KR20210005569A - Rsv에 대한 활성을 갖는 헤테로방향족 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소 RSV 바이러스와 함께 거대 RNA 바이러스(뉴모비리데과(family of Pneumoviridae), 오르토뉴모바이러스속(genus Orthopneumovirus)의 구성원)이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령층의 사람에 있어서 소정 스펙트럼의 기도 질환의 원인이 된다. 이는 영유아기 및 소아기 동안 하기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영유아의 절반 이상이 그들 생애의 첫 해에 RSV에 직면하고, 거의 모두가 그들 생애의 첫 2년 내에 RSV에 직면한다. 학동기전 아동에 있어서의 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 후년에는 만성 폐질환(만성 천명(chronic wheezing), 천식)의 원인이 될 수도 있다. 학동기 아동 및 성인은 RSV 감염시 종종 (악성) 감기를 앓는다. 노년기에 있어서, 민감성이 다시 증가하며, 고령자에서 RSV는 다수의 폐렴 발생과 연관되어 유의한 사망률을 초래하였다.
주어진 하위군(subgroup)으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음의 겨울철에, 동일 하위군으로부터의 RSV 단리물에 의한 후속적인 감염을 방지하지 못한다. 따라서, RSV 재감염은 단지 2가지 하위유형, A 및 B만 존재함에도 불구하고 흔하다.
오늘날, 단지 2가지의 약물이 RSV 감염에 대한 사용용으로 인가되었다. 첫 번째 것은 입원한 어린이에서 중증 RSV 감염에 대한 에어로졸 치료제를 제공하는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 고도 가변성 효능이 그의 사용을 제한한다. Synagis®(팔리비주맙, 단클론 항체)는 수동 면역예방에 사용된다. Synagis®의 이점이 입증되었지만, 치료는 비용이 많이 들고, 비경구 투여를 필요로 하며, 중증 병상의 발생 위험이 있는 아동으로 제한된다.
분명히, RSV 복제에 대항하여 효력이 있고 비독성이며 투여가 용이한 약물이 필요하다. 경구 투여될 수 있는, RSV 복제에 대항하는 약물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
항-RSV 활성을 나타내는 화합물이 국제 공개 제2011/174079호 및 국제 공개 제2016/163518호에 개시되어 있다. -
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서,
A는 
이며;
R5는 
이며;
X1, X2, X3 및 X4는 X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 N이고 X2가 CH이고 X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 CH이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 N인 것,
또는 X1이 N이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 CH이고 X2가 N이고 X3이 N이고 X4가 CH인 것
(여기서, 각각의 CH는 할로, C1- 4알킬 또는 C1- 4알킬옥시로 선택적으로 치환됨)으로부터 선택되며;
Y1 및 Y2는 CH, CF 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1은 CH3 또는 CH2CH3이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R12는 C1-2알킬이며;
R13 및 R14는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 할로이며;
R4는
C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 헤테로아릴1; 헤테로아릴1로 치환된 C1- 4알킬; 페닐; 할로, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, 폴리할로C1 -4알킬, 및 C1- 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R6은 C1- 6알킬, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 또는
-NR9-(CO)-복소환(여기서, 상기 복소환은 할로, 히드록시 또는 C1- 4알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨); 또는
C3-6시클로알킬 또는 복소환(여기서, 상기 C3-6시클로알킬 및 복소환은
C1-6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3-6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
히드록시;
시아노;
-(CO)-O-R7;
-(CO)-NR10R11;
-(CO)-NR9-SO2-R8;
-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8;
-O-(CO)-NR10R11;
-NR8R9;
-NR9-(CO)-C1-4알킬;
-NR9-(CO)-C3-6시클로알킬;
-NR9-(CO)-O-R8;
-NR9-(CO)-NR9-R8;
-NR9-SO2-R8;
-SO2-R8;
-SO2-NR10R11; 또는
-SO2-NR9-(CO)-R8;
헤테로아릴2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)이며;
여기서,
R7은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R8은 C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; CN; C1- 4알킬; C3- 6알케닐; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며;
복소환은 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
헤테로아릴1은 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴1은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;
헤테로아릴2는 피롤릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴(여기서, 각각의 헤테로아릴2는 C1- 4알킬, 할로, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
전술한 정의에서 사용되는 바와 같이,
-
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;
-
C1- 4알킬은 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸-프로필 등으로 정의되고;
-
C1- 6알킬은 C1- 4알킬 및 탄소 원자수가 5 또는 6인 이의 더 고도한 동족체, 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함함을 의미하고;
-
C2- 6알케닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 및 이들의 분지형 이성질체로 정의되고;
-
C3- 6알케닐은 1개의 이중 결합을 함유하며 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 2-헥세닐 등으로 정의되고;
-
C3- 6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 총칭하고;
-
폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로 치환된 C1- 4알킬, 구체적으로, 2개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 4알킬(이상에서 정의된 바와 같음), 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로 정의되고;
-
-(CO)- 또는 (CO)는 카르보닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물"이라는 용어는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상 및 이하에서, "화학식 I의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물의 합성의 중간체"는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는, 배좌 이성질체(conformational isomer)로도 칭해지는 임의의 회전 이성질체를 또한 포함한다.
그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 회전 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어들, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 명시된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분할 거울상 이성질체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지 않는다 하더라도 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 것이 된다.
회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
위에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적당한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 본원에서 '용매화물'이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 설명하기 위하여 사용된다. '수화물'이라는 용어는 상기 용매가 물일 때 사용된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 화합물은 그의 천연 또는 비천연 동위원소 형태 중 임의의 형태의 진술된 원자를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 언급될 수 있는 본 발명의 실시 형태는 (a) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 임의의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이 아니거나 동위원소 표지되지 않은 것; 및 (b) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이거나 동위원소 표지된 것을 포함한다. (화학식 I의 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여) 동위원소 풍부하거나 1개 이상의 안정한 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 예를 들어 중수소, 13C, 14C, 14N, 15O 등과 같은 1개 이상의 원자로 표지되거나 동위원소 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화합물의 제1 군은 X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제2 군은 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제3 군은 X1이 CH이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제4 군은 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 N인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제5 군은 X1이 N이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제6 군은 X1이 CH이고, X2가 N이고, X3이 N이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제7 군은 라디칼 A가 화학식 (a-1)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제8 군은 라디칼 A가 화학식 (a-2)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제9 군은 R4가 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제10 군은 R5가 화학식 (b-1)(여기서, Y1 및 Y2는 CH임)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 흥미로운 화합물은 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물이다:
a)
A는 화학식 (a-1)의 라디칼임; 또는
b)
A는 화학식 (a-2)의 라디칼임; 또는
c)
R1은 메틸임; 또는
d)
R2는 수소임; 또는
e)
R3은 플루오로임; 또는
f)
R4는 C3-6시클로알킬, 구체적으로 시클로프로필임; 또는
g)
R4는 C1-4알킬, 구체적으로 에틸임; 또는
h)
R4는 헤테로아릴1(여기서, 헤테로아릴1은 피리디닐임)임; 또는
i)
R5는 화학식 (b-1)(여기서, Y1 및 Y2는 CH이며, R3은 할로이고, 구체적으로 R3은 플루오로임)의 것임; 및
j)
R6은 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐(여기서, 상기 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐은 -(CO)-O-R7 또는 -(CO)-NR10R11로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)임.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 반응 불활성 용매에서, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 전이 금속 커플링 시약 및/또는 적어도 하나의 적합한 리간드의 존재 하에서, 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 알킬보로네이트 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 공정은 추가로 선택적으로, 화학식 I의 화합물을 이의 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다. 이러한 반응에 적합한 금속 커플링 시약 및/또는 적합한 리간드는 예를 들어 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀), 트리스(디벤질리덴-아세톤 디팔라듐, 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸 등이다.
X1, X2, X3 및 X4는 X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 N이고 X2가 CH이고 X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 CH이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 N인 것,
또는 X1이 N이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 CH이고 X2가 N이고 X3이 N이고 X4가 CH인 것
(여기서, 각각의 CH는 할로, C1- 4알킬 또는 C1- 4알킬옥시로 선택적으로 치환됨)으로부터 선택되며;
Y1 및 Y2는 CH, CF 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1은 CH3 또는 CH2CH3이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R12는 C1-2알킬이며;
R13 및 R14는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 할로이며;
R4는
C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 헤테로아릴1; 헤테로아릴1로 치환된 C1- 4알킬; 페닐; 할로, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, 폴리할로C1 -4알킬, 및 C1- 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R6은 C1- 6알킬, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 또는
-NR9-(CO)-복소환(여기서, 상기 복소환은 할로, 히드록시 또는 C1- 4알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨); 또는
C3-6시클로알킬 또는 복소환(여기서, 상기 C3-6시클로알킬 및 복소환은
C1-6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3-6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
히드록시;
시아노;
-(CO)-O-R7;
-(CO)-NR10R11;
-(CO)-NR9-SO2-R8;
-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8;
-O-(CO)-NR10R11;
-NR8R9;
-NR9-(CO)-C1-4알킬;
-NR9-(CO)-C3-6시클로알킬;
-NR9-(CO)-O-R8;
-NR9-(CO)-NR9-R8;
-NR9-SO2-R8;
-SO2-R8;
-SO2-NR10R11; 또는
-SO2-NR9-(CO)-R8;
헤테로아릴2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)이며;
여기서,
R7은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R8은 C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; CN; C1- 4알킬; C3- 6알케닐; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며;
복소환은 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
헤테로아릴1은 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴1은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;
헤테로아릴2는 피롤릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴(여기서, 각각의 헤테로아릴2는 C1- 4알킬, 할로, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
전술한 정의에서 사용되는 바와 같이,
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할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;
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C1- 4알킬은 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸-프로필 등으로 정의되고;
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C1- 6알킬은 C1- 4알킬 및 탄소 원자수가 5 또는 6인 이의 더 고도한 동족체, 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함함을 의미하고;
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C2- 6알케닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 및 이들의 분지형 이성질체로 정의되고;
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C3- 6알케닐은 1개의 이중 결합을 함유하며 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 2-헥세닐 등으로 정의되고;
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C3- 6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 총칭하고;
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폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로 치환된 C1- 4알킬, 구체적으로, 2개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 4알킬(이상에서 정의된 바와 같음), 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로 정의되고;
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-(CO)- 또는 (CO)는 카르보닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물"이라는 용어는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상 및 이하에서, "화학식 I의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물의 합성의 중간체"는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는, 배좌 이성질체(conformational isomer)로도 칭해지는 임의의 회전 이성질체를 또한 포함한다.
그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 회전 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어들, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 명시된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분할 거울상 이성질체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지 않는다 하더라도 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 것이 된다.
회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
위에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적당한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 본원에서 '용매화물'이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 설명하기 위하여 사용된다. '수화물'이라는 용어는 상기 용매가 물일 때 사용된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 화합물은 그의 천연 또는 비천연 동위원소 형태 중 임의의 형태의 진술된 원자를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 언급될 수 있는 본 발명의 실시 형태는 (a) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 임의의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이 아니거나 동위원소 표지되지 않은 것; 및 (b) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이거나 동위원소 표지된 것을 포함한다. (화학식 I의 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여) 동위원소 풍부하거나 1개 이상의 안정한 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 예를 들어 중수소, 13C, 14C, 14N, 15O 등과 같은 1개 이상의 원자로 표지되거나 동위원소 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화합물의 제1 군은 X1이 CH이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제2 군은 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제3 군은 X1이 CH이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제4 군은 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 N인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제5 군은 X1이 N이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제6 군은 X1이 CH이고, X2가 N이고, X3이 N이고 X4가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제7 군은 라디칼 A가 화학식 (a-1)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제8 군은 라디칼 A가 화학식 (a-2)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제9 군은 R4가 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 제10 군은 R5가 화학식 (b-1)(여기서, Y1 및 Y2는 CH임)의 것인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 흥미로운 화합물은 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물이다:
a)
A는 화학식 (a-1)의 라디칼임; 또는
b)
A는 화학식 (a-2)의 라디칼임; 또는
c)
R1은 메틸임; 또는
d)
R2는 수소임; 또는
e)
R3은 플루오로임; 또는
f)
R4는 C3-6시클로알킬, 구체적으로 시클로프로필임; 또는
g)
R4는 C1-4알킬, 구체적으로 에틸임; 또는
h)
R4는 헤테로아릴1(여기서, 헤테로아릴1은 피리디닐임)임; 또는
i)
R5는 화학식 (b-1)(여기서, Y1 및 Y2는 CH이며, R3은 할로이고, 구체적으로 R3은 플루오로임)의 것임; 및
j)
R6은 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐(여기서, 상기 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐은 -(CO)-O-R7 또는 -(CO)-NR10R11로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)임.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 반응 불활성 용매에서, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 전이 금속 커플링 시약 및/또는 적어도 하나의 적합한 리간드의 존재 하에서, 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 알킬보로네이트 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 공정은 추가로 선택적으로, 화학식 I의 화합물을 이의 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다. 이러한 반응에 적합한 금속 커플링 시약 및/또는 적합한 리간드는 예를 들어 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀), 트리스(디벤질리덴-아세톤 디팔라듐, 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸 등이다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 합성 경로는
실험 파트에 일반적인 제조 방법 및 구체적인 실시예로서 설명되었다.
추가로 화학식 I의 화합물들은 본 기술 분야에 공지된 기 변환 반응에 따라 화학식 I의 화합물들을 서로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
출발 물질 및 일부의 중간체는 공지된 화합물이고, 구매가능하거나, 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있는 종래의 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
이상에서 설명된 공정에서 제조된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 얻어지는 화학식 I의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 항바이러스 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료가능한 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스(paramyxovirus), 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 게다가, 다수의 본 발명의 화합물은 RSV의 돌연변이된 주(strain)에 대하여 활성을 갖는다. 부가적으로, 많은 본 발명의 화합물이 유리한 약동학적 프로파일을 나타내며, 생체이용성 면에서 매력적인 특성(허용가능한 반감기, AUC 및 피크 값을 포함하며, 불리한 현상, 예컨대 불충분한 빠른 개시 및 조직 보유성이 결여됨)을 갖는다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관 내 항바이러스 활성은 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]의 실험 파트에 설명된 바와 같은 테스트에서 테스트되었으며, 이는 또한 바이러스 수율(virus yield) 감소 분석법에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체 내 항바이러스 활성은 문헌[Wyde et al., Antiviral Research, 38, p.31-42(1998)]에 기술된 바와 같이 코튼 래트(cotton rat)를 이용하여 테스트 모델에서 입증될 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용가능한 담체, 치료적 활성량(active amount)의 화학식 I의 화합물, 및 또 다른 항바이러스제, 특히 RSV 억제 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물(염기 또는 산 부가염 형태)의 유효량이 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 상기 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 이러한 제약 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 일원화 투여 형태(unitary dosage form)이다.
예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상적인 액체 제약 담체; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 제약 담체 중 임의의 것이 이용될 수 있다. 정제와 캡슐은 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우, 고체 제약 담체가 명백히 이용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 제약 담체는 주로 살균수를 포함하지만, 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주사가능 용액은 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 용액 또는 이 둘의 혼합물을 포함하는 제약 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 또한 주사가능 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 이용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서는, 제약 담체는 피부에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는, 적은 비율의 적합한 첨가제와 선택적으로 조합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부 투여를 촉진시키기 위하여 및/또는 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 주기 위하여 선택될 수 있다. 이러한 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 부가염은, 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여, 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 본 발명의 제약 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 결부된, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용가능한 부형제 및 담체, 예컨대 결합제(예를 들어 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 충전제(예를 들어 락토스, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘 등), 활택제(예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카 등), 붕해제(예를 들어 감자 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 등), 습윤제(예를 들어 소듐 라우릴술페이트) 등을 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 고체 투약 형태, 예를 들어, 정제(연하가능 및 저작가능 형태), 캡슐 또는 젤캡(gelcap)의 형태를 취할 수 있다. 그러한 정제는 또한 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 및/또는 또 다른 적합한 액체 담체와의 혼합을 위한 건조 제품으로 제형화될 수 있다. 그러한 액체 제제는, 선택적으로 다른 제약상 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들어 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 담체(예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올), 감미제, 착향제, 차폐제 및 방부제(예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 유용한 제약상 허용가능한 감미제는 바람직하게는 적어도 하나의 강력한 감미제, 예컨대 아스파탐, 아세술팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디히드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 수크랄로스(4,1’,6’-트리클로로-4,1’,6’-트리데옥시갈락토수크로스) 또는 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 선택적으로 적어도 하나의 벌크(bulk) 감미제, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화 글루코스 시럽, 자일리톨, 캐러멜 또는 꿀을 포함한다. 강력한 감미제는 낮은 농도로 편리하게 이용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 상기 농도는 최종 제형의 약 0.04% 내지 0.1%(중량/부피)의 범위일 수 있다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(중량/부피)의 범위의 더 높은 농도로 효과적으로 이용될 수 있다.
저 투여량 제형에서 쓴 맛이 나는 성분을 차폐할 수 있는 제약상 허용가능한 착향제는 바람직하게는 체리향, 라즈베리향, 블랙커런트향 또는 딸기향과 같은 과일향이다. 두 가지 착향제의 조합은 매우 우수한 결과를 가져올 수 있다. 고 투여량 제형에서, 캐러멜 초콜릿(Caramel Chocolate), 민트 쿨(Mint Cool), 판타지(Fantasy) 등과 같은 더 강한 제약상 허용가능한 착향제가 필요할 수 있다. 각 착향제는 약 0.05% 내지 1%(중량/부피)의 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강력한 착향제들의 조합이 유리하게 이용된다. 바람직하게는 제형화 환경에서 맛 및/또는 색의 어떠한 변화 또는 손실도 겪지 않는 착향제가 이용된다.
화학식 I의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제를 포함하는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 이것은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원 무함유 살균수와 혼합하기 위하여 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장투여 조성물(rectal composition)로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 항바이러스적 일일 유효량은 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 50 mg인 것이 고려된다. 요구되는 용량을 하루 동안 2, 3, 또는 4회 또는 이보다 더 많은 횟수의 하위-용량(sub-dose)으로서 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은, 예를 들어 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 그리고 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 전반적인 신체 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에 의존한다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 이상에서 언급된 일일 유효량의 범위는 단지 지침이다.
또한, 또 다른 항바이러스제와 화학식 I의 화합물의 조합물을 의약으로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 항바이러스 치료에서 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 또 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물들이 제약상 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 조합될 수 있다. RSV의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 조합시킬 다른 항바이러스 화합물 (b)로는 RSV 융합 억제제 또는 RSV 폴리머라아제 억제제가 있다. RSV의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물들 중 임의의 것과의 조합을 위한 특정한 항바이러스 화합물로는 리바비린, 루미시타빈, 프레사토비르, ALX-0171, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸-술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐-에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 및 3-({5-클로로-1-[3-(메틸-술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온으로부터 선택되는 RSV 억제 화합물이 있다.
실험
파트
A. 약어
일부 화합물의 입체화학적 배열은, 화합물 그 자체가 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서 순수하다 할지라도 (결합이 입체특이적으로 도시되어 있음에도 불구하고) 절대 입체화학 특성이 미정인 경우 R* 또는 S* (또는 *R 또는 *S)로 표기하였다. 이것은, 비록 화합물이 지정된 중심에서 거울상 이성질체로서 순수하다 하더라도, *로 지정된 입체중심의 절대 입체배열이 미정임을(결합이 입체특이적으로 도시되어 있음에도 불구하고) 의미한다.
B. 화합물 합성
인돌리진
중간체의 합성
중간체 A3의 합성
중간체
A1
메틸 2-브로모-5-에틸인돌리진-7-카르복실레이트
DMF (38 mL) 중 중간체 4-브로모-1H-피롤-2-카르브알데히드 [931-33-9] (1.41 g, 8.10 mmol), 메틸-4-브로모헥스-2-에노에이트 [119226-97-0] (2.26 g, 9.72 mmol, 89%의 순도) 및 탄산칼륨 (2.46 g, 17.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, and 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 200 g Interchim®, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 A1 (0.65 g, 28%)를 수득하였다.
중간체
A2
2-브로모-5-에틸인돌리진-7-카르복실산
THF (15 mL) 및 H2O (5 mL) 중 중간체 A1 (0.65 g, 2.30 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (193 mg, 4.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 수산화리튬 일수화물 (97.0 mg, 2.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수성 용액으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 A2 (617 g, 95%)을 수득하였다.
중간체
A3
(1R)-2-(2-브로모-5-에틸인돌리진-7-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
2-메틸테트라히드로푸란 (20 mL) 중 중간체 A2 (617 mg, 2.19 mmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 [84010-66-2] (0.40 mL, 2.62 mmol)의 혼합물에 HATU (1.66 g, 4.37 mmol) 및 DIPEA (1.51 mL, 8.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. DCM (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Interchim®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 40:60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 A3 (700 mg, 81%)을 제공하였다.
중간체 I1의 합성
에틸 (1S,2S)-2-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
질소 분위기 하에 밀봉 튜브에서 비스(피나콜라토)디보론 (10.0 g, 39.4 mmol) 및 아세트산칼륨 (6.80 g, 69.3 mmol)을 1,4-디옥산 (170 mL) 중 에틸 (1S,2S)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 [2035422-08-1] (10.0 g, 34.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 퍼지하고, [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(DCM과의 복합체) (2.80 g, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 H2O 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, Merck 400 g, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 0:25까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I1 (9.26 g, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다.
최종 화합물의 합성
화합물 1
중간체
A4
에틸 (1S,2S)-2-(4-{5-에틸-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]인돌리진-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (6.3 mL) 및 H2O (1.6 mL) 중 중간체 A3 (250 mg, 0.63 mmol), 중간체 I1 (427 mg, 1.28 mmol) 및 제삼인산칼륨 (401 mg, 1.89 mmol)의 탈기 혼합물에 [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (41.0 mg, 62.9 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Interchim®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 30:70까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 A4 (216 mg, 65%)을 제공하였다.
화합물
1
(1S,2S)-2-(4-{5-에틸-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]인돌리진-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
THF (5.8 mL) 및 H2O (2.9 mL) 중 중간체 A4 (216 mg, 0.41 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (51.7 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수성 용액 및 H2O로 희석시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 화합물 1 (124 mg, 61%)을 제공하였다.
화합물 2
(1S,2S)-2-(4-{5-에틸-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7,8-디히드로인돌리진-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복스아미드
DMF (1.3 mL) 중 화합물 1 (112 mg, 0.23 mmol), HATU (111 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (116 μL, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 28%, 152 μL, 2.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고 (100 mg), DCM에 용해시켰다. 유기 상을 1% NaHCO3 수용액 (2회)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 60℃에서 5시간 동안 건조시켜 화합물 2 (34 mg, 30%)를 제공하였다.
화합물 3
중간체
A5
메틸 (3S)-1-(4-{5-에틸-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]인돌리진-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
1,4-디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 A3 (170 mg, 0.43 mmol), 메틸 (3S)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-3-카르복실레이트 [2035422-46-7] (164 mg, 0.47 mmol) 및 제삼인산칼륨 (272 mg, 1.28 mmol)의 탈기 혼합물에 [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (27.9 mg, 42.8 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Interchim®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 30:70까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 A5 (100 mg, 43%)를 수득하였다.
화합물 3
(3S)-1-(4-{5-에틸-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]인돌리진-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
THF (2.6 mL) 및 H2O (1.3 mL) 중 중간체 A5 (100 mg, 185 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (23.3 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수성 용액 및 H2O로 희석시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeCN 및 EtOAc로 희석시키고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 3 (100 mg, 정량적)을 주황색 고형물로서 제공하였다.
피라졸로[1,5-a]피리딘
중간체의 합성
중간체 I3의 합성
중간체
I2
메틸-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에노에이트
-78℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (150 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아세토페논 [625446-22-2] (15.0 g, 69.1 mmol)의 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.5 M, 50 mL, 75.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (100 mL) 중 디메틸 옥살레이트 [553-90-2] (8.33 g, 70.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 3 N HCl 수성 용액을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 I2 (21.9 g, 정량적)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I3
메틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
에탄올 (200 mL) 중 중간체 I2 (21.9 g, 68.6 mmol), 히드라진 일수화물 (H2O 중 80%, 4.2 mL, 70.0 mmol) 및 아세트산 (0.9 mL, 15.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과 제거하고, EtOH로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 중간체 I3 (13.2 g, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 I4 및 I5의 합성
I4: 에틸 시스 -2-(트리플루오로-λ4-보라닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 포타슘
I5: 에틸 트랜스 -2-(트리플루오로-λ4-보라닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 포타슘
포타슘 비닐트리플루오로보레이트 [13682-77-4] (2.00 g, 15.0 mmol)를 THF (20.5 mL)에 용해시켰다. 아세트산팔라듐 (33.5 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 교반시켰다. THF (2 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (DCM 중 85 중량%, 2.00 mL, 16.4 mmol)를 시린지 펌프를 이용하여 4시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 헵탄으로 희석시키고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 현탁물을 여과 제거하고, 아세톤 (20 mL)으로부터 결정화하였다 (-18℃에서). 고형물을 여과 제거하여 중간체 I4 (시스:트랜스 80:20, 520 mg, 16%)를 회색 고형물로서 수득하였다. 여과액을 활성탄으로 세척하고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 EtOH (20 mL)로 희석시키고, 50℃에서 가열하였다. 고무질 현탁물의 여과에 의해 중간체 I5 (시스:트랜스 14:86, 1.83 g, 56%)를 백색 고형물로 생성하였다.
중간체 I7의 합성
중간체
I6
tert-부틸 N-[(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)옥시]카르바메이트
0℃에서 MTBE (51 mL) 중 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 [773-64-8] (5.47 g, 25.0 mmol) 및 tert-부틸 N-히드록시카르바메이트 [36016-38-3] (3.67 g, 27.5 mmol)의 혼합물에 Et3N (3.82 mL, 27.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁물을 여과시키고, 고형물을 MTBE로 세척하였다. 여과액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 I6 (8.75 g, 정량적, 90%의 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체
I7
아미노 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술포네이트
TFA (10 mL) 중 중간체 I6 (8.75 g, 25.0 mmol, 90%의 순도)의 용액 을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과 제거하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 I7 (1 g, 19%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체 I8의 합성
에틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로프-2-이노에이트
-78℃에서 THF (15 mL) 중 DIPA (0.4 mL, 2.85 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 1.5 mL, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, THF (5 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아세틸렌 [302912-33-0] (0.47 g, 2.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (0.5 mL, 5.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 10% NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 85:15까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I8 (505 mg, 79%)을 제공하였다.
피라졸로[1,5-a]피리딘
중간체의 합성
중간체 B3의 합성
중간체
I9
[3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]메탄올
보란 테트라히드로푸란 복합체 (THF 중 1.0 M, 70 mL, 70.0 mmol)를 THF (200 mL) 중 중간체 I3 (7.07 g, 23.6 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. MeOH를 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 상기 용액을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시켰다. 침전물을 여과 제거하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜 중간체 I9 (3.24 g, 50%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I10
3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르브알데히드
아세톤 (300 mL) 중 중간체 I9 (6.41 g, 23.6 mmol) 및 이산화망간 (20.0 g; 230 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드로 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 중간체 I10 (1.77 g, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B1
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트
DMF (50 mL) 중 중간체 I10 (1.77 g, 6.58 mmol), 메틸-4-브로모헥스-2-에노에이트 [119226-97-0] (1.60 g, 7.34 mmol) 및 탄산칼륨 (1.90 g, 13.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeOH로 희석시키고, MeOH에서 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, MeOH로 세척하여 중간체 B1 (1.4 g, 56%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B2
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트
수산화칼륨 (730 mg, 11.1 mmol, 85%의 순도)을 EtOH (35 mL) 중 중간체 B1 (1.40 g, 3.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 침전물이 관찰되었다. 침전물을 여과 제거하여 중간체 B2 (975 mg, 65%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B3
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (25 mL) 중 중간체 B2 (500 mg, 1.25 mmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (220 mg, 1.5 mmol), HATU (640 mg, 1.68 mmol) 및 DIPEA (640 μL, 3.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 0:100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B3 (622 mg, 정량적)을 백색 폼으로서 제공하였다.
중간체 B6의 합성
중간체
I11
3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
질소 분위기 하에 THF (2 mL) 중 중간체 I3 (500 mg, 1.67 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (489 mg, 5.02 mmol)의 혼합물을 -30℃에서 교반시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0 M, 5.0 mL, 10.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1 N HCl 수성 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 I11 (538 mg, 98%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I12
1-[3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]에탄-1-온
질소 분위기 하에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0 M, 1.1 mL, 3.30 mmol)을 0℃에서 THF (2 mL) 중 중간체 I11 (538 g, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 I12 (447 mg, 96%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B4
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸-4-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 중간체 I12 (380 mg, 1.34 mmol), 메틸-4-브로모헥스-2-에노에이트 [119226-97-0] (365 mg, 1.50 mmol, 85%의 순도) 및 탄산칼륨 (388 mg, 2.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B4 (182 mg, 35%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B5
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸-4-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산
수산화칼륨 (100 mg, 1.52 mmol, 85%의 순도)을 EtOH (5 mL) 중 중간체 B4 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% KHSO4 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 B5 (180 mg, 93%)를 수득하였다.
중간체
B6
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸-4-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (8 mL) 중 중간체 B5 (180 mg, 0.48 mmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (83.4 mg, 0.57 mmol), HATU (246 mg, 0.65 mmol) 및 DIPEA (246 μL, 1.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 0:100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B6 (232 mg, 96%)을 백색 폼으로서 수득하였다.
중간체 B10의 합성
중간체
B7
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸-4-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트
DMF (120 mL) 중 중간체 I3 (5.78 g, 19.3 mmol), 메틸-4-브로모헥스-2-에노에이트 [119226-97-0] (11.0 g; 42.9 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (8.00 g, 71.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 중간체 I2 (1.60 g, 6.30 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (2.00 g, 17.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 220 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 65:35까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B7 (1.85 g, 24%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B8
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 중간체 B7 (100 mg, 0.25 mmol), 메틸 요오다이드 (19.0 μL, 305 μmol) 및 탄산칼륨 (70.3 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B8 (85 mg, 82%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B9
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산
수산화칼륨 (41.1 mg, 0.62 mmol, 85%의 순도)을 EtOH (2 mL) 중 중간체 B8 (85.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% KHSO4 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 B9 (80 mg, 97%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B10
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-에틸-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DCM (1 mL) 중 중간체 B9 (80.0 mg, 0.20 mmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (34.8 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (174 μL, 1.01 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 0.30 mL, 0.51 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% KHSO4 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 B10 (83 mg, 78%)을 백색 폼으로서 수득하였다.
중간체 B13의 합성
중간체
I13
(1R)-2-(2-브로모-5-플루오로피리딘-4-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (50 mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산 [885588-12-5] (1.00 g, 4.55 mmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (803 mg, 5.45 mmol), HATU (2.34 g, 6.14 mmol) 및 DIPEA (2.34 mL, 13.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 0:100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I13 (1.62 g, 정량적)을 수득하였다.
중간체
I14
(1R)-2-(2-시클로프로필-5-플루오로피리딘-4-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
톨루엔 (30 mL) 중 중간체 I13 (1.50 g, 4.30 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 [411235-57-9] (738 mg, 8.59 mmol), 제삼인산칼륨 (2.28 g, 10.7 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (361 mg, 1.29 mmol) 및 H2O (4.5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 (3회)로 퍼지하고, 아세트산팔라듐 (145 mg, 644 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~80 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지 및 50:50으로부터 85:15까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I14 (1.15 g, 86%)를 무색 검으로서 수득하였다.
중간체
I15
1-아미노-2-시클로프로필-5-플루오로-4-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술포네이트
DCM (10 mL) 중 중간체 I14 (1.24 g, 4.00 mmol) 및 중간체 I7 (1.00 g, 4.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 중간체 I15 (1.88 g, 90%)를 백색 폼으로서 수득하였다.
중간체
B11
에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-4-플루오로-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중 중간체 I15 (1.00 g, 1.90 mmol), 중간체 I8 (550 mg, 2.03 mmol) 및 탄산칼륨 (526 mg, 3.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B11 (515 mg, 45%)을 황색 폼으로서 수득하였다.
중간체
B12
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-4-플루오로-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (545 mg, 13.0 mmol)을 THF (6 mL) 및 H2O (4 mL) 중 중간체 B11 (515 mg, 0.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 수산화리튬 일수화물 (545 mg, 13.0 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. pH가 6이 될 때까지 10% KHSO4 수용액을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 B12 (520 mg, 정량적)를 담황색 검으로서 수득하였다.
중간체
B13
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디페닐 에테르 (5 mL) 중 중간체 B12 (520 mg, 0.87 mmol)의 용액을 200℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B13 (129 mg, 28%)을 황백색 폼으로서 제공하였다.
최종 화합물의 합성
화합물 4
중간체
B14
(1R)-2-[2-(4-에테닐-2-플루오로페닐)-7-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
염화팔라듐 (7.00 mg, 39.5 μmol)을 THF 및 H2O (9:1, 15 mL) 중 중간체 B3 (400 mg, 0.81 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 [13682-77-4] (325 mg, 2.43 mmol), 탄산세슘 (1.20 g, 3.68 mmol) 및 트리페닐포스핀 (30.0 mg, 114 μmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B14 (249 mg, 70%)를 백색 폼으로서 수득하였다.
중간체
B15
및
B16
B15: 에틸 트랜스-2-(4-{7-에틸-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
B16: 에틸 시스-2-(4-{7-에틸-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
DCE (3 mL) 중 중간체 B14 (249 mg, 567 μmol), 요오드화구리 (43.2 mg, 227 μmol) 및 아세트산팔라듐 (25.4 mg, 113 μmol)의 혼합물을 80℃에서 교반시켰다. 에틸 디아조아세테이트 [623-73-4] (85%의 순도, 0.42 mL, 3.40 mmol)를 시린지 펌프를 이용하여 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드로 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B15 (33 mg, 11%)를 백색 폼으로서 수득하고 중간체 B16 (30 mg, 10%)을 무색 검으로서 수득하였다.
화합물
4
트랜스-2-(4-{7-에틸-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (13.3 mg, 318 μmol)을 THF (1.8 mL) 및 H2O (0.75 mL) 중 중간체 B15 (33.0 mg, 62.8 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 및 50℃에서 추가 18시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 H2O 및 MeCN (1:1)에서 희석시키고, 동결 건조시켜 화합물 4 (23 mg, 74%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 5
중간체
B17
에틸 트랜스-2-(4-{7-에틸 -4-메톡시-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
톨루엔 (1.5 mL) 및 H2O (0.15 mL) 중 중간체 B10 (68.0 mg, 0.13 mmol), 중간체 I5 (시스:트랜스 14:86, 29.5 mg, 0.13 mmol) 및 탄산세슘 (118 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 cataCXium® A (10.8 mg, 30.2 μmol) 및 아세트산팔라듐 (4.92 mg, 2.19 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B17 (43 mg, 60%)을 백색 폼으로서 수득하였다.
화합물
5
트랜스-2-(4-{7-에틸 -4-메톡시-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (17.9 mg, 0.43 mmol)을 THF (2.4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 B17 (43.0 mg, 77.4 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 액체 주입 (MeCN), 이동상 구배: 75:25로부터 35:65까지의 (0.2% 수성 NH4HCO3)/MeCN)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결 건조시켜 화합물 5 (27 mg, 66%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 6
중간체
I33
에틸 트랜스-2-(4-{7-시클로프로필-4-플루오로-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
톨루엔 (1 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 중간체 B13 (50.0 mg, 95.7 μmol), 중간체 I5 (시스:트랜스 14:86, 42.1 mg, 0.19 mmol) 및 탄산세슘 (93.6 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 cataCXium® A (8.24 mg, 23.0 μmol) 및 아세트산팔라듐 (3.44 mg, 15.3 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B18 (36 mg, 68%)을 황백색 고형물로서 수득하였다.
화합물
6
트랜스-2-(4-{7-시클로프로필-4-플루오로-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (15.0 mg, 0.36 mmol)을 THF (2 mL) 및 H2O (0.9 mL) 중 중간체 B18 (36.0 mg, 64.8 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeCN 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 동결 건조시켜 화합물 6 (30 mg, 88%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 7
중간체
I34
메틸 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
밀봉 튜브를 중간체 B3 (36.0 mg, 73.1 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (15.0 mg, 90.6 μmol), 탄산세슘 (70.0 mg, 215 μmol) 및 잔트포스 (5.00 mg, 8.64 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (2.00 mg, 8.91 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B19 (36 mg, 91%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
화합물
7
(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (15.0 mg, 0.36 mmol)을 THF (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 B19 (36.0 mg, 66.7 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 액체 주입 (MeOH, H2O), 이동상 구배: 90:10로부터 50:50까지의 (0.2% 수성 NH4HCO3)/MeCN)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 동결 건조시켜 화합물 7 (8 mg, 23%)을 옅은 분홍색 고형물로서 제공하였다.
화합물 8
(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 화합물 7 (100 mg, 0.19 mmol), HATU (108 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (98 μL, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 28%, 64 μL, 0.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기 상을 1% NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 고형물 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 (0.2% 수성 NH4HCO3)/MeCN)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공에서 증발시키고, 동결 건조시켜 화합물 8 (50 mg, 50%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 9
중간체
I35
메틸 (3S)-1-(4-{7-에틸-4-메틸-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
밀봉 튜브를 중간체 B6 (75.0 mg, 148 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (30.4 mg, 183 μmol), 탄산세슘 (142 mg, 435 μmol) 및 잔트포스 (10.1 mg, 17.5 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (4.05 mg, 18.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 50 g Merck, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B20 (59 mg, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
화합물
9
(3S)-1-(4-{7-에틸-4-메틸-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (24.6 mg, 0.59 mmol)을 THF (3.3 mL) 및 H2O (1.4 mL) 중 중간체 B20 (59.0 mg, 106 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 액체 주입 (MeCN, MeOH, H2O), 이동상 구배: 75:25로부터 35:65까지의 (0.2% 수성 NH4HCO3)/MeCN)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공에서 농축시키고, 동결 건조시켜 화합물 9 (46 mg, 80%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 10
중간체
B21
메틸 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필 -4-플루오로-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
1,4-디옥산 (2.1 mL) 중 중간체 B13 (74.0 mg, 142 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (28.3 mg, 171 μmol) 및 탄산세슘 (142 mg, 435 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (3.54 mg, 15.8 μmol) 및 잔트포스 (8.50 mg, 14.7 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 40:60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 B21 (47 mg, 58%)을 황백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
B22
(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-4-플루오로-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (18.3 mg, 437 μmol)을 THF (0.6 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 중간체 B21 (45.0 mg, 78.9 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 B22 (43 mg, 98%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
화합물
10
(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-4-플루오로-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DCM (1 mL) 중 중간체 B22 (43.0 mg, 77.3 μmol) 및 DIPEA (70 μL, 406 μmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 0.12 mL, 202 μmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 28%, 25 μL, 371 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% KHSO4 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 액체 주입 (MeCN, MeOH, H2O), 이동상 구배: 90:10로부터 25:75까지의 (0.2% 수성 NH4HCO3)/MeCN)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석시켰다. 10% KHSO4 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeCN 및 H2O (1:1)로 희석시키고, 동결 건조시켜 화합물 10 (17 mg, 40%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
트리아졸로피리딘
트리아졸로피리딘
중간체의 합성
중간체
I17
(1R)-2-(2-시클로프로필피리딘-4-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DMF (26 mL) 중 2-시클로프로필피리딘-4-카르복실산 [1216171-07-1] (730 mg, 4.47 mmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (790 mg, 5.37 mmol), HATU (2.21 g, 5.82 mmol) 및 DIPEA (2.3 mL, 13.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (4회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 70:30으로부터 20: 80까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I17 (1.25 g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체
I18
1-아미노-2-시클로프로필-4-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술포네이트
빙조를 이용하여 냉각시킨 DCM (12 mL) 중 o-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)히드록실아민 [36016-40-7] (1.46 g, 6.77 mmol)의 현탁물에 DCM (3.6 mL) 중 중간체 I17 (1.80 g, 6.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 침전물 형성이 관찰될 때까지 반응 혼합물을 Et2O로 희석시켰다. 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하여 중간체 I18의 제1 크롭 (2.5 g, 80%)을 제공하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 중간체 I18의 제2 크롭 (600 mg, 20%)을 수득하였다.
중간체
D1
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
EtOH (10 mL) 중 중간체 I18 (500 mg, 985 μmol) 및 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 [105942-08-3] (217 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 수산화칼륨 (H2O 중 2.0 M, 542 μL, 1.08 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 H2O 및 DCM으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 50:50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 D1 (87 mg, 17%)을 백색 폼으로서 제공하였다.
최종 화합물의 합성
화합물 16 및 17
중간체
D2
(1R)-2-[5-시클로프로필-2-(4-에테닐-2-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
염화팔라듐 (1.82 mg, 10.3 μmol)을 THF 및 H2O (9:1, 3.5 mL) 중 중간체 D1 (116 mg, 0.23 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 [13682-77-4] (92.2 mg, 0.69 mmol), 탄산세슘 (325 mg, 1.00 mmol) 및 트리페닐포스핀 (8.05 mg, 30.7 μmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 40:60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 D2 (83 mg, 80%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체 D3 및 D4
D3: 에틸 트랜스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
D4: 에틸 시스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
DCE (4.0 mL) 중 중간체 D2 (225 mg, 497 μmol), 요오드화구리(I) (9.47 mg, 49.7 μmol), 아세트산팔라듐 (11.2 mg, 49.7 μmol)의 혼합물을 80℃에서 교반시키고, DCE (1.6 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (0.37 mL, 2.98 mmol, 85%의 순도)를 시린지 펌프를 이용하여 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드로 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물 (140 mg)을 또 다른 분획 (81 mg)과 합하고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 220 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 70:30으로부터 40:60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 D3 (65 mg, 18%) 및 중간체 D4 (45 mg, 12%)를 무색 오일들로서 수득하였다.
화합물
16
트랜스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (15.2 mg, 0.36 mmol)을 THF (1.1 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 D3 (65.0 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:19.5:0.5로부터 40:58.5:1.5까지의 헵탄/EtOAc/AcOH)로 정제하여 화합물 16 (42 mg, 68%)을 제공하였다.
화합물
17
시스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (11.0 mg, 0.25 mmol)을 THF (1 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 D4 (45.0 mg, 83.5 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 수산화리튬 일수화물 (11.0 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:19.5:0.5로부터 40:58.5:1.5까지의 헵탄/EtOAc/AcOH)로 정제하여 화합물 17 (33 mg, 77%)을 제공하였다.
화합물 18
트랜스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 화합물 16 (18.0 mg, 35.3 μmol), HATU (20.1 mg, 52.9 μmol) 및 DIPEA (18 μL, 106 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 28%, 12 μL, 176 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1% NaHCO3 수용액 (2회)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM/i-PrOH)로 정제하였다. 잔사를 동결 건조시켜 (MeCN/H2O) 화합물 18 (11 mg, 61%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 19
중간체
D5
메틸 (3S)-1-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
밀봉 튜브를 중간체 D1 (85 mg, 168 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (33.4 mg, 0.20 mmol), 탄산세슘 (164 mg, 505 μmol) 및 잔트포스 (9.73 mg, 16.8 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (3.78 mg, 16.8 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 20:80까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 D5 (82 mg, 88%)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물
19
(3S)-1-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (18.6 mg, 0.44 mmol)을 THF (1.86 mL) 및 H2O (580 μL) 중 중간체 D5 (82.0 mg, 14.8 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20:0.5로부터 0:97.5:2.5까지의 헵탄/EtOAc/AcOH)로 2회 정제하였다. 잔사를 MeCN과 함께 공동증발시키고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 오일 (60 mg, 96%의 순도)을 제공하였다. 세 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 90:10로부터 50:50까지의 (0.2% 수성 NH4HCO3)/MeCN)에 의해 수행하였다. 생성물을 MeCN에 녹여 화합물 19 (48 mg, 60%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 20
(3S)-1-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (9.2 mL) 중 화합물 19 (180 mg, 334 μmol), HATU (190 mg, 500 μmol) 및 DIPEA (172 μL, 1.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 28%, 113 μL, 1.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1% NaHCO3 수용액 (2회)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 30 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM/i-PrOH)로 정제하였다. 잔사를 EtOH에 녹이고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 20 (70 mg, 50%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
피라졸로[1,5-c]피리미딘
피라졸로[1,5-c]피리미딘
코어의 합성
중간체
I19
메틸 2-시클로프로필-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트
오토클레이브에서, 메탄올 (20 mL) 중 4-클로로-2-시클로프로필-6-메틸피리미딘 [7043-11-0] (1.00 g, 5.93 mmol) 및 Et3N (1.6 mL, 11.8 mmol)의 혼합물을 질소 (3회)로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (217 mg, 297 μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CO (3회)로 퍼지하였다. 오토클레이브를 CO로 8 바에서 가압하고, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90:10으로부터 40: 60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I19 (1.07 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체
I20
2-시클로프로필-6-메틸피리미딘-4-카르복실산
수산화리튬 (266 mg, 11.1 mmol)을 THF (36 mL) 및 H2O (18 mL) 중 중간체 I19 (1.07 g, 5.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 3이 될 때까지 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 및 H2O (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 중간체 I20 (678 mg, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I21
(1R)-2-(2-시클로프로필-6-메틸피리미딘-4-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
0℃에서 중간체 I20 (578 mg, 3.24 mmol) 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (554 mg, 3.76 mmol)의 혼합물에 PPACA [68957-94-8] (DMF 중 50 중량%, 4.8 mL, 8.11 mmol)를 적가하였다. DCM (16 mL) 중 DIPEA (2.8 mL, 16.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 또 다른 분획 (50 mg, 281 μmol)과 합하고, EtOAc로 희석시켰다. 상기 혼합물을 1 M NaOH 수용액 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 30: 70까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I21 (1.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체
I22
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-{2-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피리미딘-4-일}에탄-1-온
0℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (7.4 mL) 중 중간체 I21 (895 mg, 2.91 mmol) 및 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 [179232-29-2] (714 mg, 3.06 mmol)의 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 6.1 mL, 6.10 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 두고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90:10으로부터 30:70까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I22 (1.38 g, 93%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
I23
N-[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-{2-시클로프로필-6-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피리미딘-4-일}에틸리덴]히드록실아민
히드록실아민 히드로클로라이드 (957 mg, 13.8 mmol) 및 아세트산 나트륨 염 (1.13 g, 13.8 mmol)을 MeCN (13 mL) 및 THF (13 mL) 중 중간체 I22 (1.40 g, 2.75 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90:10으로부터 20:80까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I23 (920 mg, 64%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체
E1
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-c]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
0℃에서 DME (3.8 mL) 중 중간체 I23 (920 mg, 1.76 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (244 μL, 1.76 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, Et3N (489 μL, 3.52 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 염화철(II) (223 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 흑색 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 상기 혼합물을 Celite® 패드로 여과시켰다. 여과액을 경사시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 E1 (659 mg, 74%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
최종 화합물의 합성
화합물 21
중간체
E2
메틸 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
스크류 캡 바이알에서, 1,4-디옥산 (13.5 mL) 중 중간체 E1 (659 mg, 1.30 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (316 mg, 1.56 mmol) 및 탄산세슘 (1.27 g, 3.91 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 잔트포스 (75 mg; 130 μmol) 및 아세트산팔라듐 (29.3 mg, 130 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드로 여과시키고, EtOAc 및 H2O로 세척하였다. 여과액을 경사시키고, 유기 상을 H2O (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 25 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 E2 (622 mg, 86%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
화합물
21
(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (10.9 mg, 0.26 mmol)을 THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 E2 (72.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 고진공 하에 60℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 20 (53 mg, 76%)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 22
(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
HATU (146 mg, 384 μmol)를 DMF (1.4 mL) 중 화합물 21 (150 mg, 256 μmol, 92%의 순도) 및 DIPEA (132 μL, 767 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5 M, 7.6 mL, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5 M, 2.6 mL, 1.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O, 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1 M NaOH 수용액 (2회) 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 MeOH (8:2)의 용액으로 희석시키고, 고형물을 여과 제거하여 제1 분획 (16 mg)을 제공하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 98:2로부터 80:20까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 제2 분획 (20 mg)을 제공하였다. 수성 층을 3 M HCl 수성 용액으로 pH 1까지 산성화하고, 그 후 DCM (2회)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 제3 분획 (40 mg)을 제공하였다. 모든 분획을 합하고, 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 98:2로부터 80:20까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 잔사 (34 mg)를 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 22 (30 mg, 22%)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.
화합물 23
(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드
HATU (146 mg, 384 μmol)를 DMF (1.4 mL) 중 화합물 21 (150 mg, 256 μmol, 92%의 순도) 및 DIPEA (154 μL, 895 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 448 μL, 895 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 448 μL, 895 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O, 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 70/30으로부터 0/100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 잔사를 MeCN, 그 후 EtOAc와 함께 공동증발시키고, 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 23 (72 mg, 51%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
이미다조[1,2-a]피리미딘
중간체의 합성
중간체 I2의 합성
중간체
F1
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 히드로브로마이드
EtOH (300 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-에타논 [869569-77-7] (5.00 g, 16.9 mmol) 및 2-아미노피리딘 [109-12-6] (1.61 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하여 중간체 F1의 제1 크롭 (1.2 g, 19%)을 수득하였다. 여과액을 진공에서 부분적으로 증발시키고, 침전물을 여과 제거하여 중간체 F1의 제2 크롭 (1.4 g, 22%)을 수득하였다.
중간체
F2
4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-이미다조l-2-아민
EtOH (70 mL) 및 1,4-디옥산 (45 mL) 중 중간체 F1 (2.25 g, 6.03 mmol), Et3N (1.26 mL, 9.05 mmol) 및 히드라진 일수화물 (2.34 mL, 48.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사 (1.54 g)를 DCM에 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 중간체 F2 (1.01 g, 65%)를 수득하였다.
중간체 I24의 합성
메틸 4-시클로프로필-2-히드록시-4-옥소부트-2-에노에이트
기계적 교반기가 갖추어진 6 L 비-재킷 반응기에서 질소 분위기 하에, 시클로프로필 메틸 케톤 [765-43-5] (255 mL, 2.73 mol)을 -78℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (3.5 L) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (500 g, 2.99 mol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. [첨가 동안 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. ] 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시키고, 0℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (2.5 L) 중 디메틸 옥살레이트 [553-90-2] (321 g, 2.72 mol)의 용액에 첨가하였다 (기계적 교반기가 갖추어진 10 L 비-재킷 반응기에서 질소 분위기 하에). 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 실온까지 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 3 N HCl 수성 용액 (2 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물 (620 g)을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 750 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70: 30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 I24 (468 g, 96%)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 정치시에 결정화되었다.
중간체 F3의 합성
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카르복실레이트
톨루엔 (29 mL) 중 중간체 F2 (653 mg, 2.55 mmol) 및 중간체 I24 (639 mg, 3.57 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 미분화하고, 고형물을 여과 제거하여 중간체 F3 (578 mg, 58%)을 수득하였다.
중간체 F5의 합성
중간체
F4
포타슘 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카르복실레이트
EtOH (20 mL) 중 중간체 F3 (528 mg, 1.35 mmol) 및 수산화칼륨 (152 mg, 2.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 또 다른 분획 (50 mg, 128 μmol)과 합하였다. 현탁물을 여과 제거하였다. 고형물을 건조시키고, 톨루엔 (2회)과 함께 공동증발시켜 중간체 F4 (484 mg, 79%)를 수득하였다.
중간체
F5
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
HATU (477 mg, 1.26 mmol)를 DMF (4 mL) 중 중간체 F4 (260 mg, 0.63 μmol), (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (111 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (0.43 mL, 2.52 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O, 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 F5 (306 mg, 96%)를 황백색 폼으로서 제공하였다.
중간체 F8의 합성
중간체
F6
메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카르복실레이트
슈렝크(Schlenk) 튜브에서, CHCl3 (7.5 mL) 및 MeOH (7.5 mL) 중 중간체 F3 (242 mg, 0.62 mmol), selectfluor® (264 mg, 744 μmol) 및 DMAP (83.0 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 selectfluor® (132 mg, 372 μmol) 및 DMAP (45.0 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 가외의 양의 selectfluor® (132 mg, 372 μmol) 및 DMAP (45.0 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 추가 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 또 다른 배치 (269 mg, 0.69 mmol)와 합하고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 DCM/EtOAc)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄/(EtOAc/MeOH (9:1))로 정제하여 중간체 F6 (153 mg, 29%)을 수득하였다.
중간체
F7
리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카르복실레이트
수산화리튬 일수화물 (47.2 mg, 1.12 mmol)을 THF (11 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 중간체 F6 (153 mg, 375 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 톨루엔 (2회)과 함께 공동증발시켜 중간체 F7 (153 mg, 정량적)을 누르스름한 고형물로서 수득하였다.
중간체
F8
(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-시클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
DCM (1 mL) 중 중간체 F7 (138 mg, 0.35 mmol), (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (62.0 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (304 μL, 1.76 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 521 μL, 875 μmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의 (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (26.0 mg, 0.18 mmol) 및 PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 208 μL, 350 μmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 추가 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 F8 (80 mg, 44%)을 누르스름한 검으로서 수득하였다.
최종 화합물의 합성
화합물 24
중간체
F9
(1R)-2-[5-시클로프로필-2-(4-에테닐-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
염화팔라듐(II) (5.00 mg, 28.8 μmol)을 THF 및 H2O (9:1, 10 mL) 중 중간체 F5 (324 mg, 641 μmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (258 mg, 1.92 mmol), 탄산세슘 (909 mg, 2.79 mmol) 및 트리페닐포스핀 (22.0 mg, 83.8 μmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 추가적인 양의 염화팔라듐(II) (5.00 mg, 28.8 μmol) 및 트리페닐포스핀 (22.0 mg, 83.8 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(Biotage® Initiator EXP 60)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g Interchim®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 F9 (207 mg, 71%)를 황백색 고형물로서 수득하였다.
중간체
F10
및
F11
F10: 에틸 트랜스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
F11: 에틸 시스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
질소 분위기 하에 DCM (4 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 [623-73-4] (150 μL, 1.21 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 이용하여 40분에 걸쳐 DCM (9 mL) 중 중간체 F9 (182 mg, 402 μmol) 및 아세트산로듐 이량체 (9.00 mg, 40.7 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가적인 양의, DCM (4 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (150 μL, 1.21 mmol)를 시린지 펌프를 이용하여 40분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 3개의 분획을 부분입체 이성질체들의 혼합물 (76 mg)로서 제공하였다. 분획을 다시 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 F10 (25 mg, 12%), 중간체 F11 (11 mg, 5%) 및 중간체 F10과 중간체 F11의 혼합물 (7 mg, 3%)을 수득하였다.
화합물
24
트랜스-2-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (5.87 mg, 0.14 mmol)을 THF (0.8 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 중간체 F10 (25.0 mg, 46.4 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 10% KHSO4 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수 (1:1)의 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 4 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배:100:0으로부터 96:4까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 잔사 (19 mg)를 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 85:15로부터 45:55까지의 (0.2% 수성 NH4HCO3)/MeCN)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, pH 1이 될 때까지 1 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (3회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 고형물 (14 mg)을 비키랄 SFC (고정상: CHIRALPAK AS-H 5 μm 250*20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 정제하였다. 잔사를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 화합물 24 (7 mg, 30%)를 백색 거품형 고형물로서 제공하였다.
화합물 25 및 26
중간체
F12
에틸 트랜스-2-(4-{5-시클로프로필-3-플루오로-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
질소 분위기 하에 톨루엔 (1.5 mL) 및 H2O (150 μL) 중 중간체 F8 (70.0 mg, 134 μmol), 중간체 I5 (시스:트랜스 12:88, 32.4 mg, 147 μmol) 및 탄산세슘 (121 mg, 372 μmol)의 혼합물에 cataCxium A® (11.1 mg, 31.0 μmol) 및 아세트산팔라듐 (5.06 mg, 22.5 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 F12 (시스:트랜 스 85:15, 56 mg, 75%)를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물
25
및
26
25 :트랜스-2-(4-{5-시클로프로필-3-플루오로-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
26 :시스-2-(4-{5-시클로프로필-3-플루오로-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (12.7 mg, 302 μmol)을 THF (1.8 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 F12 (시스:트랜스 85:15, 56.0 mg, 101 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 10% KHSO4 수용액을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 비키랄 SFC (고정상: DIETHYLAMINOPROPYL 5 μm 150x30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)로 정제하여 2가지 분획, 즉, A 및 B를 제공하였다. 분획 A (15 mg)를 MeCN (2 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 화합물 25 (15 mg, 28%)를 누르스름한 거품형 고형물로서 제공하였다. 분획 B (18 mg)를 MeCN (2 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 화합물 26 (18 mg, 34%)을 누르스름한 거품형 고형물로서 제공하였다.
화합물 27
중간체
F13
메틸 (3S)-1-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
밀봉 튜브를 중간체 F5 (251 mg, 497 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (98.7 mg, 596 μmol), 탄산세슘 (485 mg, 1.49 mmol) 및 잔트포스 (28.7 mg, 49.7 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (7.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (11.2 mg, 49.7 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g Grace®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 F13 (187 mg, 68%)을 황색 폼으로서 수득하였다.
화합물
27
(3S)-1-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (40.0 mg, 953 μmol)을 THF (4.2 mL) 및 H2O (1.8 mL) 중 중간체 F13 (175 mg, 316 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, 10% KHSO4 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O와 염수 (1:1)의 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 MeOH에서 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 화합물 27 (146 mg, 86%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
화합물 28
(3S)-1-(4-{5-시클로프로필-7-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
DMF (5.4 mL) 중 화합물 27 (107 mg, 198 μmol), HATU (113 mg, 297 μmol) 및 DIPEA (107 μL, 0.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H2O 중 28%, 68 μL, 1.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g GraceResolv™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0로부터 96:4까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 잔사를 MeOH에서 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 28 (71 mg, 66%)을 황색 고형물로서 제공하였다.
C. 화합물 확인
1
H-NMR
내부 중수소 락(lock)을 이용하고 역 이중 공명(reverse double-resonance)(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 400 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 Bruker Avance DRX 400 분광계 및 Bruker 5mm BBFO 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 500 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 125 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 500 MHz 분광계에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다.
달리 기재되지 않는 한, 주위 온도에서의 NMR 스펙트럼을 기록하였다.
데이터를 다음과 같이 기록한다: 내부 표준으로 사용한 TMS (δ = 0 ppm)에 대한 백만분율(ppm) 단위의 화학적 이동, 적분, 다중성 (s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, quin = 오중 피크, sex = 육중 피크, m = 다중 피크, b = 브로드, 또는 이들의 조합), 헤르츠(Hz) 단위의 커플링 상수(들) J.
화합물 1
주요 회전 이성질체 (80%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 - 7.34 (m, 4H), 7.14 (dd, J=12.8, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 5.47 - 5.61 (m, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 1H), 3.38 - 3.59 (m, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.78 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.93 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (br t, J=6.9 Hz, 3H).
부차적 회전 이성질체 (20%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 - 7.34 (m, 4H), 7.14 (dd, J=12.8, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.94 - 5.11 (m, 1H), 4.39 - 4.60 (m, 1H), 3.38 - 3.59 (m, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.78 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.93 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (br t, J=6.9 Hz, 3H).
화합물 2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.75 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 - 7.40 (br s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 6.98 - 7.07 (m, 3H), 6.54 - 6.85 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.41 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.91 - 3.03 (m, 4H), 2.78 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 1H), 1.89 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.19 - 1.25 (m, 1H).
화합물 3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (br s, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.39 - 6.51 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.41 - 3.54 (m, 3H), 3.33 - 3.40 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 2.97 - 3.08 (m, 1H), 2.89 - 2.97 (m, 2H), 2.77 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.28 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
화합물 4
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 (br s, 1H), 8.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 6H), 6.86 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.71 - 3.84 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.87 (m, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 1H), 1.36 - 1.55 (m, 8H), 1.23 (br s, 1H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 (br s, 1H), 8.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 7H), 6.79 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.87 (m, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 1H), 1.36 - 1.55 (m, 8H), 1.23 (br s, 1H).
화합물 5
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (br s, 1H), 7.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 - 7.20 (m, 6 H), 6.55 - 6.70 (m, 1H), 5.58 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.51 - 4.08 (m, 4H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 2.74 - 3.13 (m, 4H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.42 (m, 5H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (br s, 1H), 7.96 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.96 - 7.20 (m, 7H), 6.55 - 6.70 (m, 1H), 4.65 - 4.79 (m, 1H), 4.52 - 4.60 (m, 1H), 3.51 - 4.08 (m, 3H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 2.74 - 3.13 (m, 4H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 1.27 - 1.42 (m, 8H).
화합물 6
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 (br s, 1H), 8.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.27 (m, 6H), 6.65 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.65 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 2.82 - 2.98 (m, 1H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.48 (m, 2H), 1.11 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 1.08 (m, 2H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 (br s, 1H), 8.06 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.27 (m, 7H), 6.65 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.82 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.59 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 2.82 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 1.89 - 2.00 (m, 1H), 1.39 - 1.49 (m, 5H), 1.11 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 1.08 (m, 2H).
화합물 7
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 3H), 6.94 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.47 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 3.14 - 3.24 (m, 3H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 3.07 (m, 1H), 2.75 (br d, J=17.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.46 (br s, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 6.94 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.47 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 3.14 - 3.24 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.87 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.46 (br s, 3H).
화합물 8
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.08 - 7.35 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.95 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.14 - 3.24 (m, 2H), 3.08 (br quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.92 - 3.12 (m, 1H), 2.75 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (br s, 3H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.08 - 7.35 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.95 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.24 (m, 2H), 3.08 (br quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.92 - 3.12 (m, 1H), 2.79 - 2.88 (br s, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (br s, 3H).
화합물 9
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 8.01 (m, 1H), 7.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.21 (m, 2H), 6.84 - 7.00 (m, 1H), 6.32 - 6.74 (m, 3H), 5.63 - 5.72 (m, 1H), 4.63 - 4.72 (m, 1H), 3.44 - 3.55 (m, 3H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 3.22 (m, 3H), 2.85 - 3.01 (m, 1H), 2.66 - 2.78 (m, 1H), 2.37 (br s, 3H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 1.54 (br d, J=6.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.45 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 8.01 (m, 1H), 7.07 - 7.21 (m, 4H), 6.84 - 7.00 (m, 1H), 6.32 - 6.74 (m, 3H), 4.74 - 4.79 (m, 1H), 3.44 - 3.55 (m, 3H), 3.32 - 3.38 (m, 3H), 3.13 - 3.22 (m, 3H), 2.85 - 3.01 (m, 2H), 2.31 (br s, 3H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 1.32 - 1.45 (m, 6H).
화합물 10
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 6.96 - 7.06 (m, 3H), 6.50 - 6.58 (m, 1H), 6.45 (br dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.62 (q, J=6.2 Hz, 1H), 3.65 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 3.50 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 3H), 3.09 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 0.96 - 1.08 (m, 2H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 4H), 6.96 - 7.06 (m, 3H), 6.50 - 6.58 (m, 1H), 6.45 (br dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 4.81 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 3.50 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.09 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.95 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.42 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 0.96 - 1.08 (m, 2H).
화합물 11
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 77°C) δ ppm 12.03 (br s, 1H), 8.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.17 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 6H), 6.66 (s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 2.97 (ddd, J=16.7, 11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.77 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.37 (m, 1H), 1.88 - 1.94 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.48 (br dt, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.44 (m, 1H), 1.13 - 1.17 (m, 2H), 0.86 - 0.92 (m, 2H).
화합물 12
주요 회전 이성질체 (75%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.33 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 5H), 6.95 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.33 (m, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 1H), 1.27 - 1.33 (m, 1H), 1.04 - 1.17 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (25%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.33 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 6H), 6.95 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.33 (m, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.51 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 1H), 1.27 - 1.33 (m, 1H), 1.04 - 1.17 (m, 4H).
화합물 13
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.04 - 7.25 (m, 3H), 6.99 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.35 - 3.56 (m, 4H), 3.20 - 3.31 (m, 1H), 3.08 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.68 - 2.86 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12 (br s, 2H), 0.89 (br s, 2H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.04 - 7.25 (m, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.35 - 3.56 (m, 4H), 3.20 - 3.31 (m, 1H), 3.08 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.68 - 2.86 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12 (br s, 2H), 0.89 (br s, 2H).
화합물 14
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.80 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.09 - 7.27 (m, 3H), 7.04 (br s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.58 (m, 2H), 3.28 - 3.40 (m, 3H), 3.21 (br quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.93 - 3.11 (m, 1H), 2.70 - 2.87 (m, 1H), 2.12 - 2.27 (m, 2H), 1.54 (br s, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.80 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.09 - 7.27 (m, 4H), 6.97 (br s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.43 - 3.58 (m, 2H), 3.28 - 3.40 (m, 3H), 3.21 (br quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.93 - 3.11 (m, 1H), 2.70 - 2.87 (m, 1H), 2.12 - 2.27 (m, 2H), 1.54 (br s, 3H).
화합물 15
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 - 9.03 (m, 1H), 8.80 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.09 - 7.26 (m, 3H), 7.03 (br s, 1H), 6.94 - 7.01 (m, 1H), 6.50 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.1, 1.9 Hz, 1H), 5.61 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.47 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 2.96 - 3.12 (m, 2H), 2.70 - 2.88 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 1.54 (br s, 3H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 - 9.03 (m, 1H), 8.80 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 1H), 7.09 - 7.26 (m, 4H), 6.94 - 7.01 (m, 2H), 6.50 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.1, 1.9 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.47 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 2.96 - 3.12 (m, 2H), 2.70 - 2.88 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 1.54 (br s, 3H).
화합물 16
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 8.10 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.65 (br dd, J=13.2, 3.2, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 2.69 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 2.00 (m, 1H), 1.50 - 1.55 (m, 3H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 8.10 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.79 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.59 (m, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 2.00 (m, 1H), 1.50 - 1.55 (m, 3H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 4H).
화합물 17
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br s, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.65 (br dd, J=13.6, 4.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.73 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m,1H), 1.58 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 1.38 (td, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.16 - 1.27 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br s, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.79 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 (br dd, J=12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.81 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.73 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 1.58 - 1.64 (m, 1H), 1.49 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (td, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.16 - 1.27 (m, 4H).
화합물 18
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 5H), 6.98 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.64 (br dd, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 2.69 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H), 1.53 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 1.41 (br dt, J=9.5, 4.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.37 (m, 1H), 1.15 - 1.27 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 4H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.60 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 2.80 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H), 1.48 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.41 (br dt, J=9.5, 4.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.37 (m, 1H), 1.15 - 1.27 (m, 4H).
화합물 19
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br s, 1H), 8.02 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.2, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.65 (br dd, J=13.4, 3.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 3H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.13 - 1.27 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br s, 1H), 8.02 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.2, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.60 (m, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 3H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.81 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 1.49 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.27 (m, 4H).
화합물 20
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.26 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 5.58 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.65 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 3H), 3.34 - 3.37 (m, 1H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 2.69 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19 - 1.27 (m, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H).
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.14 - 7.26 (m, 2H), 7.04 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 4.78 (q, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 3H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.49 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19 - 1.27 (m, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H).
화합물 21
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (br s, 1H), 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (br dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.50 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.94 (br dd, J=13.4, 4.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 3H), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 2.77 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.29 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.20 - 1.38 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (br s, 1H), 8.02 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 2H), 6.98 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (br dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.50 (br dd, J=12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 3H), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.29 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.38 (m, 4H).
화합물 22
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.05 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (br dd, J=15.2, 1.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.95 (br dd, J=13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.50 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 3H), 3.20 - 3.31 (m, 2H), 3.00 - 3.14 (m, 2H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.25 - 1.39 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (br dd, J=15.2, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.54 (m, 1H), 3.50 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 3H), 3.20 - 3.31 (m, 2H), 3.00 - 3.14 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.56 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 1.25 - 1.39 (m, 4H).
화합물 23
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 - 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 7.16 (m, 1H), 7.01 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 6.53 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 5.50 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.94 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 3.19 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 3.13 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (br d, J=4.4 Hz, 3H), 2.05 - 2.24 (m, 2H), 1.50 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.39 (m, 4H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 - 8.06 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 6.53 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 5.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.54 (m, 1H), 3.51 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 3.19 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 3.13 (m, 1H), 2.73 - 2.85 (m, 2H), 2.62 (br d, J=4.4 Hz, 3H), 2.05 - 2.24 (m, 2H), 1.56 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 - 1.39 (m, 4H).
화합물 24
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.19 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.60 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.91 (br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 2.99 - 3.08 (m, 1H), 2.73 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.02 - 1.17 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br s, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.19 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 4H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.04 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.57 (br dd, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 3H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.02 - 1.17 (m, 3H).
화합물 25
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.91 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.96 (m, 1H), 2.73 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 2H), 1.88 - 1.94 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.43 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (br s, 1H), 1.11 - 1.18 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 5H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.03 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.8, 3.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 3H), 1.88 - 1.94 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.43 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (br s, 1H), 1.11 - 1.18 (m, 3H).
화합물 26
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 6H), 5.54 - 5.63 (m, 1H), 3.84 - 3.93 (m, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 2.97 - 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.97 (m, 1H), 2.73 (br dd, J=16.2, 2.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.46 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.92 (br s, 1H), 1.67 - 1.76 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.43 - 1.49 (m, 1H), 1.34 - 1.41 (m, 1H), 0.83 - 1.06 (m, 3H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 7H), 5.04 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 2.97 - 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.97 (m, 1H),2.39 - 2.46 (m, 3H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.92 (br s, 1H), 1.67 - 1.76 (m, 1H), 1.59 (dd, J=10.9, 6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.49 (m, 1H), 1.34 - 1.41 (m, 1H), 0.83 - 1.06 (m, 3H).
화합물 27
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br s, 1H), 8.19 - 8.24 (m, 1H), 8.09 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.55 (dt, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.93 (br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 3H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.20 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 2.74 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.02 - 1.13 (m, 2H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br s, 1H), 8.19 - 8.24 (m, 1H), 8.09 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.55 (dt, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.07 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.57 (br dd, J=12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 2H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.02 - 1.13 (m, 2H).
화합물 28
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (br s, 1H), 8.08 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.27 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.60 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.93 (br dd, J=13.9, 4.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.55 (m, 4H), 3.22 - 3.30 (m, 1H, H2O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.13 (m, 2H), 2.73 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 1.14 (m, 2H).
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (br s, 1H), 8.08 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.05 - 7.27 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.06 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.62 (m, 1H), 3.34 - 3.55 (m, 4H), 3.22 - 3.30 (m, 1H, H2O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.13 (m, 1H), 2.82 - 2.97 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.17 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 1.14 (m, 2H).
LC/MS 데이터
일반 절차:
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
[표]
선광도
용매로서 DMF에서 20℃의 온도에서 D-라인의 나트륨의 파장 (589 nm)의 광을 이용하여 편광계를 사용하여 선광도를 측정하였다.
E. 약리학적 실시예
E.1 항바이러스 활성
블랙 384웰 투명-바닥 마이크로타이터(microtiter) 플레이트(네덜란드 암스테르담 소재의 코닝(Corning))를 에코 액체 핸들러(echo liquid handler)(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 랩사이트(Labcyte))를 사용하여 음향 액적 분사(acoustic drop ejection)를 통하여 충전시켰다. 200 nL의 화합물 스톡 용액(100% DMSO)을 분석 플레이트로 옮겼다. 화합물을 9회 연속 4배 희석시킨 것을 제조하여 사분면당 동일 화합물 농도를 생성하였다. 10 μL의 배양 배지를 각각의 웰에 첨가함으로써 분석을 개시하였다(페놀 레드(phenol red)를 포함하지 않는 RPMI 배지, 10% FBS-열 불활성화, 0.04% 겐타마이신(50 mg/mL)).모든 첨가 단계를 멀티드롭 디스펜서(multidrop dispenser)(벨기에 에렘보데겜 소재의 서모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 사용하여 행하였다. 다음, 배양 배지에서 희석시킨 rgRSV224 바이러스(MOI = 1)를 상기 플레이트에 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자를 포함하는 조작된(engineered) 바이러스이며(문헌[Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13]), NIH(미국 메릴랜드주 베데스다 소재)로부터 인-라이선스되었다(in-license). 마지막으로, 20 μL의 HeLa 세포 현탁물(3,000개의 세포/웰)을 도말하였다. 배지, 바이러스- 및 모크(mock)-감염된 대조군을 각각의 테스트에 포함시켰다. 웰은 부피당 0.05% DMSO를 포함한다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 바이러스 노출 3일 후, 사내 개발된 MSM 레이저 현미경(벨기에 비어스 소재의 티보테크(Tibotec))에 의해 세포에서의 GFP 발현을 측정함으로써 바이러스 복제를 정량화하였다. EC50을 GFP 발현에 대한 50% 억제 농도로서 정의하였다. 이와 동시에, 화합물을 화이트 384웰 마이크로타이터 플레이트(코닝) 세트에서 3일 동안 인큐베이션하고, 제조업자의 지시에 따라 ATPlite 키트(벨기에 자벤템 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 세포의 ATP 함량을 측정함으로써 HeLa 세포에서의 화합물의 세포독성을 결정하였다. CC50은 세포독성에 대한 50% 농도로서 정의되었다.
[표]
F. 예상 조성물
실시예
이 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, "활성 성분"은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이들의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체에 관련된다.
본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:
F.
1.정제
활성 성분
5 내지 50 mg
인산이칼슘
20 mg
락토스
30 mg
활석
10 mg
스테아르산마그네슘
5 mg
감자 전분
200 mg이 되도록 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
F.
2.현탁액
각각의 1 밀리리터가 활성 화합물들 중 1가지 1 내지 5 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg, 벤조산나트륨 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 1 ml이 되게 하는 양의 물을 포함하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
F.
3.주사제
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반시킴으로써 비경구 조성물을 제조한다.
F.
4.연고
활성 성분
5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올
3 g
라놀린
5 g
백색 바셀린
15 g
물
100 g이 되도록 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염:
[화학식 I]
[여기서,
A는이며;
R5는이며;
X1, X2, X3 및 X4는 X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 N이고 X2가 CH이고 X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 CH이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH이고 X4가 N인 것,
또는 X1이 N이고, X2가 N이고, X3이 CH이고 X4가 CH인 것,
또는 X1이 CH이고 X2가 N이고 X3이 N이고 X4가 CH인 것
(여기서, 각각의 CH는 할로, C1- 4알킬 또는 C1- 4알킬옥시로 선택적으로 치환됨)으로부터 선택되며;
Y1 및 Y2는 CH, CF 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1은 CH3 또는 CH2CH3이며;
R2는 수소, 할로 또는 C1- 4알킬이며;
R12는 C1- 2알킬이며;
R13 및 R14는 C1- 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 할로이며;
R4는 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 헤테로아릴1; 헤테로아릴1로 치환된 C1- 4알킬; 페닐; 할로, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, 폴리할로C1 -4알킬, 및 C1- 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 헤테로아릴1; 헤테로아릴1로 치환된 C1- 4알킬이며;
R6은 C1- 6알킬, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알케닐; 또는
-NR9-(CO)-복소환(여기서, 상기 복소환은 할로, 히드록시 또는 C1- 4알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨); 또는
C3- 6시클로알킬 또는 복소환(여기서, 상기 C3- 6시클로알킬 및 복소환은
C1- 6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐;
히드록시;
시아노;
-(CO)-O-R7;
-(CO)-NR10R11;
-(CO)-NR9-SO2-R8;
-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8;
-O-(CO)-NR10R11;
-NR8R9;
-NR9-(CO)-C1- 4알킬;
-NR9-(CO)-C3- 6시클로알킬;
-NR9-(CO)-O-R8;
-NR9-(CO)-NR9-R8;
-NR9-SO2-R8;
-SO2-R8;
-SO2-NR10R11; 또는
-SO2-NR9-(CO)-R8;
헤테로아릴2
(여기서,
R7은 수소 또는 C1- 4알킬이며;
R8은 C1- 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; CN; C1- 4알킬; C3- 6알케닐; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1- 4알킬로부터 선택되며;
복소환은 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
헤테로아릴1은 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴1은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;
헤테로아릴2는 피롤릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴(여기서, 각각의 헤테로아릴2는 C1- 4알킬, 할로, -(CO)-OR7 또는 -(CO)-NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)임]. - 제1항에 있어서, 라디칼 A는 화학식 (a-1)의 라디칼인 화합물.
- 제1항에 있어서, 라디칼 A는 화학식 (a-2)의 라디칼인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 CH이며, X2는 N이며, X3은 N이며, X4는 CH인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 N이며, X2는 N이며, X3은 CH이며, X4는 CH인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 화학식 (b-1)(여기서, Y1 및 Y2는 CH임)의 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C3- 6시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐(여기서, 상기 C3- 6시클로알킬 또는 피롤리디닐은 -(CO)-O-R7 또는 -(CO)-NR10R11로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)인 화합물.
- 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 활성량(active amount)의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 또 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 다른 항바이러스제가 RSV 억제 화합물인 제약 조성물.
- 치료적 활성량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 친밀하게 혼합시키는, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물을 제조하는 방법.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
- 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화합물, 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물.
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| AU2002357644A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Medisyn Technologies, Inc. | Therapeutic agents and corresponding treatments |
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| AU2003275632A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-oxide compounds |
| TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
| US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
| FR2856596B1 (fr) | 2003-06-27 | 2007-04-27 | Bioprojet Soc Civ | Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes. |
| EP1671962A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-06-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel fused heterocyclic compound and use thereof |
| JP4537407B2 (ja) | 2003-10-30 | 2010-09-01 | ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド | Ｒｓｖポリメラーゼインヒビター |
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| US8034835B2 (en) | 2005-06-20 | 2011-10-11 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-[[2-amino-3-(substituted alkyl)-3H-benzimidazolyl[methyl]-3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones and structural analogs |
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| AR073920A1 (es) | 2008-10-23 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados urea de nortropanos sustituidos, medicamentos que contienen dichos compuestos , su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y proceso para su preparacion. |
| US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
| KR20100101054A (ko) | 2009-03-07 | 2010-09-16 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
| US9238647B2 (en) | 2009-03-23 | 2016-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain |
| EP2337781B1 (en) | 2009-06-11 | 2014-07-23 | AbbVie Bahamas Ltd. | Anti-viral compounds to treat hcv infection |
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| ES2700542T3 (es) | 2010-06-24 | 2019-02-18 | Gilead Sciences Inc | Composición farmacéutica que comprende un derivado de pirazolo[1,5-A]pirimidina como un agente antiviral |
| JP6122868B2 (ja) | 2011-12-22 | 2017-04-26 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン |
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