KR20210096111A - Rsv에 대한 활성을 갖는 추가 헤테로방향족 화합물 - Google Patents
Rsv에 대한 활성을 갖는 추가 헤테로방향족 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210096111A KR20210096111A KR1020217016537A KR20217016537A KR20210096111A KR 20210096111 A KR20210096111 A KR 20210096111A KR 1020217016537 A KR1020217016537 A KR 1020217016537A KR 20217016537 A KR20217016537 A KR 20217016537A KR 20210096111 A KR20210096111 A KR 20210096111A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- mixture
- etoac
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소 RSV 바이러스와 함께 거대 RNA 바이러스(뉴모비리데과(family of Pneumoviridae), 오르토뉴모바이러스속(genus Orthopneumovirus)의 구성원)이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령층의 사람에 있어서 소정 스펙트럼의 기도 질환의 원인이 된다. 이는 영유아기 및 소아기 동안 하기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영유아의 절반 이상이 그들 생애의 첫 해에 RSV에 직면하고, 거의 모두가 그들 생애의 첫 2년 내에 RSV에 직면한다. 학동기전 아동에 있어서의 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 후년에는 만성 폐질환(만성 천명(chronic wheezing), 천식)의 원인이 될 수도 있다. 학동기 아동 및 성인은 RSV 감염시 종종 (악성) 감기를 앓는다. 노년기에 있어서, 민감성이 다시 증가하며, 고령자에서 RSV는 다수의 폐렴 발생과 연관되어 유의한 사망률을 초래하였다.
주어진 하위군(subgroup)으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음의 겨울철에, 동일 하위군으로부터의 RSV 단리물에 의한 후속적인 감염을 방지하지 못한다. 따라서, RSV 재감염은 단지 2가지 하위유형, A 및 B만 존재함에도 불구하고 흔하다.
오늘날, 단지 3가지의 약물이 RSV 감염에 대한 사용용으로 인가되었다. 첫 번째 것은 입원한 어린이에서 중증 RSV 감염에 대한 에어로졸 치료제를 제공하는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 고도 가변성 효능이 그의 사용을 제한한다. Synagis®(팔리비주맙, 단클론 항체)는 수동 면역예방에 사용된다. Synagis®의 이점이 입증되었지만, 치료는 비용이 많이 들고, 비경구 투여를 필요로 하며, 중증 병상의 발생 위험이 있는 아동으로 제한된다.
분명히, RSV 복제에 대항하여 효력이 있고 비독성이며 투여가 용이한 약물이 필요하다. 경구 투여될 수 있는, RSV 복제에 대항하는 약물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
항-RSV 활성을 나타내는 화합물이 국제 공개 제2016/174079호에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서,
A는 
이며;
R5는 
이며;
X1, X2, 및 X3은 X1이 N이고 X2가 CH이고 X3이 CH인 것;
또는 X1이 N이고 X2가 N이고 X3이 CH인 것,
또는 X1이 N이고 X2가 CH이고 X3이 N인 것,
또는 X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 CH인 것, 및
또는 X1이 CH이고 X2가 N이고 X3이 CH인 것
(여기서, 각각의 CH는 할로 또는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환됨)으로부터 선택되며;
Y1 및 Y2는 CH, CF 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1은 CH3 또는 CH2CH3이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1- 4알킬이며;
R12는 C1- 2알킬이며;
R13 및 R14는 C1- 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R15는 수소 또는 C1- 4알킬이며;
R3은 할로이며;
R4는 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 헤테로아릴1; 페닐; 할로, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 및 C1- 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R6은 치환체 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 선택되는 치환체로서,
(a)는 -(CO)-OH, -(CO)-NR7R8, 또는 -NR7R8이며;
(b)는 헤테로아릴2이며;
(c)는 C1- 6알킬, -(CO)-OH 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알케닐이거나; 또는
(d)는 -NR8-(CO)-복소환(여기서, 상기 복소환은 할로, 히드록시, C1- 4알킬 또는 C1- 4알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이거나; 또는
(e)는 C3- 6시클로알킬 또는 복소환(여기서, 상기 C3- 6시클로알킬 및 복소환은
C1- 6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬;
히드록시;
할로;
-(CO)-OH;
-(CO)-NR10R11;
-(CO)-NR8-SO2-R9;
-NR8R9;
-NR8-(CO)-C1- 4알킬;
-NR8-(CO)-C3- 6시클로알킬;
-NR8-SO2-R9;
-SO2-NR10R11; 또는
-SO2-NR8-(CO)-R9
로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이며,
R7은 수소, C1- 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬 또는 디히드록시C1 - 4알킬이며;
각각의 R8은 수소, C1- 4알킬, 또는 히드록시C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 C1- 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1- 4알킬로부터 선택되며;
복소환은 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
헤테로아릴1은 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴1은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;
헤테로아릴2는 피롤릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴(여기서, 각각의 헤테로아릴2는 C1- 4알킬, 할로, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
전술한 정의에서 사용되는 바와 같이,
-
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;
-
C1- 4알킬은 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸-프로필 등으로 정의되고;
-
C1- 6알킬은 C1- 4알킬 및 탄소 원자수가 5 또는 6인 이의 더 고도한 동족체, 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함함을 의미하고;
-
C2- 6알케닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 및 이들의 분지형 이성질체로 정의되고;
-
C3- 6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 총칭하고;
-
폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로 치환된 C1- 4알킬, 구체적으로, 2개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 4알킬(이상에서 정의된 바와 같음), 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로 정의되고;
-
-(CO)- 또는 (CO)는 카르보닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물"이라는 용어는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상 및 이하에서, "화학식 I의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물의 합성의 중간체"는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는, 배좌 이성질체(conformational isomer)로도 칭해지는 임의의 회전 이성질체를 또한 포함한다.
그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 회전 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어들, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 명시된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분할 거울상 이성질체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지 않는다 하더라도 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 것이 된다.
회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
위에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적당한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 본원에서 '용매화물'이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 설명하기 위하여 사용된다. '수화물'이라는 용어는 상기 용매가 물일 때 사용된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 화합물은 그의 천연 또는 비천연 동위원소 형태 중 임의의 형태의 진술된 원자를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 언급될 수 있는 본 발명의 실시 형태는 (a) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 임의의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이 아니거나 동위원소 표지되지 않은 것; 및 (b) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이거나 동위원소 표지된 것을 포함한다. (화학식 I의 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여) 동위원소 풍부하거나 1개 이상의 안정한 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 예를 들어 중수소, 13C, 14C, 14N, 15O 등과 같은 1개 이상의 원자로 표지되거나 동위원소 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화합물의 제1 군은 라디칼 A가 화학식 (a-1)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제2 군은 라디칼 A가 화학식 (a-2)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제3 군은 라디칼 A가 화학식 (a-5)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제4 군은 R5가 화학식 (b-1)(여기서, Y1 및 Y2는 CH임)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제5 군은 R5가 화학식 (b-2)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제6 군은 R5가 화학식 (b-3)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제7 군은 R1이 CH3인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제8 군은 라디칼 A가 화학식 (a-2)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제9 군은 R4가 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제10 군은 R6이 (e)에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 갖는 복소환인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제11 군은 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제12 군은 X1이 N이고, X2가 N이고, X3이 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제13 군은 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 N인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 흥미로운 화합물은 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물이다:
a)
A는 R1이 CH3인 화학식 (a-1)의 라디칼임; 또는
b)
A는 R1이 CH3인 화학식 (a-2)의 라디칼임; 또는
c)
A는 R1이 CH3인 화학식 (a-5)의 라디칼임; 또는
d)
R2는 수소임; 또는
e)
R3은 플루오로임; 또는
f)
R4는 C3- 6시클로알킬, 구체적으로 시클로프로필임; 또는
g)
R4는 C1- 4알킬, 구체적으로 에틸임; 또는
h)
R4는 헤테로아릴1(여기서, 헤테로아릴1은 피리디닐임)임; 또는
i)
R5는 화학식 (b-1)(여기서, Y1 및 Y2는 CH이며, R3은 할로이고, 구체적으로 R3은 플루오로임)의 것임; 및
j)
R6은 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐(여기서, 상기 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐은 OH, -(CO)-OH 또는 -(CO)-NR10R11로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)임.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 반응 불활성 용매에서, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 전이 금속 커플링 시약 및/또는 적어도 하나의 적합한 리간드의 존재 하에서, 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 알킬보로네이트 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 공정은 추가로 선택적으로, 화학식 I의 화합물을 이의 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다. 이러한 반응에 적합한 금속 커플링 시약 및/또는 적합한 리간드는 예를 들어 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀), 트리스(디벤질리덴-아세톤 디팔라듐, 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸 등이다.
또한, R5가 화학식 (b-1)의 것인 화학식 I의 화합물로 정의되는 화학식 I-a의 화합물은 반응 불활성 용매에서, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 전이 금속 커플링 시약 및/또는 적어도 하나의 적합한 리간드의 존재 하에서, 화학식 IV의 중간체를 화학식 V, VI 또는 VII의 중간체 중 어느 하나와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 공정은 추가로 선택적으로, 화학식 I의 화합물을 이의 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 합성 경로는 실험 파트에 일반적인 제조 방법 및 구체적인 실시예로서 설명되었다.
추가로 화학식 I의 화합물들은 본 기술 분야에 공지된 기 변환 반응에 따라 화학식 I의 화합물들을 서로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
출발 물질 및 일부의 중간체는 공지된 화합물이고, 구매가능하거나, 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있는 종래의 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
이상에서 설명된 공정에서 제조된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 얻어지는 화학식 I의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 항바이러스 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료가능한 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스(paramyxovirus), 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 게다가, 다수의 본 발명의 화합물은 RSV의 돌연변이된 주(strain)에 대하여 활성을 갖는다. 부가적으로, 많은 본 발명의 화합물이 유리한 약동학적 프로파일을 나타내며, 생체이용성 면에서 매력적인 특성(허용가능한 반감기, AUC 및 피크 값을 포함하며, 불리한 현상, 예컨대 불충분한 빠른 개시 및 조직 보유성이 결여됨)을 갖는다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관 내 항바이러스 활성은 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]의 실험 파트에 설명된 바와 같은 테스트에서 테스트되었으며, 이는 또한 바이러스 수율(virus yield) 감소 분석법에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체 내 항바이러스 활성은 문헌[Wyde et al., Antiviral Research, 38, p.31-42(1998)]에 기술된 바와 같이 코튼 래트(cotton rat)를 이용하여 테스트 모델에서 입증될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 항바이러스 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 예방가능하거나 치료가능한 바이러스 감염은 뉴모비리데, 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다.
따라서 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염은 의약으로 사용될 수 있으며, 특히, 뉴모비리데, 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약으로 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 뉴모비리데, 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 치료 방법이 제공되며, 본 방법은 상기 개체에게 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 제약 조성물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 RSV 감염의 하나 이상의 증상을 갖는다. 일부 실시 형태에서, RSV는 RSV 유형 A이다. 일부 실시 형태에서, RSV는 RSV 유형 B이다.
RSV 감염의 하나 이상의 증상의 개선을 필요로 하는 개체에서의 RSV 감염의 하나 이상의 증상의 개선 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 상기 개체에게 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 제약 조성물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 증상은 다음 중 하나 이상이다: 기침, 재채기, 콧물, 인후통, 발열, 식욕 부진, 자극과민성, 활동 감소, 무호흡 및 천명. 일부 실시 형태에서, 개체는 하기도 감염을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 세기관지염, 폐렴 또는 크룹을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 개체는 RSV 감염으로 진단되었다. 일부 실시 형태에서, RSV는 RSV 유형 A이다. 일부 실시 형태에서, RSV는 RSV 유형 B이다. 일부 실시 형태에서, RSV 감염은 실험실 테스트에 의해 확인되었다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 RSV를 검출하는 실험실 테스트의 결과를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 실험실 테스트는 비강 샘플에서 RSV를 검출하는 것을 포함한다.
RSV 감염이 발생할 위험이 있는 개체에서의 RSV 감염의 예방 방법이 또한 제공되며, 본 방법은 상기 개체에게 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 예방적 유효량을 포함하는 제약 조성물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체는 0세 내지 약 2세이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 조산아로 태어났다. 다른 실시 형태에서, 개체는 65세 초과이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 면역손상된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 예를 들어, 바이러스 감염 치료에서의 유익하거나 원하는 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 바이러스 감염으로 인한 하나 이상의 증상(기침, 재채기, 콧물, 인후통, 발열, 식욕 부진, 자극과민성, 활동 감소, 무호흡 및 천명)의 중증도의 제거 또는 완화, 바이러스 감염으로 고통받는 사람들의 삶의 질의 증가, 바이러스 감염 치료에 필요한 다른 약의 용량 감소, 바이러스 감염의 진행의 지연 및/또는 개체의 생존 연장.
본원에서 사용되는 바와 같이, 바이러스 감염을 "예방하는" 것은 바이러스 감염의 생화학적 증상, 조직학적 증상 및/또는 행동 증상을 포함하여 바이러스 감염의 발생 위험의 제거 또는 감소 또는 바이러스 감염의 발병의 지연을 위한 접근법이다. 예방은 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 개체의 맥락에서 할 수 있으며, 예컨대 상기 "위험이 있는" 개체가 소정의 기간에 걸쳐, 예컨대 바이러스 시즌 동안 또는 바이러스에의 노출 기간 동안(이는 수 일에서 수 주 내지 수 개월까지일 수 있음) 바이러스 감염이 발생하지 않는다. 바이러스 감염이 발생할 "위험이 있는" 개체는 바이러스 감염이 발생할 위험 요인이 하나 이상 있지만 바이러스 감염으로 진단되지 않았고 바이러스 감염과 일치하는 증상을 나타내지 않는 개체이다. RSV 감염 발생의 위험 요인은 개체의 연령(영유아를 포함하여 약 0세 내지 약 2세의 어린이와 같은 5세 미만의 유아 및 65세 초과의 개체), 조산, RSV와 관련된 동반이환 및 면역-손상된 개체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 또는 이의 염 또는 제약 조성물의 "치료적 유효 투여량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량 또는 치료적 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 치료적 유효량 또는 유효 투여량은 하나 이상의 치료제(예를 들어, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염)의 투여의 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 약제는 하나 이상의 다른 약제와 함께 원하는 치료 결과가 달성되는 경우 치료적 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공동-투여된 화합물들의 적합한 용량은 이 화합물들의 조합된 작용(예를 들어, 상가 효과 또는 상승 효과)으로 인해 선택적으로 감소될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방적 유효 투여량" 또는 "예방적 유효량"은 바이러스 감염의 생화학적 증상, 조직학적 증상 및/또는 행동 증상을 포함하여 바이러스 감염의 발생 위험의 제거 또는 감소 또는 바이러스 감염의 발병의 지연의 예방 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 예방적 유효량 또는 예방적 유효 투여량은 이러한 예방이 요구되는 기간에 걸쳐 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 부가적으로, 본 발명은 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약상 허용가능한 담체, 치료적 활성량(active amount)의 화학식 I의 화합물, 및 또 다른 항바이러스제, 특히 RSV 억제 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
또한, 또 다른 항바이러스제와 화학식 I의 화합물의 조합물을 의약품으로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 항바이러스 치료에서 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 또 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물들이 제약상 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다. RSV의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 조합시킬 다른 항바이러스 화합물 (b)로는 RSV 융합 억제제 또는 RSV 폴리머라아제 억제제가 있다.
본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물(유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태)의 유효량이 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 이러한 제약 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구 또는 근육내 주사에 적합한 일원화 투여 형태(unitary dosage form)이다.
예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상적인 액체 제약 담체; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 제약 담체 중 임의의 것이 이용될 수 있다. 정제와 캡슐은 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우, 고체 제약 담체가 명백히 이용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 제약 담체는 주로 살균수를 포함하지만, 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주사가능 용액은 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 용액 또는 이 둘의 혼합물을 포함하는 제약 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 또한 주사가능 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 이용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서는, 제약 담체는 피부에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는, 적은 비율의 적합한 첨가제와 선택적으로 조합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부 투여를 촉진시키기 위하여 및/또는 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 주기 위하여 선택될 수 있다. 이러한 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 부가염은, 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여, 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 본 발명의 제약 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 결부된, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 제약 조성물은 고체 투여 형태, 예를 들어 정제(연하성 형태 및 저작성 형태 둘 다), 캡슐 또는 겔캡(제약상 허용가능한 부형제 및 담체, 예컨대 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 습윤제 등을 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조됨)의 형태를 취할 수 있다. 그러한 정제는 또한 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 및/또는 또 다른 적합한 액체 담체와의 혼합을 위한 건조 제품으로 제형화될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 수단에 의해, 선택적으로 현탁제, 유화제, 비수성 담체, 감미제, 착향제, 차폐제 및 방부제와 같은 다른 제약상 허용가능한 첨가제를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제를 포함하는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 이것은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원 무함유 살균수와 혼합하기 위하여 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물(rectal composition)로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 항바이러스적 일일 유효량은 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 50 mg인 것이 고려된다. 요구되는 용량을 하루 동안 2, 3, 또는 4회 또는 이보다 더 많은 횟수의 하위용량(sub-dose)으로서 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위용량은 예컨대 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 특정 화학식 I의 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 전반적인 신체 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약제에 의존한다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가할 수 있음이 명백하다. 따라서, 이상에서 언급된 일일 유효량의 범위는 단지 지침이다.
또한, 또 다른 항바이러스제와 화학식 I의 화합물의 조합물을 의약품으로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 항바이러스 치료에서 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 또 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물들이 제약상 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 조합될 수 있다. RSV의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 조합시킬 다른 항바이러스 화합물 (b)로는 RSV 융합 억제제 또는 RSV 폴리머라아제 억제제가 있다. RSV의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물들 중 임의의 것과의 조합을 위한 특정한 항바이러스 화합물로는 리바비린, 루미시타빈, 프레사토비르, 니르세비맙, 시수나토비르, 지레소비르, ALX-0171, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, EDP-938, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸-술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐-에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 및 3-({5-클로로-1-[3-(메틸-술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온으로부터 선택되는 RSV 억제 화합물이 있다.
실험
파트
A. 약어
일부 화합물의 입체화학적 배열은, 화합물 그 자체가 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서 순수하다 할지라도 (결합이 입체특이적으로 도시되어 있음에도 불구하고) 절대 입체화학 특성이 미정인 경우 R* 또는 S* (또는 *R 또는 *S)로 표기하였다. 이것은, 비록 화합물이 지정된 중심에서 거울상 이성질체로서 순수하다 하더라도, *로 지정된 입체중심의 절대 입체배열이 미정임을(결합이 입체특이적으로 도시되어 있음에도 불구하고) 의미한다.
B. 화합물 합성
파트
1 :
이미다조[1,2-a]피리딘
중간체 A3 및 A6의 합성:
중간체
A1
메틸 6-아미노-5-시클로프로필피리딘-3-카르복실레이트
톨루엔 (56 mL) 및 H2O (10 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트 [180340-70-9] (6.00 g, 26.0 mmol), 시클로프로필보론산 [411235-57-9] (3.35 g, 39.0 mmol) 및 제3인산칼륨 (18.7 g, 88.3 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 트리시클로헥실포스핀 (728 mg, 2.60 mmol) 및 아세트산팔라듐 (583 mg, 2.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc 및 H2O로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 120 g, 30 μm, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 A1 (3.3 g, 66%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
A2
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
MeCN (15 mL) 중 중간체 A1 (1.00 g, 5.20 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 [869569-77-7] (1.85 g, 6.24 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 A2 (1.38 g, 68%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
A3
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
EtOH (40 mL) 중 중간체 A2 (1.00 g, 2.57 mmol) 및 수산화칼륨 (577 mg, 10.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 A3 (0.85 g, 80%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 A6의 합성 :
중간체
A4
메틸 6-아미노-5-페닐피리딘-3-카르복실레이트
톨루엔 (14 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트 [180340-70-9] (1.50 g, 6.49 mmol), 페닐보론산 [98-80-6] (871 mg, 7.14 mmol) 및 제3인산칼륨 (4.69 g, 22.1 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 트리시클로헥실포스핀 (182 mg, 0.65 mmol) 및 아세트산팔라듐 (146 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc 및 H2O로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 A4 (1.3 g, 88%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
A5
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
MeCN (15 mL) 중 중간체 A4 (1.10 g, 4.82 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 [869569-77-7] (1.71 g, 5.78 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 A5 (0.9 g, 44%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
A6
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
EtOH (30 mL) 중 중간체 A5 (0.90 g, 2.12 mmol) 및 수산화칼륨 (475 mg, 8.47 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 A6 (578 mg, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 A9의 합성
중간체
I1
4-브로모-1-(2-브로모-1,1-디메톡시에틸)-2-플루오로벤젠
MeOH (45 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 [869569-77-7] (1.50 g, 5.07 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (1.11 mL, 10.1 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (48.3 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 환류 하에 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 H2O로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고 (소수성 프릿) 건조상태까지 증발시켜 중간체 I1 (1.14 g, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체
A7
메틸 6-아미노-5-(피리딘-3-일)피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-아미노 5-브로모니코티네이트 [180340-70-9] (1.00 g, 4.33 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 [329214-79-1] (1.33 g, 6.49 mmol) 및 탄산칼륨 (H2O 중 2.0 M, 6.50 mL, 13.0 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄 복합체 (353 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc 및 H2O로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 A7 (0.75 g, 76%)을 회색 고형물로서 수득하였다.
중간체
A8
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
MeCN (7.4 mL) 중 중간체 A7 (0.34 g, 1.48 mmol), 중간체 I1 (609 mg, 1.78 mmol) 및 스칸듐 트리플루오로메탄술포네이트 (36.5 mg, 74.2 μmol)의 혼합물을 30분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 140℃에서 가열하였다. 고형물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 24 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 A8 (0.18 g, 28%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
A9
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
MeOH (20 mL) 중 중간체 A8 (0.60 g, 1.41 mmol) 및 수산화칼륨 (316 mg, 5.63 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 pH 5가 될 때까지 아세트산으로 산성화하였다. 침전물을 여과 제거하고, MeOH 및 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 A9 (0.35 g, 55%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 A13의 합성:
중간체
A10
메틸 (3S)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
NMP (50 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘 [1513-65-1] (1 mL, 11.0 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (2.00 g, 12.1 mmol) 및 탄산칼륨 (4.57 g, 33.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고 (4회), MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 A10 (2.22 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체
A11
메틸 (3S)-1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
MeCN (49 mL) 중 중간체 A10 (2.20 g, 9.81 mmol) 및 NBS (2.10 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Na2S2O3의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 A11 (2.1 g, 71%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체
A12
메틸 (3S)-1-(5-아세틸-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
THF (14 mL) 중 중간체 A11 (1.00 g, 3.30 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼지하였다. 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (2.23 mL, 6.60 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (232 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. HCl의 3 N 수성 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 A12 (0.71 g, 80%)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체
A13
메틸 (3S)-1-[5-(2-브로모아세틸)-6-플루오로피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실레이트
EtOAc (7 mL) 중 브롬화구리(II) (1.18 g, 5.27 mmol)의 용액에 EtOAc (3 mL) 중 중간체 A12 (0.70 g, 2.64 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 A13 (0.68 g, 75%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 B1
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (21.5 mL) 중 중간체 A3 (0.77 g, 1.86 mmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (329 mg, 2.24 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.98 mL, 5.59 mmol) 및 HATU (921 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 80 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 B1 (0.63 g, 67%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 B2
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필-6-[(4R*)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘
DMF (5 mL) 중 중간체 A3 (0.27 g, 0.72 mmol) 및 4-(R*)-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 [92503-61-2] (0.13 g, 0.86 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.38 mL, 2.16 mmol) 및 HATU (0.36 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100/0으로부터 80/20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 양호한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 B2 (0.26 g, 71%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 B3
(2R)-1-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-2-메틸아제판
DMF (30 mL) 중 중간체 A3 (1.00 g, 2.42 mmol) 및 (2R)-2-메틸헥사히드로아제핀 히드로클로라이드 [331994-00-4] (435 mg, 2.90 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.11 mL, 12.1 mmol) 및 HATU (1.20 g, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 B3 (0.62 g, 54%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 B4
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (20 mL) 중 중간체 A6 (0.57 g, 1.27 mmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (224 mg, 1.52 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.67 mL, 3.81 mmol) 및 HATU (627 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 B4 (0.62 g, 90%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 B5
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (6 mL) 중 중간체 A9 (0.25 g, 606 μmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (107 mg, 728 μmol)의 용액에 DIPEA (0.42 mL, 2.43 mmol) 및 HATU (0.30 g, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 24 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 B5 (0.27 mg, 82%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 B6
3-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-[(4R*)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]피리딘
DMF (2.5 mL) 중 중간체 A9 (0.11 g, 244 μmol) 및 4-(*R)-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 [92503-61-2] (44.9 mg, 293 μmol)의 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol) 및 HATU (111 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 B6 (0.13 g, 96%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 C2의 합성
중간체
C1
6-아미노-5-브로모피리딘-3-카르복실산
MeOH (25 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트 [180340-70-9] (1.00 g, 4.33 mmol) 및 수산화칼륨 (971 mg, 17.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 pH 5가 될 때까지 아세트산 용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과 제거하고, MeOH 및 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 C1 (0.65 g, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
C2
3-브로모-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피리딘-2-아민
DMF (15 mL) 중 중간체 C1 (0.65 g, 3.00 mmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (0.53 g, 3.59 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.1 mL, 12.0 mmol) 및 HATU (1.48 g, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 24 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 C2 (0.46 g, 44%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 C5
중간체
C3
메틸 6-아미노-5-시클로프로필피리딘-3-카르복실레이트
톨루엔 (56 mL) 및 H2O (10 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트 [180340-70-9] (6.00 g, 26.0 mmol), 시클로프로필보론산 [411235-57-9] (3.35 g, 39.0 mmol) 및 제3인산칼륨 (18.7 g, 88.3 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 트리시클로헥실포스핀 (728 mg, 2.60 mmol) 및 아세트산팔라듐 (583 mg, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 다시 퍼지하고, 40분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc 및 H2O로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 120 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 C3 (3.35 g, 67%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
C4
6-아미노-5-시클로프로필피리딘-3-카르복실산
MeOH (50 mL) 중 중간체 C3 (2.00 g, 10.4 mmol) 및 수산화칼륨 (2.34 g, 41.6 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 pH 5가 될 때까지 아세트산 용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과 제거하고, MeOH 및 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 C4 (1.5 g, 81%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
C5
3-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피리딘-2-아민
DMF (24 mL) 중 중간체 C4 (1.42 g, 7.97 mmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (1.41 g, 9.56 mmol)의 혼합물에 DIPEA (5.57 mL, 31.9 mmol) 및 HATU (3.94 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 C5 (2.2 g, 90%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 C6
3-시클로프로필-5-[(4R*)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피리딘-2-아민
DMF (25 mL) 중 중간체 C4 (0.85 g, 4.74 mmol) 및 (4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 [30433-78-7] (0.87 g, 5.69 mmol)의 용액에 DIPEA (3.31 mL, 19.0 mmol) 및 HATU (2.34 g, 6.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 C6 (1.10 g, 74%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 D2
중간체
D1
3-N,N-디메틸-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피리딘-2,3-디아민
THF (9 mL) 중 중간체 C2 (0.60 g, 1.73 mmol) 및 RuPhos (80.9 mg, 173 μmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 디메틸아민 히드로클로라이드 [506-59-2] (0.17 g, 2.08 mmol), 이어서 LiHMDS (THF 중 1.5 M, 4.6 mL, 6.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 D1 (0.22 g, 41%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
D2
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민
MeCN (4 mL) 중 중간체 D1 (0.22 g, 709 μmol) 및 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 [869569-77-7] (252 mg, 851 μmol)의 혼합물을 30분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 D2 (0.12 g, 33%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 D4의 합성
중간체
D3
5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민
THF (9 mL) 중 중간체 C2 (0.60 g, 1.73 mmol) 및 RuPhos (80.9 mg, 173 μmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 피롤리딘 [123-75-1] (0.17 mL, 2.08 mmol), 이어서 LiHMDS (THF 중 1.5 M, 3.5 mL, 5.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰으며, 침전물이 형성되었다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 D3 (0.43 g, 74%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
D4
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
MeCN (6 mL) 중 중간체 D3 (0.43 g, 1.28 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 [869569-77-7] (454 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 D4 (0.30 g, 44%)를 녹색 고형물로서 수득하였다.
중간체 D5
중간체
I2
2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-온
THF (15 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-온 [259750-61-3] (0.70 g, 3.03 mmol) 및 PTAT (1.14 g, 3.03 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 24 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I2 (0.72 g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체
D5
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
MeCN (9 mL) 중 중간체 C5 (0.45 g, 1.46 mmol) 및 중간체 I2 (0.50 g, 1.61 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 135℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 85:15까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 D5 (0.31 g, 41%)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
중간체 D6의 합성
중간체
I3
중간체
I4
메틸 7-브로모-8-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
4-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 [1427373-29-2] (1.00 g, 4.57 mmol), 메틸 아크릴레이트 (2.9 mL, 32.0 mmol) 및 트리에틸렌디아민 [280-57-9] (102 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 50분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 150℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 DCM의 용액에 따라 부었다. 층들을 분리하고 (소수성 프릿), 유기 상을 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I4 (0.49 g, 37%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I5
메틸 7-아세틸-8-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
THF (1.5 mL) 중 중간체 I4 (0.43 g, 1.39 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼지하였다. 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (1.0 mL, 3.00 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (105 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. HCl의 3 N 수성 용액 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (0.23 g)를 실온에서 30분 동안 HCl의 3 N 수성 용액으로 가수분해하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I5 (0.13 g, 35%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I3
메틸 7-(2-브로모아세틸)-8-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
EtOAc (4 mL) 중 브롬화구리 (1.27 g, 5.68 mmol)의 용액에 EtOAc (3 mL) 중 중간체 I5 (0.71 g, 2.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 I3 (0.56 g, 60%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
중간체
D6
메틸 6-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-7-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
MeCN (2.5 mL) 중 중간체 C5 (132 mg, 0.43 mmol) 및 중간체 I3 (0.17 g, 517 μmol)의 혼합물을 30분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 D6 (135 mg, 58%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 1
4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로벤조산
오토클레이브에서, N2로 10분 동안 NMP (3.5 mL) 및 H2O (0.72 mL) 중 중간체 B1 (0.50 g, 991 μmol)의 용액을 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (11.1 mg, 49.6 μmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (20.4 mg, 49.6 μmol) 및 탄산칼륨 (164 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 오토클레이브를 질소로, 그리고 CO (3회)로 퍼지하였다. 오토클레이브를 CO (7 bar)로 가압하고, 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 1 N HCl 수성 용액으로 산성화하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 1 (0.38 mg, 82%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
화합물 2
4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로벤즈아미드
DMF (7 mL) 중 화합물 1 (0.32 g, 0.68 mmol), HATU (311 mg, 0.82 mmol) 및 DIPEA (0.35 mL, 2.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 77 μL, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (0.11 g)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 2 (0.1 g, 31%)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 3
4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로아닐린
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 B1 (0.50 g, 0.99 mmol), 벤조페논 이민 (0.25 mL, 1.49 mmol) 및 탄산세슘 (646 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. BINAP (30.9 mg, 49.6 μmol) 및 아세트산팔라듐 (11.1 mg, 49.6 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 H2O 및 EtOH로 희석시켰다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 층들을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 THF (10 mL)에 용해시키고, HCl (H2O 중 3.0 M, 0.89 mL, 2.68 mmol)를 적가하였다 (0℃에서). 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 10% K2CO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (0.28 g)를 DCM에 미분화하고, 고형물을 여과 제거하여 화합물 3 (0.25 g, 57%)을 갈색 분말로서 제공하였다.
화합물 4
(3S)-N-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
DMF (4.0 mL) 중 화합물 3 (0.19 g, 0.43 mmol)의 혼합물에 CDI (175 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, DMF (0.6 mL) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘 (113 mg, 1.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (0.13 g)를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 4 (0.11 g 46%)를 황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 5의 합성
중간체
I29
(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
트리메틸실릴 이소시아네이트 (8.0 mL, 64.3 mmol)를 i-PrOH (110 mL) 중 (R)-3-히드록시피롤리딘 [2799-21-5] (4.00 g, 45.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 침전이 관찰될 때까지 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (대략 절반의 용매). 고형물을 여과 제거하고, i-PrOH로 세척하고, 건조시켜 중간체 I29 (4.6 g, 77%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
화합물 5
(3R)-N-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
1,4-디옥산 (11.6 mL) 중 중간체 B1 (0.28 g, 0.56 mmol), 중간체 I29 (108 mg, 0.83 mmol), 탄산세슘 (0.90 g, 2.78 mmol) 및 잔트포스 (32.1 mg, 55.5 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (12.5 mg, 55.5 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (0.21 g)를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 5 (0.19 g, 62%)를 갈색 고형물로서 제공하였다.
화합물 6
중간체
I6
에틸 (2E)-3-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트
MeCN (7.5 mL) 중 중간체 B1 (0.43 g, 852 μmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 에틸 아크릴레이트 (0.46 mL, 4.26 mmol), Et3N (0.36 mL, 2.56 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (51.9 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산팔라듐 (19.1 mg, 85.3 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 다시 퍼지하고, 20분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 DCM의 용액에 따라 부었다. 층들을 분리하고 (소수성 프릿), 유기 상을 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I6 (0.36 g, 81%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I7
에틸 트랜스-2-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
DMSO (4.6 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (166 mg, 756 μmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (84.9 mg, 756 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. DMSO (3 mL) 중 중간체 I6 (0.36 g, 688 μmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 24 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I7 (125 mg, 34%)을 수득하였다.
화합물 6
트랜스 2-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
THF (3.5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 I7 (0.12 g, 223 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (65.6 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 5 mL 중 300 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 펜탄 (5:95)에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6 (98 mg, 86%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 7
트랜스 2-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 화합물 6 (52.0 mg, 102 μmol)의 혼합물에 HATU (58.2 mg, 153 μmol) 및 DIPEA (53.0 μL, 306 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 38.6 μL, 0.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 4 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (50 mg)를 DIPE에 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7 (38 mg, 73%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 8
트랜스 2-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메탄술포닐시클로프로판-1-카르복스아미드
MeCN (2 mL) 중 화합물 6 (0.10 g, 196 μmol) 및 CDI (38.2 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 메탄술폰아미드 (28.0 mg, 0.29 mmol) 및 DBU (44.0 μL, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 1 N HCl 수성 용액 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 8 (55 mg, 48%)을 제공하였다.
화합물 9의 합성
중간체
I8
메틸 (3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 B1 (0.50 g, 0.99 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (197 mg, 1.19 mmol), 탄산세슘 (969 mg, 2.97 mmol) 및 잔트포스 (57.4 mg, 99.9 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (22.3 mg, 99.9 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 80 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I8 (188 mg, 34%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
화합물 9
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (8 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 중간체 I8 (188 mg, 0.34 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (100 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 8 mL 중 457 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 25℃에서 건조시켜 화합물 9 (125 mg, 68%)를 주황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 10
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (2.5 mL) 중 화합물 9 (78.0 mg, 145 μmol)의 혼합물에 DIPEA (75 mL, 0.43 mmol) 및 HATU (82.6 mg, 217 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 16.4 μL, 0.87 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 10 (60 mg, 77%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 11
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (2.5 mL) 중 화합물 9 (90.0 mg, 167 μmol)의 혼합물에 DIPEA (86.4 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (95.3 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 메틸아민 (47.5 μL, 1.00 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 11 (60 mg, 65%)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
화합물 12
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
중간체 B1 (0.10 g, 198 μmol), (S)-3-히드록시피롤리딘 [100243-39-8] (43.2 mg, 496 μmol), 탄산세슘 (258 mg, 0.79 mmol) 및 잔트포스 (13.8 mg, 23.8 μmol)를 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (5.34 mg, 23.8 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 12 (70 mg, 69%)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
화합물 13의 합성
중간체
I9
메틸 (3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 B2 (0.88 g, 1.72 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (371 mg, 2.24 mmol), 탄산세슘 (1.69 g, 5.17 mmol) 및 잔트포스 (100 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (38.7 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I9 (384 mg, 40%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I10
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (12 mL) 및 H2O (3 mL) 중 중간체 I9 (0.38 g, 0.68 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (171 mg, 4.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 20 mL 중 784 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I10 (0.3 g, 81%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 13
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 중간체 I10 (287 mg, 527 μmol)의 혼합물에 DIPEA (0.27 mL, 1.58 mmol) 및 HATU (301 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 60 μL, 3.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 4 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (120 mg)를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 13 (0.1 g, 35%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 14
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 중간체 I10 (0.15 g, 275 μmol)의 용액에 DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol) 및 HATU (157 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 메틸아민 (물 중 40%, 57 μL, 1.65 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 14 (0.1 g, 65%)를 갈색 고형물로서 제공하였다.
화합물 15의 합성
중간체
I11
메틸 (3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(2R)-2-메틸아제판-1-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 B3 (0.60 g, 1.28 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (275 mg, 1.66 mmol), 탄산세슘 (1.25 g, 3.83 mmol) 및 잔트포스 (73.8 mg, 128 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (13 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (28.6 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I11 (231 mg, 35%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I12
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(2R)-2-메틸아제판-1-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 I11 (231 mg, 445 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (112 mg, 2.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 15 mL 중 513 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I12 (212 mg, 94%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 15
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-6-[(2R)-2-메틸아제판-1-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 중간체 I12 (0.20 g, 396 μmol)의 용액에 DIPEA (0.21 mL, 1.19 mmol) 및 HATU (226 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 45 μL, 2.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 15 (80 mg, 40%)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 16의 합성
중간체
I13
메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 B4 (0.61 g, 1.13 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (243 mg, 1.47 mmol), 탄산세슘 (1.10 g, 3.39 mmol) 및 잔트포스 (65.3 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (25.3 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I13 (0.16 g, 24%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I14
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 I13 (151 mg, 257 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (64.6 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 10 mL 중 296 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I14 (147 mg, 99%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 16
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (3.5 mL) 중 중간체 I14 (136 mg, 237 μmol)의 용액에 DIPEA (0.12 mL, 0.71 mmol) 및 HATU (135 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 26.9 μL, 1.42 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 4 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 16 (75 mg, 59%)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 17의 합성
중간체
I15
메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 B5 (0.26 g, 0.48 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (111 mg, 0.67 mmol), 탄산세슘 (0.63 g, 1.92 mmol) 및 잔트포스 (33.3 mg, 57.6 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (12.9 mg, 57.6 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I15 (0.19 g, 67%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I16
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 I15 (0.18 g, 305 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (76.9 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (352 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I16 (0.15 g, 85%)를 주황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 17
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 중간체 I16 (0.14 g, 243 μmol)의 혼합물에 DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol) 및 HATU (111 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 28 μL, 1.46 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (0.11 g)를 EtOAc로 희석시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 17 (0.06 g, 43%)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
화합물 18의 합성
중간체
I17
메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 B6 (0.12 g, 219 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (50.8 mg, 307 μmol), 탄산세슘 (286 mg, 0.88 mmol) 및 잔트포스 (15.2 mg, 26.3 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (5.91 mg, 26.3 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I17 (0.10 g, 77%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I18
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (6 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 중간체 I17 (0.1 g, 168 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (42.3 mg, 1.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (193 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I18 (97 mg, 정량적)을 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 18
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]-8-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 중간체 I18 (97.0 mg, 167 μmol)의 혼합물에 DIPEA (86.2 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (76.1 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 19 μL, 1.00 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 잔사를 EtOAc로 희석시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 잔사 (0.05 g)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 18 (25 mg, 26%, 3개의 단계에 걸쳐 20%)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
화합물 19의 합성
중간체
I19
메틸 (3S)-1-{4-[8-(디메틸아미노)-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 D2 (0.11 g, 217 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (50.3 mg, 304 μmol), 탄산세슘 (283 mg, 0.87 mmol) 및 잔트포스 (15.0 mg, 26.0 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (5.84 mg, 26.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I19 (80 mg, 66%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I20
(3S)-1-{4-[8-(디메틸아미노)-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복실산
THF (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 I19 (80.0 mg, 144 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (36.3 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (166 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I20 (75 mg, 96%)을 주황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 19
(3S)-1-{4-[8-(디메틸아미노)-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복실아미드
DMF (2 mL) 중 중간체 I20 (75.0 mg, 138 μmol)의 용액에 DIPEA (72 μL, 415 μmol) 및 HATU (57.9 mg, 152 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 15.7 μL, 0.83 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (45 mg)를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 19 (34 mg, 45%)를 회색 고형물로서 제공하였다.
화합물 20의 합성
중간체
I21
메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 D4 (0.29 g, 544 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (126 mg, 0.76 mmol), 탄산세슘 (709 mg, 2.18 mmol) 및 잔트포스 (37.7 mg, 65.2 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (14.6 mg, 65.2 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I21 (0.21 g, 66%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I22
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 I21 (0.19 g, 327 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (82.2 mg, 1.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (377 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I22 (188 mg, 정량적)를 주황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 20
(3S)-1-(3-플루오로-4-{6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-8-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 중간체 I22 (0.15 g, 264 μmol)의 용액에 DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol) 및 HATU (121 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 30 μL, 1.59 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (0.12 g)를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 20 (94 mg, 63%)을 회색 고형물로서 제공하였다.
화합물 21의 합성
중간체
I23
메틸 (3S)-1-(4-{8-시클로프로필-3-메틸-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 D5 (0.31 g, 598 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (139 mg, 0.84 mmol), 탄산세슘 (0.78 g, 2.39 mmol) 및 잔트포스 (41.5 mg, 71.8 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (16.1 mg, 71.8 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I23 (0.22 g, 65%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I24
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-3-메틸-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (6 mL) 및 H2O (3 mL) 중 중간체 I23 (215 mg, 0.38 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (95.5 mg, 2.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 10 mL 중 438 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I24 (0.21 g, 정량적)를 주황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 21
(3S)-1-(4-{8-시클로프로필-3-메틸-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 중간체 I24 (0.21 g, 0.38 mmol)의 용액에 DIPEA (0.20 mL, 1.14 mmol) 및 HATU (217 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 43.1 μL, 2.28 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 21 (0.15 g, 72%)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
화합물 22의 합성
중간체
I30
메틸 (3S)-1-(5-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
MeCN (2 mL) 중 중간체 C5 (0.13 g, 0.42 mmol) 및 중간체 A13 (175 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I30 (0.173 g, 74%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I30
(3S)-1-(5-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산
THF (6 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 중간체 I30 (0.17 g, 0.31 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (91.8 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 10 mL 중 420 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I31 (0.168 g, 정량적)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
화합물 22
(3S)-1-(5-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 중간체 I31 (168 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (0.16 mL, 0.93 mmol) 및 HATU (0.18 g, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 암모니아 (H2O 중 30%, 35 μL, 1.87 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물 (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 22 (0.085 g, 51%)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
화합물 23의 합성
중간체
I32
메틸 (3S)-1-(5-{8-시클로프로필-6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조][1,2-a]피리딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
MeCN (4 mL) 중 중간체 C6 (0.25 g, 0.80 mmol) 및 중간체 A13 (0.33 g, 0.96 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μM, 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I32 (0.20 g, 45%)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I33
(3S)-1-(5-{8-시클로프로필-6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조][1,2-a]피리딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산
THF (5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 중간체 I32 (189 mg, 0.34 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (85 mg, 2.03 mmol)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 5 mL 중 390 mg)을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, H2O 및 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 I33 (0.18 g, 99%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 23
(3S)-1-(5-{8-시클로프로필-6-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 중간체 I33 (183 mg, 0.34 mmol)의 용액에 DIPEA (0.17 mL, 1.01 mmol) 및 HATU (0.19 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 암모니아 (H2O 중 30%, 38 μL, 2.01 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 23 (0.15 g, 82%)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
화합물 24의 합성
중간체
I25
6-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-7-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산
THF (5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 중간체 D6 (127 mg, 236 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (69.4 mg, 1.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 5 mL 중 317 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I25 (0.10 g, 81%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
화합물 24
6-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-7-플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 중간체 I25 (0.16 g, 306 μmol)의 용액에 DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol) 및 HATU (174 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 35 μL, 1.83 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (3회) 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 24 (52 mg, 33%)를 주황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 25의 합성
중간체
I26
에틸 1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
중간체 B1 (0.50 g, 0.99 mmol), 에틸 4-피라졸카르복실레이트 [37622-90-5] (0.34 g, 2.38 mmol), 요오드화구리 (189 mg, 0.99 mmol), (1R,2R)-N,N’-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.16 mL, 0.99 mmol) 및 탄산칼륨 (0.41 g, 2.97 mmol)을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. DMF (8.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc와 포화 NH4Cl 수용액의 용액에 따라 부었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NH4Cl 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I26 (0.25 g, 45%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 25
1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
THF (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 I26 (135 mg, 0.24 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (70.4 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 5 mL 중 322 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 25 (51 mg, 40%)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 26
1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 화합물 25 (61.0 mg, 114 μmol)의 용액에 HATU (65.0 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (59 μL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 30%, 43 μL, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 4 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 26 (17 mg, 28%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 27
1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-올
중간체 B1 (0.15 g, 297 μmol), (3)-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 [18621-18-6] (65.2 mg, 595 μmol), 탄산세슘 (388 mg, 1.19 mmol) 및 잔트포스 (20.6 mg,35.7 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (8.01 mg, 35.7 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (0.11 g)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 화합물 27 (0.09 g, 61%)을 주황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 28
중간체
I27
메틸 1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-카르복실레이트
중간체 B1 (0.20 g, 397 μmol), 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [100202-39-9] (90.2 mg, 595 μmol), 탄산세슘 (517 mg, 1.59 mmol) 및 잔트포스 (27.5 mg, 47.6 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (10.7 mg, 47.6 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I27 (0.16 g, 75%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I28
1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-카르복실산
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 I27 (0.15 g, 278 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (70.1 mg, 1.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 시트르산 수용액 (321 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I28 (0.15 g, 정량적)을 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 28
1-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메탄술포닐아제티딘-3-카르복스아미드
MeCN (3 mL) 중 중간체 I28 (0.14 g, 267 μmol) 및 CDI (51.9 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 메탄술폰아미드 (38.1 mg, 0.40 mmol) 및 DBU (59.8 μL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 1 N HCl 수성 용액 및 DCM을 첨가하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 고형물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 황색 고형물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사 (80 mg)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 화합물 28 (0.06 g, 37%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 29의 합성
중간체
H1
3-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드
-10℃에서 DCM (25 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (3.0 g, 12.9 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (38.6 mL, 1 M, 36.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 H1 (2.8 g, 99%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
중간체
H2
메틸 6-브로모-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
중간체 H1 (1.48 g, 6.76 mmol), 메틸 아크릴레이트 (4.48 mL, 50.00 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.15 g, 1.35 mmol)의 혼합물을 45분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 150℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 H2 (0.60 g, 31%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
H3
메틸 6-아세틸-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
THF (7.5 mL) 중 중간체 H2 (0.38 g, 1.32 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼지하였다. 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (0.90 mL, 2.65 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (93 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 KF 용액 (H2O 50 mL 중 2 g)에 따라 붓고, 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 짧은 celite® 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 헹구었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 H3 (0.24 g, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 H4
메틸 6-(2-브로모아세틸)-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
실온에서 EtOAc (7 mL) 중 중간체 H3 (0.23 g, 0.92 mmol)의 용액에 브롬화구리 (II) (0.41 g, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 H4 (0.30 g, 99%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체
H5
메틸 (R)-6-(8-시클로프로필-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
MeCN (2.0 mL) 중 중간체 C5 (60 mg, 0.20 mmol) 및 중간체 H4 (77 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 40분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 H5 (30 mg, 29%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 29
(R)-6-(8-시클로프로필-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산
THF (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 H5 (30 mg, 60 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (16 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 2 mL 중 75 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 29 (28 mg, 95%)를 베이지색 폼으로서 수득하였다.
화합물 30
(R)-N-(4-(8-시클로프로필-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복스아미드
1,4-디옥산 (6 mL) 중 중간체 B1 (0.3 g, 0.60 mmol), 3-히드록시아제티딘-1-카르복스아미드 (0.14 g, 1.19 mmol), 탄산세슘 (0.78 g, 2.38 mmol) 및 잔트포스 (34 mg, 60 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (13 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 다시 퍼지하고, 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시키고, 그 후 짧은 celite® 패드를 통하여 여과시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 40 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:03까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 화합물 30 (0.11 g, 수율: 34%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물 31
(R),(E)-3-(4-(8-시클로프로필-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아크릴산
THF (5.5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 I6 (0.10 g, 0.19 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (64 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 시트르산 수용액 (H2O 5 mL 중 294 mg)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 녹이고, 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 31 (65 mg, 69%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
파트
2:
이미다조[1,2-b]피리다진
중간체 I35의 합성
중간체
I34
에틸 (1S,2S)-2-(4-아세틸-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
톨루엔 (95 mL) 중 에틸 (1S,2S)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 [2035422-08-1] (5.00 g, 17.0 mmol, 95%의 순도) 및 1-에톡시-1-(트리부틸스탄닐)에틸렌 [97674-02-7] (6.1 mL, 18.2 mmol)의 탈기 혼합물에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (605 mg, 827 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 220 g Interchim®, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I34 (1.3 g, 31%) 및 불순물 함유 분획 (2.8 g)을 제공하였다. 후자를 THF (50 mL) 중 HCl의 1 N 수성 용액 (50 mL)으로 1시간 동안 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I34 (1.2 g, 29%)를 수득하였다.
중간체
I35
에틸 (1S,2S)-2-[4-(2-브로모아세틸)-3-플루오로페닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
브롬 (0.27 mL, 5.19 mmol)을 아세트산 (26 mL) 중 중간체 I34 (1.30 g, 5.19 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 톨루엔과 공비시켜 중간체 I35 (1.6 g, 94%)를 제공하였다.
중간체 E3의 합성
중간체
E1
에틸 (1S,2S)-2-(4-{8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-3-플루오로페닐)-시클로프로판-1-카르복실레이트
EtOH (34 mL) 중 중간체 I35 (1.20 g, 3.65 mmol) 및 3-아미노-4-브로모-6-클로로피리다진 [446273-59-2] (912 mg, 4.38 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 중간체 E1의 제1 크롭 (421 mg, 26%)을 수득하였다. 모액을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 EtOH에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 건조시켰다. 잔사, 모액 및 또 다른 배치 (208 mg, 0.63 mmol)를 합하고, 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 80 g Interchim®, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (580 mg)를 EtOH에 미분화하고, 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 중간체 E1의 제2 크롭 (157 mg)을 수득하였다.
중간체
E2
에틸 (1S,2S)-2-(4-{6-클로로-8-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-3-플루오로페닐)-시클로프로판-1-카르복실레이트
H2O (2.8 mL) 및 1,4-디옥산 (28 mL) 중 중간체 E1 (578 mg, 1.32 mmol), 탄산세슘 (1.29 g, 3.95 mmol) 및 시클로프로필보론산 [411235-57-9] (113 mg, 1.32 mmol)의 탈기 혼합물에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (98.3 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Interchim®, 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 E2 (400 mg, 76%)를 수득하였다.
중간체
E3
8-시클로프로필-2-{4-[(1S,2S)-2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-플루오로페닐}이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산
NMP (14.5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 E2 (580 mg, 1.45 mmol), 탄산칼륨 (241 mg, 1.74 mmol), 아세트산팔라듐 (32.6 mg, 145 μmol) 및 cataCXium® A (104 mg, 0.29 mmol)의 탈기 혼합물을 3 bar의 일산화탄소 하에 130℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 아세트산팔라듐 (32.6 mg, 145 μmol) 및 cataCXium® A (104 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 bar의 일산화탄소 하에 130℃에서 추가 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 80 g Interchim®, 이동상 구배: 100:0으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc, 그 후 100:0으로부터 95:5까지의 EtOAc / MeOH 및 95:5로부터 85:15까지의 (EtOAc / AcOH (97.5 / 2.5)) / MeOH)로 정제하여 중간체 E3 (0.41 g, 40%, 58%의 순도)을 수득하였다.
중간체 F6의 합성
중간체
F2
메틸 6-아미노-5-에틸피리다진-3-카르복실레이트
스테인리스강 봄(stainless-steel bomb)에서, MeOH (77 mL) 중 6-클로로-4-에틸피리다진-3-아민 [933035-42-8] (1.78 g; 11.3 mmol) 및 TEA (3.84 mL; 27.6 mmol)의 탈기 혼합물에 PdCl2(dppf) (603 mg; 0.824 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 bar의 CO 하에 130℃에서 3시간 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F2 (3.7 g, 99%)를 갈색을 띤 검으로서 제공하였다.
중간체
F3
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
아세톤 (87 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 (3.30 g, 11.1 mmol), 중간체 F2 (3.65 g, 11.1 mmol) 및 NaHCO3 (0.931 g, 11.08 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 여과액을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 MeCN으로 녹였다. 고형물을 여과 제거하여 중간체 F3 (1.9 g, 47%)을 황색 고형물로서 제공하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 120 g Grace Resolv™, 고형물 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 헵탄 100%, EtOAc 0%로부터 헵탄 70%, EtOAc 30%까지). 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeCN에 녹이고, 고형물을 여과하여 중간체 F3 (276 mg, 7%)을 황색 고형물로서 제공하였다. (전체 수율: 54%).
중간체
F4
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
KOH (1.18 g; 17.9 mmol)를 EtOH (47 mL)에 용해시키고, 그 후 중간체 F3 (2.26 g; 5.98 mmol)을 일부씩 첨가하고, 현탁액을 환류에서 18시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하고, EtOH (1회), 그 후 Et2O (4회)로 세척하고, 프릿에서 건조시켜 중간체 F4 (2.2 g, 92%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체
F6
(R)-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
DCM (6.4 mL) 중 중간체 F4 (1.0 g; 2.49 mmol), (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (659 mg; 4.48 mmol) 및 DIPEA (2.14 mL; 12.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. 1-프로판포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%; 3.7 mL; 6.2 mmol)을 0℃에서 서서히 (5분에 걸쳐) 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그 후 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 포화 NaHCO3 수용액 (4회)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 F6 (1.31 g, 99%)을 주황색 폼으로서 제공하였다.
중간체
F20
의 합성
중간체
F5
(R)-N-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
디옥산 (118 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아세토페논 (6.17 g; 28.4 mmol), (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (4.77 g; 34.1 mmol) 및 Cs2CO3 (27.8 g; 85.2 mmol)의 탈기 혼합물에 Pd(OAc)2 (638 mg; 2.84 mmol) 및 잔트포스 (1.65 g; 2.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 9.0 g의 조 물질을 제공하고, 이를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 330 g Interchim®, 이동상 구배: 60/40으로부터 0/100까지의 헵탄/EtOAc, 그 후 100/0으로부터 85/15까지의 EtOAc/MeOH)로 정제하여 중간체 F5 (4.6 g, 61%)를 제공하였다.
중간체
F20
(R)-1-((4-(2-브로모아세틸)-3-플루오로페닐)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
AcOH (92 mL) 중 중간체 F5 (4.6 g; 17 mmol) 및 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드 (5.5 g; 17 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 톨루엔과 공비시키고 (2회), 그 후 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 220 g Interchim®, 이동상 구배: 70/30으로부터 0/100까지의 헵탄/EtOAc, 그 후 100/0으로부터 90/10까지의 EtOAc/MeOH)로 정제하여 중간체 F20 (5.5 g, 82%)을 제공하였다.
중간체
F24
의 합성
중간체
F21
(R)-1-((4-(8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)카르바모일)-피롤리딘-3-일 아세테이트
아세톤 (15 mL) 중 중간체 F20 (1.15 g; 2.97 mmol), 3-아미노-4-브로모-6-클로로피리다진 (619 mg; 2.97 mmol) 및 NaHCO3 (249 mg; 2.97 mmol)의 혼합물을 압력 용기 반응기에서 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 녹이고, 고형물을 여과시키고, 프릿에서 건조시켰다. 고형물을 물에 미분화하고, 여과시키고, 프릿에서 건조시켜 중간체 F21 (699 mg, 47%)을 제공하였다. 모액을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Interchim®, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 100/0으로부터 90/10까지의 DCM/iPrOH)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시키고, 그 후 잔사를 DCM으로 녹이고, 고형물을 여과시키고, 프릿에서 건조시켜 중간체 F21 (93 mg, 6%)을 제공하였다. 모액을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 40 g, 이동상 구배: 70/30으로부터 0/100까지의 헵탄/EtOAc, 그 후 100/0으로부터 85/15까지의 EtOAc/MeOH)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시키고, 그 후 잔사를 DCM으로 녹이고, 고형물을 여과시키고, 프릿에서 건조시켜 중간체 F21 (76 mg, 5%)을 제공하였다. 전체 수율 (868 mg, 58%).
중간체
F22
(R)-1-((4-(6-클로로-8-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)카르바모일)-피롤리딘-3-일 아세테이트
마이크로웨이브 바이알에서, PdCl2dppf (95 mg; 0.13 mmol)를 실온에서 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 21 (646 mg; 1.30 mmol), c PrB(OH)2 (106 mg; 1.24 mmol) 및 Cs2CO3 (1.75 g; 5.36 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 하나의 단일 모드 마이크로웨이브 (biotage®)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 40 g, 이동상 구배: 90/10으로부터 40/60까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하여 중간체 F22 (0.31 g, 52%)를 제공하였다.
중간체
F23
에틸 (R)-2-(4-(3-아세톡시피롤리딘-1-카르복스아미도)-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
EtOH (4.9 mL) 및 DMF (2 mL) 중 중간체 F22 (0.37 g; 0.808 mmol) 및 NaOAc (132 mg; 1.61 mmol)의 탈기 혼합물에 PdCl2dppf (60 mg; 81 μmol)를 첨가하고, 그 후, 생성된 혼합물을 7 bar의 CO 하에 교반시켰다 (압력 용기 반응기에서). 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 25 g, 이동상 구배: 90/10으로부터 30/70까지의 헵탄/iPrOH)로 정제하여 중간체 F23 (263 mg, 66%)을 제공하였다.
중간체
F24
(R)-8-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산
EtOH (4.6 mL) 중 중간체 F23 (263 mg; 0.531 mmol) 및 KOH (66 mg; 1.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 프릿에서 건조시키고, 그 후 고형물을 톨루엔과의 공비 (2회)에 의해 건조시켜 55 mg의 중간체 F24를 포타슘 염으로서 제공하였다. 모액을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 THF로 녹이고, 수성 1 N HCl을 첨가하였다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 톨루엔과의 공비 (2회)에 의해 건조시켜 중간체 F24를 산 형태 (185 mg, 순도: 90%)로서 제공하였다. 전체 수율: 96%
중간체
F30
의 합성
중간체
F28
(R)-1-((4-(6-클로로-8-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
아세톤 (26 mL) 중 6-클로로-4-에틸피리다진-3-아민 [933035-42-8] (0.52 g; 3.30 mmol), 중간체 F20 (1.28 g; 3.30 mmol) 및 NaHCO3 (278 mg; 3.30 mmol)의 혼합물을 환류에서 36시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 DCM으로 녹이고, 그 후 고형물을 여과 제거하고, 모액을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Interchim®, 이동상 구배: 98/2으로부터 60/40까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하여 중간체 F28 (1.0 g, 68%)을 제공하였다.
중간체
F29
에틸 (R)-2-(4-(3-아세톡시피롤리딘-1-카르복스아미도)-2-플루오로페닐)-8-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
EtOH (10 mL) 및 DMF (4.4 mL) 중 중간체 F28 (753 mg; 1.69 mmol) 및 NaOAc (202 mg; 3.38 mmol)의 탈기 혼합물에 PdCl2(dppf) (123 mg; 0.166 mmol)를 첨가하고, 그 후, 생성된 혼합물을 7 bar의 CO 하에 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Interchim®, 이동상 구배: 90/10으로부터 30/70까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하여 중간체 F29 (0.50 g, 61%)를 제공하였다.
중간체
F30
(R)-8-에틸-2-(2-플루오로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)이미다조[1,2-b]-피리다진-6-카르복실산
EtOH (8.6 mL) 중 중간체 F29 (0.48 g; 0.993 mmol) 및 KOH (123 mg; 2.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 톨루엔과의 공비 (2회)에 의해 건조시키고, 그 후 수성 1 N HCl 및 THF를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 톨루엔과의 공비 (2회)에 의해 건조시켜 0.56 g의 중간체 F30 (0.56 g, 정량적, 73%의 순도)을 제공하였다.
중간체 F45의 합성
중간체
F44
6-아미노-5-에틸피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드
EtOH (58 mL) 및 물 (5.8 mL) 중 중간체 F2 (708 mg, 3.91 mmol) 및 KOH (438 mg, 7.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 그 후 수성 1 N HCl 및 THF를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 증발시켜 중간체 F44 (1.1 g, 정량적, 73%의 순도)를 제공하였다.
중간체
F45
(R)-(6-아미노-5-에틸피리다진-3-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
DMF (25 mL) 중 중간체 F44 (1.05 g, 3.77 mmol), 73%의 순도), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (666 mg, 4.52 mmol), HATU (2.1 g, 5.65 mmol) 및 DiPEA (2.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 염수 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g Grace Resolv™, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 100/00으로부터 95/05까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeCN에 미분화하고, 여과시키고, 프릿에서 건조시켜 중간체 F45 (587 mg, 52%)를 백색 고형물로서 제공하였다. 여과액을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 85/15%로부터 45/55%까지의 (수성 0.2% NH4HCO3)/MeCN)으로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F45 (133 mg, 8%)를 백색 고형물로서 수득하였다. 전체 수율 (720 mg, 64%)
화합물 32의 합성
중간체
E4
에틸 (1S,2S)-2-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
DCM (2.8 mL) 중 중간체 E3 (0.19 g, 269 μmol, 58%의 순도), DIPEA (19 μL, 1.08 mmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (43.6 mg, 296 μmol)의 혼합물에 HATU (153 mg, 404 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g Interchim®, 이동상 구배: 100:0으로부터 40:60까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 E4 (74 mg, 51%)를 수득하였다.
화합물 32
(1S,2S)-2-(4-{8-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 E4 (74.0 mg, 137 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (8.65 mg, 206 μmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 또 다른 배치 (71 mg, 132 μmol)와 합하고, EtOAc 및 AcOH 수성 용액 (10% v/v)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g Interchim®, 이동상 구배: 95:5로부터 50:50까지의 헵탄 / (EtOAc/AcOH (97.5:2.5))로 정제하여 화합물 32 (52 mg, 74%)를 제공하였다. 생성물을 또 다른 화합물 32 분획 (58 mg)과 합하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 침전될 때까지 헵탄을 첨가하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 32 (70 mg)를 제공하였다.
화합물 33의 합성
중간체
E5
에틸 (1S,2S)-2-(4-{8-시클로프로필-6-[(2R)-2-메틸아제판-1-카르보닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
DCM (2.5 mL) 중 중간체 E3 (170 mg, 241 μmol, 58%의 순도), DIPEA (0.16 mL, 0.96 mmol) 및 (2R)-2-메틸아제판 히드로클로라이드 [331994-00-4] (39.6 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 HATU (137 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 25 g Interchim®, 이동상 구배: 80:20으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 E5 (60 mg, 49%)를 수득하였다.
화합물 33
(1S,2S)-2-(4-{8-시클로프로필-6-[(2R)-2-메틸아제판-1-카르보닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
THF (0.9 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 E5 (60.0 mg, 119 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (7.49 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, AcOH 수성 용액 (10% v/v)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g Interchim®, 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / (EtOAc + 2.5% AcOH))로 정제하였다. 잔사 (52 mg)를 EtOAc에 용해시키고, 침전될 때까지 헵탄을 첨가하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 33 (30 mg, 53%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 34
(2-(4-((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-8-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
밀봉 튜브에서, THF (7.2 mL) 중 F6 (300 mg, 0.608 mmol), NaO t Bu (129 mg, 1.34 mmol) 및 (3S, 4S)-디히드록시피롤리딘 (75 mg, 0.73 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. RuPhos Pd G3 (51 mg, 0.061 mmol) 및 RuPhos (28 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage initiator60®)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g Grace Resolv™, 이동상 구배: DCM 99%, i PrOH 1%로부터 DCM 85%, i PrOH 15%까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켜 잔사를 제공하고, 이를 MeCN에 녹이고, 진공 하에 증발시키고 (2회), 그 후 이것을 MeCN (총 약 2 mL)에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 환류에서 가열하였다 (오일조 85℃). 그 후 가열원을 4시간 동안 멈추었다 (플라스크를 결정화 동안 온화하게 교반하면서 오일조에서 유지하여 느리게 냉각되게 하였다). 그 후, 상기 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 유리 프릿에서 여과시키고, MeCN (2 x 2 mL)으로 세척하고, 유리 프릿에서 건조시켰다. 고형물을 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 34 (68 mg, 22%)를 제공하였다.
화합물 35
(R)-(8-에틸-2-(2-플루오로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
중간체 F6 (200 mg, 0.405 mmol) 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (53 mg, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3 (396 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 충전시키고, N2로 퍼지하였다. 디옥산 (8.4 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)2 (9.1 mg, 0.041 mmol) 및 잔트포스 (23 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 가열하였다 (100℃에서 18시간 동안). 물 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 헵탄 60%, EtOAc 40%로부터 헵탄 0%, EtOAc 100까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeCN에 녹이고, 진공 하에 증발시키고 (2회), 샘플을 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 35 (140 mg, 71%)를 제공하였다.
화합물 36
(R,E)-3-(4-(8-에틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)아크릴산
밀봉 튜브에서, DMF (3.6 mL) 중 중간체 F6 (150 mg, 0.304 mmol), 아크릴산 (20.8 μL, 0.304 mmol) 및 TEA (127 μL, 0.912 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (14 mg, 0.061 mmol) 및 dppf (34 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 헵탄 75%, EtOAc 25%로부터 헵탄 25%, EtOAc 75까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeCN에 녹이고, 진공 하에 증발시키고 (2회), 그 후 이것을 MeCN (총 약 2 mL)에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 환류에서 가열하였다 (오일조 85℃). 그 후 가열원을 4시간 동안 멈추었다 (플라스크를 결정화 동안 온화하게 교반하면서 오일조에서 유지하여 느리게 냉각되게 하였다). 그 후, 상기 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 유리 프릿에서 여과시키고, MeCN (2 x 2 mL)으로 세척하고, 유리 프릿에서 건조시켰다. 고형물을 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 36 (52 mg, 35%)을 제공하였다.
화합물 37
(R)-N-(4-(8-시클로프로필-6-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
중간체 F24 (149 mg; 0.315 mmol, 90%의 순도), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (58 μL; 0.38 mmol), DiPEA (0.27 mL; 1.6 mmol) (Me-THF (2 mL) 중), DCM (1 mL), 그 후 DMF (1 mL)의 혼합물에 HATU (180 mg; 0.473 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2h30 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 12 g, 이동상 구배: 90/10으로부터 20/80까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeCN으로 녹였으며, 그 후 몇 분 후에 고형물이 결정화되었다. 고형물을 여과하고, 고진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 화합물 37 (75 mg, 43%)을 황백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 38
(R)-N-(4-(8-시클로프로필-6-((R*)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 중간체 F24 (48 mg; 0.102 mmol), 중간체 F24 (포타슘 염으로서) (55 mg; 0.119 mmol), DiPEA (0.191 mL; 1.11 mmol), 4-(*R)-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 [92503-61-2] (41 mg; 0.27 mmol)의 혼합물에 HATU (126 mg; 0.331 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 12 g, 이동상 구배: 75/25으로부터 20/80까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeCN으로 녹였으며, 그 후 몇 분 후에 고형물이 결정화되었다. 고형물을 여과하고, 그 후 고진공 하에 50℃에서 3시간 동안 프릿에서 건조시켜 화합물 38 (54 mg, 44%)을 황백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 39
(R)-N-(4-(8-에틸-6-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 중간체 F30 (100 mg; 0.177 mmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 [84010-66-2] (32 μL; 0.21 mmol), DiPEA (152 μL; 0.883 mmol)의 혼합물에 HATU (101 mg; 0.265 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2h30 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 12 g, 이동상 구배: 90/10으로부터 20/80까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeCN으로 녹였으며, 그 후 몇 분 후에 고형물이 결정화되었다. 고형물을 여과 제거하고, 그 후 고진공 하에 50℃에서 72시간 동안 프릿에서 건조시켜 화합물 39를 황색 고형물로서 제공하였다 (41 mg, 43%).
화합물 40
(R)-N-(4-(8-에틸-6-((R*)-2-플루오로-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 중간체 F30 (110 mg; 0.194 mmol), DiPEA (0.167 mL; 0.971 mmol) 및 (R*)-2-플루오로-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (44 mg; 0.214 mmol)의 혼합물에 HATU (111 mg; 0.291 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 12 g, 이동상 구배: 80/20으로부터 20/80까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeCN으로 녹였으며, 그 후 몇 분 후에 고형물이 결정화되었다. 고형물을 여과하고, 그 후 고진공 하에 50℃에서 16시간 동안 프릿에서 건조시켜 화합물 40을 황색 고형물로서 제공하였다 (45 mg, 41%).
화합물 41
(R)-N-(4-(8-에틸-6-((R*)-7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 중간체 F30 (103 mg; 0.182 mmol), DiPEA (157 μL; 0.909 mmol) 및 (R*)-7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (43 mg; 0.21 mmol)의 혼합물에 HATU (104 mg; 0.273 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2h30 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 12 g, 이동상 구배: 90/10으로부터 20/80까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 구배: 65% 수성 NH4HCO3 (0.2%), 35% MeCN으로부터 45% 수성 NH4HCO3 (0.2%), 55% MeCN까지)을 통하여 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeCN으로부터 결정화하였다. 고형물을 여과하고, 그 후 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 프릿에서 건조시켜 화합물 41 (16 mg, 16%)을 제공하였다.
화합물 42
N,8-디에틸-2-(2-플루오로-4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미도)페닐)-N-(3-메틸부탄-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 중간체 F30 (105 mg; 0.185 mmol), DiPEA (0.16 mL; 0.93 mmol), N-에틸-3-메틸부탄-2-아민 [2738-06-9] (31 μL; 0.20 mmol)의 혼합물에 HATU (106 mg; 0.278 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, Interchim® 12 g, 이동상 구배: 80/20으로부터 20/80까지의 헵탄/ i PrOH)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 다시 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 4 g Interchim®, 이동상 구배: 99/1로부터 50/50까지의 DCM/(DCM/ i PrOH (60/40))로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeCN (2회)으로 녹이고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 42 (25 mg, 26%)를 제공하였다.
화합물 43의 합성
중간체
F38
6-클로로-4-(3-플루오로페닐)피리다진-3-아민
물 (3 mL) 및 디옥산 (30 mL) 중 3-아미노-4-브로모-6-클로로피리다진 (500 mg, 2.40 mmol), 3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르 (586 mg, 2.64 mmol) 및 K2CO3 (663 mg, 4.80 mmol)의 탈기 혼합물에 Pd(PPh3)4 (277 mg, 0.240 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g Grace Resolv™, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 90/10으로부터 50/50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F38 (338 mg, 63%)을 제공하였다.
중간체
F39
메틸 6-아미노-5-(3-플루오로페닐)피리다진-3-카르복실레이트
스테인리스강 봄에서, MeOH (40 mL) 중 중간체 F38 (1.44 g; 6.44 mmol) 및 TEA (2.2 mL; 15.8 mmol)의 탈기 혼합물에 PdCl2dppf (344 mg; 0.470 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 bar의 CO 하에 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 건조상태까지 증발시켜 자주색 잔사를 제공하고, 이를 MeOH로 미분화하고, 여과 제거하고, 프릿에서 건조시켜 중간체 F39를 회색 고형물로서 수득하였다 (1.06 g, 67%).
중간체
F40
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
아세톤 (30 mL) 중 중간체 F39 (954 mg; 3.86 mmol), 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 [869569-77-7] (1.14 g; 3.86 mmol) 및 NaHCO3 (324 mg; 3.86 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 생성된 고형물을 프릿에서 건조시켜 중간체 F40을 황색 고형물로서 제공하였다 (1.8 g, 정량적).
중간체
F41
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
EtOH (50 mL) 중 중간체 F40 (1.8 g; 4.1 mmol) 및 KOH (682 mg; 12.2 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 고형물을 Et2O 및 MeOH로 세척하였다. 고형물을 프릿에서 건조시켜 중간체 F41을 황색 고형물로서 제공하였다 (1.6 g, 84%).
중간체
F42
(R)-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
DMF (6.5 mL) 중 중간체 F41 (250 mg; 0.534 mmol), 2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-온 [84010-66-2] (94 mg; 0.64 mmol), HATU (304 mg; 0.801 mmol) 및 DiPEA (0.28 mL; 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 염수 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 15~40 μm, Grace Resolv™ 12 g, 이동상 구배: 90/10으로부터 70/30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 F42를 황색 폼으로서 제공하였다 (237 mg, 79%).
화합물
43
(R)-N-(3-플루오로-4-(8-(3-플루오로페닐)-6-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
슈렝크 튜브에서, 중간체 F42 (217 mg; 0.388 mmol), (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (136 mg; 0.970 mmol), Cs2CO3 (632 mg; 1.94 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 1,4 디옥산 (7.9 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)2 (9 mg; 0.04 mmol) 및 잔트포스 (22 mg; 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 가열하였다 (100℃에서 20시간 동안). 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 100/0으로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 황색 검을 제공하고, 이를 MeOH로 결정화하고, 여과시키고, 고진공 하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 43을 황색 고형물로서 제공하였다 (145 mg, 61%).
화합물 44의 합성
중간체
F46
메틸 (S)-1-(4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
2-브로모-4-플루오로피리딘 (900 mg; 5.12 mmol), 메틸 (S)-피로딘-3-카르복실레이트 (846 mg; 5.12 mmol) 및 Cs2CO3 (5.0 g; 15.3 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 충전시키고, N2로 퍼지하였다. 디옥산 (36 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)2 (104 mg; 0.52 mmol) 및 잔트포스 (296 mg; 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 가열하였다 (100℃에서 18시간 동안). 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 90/10으로부터 40/60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F46을 무색 오일로서 제공하였다 (340 mg, 40%).
중간체
F47
메틸 (S)-1-(5-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
중간체 F46 (340 mg, 1.52 mmol) 및 NBS (270 mg, 1.52 mmol)를 MeCN (15 mL)에서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 그 후 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 99/1으로부터 60/40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F47을 백색 고형물로서 제공하였다 (446 mg, 97%).
중간체
F48
메틸 (3S)-1-[5-(1-에톡시에테닐)-4-플루오로피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 중간체 F47 (0.45 g, 1.5 mmol)의 용액을 N2 하에 10분 동안 퍼지하였다. 상기 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (1.0 mL, 2.9 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.10 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 99/1으로부터 60/40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F48을 황색 오일로서 제공하였다 (270 mg, 62%).
중간체
F49
메틸 (3S)-1-[5-(브로모아세틸)-4-플루오로피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실레이트
THF (4.4 mL) 및 물 (0.9 mL) 중 중간체 F48 (0.27 g; 0.92 mmol) 및 NBS (0.16 g; 0.92 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 99/1으로부터 60/4까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F49를 황색 오일로서 제공하였다 (47 mg, 15%).
중간체
F50
메틸 (3S)-1-(5-{8-에틸-6-[(1R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르보닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
아세톤 (1.0 mL) 중 중간체 F45 (40 mg, 0.14 mmol), F49 (47 mg, 0.14 mmol) 및 NaHCO3 (11 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~24 μm, 40 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 50/50으로부터 0/100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 F50을 황색 오일로서 제공하였다 (60 mg, 81%).
중간체
F51
(3S)-1-(5-{8-에틸-6-[(1R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르보닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산
LiOH·H2O (14 mg; 0.33 mmol)를 THF (0.9 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 중간체 F50 (60 mg; 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaCl 수용액 및 10% KHSO4 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 (2회), 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 F51을 누르스름한 검으로서 제공하였다 (58 mg, 99%).
화합물 44
(3S)-1-(5-{8-에틸-6-[(1R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르보닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 중간체 F51 (58 mg; 110 μmol), HATU (63 mg; 165 μmol) 및 DiPEA (57 μL; 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 중 40% 메틸아민 (47 μL; 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 (1%)로 세척하고 (2회), MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 100/0으로부터 75/25까지의 DCM/ i PrOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 실온에서 MeCN (2 mL)으로부터 결정화하고, 현탁액을 여과시키고, 그 후 고진공 하에 (60℃, 16시간) 프릿에서 건조시켜 화합물 44를 황색 고형물로서 제공하였다 (27 mg, 45%).
화합물 45의 합성
중간체
F56
메틸 (R)-6-(8-에틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
아세톤 (7.3 mL) 중 중간체 F45 (276 mg, 0.93 mmol), 중간체 H4 (340 mg, 0.93 mmol) 및 NaHCO3 (78 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 MeCN으로 녹이고, 그 후 고형물을 여과 제거하여 중간체 F56 (534 mg, 90%)을 제공하였다.
중간체
F57
(R)-6-(8-에틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산
LiOH·H2O (232 mg, 5.53 mmol)를 THF (29 mL) 및 물 (7.3 mL) 중 중간체 F56 (534 mg, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH=3이 될 때까지 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 F57을 황색 고형물로서 제공하였다 (380 mg, 72%).
화합물 45
(R)-6-(8-에틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-5-플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드
DMF (9.5 mL) 중 중간체 F57 (100 mg, 0.191 mmol), 염화암모늄 (12 mg, 0.23 mmol), EDCI·HCl (36 mg, 0.19 mmol) 및 HOBt·H2O (44 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. DiPEA (165 μL, 0.956 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 4 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 100/00으로부터 90/10까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeCN에 미분화하고, 프릿에서 여과하고, 건조시켜 화합물 45 (26 mg, 27%)를 제공하였다.
화합물 46의 합성
중간체
F62
메틸 (R)-7-(8-에틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-8-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
아세톤 (7.8 mL) 중 중간체 F45 (294 mg, 0.991 mmol), 중간체 I3 (326 mg, 0.991 mmol) 및 NaHCO3 (83 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 MeCN으로 녹이고, 그 후 고형물을 여과 제거하여 중간체 F62 (452 mg, 72%)를 제공하였다.
중간체
F63
(R)-7-(8-에틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-8-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산
LiOH·H2O (198 mg, 4.73 mmol)를 THF (25 mL) 및 물 (6.2 mL) 중 중간체 F62 (452 mg, 0.858 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH=3이 될 때까지 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 F63을 황색 고형물로서 제공하였다 (319 mg, 71%).
화합물 46
(R)-7-(8-에틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-8-플루오로-2H-크로멘-3-카르복스아미드
DMF (9.5 mL) 중 중간체 F63 (100 mg, 0.191 mmol), 염화암모늄 (12 mg, 0.23 mmol), EDCI·HCl (36 mg, 0.19 mmol) 및 HOBt·H2O (44 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. DiPEA (165 μL, 0.956 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 4 g Grace Resolv™, 이동상 구배: 100/00으로부터 90/10까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 MeCN에 미분화하고, 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 화합물 46 (39 mg, 40%)을 제공하였다.
화합물 51의 합성
중간체
K1
(R)-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
중간체 H4 (1.1 g, 3.57 mmol), 아세톤 (28 mL), 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 (1.06 g, 3.57 mmol) 및 NaHCO3 (300 mg, 3.57 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g GraceResolv®, 고형물 로딩 (celite®), 이동상 구배: 100/0으로부터 70/30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 K1을 분홍색 폼으로서 제공하였다 (1.53 g, 85%).
화합물 51:
(8-시클로프로필-2-(4-((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
N2 하에, THF (28 mL) 중 중간체 K1 (1.53 g, 3.03 mmol), (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올 (437 mg, 4.24 mmol) 및 K2CO3 (1.46 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. DavePhos (119 mg, 0.303 mmol) 및 Pd2dba3 (277 mg, 0.303 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 환류 (80℃)에서 20시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 120 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 90/10까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 1.03 g의 고형물을 황색 폼으로서 제공하였다. THF (23 mL) 중 상기 고형물 및 SiliaMetS® Thiol (0.27 g; 0.362 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 건조상태까지 증발시켜 1.05 g의 고형물을 황색 폼으로서 제공하였다. 상기 고형물을 분취용 LC (구형 C18, 25 μm, 120 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 0.2% 수성 NH4HCO3 / MeCN)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 896 mg의 잔사를 제공하고, 이를 MeCN으로 녹이고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 51을 고형물로서 제공하였다 (725 mg, 42%).
파트 3 : 이미다조[1,2-a]피라진
중간체 G4의 합성
중간체
G1
메틸 5-아미노-6-시클로프로필피라진-2-카르복실레이트
THF (14 mL) 중 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (0.35 g, 1.51 mmol), 시클로프로필보론산 (0.19 g, 2.26 mmol) 및 탄산칼륨 (0.83 g, 6.03 mmol)의 혼합물을 질소 하에 5분 동안 퍼지하였다. PdCl2(dppf).DCM (0.12 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 40:60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 G1 (0.28 g, 96%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
G2
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
ACN (17 mL) 중 중간체 G1 (0.38 g, 1.97 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페나실 브로마이드 (0.82 g, 2.75 mmol)의 혼합물을 60분 동안 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Paar Monowave® 300)를 이용하여 120℃에서 가열하였다. 고형물을 여과 제거하고, ACN (x3)으로 헹구었다. 수득된 잔사를 ACN (15 mL)에 녹이고, 2시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 백색 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 중간체 G2 (0.26 g, 33%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 G3
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
MeOH (15 mL) 중 중간체 G2 (0.40 g, 1.03 mmol) 및 수산화칼륨 (0.23 g, 4.10 mmol)의 혼합물을 환류에서 6시간 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 중간체 G3 (0.24 g, 57%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 G4
(R)-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
DMF (9 mL) 중 중간체 G3 (0.22 g, 0.53 mmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (94 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA (0.37 mL, 2.12 mmol)의 혼합물에 HATU (0.26 g, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 따라 붓고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 조 잔사를 EtOAc에 녹이고, 수득된 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 중간체 G4 (0.22 g, 82%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
화합물 47
(R)-N-(4-(8-시클로프로필-6-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
1,4-디옥산 (6.2 mL) 중 중간체 G4 (0.16 g, 0.32 mmol), (R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (82.40 mg, 0.63 mmol), 탄산세슘 (0.41 g, 1.27 mmol) 및 잔트포스 (18.3 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (7.1 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 다시 퍼지하고, 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시키고, 그 후 짧은 celite® 패드를 통하여 여과시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 25 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:03까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 화합물 47 (76 mg, 수율: 56%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
화합물 48
(8-시클로프로필-2-(4-((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
THF (2.3 mL) 중 중간체 G4 (0.10 g, 0.20 mmol), (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올 (51 mg, 0.50 mmol) 및 탄산칼륨 (0.11 g, 0.79 mmol)의 혼합물을 교반시키고, 질소로 5분 동안 퍼지하였다. DavePhos (12.0 mg, 0.03 mmol) 및 Pd2(dba)3 (27.0 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 질소로 2분 동안 퍼지하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (Puriflash Interchim® 12 g, 30 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 98:02까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 화합물 48 (67 mg, 64%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
파트 4: 피롤로[1,2-b]피리다진
화합물 49의 합성
중간체
L1
6-클로로-4-시클로프로필피리다진-3-아민
H2O (70 mL) 및 1,4-디옥산 (200 mL) 중 3-아미노-4-브로모-6-클로로피리다진 (10 g; 48.0 mmol), 탄산세슘 (47 g; 144 mmol) 및 시클로프로필보론산 (12 g; 144 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, 그 후 PdCl2(dppf) (3.5 g; 4.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 330 g GraceResolv®, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 중간체 L1을 흑색 고형물로서 제공하였다 (7.24 g, 89%).
중간체
L2
메틸 6-아미노-5-시클로프로필피리다진-3-카르복실레이트
압력 용기 반응기에서, MeOH (100 mL) 중 중간체 L1 (7.24 g; 42.7 mmol) 및 TEA (15.9 mL; 115 mmol)의 탈기 혼합물에 PdCl2(dppf) (2.66 mg; 3.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 bar의 CO 하에 130℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 330 g GraceResolv®, 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 L2를 갈색 고형물로서 제공하였다 (1.58 g, 19%).
중간체
L3
6-아미노-5-시클로프로필피리다진-3-카르복실산
EtOH (51 mL) 및 H2O (3.6 mL) 중 중간체 L2 (1.0 g; 5.18 mmol) 및 KOH (581 mg; 10.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, THF와 공동증발시켜 (3회) 조 중간체 L3 (1.52 g, 정량적, 추정 순도: 61%)을 제공하였다.
중간체
L4
(R)-(6-아미노-5-시클로프로필피리다진-3-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
중간체 L3 (1.52 g; 5.18 mmol; 순도: 61%), 1R-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.91 g; 6.21 mmol), HATU (2.95 g; 7.76 mmol), DiPEA (2.7 mL; 15.5 mmol) 및 DMF (26 mL)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 120 g GraceResolv®, 이동상 구배: 100:0으로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 L4 (1.05 g, 66%)를 제공하였다.
중간체
L5
(R)-(5-시클로프로필-6-요오도피리다진-3-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
이소아밀니트라이트 (1.09 mL; 8.11 mmol)를 MeCN (23 mL) 중 중간체 L4 (1 g; 3.24 mmol) 및 CuI (1.96 g; 10.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 셀라이트에서의 여과를 수행하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g GraceResolv®, 이동상 구배: 75:25로부터 10:90까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 L5를 황색 고형물로서 제공하였다 (509 mg, 37%).
중간체
L6
(R)-(5-시클로프로필-6-메틸피리다진-3-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
MeZnCl (1.2 mL; 2.43 mmol, THF 중 2 M)을 THF (10 mL) 중 중간체 L5 (509 mg; 1.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 퍼지하였다. Pd2dba3 (111 mg; 0.121 mmol) 및 JohnPhos (72 mg; 0.243 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 퍼지하고, 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g GraceResolv®, 이동상 구배: 100:0으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 L6을 갈색 검으로서 제공하였다 (343 mg, 92%).
중간체
L7
(R)-1-((4-(4-시클로프로필-2-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)-3-플루오로페닐)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
중간체 L6 (242 mg; 1.12 mmol), 중간체 F20 (432 mg; 1.12 mmol) 및 MeCN (5 mL)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 TEA (0.465 mL; 3.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시키고, 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 70:30으로부터 30:70까지의 0.2% 수성 NH4 +HCO3 - / MeCN)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 동결 건조시켜 화합물 49를 백색 고형물 (67 mg, 11%, 약 90%의 순도)로서, 그리고 중간체 L7을 백색 고형물 (26 mg, 4%)로서 제공하였다.
화합물
49
(R)-N-(4-(4-시클로프로필-2-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤로[1,2-b]피리다진-6-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
중간체 L7 (26 mg; 0.0436 mmol), K2CO3 (30.2 mg; 0.218 mmol) 및 MeOH (1.25 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 이전의 단리된 불순한 화합물 49 배치와 합하였다. 생성된 화합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g Buchi®, 이동상 구배: DCM/MeOH: 99:1에서 95:5까지, 그 후 DCM/MeOH:95/5)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 건조상태까지 증발시키고, 그 후 MeCN으로 희석시키고, 물로 증량하고, 동결 건조시켜 화합물 49 (47 mg)를 제공하였다.
파트 5: 인돌리진
화합물 50의 합성
중간체
J1
5-클로로-3-에틸-2-메틸피리딘
디에틸아연 (15 mL; 16.5 mmol, 톨루엔 중 1.1 M)을 THF (100 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘 (3.36 g; 16.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(PPh3)2 (1.14 g; 1.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 N2로 퍼지하고, 실온에서 2일 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 celite® 패드에서 여과시키고, 그 후 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 120 g GraceResolv®, 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J1을 무색 오일로서 제공하였다 (1.35 g, 53%).
중간체
J2
메틸 5-에틸-6-메틸니코티네이트
압력 용기 반응기에서, MeOH (50 mL) 중 중간체 J1 (1.25 g; 8.03 mmol) 및 TEA (3 ml)의 탈기 혼합물에 PdCl2(dppf) (500 mg; 0.683 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 bar의 CO 하에 130℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g GraceResolv®, 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 J2를 무색 오일로서 제공하였다 (936 mg, 65%).
중간체
J3
(R)-(5-에틸-6-메틸피리딘-3-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
중간체 J2 (920 mg; 5.13 mmol), LiOH·H2O (1.19 g; 28.3 mmol), THF (30 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 10% 수성 KHSO4를 상기 혼합물에 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 50 mg의 산 중간체를 백색 고형물로서 제공하였다. 수성 층을 동결 건조시켜 2 g의 산 중간체 (약 40%의 순도)를 제공하였다. 50 mg의 배치 (순수) 및 2 g의 배치 (약 40%의 순도)를 합하고, DMF (33 mL)에 용해시키고, 그 후 1R-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (909 mg, 6.17 mmol), HATU (2.93 g, 7.71 mmol) 및 DiPEA (2.70 mL; 15.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g GraceResolv®, 이동상 구배: 80/20으로부터 0/100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 530 mg을 무색 검으로서 제공하였다. 이 분획을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 75:25로부터 0:100까지의 0.2% 수성 NH4HCO3 / MeCN)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 중간체 J3 (265 mg, 18%)을 제공하였다.
중간체
J4
(R)-1-((4-(8-에틸-6-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)인돌리진-2-일)-3-플루오로페닐)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
중간체 J3 (255 mg; 0.866 mmol), 중간체 F20 (335 mg; 0.866 mmol) 및 MeCN (4 mL)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 TEA (0.361 mL; 2.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g GraceResolv®, 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 246 mg의 중간체 J4를 담황색 고형물로서, 그리고 61 mg의 불순한 화합물 50을 황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 50
(R)-N-(4-(8-에틸-6-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)인돌리진-2-일)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
중간체 J4 (235 mg; 0.403 mmol), K2CO3 (278 mg; 2.02 mmol) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 그 후 불순한 화합물 50 (중간체 J4의 합성 동안 단리된 배치)과 합하였다. 생성된 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 70:30으로부터 30:70까지의 0.2% 수성 NH4HCO3/MeCN)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 164 mg을 황색 고형물로서 제공하고, 이를 다시 역상 (고정상: YMC-actus Triart® C18 10 μm 30*150 mm, 이동상 구배: 55:45로부터 35:65까지의 0.2% 수성 NH4HCO3 / MeCN)으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, MeCN으로 용해시키고, 물로 증량하고, 그 후 동결 건조시켜 67 mg의 화합물 50을 담황색 고형물로서 제공하였다.
C. 화합물 확인
1
H-NMR
내부 중수소 락(lock)을 이용하고 역 이중 공명(reverse double-resonance)(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 400 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 Bruker Avance DRX 400 분광계 및 Bruker 5mm BBFO 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 500 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 125 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 500 MHz 분광계에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다.
달리 기재되지 않는 한, 주위 온도에서의 NMR 스펙트럼을 기록하였다.
데이터를 다음과 같이 기록한다: 내부 표준으로 사용한 TMS (δ = 0 ppm)에 대한 백만분율(ppm) 단위의 화학적 이동, 적분, 다중성 (s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, quin = 오중 피크, sex = 육중 피크, m = 다중 피크, b = 브로드, 또는 이들의 조합), 헤르츠(Hz) 단위의 커플링 상수(들) J.
화합물 1
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.15 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.43 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.17 (br s, 4H), 6.88 (br s, 1H), 5.22 - 5.81 (m, 1H), 3.40 - 3.43, (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.78 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 - 1.24 (m, 4H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.15 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.43 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.17 (br s, 4H), 6.88 (br s, 1H), 4.20 - 4.97 (m, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 1H), 3.40 - 3.43, (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.78 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 - 1.24 (m, 4H)
화합물 2
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=12.3, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.08 - 7.25 (m, 3H), 6.89 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.63 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06 - 1.15 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=12.3, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 - 7.25 (m, 4H), 6.89 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.63 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06 - 1.15 (m, 3H).
화합물 3
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.37 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.0, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.44 - 5.58 (m, 1H), 3.81 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.61 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 - 1.13 (m, 4H)
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.37 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.0, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.77 - 5.07 (m, 1H), 4.28 - 4.68 (m, 1H), 3.38 - 3.61 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 - 1.13 (m, 4H)
화합물 4
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.34 (m, 4H), 6.83 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.00 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 3.47 - 3.49 (m, 4H), 3.31(s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 1.73 - 1.98 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (m, 4H)
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.34 (m, 4H), 6.83 (br s, 1H), 5.00 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.90 (m, 1H), 4.40 - 4.58 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.47 - 3.49 (m, 4H), 3.31(s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 1.73 - 1.98 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (m, 4H)
화합물 5
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.35 (m, 4H), 6.83 (br s, 1H), 5.54 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.71 - 3.92 (m, 1H), 3.40 - 3.55 (m, 4H), 3.32 (s, 1H), 3.04 - 3.06 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 1.75 - 1.99 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.10 (m, 4H)
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.35 (m, 4H), 6.83 (br s, 1H), 5.00 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.98 (m, 1H), 4.41 - 4.58 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.40 - 3.55 (m, 4H), 3.32 (s, 1H), 3.04 - 3.06 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 1H), 1.75 - 1.99 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.10 (m, 4H)
화합물 6
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.39 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 5H), 6.85 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.48 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 1.04 - 1.16 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.39 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 6H), 6.85 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.48 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 1.04 - 1.16 (m, 4H).
화합물 7
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 77℃) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.27 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.17 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.57 (br s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.46 - 6.86 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 3.42 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 2.78 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.90 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.39 (dt, J=8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.20 - 1.26 (m, 1H), 1.10 - 1.15 (m, 2H), 1.02 - 1.10 (m, 2H).
화합물 8
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 77℃) δ ppm 11.75 (br s, 1H), 8.56 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.20 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.42 - 3.47 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.59 (m, 2H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 1.55 (dt, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.45 - 1.50 (m, 1H), 1.10 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 1.10 (m, 2H).
화합물 9
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.51 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.15 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.08 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.09 - 7.39 (m, 3H), 6.79 (br s, 1H), 6.53 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.42 - 3.56 (m, 3H), 3.29 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 1.51 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 0.99 - 1.13 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.51 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.15 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.08 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.39 (m, 4H), 6.79 (br s, 1H), 6.53 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.42 - 3.56 (m, 2H), 3.29 - 3.42 (m, 3H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 1.51 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 0.99 - 1.13 (m, 4H).
화합물 10
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.08 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.5, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.43 (m, 5H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (br s, 4H).
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.08 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.51 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.5, 1.3 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.43 (m, 5H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (br s, 4H).
화합물 11
주요 회전 이성질체 (80%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (br q, J=4.5 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.17 (br s, 3H), 6.78 (br s, 1H), 6.50 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.42 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.44 (m, 4H), 2.97 - 3.13 (m, 2H), 2.77 (br d, J=15.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.56 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.04 - 2.23 (m, 2H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (br t, J=7.1 Hz, 4H).
부차적 회전 이성질체 (20%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (br q, J=4.5 Hz, 1H), 7.17 (br s, 4H), 6.78 (br s, 1H), 6.50 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.42 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.44 (m, 4H), 2.97 - 3.13 (m, 2H), 2.77 (br d, J=15.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.56 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.04 - 2.23 (m, 2H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (br t, J=7.1 Hz, 4H).
화합물 12
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.17 (br s, 3H), 6.78 (br s, 1H), 6.49 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.99 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.46 (br dd, J=10.1, 4.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.54 (m, 3H), 3.14 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.03 - 1.15 (m, 4H).
화합물 13
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.89 - 7.10 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.48 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.43 (m, 4H), 3.08 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.80 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.46 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.03 - 1.15 (m, 4H).
화합물 14
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 77℃) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.50 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.49 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.44 (m, 4H), 3.06 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 2.80 (dd, J=16.1, 3.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.51 - 2.57 (m, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.15 (m, 2H), 1.04 - 1.09 (m, 2H).
화합물 15
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.44 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.50 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.44 (m, 4H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 2.85 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 1.51 - 1.84 (m, 4H), 1.18 - 1.33 (m, 3H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.50 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.44 (m, 4H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 2.85 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 1.51 - 1.84 (m, 4H), 1.18 - 1.33 (m, 3H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 4H).
화합물 16
주요 회전 이성질체 (80%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.21 - 8.31 (m, 3H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 7.31 (br s, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 6.99 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.49 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (br dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.79 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.3 Hz, 3H).
부차적 회전 이성질체 (20%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.21 - 8.31 (m, 3H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 7.10 - 7.26 (m, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.49 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 3H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (br dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.79 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.3 Hz, 3H).
화합물 17
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 37℃) δ ppm 9.37 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 - 8.64 (m, 2H), 8.20 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.11 (br s, 3H), 6.83 (br s, 1H), 6.45 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.36 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.42 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.58 (m, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.01 (br quin, J=7.5 Hz, 2H), 2.73 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 1.49 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
화합물 18
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 23℃) δ ppm 9.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.63 - 8.71 (m, 2H), 8.29 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.99 (br s, 2H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.34 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 2.83 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.50 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
화합물 19
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.08 - 7.25 (m, 3H), 6.99 (br s, 1H), 6.50 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.53 (m, 1H (DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐)), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (br d, J=5.7 Hz, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.08 - 7.25 (m, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.50 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.53 (m, 1H (DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐)), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (br d, J=5.7 Hz, 3H).
화합물 20
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.97 - 8.10 (m, 3H), 7.50 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.17 (br s, 3H), 6.99 (br s, 1H), 6.49 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.80 (br d, J=6.0 Hz, 4H), 3.47 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.44 (m, 4H), 3.07 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.97 (br s, 4H), 1.52 (br s, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.97 - 8.10 (m, 3H), 7.50 (br s, 1H), 7.17 (br s, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.49 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.80 (br d, J=6.0 Hz, 4H), 3.47 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.44 (m, 4H), 3.07 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.97 (br s, 4H), 1.52 (br s, 3H).
화합물 21
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.23 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.45 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.50 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=13.9, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.42 (m, 4H), 3.09 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (br s, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.53 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 - 1.12 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.23 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.45 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.50 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=13.9, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.42 (m, 4H), 3.09 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (br s, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.53 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 - 1.12 (m, 4H).
화합물 22
주요 회전 이성질체 (76%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.42 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.10 - 7.24 (m, 3H), 6.98 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.04 - 3.11 (m, 1H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 2.77 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.03 - 1.14 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (24%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.42 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.10 - 7.24 (m, 4H), 6.98 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.04 - 3.11 (m, 1H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 2.77 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.03 - 1.14 (m, 4H).
화합물 23
주요 회전 이성질체 (84%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=10.1, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.89 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.60 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 3.07 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.80 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04 - 1.14 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (16%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=10.1, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.89 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.60 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 3.07 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.80 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04 - 1.14 (m, 4H).
화합물 24
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 - 7.35 (br s, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 6.87 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 - 1.16 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 - 7.35 (br s, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 5H), 6.87 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.84 - 5.00 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 - 1.16 (m, 4H).
화합물 25
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.78 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.38 - 8.56 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=14.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.89 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.78 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 - 1.22 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.78 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.38 - 8.56 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=14.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.89 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.78 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 - 1.22 (m, 4H).
화합물 26
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.37 - 8.50 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.08 - 7.41 (m, 5H), 6.89 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.78 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.06 - 1.20 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.37 - 8.50 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.08 - 7.41 (m, 5H), 6.89 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.78 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.06 - 1.20 (m, 4H).
화합물 27
주요 회전 이성질체 (80%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.16 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.17 (br s, 3H), 6.79 (br s, 1H), 6.38 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=13.6, 2.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 4.13 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.60 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 2H), 3.45 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.56 (br quin, J=6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.03 - 1.14 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (20%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.16 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.17 (br s, 3H), 6.79 (br s, 1H), 6.38 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=13.6, 2.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.13 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.60 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 2H), 3.45 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.56 (br quin, J=6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.03 - 1.14 (m, 4H).
화합물 28
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.95 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.10 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.18 (br s, 3H), 6.80 (br s, 1H), 6.37 - 6.47 (m, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.05 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.94 - 3.13 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (br s, 4H).
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.95 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.10 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.18 (br s, 3H), 6.80 (br s, 1H), 6.37 - 6.47 (m, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.05 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.94 - 3.13 (m, 1H), 2.77 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (br s, 4H).
화합물 29
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.11 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.18 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 - 7.41 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.39 - 5.66 (m, 1H), 5.01 (d, J=1.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.55 (m, 1H), 3.03 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 2.77 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.59 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.01 - 1.18 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.11 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.18 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 - 7.41 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.01 (d, J=1.6 Hz, 2H), 3.95 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.93 (m, 1H), 3.03 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 2.77 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.59 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.01 - 1.18 (m, 4H)
화합물 30
주요 회전 이성질체 (80%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.33 (m, 4H), 6.82 (br s, 1H), 5.65 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.82 (br s, 1H), 3.74 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.58 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.57 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.6, 3H), 1.07 - 1.17 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (20%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.33 (m, 4H), 6.82 (br s, 1H), 5.65 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.74 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.58 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.57 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.6, 3H), 1.07 - 1.17 (m, 4H).
화합물 31
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.44 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.28 - 8.51 (m, 2H), 7.55 - 7.82 (m, 3H), 7.06 - 7.45 (m, 4H), 6.88 (br s, 1H), 6.65 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.83 - 4.05 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.70 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 1.52 (br s, 3H), 1.11 - 1.13 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.44 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.28 - 8.51 (m, 2H), 7.55 - 7.82 (m, 3H), 7.06 - 7.45 (m, 4H), 6.88 (br s, 1H), 6.65 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 4.93 - 5.12 (m, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.70 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 1.52 (br s, 3H), 1.11 - 1.13 (m, 4H)
화합물 32
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.43 (br s, 1H), 8.52 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.18 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.27 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 (br dd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.73 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.66 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m, 1H), 1.53 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.33 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.31 (m, 2H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.43 (br s, 1H), 8.49 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.18 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.27 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 5.00 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.58 - 2.66 (m, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 1H), 1.56 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.33 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.31 (m, 2H).
화합물 33
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 8.45 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.97 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.70 (m, 1H), 2.93 (br t, J=12.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.47 (m, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 1.53 - 1.86 (m, 4H), 1.30 - 1.52 (m, 5H), 1.20 - 1.29 (m, 4H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 8.48 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 3.46 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 1H), 1.53 - 1.86 (m, 4H), 1.30 - 1.52 (m, 5H), 1.20 - 1.29 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H).
화합물 34
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.42 (br s, 1 H) 8.45 (d, J= 3.8 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 3.97 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 3.58 - 3.70 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 2.56 - 2.62 (m, 1 H) 2.39-2.56 (m, 1H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 1.20 - 1.85 (m, 13 H) 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.42 (br s, 1 H) 8.48 (d, J= 3.8 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 4.33 - 4.50 (m, 1 H) 3.46 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 1 H) 2.56 - 2.62 (m, 1 H) 2.39-2.56 (m, 1H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 1.20 - 1.85 (m, 13 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
화합물 35
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.36 (m, 5H), 6.49 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.64 (m, 1H), 5.18 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 3.16 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.71 - 3.11 (m, 4H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.35 - 1.41 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.36 (m, 5H), 6.49 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J=3.5 Hz, 2H), 5.01 - 5.09 (m, 1H), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.52 (dd, J=10.6, 3.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 3.16 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.71 - 3.11 (m, 4H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.41 (m, 3H).
화합물
36
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 8.07 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.09 - 7.34 (m, 5 H) 6.33 - 6.42 (m, 2 H) 5.68 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 5.58 - 5.64 (m, 1 H) 4.54 - 4.57 (m, 1 H) 4.14 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.90 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.62 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 2 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 2.72 - 3.13 (m, 4 H) 1.54 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 8.07 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.09 - 7.34 (m, 5 H) 6.33 - 6.42 (m, 2 H) 5.68 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 5.02 - 5.08 (m, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.14 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.62 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 2 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 2.72 - 3.13 (m, 4 H) 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 37
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (br s, 1H), 8.64 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=12.3, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.39 (m, 5H), 6.67 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.66 (m, 1H), 3.87 - 3.99 (m, 1H), 3.45 - 3.62 (m, 1H), 2.70 - 3.17 (m, 4H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.48 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (br s, 1H), 8.62 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=12.3, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.39 (m, 5H), 6.67 (d, J=15.8 Hz, 1H),) 5.03 - 5.10 (m, 1H), 4.54 - 4.62 (m, 1H), 3.28 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 3.17 (m, 4H), 1.59 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.33 - 1.48 (m, 3H).
화합물 38
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.43 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.70 (br d, J=14.4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 3 H) 7.01 (s, 1 H) 5.59 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 4 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 2.82 - 3.10 (m, 2 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 1 H) 1.53 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.21 - 1.41 (m, 4 H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.70 (br d, J=14.4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 4 H) 6.97 (s, 1 H) 4.99 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 4 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 1 H) 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.21 - 1.41 (m, 4 H).
화합물 39
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.44 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 1 H) 7.70 (d, J=14.4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 5.51 - 5.57 (m, 1 H) 4.99 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.32 (br s, 1 H) 3.95 (br dd, J=13.6, 4.3 Hz, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 4 H) 3.32 - 3.36 (m, 1 H) 2.55 - 3.06 (m, 3 H) 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H) 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.32 - 1.40 (m, 2 H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.42 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 1 H) 7.70 (d, J=14.4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.80 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 1 H) 4.65 - 4.76 (m, 1 H) 4.32 (br s, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 3 H) 3.18 - 3.36 (m, 2 H) 2.55 - 3.06 (m, 3 H) 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H) 1.51 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.32 - 1.40 (m, 2 H).
화합물 39
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 8.45 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.08 - 7.35 (m, 5 H) 5.61 (m, 1 H) 4.98 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 4.32 (br s, 1 H) 3.90 (br dd, J=13.9, 3.5 Hz, 1 H) 3.32 - 3.56 (m, 5 H) 2.73 - 3.13 (m, 4 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3 H ) 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 8.43 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.08 - 7.35 (m, 5 H) 5.06 (m, 1 H) 4.98 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 4.57 (m, 1H) 4.32 (br s, 1 H) 3.32 - 3.56 (m, 5 H) 2.73 - 3.13 (m, 4 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H) 1.59 (d, J=6.9 Hz, 3 H ) 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물
40
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (br s, 1H), 8.42 - 8.47 (m, 1H), 8.13 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.36 - 5.43 (m, 1H), 4.99 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.01 (br dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 4H), 3.31 - 3.36 (m, 1H), 3.03 - 3.13 (m, 2H), 2.60 - 2.99 (m, 2H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.86 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.42 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (br s, 1H), 8.42 - 8.47 (m, 1H), 8.13 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.85 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 3H), 3.24 - 3.36 (m, 2H), 3.03 - 3.13 (m, 2H), 2.60 - 2.99 (m, 2H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.86 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.42 (m, 3H).
화합물 41
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 - 8.48 (m, 1 H) 8.13 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=14.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 6.98 - 7.10 (m, 1 H) 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.92 (br dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.33 - 3.35 (m, 1 H) 3.07 (q, J= 7.5 Hz, 2 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 2.75 (br d, J=16.6 Hz, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 1.79 - 1.87 (m, 1 H) 1.57 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 1.39 (t, J=7.9 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 - 8.48 (m, 1 H) 8.13 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=14.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 2 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 5.09 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 4.57 (br dd, J=13.0, 3.4 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 3.07 (q, J= 7.5 Hz, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 1H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 1.79 - 1.87 (m, 1 H) 1.59 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 1.39 (t, J=7.9 Hz, 3 H).
화합물 42
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 8.38 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=14.5, 1.3 Hz 1 H) 7.45 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 4.98 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.40 - 3.60 (m, 4 H) 3.30-3.38 (m, 2 H )3.16 - 3.29 (m, 1 H) 3.07 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.75 - 2.16 (m, 3 H) 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.18 - 1.27 (m, 6 H) 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.77 (d, J=6.5 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 8.42 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=8.7 Hz, 1 H) ) 7.69 (dd, J=14.5, 1.3 Hz 1 H) 7.45 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 4.98 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.77 - 3.89 (m, 1 H) 3.30-3.38 (m, 2 H) 3.40 - 3.60 (m, 3 H) 3.16 - 3.29 (m, 1 H) 3.07 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.46-2.58 (m, 1 H) 1.75-2.00 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
화합물 43
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.36 - 8.46 (m, 2 H) 8.16 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.63 - 7.76 (m, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.27 (m, 3 H) 5.65 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 4.32 (br s, 1 H) 3.97 (br dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 4 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 2.87 - 3.14 (m, 1 H) 2.76 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.58 (d, J=6.9 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.36 - 8.46 (m, 2 H) 8.16 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.63 - 7.76 (m, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.09 - 7.27 (m, 4 H) 5.14 (q, J=6.3 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 4.58 - 4.64 (m, 1 H) 4.32 (br s, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 2.87 - 3.14 (m, 2 H) 2.52 - 2.56 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.62 (d, J=6.7 Hz, 3 H).
화합물 44
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.90-8.04 (m, 1 H) 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.29 (m, 4 H) 6.43 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.61 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1 H) 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 3.54-3.64 (m, 1 H) 3.37 - 3.56 (m, 3 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 2.76 (m, 1 H) 2.61 (d, 3 H) 2.00 - 2.23 (m, 2 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.38 - 1.41 (m, J=13.2 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.90-8.04 (m, 1 H) 7.33 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08-7.29 (m, 4 H) 6.43 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=13.2, 3.8 Hz, 1 H ) 3.66 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 3.54-3.64 (m, 1 H) 3.37 - 3.56 (m, 3 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 2.89 (m, 1 H) 2.61 (d, 3 H) 2.00 - 2.23 (m, 2 H) 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J=13.7 Hz, 3 H).
화합물 45
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 8.15 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 2 H) 7.09-7.27 (m, 4 H) 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 5.62 (q, J=6.3 Hz, 1 H) 4.99-5.06 (m, 2 H) 3.89-3.92 (m, 1 H) 3.50-3.55 (m, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 3 H) 2.75 (d, J= 16.1 Hz, 1 H) 1.54 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.15 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.28-7.41 (m, 2 H) 7.09-7.27 (m, 4 H) 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 5.05 (q, J= 6.3 Hz 1 H) 4.99-5.03 (m, 2 H) 4.56-4.59 (m, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 3 H) 3.01-3.05 (m, 1 H) 2.88 (d, J= 16.4 Hz, 1 H) 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3 H) .
화합물 46
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61-8.62 (m, J=3.8 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.30-7.40 (m, 3 H) 7.09-7.27 (m, 5 H) 5.62 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 3.89-3.95 (m, 1 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.05-3.12 (m, 3 H) 2.75-2.78 (m, 1 H) 1.54 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.40 (t, J=7.5 Hz 3 H).
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 - 8.60 (m, J=3.8 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 3 H) 7.09 - 7.27 (m, 5 H) 5.06 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 4.56-4.59 (m, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 3 H) 3.02-3.04 (m, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J=7.5 Hz 3 H).
화합물 47
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.76 - 8.82 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 - 8.43 (m, 1H), 8.18 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.29 (m, 4H), 5.51 (q, J=6.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.12 (br dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 4H), 2.79 - 3.37 (m, 4H), 1.83 - 1.96 (m, 2H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.26 (m, 4 H)
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.76 - 8.82 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 - 8.43 (m, 1 H), 8.18 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.29 (m, 4 H), 5.27 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.51 (br dd, J=12.0, 4.1 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 4 H), 2.79 - 3.37 (m, 4 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 1.61 (br d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.22 - 1.26 (m, 4 H)
화합물 48
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 - 8.77 (m, 1H), 8.29 - 8.31 (m, 1H), 8.10 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.30 (m, 4H), 6.41 - 6.51 (m, 2H), 5.51 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J=3.2 Hz, 2H), 4.13 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2 H), 3.53 (br dd, J=10.1, 3.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.39 (m, 1H), 2.78 - 3.27 (m, 5H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.16 - 1.33 (m, 4H)
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 - 8.77 (m, 1H), 8.29 - 8.31 (m, 1H), 8.10 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.30 (m, 4H), 6.41 - 6.51 (m, 2H), 5.29 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J=3.2 Hz, 2H), 4.51 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.53 (br dd, J=10.1, 3.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.39 (m, 1H), 2.78 - 3.27 (m, 5H), 1.60 (br d, J=5.7 Hz, 3H), 1.16 - 1.33 (m, 4H).
화합물
49
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.39 (br s, 1 H) 8.22 (br s, 1 H) 7.78 (br t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 7.41 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.31 (br d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.09 - 7.27 (m, 4 H) 6.40 (s, 1 H) 5.58 (br q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.97 (br s, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.84 (br d, J=10.7 Hz, 1 H) 3.42-3.57 (m, 4 H) 3.24-3.37 (m, 1H) 2.81 - 3.10 (m, 2 H) 2.75 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 1.89-1.99 (m, 1 H) 1.78-1.86 (m, 1 H) 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.99 - 1.21 (m, 4 H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.39 (br s, 1 H) 8.22 (br s, 1 H) 7.78 (br t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 7.41 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.27 (m, 5 H) 6.36 (s, 1 H) 5.01 (br q, J =7.3 Hz, 1 H) 4.97 (br s, 1 H) 4.54 (br d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.42-3.57 (m, 4 H) 3.24-3.37 (m, 1 H) 2.81 - 3.10 (m, 2 H) 2.75 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 1.89-1.99 (m, 1 H) 1.78-1.86 (m, 1 H) 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.99 - 1.21 (m, 4 H).
화합물 50
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 350 K) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 8.17 (br s, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 7.66 (br t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.58 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 7.36 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 4 H) 6.84 (s, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 4.76 (br s, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.31 (br d, J=11.0 Hz, 1 H) 2.98-3.04 (m, 1 H) 2.73 - 2.83 (m, 3 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.78-1.85 (m, 1 H) 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H).
화합물 51
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.30 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.09 - 7.26 (m, 3 H) 6.96 (s, 1 H) 6.50 (dd, J=8.7, 1.6 Hz 1 H) 6.42 (dd, J=14.6, 1.6 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 4.06-4.09 (m, 2 H) 3.84 (br dd, J=13.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.52 (dd, J=10.5, 3.7 Hz, 2 H) 3.44 - 3.50 (m, 1 H) 3.16 (br d, J=10.4 Hz, 2 H) 2.69 - 3.10 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 1.53 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 4 H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.28 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.09 - 7.26 (m, 4 H) 6.92 (s, 1 H) 6.50 (dd, J=8.7, 1.6 Hz 1 H) 6.42 (dd, J=14.6, 1.6 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 5.00 (br d, J=6.8 Hz, 1 H) 4.55 (br dd, J=10.8, 3.7 Hz, 1 H) 4.06 - 4.09 (m, 2 H) 3.52 (dd, J=10.5, 3.7 Hz, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.16 (br d, J=10.4 Hz, 2 H) 2.69-3.10 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 4 H).
LC/MS 데이터
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 컬럼(각각의 방법에 명시된 바와 같음)을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]- (탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
[표]
선광도
용매로서 DMF에서 20℃의 온도에서 D-라인의 나트륨의 파장 (589 nm)의 광을 이용하여 편광계를 사용하여 선광도를 측정하였다. 화합물 (20) 및 (47)의 비선광도를 20℃에서 용매로서 DMF에서 436 nm에서 측정하였다.
E. 약리학적
실시예
E.1 항바이러스 활성
블랙 384웰 투명-바닥 마이크로타이터(microtiter) 플레이트(네덜란드 암스테르담 소재의 코닝(Corning))를 에코 액체 핸들러(echo liquid handler)(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 랩사이트(Labcyte))를 사용하여 음향 액적 분사(acoustic drop ejection)를 통하여 충전시켰다. 200 nL의 화합물 스톡 용액(100% DMSO)을 분석 플레이트로 옮겼다. 화합물을 9회 연속 4배 희석시킨 것을 제조하여 사분면당 동일 화합물 농도를 생성하였다. 10 μL의 배양 배지를 각각의 웰에 첨가함으로써 분석을 개시하였다(페놀 레드(phenol red)를 포함하지 않는 RPMI 배지, 10% FBS-열 불활성화, 0.04% 겐타마이신(50 mg/mL)). 모든 첨가 단계를 멀티드롭 디스펜서(multidrop dispenser)(벨기에 에렘보데겜 소재의 Thermo Scientific)를 사용하여 행하였다. 다음, 배양 배지에서 희석시킨 rgRSV224 바이러스(MOI = 1)를 상기 플레이트에 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자를 포함하는 조작된(engineered) 바이러스이며(문헌[Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13]), NIH(미국 메릴랜드주 베데스다 소재)로부터 인-라이선스되었다(in-license). 마지막으로, 20 μL의 HeLa 세포 현탁물(3,000개의 세포/웰)을 도말하였다. 배지, 바이러스- 및 모크(mock)-감염된 대조군을 각각의 테스트에 포함시켰다. 웰은 부피당 0.05%의 DMSO를 포함한다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 바이러스 노출 3일 후, 사내 개발된 MSM 레이저 현미경(벨기에 비어스 소재의 Tibotec)에 의해 세포에서의 GFP 발현을 측정함으로써 바이러스 복제를 정량화하였다. EC50을 GFP 발현에 대한 50% 억제 농도로서 정의하였다. 이와 동시에, 화합물을 화이트 384웰 마이크로타이터 플레이트(코닝) 세트에서 3일 동안 인큐베이션하고, 제조업자의 지시에 따라 ATPlite 키트(벨기에 자벤템 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 세포의 ATP 함량을 측정함으로써 HeLa 세포에서의 화합물의 세포독성을 결정하였다. CC50은 세포독성에 대한 50% 농도로서 정의되었다.
[표]
F. 예상 조성물
실시예
이 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, "활성 성분"은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이들의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체에 관련된다.
본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:
F.1. 정제
활성 성분
5 내지 50 mg
인산이칼슘
20 mg
락토스
30 mg
활석
10 mg
스테아르산마그네슘
5 mg
감자 전분
200 mg이 되도록 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
F.2. 현탁액
각각의 1 밀리리터가 활성 화합물들 중 1가지 1 내지 5 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg, 벤조산나트륨 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 1 ml이 되게 하는 양의 물을 포함하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
F.3. 주사제
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반시킴으로써 비경구 조성물을 제조한다.
F.4. 연고
활성 성분
5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올
3 g
라놀린
5 g
백색 바셀린
15 g
물
100 g이 되도록 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염:
[화학식 I]
[여기서,
A는이며;
R5는이며;
X1, X2, 및 X3은 X1이 N이고 X2가 CH이고 X3이 CH인 것;
또는 X1이 N이고 X2가 N이고 X3이 CH인 것,
또는 X1이 N이고 X2가 CH이고 X3이 N인 것,
또는 X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 CH인 것, 및
또는 X1이 CH이고 X2가 N이고 X3이 CH인 것
(여기서, 각각의 CH는 할로 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨)으로부터 선택되며;
Y1 및 Y2는 CH, CF 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1은 CH3 또는 CH2CH3이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R12는 C1-2알킬이며;
R13 및 R14는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R15는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R3은 할로이며;
R4는 C1-6알킬; C3-6시클로알킬; 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 헤테로아릴1; 페닐; 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, 및 C1-4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R6은 치환체 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 선택되는 치환체로서,
(a)는 -(CO)-OH, -(CO)-NR7R8, 또는 -NR7R8이며;
(b)는 헤테로아릴2이며;
(c)는 C1-6알킬, -(CO)-OH 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C2-6알케닐이거나; 또는
(d)는 -NR8-(CO)-복소환(여기서, 상기 복소환은 할로, 히드록시, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이거나; 또는
(e)는 C3-6시클로알킬 또는 복소환(여기서, 상기 C3-6시클로알킬 및 복소환은
C1-6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
히드록시;
할로;
-(CO)-OH;
-(CO)-NR10R11;
-(CO)-NR8-SO2-R9;
-NR8R9;
-NR8-(CO)-C1-4알킬;
-NR8-(CO)-C3-6시클로알킬;
-NR8-SO2-R9;
-SO2-NR10R11; 또는
-SO2-NR8-(CO)-R9
로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이며,
R7은 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 디히드록시C1-4알킬이며;
각각의 R8은 수소, C1-4알킬, 또는 히드록시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 폴리할로C1-4알킬; C3-6시클로알킬; C1-4알킬로 치환된 C3-6시클로알킬; 또는 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며;
복소환은 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
헤테로아릴1은 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴1은 C1-4알킬, 할로, 아미노, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;
헤테로아릴2는 피롤릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴(여기서, 각각의 헤테로아릴2는 C1-4알킬, 할로, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)임]. - 제1항에 있어서, X1은 N이며, X2는 CH이며, X3은 CH인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 N이며, X2는 N이며, X3은 CH인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 N이며, X2는 CH이며, X3은 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, A는 R1이 CH3인 화학식 (a-1)의 라디칼인 화합물.
- 제1항에 있어서, A는 R1이 CH3인 화학식 (a-2)의 라디칼인 화합물.
- 제1항에 있어서, A는 R1이 CH3인 화학식 (a-5)의 라디칼인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C3-6시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C3-6시클로알킬 또는 피롤리디닐(여기서, 상기 C3-6시클로알킬 또는 피롤리디닐은 OH, -(CO)-OH 또는 -(CO)-NR10R11로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)인 화합물.
- 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 활성량(active amount)의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 또 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 다른 항바이러스제가 RSV 억제 화합물인 제약 조성물.
- 치료적 활성량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 친밀하게 혼합시키는, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물을 제조하는 방법.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
- 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물, 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18208276.8 | 2018-11-26 | ||
| EP18208276 | 2018-11-26 | ||
| PCT/EP2019/082404 WO2020109224A1 (en) | 2018-11-26 | 2019-11-25 | Further heteroaromatic compounds having activity against rsv |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210096111A true KR20210096111A (ko) | 2021-08-04 |
Family
ID=64476997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217016537A KR20210096111A (ko) | 2018-11-26 | 2019-11-25 | Rsv에 대한 활성을 갖는 추가 헤테로방향족 화합물 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220033396A1 (ko) |
| EP (1) | EP3887372B1 (ko) |
| JP (1) | JP2022507779A (ko) |
| KR (1) | KR20210096111A (ko) |
| CN (1) | CN113166146A (ko) |
| AU (1) | AU2019389616A1 (ko) |
| BR (1) | BR112021009309A2 (ko) |
| CA (1) | CA3115595A1 (ko) |
| EA (1) | EA202191482A1 (ko) |
| ES (1) | ES2934054T3 (ko) |
| MA (1) | MA54286A (ko) |
| MX (1) | MX2021006138A (ko) |
| WO (1) | WO2020109224A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3087926A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv |
| KR20210005569A (ko) | 2018-04-23 | 2021-01-14 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | Rsv에 대한 활성을 갖는 헤테로방향족 화합물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2794611B1 (en) * | 2011-12-22 | 2017-10-11 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents |
| EA032081B1 (ru) * | 2014-12-08 | 2019-04-30 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНОМ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА С ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕПЛИКАЦИИ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА (RSV) |
| JO3637B1 (ar) | 2015-04-28 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv |
-
2019
- 2019-11-25 JP JP2021527833A patent/JP2022507779A/ja active Pending
- 2019-11-25 KR KR1020217016537A patent/KR20210096111A/ko active Search and Examination
- 2019-11-25 MA MA054286A patent/MA54286A/fr unknown
- 2019-11-25 EP EP19817162.1A patent/EP3887372B1/en active Active
- 2019-11-25 CN CN201980078072.9A patent/CN113166146A/zh active Pending
- 2019-11-25 US US17/296,968 patent/US20220033396A1/en active Pending
- 2019-11-25 EA EA202191482A patent/EA202191482A1/ru unknown
- 2019-11-25 AU AU2019389616A patent/AU2019389616A1/en active Pending
- 2019-11-25 WO PCT/EP2019/082404 patent/WO2020109224A1/en unknown
- 2019-11-25 ES ES19817162T patent/ES2934054T3/es active Active
- 2019-11-25 BR BR112021009309-5A patent/BR112021009309A2/pt unknown
- 2019-11-25 MX MX2021006138A patent/MX2021006138A/es unknown
- 2019-11-25 CA CA3115595A patent/CA3115595A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022507779A (ja) | 2022-01-18 |
| EP3887372B1 (en) | 2022-10-12 |
| US20220033396A1 (en) | 2022-02-03 |
| MX2021006138A (es) | 2021-06-23 |
| WO2020109224A1 (en) | 2020-06-04 |
| CA3115595A1 (en) | 2020-06-04 |
| MA54286A (fr) | 2021-10-06 |
| BR112021009309A2 (pt) | 2021-08-10 |
| CN113166146A (zh) | 2021-07-23 |
| ES2934054T3 (es) | 2023-02-16 |
| EA202191482A1 (ru) | 2021-12-14 |
| EP3887372A1 (en) | 2021-10-06 |
| AU2019389616A1 (en) | 2021-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020202707B2 (en) | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of Btk activity | |
| EP3230287B1 (en) | Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (rsv) | |
| KR20150028999A (ko) | 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| WO2021115457A9 (zh) | 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| TWI508968B (zh) | 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 | |
| AU2019260109B2 (en) | Heteroaromatic compounds having activity against RSV | |
| KR20210096111A (ko) | Rsv에 대한 활성을 갖는 추가 헤테로방향족 화합물 | |
| EP3870582B1 (en) | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists | |
| AU2020278822A1 (en) | Other heteroaromatic compounds having activity against RSV | |
| AU2018377993B2 (en) | Pyrazolopyrimidines having activity against the respiratory syncytial virus (rsv) | |
| US20240158390A1 (en) | Other heteroaromatic compounds having activity against rsv |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |