CN112004815A - 具有针对rsv的活性的杂芳香族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的具有式(I)的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物。

Description

具有针对RSV的活性的杂芳香族化合物
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物。
背景技术
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经在老年人中牵连了许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有两种药物被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶施用途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。
Figure BDA0002737035190000011
(帕利珠单抗(一种单克隆抗体))用于被动免疫预防。尽管
Figure BDA0002737035190000021
的益处已被证实，但治疗费用昂贵，需要肠胃外施用，并且仅限于有发生严重病理的风险的儿童。
清楚地，对针对RSV复制有效无毒并且易于施用的药物存在需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以口服施用的药物。
WO-2016/174079和WO-2011/163518中披露了展示出抗RSV活性的化合物。
具体实施方式
本发明涉及具有式(I)的化合物，
Figure BDA0002737035190000022
包括其任何立体化学异构形式，其中
Figure BDA0002737035190000023
Figure BDA0002737035190000024
X1、X2、X3和X4选自：X1是CH，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH；
或X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH，
或X1是CH，X2是N，X3是CH，并且X4是CH，
或X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是N，
或X1是N，X2是N，X3是CH，并且X4是CH，和
或X1是CH，X2是N，X3是N，并且X4是CH，
其中每个CH任选地被卤代、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
Y1和Y2各自独立地选自CH、CF、和N；
R1是CH3或CH2CH3；
R2是氢、卤代或C1-4烷基；
R12是C1-2烷基；
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基；
R3是卤代；
R4是C1-6烷基；C3-6环烷基；二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、杂芳基1；被杂芳基1取代的C1-4烷基；苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，这些取代基各自单独地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
R6是被一个或两个取代基取代的C2-6烯基，这些取代基选自C1-6烷基、-(CO)-OR7、或-(CO)-NR8R9；或
-NR9-(CO)-杂环，其中所述杂环被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤代、C1-4烷氧基的羟基；或
C3-6环烷基或杂环，其中所述C3-6环烷基和杂环被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自
C1-6烷基；
被一个、两个或三个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基各自独立地选自卤代、羟基、羟基羰基、氨基羰基、C3-6环烷基，被一个或两个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、羟基羰基，以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个取代基取代的C3-6烯基，这些取代基选自C1-6烷基、羟基、-(CO)-OR7、或-(CO)-NR8R9；
羟基；
氰基；
-(CO)-O-R7；
-(CO)-NR10R11；
-(CO)-NR9-SO2-R8；
-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8；
-O-(CO)-NR10R11；
-NR8R9；
-NR9-(CO)-C1-4烷基；
-NR9-(CO)-C3-6环烷基；
-NR9-(CO)-O-R8；
-NR9-(CO)-NR9-R8；
-NR9-SO2-R8；
-SO2-R8；
-SO2-NR10R11；或
-SO2-NR9-(CO)-R8；
杂芳基2；
其中
R7是氢或C1-4烷基；
R8是C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；
每个R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R11各自独立地选自氢；CN；C1-4烷基；C3-6烯基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被C1-4烷基取代的C3-6环烷基；或被羟基或氰基取代的C1-4烷基；
杂环是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、或高哌啶基；
杂芳基1是噻吩基、吡啶基、或嘧啶基，其中每个杂芳基1任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、氨基、和氨基羰基；
杂芳基2是吡咯基、吡唑基、或噻唑基；其中每个杂芳基2任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、-(CO)-OR7、或-(CO)-NR8R9；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如在前述的定义中使用的：
-卤代是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义了具有1个至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如像甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基-丙基等；
-C1-6烷基意在包括C1-4烷基及其具有5个或6个碳原子的更高级同系物，例如像2甲基丁基、戊基、己基等；
-C2-6烯基定义了含有2个至6个碳原子的二价直链或支链的烃基，例如像1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基、1,6-己烷二基、及其支链异构体；
-C3-6烯基定义了含有一个双键并且具有3个至6个碳原子的直链和支链的烃基，例如像2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、2-己烯基等；
-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；
-多卤代C1-4烷基被定义为多卤代取代的C1-4烷基，特别是被2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
--(CO)-或(CO)意指羰基。
如本文使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如本文使用的，任何具有仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有式(I)的化合物”和“式(I)的合成的中间体”意指包括其立体异构体及其互变异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映异构体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。
术语“立体异构体”还包括任何旋转异构体，也称作构象异构体，具有式(I)的化合物可以形成。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体、旋转异构体及其混合物。
所有那些术语(即，对映异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义是本领域技术人员已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型是由R或S规定的。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定具体的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关联。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
一些根据式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确指示，但是这类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括具有式(I)的化合物所能形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。本文所使用的术语“溶剂化物”描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子的(如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
为了避免疑义，具有式(I)的化合物可以包括其天然或非天然同位素的任何形式的阐述的原子。在这方面，可被提及的本发明的实施例包括那些实施例，其中(a)具有式(I)的化合物对于该化合物的任何原子不是同位素富集的或不是标记的；和(b)具有式(I)的化合物对于该化合物的一个或多个原子是同位素富集的或是标记的。同位素富集的或被一个或多个稳定同位素标记的具有式(I)的化合物包括，例如同位素富集的或被一个或多个原子(例如氘、13C、14C、14N、15O等)标记的具有式(I)的化合物。
第一组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是CH，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
第二组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
第三组化合物是具有式(I)的化合物，其中其中X1是CH，X2是N，X3是CH，并且X4是CH。
第四组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是N。
第五组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是N，X2是N，X3是CH，并且X4是CH。
第六组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是CH，X2是N，X3是N，并且X4是CH。
第七组化合物是具有式(I)的化合物，其中基团A具有式(a-1)。
第八组化合物是具有式(I)的化合物，其中基团A具有式(a-2)。
第九组化合物是具有式(I)的化合物，其中R4是C3-6环烷基。
第十组化合物是具有式(I)的化合物，其中R5具有式(b-1)，其中Y1和Y2是CH。
感兴趣的具有式(I)的化合物是适用一个或多个下述限制的那些具有式(I)的化合物：
a)A是具有式(a-1)的基团；或
b)A是具有式(a-2)的基团；或
c)R1是甲基；或
d)R2是氢；或
e)R3是氟；或
f)R4是C3-6环烷基，特别是环丙基；或
g)R4是C1-4烷基，特别是乙基；或
h)R4是杂芳基1，其中杂芳基1是吡啶基；或
i)R5具有式(b-1)，其中Y1和Y2是CH并且R3是卤代，具体地R3是氟；以及
j)R6是C3-6环烷基或吡咯烷基，其中所述C3-6环烷基或吡咯烷基被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自-(CO)-O-R7或-(CO)-NR10R11。
通常，具有式(I)的化合物可以通过以下方式制备：使具有式(II)的中间体与具有式(III)的烷基硼酸酯中间体在至少一种反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种适合的配体的存在下反应，所述方法进一步任选地包括将具有式(I)的化合物转化为其加成盐。用于此反应的适合的金属偶联试剂和/或适合的配体是例如钯化合物，如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基-丙酮)二钯、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘等。
Figure BDA0002737035190000091
具有式(I-a)的化合物(定义为具有式(I)的化合物，其中R5具有式(b-1))也可以通过以下方式制备：使具有式(IV)的中间体与具有式(V)、(VI)、或(VII)的中间体在反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种适合的配体的存在下反应，所述方法进一步任选地包括将具有式(I)的化合物转化为其加成盐。
Figure BDA0002737035190000092
用于制备具有式(I)的化合物的其他合成途径已经描述于
作为一般制备方法的实验部分和具体工作实例中。
具有式(I)的化合物可以进一步按照本领域已知的基团转化反应通过将具有式(I)的化合物相互转化而制备。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购得或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序制备的。
如上文所述的方法制备的具有式(I)的化合物可合成为对映异构体的外消旋混合物形式，这些对映异构体可依照本领域已知的拆分程序彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以来源于适当原材料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的原材料。
具有式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产率减少测定中对其进行证明。如Wyde等人在AntiviralResearch[抗病毒研究],38,第31-42页(1998)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物的针对RSV的体内抗病毒活性。
此外，本发明提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有式(I)的化合物。还提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含药学上可接受的载体、治疗有效量的具有式(I)的化合物以及另一种抗病毒剂，尤其是抑制RSV的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的呈碱或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，所述载体依照施用所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见液体药物载体，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体药物载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其易于施用而代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用适当的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮施用的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤施用和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式施用，例如作为透皮贴剂，点涂剂(spot-on)或软膏剂。由于具有式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于易于施用和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组合物是尤其有利的。如本文使用的“剂量单位形式”指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算以与所要求药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)等，以及分离的多个这些剂量单位形式。
对于口服施用，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段采用药学上可接受的赋形剂和载体制得的，这些赋形剂和载体如结合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这样的液体制剂可通过常规的方法，任选地用其他药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强力甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)或优选糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终配制品的约0.04％至0.1％(重量/体积)。填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖低剂量配制品中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量配制品中，可能需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy)等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
可以将具有式(I)的化合物配制成用于通过注射(方便地在静脉内、肌内或皮下注射)的肠胃外施用，例如通过静脉快速推注或连续静脉输注。用于注射的配制品能以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分能以粉末的形式存在，以在使用前与合适的媒介(例如无菌无热源水)混合。
这些具有式(I)的化合物还可以配制成直肠组合物(例如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(例如可可油和/或其他甘油酯)。
通常，应考虑到抗病毒有效的日用量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量施用。所述子剂量可被配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，并且具体是5至200mg的活性成分。
如本领域的技术人员所熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所使用的具有式(I)的特定化合物，所治疗的特定病症，所治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。因此，上文提及的有效日用量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有式(I)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，该产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。与具有式(I)的化合物组合用于RSV治疗的其他抗病毒化合物(b)是RSV融合抑制剂或RSV聚合酶抑制剂。与在RSV的治疗中有用的任一种具有式(I)的化合物组合的具体抗病毒化合物是选自以下的抑制RSV的化合物：利巴韦林、lumicitabine、presatovir、ALX-0171、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、3-[[7-氯-3-(2-乙基磺酰基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-环丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、和3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。
实验部分
A.缩写
Figure BDA0002737035190000151
Figure BDA0002737035190000161
Figure BDA0002737035190000171
对于一些化合物，尽管化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时(即使这些键被立体定向地绘制出)，已经将立体化学构型指定为R*或S*(或*R或*S)。这意指由*表示的该立体中心的绝对立体构型是未确定的(即使这些键被立体定向地绘制出)，尽管该化合物在指定中心处是对映异构体纯的。
B.化合物合成
中氮茚
中间体的合成
中间体A3的合成
Figure BDA0002737035190000181
中间体A1
甲基2-溴-5-乙基中氮茚-7-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000184
将中间体4-溴-1H-吡咯-2-甲醛[931-33-9](1.41g，8.10mmol)、甲基-4-溴己-2-烯酸酯[119226-97-0](2.26g，9.72mmol，89％纯度)、和碳酸钾(2.46g，17.3mmol)在DMF(38mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物倒入水中并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，200g
Figure BDA0002737035190000182
干法加载
Figure BDA0002737035190000183
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至50:50)纯化，以得到中间体A1(0.65g，28％)。
中间体A2
2-溴-5-乙基中氮茚-7-甲酸
Figure BDA0002737035190000191
将中间体A1(0.65g，2.30mmol)和氢氧化锂一水合物(193mg，4.61mmol)在THF(15mL)和H2O(5mL)中的混合物在rt下搅拌16h。添加另外的量的氢氧化锂一水合物(97.0mg，2.30mmol)，并且将反应混合物在rt下再搅拌2h。将反应混合物用1N HCl水溶液稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发，以得到中间体A2(617mg，95％)。
中间体A3
(1R)-2-(2-溴-5-乙基中氮茚-7-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000192
向中间体A2(617mg，2.19mmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉[84010-66-2](0.40mL，2.62mmol)在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加HATU(1.66g，4.37mmol)和DIPEA(1.51mL，8.76mmol)。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加DCM(5mL)，并且将反应混合物在rt下再搅拌2h。将沉淀物滤出，并且将滤液蒸发至干燥。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0002737035190000193
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从80:20至40:60)纯化，以给出中间体A3(700mg，81％)。
中间体I1的合成
乙基(1S,2S)-2-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000201
在密封管中，在氮气气氛下，将双(频哪醇并)二硼(10.0g，39.4mmol)和乙酸钾(6.80g，69.3mmol)添加至乙基(1S,2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯[2035422-08-1](10.0g，34.8mmol)在1,4-二噁烷(170mL)中的溶液中。将混合物用氮气吹扫，并添加[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与DCM(2.80g，3.42mmol)的复合物。将反应混合物再次用氮气吹扫并且在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相用H2O和盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，Merck 400g，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至0:25)纯化，以得到呈无色油状物的中间体I1(9.26g，80％)。
最终化合物的合成
化合物1
Figure BDA0002737035190000202
Figure BDA0002737035190000211
中间体A4
乙基(1S,2S)-2-(4-{5-乙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]中氮茚-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000212
向中间体A3(250mg，0.63mmol)、中间体I1(427mg，1.28mmol)、和磷酸三钾(401mg，1.89mmol)在1,4-二噁烷(6.3mL)和H2O(1.6mL)中的脱气混合物中添加[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(41.0mg，62.9μmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002737035190000213
Initiator EXP 60)，将反应混合物在100℃下加热30min。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0002737035190000214
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从80:20至30:70)纯化，以给出中间体A4(216mg，65％)。
化合物1
(1S,2S)-2-(4-{5-乙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]中氮茚-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000221
将中间体A4(216mg，0.41mmol)和氢氧化锂一水合物(51.7mg，1.23mmol)在THF(5.8mL)和H2O(2.9mL)中的混合物在rt下搅拌24h。将反应混合物用1N HCl水溶液和H2O稀释。将沉淀物滤出并干燥，以给出化合物1(124mg，61％)。
化合物2
(1S,2S)-2-(4-{5-乙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-7,8-二氢中氮茚-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000222
将化合物1(112mg，0.23mmol)、HATU(111mg，0.29mmol)、和DIPEA(116μL，0.68mmol)在DMF(1.3mL)中的混合物在rt下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，152μL，2.26mmol)并将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将残余物吸收在MeOH中。将固体滤出(100mg)并且溶解在DCM中。将有机相用1％NaHCO3水溶液洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将残余物吸收在MeOH中。将固体滤出并在60℃下在高真空下干燥5h，以给出化合物2(34mg，30％)。
化合物3
Figure BDA0002737035190000231
中间体A5
甲基(3S)-1-(4-{5-乙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]中氮茚-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000232
向中间体A3(170mg，0.43mmol)、甲基(3S)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-甲酸酯[2035422-46-7](164mg，0.47mmol)、和磷酸三钾(272mg，1.28mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的脱气混合物中添加[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27.9mg，42.8μmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002737035190000233
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0002737035190000234
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从80:20至30:70)纯化，以得到中间体A5(100mg，43％)。
化合物3
(3S)-1-(4-{5-乙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]中氮茚-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000241
将中间体A5(100mg，185μmol)和氢氧化锂一水合物(23.3mg，0.55mmol)在THF(2.6mL)和H2O(1.3mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物用1N HCl水溶液和H2O稀释。将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将残余物用MeCN和EtOAc稀释并蒸发至干燥，以给出呈橙色固体的化合物3(100mg，定量)。
吡唑并[1,5-a]吡啶
中间体的合成
中间体I3的合成
Figure BDA0002737035190000242
中间体I2
甲基-4-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸酯
Figure BDA0002737035190000251
在-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.5M在THF中，50mL，75.0mmol)添加至4-溴-2-氟苯乙酮[625446-22-2](15.0g，69.1mmol)在2-甲基四氢呋喃(150mL)中的混合物中。将反应混合物在此温度下搅拌15min，并添加草酸二甲酯[553-90-2](8.33g，70.6mmol)在2-甲基四氢呋喃(100mL)中的溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌4h。添加3NHCl水溶液，并且将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发，以得到呈黄色固体的中间体I2(21.9g，定量)。
中间体I3
甲基3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000252
将中间体I2(21.9g，68.6mmol)、一水合肼(80％在H2O中，4.2mL，70.0mmol)、和乙酸(0.9mL，15.6mmol)在乙醇(200mL)中的混合物在80℃下搅拌7h。将反应混合物冷却，并且形成沉淀物。将沉淀物滤出，用EtOH洗涤并在50℃下在真空下干燥4h，以得到呈白色固体的中间体I3(13.2g，64％)。
中间体I4和I5的合成
I4：乙基 顺式-2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲酸钾
I5：乙基 反式-2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲酸钾
Figure BDA0002737035190000261
将乙烯三氟硼酸钾[13682-77-4](2.00g，15.0mmol)溶解于THF(20.5mL)中。添加乙酸钯(33.5mg，0.15mmol)，并且将反应混合物在35℃下搅拌。用注射泵经4h添加在THF(2mL)中的重氮乙酸乙酯(85wt.％在DCM中，2.00mL，16.4mmol)，并且将反应混合物在35℃下搅拌18h。将反应混合物用庚烷在rt下稀释，并将混合物搅拌30min。将悬浮液滤出并在-18℃下从丙酮(20mL)中结晶。将固体滤出以得到呈灰色固体的中间体I4(顺式:反式80:20，520mg，16％)。将滤液用活性炭洗涤，过滤并浓缩至干燥。将残余物用EtOH(20mL)稀释并且在50℃下加热。过滤胶状悬浮液产生呈白色固体的中间体I5(顺式:反式14:86，1.83g，56％)。
中间体I7的合成
Figure BDA0002737035190000262
中间体I6
叔丁基N-[(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氧基]氨基甲酸酯
Figure BDA0002737035190000263
在0℃下，向2-均三甲苯基磺酰氯[773-64-8](5.47g，25.0mmol)和叔丁基N-羟基氨基甲酸酯[36016-38-3](3.67g，27.5mmol)在MTBE(51mL)中的混合物中逐滴添加Et3N(3.82mL，27.5mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将悬浮液过滤，并且将固体用MTBE洗涤。将滤液经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I6(8.75g，定量，90％纯度)。
中间体I7
氨基2,4,6-三甲基苯-1-磺酸酯
Figure BDA0002737035190000271
将中间体I6(8.75g，25.0mmol，90％纯度)在TFA(10mL)中的溶液在0℃下搅拌3h。将反应混合物倒入冰水中。将沉淀物滤出，用H2O洗涤，并在真空下干燥，以给出呈白色固体的中间体I7(1g，19％)。
中间体I8的合成
乙基3-(4-溴-3-氟苯基)丙-2-炔酸酯
Figure BDA0002737035190000272
在-78℃下，将正丁基锂(1.6M在己烷中，1.5mL，2.40mmol)添加至DIPA(0.4mL，2.85mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30min，并且添加4-溴-2-氟乙酰亚基[302912-33-0](0.47g，2.35mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。添加氯甲酸乙酯(0.5mL，5.23mmol)，并且将反应混合物在-78°下搅拌30min并在rt下搅拌2h。通过添加10％NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至85:15)纯化，以给出中间体I8(505mg，79％)。
吡唑并[1,5-a]吡啶中间体的合成
中间体B3的合成
Figure BDA0002737035190000281
中间体I9
[3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
Figure BDA0002737035190000282
将硼烷四氢呋喃复合物(1.0M在THF中，70mL，70.0mmol)缓慢添加至中间体I3(7.07g，23.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。通过小心添加MeOH使反应混合物淬灭。将溶液用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物用DCM稀释。将沉淀物滤出，用DCM洗涤并干燥，以得到呈白色固体的中间体I9(3.24g，50％)。
中间体I10
3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲醛
Figure BDA0002737035190000291
将中间体I9(6.41g，23.6mmol)和二氧化锰(20.0g；230mmol)在丙酮(300mL)中的混合物在回流下搅拌2.5h。将反应混合物经
Figure BDA0002737035190000293
垫过滤，并且将滤液在真空中蒸发，以得到呈白色固体的中间体I10(1.77g，28％)。
中间体B1
甲基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000292
将中间体I10(1.77g，6.58mmol)、甲基-4-溴己-2-烯酸酯[119226-97-0](1.60g，7.34mmol)、和碳酸钾(1.90g，13.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物用MeOH稀释并在MeOH中研磨。将固体滤出并用MeOH洗涤，以得到呈白色固体的中间体B1(1.4g，56％)。
中间体B2
钾2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000301
将氢氧化钾(730mg，11.1mmol，85％纯度)添加至中间体B1(1.40g，3.71mmol)在EtOH(35mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物冷却，并且观察到沉淀物。将沉淀物滤出，以得到呈白色固体的中间体B2(975mg，65％)。
中间体B3
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000302
将中间体B2(500mg，1.25mmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](220mg，1.5mmol)、HATU(640mg，1.68mmol)、和DIPEA(640μL，3.71mmol)在DMF(25mL)中的混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g
Figure BDA0002737035190000303
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至0:100)纯化，以给出呈白色泡沫的中间体B3(622mg，定量)。
中间体B6的合成
Figure BDA0002737035190000311
中间体I11
3-(4-溴-2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000312
在氮气气氛下，将中间体I3(500mg，1.67mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(489mg，5.02mmol)在THF(2mL)中的混合物在-30℃下搅拌。添加异丙基氯化镁(2.0M在THF中，5.0mL，10.0mmol)，并且将反应混合物在-30℃下搅拌1h。通过添加1N HCl水溶液将反应淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈白色固体的中间体I11(538mg，98％)。
中间体I12
1-[3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]乙烷-1-酮
Figure BDA0002737035190000321
在氮气气氛下，在0℃下，将溴化甲基镁(3.0M在Et2O中，1.1mL，3.30mmol)添加至中间体I11(538mg，1.64mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌3h。通过添加NH4Cl水溶液将反应淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈白色固体的中间体I12(447mg，96％)。
中间体B4
甲基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000322
将中间体I12(380mg，1.34mmol)、甲基-4-溴己-2-烯酸酯[119226-97-0](365mg，1.50mmol，85％纯度)、和碳酸钾(388mg，2.81mmol)在DMF(10mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g
Figure BDA0002737035190000323
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈白色固体的中间体B4(182mg，35％)。
中间体B5
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0002737035190000331
将氢氧化钾(100mg，1.52mmol，85％纯度)添加至中间体B4(200mg，0.51mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物用EtOAc稀释并添加10％KHSO4水溶液。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到中间体B5(180mg，93％)。
中间体B6
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000332
将中间体B5(180mg，0.48mmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](83.4mg，0.57mmol)、HATU(246mg，0.65mmol)、和DIPEA(246μL，1.43mmol)在DMF(8mL)中的混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g
Figure BDA0002737035190000333
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至0:100)纯化，以得到呈白色泡沫的中间体B6(232mg，96％)。
中间体B10的合成
Figure BDA0002737035190000341
中间体B7
甲基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000342
将中间体I3(5.78g，19.3mmol)、甲基-4-溴己-2-烯酸酯[119226-97-0](11.0g，42.9mmol)和叔丁醇钾(8.00g，71.3mmol)在DMF(120mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。添加另外的量的中间体I2(1.60g，6.30mmol)和叔丁醇钾(2.00g，17.8mmol)，并将反应混合物在80℃下再搅拌4h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，220g
Figure BDA0002737035190000343
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至65:35)纯化，以得到呈白色固体的中间体B7(1.85g，24％)。
中间体B8
甲基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000351
将中间体B7(100mg，0.25mmol)、碘甲烷(19.0μL，305μmol)和碳酸钾(70.3mg，0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g
Figure BDA0002737035190000353
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈白色固体的中间体B8(85mg，82％)。
中间体B9
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0002737035190000352
将氢氧化钾(41.1mg，0.62mmol，85％纯度)添加至中间体B8(85.0mg，0.21mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释并添加10％KHSO4水溶液。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈白色固体的中间体B9(80mg，97％)。
中间体B10
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-乙基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000361
将中间体B9(80.0mg，0.20mmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](34.8mg，0.24mmol)和DIPEA(174μL，1.01mmol)在DCM(1mL)中的混合物在0℃下搅拌。缓慢添加PPACA(50wt.％在EtOAc中，0.30mL，0.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min并在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释并添加10％KHSO4水溶液。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈白色泡沫的中间体B10(83mg，78％)。
中间体B13的合成
Figure BDA0002737035190000371
中间体I13
(1R)-2-(2-溴-5-氟吡啶-4-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000372
将2-溴-5-氟异烟酸[885588-12-5](1.00g，4.55mmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](803mg，5.45mmol)、HATU(2.34g，6.14mmol)和DIPEA(2.34mL，13.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g
Figure BDA0002737035190000373
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至0:100)纯化，以得到中间体I13(1.62g，定量)。
中间体I14
(1R)-2-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000381
向中间体I13(1.50g，4.30mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加环丙基硼酸[411235-57-9](738mg，8.59mmol)、磷酸三钾(2.28g，10.7mmol)、三环己基膦(361mg，1.29mmol)和H2O(4.5mL)。将混合物用氮气吹扫(3次)并且添加乙酸钯(145mg，644μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至90:10和从50:50至85:15)纯化，以得到呈无色胶状物的中间体I14(1.15g，86％)。
中间体I15
1-氨基-2-环丙基-5-氟-4-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸酯
Figure BDA0002737035190000382
将中间体I14(1.24g，4.00mmol)和中间体I7(1.00g，4.65mmol)在DCM(10mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物在真空中蒸发，以得到呈白色泡沫的中间体I15(1.88g，90％)。
中间体B11
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-环丙基-4-氟-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000391
将中间体I15(1.00g，1.90mmol)、中间体I8(550mg，2.03mmol)和碳酸钾(526mg，3.81mmol)在DMF(15mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g
Figure BDA0002737035190000392
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至50:50)纯化，以得到呈黄色泡沫的中间体B11(515mg，45％)。
中间体B12
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-环丙基-4-氟-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000393
将氢氧化锂一水合物(545mg，13.0mmol)添加至中间体B11(515mg，0.87mmol)在THF(6mL)和H2O(4mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌18h。添加另外的量的氢氧化锂一水合物(545mg，13.0mmol)和MeOH(2mL)，并且将反应混合物在60℃下搅拌5h。添加10％KHSO4水溶液直至pH是6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈浅黄色胶状物的中间体B12(520mg，定量)。
中间体B13
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-环丙基-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000401
将中间体B12(520mg，0.87mmol)在二苯基醚(5mL)中的溶液在200℃下搅拌5h。将反应混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g
Figure BDA0002737035190000402
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化，以给出呈灰白色泡沫的中间体B13(129mg，28％)。
最终化合物的合成
化合物4
Figure BDA0002737035190000403
Figure BDA0002737035190000411
中间体B14
(1R)-2-[2-(4-乙烯基-2-氟苯基)-7-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000412
将氯化钯(7.00mg，39.5μmol)添加至中间体B3(400mg，0.81mmol)、乙烯三氟硼酸钾[13682-77-4](325mg，2.43mmol)、碳酸铯(1.20g，3.68mmol)和三苯基膦(30.0mg，114μmol)在THF和H2O(9:1，15mL)中的脱气混合物中。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002737035190000413
Initiator EXP 60)，将反应混合物在100℃下加热1.5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将有机相用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0002737035190000414
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈白色泡沫的中间体B14(249mg，70％)。
中间体B15和B16
B15：乙基 反式-2-(4-{7-乙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
B16：乙基 顺式-2-(4-{7-乙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000421
将中间体B14(249mg，567μmol)、碘化铜(43.2mg，227μmol)和乙酸钯(25.4mg，113μmol)在DCE(3mL)中的混合物在80℃下搅拌。用注射泵经2h添加重氮乙酸乙酯[623-73-4](85％纯度，0.42mL，3.40mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物经
Figure BDA0002737035190000422
垫过滤。将滤液在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至50:50)纯化，以得到呈白色泡沫的中间体B15(33mg，11％)和呈无色胶状物的中间体B16(30mg，10％)。
化合物4
反式-2-(4-{7-乙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000431
将氢氧化锂一水合物(13.3mg，318μmol)添加至中间体B15(33.0mg，62.8μmol)在THF(1.8mL)和H2O(0.75mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌18h并在50℃下再搅拌18h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物在H2O和MeCN(1:1)中稀释并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物4(23mg，74％)。
化合物5
Figure BDA0002737035190000432
中间体B17
乙基 反式-2-(4-{7-乙基-4-甲氧基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000441
向中间体B10(68.0mg，0.13mmol)、中间体I5(顺式:反式14:86，29.5mg，0.13mmol)、和碳酸铯(118mg，0.36mmol)在甲苯(1.5mL)和H2O(0.15mL)中的混合物中添加
Figure BDA0002737035190000442
A(10.8mg，30.2μmol)和乙酸钯(4.92mg，2.19μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在100℃下搅拌18h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g
Figure BDA0002737035190000443
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈白色泡沫的中间体B17(43mg，60％)。
化合物5
反式-2-(4-{7-乙基-4-甲氧基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000444
将氢氧化锂一水合物(17.9mg，0.43mmol)添加至中间体B17(43.0mg，77.4μmol)在THF(2.4mL)和H2O(1mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌24h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，液体注射(MeCN)，流动相梯度：0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从75:25至35:65)纯化。将含有产物的级分合并，浓缩并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物5(27mg，66％)。
化合物6
Figure BDA0002737035190000451
中间体I33
乙基 反式-2-(4-{7-环丙基-4-氟-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000452
向中间体B13(50.0mg，95.7μmol)、中间体I5(顺式:反式14:86，42.1mg，0.19mmol)、和碳酸铯(93.6mg，0.29mmol)在甲苯(1mL)和H2O(0.1mL)中的混合物中添加
Figure BDA0002737035190000453
A(8.24mg，23.0μmol)和乙酸钯(3.44mg，15.3μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在100℃下搅拌18h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g
Figure BDA0002737035190000461
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈灰白色固体的中间体B18(36mg，68％)。
化合物6
反式-2-(4-{7-环丙基-4-氟-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000462
将氢氧化锂一水合物(15.0mg，0.36mmol)添加至中间体B18(36.0mg，64.8μmol)在THF(2mL)和H2O(0.9mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌18h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解在MeCN和H2O(1:1)中并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物6(30mg，88％)。
化合物7
Figure BDA0002737035190000471
中间体I34
甲基(3S)-1-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000472
将密封管用中间体B3(36.0mg，73.1μmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物[1099646-61-3](15.0mg，90.6μmol)、碳酸铯(70.0mg，215μmol)和XantPhos(5.00mg，8.64μmol)填充并且用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(1.5mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(2.00mg，8.91μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g
Figure BDA0002737035190000473
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至50:50)纯化，以得到呈白色固体的中间体B19(36mg，91％)。
化合物7
(3S)-1-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000481
将氢氧化锂一水合物(15.0mg，0.36mmol)添加至中间体B19(36.0mg，66.7μmol)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌18h。添加10％KHSO4水溶液直至pH是6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，液体注射(MeOH，H2O)，流动相梯度：0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从90:10至50:50)纯化。将含有产物的级分合并，浓缩并冷冻干燥，以给出呈浅粉色固体的化合物7(8mg，23％)。
化合物8
(3S)-1-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000482
将化合物7(100mg，0.19mmol)、HATU(108mg，0.29mmol)、和DIPEA(98μL，0.57mmol)在DMF(3mL)中的混合物在rt下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，64μL，0.95mmol)并将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层。将有机相用1％NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(球形C1825μm，40g YMC-ODS-25，固体加载
Figure BDA0002737035190000491
)，流动相梯度：0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从65:35至25:75)纯化。将含有产物的级分合并，在真空中蒸发并冷冻干燥，以给出呈黄色固体的化合物8(50mg，50％)。
化合物9
Figure BDA0002737035190000492
中间体I35
甲基(3S)-1-(4-{7-乙基-4-甲基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000493
将密封管用中间体B6(75.0mg，148μmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物[1099646-61-3](30.4mg，183μmol)、碳酸铯(142mg，435μmol)和XantPhos(10.1mg，17.5μmol)填充并且用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(3mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(4.05mg，18.0μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，50g Merck，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至50:50)纯化，以得到呈白色固体的中间体B20(59mg，72％)。
化合物9
(3S)-1-(4-{7-乙基-4-甲基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000501
将氢氧化锂一水合物(24.6mg，0.59mmol)添加至中间体B20(59.0mg，106μmol)在THF(3.3mL)和H2O(1.4mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌18h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，液体注射(MeCN、MeOH、H2O)，流动相梯度：0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从75:25至35:65)纯化。将含有产物的级分合并，在真空中浓缩并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物9(46mg，80％)。
化合物10
Figure BDA0002737035190000511
中间体B21
甲基(3S)-1-(4-{7-环丙基-4-氟-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000512
将中间体B13(74.0mg，142μmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物[1099646-61-3](28.3mg，171μmol)、和碳酸铯(142mg，435μmol)在1,4-二噁烷(2.1mL)中的混合物用氮气吹扫。添加乙酸钯(3.54mg，15.8μmol)和XantPhos(8.50mg，14.7μmol)，并且将混合物再次用氮气吹扫。将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g
Figure BDA0002737035190000513
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至40:60)纯化，以得到呈灰白色固体的中间体B21(47mg，58％)。
中间体B22
(3S)-1-(4-{7-环丙基-4-氟-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000521
将氢氧化锂一水合物(18.3mg，437μmol)添加至中间体B21(45.0mg，78.9μmol)在THF(0.6mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈白色固体的中间体B22(43mg，98％)。
化合物10
(3S)-1-(4-{7-环丙基-4-氟-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000522
将中间体B22(43.0mg，77.3μmol)和DIPEA(70μL，406μmol)在DCM(1mL)中的混合物在0℃下搅拌。在0℃下缓慢添加PPACA(50wt.％在EtOAc中，0.12mL，202μmol)。将反应混合物在rt下搅拌30min。添加氨(28％在H2O中，25μL，371μmol)并将混合物在rt下搅拌3h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，液体注射(MeCN、MeOH、H2O)，流动相梯度：0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从90:10至25:75)纯化。将含有产物的级分合并并用EtOAc稀释。添加10％KHSO4水溶液。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物用MeCN和H2O(1:1)稀释并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物10(17mg，40％)。
三唑并吡啶
三唑并吡啶中间体的合成
Figure BDA0002737035190000531
中间体I17
(1R)-2-(2-环丙基吡啶-4-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000532
将2-环丙基吡啶-4-甲酸[1216171-07-1](730mg，4.47mmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](790mg，5.37mmol)、HATU(2.21g，5.82mmol)和DIPEA(2.3mL，13.4mmol)在DMF(26mL)中的混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(4次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从70:30至20:80)纯化，以得到呈无色油状物的中间体I17(1.25g，96％)。
中间体I18
1-氨基-2-环丙基-4-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸酯
Figure BDA0002737035190000541
向o-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羟胺[36016-40-7](1.46g，6.77mmol)在DCM(12mL)(用冰浴冷却)中的悬浮液中逐滴添加中间体I17(1.80g，6.16mmol)在DCM(3.6mL)中的溶液。将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用Et2O稀释直到观察到沉淀物的形成。将沉淀物滤出并用Et2O洗涤，以给出第一批的中间体I18(2.5g，80％)。将滤液在真空中浓缩，以得到第二批的中间体I18(600mg，20％)。
中间体D1
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000551
将中间体I18(500mg，985μmol)和4-溴-2-氟苯甲腈[105942-08-3](217mg，1.08mmol)在EtOH(10mL)中的混合物冷却至0℃。逐滴添加氢氧化钾(2.0M在H2O中，542μL，1.08mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发。将残余物用H2O和DCM稀释。分离各层并将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从80:20至50:50)纯化，以给出呈白色泡沫的中间体D1(87mg，17％)。
最终化合物的合成
化合物16和17
Figure BDA0002737035190000552
Figure BDA0002737035190000561
中间体D2
(1R)-2-[5-环丙基-2-(4-乙烯基-2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000562
将氯化钯(1.82mg，10.3μmol)添加至中间体D1(116mg，0.23mmol)、乙烯三氟硼酸钾[13682-77-4](92.2mg，0.69mmol)、碳酸铯(325mg，1.00mmol)、和三苯基膦(8.05mg，30.7μmol)在THF和H2O(9:1，3.5mL)中的脱气混合物中。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002737035190000563
Initiator EXP 60)，将反应混合物在100℃下加热1.5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将有机相用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至40:60)纯化，以得到呈黄色固体的中间体D2(83mg，80％)。
中间体D3和D4
D3：乙基 反式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
D4：乙基 顺式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000571
将中间体D2(225mg，497μmol)、碘化亚铜(I)(9.47mg，49.7μmol)、乙酸钯(11.2mg，49.7μmol)在DCE(4.0mL)中的混合物在80℃下搅拌，并且用注射泵经4h添加在DCE(1.6mL)中的重氮乙酸乙酯(0.37mL，2.98mmol，85％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物经
Figure BDA0002737035190000572
垫过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗混合物(140mg)与另一级分(81mg)合并并通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，220g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从70:30至40:60)纯化，以得到呈无色油状物的中间体D3(65mg，18％)和中间体D4(45mg，12％)。
化合物16
反式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000573
将氢氧化锂一水合物(15.2mg，0.36mmol)添加至中间体D3(65.0mg，0.12mmol)在THF(1.1mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH从80:19.5:0.5至40:58.5:1.5)纯化，以给出化合物16(42mg，68％)。
化合物17
顺式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000581
将氢氧化锂一水合物(11.0mg，0.25mmol)添加至中间体D4(45.0mg，83.5μmol)在THF(1mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加另外的量的氢氧化锂一水合物(11.0mg，0.25mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌72h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH从80:19.5:0.5至40:58.5:1.5)纯化，以给出化合物17(33mg，77％)。
化合物18
反式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000591
将化合物16(18.0mg，35.3μmol)、HATU(20.1mg，52.9μmol)、和DIPEA(18μL，106μmol)在DMF(1mL)中的混合物在rt下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，12μL，176μmol)并将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用1％NaHCO3水溶液洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/i-PrOH从100:0至80:20)纯化。将残余物冷冻干燥(MeCN/H2O)，以给出呈白色固体的化合物18(11mg，61％)。
化合物19
Figure BDA0002737035190000592
中间体D5
甲基(3S)-1-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000601
将密封管用中间体D1(85mg；168μmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物[1099646-61-3](33.4mg，0.20mmol)、碳酸铯(164mg，505μmol)和XantPhos(9.73mg，16.8μmol)填充并且用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(2.5mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(3.78mg，16.8μmol)并将混合物用氮气吹扫。将反应混合物在100℃下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g
Figure BDA0002737035190000602
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至20:80)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体D5(82mg，88％)。
化合物19
(3S)-1-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000603
将氢氧化锂一水合物(18.6mg，0.44mmol)添加至中间体D5(82.0mg，14.8μmol)在THF(1.86mL)和H2O(580μL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH从80:20:0.5至0:97.5:2.5)纯化两次。将残余物与MeCN共蒸发并在50℃下在真空下干燥16h，以给出油状物(60mg，96％纯度)。通过制备型LC(球形C1825μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002737035190000611
流动相梯度(0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从90:10至50:50)进行第三次纯化。将产品吸收在MeCN中，以给出呈白色固体的化合物19(48mg，60％)。
化合物20
(3S)-1-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000612
将化合物19(180mg，334μmol)、HATU(190mg，500μmol)、和DIPEA(172μL，1.00mmol)在DMF(9.2mL)中的混合物在rt下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，113μL，1.67mmol)并将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用1％NaHCO3水溶液洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，30μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/i-PrOH从100:0至80:20)纯化。将残余物吸收在EtOH中并在50℃下在真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物20(70mg，39％)。
吡唑并[1,5-c]嘧啶
吡唑并[1,5-c]嘧啶核心的合成
Figure BDA0002737035190000621
中间体I19
甲基2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000622
在高压釜中，将4-氯-2-环丙基-6-甲基嘧啶[7043-11-0](1.00g，5.93mmol)和Et3N(1.6mL，11.8mmol)在甲醇(20mL)中的混合物用氮气吹扫(3次)。添加[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(217mg，297μmol)。将混合物用CO吹扫(3次)。将高压釜在8巴下用CO加压，并且将反应混合物在70℃下搅拌24h。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物用DCM和H2O稀释。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至40:60)纯化，以得到呈无色油状物的中间体I19(1.07g，94％)。
中间体I20
2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0002737035190000631
将氢氧化锂(266mg，11.1mmol)添加至中间体I19(1.07g，5.57mmol)在THF(36mL)和H2O(18mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 3，并且将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水和H2O(两次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，以得到呈白色固体的中间体I20(678mg，68％)。
中间体I21
(1R)-2-(2-环丙基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000632
在0℃下，将PPACA[68957-94-8](50wt.％在DMF中，4.8mL，8.11mmol)逐滴添加至中间体I20(578mg，3.24mmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](554mg，3.76mmol)的混合物中。添加DIPEA(2.8mL，16.2mmol)在DCM(16mL)中的溶液，并将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物与另一级分(50mg，281μmol)合并并用EtOAc稀释。将混合物用1M NaOH水溶液和盐水(3次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从80:20至30:70)纯化，以得到呈无色油状物的中间体I21(1.1g)。
中间体I22
1-(4-溴-2-氟苯基)-2-{2-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]嘧啶-4-基}乙烷-1-酮
Figure BDA0002737035190000641
在0℃下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M在THF中，6.1mL，6.10mmol)逐滴添加至中间体I21(895mg，2.91mmol)和甲基4-溴-2-氟苯甲酸酯[179232-29-2](714mg，3.06mmol)在2-甲基四氢呋喃(7.4mL)中的混合物中。将反应混合物放置使其升温至rt并在此温度下搅拌1.5h。在0℃下通过添加H2O将反应混合物淬灭。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至30:70)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I22(1.38g，93％)。
中间体I23
N-[1-(4-溴-2-氟苯基)-2-{2-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]嘧啶-4-基}亚乙基]羟胺
Figure BDA0002737035190000651
将羟胺盐酸盐(957mg，13.8mmol)和乙酸钠盐(1.13g，13.8mmol)添加至中间体I22(1.40g，2.75mmol)在MeCN(13mL)和THF(13mL)中的悬浮液中。将反应混合物在70℃下搅拌20h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40gGraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至20:80)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I23(920mg，64％)。
中间体E1
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-环丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000652
在0℃下，将三氟乙酸酐(244μL，1.76mmol)逐滴添加至中间体I23(920mg，1.76mmol)在DME(3.8mL)中的溶液中。将反应混合物升温至rt并搅拌20min。将混合物冷却至0℃，并且逐滴添加Et3N(489μL，3.52mmol)。将反应混合物升温至rt并搅拌30min。将混合物再次冷却至0℃并添加氯化铁(II)(223mg，1.76mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。通过添加NaHCO3饱和水溶液将黑色混合物淬灭并用EtOAc稀释。将混合物通过
Figure BDA0002737035190000663
垫过滤。将滤液倾析并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈黄色固体的中间体E1(659mg，74％)。
最终化合物的合成
化合物21
Figure BDA0002737035190000661
中间体E2
甲基(3S)-1-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000662
在螺旋盖小瓶中，将中间体E1(659mg，1.30mmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物[1099646-61-3](316mg，1.56mmol)、和碳酸铯(1.27g，3.91mmol)在1,4-二噁烷(13.5mL)中的混合物用氮气吹扫。添加XantPhos(75mg，130μmol)和乙酸钯(29.3mg，130μmol)，并且将反应混合物再次用氮气吹扫。将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物经
Figure BDA0002737035190000671
垫过滤并用EtOAc和H2O洗涤。将滤液倾析并将有机相用H2O洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，25gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈黄色固体的中间体E2(622mg，86％)。
化合物21
(3S)-1-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000672
将氢氧化锂一水合物(10.9mg，0.26mmol)添加至中间体E2(72.0mg，0.13mmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在60℃下在高真空下干燥2h，以给出呈米色固体的化合物20(53mg，76％)。
化合物22
(3S)-1-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000681
将HATU(146mg，384μmol)添加至化合物21(150mg，256μmol，92％纯度)和DIPEA(132μL，767μmol)在DMF(1.4mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌10min并添加氨(0.5M在1,4-二噁烷中，7.6mL，3.84mmol)。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加另外的量的氨(0.5M在1,4-二噁烷中，2.6mL，1.28mmol)并将反应混合物在rt下再搅拌5h。将反应混合物用H2O、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用1M NaOH水溶液(两次)和盐水(3次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用DCM和MeOH(8:2)的溶液稀释并将固体滤出，以给出第一级分(16mg)。将滤液在真空中浓缩并通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度：DCM/MeOH从98:2至80:20)纯化，以给出第二级分(20mg)。将水层用3M HCl水溶液酸化直至pH 1，然后用DCM萃取(两次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出第三级分(40mg)。将所有级分合并并通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度：DCM/MeOH从98:2至80:20)纯化。将残余物(34mg)在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈米色固体的化合物22(30mg，22％)。
化合物23
(3S)-1-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000691
将HATU(146mg，384μmol)添加至化合物21(150mg，256μmol，92％纯度)和DIPEA(154μL，895μmol)在DMF(1.4mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌10min并添加甲胺(2.0M在THF中，448μL，895μmol)。将反应混合物在rt下搅拌16h。添加另外的量的甲胺(2.0M在THF中，448μL，895μmol)并将反应混合物在rt下再搅拌5h。将反应混合物用H2O、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从70:30至0:100)纯化。将残余物与MeCN共蒸发然后与EtOAc共蒸发并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈黄色固体的化合物23(72mg，51％)。
咪唑并[1,2-a]嘧啶
中间体的合成
中间体I2的合成
Figure BDA0002737035190000692
中间体F1
2-(4-溴-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐
Figure BDA0002737035190000701
将1-(4-溴-2-氟苯基)-2-溴-1-乙酮[869569-77-7](5.00g，16.9mmol)和2-氨基吡啶[109-12-6](1.61g，16.9mmol)在EtOH(300mL)中的混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至rt，并且将所得沉淀物滤出以得到第一批的中间体F1(1.2g，19％)。将滤液在真空中部分蒸发，并且将沉淀物滤出以得到第二批的中间体F1(1.4g，22％)。
中间体F2
4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-胺
Figure BDA0002737035190000702
将中间体F1(2.25g，6.03mmol)、Et3N(1.26mL，9.05mmol)和一水合肼(2.34mL，48.3mmol)在EtOH(70mL)和1,4-二噁烷(45mL)中的混合物在90℃下搅拌72h。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将残余物(1.54g)吸收在DCM中。将沉淀物滤出并干燥，以得到中间体F2(1.01g，65％)。
中间体I24的合成
甲基4-环丙基-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸酯
Figure BDA0002737035190000703
在配备有机械搅拌的6L不带夹套的反应器中且在氮气气氛下，在-78℃下，将环丙基甲基酮[765-43-5](255mL，2.73mol)经30min添加至双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(500g，2.99mol)在2-甲基四氢呋喃(3.5L)中的混合物中。[在添加过程中，将温度维持在低于-65℃。]将反应混合物在-70℃下搅拌30min，并且在配备有机械搅拌的10L不带夹套的反应器中且在氮气气氛下，在0℃下，将其添加至草酸二甲酯[553-90-2](321g，2.72mol)在2-甲基四氢呋喃(2.5L)中的溶液中。将所得反应混合物搅拌3h并缓慢升温至rt。通过添加3N HCl水溶液(2L)将反应混合物淬灭。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物(620g)通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，750g
Figure BDA0002737035190000712
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至70:30)纯化，以得到呈无色油状物的中间体I24(468g，96％)。产物在静置时结晶。
中间体F3的合成
甲基2-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000711
将中间体F2(653mg，2.55mmol)和中间体I24(639mg，3.57mmol)在甲苯(29mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。将溶剂蒸发至干燥。将残余物在MeOH中研磨并将固体滤出，以得到中间体F3(578mg，58％)。
中间体F5的合成
Figure BDA0002737035190000721
中间体F4
钾2-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000722
将中间体F3(528mg，1.35mmol)和氢氧化钾(152mg，2.71mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物与另一级分(50mg，128μmol)合并。将悬浮液滤出。将固体干燥并与甲苯共蒸发(两次)，以得到中间体F4(484mg，79％)。
中间体F5
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000723
将HATU(477mg，1.26mmol)添加至中间体F4(260mg，0.63mmol)、(R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](111mg，0.75mmol)、和DIPEA(0.43mL，2.52mmol)在DMF(4mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用H2O、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以给出呈灰白色泡沫的中间体F5(306mg，96％)。
中间体F8的合成
Figure BDA0002737035190000731
中间体F6
甲基2-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基-3-氟代咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000732
在Schlenk管中，将中间体F3(242mg，0.62mmol)、
Figure BDA0002737035190000733
(264mg，744μmol)和DMAP(83.0mg，0.68mmol)在CHCl3(7.5mL)和MeOH(7.5mL)中的混合物在70℃下搅拌5h。添加另外的量的
Figure BDA0002737035190000741
(132mg，372μmol)和DMAP(45.0mg，0.37mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌18h。添加额外的量的
Figure BDA0002737035190000742
(132mg，372μmol)和DMAP(45.0mg，0.37mmol)，并且将反应混合物在70℃下再搅拌22h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗混合物与另一批次(269mg，0.69mmol)合并并通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/EtOAc从90:10至70:30)纯化。通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/(EtOAc/MeOH 9:1)从90:10至70:30)进行第二次纯化，以得到中间体F6(153mg，29％)。
中间体F7
锂2-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基-3-氟代咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000743
将氢氧化锂一水合物(47.2mg，1.12mmol)添加至中间体F6(153mg，375μmol)在THF(11mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干燥并与甲苯共蒸发(两次)，以得到呈淡黄色固体的中间体F7(153mg，定量)。
中间体F8
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基-3-氟代咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000751
将中间体F7(138mg，0.35mmol)、(R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](62.0mg，0.42mmol)、和DIPEA(304μL，1.76mmol)在DCM(1mL)中的混合物在0℃下搅拌。缓慢添加PPACA(50wt.％在EtOAc中，521μL，875μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min并在rt下搅拌18h。在0℃下，添加另外的量的(R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(26.0mg，0.18mmol)和PPACA(50wt.％在EtOAc中，208μL，350μmol)，并且将反应混合物在rt下再搅拌22h。将反应混合物用H2O稀释。分离各层并萃取有机相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈淡黄色胶状物的中间体F8(80mg，44％)。
最终化合物的合成
化合物24
Figure BDA0002737035190000761
中间体F9
(1R)-2-[5-环丙基-2-(4-乙烯基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002737035190000762
将氯化钯(II)(5.00mg，28.8μmol)添加至中间体F5(324mg，641μmol)、乙烯三氟硼酸钾(258mg，1.92mmol)、碳酸铯(909mg，2.79mmol)、和三苯基膦(22.0mg，83.8μmol)在THF和H2O(9:1，10mL)中的脱气混合物中。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002737035190000771
Initiator EXP 60)，将反应混合物在100℃下加热1.5h。添加另外的量的氯化钯(II)(5.00mg，28.8μmol)和三苯基膦(22.0mg，83.8μmol)，并使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002737035190000772
Initiator EXP 60)，将反应混合物在100℃下加热1.5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将有机相用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g
Figure BDA0002737035190000773
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈灰白色固体的中间体F9(207mg，71％)。
中间体F10和F11
F10：乙基 反式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
F11：乙基 顺式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000774
在氮气气氛下，将重氮乙酸乙酯[623-73-4](150μL，1.21mmol)在DCM(4mL)中的溶液用注射泵经40min添加至中间体F9(182mg，402μmol)和乙酸铑二聚体(9.00mg，40.7μmol)在DCM(9mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌3h。用注射泵经40min添加另外的量的在DCM(4mL)中的重氮乙酸乙酯(150μL，1.21mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至70:30)纯化，以给出作为非对映异构体的混合物的3个级分(76mg)。将级分通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)再次纯化，以得到中间体F10(25mg，12％)、中间体F11(11mg，5％)、以及中间体F10和中间体F11的混合物(7mg，3％)。
化合物24
反式-2-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000781
将氢氧化锂一水合物(5.87mg，0.14mmol)添加至中间体F10(25.0mg，46.4μmol)在THF(0.8mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用盐水稀释并添加10％KHSO4水溶液和DCM。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1:1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，4g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至96:4)纯化。将残余物(19mg)通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002737035190000782
流动相梯度：0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从85:15至45:55)纯化。将含有产物的级分合并并添加1N HCl水溶液直至pH 1。将水层用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将固体(14mg)通过非手性SFC(固定相：CHIRALPAKAS-H 5μm 250*20mm，流动相：70％CO2，30％MeOH)纯化。将残余物溶解于MeOH(2mL)中，用水(10mL)扩展并冷冻干燥，以给出呈白色蓬松固体的化合物24(7mg，30％)。
化合物25和26
Figure BDA0002737035190000791
中间体F12
乙基 反式-2-(4-{5-环丙基-3-氟-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000792
在氮气气氛下，向中间体F8(70.0mg，134μmol)、中间体I5(顺式:反式12:88，32.4mg，147μmol)、和碳酸铯(121mg，372μmol)在甲苯(1.5mL)和H2O(150μL)中的混合物中添加cataCxium
Figure BDA0002737035190000793
(11.1mg，31.0μmol)和乙酸钯(5.06mg，22.5μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在100℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈无色胶状物的中间体F12(顺式:反式85:15，56mg，75％)。
化合物25和26
25：反式-2-(4-{5-环丙基-3-氟-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
26：顺式-2-(4-{5-环丙基-3-氟-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002737035190000801
将氢氧化锂一水合物(12.7mg，302μmol)添加至中间体F12(顺式:反式85:15，56.0mg，101μmol)在THF(1.8mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物用盐水稀释并添加10％KHSO4水溶液。将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过非手性SFC(固定相：DIETHYLAMINOPROPYL5μm 150x30mm，流动相：50％CO2，50％MeOH)纯化，以给出2个级分：A和B。将级分A(15mg)溶解于MeCN(2mL)中，用水(10mL)扩展并冷冻干燥，以给出呈淡黄色蓬松固体的化合物25(15mg，28％)。将级分B(18mg)溶解于MeCN(2mL)中，用水(10mL)扩展并冷冻干燥，以给出呈淡黄色蓬松固体的化合物26(18mg，34％)。
化合物27
Figure BDA0002737035190000811
中间体F13
甲基(3S)-1-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
Figure BDA0002737035190000812
将密封管用中间体F5(251mg，497μmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物[1099646-61-3](98.7mg，596μmol)、碳酸铯(485mg，1.49mmol)和XantPhos(28.7mg，49.7μmol)填充并且用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(7.5mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(11.2mg，49.7μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g
Figure BDA0002737035190000813
液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至50:50)纯化，以得到呈黄色泡沫的中间体F13(187mg，68％)。
化合物27
(3S)-1-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0002737035190000821
将氢氧化锂一水合物(40.0mg，953μmol)添加至中间体F13(175mg，316μmol)在THF(4.2mL)和H2O(1.8mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用盐水稀释并添加10％KHSO4水溶液和DCM。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用H2O和盐水(1:1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物用MeOH研磨。将固体滤出并在50℃下在高真空下干燥3h，以给出呈黄色固体的化合物27(146mg，86％)。
化合物28
(3S)-1-(4-{5-环丙基-7-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002737035190000822
将化合物27(107mg，198μmol)、HATU(113mg，297μmol)、和DIPEA(107μL，0.62mmol)在DMF(5.4mL)中的混合物在rt下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，68μL，1.00mmol)并将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至96:4)纯化。将残余物在MeOH中研磨。将固体滤出并在50℃下在高真空下干燥20h，以给出呈黄色固体的化合物28(71mg，66％)。
C.化合物鉴定
1H-NMR
在使用内部氘锁且配备有具有z梯度的反向双共振(1H，13C，SEI)探头并且在针对质子的400MHz和针对碳的100MHz下操作的Bruker Avance DRX 400光谱仪上，以及在配备有具有z梯度的Bruker 5mm BBFO探头并且在针对质子的500MHz和针对碳的125MHz下操作的Bruker Avance 500MHz光谱仪上记录1H-NMR光谱。
除非另有说明，否则在环境温度下记录NMR谱。
数据报告如下：在积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sex＝六重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于TMS(δ＝0ppm)(用作内部标准)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数J以赫兹(Hz)为单位。
化合物1
主要旋转异构体(80％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.37(br s,1H),7.93(s,1H),7.80(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.16-7.34(m,4H),7.14(dd,J＝12.8,1.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.51(br s,1H),5.47-5.61(m,1H),3.83-3.98(m,1H),3.38-3.59(m,1H),2.98-3.10(m,1H),2.95(q,J＝7.3Hz,2H),2.78(br d,J＝15.8Hz,1H),2.43-2.48(m,1H),1.87-1.93(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.40-1.49(m,2H),1.37(brt,J＝6.9Hz,3H)。
次要旋转异构体(20％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.37(br s,1H),7.93(s,1H),7.80(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.16-7.34(m,4H),7.14(dd,J＝12.8,1.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.51(br s,1H),4.94-5.11(m,1H),4.39-4.60(m,1H),3.38-3.59(m,1H),2.98-3.10(m,1H),2.95(q,J＝7.3Hz,2H),2.78(br d,J＝15.8Hz,1H),2.43-2.48(m,1H),1.87-1.93(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.40-1.49(m,2H),1.37(brt,J＝6.9Hz,3H)。
化合物2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(s,1H),7.75(t,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.27-7.40(br s,1H),7.13-7.23(m,4H),6.98-7.07(m,3H),6.54-6.85(br s,1H),6.48(s,1H),5.37(br s,1H),4.10(br s,1H),3.41(br t,J＝11.2Hz,1H),2.91-3.03(m,4H),2.78(br d,J＝16.1Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),1.89-1.95(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.37(t,J＝7.4Hz,3H),1.19-1.25(m,1H)。
化合物3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.51(br s,1H),7.79(s,1H),7.67(t,J＝8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.21-7.34(m,1H),7.17(br s,3H),6.94(s,1H),6.39-6.51(m,3H),5.48(s,1H),3.94(s,1H),3.41-3.54(m,3H),3.33-3.40(m,2H),3.17-3.26(m,1H),2.97-3.08(m,1H),2.89-2.97(m,2H),2.77(br d,J＝15.2Hz,1H),2.12-2.28(m,2H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.36(brt,J＝7.3Hz,3H)。
化合物4
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.39(br s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(brs,1H),7.32(br s,1H),7.06-7.26(m,6H),6.86(br s,1H),5.58(br s,1H),3.71-3.84(m,1H),3.43-3.54(m,1H),3.16-3.26(m,2H),2.93-3.09(m,1H),2.70-2.87(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.36-1.55(m,8H),1.23(br s,1H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.39(br s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(brs,1H),7.06-7.26(m,7H),6.79(br s,1H),4.90(br s,1H),4.55(br s,1H),3.43-3.54(m,1H),3.16-3.26(m,2H),2.93-3.09(m,1H),2.70-2.87(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.36-1.55(m,8H),1.23(br s,1H)。
化合物5
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.06(br s,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(brd,J＝7.6Hz,1H),6.96-7.20(m,6H),6.55-6.70(m,1H),5.58(q,J＝6.5Hz,1H),3.51-4.08(m,4H),3.34-3.47(m,1H),2.74-3.13(m,4H),2.60-2.70(m,1H),1.80-1.88(m,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H),1.27-1.42(m,5H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.06(br s,1H),7.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.96-7.20(m,7H),6.55-6.70(m,1H),4.65-4.79(m,1H),4.52-4.60(m,1H),3.51-4.08(m,3H),3.34-3.47(m,1H),2.74-3.13(m,4H),2.60-2.70(m,1H),1.80-1.88(m,1H),1.27-1.42(m,8H)。
化合物6
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.39(br s,1H),8.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.27(m,6H),6.65(d,J＝6.1Hz,1H),5.62(q,J＝6.6Hz,1H),3.65(brdd,J＝13.9,3.8Hz,1H),3.44-3.56(m,1H),2.82-2.98(m,1H),2.68-2.78(m,2H),1.89-2.00(m,1H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H),1.39-1.48(m,2H),1.11-1.19(m,2H),0.97-1.08(m,2H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.39(br s,1H),8.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.09-7.27(m,7H),6.65(d,J＝6.1Hz,1H),4.82(q,J＝6.6Hz,1H),4.59(br d,J＝13.6Hz,1H),3.24-3.29(m,1H),2.82-2.98(m,2H),2.68-2.78(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.39-1.49(m,5H),1.11-1.19(m,2H),0.97-1.08(m,2H)。
化合物7
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(br s,1H),7.31(brs,1H),7.14-7.28(m,3H),6.94(d,J＝4.1Hz,1H),6.77(br s,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.43(dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),5.58(br s,1H),3.78(br d,J＝10.4Hz,1H),3.47(brd,J＝6.9Hz,3H),3.14-3.24(m,3H),3.08-3.15(m,1H),2.90-3.07(m,1H),2.75(br d,J＝17.3Hz,1H),2.11-2.24(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.34-1.46(br s,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(br s,1H),7.14-7.28(m,3H),7.10(br s,1H),6.94(d,J＝4.1Hz,1H),6.70(br s,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.43(dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),4.90(br s,1H),4.55(br s,1H),3.47(br d,J＝6.9Hz,3H),3.14-3.24(m,2H),3.08-3.15(m,1H),2.90-3.07(m,2H),2.79-2.87(m,1H),2.11-2.24(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.34-1.46(br s,3H)。
化合物8
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(t,J＝8.8Hz,1H),7.68(br s,1H),7.51(brs,1H),7.08-7.35(m,4H),7.00(br s,1H),6.95(d,J＝3.8Hz,1H),6.78(br s,1H),6.51(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.43(dd,J＝14.8,1.6Hz,1H),5.58(br s,1H),3.78(br d,J＝8.5Hz,1H),3.44-3.53(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.14-3.24(m,2H),3.08(br quin,J＝7.6Hz,1H),2.92-3.12(m,1H),2.75(br d,J＝14.8Hz,1H),2.15-2.25(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(br s,3H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(t,J＝8.8Hz,1H),7.68(br s,1H),7.51(brs,1H),7.08-7.35(m,4H),7.00(br s,1H),6.95(d,J＝3.8Hz,1H),6.71(br s,1H),6.51(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.43(dd,J＝14.8,1.6Hz,1H),4.90(br s,1H),4.55(br s,1H),3.44-3.53(m,1H),3.35-3.44(m,2H),3.27-3.31(m,1H),3.14-3.24(m,2H),3.08(brquin,J＝7.6Hz,1H),2.92-3.12(m,1H),2.79-2.88(br s,1H),2.15-2.25(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(br s,3H)。
化合物9
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.91-8.01(m,1H),7.33(br d,J＝7.6Hz,1H),7.23(br t,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.21(m,2H),6.84-7.00(m,1H),6.32-6.74(m,3H),5.63-5.72(m,1H),4.63-4.72(m,1H),3.44-3.55(m,3H),3.32-3.38(m,2H),3.13-3.22(m,3H),2.85-3.01(m,1H),2.66-2.78(m,1H),2.37(br s,3H),2.13-2.27(m,2H),1.54(br d,J＝6.0Hz,3H),1.32-1.45(m,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.91-8.01(m,1H),7.07-7.21(m,4H),6.84-7.00(m,1H),6.32-6.74(m,3H),4.74-4.79(m,1H),3.44-3.55(m,3H),3.32-3.38(m,3H),3.13-3.22(m,3H),2.85-3.01(m,2H),2.31(br s,3H),2.13-2.27(m,2H),1.32-1.45(m,6H)。
化合物10
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.98(t,J＝8.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32(brd,J＝7.6Hz,1H),7.23(br t,J＝7.1Hz,1H),7.09-7.21(m,2H),6.96-7.06(m,3H),6.50-6.58(m,1H),6.45(br dd,J＝14.8,1.9Hz,1H),5.62(q,J＝6.2Hz,1H),3.65(br d,J＝14.8Hz,1H),3.50(brt,J＝8.8Hz,2H),3.34-3.44(m,3H),3.09(quin,J＝7.5Hz,1H),2.82-2.95(m,1H),2.68-2.77(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.15(br d,J＝8.5Hz,2H),0.96-1.08(m,2H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(t,J＝8.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.09-7.21(m,4H),6.96-7.06(m,3H),6.50-6.58(m,1H),6.45(br dd,J＝14.8,1.9Hz,1H),4.81(q,J＝6.6Hz,1H),4.55-4.63(m,1H),3.50(br t,J＝8.8Hz,2H),3.34-3.44(m,2H),3.24-3.30(m,1H),3.09(quin,J＝7.5Hz,1H),2.82-2.95(m,2H),2.68-2.77(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.42(br d,J＝6.6Hz,3H),1.15(br d,J＝8.5Hz,2H),0.96-1.08(m,2H)。
化合物11
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,77℃)δppm 12.03(br s,1H),8.32(d,J＝3.5Hz,1H),8.17(t,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.12-7.23(m,6H),6.66(s,1H),5.37(br s,1H),4.00(br s,1H),3.42(br s,1H),2.97(ddd,J＝16.7,11.4,6.0Hz,1H),2.77(br d,J＝16.1Hz,1H),2.29-2.37(m,1H),1.88-1.94(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.48(br dt,J＝9.3,4.8Hz,1H),1.38-1.44(m,1H),1.13-1.17(m,2H),0.86-0.92(m,2H)。
化合物12
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H),8.33(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(br s,1H),7.30(br s,1H),7.09-7.25(m,5H),6.95(br s,1H),6.84(brs,1H),5.54(br s,1H),3.82(br s,1H),3.46(br s,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.53-2.62(m,1H),2.25-2.33(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.36-1.42(m,1H),1.27-1.33(m,1H),1.04-1.17(m,4H)。
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H),8.33(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(br s,1H),7.09-7.25(m,6H),6.95(br s,1H),6.84(br s,1H),4.95(brs,1H),4.51(br s,1H),3.46(br s,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.53-2.62(m,1H),2.25-2.33(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.36-1.42(m,1H),1.27-1.33(m,1H),1.04-1.17(m,4H)。
化合物13
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(br d,J＝2.8Hz,1H),8.07(brt,J＝8.8Hz,1H),7.50(br s,2H),7.31(br s,1H),7.04-7.25(m,3H),6.99(br s,1H),6.69(br s,1H),6.50(br d,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝14.5Hz,1H),5.57(br s,1H),3.74(br s,1H),3.35-3.56(m,4H),3.20-3.31(m,1H),3.08(quin,J＝7.5Hz,1H),3.00(br s,1H),2.68-2.86(m,1H),2.33(br s,1H),2.15-2.24(m,1H),2.04-2.15(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.12(br s,2H),0.89(br s,2H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(br d,J＝2.8Hz,1H),8.07(brt,J＝8.8Hz,1H),7.50(br s,2H),7.04-7.25(m,4H),6.99(br s,1H),6.62(br s,1H),6.50(brd,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝14.5Hz,1H),4.89(br s,1H),4.54(br s,1H),3.35-3.56(m,4H),3.20-3.31(m,1H),3.08(quin,J＝7.5Hz,1H),3.00(br s,1H),2.68-2.86(m,1H),2.33(brs,1H),2.15-2.24(m,1H),2.04-2.15(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.12(br s,2H),0.89(br s,2H)。
化合物14
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.52(br s,1H),8.98(br s,1H),8.80(br d,J＝3.5Hz,1H),8.29(br s,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62-7.70(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.09-7.27(m,3H),7.04(br s,1H),6.52(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.42(dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),5.61(br d,J＝5.0Hz,1H),3.89(br d,J＝10.4Hz,1H),3.43-3.58(m,2H),3.28-3.40(m,3H),3.21(br quin,J＝7.1Hz,1H),2.93-3.11(m,1H),2.70-2.87(m,1H),2.12-2.27(m,2H),1.54(br s,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.52(br s,1H),8.98(br s,1H),8.80(br d,J＝3.5Hz,1H),8.29(br s,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62-7.70(m,1H),7.09-7.27(m,4H),6.97(br s,1H),6.52(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.42(dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),5.04(br s,1H),4.57(br s,1H),3.43-3.58(m,2H),3.28-3.40(m,3H),3.21(br quin,J＝7.1Hz,1H),2.93-3.11(m,1H),2.70-2.87(m,1H),2.12-2.27(m,2H),1.54(br s,3H)。
化合物15
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.91-9.03(m,1H),8.80(br d,J＝3.2Hz,1H),8.30(br s,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62-7.69(m,1H),7.44-7.56(m,1H),7.31(br s,1H),7.09-7.26(m,3H),7.03(br s,1H),6.94-7.01(m,1H),6.50(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.38(dd,J＝15.1,1.9Hz,1H),5.61(br d,J＝4.7Hz,1H),3.89(br d,J＝11.0Hz,1H),3.50-3.59(m,1H),3.47(br t,J＝8.8Hz,1H),3.35-3.41(m,2H),3.25-3.32(m,1H),2.96-3.12(m,2H),2.70-2.88(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.54(br s,3H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.91-9.03(m,1H),8.80(br d,J＝3.2Hz,1H),8.30(br s,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62-7.69(m,1H),7.44-7.56(m,1H),7.09-7.26(m,4H),6.94-7.01(m,2H),6.50(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.38(dd,J＝15.1,1.9Hz,1H),5.04(br s,1H),4.57(br s,1H),3.47(brt,J＝8.8Hz,2H),3.35-3.41(m,2H),3.25-3.32(m,1H),2.96-3.12(m,2H),2.70-2.88(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.54(br s,3H)。
化合物16
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H),8.10(br t,J＝7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.32(br d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.28(m,5H),6.90(s,1H),5.59(q,J＝6.6Hz,1H),3.65(br dd,J＝13.2,3.2,1H),3.40-3.48(m,1H),2.93-3.04(m,1H),2.73-2.87(m,1H),2.69(br d,J＝16.4Hz,1H),2.53-2.55(m,1H),1.94-2.00(m,1H),1.50-1.55(m,3H),1.44-1.50(m,2H),1.15-1.27(m,4H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H),8.10(br t,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.14-7.28(m,4H),7.08-7.13(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.84(s,1H),4.79(q,J＝6.9Hz,1H),4.53-4.59(m,1H),3.23-3.29(m,1H),2.93-3.04(m,1H),2.73-2.87(m,2H),2.53-2.55(m,1H),1.94-2.00(m,1H),1.50-1.55(m,3H),1.44-1.50(m,2H),1.15-1.27(m,4H)。
化合物17
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.03(br s,1H),8.03-8.10(m,1H),7.76(s,1H),7.32(br d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.13-7.26(m,4H),6.91(s,1H),5.59(q,J＝6.5Hz,1H),3.65(br dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),3.41-3.49(m,1H),2.93-3.05(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.65-2.73(m,2H),2.08-2.15(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.53(br d,J＝6.9Hz,3H),1.38(td,J＝8.1,4.9Hz,1H),1.16-1.27(m,4H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.03(br s,1H),8.03-8.10(m,1H),7.74(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.13-7.26(m,3H),7.04-7.13(m,1H),6.85(s,1H),4.79(q,J＝6.6Hz,1H),4.56(br dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),3.22-3.29(m,1H),2.93-3.05(m,1H),2.81-2.87(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.65-2.73(m,2H),2.08-2.15(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.49(br d,J＝6.6Hz,3H),1.38(td,J＝8.1,4.9Hz,1H),1.16-1.27(m,4H)。
化合物18
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(br s,1H),7.32(br d,J＝7.3Hz,1H),7.14-7.25(m,5H),6.98(br s,1H),6.90(s,1H),5.59(q,J＝6.7Hz,1H),3.64(br dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),3.40-3.48(m,1H),2.93-3.04(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.69(br d,J＝16.4Hz,1H),2.31-2.35(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.53(brd,J＝6.9Hz,3H),1.41(brdt,J＝9.5,4.5Hz,1H),1.32-1.37(m,1H),1.15-1.27(m,4H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(br s,1H),7.14-7.25(m,4H),7.08-7.13(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.98(br s,1H),6.84(s,1H),4.78(q,J＝6.9Hz,1H),4.53-4.60(m,1H),3.23-3.30(m,1H),2.93-3.04(m,1H),2.80-2.87(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.31-2.35(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.48(br d,J＝6.3Hz,3H),1.41(br dt,J＝9.5,4.5Hz,1H),1.32-1.37(m,1H),1.15-1.27(m,4H)。
化合物19
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.63(br s,1H),8.02(br t,J＝8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.32(br d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.14-7.21(m,2H),6.81(s,1H),6.54(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.46(dd,J＝14.2,1.6Hz,1H),5.58(q,J＝6.3Hz,1H),3.65(brdd,J＝13.4,3.6Hz,1H),3.48-3.57(m,2H),3.36-3.47(m,3H),3.16-3.24(m,1H),2.93-3.05(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.69(br d,J＝15.8Hz,1H),2.14-2.29(m,2H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.13-1.27(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.63(br s,1H),8.02(br t,J＝8.7Hz,1H),7.64(br s,1H),7.14-7.21(m,2H),7.03-7.13(m,2H),6.75(s,1H),6.54(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.46(dd,J＝14.2,1.6Hz,1H),4.78(q,J＝7.3Hz,1H),4.52-4.60(m,1H),3.48-3.57(m,2H),3.36-3.47(m,3H),3.16-3.24(m,1H),2.93-3.05(m,1H),2.81-2.86(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.14-2.29(m,2H),1.49(br d,J＝6.3Hz,3H),1.13-1.27(m,4H)。
化合物20
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(br t,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.51(brs,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.26(m,3H),7.00(br s,1H),6.81(s,1H),6.52(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),6.43(br d,J＝14.1Hz,1H),5.58(q,J＝7.1Hz,1H),3.65(br d,J＝13.6Hz,1H),3.48-3.54(m,1H),3.37-3.48(m,3H),3.34-3.37(m,1H),3.09(quin,J＝7.6Hz,1H),2.92-3.04(m,1H),2.73-2.87(m,1H),2.69(br d,J＝17.7Hz,1H),2.16-2.26(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.19-1.27(m,2H),1.08-1.18(m,2H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(br t,J＝8.6Hz,1H),7.63(br s,1H),7.51(br s,1H),7.14-7.26(m,2H),7.04-7.14(m,2H),7.00(br s,1H),6.75(br s,1H),6.52(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),6.43(br d,J＝14.1Hz,1H),4.78(q,J＝5.6Hz,1H),4.51-4.60(m,1H),3.48-3.54(m,1H),3.37-3.48(m,3H),3.21-3.28(m,1H),3.09(quin,J＝7.6Hz,1H),2.92-3.04(m,1H),2.73-2.87(m,2H),2.16-2.26(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.49(br d,J＝6.6Hz,3H),1.19-1.27(m,2H),1.08-1.18(m,2H)。
化合物21
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.56(br s,1H),8.02(t,J＝8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.06-7.17(m,1H),7.02(d,J＝3.8Hz,1H),6.55(br d,J＝8.8Hz,1H),6.49(br dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),5.50(q,J＝6.7Hz,1H),3.94(br dd,J＝13.4,4.3Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.34-3.43(m,3H),3.19-3.30(m,2H),3.01-3.10(m,1H),2.77(br d,J＝16.4Hz,1H),2.22-2.29(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H),1.20-1.38(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.56(br s,1H),8.02(t,J＝9.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.17-7.24(m,2H),7.06-7.17(m,2H),6.98(d,J＝3.5Hz,1H),6.55(br d,J＝8.8Hz,1H),6.49(br dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),5.06(q,J＝6.6Hz,1H),4.50(br dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.34-3.43(m,3H),3.19-3.30(m,2H),2.86-2.96(m,1H),2.80-2.86(m,1H),2.22-2.29(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.20-1.38(m,4H)。
化合物22
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(t,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.52(br s,1H),7.30(br d,J＝6.8Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.05-7.16(m,1H),6.96-7.05(m,2H),6.53(br d,J＝8.8Hz,1H),6.46(brdd,J＝15.2,1.6Hz,1H),5.50(q,J＝6.4Hz,1H),3.95(brdd,J＝13.9,4.2Hz,1H),3.50(br t,J＝8.7Hz,1H),3.35-3.46(m,3H),3.20-3.31(m,2H),3.00-3.14(m,2H),2.73-2.87(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.25-1.39(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.52(br s,1H),7.17-7.25(m,2H),7.05-7.16(m,2H),6.96-7.05(m,2H),6.53(br d,J＝8.8Hz,1H),6.46(br dd,J＝15.2,1.6Hz,1H),5.05(q,J＝6.9Hz,1H),4.46-4.54(m,1H),3.50(br t,J＝8.7Hz,1H),3.35-3.46(m,3H),3.20-3.31(m,2H),3.00-3.14(m,1H),2.73-2.87(m,2H),2.15-2.25(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.56(br d,J＝6.5Hz,3H),1.25-1.39(m,4H)。
化合物23
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96-8.06(m,2H),7.74(s,1H),7.30(br d,J＝7.3Hz,1H),7.17-7.26(m,2H),7.06-7.16(m,1H),7.01(br d,J＝2.8Hz,1H),6.53(br d,J＝8.2Hz,1H),6.45(brd,J＝15.1Hz,1H),5.50(q,J＝6.3Hz,1H),3.94(br d,J＝9.5Hz,1H),3.51(t,J＝8.2Hz,1H),3.34-3.47(m,3H),3.19-3.29(m,2H),3.01-3.13(m,2H),2.73-2.85(m,1H),2.62(br d,J＝4.4Hz,3H),2.05-2.24(m,2H),1.50(brd,J＝6.6Hz,3H),1.21-1.39(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96-8.06(m,2H),7.67(s,1H),7.17-7.26(m,2H),7.06-7.16(m,2H),6.98(br d,J＝2.8Hz,1H),6.53(br d,J＝8.2Hz,1H),6.45(br d,J＝15.1Hz,1H),5.06(q,J＝6.7Hz,1H),4.46-4.54(m,1H),3.51(t,J＝8.2Hz,1H),3.34-3.47(m,3H),3.19-3.29(m,2H),3.01-3.13(m,1H),2.73-2.85(m,2H),2.62(br d,J＝4.4Hz,3H),2.05-2.24(m,2H),1.56(br d,J＝6.3Hz,3H),1.21-1.39(m,4H)。
化合物24
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H),8.38-8.43(m,1H),8.19(br t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.26(m,5H),6.98(s,1H),5.60(q,J＝6.6Hz,1H),3.91(br dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),3.44-3.52(m,1H),2.99-3.08(m,1H),2.73(br d,J＝15.8Hz,1H),2.52-2.59(m,2H),1.87-2.03(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),1.38-1.50(m,2H),1.02-1.17(m,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H),8.38-8.43(m,1H),8.19(br t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.26(m,4H),7.10-7.15(m,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(s,1H),5.04(q,J＝6.6Hz,1H),4.57(br dd,J＝12.5,3.9Hz,1H),3.23-3.30(m,1H),2.83-2.97(m,1H),2.52-2.59(m,3H),1.87-2.03(m,2H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H),1.38-1.50(m,2H),1.02-1.17(m,3H)。
化合物25
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.26(m,5H),6.98(s,1H),5.59(q,J＝6.8Hz,1H),3.91(br dd,J＝13.6,3.8Hz,1H),3.44-3.52(m,1H),2.98-3.07(m,1H),2.83-2.96(m,1H),2.73(brd,J＝16.1Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39-2.47(m,2H),1.88-1.94(m,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),1.43-1.49(m,1H),1.39(br s,1H),1.11-1.18(m,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.26(m,5H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(s,1H),5.03(q,J＝6.6Hz,1H),4.55(br dd,J＝12.8,3.9Hz,1H),3.44-3.52(m,1H),2.98-3.07(m,1H),2.83-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39-2.47(m,3H),1.88-1.94(m,1H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H),1.43-1.49(m,1H),1.39(br s,1H),1.11-1.18(m,3H)。
化合物26
主要旋转异构体(65％)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.53-7.61(m,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.05-7.26(m,6H),5.54-5.63(m,1H),3.84-3.93(m,1H),3.44-3.54(m,1H),2.97-3.08(m,1H),2.82-2.97(m,1H),2.73(br dd,J＝16.2,2.4Hz,1H),2.39-2.46(m,2H部分被DMSO峰遮蔽),1.92(br s,1H),1.67-1.76(m,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.43-1.49(m,1H),1.34-1.41(m,1H),0.83-1.06(m,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.53-7.61(m,1H),7.05-7.26(m,7H),5.04(quin,J＝7.0Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),3.44-3.54(m,1H),2.97-3.08(m,1H),2.82-2.97(m,1H),2.39-2.46(m,3H部分被DMSO峰遮蔽),1.92(br s,1H),1.67-1.76(m,1H),1.59(dd,J＝10.9,6.8Hz,3H),1.43-1.49(m,1H),1.34-1.41(m,1H),0.83-1.06(m,3H)。
化合物27
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.55(br s,1H),8.19-8.24(m,1H),8.09(t,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.26(m,3H),6.93(s,1H),6.55(dt,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.49(dd,J＝14.8,1.6Hz,1H),5.60(q,J＝6.6Hz,1H),3.93(br dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),3.43-3.57(m,3H),3.34-3.43(m,2H),3.20-3.26(m,1H),3.01-3.10(m,1H),2.74(br d,J＝15.8Hz,1H),2.14-2.29(m,2H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.19-1.26(m,2H),1.02-1.13(m,2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.55(br s,1H),8.19-8.24(m,1H),8.09(t,J＝9.0Hz,1H),7.15-7.26(m,2H),7.10-7.15(m,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.55(dt,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.49(dd,J＝14.8,1.6Hz,1H),5.07(q,J＝6.6Hz,1H),4.57(brdd,J＝12.3,4.4Hz,1H),3.43-3.57(m,2H),3.34-3.43(m,2H),3.26-3.31(m,1H),3.20-3.26(m,1H),2.83-2.97(m,2H),2.14-2.29(m,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.19-1.26(m,2H),1.02-1.13(m,2H)。
化合物28
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(br s,1H),8.08(brt,J＝8.8Hz,1H),7.50(brs,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.05-7.27(m,3H),7.00(br s,1H),6.93(s,1H),6.53(br d,J＝9.1Hz,1H),6.46(br d,J＝14.7Hz,1H),5.60(q,J＝6.4Hz,1H),3.93(br dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),3.34-3.55(m,4H),3.22-3.30(m,1H部分被H2O峰遮蔽),3.02-3.13(m,2H),2.73(br d,J＝16.7Hz,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.15(m,1H),1.53(d,J＝7.1Hz,3H),1.17-1.29(m,2H),0.98-1.14(m,2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(br s,1H),8.08(brt,J＝8.8Hz,1H),7.50(brs,1H),7.05-7.27(m,4H),7.00(br s,1H),6.88(s,1H),6.53(br d,J＝9.1Hz,1H),6.46(brd,J＝14.7Hz,1H),5.06(q,J＝6.6Hz,1H),4.53-4.62(m,1H),3.34-3.55(m,4H),3.22-3.30(m,1H部分被H2O峰遮蔽),3.02-3.13(m,1H),2.82-2.97(m,2H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.15(m,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.17-1.29(m,2H),0.98-1.14(m,2H)。
LC-MS数据
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”室温，“BEH”桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”高强度二氧化硅，“DAD”二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
Figure BDA0002737035190000981
Figure BDA0002737035190000991
旋光度
使用具有在钠的D-线波长(589 nm)处的光的旋光计，在20℃的温度下，在作为溶剂的DMF中，来测量旋光度。
Figure BDA0002737035190000992
Figure BDA0002737035190001001
E.药理学实例
E.1抗病毒活性
将黑色384孔透明底微量滴定板(康宁公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acoustic drop ejection)使用回声液体处器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)进行填装。将200nL的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。使化合物进行9次连续4倍稀释，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI基质，10％FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，埃伦博德海姆(Erembodegem)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板中。rgRSV224病毒是一种工程化病毒，其包含另外的GFP基因(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirementsfor respiratory syncytial virus infection[呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求]；Journal ofvirology[病毒学杂志](2000),74(22),10508-13)并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(Hela)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积含有0.05％DMSO。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384孔微量滴定板(康宁公司)中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(铂金埃尔默公司(PerkinElmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
表：抗病毒数据(几次重复试验的平均数据)
Figure BDA0002737035190001011
F.预示的成分实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
F.1.片剂
Figure BDA0002737035190001012
Figure BDA0002737035190001021
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。
F.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服施用，这样使得每1毫升含有1mg至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨糖醇以及水(补足到1ml)。
F.3.注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
F.4.软膏剂
Figure BDA0002737035190001022
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物，其中
Figure FDA0002737035180000011
包括其任何立体化学异构形式，其中
Figure FDA0002737035180000012
X1、X2、X3和X4选自：X1是CH，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH；
或X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH，
或X1是CH，X2是N，X3是CH，并且X4是CH，
或X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是N，
或X1是N，X2是N，X3是CH，并且X4是CH，和
或X1是CH，X2是N，X3是N，并且X4是CH，
其中每个CH任选地被卤代、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
Y1和Y2各自独立地选自CH、CF和N；
R1是CH3或CH2CH3；
R2是氢、卤代或C1-4烷基；
R12是C1-2烷基；
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基；
R3是卤代；
R4是C1-6烷基；C3-6环烷基；二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、杂芳基1；被杂芳基1取代的C1-4烷基；苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，这些取代基各自单独地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、和C1-4烷氧基；杂芳基1；被杂芳基1取代的C1-4烷基；
R6是被一个或两个取代基取代的C2-6烯基，这些取代基选自C1-6烷基、-(CO)-OR7或-(CO)-NR8R9；或
-NR9-(CO)-杂环，其中所述杂环被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤代、C1-4烷氧基的羟基；或
C3-6环烷基或杂环，其中所述C3-6环烷基和杂环被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自
C1-6烷基；
被一个、两个或三个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基各自独立地选自卤代、羟基、羟基羰基、氨基羰基、C3-6环烷基，被一个或两个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、羟基羰基，以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个取代基取代的C3-6烯基，这些取代基选自C1-6烷基、羟基、-(CO)-OR7、或-(CO)-NR8R9；
羟基；
氰基；
-(CO)-O-R7；
-(CO)-NR10R11；
-(CO)-NR9-SO2-R8；
-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8；
-O-(CO)-NR10R11；
-NR8R9；
-NR9-(CO)-C1-4烷基；
-NR9-(CO)-C3-6环烷基；
-NR9-(CO)-O-R8；
-NR9-(CO)-NR9-R8；
-NR9-SO2-R8；
-SO2-R8；
-SO2-NR10R11；或
-SO2-NR9-(CO)-R8；
杂芳基2；
其中
R7是氢或C1-4烷基；
R8是C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；
每个R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R11各自独立地选自氢；CN；C1-4烷基；C3-6烯基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被C1-4烷基取代的C3-6环烷基；或被羟基或氰基取代的C1-4烷基；
杂环是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、或高哌啶基；
杂芳基1是噻吩基、吡啶基、或嘧啶基，其中每个杂芳基1任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、氨基、和氨基羰基；
杂芳基2是吡咯基、吡唑基、或噻唑基；其中每个杂芳基2任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、-(CO)-OR7、或-(CO)-NR8R9；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中基团A具有式(a-1)。
3.如权利要求1所述的化合物，其中基团A具有式(a-2)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X1是CH，X2是N，X3是N，并且X4是CH。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X1是N，X2是N，X3是CH，并且X4是CH。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5具有式(b-1)，其中Y1和Y2是CH。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3是氟。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4是C3-6环烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R6是C3-6环烷基或吡咯烷基，其中所述C3-6环烷基或吡咯烷基被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自-(CO)-O-R7或-(CO)-NR10R11。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗病毒剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中该另一种抗病毒剂是抑制RSV的化合物。
13.一种用于制备如权利要求10至12中任一项所述的药物组合物的方法，其中将治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，用作药物。
15.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、或如权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
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