的混合物中之合適的醯基氯、磺醯氯或異氰酸鹽衍生物(3至10當量)。所使用的醯基氯可商業購得，或初始藉由在有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )中讓相應的酸與亞硫醯基氯或乙二醯氯反應就地製備。在某些實施例中，該醯基氯可以氰尿醯氯及三乙胺在CH2 Cl2 中就地製備。藉由LCMS監視該醯化反應。當完成時，以水抑止該反應混合物及以有機溶劑(諸如，EtOAc、CH2 Cl2 或包含丙-2-醇的CH2 Cl2 )萃取。隨後，以飽和NaCl水溶液清洗、乾燥(Na2 SO4 或MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮該有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟5a：在一當量於CH2 Cl2 中的合適吡啶衍生物中加入甲基三氧錸(0.1當量)及過氧化氫(30%水性溶液，15當量)。在室溫下充分攪拌該混合物直到完成(由LCMS監視)。加入水及以有機溶劑(諸如，CH2 Cl2 )萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮該有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
途徑(b)
步驟4b：參照共通方法A的步驟4a。
步驟5b：在一當量於合適的有機溶劑(諸如，THF)中之合適的雙醯化化合物中加入鹼(諸如，氫氧化鋰水溶液(1-2當量))及在室溫下攪拌。在完成(由LCMS監視)後，加入水及以有機溶劑(諸如，CH2 Cl2 )萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
途徑(c)
步驟5c：在一當量於適當的有機溶劑(諸如，DMF)中之合適的腈衍生物溶液中加入疊氮化鈉(1.2當量)、氯化銨(1.2當量)，及在120℃下，於密封管中加熱該反應混合物直到完成。然後，藉由快速層析法純化該反應。
步驟1、2及3：參照在共通方法A中的步驟1、2及3。
步驟4a及步驟5b：在適當的三環化合物溶液中加入在適當有機溶劑(諸如，THF)中之N-氯琥珀醯亞胺(1當量)。在適當溫度範圍(從50-60℃)內攪拌該反應混合物。在完成(由LCMS監視)後，於真空中濃縮該混合物及藉由快速層析法純化。
步驟4b及5a：參照在共通方法A中的步驟4a。
步驟1、2及3：參照在共通方法A中的步驟1、2及3。
步驟4：在適當有機溶劑(諸如，CH2 Cl2 )中之合適的三環化合物及氯化鋁懸浮液中加入於CH2 Cl2 中的乙醯基氯(1.2當量)，及在迴流下加熱該混合物。由LCMS監視反應結果，及如需要時，將更多乙醯基氯(2-3當量)加入至該混合物。在18-20小時後，以飽和NaHCO3 水溶液抑止該混合物及以適當有機溶劑(諸如，包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 )萃取。乾燥、過濾及在真空中濃縮該有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟5：參照在共通方法A中的步驟4a。
其中PG係選擇性保護基團；及N(Z)2 代表胺基部分(諸如N(R6 )2 )或含氮的雜環基(諸如嗎福啉基或哌啶基)。
步驟1、2、3及4：參照在共通方法A中的步驟1、2、3及4a。
步驟5：將O經保護的吡咯衍生物(諸如，矽烷衍生物)溶解在溶劑的酸性混合物中(諸如醋酸/THF/水)。於室溫下攪拌該混合物。在完成(3-6小時)後，以溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取該混合物，或在真空中將體積濃縮成一半，然後萃取。有機層直接在真空中濃縮，或以飽和NaHCO3 水溶液清洗、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮，及藉由快速層析法純化。
步驟6：在適當有機溶劑(諸如，CH2 Cl2 )中的合適醇中加入適當的氧化劑(諸如，氧化錳(IV))，及在50℃下加熱直到反應完成。過濾該反應混合物及在真空中濃縮濾出液以提供相應的醛，將其使用在下一個步驟中沒有純化。
步驟7：於室溫下，在有機溶劑(諸如，CH2 Cl2 )中之適當的醛溶液中加入胺衍生物(2當量)。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2當量)及在室溫下攪拌所得的混合物18小時，以飽和NaHCO3 水溶液抑止反應及以有機溶劑(諸如，CH2 Cl2 )萃取。以鹽水清洗、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮該有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
其中Het係選擇性經取代的雜環基，包括(但不限於)5員雜芳基，諸如吡唑基、咪唑基、三唑基及四唑基；及6員雜芳基，諸如吡啶基、噠基、吡基及嘧啶基，其中該選擇性取代基可包括(但不限於)C1-6 烷基，包括甲基、乙基、丙基及異丙基；鹵基；C1-3 烷基OH；C1-3 烷氧基，諸如甲氧基；及C1-3 烷基胺基。
步驟1、2及3：參照在共通方法A中的步驟1、2及3。
途徑(a)
步驟4a：將合適的溴-吡咯衍生物(1當量)加入至於適當有機溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、乙醇及水(14：2：3))中之合適的硼酸酯(1.1當量)或硼酸(1.1當量)混合物。在氬氣中，將合適的交叉耦合觸媒(諸如二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.02當量))及鹼(諸如Na2 CO3 (1.5當量))懸浮在上述混合物中，及於適當溫度及時間下習知地或在微波反應器中加熱。若需要時，加入更多硼酸酯或硼酸或觸媒及鹼。在完成後，該反應以水抑止及以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取。乾燥(MgSO4 )、過濾、在真空中濃縮該有機層及藉由快速層析法純化。
步驟5a：參照在共通方法A中的步驟4a。
步驟6a：在適當有機溶劑(諸如MeOH/CN(1：1))中之合適的雙醯化化合物中加入鹼(諸如氫氧化鋰(1 M，1.1當量))，及在室溫下攪拌。在完成(由LCMS監視)後，加入鹽水及以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮該有機層，及藉由快速層析法純化。
途徑(b)
步驟4b：參照在共通方法M中的步驟3a。
步驟5b：參照在共通方法A中的步驟4a。
途徑(c)
步驟4c：在溶劑(諸如DMF)中，讓合適的溴-吡咯衍生物(1當量)與醋酸鉀(3當量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧硼(2當量)混合。以氬氣清洗該混合物，及加入適當的鈀觸媒(諸如觸媒[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.07當量))，及在適當溫度及時間下習知地或在微波反應器中加熱。然後，將水傾倒到該混合物上，然後以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )清洗。然後，過濾及在真空中濃縮水層以提供標的產物、將其使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟5c：在有機溶劑(諸如1,4-二氧六圜)中之適當的硼酸酯吡咯衍生物的除氣溶液中，加入鹼(諸如碳酸銫(2當量))、水及合適的鹵基-芳基、鹵基-雜芳基、三氟甲磺酸芳酯或三氟甲磺酸雜芳酯衍生物。進一步以氬氣沖洗該混合物，並加入適當的鈀觸媒(諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.08當量))，及在適當溫度及時間下習知地或在微波反應器中加熱。加入水及以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取該混合物。在真空中濃縮該有機層以提供標的產物，將其使用在下一個步驟中沒有純化。
6c：參照在共通方法A中的步驟4a。
其中Ar係選擇性經取代的芳基，包括(但不限於)苯基；及Het係選擇性經取代的雜環基，包括(但不限於)5員雜芳基，諸如吡唑基、咪唑基、三唑基及四唑基；及6員雜芳基，諸如吡啶基、噠基、吡基及嘧啶基，其中該選擇性取代基可包括(但不限於)C1-6 烷基、鹵基、C1-3 烷氧基(諸如甲氧基)及CO2 R6 (諸如CO2 H)。
步驟1、2及3：參照在共通方法A中的步驟1、2及3。
步驟4：在有機溶劑(諸如THF)中之合適未經取代的吡咯衍生物中加入N-溴琥珀醯亞胺(1當量)。在室溫下攪拌該反應直到完成。加入水及以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取該混合物。然後，在真空中濃縮該有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化以提供位向異構物4-及5-經溴取代的吡咯衍生物二者之混合物。
步驟5：將該位向異構物溴-吡咯衍生物的合適混合物加入至在溶劑混合物(諸如1,2-二甲氧基乙烷、乙醇及水(14：2：3))中之合適的吡啶硼酸衍生物(1.5-2當量)。將適當的鈀觸媒(諸如二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.03當量))及鹼(諸如Na2 CO3 (2.3-2.5當量))懸浮在該混合物中。以氬沖洗該反應容器，及在適當溫度及時間內習知地或在微波反應器中加熱。藉由LCMS監視反應結果。當完成時，加入水及以溶劑(諸如包含丙-2-醇的CH2 Cl2 )萃取該混合物。乾燥、過濾、在真空中濃縮該有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟6：參照在共通方法A中的步驟4a(在此階段處發生二位向異構物之分離)。
步驟1、2及3：參照在共通方法A中的步驟1、2及3。
步驟4：讓合適的溴-芳基衍生物與合適的環狀胺(諸如吡咯啶(4當量))、合適的鈀觸媒(諸如Pd(OAc)2 (0.1當量))、合適的配位基(諸如外消旋的-BINAP(0.2當量))及鹼(諸如Cs2 CO3 (4當量))混合。將該混合物懸浮在有機溶劑(諸如甲苯)中，及在適當溫度及時間下習知地或在微波反應器中加熱。在完成後，過濾該反應混合物及在真空中濃縮濾出液以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟5：在有機溶劑(諸如吡啶)中的合適的芳基(去溴化產物)及芳基胺衍生物之混合物中，加入在有機溶劑(諸如吡啶/CH2 Cl2 )中之合適的醯基氯(藉由讓相應酸與乙二醯氯反應就地產生)。在室溫下攪拌該反應。在完成後，加入飽和NaHCO3 水溶液及以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮該有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟1、2及3：參照在共通方法A中的步驟1、2及3。
步驟4：在氬氣下密封於適當溶劑(諸如DMF)中之溴-芳基衍生物、合適的鈀觸媒(諸如四(三苯膦)-鈀(0)(0.1當量))及氰化物來源(諸如Zn(CN)2 (1.5當量))的合適混合物，及在適當溫度及時間下習知地或在微波反應器中加熱。藉由LCMS監視反應結果。若需要時，加入另外的四(三苯膦)-鈀(0)及Zn(CN)2 。加入飽和NaHCO3 水溶液及以有機溶劑(諸如包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 )萃取該混合物。乾燥、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟5：參照在共通方法A中的步驟4a。
步驟1：參照在共通方法A中的步驟1。
步驟2：在合適的吡咯羧酸鹽、有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )中加入三氯乙醯基氯(2當量)及氯化鋁(4當量)。在室溫下攪拌該混合物18小時及以飽和NaHCO3 水溶液抑止反應。然後，以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取該混合物。乾燥、在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟3：在合適的三氯乙醯基羧酸鹽衍生物中加入在有機溶劑(諸如THF)中的合適胺(諸如二甲基胺(3.3當量))。藉由LCMS監視該反應。在二天後，於室溫下加入飽和氯化銨溶液，及以有機溶劑(諸如包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 )萃取該混合物。乾燥、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟4、5及6：參照在共通方法A中的步驟2、3及4a。
步驟1：在溶劑(諸如THF/水(100：1))中的合適羥基吡啶羧酸鹽(1當量)中加入合適的鹼(諸如碳酸鉀(2當量))及合適的相轉換劑(諸如溴化鋰(2.5當量)、溴化四丁基銨(0.1當量)及合適的溴酮(1.5當量))。在80℃下加熱該懸浮液直到完成(約40分鐘)。再者，可在溶劑(諸如乾丙酮)中於0℃至室溫下進行該反應約16小時。以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )稀釋該混合物及讓其過濾過助濾器(其然後以CH2 Cl2 完全洗滌)。在真空中濃縮該有機層。所獲得的殘餘物藉由快速層析法純化。
步驟2、3及4：參照在共通方法A中的步驟2、3及4a。
步驟1：在合適的吡唑羧酸鹽衍生物中加入在溶劑(諸如二甲苯類)中之合適的胺(諸如乙烷-1,2-二胺(50當量)及催化量的甲苯磺酸單水合物，及在迴流下與汀史達克(Dean-Stark)捕集器一起加熱該混合物。在完成(約24小時)後，於真空中濃縮該混合物，將其溶解在水中及以溶劑(諸如EtOAc)萃取。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟2：參照在共通方法A中的步驟2。
其中R1 係選擇性經取代的芳基或選擇性經取代的雜環基(包括吡啶基)。
步驟1：在適當溶劑(諸如水/醋酸的混合物(1：2))中之合適的甘胺酸酯(1當量)及醋酸鈉(1.7當量)迴流溶液中，加入2,5-二甲氧基四氫呋喃(1當量)。迴流該溶液4小時，以水稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液清洗及以溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供油，其藉由快速層析法純化。
步驟2：在-78℃下，於適當溶劑(諸如THF)中之合適的鹵芳基或鹵雜芳基(1當量)(諸如3-溴吡啶)溶液中，加入鹼(諸如n-BuLi(1當量))。然後，加入在THF中之適當的吡咯醋酸酯衍生物(1.2當量)溶液，及在室溫下攪拌該混合物，以飽和NH4 Cl水溶液抑止反應及以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟3：在0℃下，於適當溶劑(諸如CH2 C12 )中的合適吡咯衍生物(1當量)之溶液中加入三氯乙醯基氯(2當量)。允許該反應混合物加熱至室溫及攪拌18小時。若需要時，加入額外的三氯乙醯基氯。然後，在0℃下，以冷卻的飽和NaHCO3 水溶液抑止該反應混合物。以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取水層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟4：在適當溶劑(諸如1，4-二氧六圜)中的三氯乙醯基吡咯衍生物(1當量)之適當溶液中，加入鹼(諸如氫氧化鈉(1M，2當量))及允許該混合物在室溫下。當完成時，以水稀釋該反應及以HCl水溶液(1M)酸化。然後，以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取該混合物。乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以產生想要的酸衍生物。
步驟5及6：參照在共通方法A中的步驟3及4。
其中PG係選擇性保護基團。
步驟1：在0℃下，於溶劑(諸如DMF)中的合適溴吡咯衍生物(1當量)溶液中，分批加入鹼(諸如氫化鈉(60%在礦物油中的分散液，1.1當量))。在此溫度下一小時後，加入在上述溶劑中的合適溴-酮溶液及在室溫下攪拌該反應混合物直到完成。加入飽和NH4 Cl水溶液及以溶劑(諸如EtOAc)萃取該混合物。以鹽水清洗、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層，及藉由快速層析法純化所產生的殘餘物。
步驟2：參照在共通方法A中的步驟3。
途徑(a)
步驟3a：在氬氣下密封於適當溶劑(諸如DMF)中之溴吡咯衍生物、合適的鈀觸媒(諸如四(三苯膦)-鈀(0)(0.1當量))及氰化物來源(諸如Zn(CN)2 (1.4當量))的合適混合物，及在適當溫度及時間下習知地或在微波反應器中加熱。藉由LCMS監視反應結果。若需要的話，加入另外的四(三苯膦)-鈀(0)及Zn(CN)2 。在完成後，加入水及以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取該混合物。然後，乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟4a：參照共通方法A的步驟4a。
途徑(b)
步驟3b：在適當溶劑(諸如1,4-二氧六圜)中之合適的溴吡咯三環化合物衍生物(1當量)及合適的鈀觸媒(諸如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)CH2 Cl2 )及三甲基環硼氧烷(3.5 M在THF中的溶液，5當量)混合物中，加入在水中的氟化鉀(3當量)。以氬沖洗該懸浮液及在140℃下於微波反應器中加熱。在起始材料完全消耗(藉由LCMS監視)後，以CH2 Cl2 稀釋該混合物，過濾，及乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層，及所產生的殘餘物藉由快速層析法純化。
步驟4b：參照共通方法A的步驟4a。
途徑(c)
步驟3c：在適當溶劑(諸如DMF)中，讓一當量合適的溴吡咯衍生物與碘化銅(25莫耳%)及合適的鈀觸媒(諸如Pd(PPh3 )2 Cl2 (10莫耳%))混合。加入三乙胺(5當量)及經適當保護的乙炔(諸如三甲基矽烷基乙炔(5當量))，及以氬沖洗所產生的懸浮液。密封該反應容器及在80℃下加熱直到起始材料完全消耗。以有機溶劑(諸如EtOAc)稀釋該反應混合物及以鹽水清洗。然後，乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(EtOAc/己烷類)。
步驟4c：以鹼(諸如碳酸鉀(2當量))處理一當量在適當溶劑(諸如甲醇)中之經適當保護的乙炔。在室溫下攪拌該懸浮液直到完成，然後在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟5c：參照共通方法A的步驟4a。
其中PG係選擇性保護基圍及N(Z)2 代表胺基部分(諸如N(R6 )2 )或包含氮的雜環基(諸如嗎福啉基或哌啶基)。
步驟1及2：參照共通方法A的步驟1及3。
途徑(a)
步驟3a：在合適的苯基醇衍生物(1當量)中，加入於溶劑(諸如DMF)中的鹼(諸如碳酸鉀(3當量))及鹵基烷氧基矽烷衍生物(諸如(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(3當量))。在100℃下迴流該混合物直到反應完成(藉由LCMS監視)。然後，以飽和NH4 Cl水溶液稀釋該混合物及以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟4a：參照共通方法A的步驟4a。
步驟5a：參照共通方法D的步驟5。
途徑(b)
步驟3b：在溶劑(諸如DMF)中，以鹼(諸如碳酸鉀(4當量))處理合適的苯基醇衍生物(1當量)與合適的鹵基烷基胺(3當量)之混合物。在迴流下加熱該混合物直到完成。然後，加入鹽水及水，且以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟4b：參照共通方法A的步驟4a。
其中PG係選擇性保護基團。
步驟1、2及3：參照在共通方法A中的步驟1、3及4a。
步驟4：在適當溶劑(諸如甲醇)中的合適硝基-吡咯衍生物(1當量)溶液中，加入在水中的合適觸媒(諸如硫酸鐵(II)七水合物(8-10當量))。然後，加入氫氧化銨溶液(15當量)及在50℃下加熱該混合物。當完成時，在真空中部分地濃縮該反應混合物，然後以飽和氯化銨水溶液中和。然後，以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取、乾燥(MgSO4 )水性混合物，過濾、在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由管柱快速層析法純化。
途徑(a)
步驟5a：在一當量的合適胺衍生物中加入在適當溶劑(諸如CH2 Cl2 )中的合適酮或醛(1當量)。以醋酸(1.5當量)處理該混合物，接著加入合適的還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量))。在室溫下攪拌該混合物直到完成。若需要時，加入更多酮及醋酸。然後，以飽和碳酸鈉水溶液抑止該混合物及以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取。乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由管柱層析法純化。
途徑(b)
步驟5b：以濃HCl處理合適的胺基吡咯衍生物(1當量)。然後，以溫度不超過0-5℃的此速率逐滴加入亞硝酸鈉水溶液(1.5當量)。在30分鐘後，於0℃下逐滴加入在水中之疊氮化鈉(1.5當量)及醋酸鈉(15當量)溶液。允許該混合物加熱至室溫及攪拌過夜。然後，以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取該混合物。以鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟6b：在0℃下，於適當溶劑(諸如DMF)中，以經保護的炔衍生物(諸如三甲基矽烷基乙炔(2當量))及鹼(諸如二異丙基乙基胺(1.2當量))及觸媒(諸如碘化銅(0.5當量))處理合適的疊氮化物衍生物(1當量)。在此溫度下攪拌該混合物直到反應完成(藉由LCMS監視)，然後以包含一滴氨的飽和氯化銨水溶液抑止反應。然後，以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取該混合物，及以鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟7b：將合適的疊氮化物(1當量)衍生物溶解在醋酸/水/THF(3：1：1)混合物中，及在60℃下加熱該混合物。當完成時，在真空中部分地濃縮該反應，以水稀釋及以飽和碳酸鈉溶液中和。然後，以EtOAc萃取該水性混合物及分離有機層，及以鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮。藉由快速層析法純化所獲得的殘餘物。
其中R1 係選擇性經取代的芳基或選擇性經取代的雜環基；及Het係選擇性經取代的雜環基，包括(但不限於)5員雜芳基，諸如吡唑基、咪唑基、三唑基及四唑基；及6員雜芳基，諸如吡啶基、噠基、吡基及嘧啶基，其中該選擇性取代基可包括(但不限於)C1-6 烷基(諸如甲基)、C1-3 烷基鹵基(諸如CF3 )及C1-3 烷氧基(諸如甲氧基)。
步驟1：參照在共通方法L中的步驟1。
步驟2：以鹼(諸如氫氧化鈉水溶液(1當量))處理在溶劑(諸如甲醇)中的合適酯衍生物(1當量)溶液，及在室溫下攪拌該混合物。當完成(由TLC監視)時，以HCl水溶液(1 M)抑止該反應混合物，然後以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取。乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮結合的有機萃取物，以提供標的產物粗產物。
步驟3：在0℃下，於溶劑(諸如CH2 Cl2 )中混合合適的酸衍生物(1當量)與N,O-二甲基羥基胺鹽酸(1.3當量)及鹼(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1當量))。加入耦合劑(諸如N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二醯亞胺鹽酸(1.2當量))，接著鹼(諸如三乙胺(1.7當量))。允許該混合物加熱至室溫及攪拌2天。以HCl水溶液(1 M)及飽和NaHCO3 水溶液清洗該混合物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供標的化合物。
步驟4：於-78℃下，在溶劑(諸如THF)中的合適鹵芳基或鹵雜芳基(1當量)(諸如3-溴吡啶)溶液中，加入鹼(諸如n-BuLi(己烷類溶液；1.05當量))，接著加入在溶劑(諸如THF)中之合適的吡咯醯胺衍生物(1.2當量)溶液。在-78℃至室溫間攪拌(1-3小時)該混合物。在-78℃或在室溫下，以飽和NH4 Cl水溶液抑止該反應混合物，然後以有機溶劑(諸如二氯甲烷)萃取。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟5：參照共通方法L的步驟3。
途徑(a)
步驟6a：於0℃下，以鹼(諸如氫氧化鈉水溶液)處理在甲醇中的合適三氯乙醯基衍生物(1當量)。在室溫下攪拌該反應混合物直到完成。然後，以HCl(1 M)酸化該溶液，以水稀釋及以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取(3次)所產生的水性混合物。乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供標的酯，其如此使用而沒有純化。
步驟7a：參照在共通方法A中的步驟3。
步驟8a：參照在共通方法A中的步驟4a。
途徑(b)
步驟6b：於-15℃下，在有機溶劑(諸如THF)中之合適未經取代的吡咯衍生物中加入N-溴琥珀醯亞胺(1當量)。在溫度範圍從-15℃至室溫內攪拌該反應直到完成。加入水或飽和NH4 Cl水溶液，及以有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取該混合物。然後，乾燥及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟7b：參照在共通方法P中的步驟6a。
步驟8b：參照在共通方法A中的步驟3。
步驟9b：參照在共通方法E中的步驟4a。
步驟10b-參照在共通方法A中的步驟4a。
步驟1：參照在共通方法P中的步驟3
步驟2：在0℃下，將合適的格利納(Grignard)試劑(諸如氯化異丙基鎂(1當量))加入至在溶劑(諸如THF)中之{2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧乙基}胺基甲酸三級丁酯(1當量)的懸浮液。將該混合物加入至從合適的鹵基-芳基或鹵雜芳基衍生物(諸如溴吡啶)及合適的格利納試劑(諸如氯化異丙基鎂)在溶劑(諸如THF)中所形成之芳基格利納(1.2當量)懸浮液。攪拌該懸浮液過夜。加入水及鹽水(1：1)及以有機溶劑(諸如EtOAc)萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟3：在0℃下，以在甲醇中的乙醯基氯(8當量)溶液處理於溶劑(諸如甲醇)中之合適的胺基甲酸酯衍生物(1.0當量)。允許在室溫下加熱該混合物。當完成(藉由LCMS監視)時，在真空中濃縮該混合物以提供殘餘物，使用其沒有純化。
步驟4：將合適的胺基酮衍生物(1.0當量)、2,5-二甲氧基四氫呋喃-2-羧酸甲酯(1.1當量)及醋酸鈉(4當量)懸浮在冰醋酸中，及在100℃下加熱該混合物。在4小時後，加入冰。然後，以固體NaHCO3 中和該混合物及允許加熱至室溫。以溶劑(諸如二氯甲烷)稀釋懸浮液及過濾。然後，以溶劑(諸如CH2 Cl2 )萃取(3次)過濾物。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟5及6：參照在共通方法A中的步驟3及4a。
其中每個A各自獨立地為C或N，及R可為(但是不限於)離去基團(諸如O-烷基)。
步驟1：於鹼(諸如碳酸鉀或三級丁氧化鉀)存在下，在合適的有機溶劑(諸如DMF)中，讓合適經取代的雜環(諸如5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯)與合適的環氧化合物反應。加熱該反應直到完成。然後，讓該反應混合物分配在鹽水(10毫升)與有機溶劑(諸如EtOAc)間及分離有機層。若需要，可進一步以EtOAc萃取水層。乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟2：在合適的溶劑(諸如THF：水(9：1))中以鹼(諸如氫氧化鋰)處理合適的內酯衍生物。在室溫下攪拌該反應直到完成。然後，以有機溶劑(諸如EtOAc)稀釋該反應混合物，及以無機酸(諸如1 M HCl)酸化(大約pH 1-2)。分離有機層及若需要，進一步以EtOAc萃取水層。以水清洗、乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮結合的有機層以提供殘餘物，使用其沒有進一步純化。
步驟3：於-65℃至室溫下，在標準史旺(Swern)氧化條件下處理於合適的有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )中之合適的羥基羧酸衍生物直到完成。然後，將該反應混合物分配在水與有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )間，及分離有機層。若需要，可進一步以CH2 Cl2 萃取水層。乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化。
步驟4：通常來說，讓一當量合適的酮基硫酯與1-3當量在合適溶劑(諸如氯仿)中之合適的二胺(諸如乙烷-1,2-二胺)與催化量的醋酸反應。在溫度範圍從30℃至迴流下加熱該混合物4-84小時。在此時間後，讓該反應分配在飽和NaHCO3 水溶液或水與有機溶劑(諸如CH2 Cl2 )間，及分離有機層。若需要，可進一步以CH2 Cl2 萃取水層。乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其可使用沒有進一步純化或藉由快速層析法純化。
步驟5：參照在共通方法A中的步驟4a。
步驟1：在0℃下，讓胺基甲酸三級丁酯與鹼(諸如碳酸鉀)在合適的溶劑(諸如DMF)中反應。在10分鐘後，加入合適的溴酮及在0℃或室溫下攪拌該反應直到完成。讓該反應混合物逐步發展以提供殘餘物，使用其沒有進一步純化。
步驟2：在0℃下，讓合適的肼與丁-2-炔二酸二乙酯在合適的溶劑(諸如乙醇)中反應。在0℃或室溫下攪拌該反應直到完成。在真空中濃縮該反應混合物以提供殘餘物，使用其沒有進一步純化。
步驟3：在85℃下，以在合適的溶劑(諸如甲苯)中之多磷酸處理合適的肼。在85℃下攪拌該反應直到完成。然後，以水稀釋該混合物及以醋酸乙酯萃取。以飽和NaHCO3 水溶液清洗、乾燥(Na2 SO4 )及在真空中濃縮結合的有機層以提供殘餘物，其可使用沒有進一步純化或藉由色層分析法或磨碎純化。
步驟4：參照在共通方法A中的步驟3。
步驟5及6：參照在共通方法A中的步驟4a及5b。
藉由對掌性色層分析法分離立體異構物的共通方法
本發明之經選擇的化合物可藉由HPLC，使用含有對掌性靜相的層析管柱分離成單一立體異構物。例如，外消旋化合物可在下列詳述之條件下分離成鏡像物。
管柱：凱拉西爾(Chiracel)OD-H(250毫米×4.6毫米)5 μM，等梯度(isocratic)沖提：己烷：乙醇(90：10 v/v)
偵測器波長：220奈米
流速：1.2毫升/分鐘
濃度：1.0毫克/毫升
注射體積：10微升
管柱溫度：25℃
在本發明的具體實例中，式(I)之化合物可藉由包括下列步驟的方法製備：讓如上述定義的式(II)之化合物與通式R-R8 、R-C(=O)R8 、R-C(=S)R8 或R-S(O)2 R8 (其中R係離去基團或活化的酯基團)的化合物反應。
該離去基團可為任何合適的已知型式，諸如揭示在下列中的那些：J. March，“高等有機化學：反應、機制及結構(Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms and Structure)”第4版，PP 352-357，約翰威利及宋斯(John Wiley & Sons)，紐約，1992，其以參考之方式併入本文。該離去基團係鹵基為較佳，更佳為氯。
該活化的酯基團將由在技藝中的人士已知，例如，如描述在蒙塔貝蒂(Montalbetti)，C.A.G.N.，及弗奇(Falque)，V.，四面體(Tetrahedron)(2005)61：10827-10852中。
將了解反應中間物可在與一或多種經合適選擇的保護基團反應之程序期間選擇性受保護。合適的保護基團將由熟習該項技術者已知及亦描述在格林尼(Greene)T.W.及瓦刺(Wuts)P.G.M之“在有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”第3版1999年(約翰威利及宋斯有限公司)中。
式(II)之化合物係反應中間物，其具體實例更詳細描述在下列實施例中。
實施例
為了例示出本發明的本質以便可更明確地了解，提供下列非為限制的實施例。但是，熟習該項技術者將察知於本文中所描述的發明除了如下特別描述的那些外，尚容許變化及改質。
化合物合成
在布魯克超盾(Bruker Ultrashield)TM 400或AM 300光譜儀上記錄1 H NMR光譜。在CDCl3 、d6 -丙酮、CD3 OD或d6 -DMSO中記錄光譜，使用殘餘溶劑波峰作為參照。以δ刻度，以每百萬份計(ppm)報導化學位移，使用下列慣例來指定多重性：s(單峰)，d(雙峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多峰)及前置br(寬廣)。
在熱菲尼根LCQ優勢(Thermo Finnigan LCQ Advantage)或與熱菲尼根測量員(Thermo Finnigan Surveyor)HPLC系統耦合之LCQ載卡(LCQ Deca)質譜儀上記錄質譜(ESI)。除非其它方面有所描述，否則以菲農門耐克斯(Phenomenex)C8(2)或C18(2)管柱進行色層分析法。在酸性pH下，使用包含0.1%蟻酸的水(溶劑A)及包含0.1%蟻酸的乙腈(溶劑B)來分離。在中性pH下，使用醋酸銨(5 mM，溶劑A)及甲醇(溶劑B)來分離。
在40-63微米矽凝膠60(莫克(Merk)編號9385)上或使用拜歐塔巨(Biotage)SP4(葛雷斯瑞梭孚(GraceResolv)TM 二氧化矽快速卡匣或C18二氧化矽插入式卡匣)進行快速層析法。使用二元安捷侖(Agilent)G1361幫浦及安捷侖G1310A等梯度幫浦來補足進入MS的流來進行製備型LCMS。使用在ESI模式下操作的安捷侖6120質譜儀及G1315D二極體陣列偵測器來同步UV及MS導向的波峰收集。全部碎片收集進安捷侖G1364/3碎片收集器中。除非其它方面有所描述，否則該製備型LCMS系統使用瓦里安事務(Varian Pursuit)C18管柱，對低pH分離使用0.1%在水中的蟻酸(溶劑A)及乙腈(溶劑B)；或對中性pH使用5 mM醋酸銨(溶劑A)及甲醇(溶劑B)來分離。
使用吉爾森(Gilson)322幫浦與吉爾森215液體處理器及HP1100 PDA偵測器進行製備型HPLC。
除非其它方面有指示出，否則在實施例中所使用的縮寫如下：
ACN：乙腈
Conc.：濃縮
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
ESI：電灑離子化
h：小時
HPLC：高性能液相層析儀
LCMS：耦合液相層析儀的質譜儀
min：分鐘
MS：質譜儀
NMR：核磁共振
RT：室溫
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析法
UV：紫外光
共通方法A：途徑(a)的實施例
10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(1)
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.45(s，3H)，3.72-3.90(m，2H)，4.01-4.11(m，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.57(d，1H，J 12.9赫茲)，5.64(d，1H，J 12.4赫茲)，6.20(dd，1H，J 3.6，2.8赫茲)，6.47(t，1H，J 73.4赫茲)，6.71(s，1H)，6.94(d，1H，J 3.0赫茲)，7.04(d，2H，J 8.8赫茲)，7.40(d，2H，J 8.8赫茲)，8.56(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ ：429.1
步驟1：在0℃下，將三級丁氧化鉀(430毫克，3.82毫莫耳)加入至1H-吡咯-2-羧酸甲酯(435毫克，3.48毫莫耳)與2-溴-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酮(1.01克，3.82毫莫耳)在DMF(7.5毫升)中的溶液，從0℃至室溫攪拌所產生的紅色懸浮液18小時。以EtOAc(30毫升)及水(10毫升)稀釋該反應混合物。然後，分離有機層及進一步以水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供橙色殘餘物。殘餘物藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，10%-20%在正己烷類中的EtOAc梯度)，以提供1-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-側氧乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，如為黃色膠(417毫克，產率38%)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ3.69(s，3H)，5.69(s，2H)，6.23(dd，1H，J 4.0，2.6赫茲)，6.60(t，1H，J 73.0赫茲)，6.82(dd，1H，J 2.5，1.9赫茲)，7.03(dd，1H，J 4.0，1.8赫茲)，7.19(d，2H，J 8.8赫茲)，7.97-8.03(m，2H)。
步驟2：將氫氧化鈉溶液(1 M，2.02毫升)加入至在1,4-二氧六圜(10毫升)中的1-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-側氧乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(417毫克，1.35毫莫耳)溶液，及在70℃下加熱攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮至其起始體積的80%。加入CH2 Cl2 (10毫升)，接著加入HC1水溶液(1 M)(1.78毫升)直到pH大約為4。分離有機層及以20%丙-2-醇/CH2 Cl2 溶液進一步萃取(2×20毫升)水層。結合有機層及以鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供淡黃色固體，其與1-{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-側氧乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(341毫克，85%)相應。1 H NMR(400 MHz，MeOD)：δ5.82(s，2H)，6.19(dd，1H，J 3.9，2.6赫茲)，6.96-6.98(m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7.00(t，1H，J 73.3赫茲)，7.26-7.30(m，2H)，8.08-8.13(m，2H)。ESI-MI m/z[M+H]+319.9。
步驟3：將在1,4-二氧六圜(10毫升)中的1-{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-側氧乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(341毫克，1.15毫莫耳)加入乙烷-1,2-二胺(0.61毫升，9.16毫莫耳)。在105℃下加熱該混合物。於18小時後，LCMS分析顯示出該反應未完成及加入另外的乙烷-1,2-二胺(0.61毫升，9.16毫莫耳)。然後，在105℃下進一步攪拌該反應18小時。在真空中濃縮該混合物及將所產生的殘餘物分配在CH2 Cl2 (10毫升)與水間。以CH2 Cl2 萃取(2×20毫升)水層及以鹽水清洗(10毫升)。乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中濃縮結合的有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-5%在CH2 C12 中的MeOH梯度)，以提供10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為白色固體(222毫克，產率60%)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ2.37(br s，1H)，2.95(dt，1H，J 12.3，7.7赫茲)，3.32(ddd，1H，J 12.1，7.6，4.0赫茲)，3.52(ddd，1H，J 11.6，7.7，4.1赫茲)，3.90(dt，1H，J 11.2，7.6赫茲)，4.22(d，1H，J 12.0赫茲)，4.43(d，1H，J 12.0赫茲)，6.13(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.46(t，1H，J 73.7赫茲)，6.49(dd，1H，J 2.5，1.6赫茲)，6.93(dd，1H，J 3.9，1.6赫茲)，6.99-7.05(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)。
步驟4a：為了產生該醯基氯，將3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(95.53毫克，0.75毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (10毫升)中。於0℃下加入乙二醯氯(0.22毫升，2.63毫莫耳)及一滴DMF。在以氮氣流移除溶劑及未反應的乙二醯氯前，移除冰浴及攪拌該混合物1小時。在真空中進一步乾燥殘餘物。將10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(60毫克，0.19毫莫耳)溶解在吡啶(4毫升)中，及在0℃下將該溶液加入至先前產生於吡啶(1毫升)中的醯基氯。在15分鐘後移除冰浴及在室溫下攪拌該混合物18小時。LCMS分析顯示出僅有微量產物。如上所述般製備另外4當量的醯基氯，及將其加入至該反應混合物。然後，在50℃下加熱所產生的混合物直到完成(28小時，藉由LCMS監視)。然後，在真空中濃縮所產生的懸浮液，及讓殘餘物分配在CH2 Cl2 (20毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)間。以另外的飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)及鹽水(5毫升)清洗有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮，以提供黃色殘餘物。此殘餘物藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，70-100%在正己烷類中的EtOAc梯度)，以提供10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮化合物(1)，如為白色固體(42毫克，產率52%)。
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(63)
1 H-NMR(400 MHz，d6 -DMSO)：δ2.3(s，3H)，3.80(dt，1HJ 11.2，7.9赫茲)，4.11-4.20(m，2H)，4.23-4.32(m，1H)，5.10(d，1H，J 13.4赫茲)，5.79(d，1H，J 13.4赫茲)，7.27(s，1H)，7.33-7.45(m，5H)，7.87(dt，1H，J 7.6，1.6赫茲)，7.96-8.0(m，1H)，8.60-8.63(1H，m)，9.41(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 475.1。
步驟1：在0℃下，將三級丁氧化鉀(290毫克，2.58毫莫耳)加入至可商業購得的3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(500毫克，2.35毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(0.6克，2.58毫莫耳)在DMF中的溶液。允許所產生的紅色懸浮液回至室溫及攪拌18小時。加入水(10毫升)及以EtOAc(30毫升)萃取該混合物。進一步以水(10毫升)清洗有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供橙色殘餘物。殘餘物藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，15至80%在己烷類中的EtOAc梯度)，以提供固體(630毫克，產率：72%)，其經鑑別係呈1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(主要)與其位向異構物(1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，較少)之混合物，其呈5：1的比率。ESI-MI m/z[M+H]+ 370.1。
步驟3：結合1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(630毫克，1.77毫莫耳)與乙烷-1,2-二胺(1.77毫升，26.6毫莫耳)，及在迴流下於1,4-二氧六圜中攪拌。在48小時(藉由LCMS監視)後，於真空中濃縮該反應混合物及讓殘餘物分配在CH2 Cl2 (20毫升)與鹽水(10毫升)間。分離有機層及進一步以CH2 Cl2 萃取(2×10毫升)水層。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中蒸發結合的有機層以提供黃色殘餘物，其藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，2至15%在CH2 Cl2 中的甲醇梯度)。以提供10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮，如為灰白色固體(150毫克，產率：23%)。ESI-MI m/z[M+H]+366.1。
步驟4a：為了產生該醯基氯，在乾CH2 Cl2 (3.0毫升)中之3-甲基異唑-4-羧酸(231毫克，1.8毫莫耳)的冷卻懸浮液中加入乙二醯氯(0.31毫升，3.7毫莫耳)，接著DMF(1滴)。在0℃下攪拌該懸浮液5分鐘，然後在室溫下1小時。在真空中，於周溫下濃縮所產生的溶液以產生油，藉由在氮氣中攪拌乾燥。在0℃下，將在吡啶(3.5毫升)中的10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(111毫克，0.3毫莫耳)加入至該醯基氯(如上述產生，1.8毫莫耳)於吡啶(2毫升)中的混合物，及在0℃至室溫下攪拌1小時。在此時間後，LCMS指示出該反應完成。然後，以水稀釋(15毫升)該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×10毫升)。結合萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮以產生黃色殘餘物。藉由與EtOAc/己烷類(9：1)磨碎純化該物質，以提供10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(63)，如為米黃色固體(70毫克，產率49%)。
11a-(4-氯苯基)-1,2,3,4,11,11a-六氫-6H-吡咯并[1’,2’：4,5]吡并[1,2-a]嘧啶-6-酮(123)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.61-1.77(m，2H)，2.56-2.66(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，4.10(dd，2H，J 18.2，12.4赫茲)，4.69-4.77(m，1H)，6.14(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.43-6.46(m，1H)，6.69(dd，1H，J 3.8，1.5赫茲)，7.28(br s，4H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 301.9。
步驟3：在二甲苯類(2毫升)中，讓1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(100毫克，0.36毫莫耳)與丙烷-1,3-二胺(0.9克，12.14毫莫耳)混合，及在微波中，於180℃下加熱該混合物1小時(藉由LCMS監視)。在真空中濃縮該混合物，及藉由快速層析法使用2至10%在CH2 Cl2 中的MeOH純化，以提供11a-(4-氯苯基)-1,2,3,4,11,11a-六氫-6H-吡咯并[1’,2’：4,5]吡并[1,2-a]嘧啶-6-酮(123)(11.5毫克，產率10%)。
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(101)
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )：δ2.44(s，3H)，3.76(dt，1H，J 11.7，7.7赫茲)，3.92(dt，1H，J 8.5，4.12赫茲)，4.09(dd，1H，J 16.6，9.0赫茲)，4.46(ddd，1H，J 12.1，8.7，4.0赫茲)，4.54(d，1H，J 13.0赫茲)，5.68(d，1H，J 13.0赫茲)，6.23(t，1H，J 2.8赫茲)，6.75(br s，1H)，6.96(d，1H，J 3.64赫茲)，7.23(dd，1H，J 8.2，4.8赫茲)，7.57-7.62(m，1H)，8.56(d，1H，J 1.6赫茲)，8.61(br s，1H)，8.67(d，1H，J 2.4赫茲)。ESI-MI m/z[M+H]+ 364.1。
步驟1：在乾DMF(5毫升)中的2-吡咯羧酸甲酯(200毫克，1.6毫莫耳)之冷卻溶液中，在氮氣下分批加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散液，160毫克，4.0毫莫耳)。加入額外的DMF(2毫升)及攪拌該懸浮液30分鐘。分批加入3-(溴乙醯基)吡啶氫溴酸(600毫克，2.1毫莫耳)及允許該混合物在室溫下及攪拌過夜。加入飽和NH4 Cl水溶液(10毫升)，接著EtOAc(30毫升)。以鹽水清洗(10毫升)，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以提供橙色液體，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-80%在己烷類中的EtOAc梯度)，以產生1-[2-側氧-2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，如為無色油(75毫克，產率19%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：63.72(s，3H)，5.72(s，2H)，6.26(dd，1H，J 4.0，2.6赫茲)，6.85(dd，1H，J 2.6，1.8赫茲)，7.04(dd，1H，J 4.0，1.8赫茲)，7.46(ddd，1H，J 7.9，4.8，0.8赫茲)，8.25-8.28(m，1H)，8.83(dd，1H，J 4.8，1.7赫茲)，9.21(dd，1H，J 0.8，2.2赫茲)。
步驟3：10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(102)
1 H-NMR(400 MHz，MeOD)：δ2.79(dt，1H，J 8.2赫茲)，3.34-3.42(m，1H)，3.55(ddd，1H，10.8，7.8，2.9赫茲)，3.71-3.80(m，1H)，4.37(d，1H，J 12.6赫茲)，4.69(d，1H，J 6.8赫茲)，6.12(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.69-6.72(m，1H)，6.84-6.88(m，1H)，7.36(dd，1H，J 8.0，4.9赫茲)，7.75-7.82(m，1H)，8.44(dd，1H，J 4.9，1.5赫茲)，8.52-8.55(m，1H)。ESI-MI m/z計算的[M+H]+ 255.1。
在1,4-二氧六圜(15毫升)中的1-[2-側氧-2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(84毫克，0.34毫莫耳)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(0.65毫升，9.7毫莫耳)。在迴流下加熱該溶液3天。然後，在真空中濃縮該混合物以提供油狀固體。藉由快速層析法純化該物質(矽凝膠，5-9%在CH2 Cl2 中的甲醇梯度)，以產生10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(102)，如為灰白色固體(75毫克，產率86%)。
步驟4a：為了產生該醯基氯：在乾CH2 Cl2 (1毫升)中的3-甲基異唑-4-羧酸(100毫克，0.79毫莫耳)之冷卻懸浮液中加入乙二醯氯(0.2毫升，2.4毫莫耳)，接著DMF(1滴)。在0℃至室溫下攪拌該混合物1小時。在真空中濃縮所產生的黃色溶液，及所產生的殘餘物與乾CH2 Cl2 共沸以產生該醯基氯，如為油。
在0℃下，將在吡啶(0.8毫升)中的10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(102)(65毫克，0.26毫莫耳)懸浮液加入至該醯基氯(如上述產生，0.79毫莫耳)在吡啶(0.7毫升)中的懸浮液，及在0℃至室溫下攪拌1.25小時(藉由LCMS監視)。然後，加入水(5毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×2毫升)該混合物。結合該萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，60至70%丙酮-己烷類)。以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(101)，如為白色固體(70毫克，產率75%)。
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(1-氧化吡啶(oxidopyridin)-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(78)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.45(s，3H)，3.76(dt，1H，J 12.0，7.8赫茲)，3.97(dt，1H，J 8.3，4.0赫茲)，4.09(dd，1H，J 8.7，1.7赫茲)，4.44-4.53(m，1H)，4.49(d，1H，J 13.3赫茲)，5.65(d，1H，J 13.2赫茲)，6.25-6.28(m，1H)，6.77-6.80(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，8.13(d，1H，J 6.3赫茲)，8.39(br s，1H)，8.64(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 380.1。
步驟5a：在CH2 Cl2 (0.5毫升)中的1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(15毫克，0.041毫莫耳)溶液中加入甲基三氧錸(VII)(1毫克，0.004毫莫耳)，接著過氧化氫(30%水溶液，70微升，0.62毫莫耳)。在室溫下強烈地攪拌所產生的溶液。在4.5小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。然後，加入水(2毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×1毫升)混合物。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供油，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，0至10%在CH2 Cl2 中的甲醇梯度)。分離出化合物1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(1-氧化吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(78)，如為無色油(2毫克，產率12%)。
下列化合物使用共通方法A：途徑(a)類似地製備。
共通方法A：途徑(b)的實施例
3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(79)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 與MeOH(1滴))：δ2.42(s，3H)，3.73-3.85(m，2H)，3.97-4.08(m，1H)，4.28-4.39(m，1H)，4.58(d，1H，J 12.9赫茲)，4.61(s，2H)，5.65(d，1H，J 12.9赫茲)，6.15-6.20(m，1H)，6.68-6.71(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.25-7.37(m，4H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 393.1。
步驟1：在乾DMF(15毫升)中的2-吡咯羧酸甲酯(500毫克，4.0毫莫耳)之冷卻溶液中，逐部分加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散液，300毫克，7.5毫莫耳)。在0℃下攪拌該混合物1小時，及加入2-溴-1-[4-(羥甲基)苯基]乙酮(750毫克，3.3毫莫耳)在DMF(5毫升)中的溶液，及允許該混合物加熱至室溫及攪拌1.5小時。加入飽和NH4 Cl水溶液(35毫升)，接著EtOAc(100毫升)。然後，以鹽水清洗(35毫升)，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以產生油。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-80%在己烷類中的EtOAc梯度)該物質，以提供1-{2-[4-(羥甲基)苯基]-2-側氧乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，如為白色固體(150毫克，產率：17%)。ESI-MI m/z[M+H]+ ：273.8。
步驟3：在1,4-二氧六圜(25毫升)中的1-{2-[4-(羥甲基)苯基]-2-側氧乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(150毫克，0.55毫莫耳)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(0.75毫升，11毫莫耳)。在迴流下加熱該溶液54小時。在真空中濃縮該混合物以提供黃色油，然後將其分配在水(30毫升)與CH2 Cl2 (30毫升)間。加入鹽水及分離有機層。進一步以CH2 Cl2 萃取(2×30毫升)水層及乾燥(MgSO4 )結合的有機層，過濾及在真空中濃縮以產生黃色固體，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0至10%在EtOAc中的甲醇梯度)，以提供10a-[4-(羥甲基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為灰白色固體(90毫克，產率：57%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 283.9。
步驟4：3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(62)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.44(s，3H)，2.48(s，3H)，3.71-3.79(m，1H)，3.81-3.88(m，1H)，4.06(dt，1H，J 9.2，6.8赫茲)，4.38(ddd，J 11.4，8.6，4.2赫茲)，4.58(d，1H，J 12.9赫茲)，5.23(s，2H)，5.66(d，1H，J 12.9赫茲)，6.20(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.70-6.73(m，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.29-7.40(m，4H)，8.55(s，1H)，8.83(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 502.0。
為了產生該醯基氯：在乾CH2 Cl2 (3.5毫升)中的3-甲基異唑-4-羧酸(220毫克，1.7毫莫耳)之冷卻懸浮液中加入乙二醯氯(0.5毫升，5.9毫莫耳)，接著DMF(1滴，催化用)。在0℃至室溫下攪拌該混合物1小時。在真空中濃縮所產生的黃色溶液，及所產生的殘餘物與乾CH2 Cl2 共沸以產生該醯基氯，如為油。
在0℃下，將在吡啶(2.5毫升)中的10a-[4-(羥甲基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(90毫克，0.32毫莫耳)懸浮液加入至該醯基氯(如上述產生，1.7毫莫耳)在吡啶(2.5毫升)中的懸浮液。然後，在0℃至室溫下攪拌所產生的懸浮液1.5小時。當完成(藉由LCMS監視反應)時，該懸浮液以水稀釋(20毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×8毫升)。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，40%在己烷類中的丙酮梯度)。獲得想要的產物(如為固體)，將其溶解在CH2 Cl2 中及以飽和NaHCO3 水溶液及水清洗。乾燥(MgSO4 )，過濾有機層及以己烷類稀釋過濾物及在真空中濃縮，以提供3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(62)，如為灰白色固體(60毫克，產率37%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 502.0。
步驟5b：在THF(3.5毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(85毫克，0.17毫莫耳)溶液中，加入氫氧化鋰水溶液(0.1M)(3.5毫升，0.35毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物。藉由LCMS監視反應結果。在1小時後，該反應完成及以水稀釋(10毫升)，然後以CH2 C12 萃取(3×7毫升)。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以產生固體，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣；0-10%在CH2 C12 中的甲醇梯度)，以提供3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(79)，如為白色固體(42毫克，產率64%)。
下列化合物使用共通方法A：途徑(b)類似地製備。
(1) 甲基化步驟：在DMF(2毫升)中的10a-(6-羥基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(142)(20毫克，0.053毫莫耳)及碳酸銫(10毫克，0.031毫莫耳)溶液中，加入碘甲烷(20微升，0.32毫莫耳)。在2.5小時後，LCMS顯示出大約50%轉換，因此加入額外的碘甲烷(30微升，0.48毫莫耳)。在另外1.75小時後，LCMS顯示出無額外的發展，因此加入額外的碳酸銫(15毫克，0.046毫莫耳)。在1.5小時後，LCMS顯示出該反應幾乎完成，及在2小時後，以水稀釋(大約10毫升)該混合物並冷凍乾燥以產生白色固體。讓該固體分配在水(5毫升)與二氯甲烷(5毫升)間。分離有機層及以二氯甲烷萃取(2×5毫升)水層。結合有機層，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以產生白色固體。藉由快速層析法，使用拜歐塔巨SP4純化(4g卡匣，二氯甲烷3CV，0至10%甲醇-二氯甲烷20CV，保持5CV)該物質，及從乙腈-水中冷凍乾燥，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(143)，如為白色固體(20毫克，96%)。
共通方法A：途徑(c)的實施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(75)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.30(s，3H)，3.69(s，3H)，3.73-3.84(m，1H)，4.00-4.15(m，2H)，4.15-4.24(m，1H)，4.65(d，1H，J 13.2赫茲)，5.96(d，1H，J 13.2赫茲)，6.86(brd，2H，J 8.9赫茲)，7.13(s，1H)，7.36(brd，2H)，7.36(d，1H，J 8.8赫茲)，7.93(br s，1H)，9.36(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+461.0。
步驟5c：將疊氮化鈉(33毫克，0.51毫莫耳)及氯化銨(27毫克，0.51毫莫耳)加入至在DMF中的10a-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(150毫克，0.43毫莫耳)溶液，及在密封管中於120℃下加熱16小時。濃縮該反應混合物及藉由快速層析法純化，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(75)，如為白色固體(28毫克，產率13%)。
化合物145及146使用如下的共通方法A：途徑(c)類似地製備。
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(145)及10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(146)
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ2.50(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82-4.00(m，2H)，4.04-4.17(m，1H)，4.20(s，3H)，4.38(ddd，1H，J 10.6，9.0，5.0赫茲)，4.73(d，1H，J 13.0赫茲)，5.85(d，1H，J 13.1赫茲)，6.86(d，2H，J 9.0赫茲)，7.30-7.31(m，1H)，7.40(d，2H，J 9.0赫茲)，7.48(d，1H，J 1.7赫茲)，8.58(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 475.15。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.45(s，3H)，3.74(s，3H)，3.75-3.89(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，4.28-4.39(m，4H)，4.64(d，1H，J 12.9赫茲)，5.72(d，1H，J 12.9赫茲)，6.80(d，2H，J 8.9赫茲)，7.29-7.38(m，3H)，7.42(d，1H，J 1.5赫茲)，8.53(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+474.80。
甲基化步驟：將碳酸鉀(2當量)加入至在DMF中的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(75)(150毫克，0.33毫莫耳)溶液。攪拌該混合物10分鐘及加入碘甲烷。在室溫下攪拌該反應1小時。藉由製備型HPLC純化未加工的物質，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(145)，如為白色固體(45毫克,29%)；及10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(146)，如為白色固體(43毫克，28%)。
共通方法B的實施例
8-氯-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(22)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.35(s，3H)，3.78-3.88(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.26-4.35(m，2H)，4.50(d，1H，J 13.2赫茲)，5.89(d，1H，J 13.2赫茲)，6.20(d，1H，J 4.0赫茲)，6.73(d，1H，J 4.1赫茲)，7.36-7.49(m，4H)，9.16(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 432.7。
步驟1：將碳酸鉀(1.34克，9.72毫莫耳)加入至在DMF(7.5毫升)中的1H-吡咯-2-羧酸甲酯(850毫克，6.8毫莫耳)溶液，及在室溫下攪拌5分鐘。將2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(1.58克，6.8毫莫耳)加入至所產生的懸浮液。在室溫下18小時後，將該混合物傾入水中及以EtOAc萃取(3×10毫升)。結合有機層及乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮，及藉由快速層析法純化所產生的殘餘物(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，5%-20%在正己烷類中的EtOAc梯度)以提供淡黃色油，其為起始材料、共沖提產物與較低極性產物的混合物(藉由T.L.C.)。在以EtOH(5毫升)及正己烷類(10毫升)處理後形成結晶。過濾提供1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，如為白色結晶(550毫克，25%)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ3.73(s，3H)，5.71(s，2H)，6.26(dd，1H，J 4.0，2.6赫茲)，6.84(dd，1H，J 2.5，1.9赫茲)，7.04(dd，1H，J 4.0，1.7赫茲)，7.47-7.51(m，2H)，7.93-7.97(m，2H)。
步驟2：將氫氧化鋰(116.73毫克，2.15毫莫耳)加入至1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(515毫克，1.85毫莫耳)於THF(9毫升)、水(1毫升)中的溶液，及在室溫下攪拌過夜。以HCl水溶液(1 M)將該混合物酸化至pH2及以EtOAc萃取(3×10毫升)。結合有機層及乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中濃縮，以提供膏狀白色固體。該固體與冷的CH2 Cl2 磨碎，以提供1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸，如為白色固體(310毫克，64%)。1 H NMR(400 MHz，d6 -DMSO)：δ5.86(s，2H)，6.16(dd，1H，J 3.9，2.6赫茲)，6.86(dd，1H，J 3.9，1.8赫茲)，7.08(t，1H，J 2.1赫茲)，7.65-7.70(m，2H)，8.02-8.08(m，2H)，12.07(br s，1H)。
步驟3：在1,2-二氯乙烷(30毫升)中混合1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(300毫克，1.14毫莫耳)與乙烷-1,2-二胺(3.04毫升，46毫莫耳)，及在迴流下攪拌過夜。粗產物藉由LCMS分析指示出想要的產物係主要產物[M+H]+ 288.1。在真空中濃縮該反應混合物以提供橙色殘餘物，將其分配在CH2 Cl2 (20毫升)與水(10毫升)間。以EtOAc萃取(4×20毫升)水層。乾燥(MgSO4 )結合的有機層，過濾及在真空中濃縮以提供固體殘餘物(300毫克)，其藉由與冷的EtOH磨碎進一步純化，以提供10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為白色固體(163毫克，49%產率)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.30-3.45(m，3H)，3.71(dt，1H，J 10.8，7.8赫茲)，4.40(d，1H，J 12.4赫茲)，4.66(d，1H，J 12.4赫茲)，6.04(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.65-6.69(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)。
步驟4a：在THF(2毫升)中的10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.17毫莫耳)溶液中加入N-氯琥珀醯亞胺(23.2毫克，0.17毫莫耳)，及在室溫下攪拌該反應混合物1小時。LCMS分析顯示出該反應混合物主要包含起始材料(288 m/z)，一起含微量想要的產物(322 m/z)。在50℃下加熱該反應混合物2.5小時，然後在60℃下加熱2小時(藉由LCMS監視)。然後，在真空中濃縮該反應混合物以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-5%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供8-氯-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為白色固體(14.3毫克，產率25%)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.31(m，1H)，3.42-3.49(m，2H)，3.73(dt，1H，J 10.9，7.8赫茲)，4.20(d，1H，J 12.5赫茲)，4.74(d，1H，J 12.5赫茲)，6.06(d，1H，J 4.0赫茲)，6.70(d，1H，J 4.0赫茲)，7.33-7.43(m，4H)。
步驟5a：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(40微升，0.47毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在CH2 Cl2 (0.5毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(49毫克，0.39毫莫耳)懸浮液。於0℃至室溫下攪拌所產生的懸浮液2小時。在真空中濃縮所產生的溶液以提供油，其在真空中與正己烷(2×1毫升)共沸以提供該醯基氯，如為油。
在0℃下，將於吡啶(0.5毫升)中的8-氯-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(14.3毫克，44微莫耳)混濁懸浮液，加入至該醯基氯(如上所述產生；0.39毫莫耳)在吡啶(0.5毫升)及CH2 Cl2 (0.5毫升)中的懸浮液。將所產生的棕色反應混合物升溫至室溫及攪拌直到完成(24小時，藉由LCMS監視)。然後，以水稀釋該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物。使用快速層析法部分地純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)該物質以提供一混合物，其進一步使用逆相色層分析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18相，20-40%在水中的乙腈梯度)，以提供8-氯-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(22)，如為白色固體(10.9毫克，57%產率)。
8-氯-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(81)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.07-1.17(m，1H)，1.24-1.40(m，1H)，1.45-1.56(m，3H)，2.48(s，3H)，2.70-2.88(m，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.66-3.77(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.92-4.05(m，3H)，4.44(ddd，1H，J 11.9，8.0，3.8赫茲)，5.52(d，1H，J 13.4赫茲)，6.19(d，1H，J 4.4赫茲)，6.89(d，1H，J 4.1赫茲)，8.63(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 405.0。
步驟5b：在60℃下，加熱於乾THF(1毫升)中的1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50)(30毫克，0.081毫莫耳)及N-氯琥珀醯亞胺(13毫克，0.097毫莫耳)。在1.5小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。然後，在真空中濃縮該混合物。藉由快速層析法純化(矽凝膠，30至40%在己烷類中的丙酮梯度)所獲得的物質。然後，分離8-氯-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(81)用於標出特徵及測試(由17%的7-氯-異構物污染：7-氯-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮)。
下列化合物使用共通方法B類似地製備。
共通方法C的實施例
7-乙醯基-10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(24)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.33(s，3H)，2.56(s，3H)，3.80-3.88(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，4.22-4.36(m，2H)，4.73(d，1H，J 13.1赫茲)，5.91(d，1H，J 13.3赫茲)，7.07(d，1H，J 1.6赫茲)，7.33-7.38(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.76(d，1H，J 1.6赫茲)，8.72(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 439.1。
10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮之製備係描述在共通方法B步驟1、2及3中。
步驟4：將10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.17毫莫耳)及氯化鋁(53毫克，0.40毫莫耳)懸浮在1,2-二氯乙烷(1毫升)中。將在1,2-二氯乙烷中的乙醯基氯(15微升，0.21毫莫耳)逐滴加入至該反應混合物。在室溫下16小時後，該反應未完成及加入其它部分的乙醯基氯(15微升，0.21毫莫耳)。在室溫下另外6小時後該反應仍然未完全，因此進一步加入乙醯基氯(15微升，0.21毫莫耳)及氯化鋁(53毫克)及在60℃下加熱該反應混合物2小時。LCMS分析顯示出大量加倍的乙醯化產物(372 m/z)，一起與標的產物(330 m/z)及較小量的起始材料(288m/z)。以飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)稀釋該反應混合物及以包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 萃取(2×25毫升)。結合有機層，乾燥及在真空中濃縮以提供棕色油。使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-20%在CH2 C12 中的MeOH梯度)粗產物混合物，以提供7-乙醯基-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(23毫克，40%產率)。ESI-MI m/z[M+H]+ 329.9。
步驟5：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(50微升，1.2毫莫耳)及DMF(1滴)加入在CH2 C12 (0.5毫升)中的5-甲基-1,2-唑-4-羧酸(39毫克，0.30毫莫耳)懸浮液。允許該懸浮液在0℃下進一步攪拌15分鐘，接著在室溫下2小時。在真空中濃縮所得的混合物以提供暗色油。將該油懸浮在正己烷類中兩次(2×1毫升)及於真空中濃縮。在0℃下，將在吡啶(0.5毫升)中的7-乙醯基-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(20毫克，61微莫耳)溶液加入至該醯基氯(如上述產生；0.30毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)及CH2 Cl2 (0.5毫升)中的懸浮液。將所產生的混合物升溫至室溫及攪拌16小時。以飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)稀釋該反應混合物及以包含20%丙-2-醇的CH2 C12 萃取(3×25毫升)。結合有機層，乾燥及在真空中濃縮以產生棕色殘餘物粗產物，其使用快速層析法部分純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供包含想要的產物之混合物(10毫克)，其藉由快速層析法進一步純化(2×拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18相，20-40%在水中的乙腈梯度)，以提供7-乙醯基-10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(24)，如為固體(3.5毫克，產率14%)。
共通方法D的實施例
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(嗎福啉-4-基甲基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(25)
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.20-2.39(m，4H)，2.44(s，3H)，3.29(d，1H，J 13.7赫茲)，3.44-3.65(m，5H)，3.70-3.85(m，2H)，3.98-4.08(m，1H)，4.31-4.39(m，2H)，6.02(d，1H，J 13.0赫茲)，6.05(d，1H，J 3.8赫茲)，6.86(d，1H，J 3.8赫茲)，7.24-7.30(m，2H)，7.38(d，2H，J 8.7赫茲)，8.52(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 496.0。
步驟1：在0℃下，將三級丁氧化鉀(460毫克，4.08毫莫耳)加入至5-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0克，3.71毫莫耳)與2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(890毫克，4.08毫莫耳)於DMF中的溶液。在0℃至室溫下攪拌該混合物18小時。加入水(10毫升)及以EtOAc萃取(30毫升)該混合物。分離有機層及以水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供橙色殘餘物。藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，5%-15%在正己烷類中的EtOAc梯度)該殘餘物以提供無色膠(1克)，其經鑑別如為5-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯與起始材料(~3：1比率)之混合物。使用該混合物沒有進一步純化。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ0.09(s，6H)，0.92(s，9H)，3.71(s，3H)，4.62(s，2H)，5.66(s，2H)，6.79(d，1H，J 1.9赫茲)，6.95(d，1H，J 1.9赫茲)，7.46-7.51(m，2H)，7.91-7.97(m，2H)。
步驟2：將氫氧化鈉水溶液(1 M，1.78毫升)加入至於1,4-二氧六圜(10毫升)中的5-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(375毫克，0.89毫莫耳)溶液，及在70℃下攪拌2小時。將所產生的棕色溶液冷卻至室溫及在真空中濃縮至其起始體積的~50%。該反應混合物藉由加入HCl水溶液(1 M，1.78毫升)酸化至~pH 4及以EtOAc萃取。進一步以EtOAc萃取(2×10毫升)水層。以鹽水清洗結合的有機層、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮，以提供5-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸，如為棕色膠(70%純度，270毫克，產率~95%)。使用該混合物沒有進一步純化。ESI-MI m/z[M+Na]+ 432.0。
步驟3：在迴流下，於1,2-二氯乙烷與乙烷-1,2-二胺(938微升)中攪拌5-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(~70%純，268毫克，0.46毫莫耳)18小時。在真空中濃縮所產生的懸浮液以提供殘餘物。以CH2 Cl2 (30毫升)及水(30毫升)處理該混合物以形成乳液，讓其過濾過一過濾器系統。然後，分離有機層。進一步以CH2 Cl2 萃取(2×30毫升)水層。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機層以提供蠟狀固體。藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，0-5%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供8-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為灰白色固體(85%，產率42%)。1 H NMR(400 MHz，MeOD)：δ-0.11(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.79(s，9H)，2.79(dt，1H，J 12.2，8.2赫茲)，3.32-3.37(m，1H)，3.51(ddd，1H，J 11.0，7.9，3.1赫茲)，3.71-3.79(m，1H)，4.20(d，1H，J 12.5赫茲)，4.44(d，1H，J 13.2赫茲)，4.56(d，1H，J 13.2赫茲)，4.76(d，1H，J 12.5赫茲)，6.05(d，1H，J 3.8赫茲)，6.77(d，1H，J 3.8赫茲)，7.25-7.35(m，4H)。
步驟4：為了產生該醯基氯，將3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(100毫克，0.79毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (10毫升)中。在0℃下，加入乙二醯氯(0.6毫升，2.75毫莫耳)及1滴DMF。在以強氮氣流移除溶劑及過量乙二醯氯前，移除冰浴及攪拌該混合物1小時。殘餘物進一步在真空中乾燥。將8-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(85毫克，0.20毫莫耳)溶解在吡啶(4毫升)中，及在0℃下將該溶液加入至先前產生於吡啉(pyrine)(1毫升)中的醯基氯。在15分鐘後移除冰浴及在室溫下攪拌該混合物直到完成(18小時)。在真空中濃縮所產生的懸浮液，及將殘餘物分配在CH2 Cl2 (20毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)間。分離有機層及進一步以飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)及鹽水(5毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供黃色膠。此膠藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，70-100%在正己烷類中的EtOAc梯度)，以提供8-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為淡黃色固體(76毫克，產率71%)。1 H NMR(400 MHz，MeOD)：δ0.11(d，6H，J 6.9赫茲)，0.90(s，9H)，2.35(s，3H)，3.78(dt，1H，J 11.5，8.0赫茲)，4.05-4.21(m，2H)，4.31(ddd，1H，J 11.6，8.5，3.9赫茲)，4.46(d，1H，J 13.2赫茲)，4.65-4.77(m，2H)，5.96(d，1H，J 13.2赫茲)，6.16(d，1H，J 3.9赫茲)，6.77(d，1H，J 3.9赫茲)，7.26-7.32(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，9.10(s，1H)。
步驟5：將8-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(75毫克，0.14毫莫耳)溶解在醋酸/THF/水(3：1：1，2.5毫升)之混合物中。在室溫下攪拌該溶液過夜。在此時間後，不再有任何起始物質(藉由LCMS監視)。加入CH2 Cl2 (20毫升)及以飽和NaHCO3 水溶液(3×7毫升)清洗。乾燥(MgS04 )有機層，過濾及在真空中濃縮濾出液，以產生無色膠。藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-(4-氯苯基)-8-(羥甲基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為白色固體(33毫克，55%產率)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.32(d，3H，J 0.5赫茲)，3.75-3.85(m，1H)，4.19-4.36(m，3H)，4.43-4.47(d，1H，J 13.1赫茲)，4.58-4.69(m，2H)，6.03(d，1H，J 13.2赫茲)，6.09(d，1H，J 3.8赫茲)，6.61(d，1H，J 3.8赫茲)，7.28-7.32(m，2H)，7.50-7.54(m，2H)，9.16(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 427.2。
步驟6：將在CH2 Cl2 (50毫升)中的10a-(4-氯苯基)-8-(羥甲基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(26毫克，0.061毫莫耳)加入MnO2 (26.5毫克，0.30毫莫耳)，及在50℃下加熱該反應混合物18小時。在此時間之後，LCMS分析顯示出起始物質醇完全轉換成標的醛。該反應混合物以針筒式過濾器過濾兩次及在真空中濃縮濾出液，以提供10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-羰醛(carbaldehyde)，如為白色固體(24毫克，產率92%)。將粗產物使用在下一個步驟中沒有進一步純化。ESI-MI m/z[M+H]+ 425.1。
步驟7：結合10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-羰醛(25毫克，0.059毫莫耳)及嗎福啉(10.2微升)，及在室溫下於1,2-二氯乙烷中攪拌10分鐘。在該混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(24.7毫克)。在室溫下18小時後，該反應藉由加入飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)及CH2 Cl2 (5毫升)抑止。以鹽水清洗、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中蒸發有機層，以提供黃色固體。該固體藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，0-5%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(嗎福啉-4-基甲基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(25)，如為白色固體(26毫克，產率89%)。
下列化合物使用共通方法D類似地製備。
共通方法E：途徑(a)的實施例
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(30)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.36(s，3H)，3.76-3.88(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，4.27-4.38(m，2H)，4.72(d，1H，J 13.2赫茲)，5.85(d，1H，J 13.4赫茲)，7.17(d，1H，J 1.7赫茲)，7.29-7.38(m，3H)，7.50-7.55(m，2H)，7.64(d，1H，J 1.7赫茲)，7.92(ddd，1H，J 7.9，2.3，1.9赫茲)，8.38(dd，1H，J 4.8，1.6赫茲)，8.82(d，1H，J 2.0赫茲)，9.2(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 474.2。
步驟1：將4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(250毫克，1.23毫莫耳)及2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮(315毫克，1.35毫莫耳)溶解在DMF(50毫升)中。在將三級丁氧化鉀(125毫克，1.11毫莫耳)以小部分加入至該反應混合物前，將該反應混合物冷卻至0℃。允許所產生的懸浮液加熱至室溫，然後攪拌10分鐘。以水稀釋(100毫升)該反應混合物及以CH2 Cl2 萃取(3×100毫升)。結合有機層，乾燥及在真空中濃縮以提供殘餘物，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-15%在正己烷類中的EtOAc梯度)，以提供含有雜質污染的標的化合物4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(244毫克)。將該混合物使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟2：將LiOH H2 O(0.2 M，6.8毫升，1.36毫莫耳)分批加入至4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯粗產物(210毫克，0.39毫莫耳)於THF(0.5毫升)中的溶液，及在40℃下攪拌該混合物3小時，在此時間後，TLC分析顯示出起始物質酯的消耗。以NaOH水溶液(1 M)(50毫升)稀釋該反應混合物及以CH2 Cl2 (100毫升)清洗該混合物。以HCl水溶液(1 M)將水層酸化至pH2及以包含30%丙-2-醇CH2 Cl2 萃取(2×150毫升)。結合有機層，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮，以提供4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(100毫克，產率75%)。將此粗產物物質使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟3：在已溶解於二甲苯類(10毫升)與乙醇(3毫升)之混合物中的粗產物4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(100毫克，0.29毫莫耳)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(100微升，1.5毫莫耳)。在迴流下加熱該反應混合物。在90分鐘(藉由LCMS監視)後，於真空中濃縮該混合物及快速層析純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-5%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)所產生的殘餘物，以提供7-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為淡黃色固體(73毫克，產率：68%)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.74-2.82(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.44(ddd，1H，J 7.7，3.4，1.3赫茲)，3.67-3.75(m，1H)，4.39(d，1H，J 12.5赫茲)，4.69(d，1H，J 12.5赫茲)，6.68(d，1H，1.8赫茲)，6.79(d，1H，J 1.7赫茲)，7.32-7.40(m，4H)。
步驟4a：將7-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.14毫莫耳)、吡啶-3-硼酸(18.5毫克，0.15毫莫耳)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.9毫克，2.7微莫耳)及碳酸鈉(22毫克，0.21毫莫耳)懸浮在1,2-二甲氧基乙烷(1.4毫升)、乙醇(200微升)與水(300微升)之混合物中。以氬沖洗該反應容器，密封及在微波反應器中於150℃下加熱10分鐘。在此時間後，加入水(50毫升)及以CH2 Cl2 萃取該混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供粗產物混合物。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)此混合物，以提供10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為白色固體(20毫克，40%產率)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.30-3.31(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.75(dt，1H，J 10.8，8.0赫茲)，4.46(d，1H，J 12.4赫茲)，4.74(d，1H，J 12.4赫茲)，7.14(d，1H，J 1.8赫茲)，7.23(d，1H，J 1.8赫茲)，7.27(ddd，1H，J 8.0，4.8，0.9赫茲)，7.32-7.36(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.85(ddd，1H，J 7.9，2.4，1.7赫茲)，8.34(dd，1H，J 4.7，1.6赫茲)，8.75(dd，1H，J 2.4，0.8赫茲)。
步驟5a：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(45微升，0.55毫莫耳)及DMF(1滴)加入至3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(35毫克，0.27毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中的懸浮液。允許該懸浮液在0℃下攪拌另外15分鐘，接著在室溫下2小時。在真空中濃縮(沒有加熱)所產生的溶液以提供棕色油，讓其在真空中與正己烷類共沸(2×1毫升)以提供該醯基氯，如為油。在0℃下，將在吡啶(0.5毫升)中的10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(20毫克，55微莫耳)混濁懸浮液加入至該醯基氯(如上述產生，0.27毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)及CH2 Cl2 (0.5毫升)中的懸浮液。在0℃至室溫下攪拌所產生的混合物18小時。該反應(藉由LCMS監視)需要加入第二批的醯基氯(如上述製備)及在室溫下攪拌另外3小時。然後，以飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)抑止所產生的反應混合物及以CH2 Cl2 萃取(2×25毫升)。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以產生油，其使用快速層析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在EtOAc中的MeOH梯度)及逆相色層分析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18相，35-50%在水中的乙腈梯度)純化，以提供10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(30)，如為白色固體(13毫克，產率50%)。
10a-[4-(羥甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(95)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.45(br s，3H)，3.78-3.88(m，2H)，4.03-4.11(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，4.66(s，2H)，4.67(d，1H，J 12.9赫茲)，5.74(d，1H，J 13.0赫茲)，7.03(d，1H，J 1.8赫茲)，7.22(d，1H，J 1.8赫茲)，7.25(ddd，1H，J 7.9，4.8，0.8赫茲)，7.31-7.35(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.71(ddd，1H，J 7.9，2.3，1.6赫茲)，8.43(dd，1H，J 4.8，1.6赫茲)，8.53(br s，1H)，8.72(dd，1H，J 2.3，0.8赫茲)。ESI-MI m/z[M+H]+ 470.2。
步驟4a：將7-溴-10a-[4-(羥甲基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(84毫克，0.23毫莫耳)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(6.5毫克，9.3微莫耳)、3-吡啶硼酸(34毫克，0.28毫莫耳)及碳酸鈉水溶液(2 M)(58毫克，28.8微升，0.41毫莫耳)，懸浮在1,2-二甲氧基乙烷(2.5毫升)、乙醇(200微升)及水(300微升)的混合物中。以氬沖洗該反應容器及在120℃下加熱。在45分鐘後，反應完成。以CH2 Cl2 (5毫升)稀釋該混合物，然後以H2 O清洗。以CH2 Cl2 萃取(2×5毫升)水層。將結合的有機物蒸發至乾燥，以提供10a-[4-(羥甲基)苯基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(80毫克)粗產物，將其使用在下一個步驟中沒有進一步純化。ESI-MI m/z[M+H]+ 361.9。
步驟5a：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(56微升，0.67毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在CH2 Cl2 (2毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(85毫克，0.67毫莫耳)。允許該懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下1小時。在真空中濃縮(沒有加熱)所產生的溶液以提供油，將其溶解在CH2 Cl2 中及在真空中濃縮。在該醯基氯(如上述產生，0.67毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的冷卻(0℃)懸浮液中，加入於吡啶(1毫升)中的10a-[4-(羥甲基)苯基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(最多80毫克，0.22毫莫耳)之混濁混合物。將該反應混合物升溫至室溫及攪拌過夜。然後，在該反應混合物中加入另一批新鮮製備於吡啶中的醯基氯(0.67毫莫耳，如上述產生)，及攪拌該混合物整個週末。加入水(5毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×5毫升)混合物。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0至10%在EtOAc 中的MeOH 10 CV及保持10%MeOH 5 CV)所獲得的粗產物殘餘物，以提供3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-7-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(9.3毫克，在二個步驟內產率7%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 579.2。
步驟6a：將LiOH水溶液(1 M)(0.75毫克，0.018毫莫耳)加入至在MeOH/CH3 CN混合物(2毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-7-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(9.6毫克，0.016毫莫耳)溶液，及在室溫下攪拌3小時。加入鹽水(1毫升)及以EtOAc萃取(3×1毫升)所產生的混合物。結合有機層，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，0-10%在EtOAc中的MeOH梯度，10 CV及保持10 CV)。分離該化合物10a-[4-(羥甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(95)，如為白色固體(2.8毫克，產率37%)。
下列化合物使用共通方法E：途徑(a)類似地製備。
共通方法E：途徑(b)的實施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲腈(89)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.44(s，3H)，3.77(s，3H)，3.77-3.90(m，2H)，4.00-4.09(m，1H)，4.31(ddd，1H，J 11.4，9.6，5.6赫茲)，4.62(d，1H，J 13.0赫茲)，5.74(d，1H，J 13.0赫茲)，6.80-6.85(m，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，8.51(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 418.1。
步驟1：於-15℃下，在DMF(30毫升)中的4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1克，4.9毫莫耳)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.23克，5.3毫莫耳)混合物中，分批加入三級丁氧化鉀(0.60克，5.4毫莫耳)。在該溫度下攪拌該混合物15分鐘，然後在室溫下1小時。以HCl水溶液(1 M)抑止該混合物，然後以EtOAc萃取(3×100毫升)。以鹽水、水清洗有機層，然後在真空中濃縮以提供一液體。讓其與甲苯共沸，以提供與1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯相應的殘餘物。ESI-MI m/z[M+H]+ 353.8。將該粗產物使用在下一個步驟中沒有純化。
步驟3：讓1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(80%純)及乙二胺(5毫升，74.9毫莫耳)在1,4-二氧六圜(40毫升)中的混合物於110℃下加熱過夜。然後，在真空中濃縮該反應混合物以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(2%至10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)。以提供7-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(1.2克，3.3毫莫耳，全部二個步驟的產率67%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 363.9。
步驟4b：將7-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(100毫克，0.28毫莫耳)、氰化鋅(50毫克，0.42毫莫耳)及鈀(0)四三苯基膦(32毫克，0.03毫莫耳)懸浮在已於以氬沖洗的微波小玻瓶中的乾DMF(3毫升)中。在微波反應器中，於160℃下加熱該混合物20分鐘。加入飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)及以包含20%異丙醇的CH2 C12 萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-5%在CH2 C12 中的甲醇梯度)所產生的殘餘物，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H，5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡井-7-甲腈(50毫克，產率58%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 308.9。使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟5b：為了產生該醯基氯，於0℃下，將乙二醯氯(100微升，1.18毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在CH2 C12 (2毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(100毫克，0.84毫莫耳)。允許該懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下1小時。在真空中濃縮(沒有加熱)所產生的溶液以提供油，將其溶解在CH2 C12 中及在真空中濃縮。在該醯基氯(如上述產生，0.84毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的冷卻(0℃)懸浮液中，加入在吡啶(0.5毫升)中的10a-(4-甲氧基苯基)-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲腈(50毫克，0.16毫莫耳)之混濁混合物。將該反應混合物升溫至室溫及攪拌過夜。然後，以水稀釋(5毫升)該反應混合物及以CH2 C12 萃取(3×5毫升)。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供粗產物殘餘物，其藉由快速層析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0至5%在EtOAc中的MeOH)及逆相層析法(5-50s-55-100%乙腈-水、包含0.1%蟻酸的水)純化。分離該化合物10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲腈(89)，如為白色固體(2.2毫克，產率3%)。
化合物147使用共通方法E：途徑(b)類似地製備，接著一還原步驟。
7-(胺基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮；三氟醋酸鹽(147)
1 H NMR(400 MHz，d6 -DMSO)：δ2.30(s，3H)，3.65-3.77(m，4H)，3.82(s，2H)，3.95-4.12(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，4.54(d，1H，J 13.1赫茲)，5.79(d，1H，J 13.1赫茲)，6.76(s，1H)，6.85(d，2H，J 8.7赫茲)，7.24(s，1H)，7.33(d，2H，J 8.7赫茲)，9.35(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 422.29。
還原步驟：在甲醇(22毫升)中的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲腈(89)(220毫克，0.53毫莫耳)之攪拌懸浮液中，加入Pd/C及濃HCl(1.1毫升)。將該反應放置在氫環境中及於室溫下攪拌。藉由TLC及LCMS分析指示出新產物形成。藉由製備型HPLC純化粗產物物質，以提供7-(胺基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮；三氟醋酸鹽(147)，如為油(44毫克，16%)。
共通方法E：途徑(c)的實施例
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(93)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.27(s，3H)，2.45(br s，3H)，3.77-3.87(m，2H)，4.01-4.09(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.65(d，1H，J 12.9赫茲)，5.71(d，1H，J 12.9赫茲)，7.05-7.11(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.35(br d，1H，J 1.7赫茲)，7.38(br d，1H，J 1.6赫茲)，7.44(dt，1H，J 8.0，1.0赫茲)，7.63(ddd，1H，J 7.9，7.6，1.8赫茲)，8.50(ddd，1H，J 4.8，1.8，1.0赫茲)，8.52(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 454.2。
步驟4c：以氬沖洗在DMF(5毫升)中的7-溴-10a-(4-甲基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(100毫克，0.27毫莫耳)懸浮液20分鐘。加入醋酸鉀(85毫克，0.86毫莫耳)，接著4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧硼(161毫克，0.63毫莫耳)及雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(20.5毫克，0.029毫莫耳)。然後，在80℃下加熱該混合物。藉由LCMS監視反應結果，在3小時後以水(5毫升)抑止該混合物。以CH2 Cl2 清洗水層，過濾，在真空中濃縮以提供粗產物，10a-(4-甲基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(100毫克)。ESI-MI m/z[M+H]+ 394.1。
將該物質使用在下一個步驟中沒有純化。
步驟5c：10a-(4-甲基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(100毫克，0.25毫莫耳)在1,4-二氧六圜(3毫升)中的懸浮液，藉由以氬沖洗該反應容器20分鐘除氣。加入在水(100微升)中的碳酸銫(165毫克，0.51毫莫耳)，接著2-溴吡啶(29微升，0.30毫莫耳)。在加入雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(18毫克，0.025毫莫耳)前，以氬沖洗該混合物。在100℃下加熱該混合物2小時。加入水(5毫升)及以CH2 Cl2 萃取(5毫升)該混合物。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP，40-5%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克)。將該粗產物使用在下一個步驟中沒有純化。ESI-MI m/z[M+H]+ 345.1。
步驟6c：為了產生該醯基氯：在乾CH2 Cl2 (2毫升)中的3-甲基異唑-4-羧酸(79毫克，0.62毫莫耳)之冷卻懸浮液中，加入乙二醯氯(78微升，0.93毫莫耳)接著DMF(1滴)。在0℃下攪拌該混合物10分鐘，然後在室溫下1小時。在真空中，於周溫下濃縮所產生的溶液，將其溶解在CH2 Cl2 中及再於真空中濃縮以提供該醯基氯，如為油。在該醯基氯(如上述產生，0.62毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的冷卻懸浮液中，加入在吡啶(1毫升)中的10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H，5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.14毫莫耳)懸浮液。允許該懸浮液在室溫下及攪拌整個週末。然後，以水稀釋(5毫升)該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×5毫升)。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，0-5%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H，5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(93)，如為灰白色固體(4.5毫克，二個步驟全部產率6%)。
共通方法F的實施例
10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(32)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.52(s，3H)，3.79-3.86(m，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.28-4.39(m，2H)，4.79(d，1H，J 13.3赫茲)，5.84(d，1H，J 13.3赫茲)，6.53(d，1H，J 4.0赫茲)，6.83(d，1H，J 4.0赫茲)，7.32(s，4H)，7.39-7.42(m，2H)，8.66-8.70(m，2H)，8.74(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 474.1。
10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮之製備係描述在共通方法B(步驟1、2及3)中。
步驟4：7-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(A)及8-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(B)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.29-3.50(m，6HA+B )，3.67-3.77(m，2HA+B )，4.22(d，1HB ，J 12.5赫茲)，4.39(d，1HA ，J 12.5赫茲)，4.66-4.75(m，2HA+B )，6.16(d，1HB ，J 3.96赫茲)，6.68(d，1HA ，J 1.72赫茲)，6.71(d，1HB ，J 3.96赫茲)，6.79(d，1HA ，J 1.72赫茲)，7.32-7.42(m，8HA+B )。ESI-MI m/z[M+H]+ 367.9。
在已溶解於THF(20毫升)中的10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(100毫克，0.35毫莫耳)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(62毫克，0.35毫莫耳)，及在室溫下攪拌該反應混合物1小時。LCMS分析顯示出係單溴化產物(366/368 m/z)、小量二溴化的吡咯(446 m/z)及去溴化的起始材料(288 m/z)之混合物。以水(25毫升)及CH2 Cl2 (25毫升)分配該反應混合物，分離有機層及在真空中濃縮以提供粗產物(淡黃色油)。然後，使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)粗產物混合物，以提供7-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(A)及8-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(B)，呈0.6：1比率(98.4毫克，產率77%)。
在下一個步驟中使用該混合物沒有進一步純化。
步驟5：在密封管中結合7-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮與8-溴-10a-(4-氯苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.14毫莫耳)(0.6：1)之混合物、吡啶-4-硼酸(18毫克，0.15毫莫耳)、碳酸鈉(20毫克，0.19)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(2毫克，3微莫耳)、1,2-二甲氧基乙烷(700微升)、乙醇(200微升)及水(300微升)。在微波反應器中，於150℃下加熱該反應混合物10分鐘。以鹽水(50毫升)稀釋該反應混合物及以包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 萃取(2×50毫升)。乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮有機層以提供粗產物，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣；0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為由其位向異構物(7：1比率)污染的黃色固體(70毫克)。1 H NMR(400 MHz，MeOD)：δ2.80-2.91(m，1H)，3.28-3.39(m，1H)，3.58(ddd，1H，J 11.1，7.6，3.5赫茲)，3.83(dt，J 11.1，7.8赫茲)，4.39(d，1H，J 12.5赫茲)，4.72(d，1H，J 12.4赫茲)，6.46(d，1H，J 4.0赫茲)，6.95(d，1H，J 4.0赫茲)，7.20-7.23(m，2H)，7.30(s，4H)，8.52-8.55(m，2H)。
將該混合物使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟6：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(100微升，1.2毫莫耳)及一滴DMF加入至於二氯甲烷(0.5毫升)中的5-甲基-1,2-唑-4-羧酸(76毫克，0.60毫莫耳)懸浮液。允許該懸浮液在0℃下攪拌另外15分鐘，接著在室溫下2小時。在真空中濃縮所產生的溶液以提供暗色油，將其懸浮在正己烷類中兩次(2×1毫升)及在真空中濃縮。在該醯基氯(如上述產生；0.60毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)及CH2 Cl2 (0.5毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入在吡啶(0.5毫升)中的10a-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮粗產物(50毫克，0.14毫莫耳)。將該暗色反應混合物升溫至室溫及進一步攪拌16小時。LCMS分析確定反應完成。以飽和NaHCO3 溶液(25毫升)稀釋該反應混合物及以包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 萃取(3×25毫升)。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以產生棕色固體粗產物，其使用快速層析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)及逆相層析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18相，20-40%在水中的乙腈梯度)純化，以提供10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(32),如為白色固體(7毫克，產率12%)。
下列化合物使用共通方法F類似地製備。
共通方法G的實施例
使用如下的共通方法G合成化合物35及36。
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(35)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.35(s，3H)，3.67-3.76(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.23-4.33(m，1H)，4.62(d，1H，J 13.1赫茲)，5.62(s，1H)，5.77(d，1H，J 13.0赫茲)，6.16(dd，1H，J 3.8，2.5赫茲)，6.70(dd，1H，J 3.8，1.6赫茲)，7.04-7.06(m，1H)，7.28-7.33(m，3H)，7.39-7.45(m，2H)，9.14(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 363.2。
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(36)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ1.94-1.98(m，4H)，2.36(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，3.67-3.76(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，4.35(d，1H，J 13.1赫茲)，5.70(d，1H，J 12.7赫茲)，6.13(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.40-6.45(m，2H)，6.67(dd，1H，J 3.8，1.7赫茲)，7.00(t，1H，J 1.9赫茲)，7.20-7.26(m，2H)，9.10(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 432.2。
步驟1：在室溫下，將三級丁氧化鉀(1.04克，8.79毫莫耳)分批加入至於DMF(75毫升)中的1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.00克，7.99毫莫耳)溶液。在冷卻至0℃前，於室溫下攪拌所產生的混合物20分鐘。然後，加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(2.44克，8.79毫莫耳)及在0℃下攪拌該反應混合物1小時，然後允許加熱至室溫。在室溫下15分鐘後，一起顯示出想要的產物(320/322 m/z)與大量1H-吡咯-2-羧酸甲酯。加入另一部分的三級丁氧化鉀(189毫克，1.60毫莫耳)，及在室溫下進一步攪拌該反應混合物1小時。然後，加入水(100毫升)及以CH2 Cl2 萃取(2×100毫升)該混合物。結合有機層，在真空中濃縮以提供棕色油，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-20%在正己烷類中的EtOAc梯度)，以提供起始材料(1H-吡咯-2-羧酸甲酯)與1-[2-(4-溴苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2：1)之混合物，如為黃色油(2.39克，產率31%)。將該混合物使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟2：在THF(30毫升)及水(20毫升)中的1-[2-(4-溴苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯粗產物(2.39克，2.47毫莫耳)溶液中加入氫氧化鋰單水合物(0.63克，15.1毫莫耳)。在室溫下攪拌暗色溶液。藉由LCMS監視反應結果，及在1小時後，將另一部分的氫氧化鋰單水合物(300毫克)加入至該反應混合物。在16小時後，以NaOH水溶液(1 M)(50毫升)稀釋該反應混合物，然後以CH2 Cl2 萃取(100毫升)。以HCl水溶液(1 M)將該水性餾分的pH調整至1，然後以包含10%丙-2-醇的CH2 Cl2 萃取(3×75毫升)。結合有機萃取物(來自酸性水溶液)，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮，以提供粗產物(~50%純)1-[2-(4-溴苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸，如為黃色固體(1.10克，產率72%)。使用該粗產物物質沒有純化。
步驟3：在懸浮於二甲苯類(50毫升)中的1-[2-(4-溴苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸粗產物(1.1克，0.714毫莫耳)懸浮液中加入乙烷-1,2-二胺(0.5毫升，7.5毫莫耳)。在迴流下加熱該橙色反應混合物1小時。於真空中濃縮該反應混合物以提供暗橙色油，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-10%在EtOAc中的MeOH梯度)，以提供10a-(4-溴苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為淡黃色固體(216毫克，90%產率)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.71-2.84(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.42(ddd，1H，J 11.0，7.7，3.2赫茲)，3.70(dt，1H，J 10.8，7.8赫茲)，4.36(d，1H，J 12.3赫茲)，4.65(d，1H，J 12.3赫茲)，6.03(dd，1H，J 3.7，2.6赫茲)，6.66(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)。
步驟4：將10a-(4-溴苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.15毫莫耳)、吡咯啶(50微升，0.60毫莫耳)、Pd(OAc)2 (3.4毫克，25微莫耳)、外消旋的BINAP(18.7毫克，0.030毫莫耳)及Cs2 CO3 (196毫克，0.60毫莫耳)懸浮在甲苯(1.4毫升)中，及在微波反應器中於150℃下加熱15分鐘。所產生的暗棕色溶液之LCMS分析顯示出標的產物(323 m/z)及起始溴化物(332/334 m/z)以大約等量存在。在160℃下加熱該反應混合物另外20分鐘。另一個LCMS分析顯示出標的產物存在及起始溴化物缺乏。過濾(針筒式過濾器)該反應混合物及在真空中濃縮濾出液以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣；0-10%在EtOAc中的MeOH梯度)，以提供10a-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(36a)(ESI-MI m/z[M+H]+ 323.2)與10a-苯基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(35a)(ESI-MI m/z[M+H]+ 254.1)呈1：0.6吡率的混合物(15毫克)。該混合物未進一步純化及使用諸如在下一個步驟中。
步驟5：如下獲得1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(35)。為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(140微升，1.61毫莫耳)及DMF(1滴)加入至3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(110毫克，0.86毫莫耳)於CH2 Cl2 (0.5毫升)中的懸浮液。允許該懸浮液在0℃下攪拌另外15分鐘，接著在室溫下2小時。在真空中濃縮(沒有加熱)所產生的溶液以提供油，將其懸浮在正己烷類中兩次(2×1毫升)及在真空中濃縮。在該醯基氯(如上述產生，0.86毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)及CH2 Cl2 (0.5毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入10a-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮與10a-苯基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.17毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的混濁混合物。將該棕色反應混合物升溫至室溫及攪拌另外18小時。然後，以飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)稀釋該反應混合物及以CH2 Cl2 萃取(3×25毫升)。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以產生粗產物殘餘物。該殘餘物藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18相，20-60%在水中的乙腈梯度)，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(35)，如為白色固體(3毫克，產率：5%)。
該1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(36)係類似地藉由讓10a-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮及10a-苯基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(35毫克，74微莫耳)之混濁混合物與醯基氯(1.10毫莫耳，從乙二醯氯(190微升，2.22毫莫耳)及3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(140毫克，1.10毫莫耳)產生)反應而獲得。在室溫下攪拌該反應混合物至完成(2小時，藉由LCMS監視)。如對化合物35般獲得1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(36)，如為白色固體(6.5毫克，產率24%)，及使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g C18卡匣；20-40%在水中的乙腈梯度)。
共通方法H的實施例
4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苯甲腈(37)
1 H NMR(400 MHz，MeOD)：δ2.36(s，3H)，3.79-3.87(m，1H)，4.13(ddd，1H，J 9.7，8.0，3.8赫茲)，4.18-4.26(m，1H)，4.37(ddd，1H，J 11.8，8.4，3.6赫茲)，4.65(d，1H，J 13.2赫茲)，5.83(dd，1H，J 3.8，1.3赫茲)，6.26(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.85(dd，1H，J 3.8，1.3)，7.06-7.07(m，1H)，7.57-7.73(m，4H)，9.11(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 388.2。
10a-(4-溴苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮之製備係描述在共通方法G中。
步驟4：將10a-(4-溴苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.15毫莫耳)、四(三苯膦)鈀(0)(8.7毫克，7.5微莫耳)、Zn(CN)2 (27毫克，0.23毫莫耳)及DMF(2毫升)加入至微波反應小玻瓶，在氬氣中密封其。在微波反應器中，於140℃下加熱該反應混合物20分鐘，產生暗黃色混合物。在150℃下加熱該反應混合物另外20分鐘。LCMS分析顯示出標的產物(279 m/z)與起始溴核心(332/334 m/z)之混合物。加入另一部分的四(三苯膦)鈀(0)(8.7毫克，7.5微莫耳)及在160℃下加熱該混合物。該反應在20分鐘後達到完成。加入飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)及包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 (50毫升)。分離、乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮有機層以提供粗產物，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣；0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供4-(5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基)苯甲腈，如為棕色結晶固體(48.5毫克，定量的產率)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.07-3.41(m，1H)，3.44(ddd，1H，J 10.9，7.8，3.2赫茲)，3.48-3.61(m，1H)，3.72(dt，1H，J 10.8，7.9赫茲)，4.41(d，1H，J 12.5赫茲)，4.72(d，1H，J 12.5赫茲)，6.04(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.65-6.67(m，1H)，6.70(dd，1H，J 3.7，1.5赫茲)，7.55-7.73(m，4H)。將該產物使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟5：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(70微升，0.83毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在CH2 Cl2 (0.5毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(50毫克，0.40毫莫耳)懸浮液。允許該懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下2小時。在真空中濃縮所產生的溶液以提供棕色油，將其懸浮在正己烷類(2×1毫升)中及在真空中濃縮。在該醯基氯(如上述產生；0.40毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)及CH2 Cl2 (0.5毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入在吡啶(0.5毫升)中的4-(5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基)苯甲腈(22毫克，<79微莫耳)。將該棕色反應混合物升溫至室溫及攪拌另外64小時。然後，加入飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×25毫升)該混合物。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以產生殘餘物，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4 12g卡匣；0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供包含想要的產物之混合物產物。該混合物使用快速層析法進一步純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18相，20-40%在水中的乙腈梯度)，以提供4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苯甲腈(37)，如為白色固體(13毫克，產率42%)。
共通方法I的實施例
10a-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲醯胺(38)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.34(s，3H)，3.07(br s，6H)，3.76-3.84(m，1H)，4.16-4.56(m，3H)，4.67(d，1H，J 13.2赫茲)，5.86(d，1H，J 13.2赫茲)，6.96(d，1H，J 1.7赫茲)，7.33-7.37(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，9.15(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 468.1。
1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯之製備係描述在共通方法B(步驟1)中。
步驟2：在CH2 Cl2 (10毫升)中的1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(150毫克，0.54毫莫耳)溶液中，加入三氯乙醯基氯(120微升，1.1毫莫耳)及氯化鋁(290毫克，2.2毫莫耳)。在16小時後，藉由加入飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)抑止該反應及以CH2 Cl2 萃取(3×50毫升)。結合有機萃取物，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供殘餘物，其使用快速層析法純化(2×拜歐塔巨SP4，12g卡匣，20-100%在正己烷類中的EtOAc梯度)，以提供1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-4-(三氯乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(97毫克，產率42%)，如為棕色固體。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.75(s，3H)，6.12(s，2H)，7.56(d，1H，J 2.0赫茲)，7.64-7.68(m，2H)，8.10-8.14(m，2H)，8.15(d，1H，J 2.0赫茲)。
步驟3：在THF(2毫升)中的1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-4-(三氯乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(97毫克，0.23毫莫耳)溶液中加入二甲基胺(50微升，0.75毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物。在完成(2.5天，藉由LCMS監視)後，加入飽和氯化銨水溶液(25毫升)及以包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 萃取(5×25毫升)該混合物。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以提供粗產物混合物，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣；0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-4-(二甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(45毫克，產率56%)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.12(br s，6H)，3.70(s，3H)，5.97(s，2H)，7.19(d，1H，J 2.0赫茲)，7.48(d，1H，J 1.9赫茲)，7.62-7.66(m，2H)，8.08-8.13(m，2H)。
步驟4：在THF(1毫升)中的1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-4-(二甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(90毫克，0.26毫莫耳)溶液中加入在水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物(22毫克，0.52毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物18小時(藉由LCMS監視)。加入NaOH(1 M)水溶液(25毫升)，及以EtOAc(25毫升)清洗該混合物以移除剩餘起始材料。然後，以HCl水溶液(1 M)將水層酸化至pH 2-3及以20%丙-2-醇/DCM混合物萃取(2×25毫升)。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮，以提供1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-4-(二甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-羧酸，如為黃色固體(90毫克，定量的產率)。ESI-MI m/z[M+H]+ 335.1。
步驟5：在1,4-二氧六圜(10毫升)中的1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-4-(二甲基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-羧酸(90毫克，0.27毫莫耳)懸浮液中加入乙烷-1,2-二胺(0.1毫升，1.5毫莫耳)。在迴流下加熱該反應混合物4小時(藉由LCMS監視)。然後，在真空中濃縮該反應混合物以提供油，其使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-20%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲醯胺，如為淡棕色固體(26毫克，產率27%)。1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.75-2.84(m，1H)，2.95-3.21(m，6H)，3.33(ddd，1H，J 11.2，7.7，3.3赫茲)，3.49(ddd，1H，J 11.0，7.7，3.2赫茲)，3.72(dt，1H，J 11.0，8.0赫茲)，4.41(d，1H，J 12.6赫茲)，4.75(d，1H，J 12.6赫茲)，7.01(d，1H，J 1.6赫茲)，7.13(d，1H，J 1.6赫茲)，7.26-7.35(m，4H)。將其使用在下一個步驟中沒有進一步純化。
步驟6：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(45微升，0.54毫莫耳)及DMF(1滴)加入至3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(35毫克，0.28毫莫耳)於CH2 Cl2 (0.5毫升)中的懸浮液。允許該懸浮液在0℃下攪拌另外15分鐘，接著在室溫下2小時。在真空中濃縮所產生的溶液以提供油，將其懸浮在正己烷類中兩次(2×1毫升)及在真空中濃縮。在該醯基氯(如上述產生；0.28毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)及CH2 Cl2 (0.5毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入在吡啶(0.5毫升)中的10a-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲醯胺(12毫克，33微莫耳)。將該棕色反應混合物升溫至室溫及攪拌16小時(藉由LCMS監視)。以飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)稀釋該反應混合物及以包含20%丙-2-醇的CH2 Cl2 萃取(3×25毫升)。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以產生殘餘物，其藉由快速層析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣；0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)及逆相層析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18相；20-40%在水中的乙腈梯度)純化，以提供10a-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲醯胺(38)，如為白色固體(3.2毫克，產率20%)。
共通方法J的實施例
11a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,11,11a-四氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[1，2-d]吡-5,9-二酮(39)
1 H NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ2.28(s，3H)，3.93-4.14(m，3H)，4.04(d，1H，J13.6赫茲)，4.28(ddd，1H，J11.2，7.8，4.8赫茲)，6.39(d，1H，J13.8赫茲)，6.66(dd，1H，J9.2，1.3赫茲)，6.87(dd，1H，J6.8，1.3赫茲)，7.42(d，4H，J2.8赫茲)，7.49(dd，1H，J9.3，1.3赫茲)，9.36(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+425.0。
步驟1：在甲苯(31毫升)及水(0.3毫升)中的6-羥基吡啶-2-羧酸甲酯(950毫克，6.2毫莫耳)攪拌懸浮液中，加入碳酸鉀(1.7克，12毫莫耳)、溴化鋰(1.3克，15毫莫耳)、溴化四丁基銨(200毫克，0.62毫莫耳)及2-溴-4， -氯乙醯苯(2.2克，9.4毫莫耳)。在80℃下加熱該懸浮液。在40分鐘後，TLC分析顯示出起始材料缺乏。以CH2 Cl2 稀釋該混合物及過濾過助濾器。以CH2 Cl2 完全地沖洗該助濾器及在真空中濃縮結合的濾出液，以產生棕色油狀固體。1 HNMR分析顯示出O-烷基化(不想要)及N-烷基化(想要的)產物二者以比率10：1存在且與某些未反應的起始材料一起。藉由快速層析法純化(20-100%在正己烷類中的EtOAc梯度)該混合物，以產生O-烷基化產物(1.3克)及想要的N-烷基化產物1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(130毫克，產率7%)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ3.77(s，3H)，5.99(s，2H)，6.82(dd，1H，J 9.5，1.4赫茲)，7.06(dd，1H，J 7.0，1.3赫茲)，7.39(dd，1H，J 9.2，7.0赫茲)，7.44-7.48(m，2H)，7.92-7.96(m，2H)。
步驟2：在MeOH(5毫升)及水(2.5毫升)中的1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(130毫克，0.43毫莫耳)懸浮液中加入NaOH水溶液(1 M)(0.8毫升，0.8毫莫耳)。在室溫下攪拌所產生的暗橙色溶液直到完成(45分鐘，藉由LCMS監視)。然後，以HCl水溶液(1 M)酸化該混合物及在真空中濃縮所產生的懸浮液以移除MeOH。藉由過濾收集所形成的析出物及以水清洗，以產生該酸衍生物1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-羧酸，如為黃色固體(100毫克，80%)。1 H NMR(400 MHz，d6 -DMSO)：5.84(s，2H)，6.73(dd，1H，J 9.2，1.2赫茲)，7.01(dd，1H，J 6.8，1.0赫茲)，7.57(dd，1H，J 9.2，6.9赫茲)，7.66(d，2H，J 8.6赫茲)，8.07(d，2H，J 8.5赫茲)。
步驟3：在1,2-二氯乙烷(15毫升)中的1-[2-(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(50毫克，0.17毫莫耳)懸浮液中加入乙烷-1,2-二胺(0.1毫升，1.5毫莫耳)。在迴流下加熱該混合物直到完成(2小時，藉由LMCS監視)，然後以水稀釋及以CH2 Cl2 萃取(1×10毫升，2×5毫升)。結合有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮濾出液以產生黃色油，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供11a-(4-氯苯基)-2,3,11,11a-四氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[1,2-d]吡-5,9-二酮，如為黃色油(50毫克，產率92%)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.73(br s，1H)，2.50(br s，1H)，2.89-3.02(m，1H)，3.33(ddd，1H，J 11.8，7.5，3.9赫茲)，3.50(d，1H，J 13.4赫茲)，3.59(ddd，1H，J 11.6，7.5，3.9赫茲)，3.97(dt，1H，J 11.4，7.4赫茲)，5.55(d，1H，J 13.4赫茲)，6.60(dd，1H，J 9.2，1.3赫茲)，7.07(dd，1H，J 6.8，1.3赫茲)，7.22-7.28(m，4H)，7.34(dd，1H，J 9.2，6.8赫茲)。
步驟4：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(0.15毫升，1.8毫莫耳)及DMF(1滴)加入至於乾CH2 Cl2 (1.0毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(60毫克，0.47毫莫耳)懸浮液。在0℃下攪拌該懸浮液10分鐘，然後在室溫下1.5小時。然後，在真空中濃縮所產生的溶液以產生油狀固體。將該物質混於CH2 Cl2 中及再於真空中濃縮以產生該醯基氯如為油狀、灰白色固體。
在該醯基氯(如上述產生，0.47毫莫耳)於吡啶(0.7毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入於吡啶(0.8毫升)中的11a-(4-氯苯基)-2,3,11,11a-四氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[1,2-d]吡-5,9-二酮(50毫克，0.16毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該懸浮液10分鐘及在室溫下直到完成(1.5小時，藉由LCMS監視)。加入水(5毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×2毫升)混合物。結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以產生黃色殘餘物。藉由快速層析法純化(矽凝膠，梯度30-50%丙酮在正己烷類)該物質，以提供11a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,11,11a-四氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[1,2-d]吡-5,9-二酮(39)，如為白色固體(40毫克，產率59%)。
下列化合物使用共通方法J類似地製備。
共通方法K的實施例
10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-側氧-N-(2-苯基乙基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-1-甲醯胺(41)
1 H NMR(300 MHz，d6 -丙酮)：δ2.17(s，3H)，2.75-2.77(t，2H，J 1.4赫茲)，3.33-3.46(m，2H)，3.68(dt，1H，J 8.1，4.6赫茲)，3.75-3.95(m，2H)，4.24(ddd，1H，J 10.9，8.3，3.9赫茲)，4.58(d，1H，J 13.4赫茲)，5.77(d，1H，J 13.4赫茲)，6.08(br s，1H)，6.45(s，1H)，7.14-7.30(m，5H)，7.30-7.48(m，4H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 450.1。
步驟1：以乙烷-1,2-二胺(1毫升，8.48毫莫耳)處理可商業購得之於二甲苯類中的1-(4’-氯苯基甲基)-3-甲基-5-吡唑羧酸乙酯(52毫克，0.17毫莫耳)，及在迴流下與汀史達克捕集器一起加熱該溶液。在一小時後，無微量環化產物。然後，加入催化量的甲苯磺酸單水合物。在迴流下24小時後，該反應完成及在真空中濃縮至乾燥。加入水及以EtOAc萃取(3×30毫升)該混合物。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(2%在CH2 Cl2 中的MeOH)，以提供10a-(4-氯苯基)-7-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮，如為白色固體(38毫克，77%產率)。1 H NMR(300 MHz，d6 -丙酮)：δ2.12(s，3H)，3.34-3.57(m，3H)，3.67-3.77(m，1H)，4.51(d，1H，J 12.9赫茲)，4.75(d，1H，J 12.5赫茲)，6.49(s，1H)，7.33-7.44(m，4H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 302.9。
步驟2：在0℃下，將在吡啶(400微升)及CH2 Cl2 (400微升)之混合物中的10a-(4-氯苯基)-7-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(40毫克，0.13毫莫耳)溶液中，加入(2-異氰酸基乙基)苯(150微升)。允許該混合物回到室溫。在1小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。然後，加入水及以CH2 Cl2 萃取該混合物。然後，攪拌該有機餾分與PS-三胺樹脂過夜以移除過量異氰酸鹽。過濾過棉花羊毛栓及在真空中濃縮提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，梯度2：3丙酮/己烷)，以提供10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-側氧-N-(2-苯基乙基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-1-甲醯胺(41)，如為白色固體(58毫克，產率99%)。
下列化合物使用共通方法K類似地製備。
共通方法L的實施例
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(103)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.34(s，3H)，3.97-4.12(m，2H)，4.14-4.23(m，1H)，4.34-4.43(m，1H)，4.49(d，1H，J 13.0赫茲)，5.76(d，1H，J 13.0赫茲)，6.29(dd，1H，J 3.7，2.6赫茲)，6.86-6.92(m，2H)，7.02(d，1H，J 8.0赫茲)，7.17(dd，1H，J 7.3，4.9赫茲)，7.57(dt，1H，J 7.8，1.7赫茲)，8.46-8.50(m，1H)，8.64(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 364.1。
步驟1：將甘胺酸乙基酯鹽酸(1.0克，7.2毫莫耳)及醋酸鈉(960毫克，12毫莫耳)溶解在水(5毫升)中。然後，加入醋酸(10毫升)。將該溶液加熱至迴流及加入2,5-二甲氧基四氫呋喃(0.95毫升，7.3毫莫耳)。在允許冷卻至室溫前，於迴流下加熱該混合物4小時。以水稀釋(40毫升)暗棕色溶液，以固體NaHCO3 (16克)中和及以CH2 Cl2 萃取(3×40毫升)。乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中濃縮有機層以提供暗棕色液體。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-60%在己烷類中的EtOAc梯度)該物質，以提供1H-吡咯-1-基醋酸乙酯，如為無色液體(720毫克，產率65%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.28(t，3H，J 7.1赫茲)，4.22(q，2H，J 7.2赫茲)，4.62(s，2H)，6.20-6.22(m，2H)，6.65-6.67(m，2H)。
步驟2：於-78℃下，在2-溴吡啶(380微升，4.0毫莫耳)於乾THF(15毫升)中的溶液中加入n-BuLi(1.6 M在己烷類中，2.5毫升，4.0毫莫耳)。在加入於THF(5毫升)中的1H-吡咯-1-基醋酸乙酯(720毫克，4.7毫莫耳)溶液前，攪拌該暗棕色混合物30分鐘。在-78℃下攪拌該棕色溶液40分鐘，然後在室溫下2小時。將該溶液傾入飽和NH4 Cl水溶液(30毫升)中及以EtOAc萃取(3×20毫升)。乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供暗黃色油，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0-60%在己烷類中的EtOAc梯度)。以提供1-(吡啶-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮，如為油(470毫克，產率63%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ5.60(s，2H)，6.23-6.27(m，2H)，6.69-6.72(m，2H)，7.54(ddd，1H，J 7.5，4.8，1.1赫茲)，7.88(dt，1H，J 7.7，1.7赫茲)，8.06-8.10(m，1H)，8.69-8.73(m，1H)。
步驟3：在0℃下，在乾CH2 Cl2 (30毫升)中的1-(吡啶-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮(470毫克，2.5毫莫耳)溶液中，加入三氯乙醯基氯(0.57毫升，5.1毫莫耳)。允許該混合物加熱至室溫及攪拌過夜。LCMS分析顯示出想要的產物及某些殘餘的起始材料存在。將該混合物冷卻至0℃及加入三氯乙醯基氯(0.2毫升，1.8毫莫耳)。在6小時後，LCMS分析顯示出反應完成。在0℃下以冷卻飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)抑止該混合物。以CH2 Cl2 萃取(2×15毫升)有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供淡棕色固體。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，在己烷類中的EtOAc梯度)該物質，以提供2,2,2-三氯-1-{1-[2-側氧-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮，如為黃色固體(690毫克，產率84%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：6.01(s，2H)，6.37(dd，1H，J 2.5赫茲)，7.01-7.05(m，1H)，7.54(ddd，1H，J 7.6，4.8，1.2赫茲)，7.64(dd，1H，J 4.4，1.5赫茲)，7.88(dt，1H，J 7.7，1.6赫茲)，8.06-8.10(m，1H)，8.70-8.74(m，1H)。
步驟4：在0℃下，於1,4-二氧六圜(20毫升)中的2,2,2-三氯-1-{1-[2-側氧-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮(600毫克，1.8毫莫耳)溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(1 M)(3.6毫升，3.6毫莫耳)。允許該混合物加熱至室溫。在完成(30分鐘；藉由LCMS監視反應)後，加入水(40毫升)。然後，以HCl水溶液(1 M)酸化該混合物及以EtOAc萃取(3×40毫升)。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層，以提供1-[2-側氧-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸，如為淡棕色固體，將其使用諸如在下一個步驟中沒有純化(500毫克)。ESI-MI m/z[M+H]+ 245.0。
步驟5：在1,4-二氧六圜(50毫升)中的1-[2-側氧-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(500毫克，2.2毫莫耳)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(2.9毫升，43毫莫耳)。在迴流下加熱該溶液。藉由LCMS監視反應結果。在二天後，起始材料及標的化合物二者存在於該混合物中。加入乙烷-1,2-二胺(1.0毫升，15毫莫耳)及在迴流下加熱該溶液另外二天。LCMS顯示出主要想要的產物及存在小量起始材料。在真空中濃縮黃色溶液以提供油，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0至10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為淡黃色固體(350毫克，產率63%)。1 H-NMR(400 MHz，MeOD)：δ2.84-2.94(m，1H)，3.27-3.36(m，1H)，3.86(dt，1H，J 11.0，7.8赫茲)，4.25(d，1H，J 12.1赫茲)，5.05(d，1H，J 12.1赫茲)，6.06(dd，1H，J 2.6，3.9赫茲)，6.68-6.72(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，6.76-6.79(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.70(dt，1H，J 7.8，1.7赫茲)，8.54-8.58(m，1H)。
步驟6：為了產生該醯基氯，將3-甲基-1，2-唑-4-羧酸(75毫克，0.59毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (1毫升)中。於0℃下，加入乙二醯氯(0.15毫升，1.8毫莫耳)然後1滴DMF。在10分鐘後移除冰浴，及在真空中移除溶劑及過量乙二醯氯以提供油前，於室溫下攪拌該混合物1小時。加入CH2 Cl2 及在真空中濃縮該混合物以提供該醯基氯，如為橙色油。將10a-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H，5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.20毫莫耳)溶解在吡啶(1毫升)中，及在0℃下將該溶液加入至先前產生於吡啶(0.5毫升)中的醯基氯(0.59毫莫耳)。在5分鐘後移除冰浴及在室溫下攪拌該混合物2小時15分鐘。然後，以水稀釋(5毫升)該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×2毫升)。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供暗色殘餘物，其藉由快速層析法純化(40-60%在己烷類中的丙酮)，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(103)，如為白色固體(54毫克，產率34%)。
下列化合物使用共通方法L類似地製備。
共通方法M：途徑(a)的實施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-甲腈(106)
1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：δ2.43(s，4H)，3.76(s，3H)，3.78-3.86(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，4.68(dt，1H，J 8.8，5.1赫茲)，4.27-4.36(m，1H)，4.56(d，1H，J 13.2赫茲)，5.98(d，1H，J 13.2赫茲)，6.76(d，1H，J 4.1赫茲)，6.81-6.85(m，2H)，6.87(d，1H，J 4.2赫茲)，7.33-7.38(m，2H)，8.51(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 418.1。
步驟1：在氮氣下，於乾DMF(8毫升)中的5-溴吡咯-2-羧酸甲酯(340毫克，1.7毫莫耳)溶液中，分批加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散液，75毫克，1.9毫莫耳)。在1小時後，於0℃下，加入在DMF(4毫升)中的2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(500毫克，2.2毫莫耳)溶液。然後，在室溫下攪拌所產生的黃色溶液2.5小時。加入飽和NH4 Cl水溶液(30毫升)及以EtOAc(100毫升)萃取該混合物。以鹽水清洗(35毫升)，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以提供液體，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g二氧化矽卡匣，0至50%在己烷類中的EtOAc梯度)，以提供5-溴-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，如為白色固體(525毫克，產率88%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ3.73(s，3H)，3.90(s，3H)，5.89(s，2H)，6.33(d，1H，J 4.1赫茲)，6.99-7.02(m，2H)，7.05(d，1H)，7.99-8.02(m，2H)。
步驟2：在1,4-二氧六圜(50毫升)中的5-溴-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(250毫克，0.71毫莫耳)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(1.0毫升，15毫莫耳)。在迴流下加熱該溶液一星期。在此時間期間，加入一批乙烷-1,2-二胺(1.5毫升，22毫莫耳)。在真空中濃縮該混合物以提供油，將其分配在水(30毫升)與CH2 Cl2 (30毫升)間。進一步以CH2 Cl2 萃取(2×30毫升)水層。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以提供油，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的甲醇梯度)，以提供8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為淡黃色固體(135毫克，產率52%)。ESI-MI m/z計算的[M+H]+ 364.0。
步驟3a：在以氬沖洗的微波小玻瓶中，將8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.14毫莫耳)、氰化鋅(24毫克，0.20毫莫耳)及鈀(0)四三苯基膦(32毫克，0.03毫莫耳)懸浮在乾DMF(2.5毫升)中。於160℃下，以微波加熱該混合物20分鐘。加入水及以CH2 Cl2 萃取該混合物。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)所產生的殘餘物，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-甲腈，如為棕色固體(45毫克，產率71%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 309.1。
步驟4a：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(150微升，1.61毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在CH2 Cl2 (1毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(65毫克，0.51毫莫耳)懸浮液。允許該懸浮液在0℃下攪拌另外15分鐘，接著在室溫下1小時。在真空中濃縮(沒有加熱)所產生的溶液以提供油，將其溶解在CH2 Cl2 中及在真空中濃縮。在該醯基氯(如上述產生，0.51毫莫耳)於吡啶(1毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入在吡啶(1毫升)中的10a-(4-甲氧基苯基)-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-甲腈(45毫克，0.1毫莫耳)之混濁混合物。將該反應混合物升溫至室溫及攪拌1.5小時。然後，以水稀釋(5毫升)該反應混合物及以CH2 Cl2 萃取(3×2毫升)。結合有機餾分，乾燥(MgSO4 )及在真空中濃縮以產生粗產物殘餘物，其藉由快速層析法(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，0-100%在己烷類中的EtOAc梯度)及逆相層析法(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，C18，5-50s-55-100%在水中的乙腈；包含0.1%蟻酸的水)純化，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-甲腈(106)，如為白色固體(17毫克，產率40%)。
共通方法M：途徑(b)的實施例
10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(107)
1 H- NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，3.74(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.98-4.07(m，1H)，4.26-4.40(m，2H)，5.63(d，1H，J 5.6赫茲)，5.93(d，1H，J 5.6赫茲)，6.79(br d，2H，J 8.9赫茲)，6.84(d，1H，J 3.76赫茲)，7.30(br d，2H，J 8.8赫茲)，8.54(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 407.2。
步驟3b：在8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(60毫克，0.17毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與CH2 Cl2 的錯合物(13毫克，0.016毫莫耳)及在THF中的三甲基環硼氧烷溶液(3.5 M，0.84毫莫耳，0.24毫升)於1,4-二氧六圜(1.5 毫升)中的懸浮液中，加入在水(0.5毫升)中的氟化鉀(30毫克，0.52毫莫耳)溶液。以氬沖洗該反應容器，然後在140℃下以微波加熱20分鐘。然後，以CH2 Cl2 稀釋該懸浮液及過濾。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，CH2 Cl2 3 CV，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度15 CV)，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為灰白色固體(25毫克，產率40%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 298.0。
步驟4b：為了產生該醯基氯，在0℃下，於氮氣中，在乾CH2 Cl2 (1.0毫升)中的3-甲基異唑-4-羧酸(45毫克，0.35毫莫耳)懸浮液中，加入乙二醯氯(0.12毫升，1.4毫莫耳)接著DMF(1滴，催化用)。在0℃下攪拌該混合物10分鐘，然後在室溫下1.5小時。在室溫下，於真空中濃縮所產生的溶液以提供油，將其溶解在CH2 Cl2 中及再濃縮以提供該醯基氯。在該醯基氯(如上述產生，0.35毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的冷卻懸浮液中，加入10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(25毫克，0.08毫莫耳)在吡啶(1.0毫升)中的溶液。在0℃下攪拌該懸浮液5分鐘，然後在室溫下直到完成(藉由LCMS監視)。在一小時後，以水稀釋(5毫升)該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×2毫升)。結合有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，30-50%在己烷類中的丙酮梯度)，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(107)，如為白色固體(14毫克，產率43%)。
下列化合物使用共通方法M：途徑(b)類似地製備。
(1) 根據共通方法A的步驟4b及5b進行中間物之二醯化及水解。
共通方法M：途徑(c)的實施例
8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(108)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.42(s，3H)，3.42(s，1H)，3.75(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，3.99-4.07(m，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.36(d，1H，J 13.2赫茲)，5.95(d，1H，J 13.2赫茲)，6.44(d，1H，J 4.0赫茲)，6.81(br d，2H，J 9.1赫茲)，6.83(s，1H)，7.30(br d，2H，J 8.9赫茲)，8.51(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ ：417.1。
步驟3c：將8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(120毫克，0.33毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (23毫克，0.033毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.079毫莫耳)加入至10毫升圓底燒瓶(其那時已排空，然後以氬氣填回兩次)。加入乾DMF(5毫升)及以氬氣除氣該溶液10分鐘。加入三乙胺(0.24毫升，1.7毫莫耳)及三甲基矽烷基乙炔(0.24毫升，1.7毫莫耳)及以氬氣除氣所產生的棕色溶液另外1分鐘。密封該反應燒瓶及在80℃下加熱直到起始材料完全消耗(4小時；藉由LCMS監視)。以醋酸乙酯(50毫升)稀釋該溶液及以鹽水清洗(3×15毫升)。乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機層以提供一物質，其藉由快速層析法純化(2×拜歐塔巨SP4，12g卡匣，CH2 Cl2 3CV，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度15 CV，保持5 CV)及(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，50-100%在己烷類中的EtOAc梯度10 CV，保持15 CV)，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-8-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為黃色固體(84毫克，產率62%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 380.0。
步驟4c：在甲醇(5毫升)中之10a-(4-甲氧基苯基)-8-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(84毫克，0.22毫莫耳)溶液中加入碳酸鉀(60毫克，0.43毫莫耳)。在室溫下攪拌該懸浮液直到反應完成(藉由LCMS監視)。將固體懸浮在CH2 Cl2 中，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，CH2 Cl2 3 CV，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度10 CV)。以提供8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為黃色固體(60毫克，產率89%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 308.0。
步驟5c：為了產生該醯基氯，在乾CH2 Cl2 (1毫升)中的3-甲基異唑-4-羧酸(75毫克，0.59毫莫耳)之冷卻(0℃)懸浮液中，於氮氣下，加入乙二醯氯(0.15毫升，1.8毫莫耳)接著DMF(1滴)。在0℃下攪拌該混合物5分鐘及在室溫下1小時。在真空中濃縮所產生的溶液以產生與該醯基氯相應的油。在如上述產生的醯基氯(0.59毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中之冷卻(0℃)懸浮液中，加入在吡啶(1毫升)中的8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(60毫克，0.20毫莫耳)懸浮液。在0℃下攪拌該懸浮液5分鐘，然後在室溫下直到反應完成(1.5小時；藉由LCMS監視)。然後，以水稀釋(5毫升)該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×2.5毫升)。結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，30至40%丙酮-己烷類)。分離出化合物8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(108)，如為黃色固體(49毫克，產率59%)。
共通方法N：途徑(a)的實施例
10a-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(109)
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.43(s，3H)，3.72-3.83(m，2H)，3.89-3.93(m，2H)，3.99-4.05(m，3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.54(d，1H，J 12.8赫茲)，5.61(d，1H，J 12.8赫茲)，6.17(dd，1H，J 3.9，2.6赫茲)，6.69(dd，1H，J 2.4，1.6赫茲)，6.78-6.83(m，2H)，6.90(dd，1H，J 3.8，1.5赫茲)，7.27-7.32(m，2H)，8.53(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+423.2。
步驟1：在乾DMF(20毫升)中的1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0克，8.0毫莫耳)之冷卻溶液中，分批加入氫化鈉(60%在礦物油中，320毫克，8.0毫莫耳)。在加入於DMF(5毫升)中的2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(780毫克，3.6毫莫耳)溶液前，在0℃下攪拌該混合物1小時。允許所產生的黃色溶液加熱至室溫。在2.5小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。加入飽和NH4 Cl水溶液(40毫升)及以EtOAc萃取(1×20毫升)該混合物。在真空中濃縮有機層以產生殘餘物，其藉由使用快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，0至100%在己烷中的EtOAc梯度)，以提供1-[2-(4-羥基苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，如為白色固體(810毫克，產率87%)。1 H-NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ3.66(s，3H)，5.86(s，2H)，6.16(dd，1H，J 3.9，2.6赫茲)，6.92(dd，1H，J 4.0，1.8赫茲)，6.96-7.00(m，2H)，7.04-7.06(m，1H)，7.95-8.00(m，2H)，9.23(brs，1H)。
步驟2：在1，4-二氧六圜(40毫升)中的1-[2-(4-羥基苯基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200毫克，0.77毫莫耳)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(1毫升，15毫莫耳)，在48小時後，加入額外的乙烷-1,2-二胺(1毫升，15毫莫耳)及加熱該混合物額外48小時。在此時間後，90%的起始材料轉換成上述產物。然後，在真空中濃縮所得的混合物以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-(4-羥基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(180毫克，產率：86%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 270.1。
步驟3a：在10a-(4-羥基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克,0.19毫莫耳)及碳酸鉀(77毫克，0.56毫莫耳)於DMF(1毫升)中的懸浮液中，加入(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(120微升，0.56毫莫耳)。在100℃下加熱該混合物。藉由LCMS監視反應結果。在完成(45分鐘)後，以飽和NH4 Cl水溶液(6毫升)稀釋該混合物及以醋酸乙酯萃取(3×2.5毫升)。乾燥(MgSO4 ),過濾及在真空中濃縮結合的有機層以產生淡黃色固體，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g二氧化矽卡匣,0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-[4-(2-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(86毫克,定量的產率)。ESI-MI m/z[M+H]+ 428.2。
步驟4a：為了產生該醯基氯：在乾CH2 Cl2 (1.0毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(70毫克,0.55毫莫耳)之冷卻懸浮液中,加入乙二醯氯(0.15毫升,1.8毫莫耳)接著DMF(1滴)。在0℃下攪拌該混合物10分鐘,然後在室溫下1小時。在周溫下，於真空中濃縮所產生的溶液以提供油。將該物質溶解在CH2 Cl2 中及再濃縮以提供該醯基氯。
在該醯基氯(如上述產生,0.55毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的冷卻懸浮液中，加入10a-[4-(2-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(85毫克，0.18毫莫耳)在吡啶(1.0毫升)中的懸浮液。在0℃下攪拌該懸浮液5分鐘，然後在室溫下45分鐘(藉由LCMS監視反應)。然後，加入水(5毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×2毫升)混合物。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，20至30%在己烷類中的丙酮梯度)，以提供10a-[4-(2-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(80毫克，產率83%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 537.2。
步驟5a：以3：1：1的醋酸/THF/水混合物(2毫升)處理10a-[4-(2-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(80毫克，0.14毫莫耳)。在室溫下攪拌該溶液過夜。然後，以CH2 Cl2 稀釋(20毫升)該混合物及以飽和NaHCO3 水溶液清洗(3×6毫升)。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以提供樹膠狀固體，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g二氧化矽管柱，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH梯度)，以提供10a-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(109)(38毫克，產率64%)。
共通方法N：途徑(b)的實施例
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-{4-[2-(嗎福啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(110)
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.44(s，3H)，2.52-2.57(m，4H)，2.76(t，2H，J 5.7赫茲)，3.68-3.73(m，4H)，3.75-3.85(m，2H)，4.03(ddd，3H，J 19.1，9.5，6.4赫茲)，4.30-4.39(m，1H)，4.57(d，1H，J 12.8赫茲)，5.62(d，1H，J 12.8赫茲)，6.18(dd，1H，J 3.9，2.6赫茲)，6.70(dd，1H，J 2.4，1.6赫茲)，6.77-6.83(m，2H)，6.92(dd，1H，J 3.9，1.5赫茲)，7.27-7.32(m，2H)，8.51(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+492.2。
步驟3b：將10a-(4-羥基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.19毫莫耳)、4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸(106毫克，0.57毫莫耳)及碳酸鉀(105毫克，0.76毫莫耳)懸浮在DMF(1毫升)中，及在100℃下加熱該混合物。在3小時後，反應完成。然後，加入鹽水(5毫升)及水(1毫升)。然後，以醋酸乙酯萃取(3×3毫升)該混合物及結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以產生殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，0至10%的甲醇-二氯甲烷梯度)。經分離的物質需要藉由逆相層析法第二次純化(拜歐塔巨SP4，C18管柱，5至100%的10 mM NH4 OAc(aq)-MeOH)，以提供10a-{4-[2-(嗎福啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,3,10,10a-四氫-1H，5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(75%純，22毫克，產率：22%)。將該產物使用在下一個步驟中沒有進一步純化。ESI-MI m/z[M+H]]+383.2。
步驟4b：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(0.1毫升，1.2毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在CH2 Cl2 (0.5毫升)中的3-甲基-1，2-唑-4-羧酸(30毫克，0.24毫莫耳)。允許該懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下1小時。濃縮所產生的溶液以提供油，其進一步在氮氣下乾燥。在該醯基氯(如上述產生，0.24毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的冷卻懸浮液中，加入在吡啶(0.3毫升)中的10a-{4-[2-(嗎福啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,3,10,10a-四氫-1H，5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1，2-d]吡-5-酮(20毫克，75%純，0.039毫莫耳)O在0℃下攪拌該反應混合物，然後在室溫下。在2.5小時後，如上述般製備其它批的醯基氯(0.24毫莫耳)，在吡啶(0.3毫升)中稀釋及將其加入至該反應混合物。在室溫下攪拌該混合物過夜。然後，加入水(2毫升)及以二氯甲烷萃取(3×1.5毫升)該混合物。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以提供殘餘物，其藉由製備型LCMS純化(逆相，乙腈-包含0.1%蟻酸的水)，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-{4-[2-(嗎福啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(110)(7毫克，產率36%)。
共通方法O：途徑(a)之實施例
7-(環己基胺基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(112)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.00-1.37(m，6H)，1.62-1.80(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.43(s，3H)，2.83-2.90(m，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.76(s，3H)，3.93-4.00(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.46(d，1H，J 12.7赫茲)，5.40(d，1H，J 12.4赫茲)，6.17(d，1H，J 1.9赫茲)，6.45(d，1H，J 1.8赫茲)，6.77-6.82(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，8.49(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 490.1。
步驟1：在0℃下，於DMF(11毫升)中的4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(884毫克，4.8毫莫耳)溶液中加入NaH(60%在礦物油中的分散液，190毫克，4.8毫莫耳)。在5分鐘後，於0℃下，將該反應混合物加入至2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(1克，4.4毫莫耳)的溶液，及允許所產生的混合物加熱至室溫。在一小時後，LCMS分析顯示出想要的產物存在，及藉由TLC(EtOAc/己烷類1：1)確認溴-酮起始物質的完全消耗。然後，加入HCl水溶液(1 M)直到白色析出物顯露。加入水及過濾白色固體，以水洗滌及在真空中乾燥，以提供1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯，如為白色固體(1.32克，產率83%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.29(t，3H，J 7.1赫茲)，3.90(s，3H)，4.22(q，2H，J 7.2赫茲)，5.77(s，2H)，6.98-7.20(m，2H)，7.50(d，1H，J 1.8赫茲)，7.63(d，1H，J 1.8赫茲)，7.95-8.00(m，2H)。
步驟2：將1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(610毫克，1.8毫莫耳)與1,4-二氧六圜(7毫升)及乙烯-1,2-二胺(1.7毫升)混合，及在105℃下加熱該混合物。在24小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。在真空中濃縮該反應，及藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，0-10%在EtOAc中的MeOH梯度)所產生的殘餘物，以獲得10a-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(200毫克，產率34%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 328.9。
步驟3：10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-硝基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(124)
1 H-NMR(400 MHz，d6 -DMSO)：δ2.30(s，3H)，3.71(s，3H)，3.85(dt，1H，J 11.1，7.7赫茲)，4.00-4.24(m，3H)，4.70(d，1H，J 13.2赫茲)，6.00(d，1H，J 13.4赫茲)，6.90(d，2H，J 8.9赫茲)，7.17(d，1H，J 1.6赫茲)，7.37(d，2H，J 8.9赫茲)，8.36(d，1H，J 1.5赫茲)，9.36(s，1H)。
為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(600微升，7.0毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在CH2 Cl2 (6毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(441毫克，3.47毫莫耳)。允許該懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下1小時。在真空中濃縮(沒有加熱)所產生的溶液以提供油，其進一步在氮氣下乾燥。在該醯基氯(如上述產生，3.47毫莫耳)於吡啶(3毫升)中的冷卻懸浮液中，加入在吡啶(4毫升)中的10a-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(190毫克，0.58毫莫耳)。在0℃至室溫下攪拌該反應混合物45分鐘，然後以水(15毫升)抑止反應及以CH2 Cl2 萃取(4×15毫升)。以鹽水清洗、乾燥(MgSO4 )、過濾及濃縮有機餾分以產生殘餘物，其藉由與丙酮磨碎純化，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-硝基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(124)(170毫克，產率68%)。
步驟4：7-胺基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(111)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.43(br s，3H)，3.69-3.82(s，2H)，3.76(s，3H)，3.94-4.03(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.46(d，1H，J 12.8赫茲)，5.41(d，1H，J 12.7赫茲)，6.26(d，1H，J 1.9赫茲)，6.47(d，1H，J 1.9赫茲)，6.79-6.83(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，8.50(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 408.1。
在MeOH(2.4毫升)中的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-硝基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(107毫克，0.24毫莫耳)溶液中，加入在水(2.4毫升)中的硫酸鐵(II)七水合物(544毫克，2毫莫耳)。加入氫氧化銨溶液(28%，0.7毫升)及在50℃下加熱該混合物45分鐘。然後，在真空中部分地濃縮(一半體積)該反應混合物，以飽和NH4 Cl水溶液中和，然後以EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，0-7%在EtOAc中的MeOH梯度)，以提供7-胺基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(111)(38毫克，產率39%)。
步驟5a：在CH2 Cl2 (0.5毫升)中的7-胺基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(33毫克，0.081毫莫耳)溶液中，加入環己酮(9微升，0.081毫莫耳)、醋酸(7微升，0.12毫莫耳)，接著三乙醯氧基硼氫化鈉(26毫克，0.12毫莫耳)。在攪拌該混合物另外三小時後，加入環己酮(20微升，0.18毫莫耳)接著加入額外的醋酸(20微升，0.34毫莫耳)。以飽和NaHCO3 水溶液抑止該混合物。加入額外的CH2 Cl2 (3毫升)及分離有機層，進一步以CH2 Cl2 萃取(3毫升)水層。乾燥(Na2 SO4 )，過濾，在真空中濃縮結合的有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法(拜歐塔巨SP4，0-10%在EtOAc中的MeOH梯度)及逆相層析法(拜歐塔巨SP4，12 g C18卡匣；在水中的ACN梯度)純化。分離該化合物7-(環己基胺基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(112)，如為固體(1.6毫克，產率1%)。
共通方法O：途徑(b)的實施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(113)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.45(s，3H)，3.76(s，3H)，3.78-3.91(m，2H)，4.07(dt，1H，J 8.3，7.2Hz)，4.31-4.38(m，1H)，4.67(d，1H，J 13.0赫茲)，5.72(d，1H，J 13.0赫茲)，6.81-6.86(m，2H)，7.08(d，1H，J 1.8赫茲)，7.20(d，1H，J 1.8赫茲)，7.36-7.40(m，2H)，7.76(s，2H)，8.53(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 460.1。
步驟5b：混合7-胺基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(190毫克，0.47毫莫耳)與濃HCl(0.4毫升)及水(0.4毫升)，及將該混合物向下冷卻至0℃。以溫度不超過0-5℃的此速率逐滴加入在水(0.4毫升)中的NaNO2 水溶液(49毫克，0.70毫莫耳)。在該溫度下攪拌該混合物30分鐘。然後，在0-5℃下逐滴加入疊氮化鈉(44毫克，0.68毫莫耳)與醋酸鈉(565毫克，6.9毫莫耳)在水(2毫升)中的溶液，及允許該混合物在室溫下及攪拌過夜。然後，以EtOAc萃取(4×10毫升)該混合物。以鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮結合的有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，EtOAc梯度5 CV，0%-10%在EtOAc中的MeOH 9 CV，保持10% 3 CV及10-30% 3 CV)，以提供7-疊氮基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(57毫克，產率：28%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.42(s，3H)，3.76(s，3H)，3.77-3.83(m，2H)，3.98-4.04(m，1H)，4.26-4.34(m，1H)，4.53(d，1H，J 12.9赫茲)，5.54(d，1H，J 12.9赫茲)，6.47(d，1H，J 1.8赫茲)，6.71(d，1H，J 1.8赫茲)，6.79-6.84(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，8.51(br s，1H)。
步驟6b：在0℃下，於DMF(2.5毫升)中的7-疊氮基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.116毫莫耳)溶液中，加入乙炔基-三甲基-矽烷(33微升，0.23毫莫耳)接著乙基-二異丙基-胺(24微升，0.14毫莫耳)及碘化銅(11毫克)，且在0℃下攪拌該混合物。在一小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。加入包含1滴氨的飽和NH4 Cl水溶液及以EtOAc萃取該混合物(3次)。以鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機物。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，50-100%在己烷類中的EtOAc梯度10 CV；保持100%EtOAc 7 CV)所產生的物質，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-[4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(14毫克，產率：23%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 532.2。
步驟7b：將10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-[4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(10.6毫克，0.012毫莫耳)溶解在醋酸/水/THF之混合物(3：1：1；1毫升)中。在60℃下攪拌該混合物。當反應完成(48小時；藉由LCMS監視)時，加入水接著飽和NaHCO3 水溶液。然後，以EtOAc萃取該混合物(3次)，及以鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾及在真空中濃縮有機物。所產生的物質藉由快速層析法純化(矽凝膠，EtOAc/己烷3：1接著100%EtOAc)，以提供化合物10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(113)，如為白色固體(2.28毫克，產率25%)。
共通方法P：途徑(a)的實施例
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(116)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.34(s，3H)，4.03(dt，1H，J 8.2，10.5赫茲)，4.11(dd，1H，J 16.5，8.2赫茲)，4.22(dt，1H，J 8.5，2.9赫茲)，4.43(dt，1H，J 10.4，7.8，2.2赫茲)，4.50(d，1H，J 13.2赫茲)，5.78(d，1H，J 13.2赫茲)，6.32(dd，1H，J 3.7，2.7赫茲)，6.89-6.93(m，2H)，7.15-7.19(d，1H，J 8.4赫茲)，7.84(dd，1H，J 8.4，2.1赫茲)，8.67(s，1H)，8.75(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 432.0。
步驟4：在-78℃及氮氣下，於乾二乙基醚(2毫升)中的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(100毫克，0.44毫莫耳)溶液中，逐滴加入n-BuLi(1.5 M在己烷類中的溶液，0.3毫升，0.45毫莫耳)。在加入於二乙基醚(1毫升)中之溫瑞伯(Weinreb)醯胺N-甲氧基-N-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)乙醯胺(80毫克，0.48毫莫耳)溶液前，在-78℃下攪拌該暗紅棕色溶液20分鐘。在冷浴移除前，於-78℃下攪拌該溶液1.5小時，及允許該反應在室溫下。在50分鐘後，將暗棕色溶液傾入飽和NH4 Cl水溶液(15毫升)中及以CH2 Cl2 萃取(3×10毫升)。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供暗棕色固體。所獲得的物質藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，梯度1 CV己烷類，0-60% 10 CV在己烷類中的EtOAc，保持60% 5 CV)，以提供2-(1H-吡咯-1-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(66毫克，80%純，產率46%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ5.60(s，2H)，6.26(t，2H，J 2.1赫茲)，6.70(t，2H，J 2.1赫茲)，8.11-8.15(m，1H)，8.18-8.22(m，1H)，8.98-8.99(m，1H)。
步驟5：在氮氣下，於乾CH2 Cl2 (5毫升)中的2-(1H-吡咯-1-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(100毫克，大約90%純，0.35毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中，加入三氯乙醯基氯(90微升，0.80毫莫耳)。允許該混合物加熱至室溫。在完成(44小時，藉由LCMS監視)後，將該混合物冷卻至0℃及以飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)抑止反應。然後，以CH2 Cl2 萃取(2×2毫升)水層。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機層以產生殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨，12g卡匣，己烷類梯度1 CV，0-60%在己烷類中的EtOAc 10 CV)，以提供2,2,2-三氯-1-(1-{2-側氧-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H-吡咯-2-基)乙酮，如為橙色油(105毫克，產率：75%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 398.9。
步驟6a：在MeOH(7毫升)中的2,2,2-三氯-1-(1-{2-側氧-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H-吡咯-2-基)乙酮(105毫克，0.26毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1 M)(0.26毫升，0.26毫莫耳)。允許該溶液在室溫下。在一小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。以1 M HCl(aq)酸化，以水稀釋(10毫升)該混合物及在真空中部分地濃縮以移除MeOH。然後，以CH2 Cl2 萃取(3×4毫升)該水性混合物。乾燥(MgSO4 )結合的有機層，過濾及濾出液在真空中濃縮，以產生1-{2-側氧-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，如為棕色油(85毫克，定量的產率)。ESI-MI m/z[M+H]+ 312.9。
步驟7a：在1,4-二氧六圜(20毫升)中的1-{2-側氧-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(85毫克，0.26毫莫耳)溶液中，加入乙烷-1,2-二胺(0.65毫升，9.7毫莫耳)。在迴流下加熱該溶液。於4天後，反應完成(藉由LCMS監視)。然後，在真空中濃縮該混合物以提供油狀固體。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，CH2 Cl2 梯度1 CV，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH 10 CV)該物質，以提供10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(70毫克，產率：85%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 323.0。
步驟8a：為了產生該醯基氯：在乾CH2 Cl2 (1毫升)中的3-甲基異唑-4-羧酸(60毫克，0.47毫莫耳)之冷卻懸浮液中，加入乙二醯氯(0.15毫升，1.8毫莫耳)接著DMF(1滴，催化用)。在0℃下攪拌該混合物10分鐘，然後在室溫下1小時。在周溫下，於真空中濃縮所產生的溶液以提供液體，其在CH2 Cl2 中稀釋及濃縮以提供該醯基氯，如為油。
在該醯基氯(如上述產生，0.47毫莫耳)於吡啶(2.5毫升)中的冷卻懸浮液中，加入在吡啶(1毫升)中的10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50毫克，0.16毫莫耳)懸浮液。在0℃下攪拌該懸浮液5分鐘，然後在室溫下1.5小時。當完成(藉由LCMS監視該反應)時，以水稀釋(5毫升)懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×2.5毫升)。結合萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，30%至40%在己烷類中的丙酮)，將所產生的殘餘物溶解在CH2 Cl2 中及以飽和NaHCO3 水溶液及藉由水清洗。乾燥(MgSO4 )，過濾有機層，及濾出液在真空中與己烷類共沸，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(116)，如為黃色固體(33毫克，產率47%)。下列化合物使用共通方法P途徑(a)類似地製備。
共 通方法P：途徑(b)的實施例
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(121)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.36(s，3H)，2.52(s，3H)，4.01-4.23(m，3H)，4.30-4.49(m，1H)，4.52(d，1H，J 13.1赫茲)，5.88(d，1H，J 13.1赫茲)，7.21(dd，2H，J 11.0，7.2赫茲)，7.29(ddd，1H，J 7.8，4.8，0.7赫茲)，7.76(ddd，1H，J 7.9，2.2，1.7赫茲)，8.33-8.34(dd，1H，J 4.8，1.6赫茲)，8.41(d，1H，J 1.5赫茲)，8.47(dd，1H，J 4.8，1.6赫茲)，8.66(br s，1H)，8.68-8.80(m，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 456.6。
步驟4：在-78℃及氮氣下，於乾THF(35毫升)中的2-溴-5-甲基-吡(865毫克，5.0毫莫耳)溶液中，逐滴加入n-BuLi(1.6 M在己烷類中的溶液，3.2毫升，5.1毫莫耳)。在-78℃下，在加入於THF(26毫升)中之溫瑞伯醯胺N-甲氧基-N-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)乙醯胺(900毫克，5.35毫莫耳)溶液前，攪拌該暗紅棕色溶液20分鐘。在-78℃下攪拌該溶液2小時，在-78℃下以飽和NH4 Cl水溶液(40毫升)抑止反應前及以CH2 Cl2 萃取(3×30毫升)。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機萃取物以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，己烷類梯度1 CV，0-60%在己烷類中的EtOAc 15 CV)，以提供1-(5-甲基吡-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮(318毫克，產率32%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.69(s，3H)，5.51(s，2H)，6.25(t，2H，J 2.1赫茲)，6.69(t，2H，J 2.1赫茲)，8.52-8.53(m，1H)，9.13(d，1H，J 1.3赫茲)。
步驟5：在CH2 Cl2 (21毫升)中的1-(5-甲基吡-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮(318毫克，1.58毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中，加入2,2,2-三氯乙醯基氯(400微升，3.56毫莫耳)。允許該溶液在室溫下及攪拌直到完成(過夜，藉由LCMS監視)。然後，加入冷卻飽和的NaHCO3 溶液(15毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×15毫升)該混合物。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮有機物以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，1 CV己烷梯度，0-50%在己烷類中的EtOAc 10 CV；50-100% 3 CV)。分離該化合物2,2,2-三氯-1-[1-[2-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮，如為結晶固體(260毫克，產率38%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.70(s，3H)，5.91(2H，s)，6.45(dd，1H，J 4.4，2.5，赫茲)，7.02(dd，1H，J 2.4，1.6赫茲)，7.64(dd，1H，J 4.4，1.5赫茲)，8.53-8.55(m，1H)，9.15(d，1H，J 1.3赫茲)。
步驟6b：於-15℃下，在THF(4.4毫升)中的2,2,2-三氯-1-{1-[2-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮(260毫克，0.75毫莫耳)溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺(144毫克，0.81毫莫耳)。允許該混合物在室溫下過夜。加入飽和NH4 Cl水溶液(5毫升)及以CH2 Cl2 萃取(3×5毫升)該混合物。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮有機物以提供殘餘物，其藉由色層分析法純化(拜歐塔巨SP4，1 CV己烷類梯度，0-40%在己烷類中的EtOAc 15 CV，40-60% 5 CV)，以提供1-{4-溴-1-[2-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-基}-2,2,2-三氯乙酮，如為黃色固體(157毫克，產率：49%)。ESI-MI m/z[M+H]+ ：425.9。
步驟7b：在0℃下，以在水(0.4毫升)中的氫氧化鈉(15毫克，0.37毫莫耳)處理於甲醇(7毫升)中的1-{4-溴-1-[2-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-基}-2,2,2-三氯乙酮(157毫克，0.37毫莫耳)溶液，及在室溫下攪拌該混合物。在一小時後，反應完成(藉由LCMS監視)。以HCl水溶液(1 M)酸化該混合物，然後以CH2 Cl2 萃取(3次)。然後，乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮有機物，以提供4-溴-1-[2-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(140毫克)。將該粗產物使用在下一個步驟中沒有純化。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.69(s，3H)，3.71(s，3H)，5.86(s，2H)，6.83(d，1H，1.9赫茲)，7.01(d，1H，J 1.9赫茲)，8.53(s，1H)，9.13(s，1H)。
步驟8b：在1,4-二氧六圜(2毫升)中的4-溴-1-[2-(5-甲基吡-2-基)-2-側氧乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(111毫克，0.33毫莫耳)溶液中，加入乙烷-1,2-二胺(0.6毫升，9.0毫莫耳)。在迴流下加熱該溶液。在2天後，反應完成(藉由LCMS監視)。然後，於真空中濃縮該混合物以提供油狀固體。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，CH2 Cl2 梯度1CV，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH 15 CV及保持10%MeOH 5 CV)該物質，以提供7-溴-10a-(5-甲基吡-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(33毫克，產率29%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.53(s，3H)，2.95(dt，1H，J 10.8，7.9赫茲)，3.31(ddd，1H，J 11.0，7.6，3.8赫茲)，3.37(ddd，1H，J 11.3，7.7，3.8赫茲)，3.94(dt，1H，J 11.2，7.8赫茲)，4.16(d，1H，J 12.0赫茲)，4.77(d，1H，J 12.0赫茲)，6.51(d，1H，J 1.6赫茲)，6.87(d，1H，J 1.7赫茲)，8.34(d，1H，J 1.4赫茲)，8.40-8.41(m，1H)。
步驟9b：在7-溴-10a-(5-甲基吡-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(20毫克，0.057毫莫耳)、3-吡啶基硼酸(9毫克，0.073毫克)於1,2-二甲氧基乙烷(0.5毫升)中的混合物中，加入在水(0.15毫升)及乙醇(0.1毫升)中的碳酸鈉(16毫克，0.19毫莫耳)溶液。以氬沖洗該混合物及加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(3.5毫克，5×10-3 毫莫耳)。該混合物進一步以氬除氣，密封及在100℃下加熱過夜。隔天，加入另外批的3-吡啶基硼酸(20毫克，0.16毫莫耳)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(4毫克，5.7×10-3 毫莫耳)。除氣該混合物，密封及在100℃下加熱。於3小時後，反應完成。然後，濃縮該混合物及藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，1 CV CH2 Cl2 梯度，0-10%在CH2 Cl2 中的MeOH及保持10%MeOH)，以提供10a-(5-甲基吡-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(15毫克，產率：76%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.53(s，3H)，2.99(dt，1H，J 7.9赫茲)，3.35(ddd，1H，J 10.9，7.5，3.7赫茲)，3.77(ddd，1H，J 11.2，7.6，3.8赫茲)，4.00(dt，1H，J 11.1，7.8赫茲)，4.26(d，1H，J 12.0赫茲)，4.87(d，1H，J 12.0赫茲)，6.87(d，1H，J 1.7赫茲)，7.20-7.25(m，2H)，7.66-7.70(m，1H)，8.37-8.44(m，3H)，8.68(d，1H，J 1.8赫茲)。
步驟10b：為了產生該醯基氯：在乾CH2 Cl2 (0.5毫升)中的3-甲基異唑-4-羧酸(46毫克，0.36毫莫耳)之冷卻懸浮液中，加入乙二醯氯(75微升，0.89毫莫耳)接著DMF(1滴，催化用)。在0℃下攪拌該混合物10分鐘，然後在室溫下1小時。在周溫下，於真空中濃縮所產生的溶液以提供液體，其在CH2 Cl2 中稀釋及再濃縮以提供該醯基氯，如為油。在該醯基氯(如上述產生，0.36毫莫耳)於吡啶(0.5毫升)中的冷卻懸浮液中，加入在吡啶(1.2毫升)中的10a-(5-甲基吡-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(15毫克，0.043毫莫耳)懸浮液。在0℃下攪拌該懸浮液5分鐘，然後在室溫下1小時。當完成(該反應藉由LCMS監視)時，以水稀釋(4毫升)該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×3毫升)。乾燥(Na2 S04 )，過濾及在真空中濃縮結合的萃取物以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，1CV二氯甲烷梯度，0-8%在CH2 Cl2 中的甲醇，然後保持8%MeOH 8 CV)，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(121)，如為灰白色固體(3.74毫克，產率19%)。
下列化合物使用共通方法P：途徑(b)類似地製備。
共通方法Q的實施例
1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(122)
1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.44(s，3H)，3.74(ddd，1H，J 15.4， 8.2，7.3赫茲)，3.89(ddd，1H，J 12.2，11，1，2.8赫茲)，4.04-4.13(m，1H)，4.44(ddd，1H，J 11.8，8.6，4.2赫茲)，4.55(d，1H，J 13.0赫茲)，5.66(d，1H，J 13.0赫茲)，6.23(dd，1H，J 3.9，1.4赫茲)，6.74(dd，1H，J 2.4，1.6赫茲)，6.95(dd，1H，J 3.9，1.4赫茲)，7.23(dd，2H，J 4.6，1.7赫茲)，8.56(dd，2H，J 4.7，1.5赫茲)，8.60(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 364.1。
步驟1：於0℃下，在N-(三級丁氧基羰基)甘胺酸(4.0克，23毫莫耳)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸(3.0克，31毫莫耳)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(300毫克，2.5毫莫耳)於乾CH2 Cl2 (100毫升)中的懸浮液中，加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二醯亞胺鹽酸(5.2克，27毫莫耳)接著三乙胺(5.4毫升，39毫莫耳)。在此溫度下攪拌該混合物30分鐘，然後在室溫下超過3天。以HCl水溶液(1 M，2×40毫升)接著飽和NaHCO3 水溶液(2×40毫升)清洗該懸浮液。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層，以產生{2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧乙基}胺基甲酸三級丁酯，如為白色固體(4.5克，產率90%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.45(s，9H)，3.20(s，3H)，3.71(s，3H)，4.08(br s，2H)，5.26(br s，2H)。
步驟2：以5%Na2 CO3 (aq，35毫升)處理4-溴吡啶鹽酸(1.1克，5.7毫莫耳)及以CH2 Cl2 萃取(3×15毫升)該溶液。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的萃取物以產生油。在以氮沖洗燒瓶前，於高真空下乾燥該油，然後立即溶解在乾THF(15毫升)中。在氮氣下，於此溶液中逐滴加入氯化異丙基鎂(2.6 M在醚中的溶液，2.2毫升，5.7毫莫耳)。在室溫下攪拌所產生的暗溶液1.5小時，在此時間期間形成析出物。同時期間，在THF(10毫升)中的{2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧乙基}胺基甲酸三級丁酯(1.0克，4.6毫莫耳)冷卻(冰/丙酮浴)懸浮液中，逐滴加入氯化異丙基鎂(2.6 M在醚中的溶液，1.8毫升，4.7毫莫耳)。在加入至初始產生的芳基格利納前，攪拌所產生的溶液10分鐘。在室溫下攪拌該混合物過夜，以水(25毫升)及鹽水(25毫升)稀釋，及以醋酸乙酯萃取(3×35毫升)。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以產生黃色殘餘物。藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，1 CV己烷類梯度，0-100%在己烷類中的EtOAc 10 CV，保持5 CV)該物質，以提供[2-側氧-2-(吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸三級丁酯，如為黃色油(785毫克，產率52%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ1.47(s，9H)，4.65(d，2H，J 4.6赫茲)，7.71-7.74(m，2H)，8.83-8.86(m，2H)。
步驟3：在0℃下，於氮氣中，以乙醯基氯(1.8毫升，25毫莫耳)處理乾MeOH(10毫升)。在加入至在乾MeOH(10毫升)中的[2-側氧-2-(吡啶-4-基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(785毫克，3.0毫莫耳)之冷卻(冰浴)溶液前，允許該溶液在室溫下及攪拌15分鐘。允許所產生的黃色溶液在室溫下及攪拌4小時，然後在真空中濃縮以提供粗產物二氯化4-(銨基乙醯基)吡錠，如為黃色固體(600毫克，產率96%)。將該物質搬去使用沒有純化。1 H-NMR(400MHz，d6 -DMSO)：δ7.35(t，1H，50.8赫茲)，8.01-8.05(m，2H)，8.60(br s，2H)，8.93-8.97(m，2H)。
步驟4：將二氯化4-(銨基乙醯基)吡錠(粗產物，100毫克，0.48毫莫耳)、2,5-二甲氧基四氫呋喃-2-羧酸甲酯(99毫克，0.52毫莫耳)及醋酸鈉(157毫克，1.9毫莫耳)懸浮在冰醋酸(1.5毫升)中，及在100℃下加熱該混合物。在4.5小時後，允許該暗混合物冷卻至室溫及加入冰(5克)。以固體NaHCO3 中和該混合物及允許在室溫下。以CH2 Cl2 (5毫升)稀釋所產生的懸浮液，過濾及以CH2 Cl2 萃取(3×5毫升)水層。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮有機層以產生棕色油，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，4g卡匣，己烷類梯度3 CV，0-100%在己烷類中的EtOAc 15 CV，保持5 CV)，以提供1-[2-側氧-2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(13毫克，產率11%)。ESI-MI m/z[M+H]+ 245.1。
步驟5：在1,4-二氧六圜(10毫升)中的1-[2-側氧-2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(55毫克，0.23毫莫耳)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(0.6毫升，9.0毫莫耳)。在迴流下加熱該混合物64小時，然後在真空中濃縮以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(拜歐塔巨SP4，CH2 Cl2 梯度3 CV，0至10%在CH2 Cl2 中的甲醇10 CV，保持10%MeOH 10 CV)，以提供10a-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為灰白色固體(35毫克，產率：60%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.84(dt，1H，J 15.2，4.4赫茲)，3.30-3.37(m，1H)，3.49(ddd，1H，J 11.3，7.1，3.5赫茲)，3.79(dt，1H，J 11.2，8.0赫茲)，4.26(d，1H，J 12.2赫茲)，4.39(d，1H，J 12.3赫茲)，4.48(dd，1H，J 2.5，1.6赫茲)，6.12(dd，1H，J 3.8，2.6赫茲)，6.92(dd，1H，J 3.9，1.5赫茲)，7.25-7.28(m，2H)，8.47-8.50(m，2H)。
步驟6：為了產生該醯基氯，將3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(55毫克，0.43毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 (1.0毫升)中。在0℃下加入乙二醯氯(0.12毫升，1.4毫莫耳)接著1滴DMF。在10分鐘後移除冰浴，及在真空中移除溶劑及過量乙二醯氯前，於室溫下攪拌該混合物1小時。加入CH2 Cl2 及在真空中濃縮該混合物以提供該醯基氯，如為油。將10a-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(35毫克，0.14毫莫耳)溶解在吡啶(1.0毫升)中，及在0℃下將該溶液加入至先前產生於吡啶(0.5毫升)中的醯基氯。在5分鐘後移除冰浴及在室溫下攪拌該混合物1.5小時。然後，以水稀釋(5毫升)該懸浮液及以CH2 Cl2 萃取(3×2毫升)。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的萃取物以提供殘餘物，其藉由快速層析法純化(矽凝膠，40然後70-80%在己烷類中的丙酮)，以提供1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(122)，如為白色固體(24毫克，產率47%)。
共通方法R的實施例
10a-(4-氟苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(154)
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.21(s，3H)，2.44(d，3H，J 0.5赫茲)，3.67-3.87(m，2H)，3.99-4.09(m，1H)，4.30(d，1H，J 13.0赫茲)，4.37(ddd，1H，J 11.3，8.8，4.1赫茲)，5.64(d，1H，J 13.0赫茲)，5.94(dd，1H，J 3.8，0.7赫茲)，6.86(d，1H，J 3.8赫茲)，6.93-7.04(m，2H)，7.38(dd，2H，J 9.1，5.1赫茲)，8.56(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 395.10。
步驟1：將5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(400毫克，2.6毫莫耳)、2-(4-氟苯基)氧(400毫克，2.9毫莫耳)及碳酸鉀(200毫克，1毫莫耳)懸浮在DMF(5毫升)中，及在100℃下加熱18小時。將該反應混合物分配在鹽水(10毫升)與EtOAc(20毫升)間，及分離有機層。進一步以EtOAc萃取(3×20毫升)水層，及乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機層以提供黃色膠，其藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，12g卡匣，10-60%EtOAc/己烷類10 CV)，以提供3-(4-氟苯基)-6-甲基-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-1-酮，如為灰白色固體(210毫克，32%以反應的起始材料為準)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.28(s，3H)，3.98(dd，1H，J 13.2，11.0赫茲)，4.16(dd，1H，J 13.2，3.4赫茲)，5.62(dd，1H，J 11.0，3.4赫茲)，6.11(dd，1H，J 4.0，0.7赫茲)，7.08-7.16(m，3H)，7.47(dd，2H，J 8.5，5.2赫茲)。ESI-MI m/z[M+H]+ 246.01。
步驟2：在室溫下，將在水(1毫升)中的氫氧化鋰水合物(103毫克，2.4毫莫耳)溶液加入至於THF(9毫升)中的3-(4-氟苯基)-6-甲基-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]-1-酮(200毫克，0.8毫莫耳)溶液。在室溫下攪拌該反應2天。然後，以EtOAc稀釋(20毫升)該反應混合物及以1 M HCl(aq)酸化至大約pH 2。分離有機層及進一步以EtOAc萃取(2×20毫升)水層。以水清洗結合的有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮，以提供1-[2-(4-氟苯基)-2-羥乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸，如為灰白色固體(211毫克，98%)。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)：δ2.07(s，3H)，4.31(dd，1H，J 13.7，7.9赫茲)，4.42(dd，1H，J 13.7，4.9赫茲)，4.99(dd，1H，J 7.7，5.1赫茲)，5.85(dd，1H，J 3.9，0.7赫茲)，6.92(d，1H，J 3.9赫茲)，6.97-7.06(m，2H)，7.34(dd，2H，J 8.5，5.5赫茲)。
步驟3：在-65℃下，將在CH2 Cl2 (0.5毫升)中的乙二醯氯(0.3毫升，3.5毫莫耳)溶液逐滴加入至在CH2 Cl2 (1.5毫升)中的DMSO(0.34毫升，4.8毫莫耳)溶液，及攪拌10分鐘。在-65℃下，將所產生的溶液加入至於CH2 Cl2 (10毫升)中的1-[2-(4-氟苯基)-2-羥乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(211毫克，0.8毫莫耳)懸浮液。在-65℃下攪拌所產生的懸浮液15分鐘，然後逐滴加入三乙胺(1.12毫升，8.0毫莫耳)。一旦加入完成，允許該反應混合物加熱至室溫及攪拌2小時。然後，藉由加入CH2 Cl2 (50毫升)及水(10毫升)抑止該反應，分離有機層及進一步以CH2 Cl2 萃取(10毫升)水層。結合有機層及以鹽水清洗、乾燥(MgSO4 )、過濾及在真空中濃縮以提供棕色固體。藉由快速管柱層析法純化(拜歐塔巨SP4，40g卡匣，己烷1 CV，0-50%EtOAc/己烷類10 CV)該固體，以提供1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(甲基硫烷基)甲酯，如為灰白色固體(162毫克，62%)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，5.19(s，2H)，5.76(s，2H)，6.06(dd，1H，J 3.9，0.7赫茲)，7.06(d，1H，J 3.9赫茲)，7.13-7.24(m，2H)，8.06(dd，2H，J 9.0，5.3赫茲)。ESI-MI m/z[M+H]+ 321.80。
步驟4：在氯仿(2毫升)中的1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(甲基硫烷基)甲酯(120毫克，0.37毫莫耳)溶液中，加入乙烷-1,2-二胺(0.05毫升，0.7毫莫耳)及醋酸(0.002毫升，0.04毫莫耳)。在60℃下攪拌該混合物18小時。LCMS指示出大約50%轉換成想要的產物，因此另外加入一當量的乙烷-1,2-二胺(0.025毫升)及在60℃下攪拌該反應2天。然後，加入飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)及CH2 Cl2 (2毫升)。分離有機層及進一步以CH2 Cl2 萃取(2×5毫升)水層。結合有機層及乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮，以提供10a-(4-氟苯基)-8-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮，如為黃色固體(100毫克，93%)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.03(s，3H)，2.83-3.03(m，1H)，3.30(ddd，1H，J 12.0，7.6，4.3赫茲)，3.38-3.58(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.97(d，1H，J 12.0赫茲)，4.43(d，1H，J 12.0赫茲)，5.87(dd，1H，J 3.7，0.6赫茲)，6.85(d，1H，J 3.7赫茲)，6.96(t，2H，J 8.7赫茲)，7.34(dd，2H，J 8.9，5.2赫茲)。ESI-MI m/z[M+H]+ 285.99。
步驟5：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(0.42毫升，5.0毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在乾CH2 Cl2 (3毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(261毫克，2.05毫莫耳)懸浮液。然後，在室溫下攪拌該懸浮液直到酸完全轉換成該醯基氯。在真空中濃縮所產生的溶液以產生油狀固體，其進一步在氮氣下乾燥。
在該醯基氯(如上述產生，2.05毫莫耳)於吡啶(4.5毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入在吡啶(5.0毫升)中的10a-(4-氟苯基)-8-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(117毫克，0.41毫莫耳)。然後，在室溫下攪拌該懸浮液直到完成(2小時，藉由LCMS監視)。加入水及以EtOAc萃取(3次)該混合物。乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機層以提供殘餘物，其藉由快速層析法，使用拜歐塔巨SP4純化(0-5%在CH2 Cl2 中的甲醇10 CV，5-10%在CH2 Cl2 中的甲醇5 CV)。然後，該物質與丙酮磨碎及將所產生的白色固體溶解在EtOAc中及以飽和NaHCO3 水溶液清洗。乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中濃縮結合的有機層，然後冷凍-乾燥，以提供10a-(4-氟苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(154)，如為白色固體(35毫克，22%)。
共通方法S的實施例 10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5,7(8H)-二酮(155)
1 H NMR(400 MHz，d6 -丙酮)：δ2.34(s，3H)，3.77(s，3H)，3.73-3.84(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.24-4.35(m，2H)，4.68(d，1H，J 13.2赫茲)，5.60(d，1H，J 13.2赫茲)，5.99(s，1H)，6.88(d，2H，J 9.0赫茲)，7.37(d，2H，J 8.9赫茲)，9.14(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 409.93。
步驟1：在0℃下，將碳酸鉀(3當量)加入至於DMF中的胺基甲酸三級丁酯(500毫克，3.8毫莫耳)溶液。在10分鐘後，加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1當量)及在0℃下攪拌該反應1小時。在此時間後，反應逐步發展，以提供2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]肼羧酸三級丁酯粗產物。將該物質搬去使用沒有純化。ESI-MI m/z[m+Na]+ 303.2。
步驟2：在0℃下，將丁-2-炔二酸二乙酯(1.6當量)加入至於乙醇中的2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]肼羧酸三級丁酯粗產物(2克)之攪拌溶液。該反應係藉由LCMS監視。在完成後，於真空中濃縮該反應混合物，以提供粗產物2-{2-(三級丁氧基羰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]肼基}丁-2-烯二酸二乙酯(1.3克)。將該物質搬去使用沒有純化。ESI-MI m/z[M+H]+ 451。
步驟3：在85℃下，將在甲苯中的2-{2-(三級丁氧基羰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]肼基}丁-2-烯二酸二乙酯粗產物(1.3克)溶液加入至多磷酸。該反應在85℃下加熱1小時，於此時間後，其逐步發展以提供2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗產物(800毫克)。ESI-MI m/z[M+H]+ 305.3。
步驟4：在二氧六圜中的2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧乙基]-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗產物(400毫克)攪拌溶液中，加入乙烷-1,2-二胺(35當量)及在迴流下加熱該混合物。在5小時後，於真空中濃縮該混合物及將殘餘物分配在醋酸乙酯與水間。逐步發展完成，及藉由快速層析法純化所產生的殘餘物以提供固體(100毫克)。讓該固體與二乙基醚-己烷類磨碎以提供10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5,7(8H)-二酮，如為棕色固體。1 H NMR(400 MHz，DMSO)：δ2.52-2.65(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，3.74-3.83(m，1H)，4.35(d，1H，J 12.5赫茲)，4.46(d，1H，J 12.4赫茲)，5.90(s，1H)，6.87(d，2H，J 8.8赫茲)，7.21(d，2H，J 8.8赫茲)。ESI-MI m/z[M+H]+ 300.90。
步驟5：為了產生該醯基氯，在0℃下，將乙二醯氯(0.48毫升，5.7毫莫耳)及DMF(1滴)加入至在乾CH2 Cl2 (7毫升)中的3-甲基-1,2-唑-4-羧酸(296毫克，2.3毫莫耳)懸浮液。然後，在室溫下攪拌該懸浮液直到酸完全轉換成該醯基氯。在真空中濃縮所產生的溶液以產生油狀固體，其在氮氣下進一步乾燥。
在該醯基氯(如上述產生，2.3毫莫耳)於吡啶(4.5毫升)中的冷卻(冰浴)懸浮液中，加入在吡啶(5.0毫升)中的10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5,7(8H)-二酮(70毫克，0.23毫莫耳)。在室溫下攪拌該懸浮液直到完成(2小時，藉由LCMS監視)。加入水(30毫升)及以EtOAc萃取(3×20毫升)該混合物。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機層。藉由快速層析法，使用拜歐塔巨SP4純化(0-10%在EtOAc中的甲醇，12 CV)殘餘物，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-7-基3-甲基-1,2-唑-4-羧酸鹽(120毫克，100%)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ2.41(s，3H)，2.54(s，3H)，3.76(s，3H)，3.80-3.96(m，2H)，4.04-4.12(m，1H)，4.26-4.41(m，1H)，4.72(d，1H，J 13.5赫茲)，5.90(d，1H，J 13.4赫茲)，6.80(s，1H)，6.84(d，2H，J 9.0赫茲)，7.34(d，2H，J 9.0赫茲)，8.51(s，1H)，9.02(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 519.00。
步驟6：在THF(1毫升)及甲醇(1毫升)中的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-7-基3-甲基-1,2-唑-4-羧酸鹽(120毫克，0.23毫莫耳)溶液中，加入氫氧化鋰水溶液(0.1 M，0.3毫升，0.3毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物直到完成(2小時，藉由LCMS監視)。在真空中濃縮該溶液及將殘餘物分配在CH2 Cl2 與5%HCl(aq)間。分離有機層及進一步以CH2 Cl2 萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空中濃縮結合的有機層。藉由快速層析法，使用拜歐塔巨SP4純化(12g卡匣，0-10%在CH2 Cl2 中的甲醇，15 CV)殘餘物，以提供10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5,7(8H)-二酮(155)(36毫克，38%)。
化合物156使用共通方法S類似地製備。
10a-(4-甲基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5,7(8H)-二酮(156)
1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)：δ2.29(s，3H)，2.74-2.80(m，1H)，3.25-3.36(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，4.29(d，1H，J 12赫茲)，4.52(d，1H，J 12赫茲)，6.00(s，1H)，7.14(d，2H，J 8赫茲)，7.22(d，2H，J 8赫茲)。ESI-MI m/z[M+H]+285.25。
實施例：使用凱拉西爾OD-H管柱分離鏡像物
使用下列管柱條件將式II之中間化合物分離成其鏡像物。
管柱：凱拉西爾OD-H(250毫米×4.6毫米)5 μM；等梯度沖提：己烷：乙醇(90：10 v/v)；偵測器波長：220奈米；流速：1.2毫升/分鐘；濃度：1.0毫克/毫升；注射體積：10微升；管柱溫度：25℃。
實施例：式II之中間化合物的鏡像物之醯化
化合物77之經純化的鏡像物中間物核心(鏡像物A及鏡像物B)可經醯化，以提供鏡像物(10aS)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(77A)，及(10aR)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(77B)。
生物學資料
可使用下列方法測量本發明的化合物之活體內及試管內抗病毒活性。
RSV抗病毒試驗方法
測試本發明的化合物其抗呼吸道融合性病毒之抗病毒活性。基本上如在文獻中所描述般進行細胞病變效應(CPE)試驗(參見例如渡邊(Watanabe)等人，1994，J. Virological Methods，48：257)。在96井板中製得一系列的測試化合物稀釋。以RSV在低感染複數(multiplicity of infection)下(例如，RSV A2在moi~0.01)感染HEp2細胞(1.0×104 細胞/井)，及將其加入至板來評估抗病毒活性。使用未受感染的HEp2細胞來評估化合物的細胞毒害性。在37℃下，於5%CO2 環境中培養試驗物5天。經由活體染色劑溴化3-(4,5-二甲基噻唑(dimethylthiaxol)-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)之新陳代謝來測量CPE程度。將MTT(1毫克/毫升)加入至每個井及在37℃培養下來培養該板2小時。吸出該等井，加入異丙醇(200微升)及在540/650奈米下讀取吸收值。使用非線性回歸分析來計算抑制CPE 50%的化合物濃度(EC50 )及所發展出的細胞毒害性(CC50 )。
在表1中顯示出本發明之化合物的抗RSV A2之典型活性範圍，其中RSV A2 EC50 值位於下列範圍內，A：0.049 μM，B：0.05-0.099 μM，C：0.10-0.499 μM，D：0.5-10.0 μM及E：>10.0 μM。亦提供所獲得的典型平均EC50 值。在發明家的經驗中，複製EC50 值通常落在平均的三個標準偏差內。
R SV融合試驗
可測試本發明所選擇的化合物其抑制呼吸道融合性病毒之基本融合過程的能力。
RSV-F構築體之產生
合成地產生能譯出RSV A2 F糖蛋白的部分且併入最理想的密碼子及沒有可能的聚腺苷酸(poly(A))加入或接合位置之單股合成DNA寡核苷酸類(馬松(Mason)等人，WO 0242326)。基本上根據描述在其中及在莫頓氏(Morton)等人中的方法產生薄膜錨定的全長F。
融合細胞形成試驗
基本上根據描述在莫頓氏等人，2003，病毒學(Virology)，311：275中的方法，於293個細胞中測量RSV-F構築體的融合活性。例如，藉由加入於CaPO4 溶液中攜帶有興趣的構築體之質體DNA(0.5-1.5微克/井)來轉染在六井板中於大約80%群集下的細胞2小時。在甘油休克及清洗後，讓該轉染細胞受胰蛋白酶作用，及以4-10×104 細胞/井加入至包含2倍或3倍系列稀釋的測試化合物之96井板。在轉染後42小時，藉由加入20微升的CellTiter 96 One Solution(普羅美加(Promega))，接著在37℃下培養2小時，藉由目視檢驗來評估及定量融合細胞形成。在490/690奈米處讀取吸收值。使用非線性回歸分析來計算減低吸收(相對於未處理的對照培養物)50%之化合物濃度(EC50 )。
RSV棉花大白鼠(Cotton Rat)模型
基本上可如在文獻中所描述般進行棉花大白鼠模型(魏狄(Wyde)等人，2003，Antiviral Res.，60：221)。簡單地說，以異氟烷輕微地麻醉重量50-100克的棉花大白鼠及口服服用100毫克/公斤/天的化合物或對照媒劑。在處理後2小時，在類似地麻醉的大白鼠中，藉由在每隻動物鼻內滴入大約1000 TCID50 的RSV A2進行病毒感染。於病毒接種後四天，犧牲每隻棉花大白鼠及移出其肺及藉由斑化驗測量RSV力價。
RSV Balb/c老鼠模型
基本上可如由西安西(Cianci)等人(2004，滅菌劑及化學療法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，48：413)所描述般進行老鼠模型。簡單地說，稱取八週大的母Balb/c老鼠之體重，以阿佛丁(Avertin)TM 腹膜內麻醉，及感染前期口服地給藥化合物或媒劑，及隨後以每日一次或每日兩次為基礎。以每隻動物大約10000 TCID50 的RSV A2對老鼠進行鼻內接種。在病毒接種後三天，犧牲每隻老鼠及移出其肺及藉由斑化驗測量RSV力價。亦可評估體重、脾及肝重量。此外，亦可測量測試化合物減低在支氣管肺泡灌洗液體(BALF)中的總及分別(巨噬細胞、嗜中性白血球及淋巴細胞)炎症細胞數之能力。此允許研究測試化合物在以化合物治療的動物中改善對RSV感染的炎性反應之能力(與僅接種RSV的那些比較)。
遍及此專利說明書及接下來的申請專利範圍，除非上下文有需求，否則將了解用字“包含”及其變化(諸如其單數形及動名詞)意謂著包括所描述的整數或步驟或整數或步驟群組，但不排除任何其它整數或步驟或整數或步驟群組。
在本專利說明書中，對任何先前公告或來自其的訊息、或對已知的任何事件之參照不及應該不採用作為該先前公告或來自其的訊息、或已知事件在本專利說明書相關的努力領域中形成共同常識之部分的確認或許可或任何建議形式。
將由熟知該技藝之人士了解本發明可製得許多改質而沒有離開本發明的精神及範圍。

Claims (24)

  1. 一種式(I)之化合物： 其中--------端視該環原子所需要的價數而代表單或雙鍵；每個Y係各自獨立地選自於CH2 、CH、NH及N；X係選自於CH、CH2 、N、NH及C=O；X1 係選自於O、S、NR6 及C(R6 )2 ，其中每個R6 係各自獨立地選自於H、選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基及選擇性經取代的芳基；X2 係C(R3 R4 )或C(R3 R4 )-C(R3’ R4’ )，其中R3 、R3’ 、R4 及R4’ 各者係各自獨立地選自於H、選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基及選擇性經取代的芳基；或R3 、R3’ 、R4 及R4’ 之任何二個與它們所接附的碳原子連結在一起形成選擇性經取代的C3-8 環烷基；R1 係選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基或選擇性經取代的芳基；R2 係H、R8 、C(=O)R8 、C(=S)R8 或S(O)2 R8 ，其中R8 係選自於選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基、選擇性經取代的芳基、N(R6 )2 、選擇性經取代的-(NR6 )q (R7 )9 環烷基、選擇性經取代的-(NR6 )q (R7 )q 雜環基及選擇性經取代的-(NR6 )q (R7 )q 芳基；以及其中每個R7 係各自獨立地選自於選擇性經取代的C1-6 烷基、選擇性經取代的C2-6 烯基、選擇性經取代的C2-6 炔基、選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基及選擇性經取代的芳基，及每個q獨立地為0或1；Y1 係一或多個獨立地選自於R7 、R7 -R7 、(R7 )q 鹵基、(R7 )q CN、=O、(R7 )q OR6 、(R7 )q OCHF2 、(R7 )q OCF3 、(R7 )q CHF2 、(R7 )q CF3 、=S、(R7 )q SR6 、(R7 )q SO3 H、(R7 )q SO2 -R7 、(R7 )q SO2 N(R6 )2 、(R7 )q NO2 、(R7 )q N(R6 )2 、(R7 )q OC(=O)-R7 、(R7 )q C(=O)OR6 、(R7 )q C(=O)R6 、(R7 )q C(=O)N(R6 )2 、(R7 )q NR6 C(=O)-R7 、(R7 )q NR6 SO2 R7 、(R7 )q Si(R7 )3 及(R7 )q O-Si(R7 )3 之取代基，或者Y1 係不存在；Y2 係H或一或多個選擇性經取代的R7 ；m及n係各自獨立地選自於0、1及2的整數，其中m 與n在一起等於2；p係選自於1、2、3及4的整數；及其中該選擇性取代基係各自獨立地選自於R7 、R7 -R7 、(R7 )q 鹵基、(R7 )q CN、=O、(R7 )q OR6 、(R7 )q OCHF2 、(R7 )q OCF3 、(R7 )q CHF2 、(R7 )q CF3 、=S、(R7 )q SR6 、(R7 )q SO3 H、(R7 )q SO2 -R7 、(R7 )q SO2 N(R6 )2 、(R7 )q NO2 、(R7 )q N(R6 )2 、(R7 )q OC(=O)-R7 、(R7 )q C(=O)OR6 、(R7 )q C(=O)R6 、(R7 )q C(=O)N(R6 )2 、(R7 )q NR6 C(=O)-R7 、(R7 )q NR6 SO2 R7 、(R7 )q Si(R7 )3 及(R7 )q O-Si(R7 )3 ，其中每個選擇性取代基可進一步選擇性經取代；或其鹽、其立體異構物或互變異構物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中p係2或3。
  3. 如申請專利範圍第1項的化合物，其係式(Ia)之化合物： 其中-------、X、R1 、R2 、R3 、R4 、Y、Y1 、Y2 、m、n及p如在申請專利範圍第1項中所定義；或其鹽、其立體異構物或互變異構物。
  4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中在(Y)n 及(Y)m 的每個事件中，Y係CH2 或CH。
  5. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中在(Y)n 或(Y)m 的一個事件中，Y係N或NH。
  6. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中在(Y)n 或(Y)m 的二 個事件中，Y係N或NH。
  7. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中X係CH或CH2 。
  8. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中X係N或NH。
  9. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中X係C=O。
  10. 如申請專利範圍第3項的式(Ia)之化合物，其係選自於由式(Ia-iii)、(Ia-v)及(Ia-vii)之化合物所組成之群： 其中------、R1 、R2 、R3 、R4 、Y、Y1 、Y2 、m及n如在申請專利範圍第1項中所定義；及其鹽、其立體異構物或互變異構物。
  11. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Y1 係存在作為一個選擇性取代基。
  12. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Y1 係缺乏。
  13. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R2 係C(=O)R8 。
  14. 如申請專利範圍第1項的式(I)之化合物，其係選自於由下列所組成之群：10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并 [1,2-d]吡-5-酮(1)；10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(2)；10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1,3-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(3)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(4)；10a-(3-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(5)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(6)；10a-(4-氟苯基)-1-(1,3-唑-4-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(7)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-(1,3-唑-4-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(8)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(9)； N,N-二乙基-4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苯磺醯胺(10)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-雙咪唑并[1,2-a：1’,2’-d]吡-5-酮(11)；10a-(4-氯苯基)-6-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-雙咪唑并[1,2-a：1’,5’-d]吡-5-酮(12)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-雙咪唑并[1,2-a：1’,5’-d]吡-5-酮(13)；10a-(3-氟-4-甲基苯基)-1-[(5-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(14)；10a-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(15)；10a-(4-氯苯基)-1-(1,2-唑-3-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(16)；10a-(4-氯苯基)-1-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(17)；10a-(4-氯苯基)-1-(環丙基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(18)； 10a-環己基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(19)；10a-乙基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(20)；10a-三級丁基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(21)；8-氯-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(22)；8-氯-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(23)；7-乙醯基-10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(24)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(嗎福啉-4-基甲基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(25)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(嗎福啉-4-基甲基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(26)；10a-(4-氯苯基)-7-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(3-甲基 -1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(27)；10a-(4-氯苯基)-8-(羥甲基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(28)；10a-(4-氯苯基)-7-(羥甲基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(29)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(30)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(31)；10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(32)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(33)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(34)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2,3,10,10a- 四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(35)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(36)；4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苯甲腈(37)；10a-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲醯胺(38)；11a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,11,11a-四氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[1,2-d]吡-5,9-二酮(39)；10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-側氧-N-(2-苯基乙基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-1-甲醯胺(41)；10a-(4-氯苯基)-1-[(4-氟苯基)羰基]-7-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(42)；10a-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-基羰基)-7-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(43)；10a-(4-氯苯基)-7-甲基-1-(吡啶-3-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5- 酮(44)；10a-(4-氯苯基)-1-[(6-氟吡啶-3-基)羰基]-7-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(45)；N-苄基-10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-1-甲醯胺(46)；10a-(4-氯苯基)-7-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(47)；10a-(4-氯苯基)-5-側氧-N-(2-苯基乙基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-1-甲醯胺(48)；10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1,2-唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(49)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(50)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-(1,2-唑-4-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(51)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1,2-唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(52)； 1-[(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(53)；1-(呋喃-3-基羰基)-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(54)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲基-1,3-唑-5-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(55)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(56)；10a-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(57)；10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(58)；1-[(5-環丙基-1,3-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(59)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(60)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰 基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(61)；3-甲基-1,2-唑-4-羧酸4-{1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3-二氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-10a(10H)-基}苄酯(62)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(63)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-苯基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(64)；7-氟-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(65)；7-氟-10a-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1,2-唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(66)；1-[(3-乙基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(67)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(丙-2-基)-1,2-唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(68)；10a-(4-羥基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]- 2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(69)；10a-(4-氯苯基)-7-(呋喃-2-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(70)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(71)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(72)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(噻吩-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(73)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(噻吩-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(74)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(75)；10a-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(76)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并 [1,2-d]吡-5-酮(77)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(1-氧化吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(78)；10a-[4-(羥甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(79)；8-氯-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(80)；8-氯-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(81)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(82)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(83)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(84)；7-溴-10a-(4-氟苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(85)； 7-溴-10a-(4-甲基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(86)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(87)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(88)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-甲腈(89)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(嘧啶-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(90)；7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(91)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(4-甲基吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(92)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(93)；7-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H- 咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(94)；10a-[4-(羥甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(95)；10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(96)；10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(97)；10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(98)；10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(99)；4-{10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-7-基}苯甲酸(100)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(101)；10a-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(102)； 1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(103)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(104)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(105)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-甲腈(106)；10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(107)；8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(108)；10a-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(109)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-{4-[2-(嗎福啉-4-基)乙氧基]苯基}-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(110)； 7-胺基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(111)；7-(環己基胺基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(112)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(113)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(114)；10a-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(115)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(116)；7-溴-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(117)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(118)； 1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(119)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(120)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(121)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(122)；11a-(4-氯苯基)-1,2,3,4,11,11a-六氫-6H-吡咯并[1’,2’：4,5]吡并[1,2-a]嘧啶-6-酮(123)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-硝基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(124)；10a-(4-氯苯基)-10-甲基-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(125)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-甲腈(126)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并 [1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(127)；10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(128)；10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(129)；N-(呋喃-2-基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-1-甲醯胺(130)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基碸基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(131)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(132)；10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-5-側氧-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-8-甲腈(133)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(134)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(135)； 10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(136)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-(噻吩-3-基羰基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(137)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(138)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(139)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(140)；10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(噻吩-2-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(141)；10a-(6-羥基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(142)；1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(142)； 10a-[4-(羥甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(144)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(145)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(146)；7-(胺基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮；三氟醋酸鹽(147)；8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(151)；10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(152)；10a-[4-(羥甲基)苯基]-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(153)；10a-(4-氟苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡-5-酮(154)； 10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5,7(8H)-二酮(155)；10a-(4-甲基苯基)-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5,7(8H)-二酮(156)；10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫-1H,5H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d]吡-5-酮(157)；及其鹽、及其異構物。
  15. 如申請專利範圍第1項的式(I)之化合物，其呈單一立體異構物形式。
  16. 如申請專利範圍第15項的式(I)之化合物，其中該單一異構形式係由下列表示： 其中-------、X、X1 、X2 、R1 、R2 、Y、Y1 、Y2 、m、n及p如在申請專利範圍第1項中所定義；或其鹽、其立體異構物或互變異構物。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如在申請專利範圍第1至16項之任何一項中所定義的式(I)之化合物或其鹽、其立體異構物或互變異構物及一藥學上可接受的載劑。
  18. 一種如在申請專利範圍第1至16項之任何一項中所定義 的式(I)之化合物或其鹽、其立體異構物或互變異構物或如在申請專利範圍第17項中所定義的醫藥組合物之用途，其係用於製造治療RSV感染的藥劑。
  19. 一種如在申請專利範圍第1至16項之任何一項中所定義的式(I)之化合物或其鹽、其立體異構物或互變異構物或如在申請專利範圍第17項中所定義的醫藥組合物之用途，其係用於製造治療RSV疾病的藥劑。
  20. 一種如在申請專利範圍第1至16項之任何一項中所定義的式(I)之化合物或其鹽、其立體異構物或互變異構物如在申請專利範圍第17項中所定義的醫藥組合物之用途，其係用於製造用以減低基本或預存在的呼吸性疾病加重之藥劑，其中RSV感染係該加重之原因。
  21. 一種用來製備如在申請專利範圍第1項中所定義的式(I)之化合物的方法，其包括讓式(II)之中間化合物： 與選自於通式R-R8 、R-C(=O)R8 、R-C(=S)R8 及R-S(O)2 R8 之化合物反應的步驟；其中-------、X、X1 、X2 、R1 、Y、Y1 、Y2 、m、n、p及R8 如在申請專利範圍第1項中所定義，及其中R係離去基團或活化的酯基團；其中所獲得的式(I)之化合物係選擇性轉換成鹽； 其中該方法選擇性更包括經由環化式(III)或式(IV)之前驅物化合物來製備式(II)之中間化合物的步驟，如該情況可為 其中每個A係各自獨立地為CH或N；R9 係H或C1-3 烷基。
  22. 一種式(II)之化合物，其係如在申請專利範圍第21項中所定義。
  23. 如申請專利範圍第22項的式(II)之化合物，其呈單一立體異構物形式。
  24. 一種如在申請專利範圍第21項中所定義的式(IV)之化合物，其中R1 係選擇性經取代的C3-8 環烷基、選擇性經取代的雜環基或選擇性經取代的芳基；及R9 係H或C1-3 烷基。
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